DE60108420T2 - Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft Morpholinderivate und deren Verwendung als Arzneimittel.
- Viele medizinisch signifikante biologische Verfahren werden durch Proteine vermittelt, die an Signalübertragungswegen, die G-Proteine und/oder sekundäre Botenstoffe betreffen, teilnehmen.
- Polypeptide und Polynukleotide, die den Neuropeptidrezeptor Orexin-1 (HFGAN72) kodieren, der an das menschliche 7-Transmembran-G-Protein gekoppelt ist, sind identifiziert worden und werden in EP-A-875565, EP-A-875566 und WO 96/34877 offenbart. Polypeptide und Polynukleotide, die einen sekundären menschlichen Orexinrezeptor, Orexin-2 (HFGANP), kodieren, sind identifiziert worden und werden in EP-A-893498 offenbart.
- Polypeptide und Polynukleotide, die Polypeptide, welche Liganden für den Orexin-1-Rezeptor, z. B. Orexin-A (Lig72A) sind, kodieren, werden in EP-A-849361 offenbart.
- Orexinrezeptoren sind in dem Säugetierwirt vorhanden und können für viele biologische Funktionen verantwortlich sein einschließlich pathologischer Befunde einschließlich, aber nicht beschränkt auf Depression; Angstzuständen; Süchtigkeit; Zwangsstörung; affektive Neurose/Psychose; neurotische Depression/depressive Störung; Angstneurose; Dysthymie; Verhaltungsstörung; affektive Psychose; Potenzstörung; psychosexuelle Störung; Sexstörung; sexuelle Störung; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; schwere Geistesstörung und Dyskinesie wie Chorea Huntington und Gilles-de-la-Tourette Syndrom; gestörte biologische und 24-Stunden Rhythmen; Essstörungen, wie Anorexie, Bulimie, Kachexie und Fettsucht; Diabetes; Appetit/Geschmacksstörungen; Erbrechen/Übelkeit; Asthma; Krebs; Parkinson-Krankheit; Cushing-Syndrom/Morbus Cushing; basophiles Adenom; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; Hypopituitarismus; Hypophysentumor/Adenom; hypothalamische Erkrankungen; Morbus Fröhlich; Adenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysentumor/Adenom; Hypophysen-Wachstumshormon; Adenohypophysenunterfunktion; Adenohypophysenüberfunktion; hypothalamische Hypogonadismus; Kallmann-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychische Amenorrhoea; Hypopituitarismus; hypothalamische Hypothyroidismus; hypothalamische Nebennieren Dysfunktion; idiopathische Hyperprolaktinämie; hypothalamische Störungen des Wachstumshormondefizits; idiopathisches Wachstumshormondefizit; Zwergwuchs; Riesenwuchs; Akromegalie; gestörte biologische und 24-Stunden Rhythmen und Schlafstörungen verbunden mit derartigen Erkrankungen wie neurologischen Erkrankungen, neuropathischem Schmerz und Ekbom Syndrom, Herz und Lungenerkrankungen; akute und dekompensierte Herzinsuffizienz; Hypotonie; Hypertonie; Harnstauung; Osteoporose; Angina pectoris; Herzinfarkt; ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall; Subarachnoidalblutung; Kopfverletzung wie Subarachnoidalblutung verbunden mit einer traumatischen Kopfverletzung; Geschwüren; Allergien; benigne Prostatavergrößerung; chronisches Nierenversagen; Nierenerkrankung; beeinträchtigte Glucosetoleranz; Migräne; Hyperalgesie; Schmerz; erhöhte oder übertriebene Schmerzempfindlichkeit, wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akuten Schmerz; Verbrennungsschmerz; atypischen Gesichtsschmerz; neuropathischen Schmerz; Rückenschmerzen; komplex regionale Schmerzsyndrome I und II; arthritischen Schmerz; Schmerzen aufgrund einer Sportverletzung; Schmerz in Zusammenhang mit einer Infektion, z. B. HIV, Post-Polio Syndrom und post-herpetische Neuralgie; Phantomschmerz; Geburtsschmerz; Krebsschmerz; Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Schlaganfall; postoperativen Schmerz; Neuralgie; Zustände verbunden mit viszeralem Schmerz einschließlich Reizkolon, Migräne und Angina; Harninkontinenz, z. B. Dranginkontinenz; Toleranz gegenüber Narkotika oder Entzug von Narkotika; Schlafstörungen; Schlafapnoe; Narkolepsie; Schlaflosigkeit; Parasomnie; Jet-lag Syndrom und neurodegenerative Störungen, welche nosologische Entitäten wie Enthemmung-Demenz-Parkinson-Syndrom-Muskelatrophie Komplex; pallido-ponto-nigrale Degeneration, Epilepsie, und Krampfanfall auslösende Erkrankungen einschließen.
- Experimente haben gezeigt, dass eine zentrale Verabreichung des Liganden Orexin-A (nachstehend ausführlicher beschrieben) die Nahrungsaufnahme in ungehindert fressenden Ratten während eines Zeitraums von 4 Stunden stimulierte. Diese Zunahme betrug annähernd das Vierfache gegenüber den Kontrollratten, die ein Vehikel erhielten. Diese Daten deuten an, dass Orexin-A ein endogener Appetitregulator sein kann. Folglich können Antagonisten seines Rezeptors bei der Behandlung von Fettsucht und Diabetes nützlich sein, siehe Cell, 1998, 92, 573–585.
- Fettsucht tritt in der westlichen Gesellschaft bedeutend oft auf. Gemäß der Definitionen der WHO waren in 39 Studien ein Mittel von 35% der Personen übergewichtig und weitere 22% klinisch fettleibig. Es ist geschätzt worden, dass 5,7% aller Gesundheitspflegekosten in den USA eine Folge von Fettsucht sind. Etwa 85% der Typ 2 Diabetiker sind fettleibig und Diät und Bewegung sind bei allen Diabetikern wertvoll. Das Vorkommen von diagnostizierter Diabetes in westlichen Ländern beträgt typischerweise 5% und es wird geschätzt, dass es eine gleiche Anzahl nicht diagnostizierter Fälle gibt. Das Vorkommen beider Erkrankungen steigt, was die Unzulänglichkeit der gegenwärtigen Behandlungen zeigt, welche möglicherweise entweder ineffektiv sind, oder Toxizitäts-Risken einschließlich kardiovasculärer Wirkungen aufweisen. Die Behandlung von Diabetes mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann Hypoglykämie verursachen, wogegen Metformin GI-Nebeneffekte verursacht. Keine Arzneimittelbehandlung für den Typ 2 Diabetes hatte gezeigt, die Langzeit Komplikationen der Erkrankung zu verringern. Insulin-Sensibilisatoren werden für viele Diabetiker nützlich sein, jedoch weisen sie keine Wirkung gegen Fettsucht auf.
- Schlaf/EEG Studien an Ratten haben auch gezeigt, dass eine zentrale Verabreichung von Orexin-A, eines Agonisten der Orexinrezeptoren, eine Dosis-Bezogene Erhöhung in der Vigilität, größtenteils auf Kosten einer Reduktion des paradoxen Schlafs und orthodoxen Schlafs 2, verursacht, wenn es zu Beginn der normalen Schlafperiode verabreicht wird. Folglich können Antagonisten dieses Rezeptors bei der Behandlung von Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit nützlich sein.
- Die vorliegende Erfindung stellt Morpholinderivate bereit, welche Nicht-Peptid Antagonisten der menschlichen Orexinrezeptoren, im Speziellen Orexin-1 Rezeptoren sind. Insbesondere sind diese Verbindungen von potenziellem Nutzen bei der Behandlung von Fettsucht einschließlich Fettsucht, die in Typ 2 (nicht-Insulin-abhängigem) Diabetes Patienten und/oder Schlafstörungen und/oder Schlaganfall, speziell ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall beobachtet wird.
- Die internationalen Patentanmeldungen WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 und WO00/47580 offenbaren Phenylharnstoffderivate und WO00/47576 offenbart Chinolinyl Zimtsäureamidderivate als Orexinrezeptorantagonisten.
- Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:wobei:
R1 einen Phenylrest, einen Naphthylrest, einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, darstellt; und jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann;
R2 einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest durch den Rest R3 und weitere optionale Substituenten substituiert ist, darstellt; oder R2 einen gegebenenfalls substituierten bizyklischen aromatischen oder bizyklischen heteroaromatischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, darstellt;
R3 einen gegebenenfalls substituierten (C1-4)-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen gegebenenfalls substituierten (C1-6)-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit bis zu drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S darstellt;
wobei die optionalen Substituenten für die Reste R1 bis R3 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, (C1-4)-Alkyl-, (C1-4)-Alkoxy-, Halo(C1-4)-alkyl-; Halo(C1-4)-alkoxy-, Aryl(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkylthio-, Hydroxy(C1-4)-alkyl-, Hydroxy(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkoxy(C1-4)-alkyl-, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkanoyl-, (C1-4)-Alkoxycarbonyl-, (C1-4)-Alkylsulfonyl-, (C1-4)-Alkylsulfonyloxy-, (C1-4)-Alkylsulfonyl(C1-4)-alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl(C1-4)-alkyl-, (C1-4)-Alkylsulfonamid-, (C1-4)-Alkylamid-, (C1-4)-Alkylsulfonamid(C1-4)-alkyl-, (C1-4)-Alkylamid(C1-4)-alkyl-, Arylsulfonamid-, Arylcarboxamid-, Arylsulfonamid(C1-4)-alkyl-, Arylcarboxamid(C1-4)-alkyl-, Aroyl-, Aroyl(C1-4)-alkyl- oder Aryl(C1-4)-alkanoylresten; einem Rest RaRbN-, RaOCO(CH2)r, RaCON(R4)(CH2)r, RaRbNCO(CH2)r, RaRbNSO2(CH2)r oder RaSO2NRb(CH2)r, wobei jeder der Reste Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen (C1-4)-Alkylrest darstellt oder wobei der geeignete Rest RaRb Teil eines (C3-6)-Azacycloalkans oder (C3-6)(2-oxo)- Azacycloalkanrings ist und r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon. - Beispiele für Reste, in welchen R1 einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, darstellt, schließen Pyridyl, Furanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Pyrazolyl und Isoxazolyl ein.
- Bevorzugt ist R1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Indolyl oder Benzoxazolyl. Der Rest kann bis zu 5, bevorzugt 1, 2 oder 3 optionale Substituenten aufweisen.
- Beispiele für Reste, in welchen R2 einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, darstellt, schließen Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridazyl und Isoxazolyl ein.
- Wenn R2 ein Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Rest darstellt, ist der Substituent R3 bevorzugt zur Bindungsstelle der Amidcarbonylgruppe benachbart.
- R2 stellt bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl dar. Spezielle R2 Reste, die den R3 Substituenten enthalten, sind 4-(2-Methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl, 4-(2-Methyl-5-(3-fluorphenyl))thiazolyl, 4-(2-Methyl-5-(2-fluorphenyl))thiazolyl und 4-(2-Methyl-5-phenyl)thiazolyl, besonders 4-(2-Methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl.
- R3 kann ein Trifluormethoxyrest, Halogenatom, (C4-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, sein.
- Beispiele für Reste, in welchen R3 einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, darstellt, schließen Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl oder Pyrazolyl ein.
- Stärker bevorzugt stellt R3 ein Trifluormethoxy, Methoxy, Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl- oder Oxadiazolylgruppe dar.
- Noch stärker bevorzugt stellt R3 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, z. B. 4-Fluorphenyl dar.
- In einer anderen Ausführungsform stellt R3 einen Pyridylrest dar.
- Bevorzugte Substituenten sind (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy, wobei jeder der beiden gegebenenfalls substituiert sein kann, Halogenatom und Cyano.
- Zusätzlich kann R1 gegebenenfalls durch einen Phenylring, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, Cyano oder C1-4-Alkanoyl oder C1-4-Alkylsulfonylrest; oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch ein (C1-2)-Alkyl oder RaRbN-Rest, substituiert sein, wobei die Reste Ra und Rb wie vorstehend definiert sind.
- In den Resten R1 bis R3 können die Substituenten, die ortho zueinander liegen, verbunden werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, z. B. einen Rest, welcher 2,3-Ethylendioxyphenyl ist.
- Wenn ein Halogenatom in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, kann es Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein.
- Wenn die Verbindung der Formel (I) einen Alkylrest entweder allein oder als Teil eines größeren Rests, z. B. Alkoxy oder Alkylthio enthält, kann der Alkylrest geradkettig, verzweigt oder zyklisch oder eine Kombination davon sein und ist bevorzugt Methyl oder Ethyl.
- Es ist selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) als R oder S Enantiomere vorliegen können. Die vorliegende Erfindung beinhaltet innerhalb ihres Bereichs alle derartigen Isomere einschließlich Gemische. Wo zusätzliche chirale Zentren in den Verbindungen der Formel (I) vorliegen, beinhaltet die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Bereichs alle möglichen Diastereomere einschließlich Gemische davon. Die verschiedenen isomeren Formen können durch herkömmliche Verfahren voneinander getrennt oder aufgespaltet werden oder jedes gegebene Isomer kann durch herkömmliche synthetische Verfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
- Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindungen der Formel (I) einschließt, und dass diese innerhalb des Bereichs der Erfindung eingeschlossen sind.
- Spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung schließen jene ein, die in den Beispielen erwähnt werden und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate.
- Wie hierin verwendet schließt „pharmazeutisch verträgliches Derivat" jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester oder Salz derartiger Ester einer Verbindung der Formel (I) ein, welches nach Verabreichung an den Empfänger fähig ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel (I) oder ein aktives Stoffwechselprodukt oder Rückstand davon bereitzustellen.
- Es ist selbstverständlich, dass die Salze der Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für die Fachleute offenbar sein und schließen saure Additionssalze ein, die mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden. Andere Salze, z. B. Oxalate können, zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen. Auch im Bereich der Erfindung eingeschlossen sind Solvate und Hydrate von Verbindungen der Formel (I).
- Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können saure Additionssalze mit einem oder mehreren Äquivalenten der Säure bilden. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs alle möglichen stöchiometrischen und nicht stöchiometrischen Formen ein.
- Weil die Verbindungen der Formel (I) für die Verwendung in Arzneimittel vorgesehen sind, ist es leicht zu verstehen, dass jedes einzelne bevorzugt in einer im Wesentlichen reinen Form bereitgestellt wird, zum Beispiel mindestens 60% rein, geeigneter mindestens 75% rein und bevorzugt mindestens 85%, insbesondere mindestens 98% rein (% sind auf Gewichtsprozentbasis). Unreine Darstellungen der Verbindungen können zur Herstellung von reineren, in Arzneimittel verwendeten Formen verwendet werden.
- Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird hier ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon bereitgestellt. Die folgenden Schemata schildern synthetische Wege zu den erfindungsmäßigen Verbindungen. Schema 1wobei R1 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, P eine Schutzgruppe ist und L1 und L2 Abgangsgruppen sind.
- Ein Beispiel für eine Schutzgruppe P ist ein gegebenenfalls substituiertes Benzyl. Bedingungen für die Entschützung für Stufe (iv) nützen in geeigneter Weise die katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Verwendung von Palladium auf Aktivkohle in einem niederen Alkohol oder Ethylacetat).
- Beispiele für geeignete Abgangsgruppen L1 und L2 schließen ein Halogenatom, Hydroxy, OC(=O)-Alkyl OC(=O)O-Alkyl und OSO2Me ein. Die Schritte (iii) und (v) können unter Verwendung eines großen Sortiments bekannter Acylierungsbedingungen, z. B. in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform, wenn L1 oder L2 ein Hydroxygruppe darstellt, in welchem Fall die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan stattfindet, können diese Schritte in der Gegenwart eines Diimid-Reagens wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und einem Aktivierungsmittel wie 1-Hydroxybenzotriazol durchgeführt werden. Schema 2wobei R1 und R2 wie für Formel (I) definiert sind, P und P1, wie für Schema 1 beschrieben, Aminoschutzgruppen sind und L1 und L2, wie für Schema 1 beschrieben, Abgangsgruppen sind.
- Beispiele für die Schutzgruppen P und P1 schließen t-Butyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Benzyloxycarbonyl und gegebenenfalls substituiertes Benzyl ein. Bedingungen für die Entschützung, Stufe (iv) und (vi), werden von der speziellen Schutzgruppe abhängen; für die vorstehend erwähnten Gruppen sind diese eine Säure (z. B. Trifluoressigsäure in Dichlormethan) beziehungsweise eine Base (z. B. Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie wässrigem Methanol) und katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Verwendung von Palladium auf Aktivkohle in einem niederen Alkohol oder Ethylacetat). In Schema 2 werden die Schutzgruppen P und P1 so ausgewählt, dass sie verschieden sind.
- Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den Verfahren der Schemata 1 und 2 sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Innerhalb der vorstehenden Schemata ist ein Spielraum für eine gegenseitige Umwandlung der funktionellen Reste gegeben.
- Die Schemata 1 und 2 veranschaulichen die Synthese von racemischen Verbindungen der Formel (I), von (RS)-4-Benzyl-5-oxomorpholin-3-carbonsäure, welche aus (DL)-Serin, wie in G. R. Brown, A. J. Foubister und B. Wright, J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2577 beschrieben, synthetisiert werden kann. Ausgehend von (D)- oder (L)-Serin können synthetische Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, verwendet werden, um die einzelnen Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) zu ergeben.
- Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungs-Bibliotheken, die mindestens 2, z. B. 5 bis 1000, bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfassen, hergestellt werden. Verbindungs-Bibliotheken können durch ein kombinatorisches "split und mix" Verfahren oder durch mehrfache Parallelsynthesen unter Verwendung von entweder Flüssigphasen- oder Festphasenchemie durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
- So wird hier gemäß einer weiteren erfindungsmäßigen Ausführungsform eine Verbindungs-Bibliothek bereitgestellt, die mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Derivate davon umfasst.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlich durch Umsetzen mit der geeigneten Säure oder dem geeigneten Säurederivat hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate sind zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, in welchen ein Antagonist eines menschlichen Orexinrezeptors benötigt wird wie Fettsucht und Diabetes; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; hypothalamische Störungen des Wachstumshormondefizits; idiopatisches Wachstumshormondefizit; Cushing-Syndrom/Morbus Cushing; hypothalamische Nebennieren Dysfunktion; Zwergwuchs; Schlafstörungen; Schlafapnoe; Narkolepsie; Schlaflosigkeit; Parasomnie; Jet-lag Syndrom; Schlafstörungen verbunden mit Erkrankungen wie neurologischen Erkrankungen, neuropathischem Schmerz und Ekbom Syndrom, Herz und Lungenerkrankungen; Depression; Angstzuständen; Süchtigkeit; Zwangsstörung; affektive Neurose/Psychose; neurotische Depression/depressive Störung; Angstneurose; Dysthymie; Verhaltungsstörung; affektive Psychose; Potenzstörung; psychosexuelle Störung; Sexstörung; sexuelle Störung; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; Bulimie und Hypopituitarismus nützlich. Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon sind auch bei der Behandlung von Schlaganfall, besonders ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall nützlich.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate sind besonders zur Behandlung von Fettsucht einschließlich Fettsucht verbunden mit Typ 2 Diabetes und Schlafstörungen nützlich. Zusätzlich sind die Verbindungen bei der Behandlung von Schlaganfall nützlich.
- Andere Erkrankungen oder Störungen, welche entsprechend der Erfindung behandelt werden können, schließen gestörte biologische und 24-Stunden Rhythmen; Adenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysentumor/Adenom; Adenohypophysenunterfunktion; funktionelle oder psychische Amenorrhoea; Adenohypophysenüberfunktion; Migräne; Hyperalgesie; Schmerz; erhöhte oder übertriebene Schmerzempfindlichkeit, wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akuten Schmerz; Verbrennungsschmerz; atypischen Gesichtsschmerz; neuropathischen Schmerz; Rückenschmerzen; komplex regionale Schmerzsyndrome I und II; arthritischen Schmerz; Schmerzen aufgrund einer Sportverletzung; Schmerz in Zusammenhang mit einer Infektion, z. B. HIV, Post-Polio Syndrom und post-herpetische Neuralgie; Phantomschmerz; Geburtsschmerz; Krebsschmerz; Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Schlaganfall; postoperativen Schmerz; Neuralgie; und Toleranz gegenüber Narkotika oder Entzug von Narkotika ein.
- Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon für die Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen oder Störungen bereit, in welchen ein Antagonist eines menschlichen Orexinrezeptors benötigt wird.
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen oder Störungen bereit, in welchen ein Antagonist eines menschlichen Orexinrezeptors benötigt wird.
- Für die Verwendung in der Therapie werden die erfindungsmäßigen Verbindungen gewöhnlich als Arzneimittel verabreicht. Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate können durch jedes einfache Verfahren, z. B. durch orale, parenterale, buccale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung verabreicht und die Arzneimittel entsprechend angepasst werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate, welche wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe, z. B. als Sirups, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln oder Lutschtabletten formuliert werden.
- Eine Flüssigformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten flüssigen Träger(n), z. B. einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol oder Glycerin oder einem nicht wässrigen Lösungsmittel wie Polyethylenglykol oder einem Öl bestehen. Die Formulierung kann auch ein Suspensionsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Aromastoff und/oder ein Färbehilfsmittel enthalten.
- Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers (Träger), der (die) routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird (werden), wie Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose, hergestellt werden.
- Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann unter Verwendung von routinemäßigen Einkapselungsverfahren hergestellt werden, z. B. können Pellets, die den Wirkstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers (Träger), z. B. wässriger Gummis, Cellulosen, Silikaten oder Ölen hergestellt, und die Dispersion oder Suspension dann in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt werden.
- Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs in einem sterilen wässrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel knapp vor der Verabreichung wieder hergestellt werden.
- Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung können in geeigneter Weise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder feine Suspension des Wirkstoffs in einem pharmazeutisch verträglichen, wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittel und werden gewöhnlich in Einzel- oder Mehrfachdosen in steriler Form in einem versiegelten Behälter, welcher die Form einer Kartusche oder Patrone zur Verwendung mit einem Zerstäuber annehmen kann, dargeboten. In einer anderen Ausführungsform kann der versiegelte Behälter eine wegwerfbare Verabreichungsvorrichtung wie ein Naseninhalator in Einzeldosisform oder ein mit einem Dosierventil ausgerüsteter Aerosolspender sein. Wo die Dosierungsform einen Aerosolspender umfasst, wird er ein Treibmittel enthalten, welches ein komprimiertes Gas, z. B. Luft oder ein organisches Treibmittel wie ein Fluorchlorkohlenwasserstoff oder Fluorkohlenwasserstoff sein kann. Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers annehmen.
- Zusammensetzungen, die für die buccale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Lutschtabletten und Pastillen ein, in welchen der Wirkstoff mit einem Träger wie Zucker und Gummi arabicum, Tragant oder Gelatine und Glycerin formuliert wird.
- Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind geeignet in der Form von Suppositorien, die eine herkömmliche Suppositoriengrundlage wie Kakaobutter enthalten.
- Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, schließen Salben, Gele und Pflaster ein.
- Die Zusammensetzung ist bevorzugt in dosierter Arzneiform wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle.
- Die Dosis der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, die bei der Behandlung oder Vorbeugung der vorstehend erwähnten Störungen oder Erkrankungen verwendet wird, wird sich auf die herkömmliche Art und Weise mit der speziellen Störung oder Erkrankung, die zu behandeln ist, dem Gewicht des Subjekts und anderen ähnlichen Faktoren ändern. Jedoch können als allgemeine Regel geeignet dosierte Arzneiformen 0,05 bis 1000 mg, besser geeignet 0,05 bis 500 mg enthalten. Dosierte Arzneiformen können mehr als einmal pro Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag verabreicht werden, so dass die gesamte Tagesdosierung im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg ist; und eine derartige Therapie kann für eine Anzahl von Wochen oder Monaten verlängert werden. In dem Fall von pharmazeutisch verträglichen Derivaten werden die vorstehenden Zahlen als die Ausgangsverbindung der Formel (I) berechnet.
- Es werden keine toxikologischen Wirkungen angezeigt/erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (I) in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
- Menschliches Orexin-A hat die Aminosäurensequenz:
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- Orexin-A kann in Screeningverfahren für Verbindungen, welche die Ligandaktivierung des Orexin-1-Rezeptors inhibieren, verwendet werden.
- Im Allgemeinen involvieren derartige Screeningverfahren das Bereitstellen von geeigneten Zellen, welche den Orexin-1 Rezeptor an deren Oberfläche exprimieren. Derartige Zellen schließen Zellen von Säugetieren, Hefe, Drosophila oder E. coli ein. Im Speziellen wird ein Polynukleotid, das den Orexin-1 Rezeptor kodiert, verwendet, um Zellen zu transfizieren, um den Rezeptor zu exprimieren. Der exprimierte Rezeptor wird dann mit einer Testverbindung und einem Orexin-1 Rezeptorliganden in Berührung gebracht, um die Inhibierung einer funktionellen Antwort zu beobachten. Ein derartiges Screeningverfahren umfasst die Verwendung von Melanophoren, welche transfiziert werden, um den Orexin-1 Rezeptor, wie in WO 92/01810 beschrieben, zu exprimieren.
- Ein anderes Screeningverfahren umfasst die Einführung der RNS, die den Orexin-1 Rezeptor kodiert, in Xenopus Oozyten, um den Rezeptor vorübergehend zu exprimieren. Die Rezeptor-Oozyten werden dann mit einem Rezeptorliganden und einer Testverbindung in Berührung gebracht, gefolgt von der Detektierung der Inhibierung eines Signals im Falle des Screenings für Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie die Aktivierung des Rezeptors durch den Liganden inhibieren.
- Ein anderes Verfahren umfasst das Screening nach Verbindungen, welche die Aktivierung des Rezeptors inhibieren, durch Bestimmen der Inhibierung der Bindung eines markierten Orexin-1 Rezeptorliganden an Zellen, welche den Rezeptor an deren Oberfläche haben. Dieses Verfahren umfasst die Transfektion einer eukaryotischen Zelle mit DNS, die den Orexin-1 Rezeptor kodiert, dass die Zelle den Rezeptor an seiner Oberfläche exprimiert, und das in Berührung bringen der Zelle oder Zellmembranpräparation mit einer Verbindung in der Gegenwart einer markierten Form eines Orexin-1 Rezeptorliganden. Der Ligand kann eine radioaktive Markierung enthalten. Die Menge an markierten Liganden, die an die Rezeptoren gebunden ist, wird, z. B. durch Messung der Radioaktivität gemessen.
- Eine weitere Screeningtechnik umfasst die Verwendung vor FLIPR Equipment für einen hohen Screeningdurchsatz von Testverbindungen, die die Mobilisierung der intrazellulären Calciumionen oder anderen Ionen durch Beeinflussung der Interaktion eines Orexin-1 Rezeptorliganden mit dem Orexin-1 Rezeptor inhibieren.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsmäßigen pharmakologisch aktiven Verbindungen. Die Beschreibungen D1–D8 erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten für die erfindungsmäßigen Verbindungen.
- Die hierin verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
MDC stellt Methylendichlorid dar.
THF stellt Tetrahydrofuran dar.
DMSO stellt Methylsulfoxid dar. - Beschreibung 1: (RS)-4-Benzyl-3-carboxamido-5-oxomorpholin
- Zu (RS)-4-Benzyl-5-oxo-morpholin-3-carbonsäure (2,0 g, 8,51 mmol) in MDC (40 ml) wurde langsam Oxalylchlorid (1,51 ml, 17,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, um (RS)-4-Benzyl-5-oxomorpholin-3-carbonylchlorid als braunen Feststoff (1,99 g, 92%) zu ergeben. Ammoniakgas wurde gleichmäßig durch eine Lösung von (RS)-4-Benzyl-5-oxomorpholin-3-carbonylchlorid (1,99 g, 7,79 mmol) in MDC (40 ml) bei 0°C für 0,5 h durchgeperlt und dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit MDC (30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,1 g, 99%) zu ergeben. Massenspektrum (API+): gefunden 235 (MH+). C12H14N2O3 benötigt 234.
- Beschreibung 2: (RS)-3-Aminomethyl-4-benzylmorpholin
- Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) (20 ml, 20 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von D1 (1,0 g, 4,27 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt, dann wurde aufeinander folgend Wasser (0,76 ml), 8% NaOH (1,5 ml) und Wasser (0,76 ml) langsam zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert, und die Extrakte getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um die Titelverbindung als klaren Gummi (0,79 g, 89%) zu ergeben. Massenspektrum (API+): 207 (MH+). C12H18N2O benötigt 206.
- Beschreibung 3: (RS)-4-Benzyl-3-(2-methoxybenzamidomethyl)morpholin
- Zu einer Lösung von D2 (500 mg, 2,43 mmol) wurde Triethylamin (1 ml, 7,29 mmol) gegeben, gefolgt von 2-Methoxybenzoylchlorid (455 mg, 2,67 mmol). Die so erhaltene Lösung wurde für 0,75 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung einer 30–100% Ethylacetat in Hexan Gradienteneluation chromatographiert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (678 mg, 82%) zu ergeben. Massenspektrum (API+): 341 (MH+). C20H24N2O3 benötigt 340.
- Beschreibung 4: (RS)-3-(2-Methoxybenzamidomethyl)morpholin
- Zu einer Lösung von D3 (1,12 g, 3,29 mmol) in Ethanol (160 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle als Paste (1,20 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 137,89 kPa (20 psi) bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Eine Filtration durch Kieselgur und Eindampfung unter Vakuum ergab die Titelverbindung als dunklen Gummi (0,795 g, 96%). Massenspektrum (API+): 251 (MH+). C13H18N2O3 benötigt 250.
- Beschreibung 5: (RS)-4-Benzyl-3-(t-butyloxycarbonylaminomethyl)morpholin
- Eine Lösung von di-t-Butyldicarbonat (1,20 g, 5,49 mmol) in MDC (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von D2 (1,13 g, 5,49 mmol) in MDC (30 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die organische Phase unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, mit Ethylacetat/Hexan Gemischen eluiert, um die Titelverbindung als farblosen Gummi (1,68 g, 100%) zu ergeben. Massenspektrum (API+): 307 (MH+). C17H26N2O3 benötigt 306.
- Beschreibung 6: (RS)-3-(t-Butyloxycarbonylaminomethyl)morpholin
- Zu einer Lösung von D5 (1,68 g, 5,82 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle als Paste (1,80 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 psi über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Eine Filtration durch Kieselgur und Eindampfung unter Vakuum ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,16 g, 92%). Massenspektrum (API+): gefunden 217 (MH+). C10H20N2O3 benötigt 216.
- Beschreibung 7: (RS)-3-(t-Butyloxycarbonylaminomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin
- 2-Methyl-5-(4-fluorphenyl)thiazol-4-carbonylchlorid (1,73 g, 6,75 mmol) in MDC (20 ml) wurde zu einer Lösung von D6 (1,16 g, 5,37 mmol) und Triethylamin (2,24 ml, 16,1 mmol) in MDC (80 ml) gegeben, und das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand auf Kieselgel chromatographiert, mit Ethylacetat/Hexan Gemischen eluiert, um die Titelverbindung als goldenes Öl (0,73 g, 31%) zu ergeben. Massenspektrum (API+): 436 (MH+). C21H26FN3O4S benötigt 435.
- Beschreibung 8: (RS)-3-(Aminomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin
- Eine Lösung von D7 (730 mg, 1,68 mmol) in MDC (15 ml) und Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde bei 40°C für 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und das so erhaltene Öl in 0,5 M HCl (20 ml) gelöst und zweimal mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit wässriger NaOH auf pH 14 basisch eingestellt, dann mit MDC (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und zu einem farblosen Gummi (462 mg, 82%) eingedampft. Massenspektrum (API+): 336 (MH+). C16H18FN3O2S benötigt 335.
- Beispiel 1: (RS)-3-(2-Methoxybenzamidomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-phenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin
- Ein Gemisch von D4 (30 mg, 0,12 mmol), 2-Methyl-5-phenylthiazol-4-carbonylchlorid (31 mg, 0,13 mmol), und Triethylamin (36 mg, 0,35 mmol) in MDC (5 ml) wurde für 1 h geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (6 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde direkt auf eine trockene 10 g vor-gepackte Kieselgelkartusche aufgetragen und mit 30–100% Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung als einen fast weißen Feststoff (32 mg, 60%) zu ergeben. Massenspektrum (Elektrospray LC-MS): gefunden 452 (MH+). C24H25N3O4S benötigt 451.
- Beispiel 2: (RS)-3-((4-Benzofuranyl)carbonylaminomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin
- Ein Gemisch von D8 (30 mg, 0,09 mmol), Benzofuran-4-carbonsäure (20 mg, 0,12 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (17 mg, 0,09 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (10 mg) in MDC (5 ml) wurde für 20 h geschüttelt. Die so erhaltene Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (6 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde direkt auf eine trockene 10 g vorgepackte Kieselgelkartusche aufgetragen und mit 30–100% Ethylacetat in Hexan, dann 2–20% Methanol in Ethylacetat eluiert, um die Titelverbindung als einen fast weißen Feststoff (31 mg, 72%) zu ergeben. Massenspektrum (Elektrospray LC-MS): gefunden 480 (MH+). C25H22FN3O4S benötigt 479.
- Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele wurden aus dem geeigneten Amin und der Säure unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie jener vorstehend beschrieben, hergestellt.
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-
- Beispiel 13: (RS)-3-(2-Methoxybenzamidomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin
- Ein Gemisch von D4 (50 mg, 0,20 mmol), 2-Methyl-5-(4-fluorphenyl)thiazol-4-carbonsäure (52 mg, 0,22 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (38 mg, 0,20 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (10 mg) in MDC (5 ml) wurde für 20 h geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (6 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde direkt auf eine trockene 10 g vorgepackte Kieselgelkartusche aufgetragen und mit 30–100% Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung als fast weißen Feststoff (53 mg, 57%) zu ergeben. Massenspektrum (Elektrospray LC-MS): gefunden 470 (MH+). C24H24FN3O4S benötigt 469.
- Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von speziellen und bevorzugten hierin vorstehend beschriebenen Untergruppen abdeckt.
- Bestimmung der Orexin-1 Rezeptor Antagonist Aktivität
- Die Orexin-1 Rezeptor Antagonist Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde entsprechend des nachstehenden experimentellen Verfahrens bestimmt.
- Experimentelles Verfahren
- HEK293 Zellen, die den menschlichen Orexin-1 Rezeptor exprimieren, wurden in einem Zellmedium (MEM Medium mit Earl's Salz), das 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/mL G418 Sulfat von GIBCO BRL und 10% durch Wärme inaktiviertes fötales Kalbserum von Gibco BRL enthielt, gezüchtet. Die Zellen wurden zu 20 000 Zellen/100 μl/Well auf sterile 96-Well Platten von Costar mit schwarzem klarem Boden geimpft, welche mit 10 μg/Well Poly-L-lysin von SIGMA bestrichen worden sind. Die geimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5% CO2 inkubiert.
- Agonisten wurden als 1 mM Bestände in Wasser : DMSO (1 : 1) hergestellt. Die EC50 Werte (die Konzentration, die benötigt wird, um 50% maximale Antwort zu erzeugen) wurden unter Verwendung von 11 × halb-log Einheitsverdünnungen (Biomek 2000, Beckman) in Tyrode's Puffer, der Probenecid enthielt (10 mM HEPES mit 145 mM NaCl, 10 mM Glucose, 2,5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 und 2,5 mM Probenecid; pH 7,4), abgeschätzt. Antagonisten wurden als 10 mM Bestände in DMSO (100%) hergestellt. IC50 Werte der Antagonisten (die Konzentration einer Verbindung, die gebraucht wird, um 50% der Agonistantwort zu inhibieren) wurden gegen 3,0 nM menschliches Orexin-A unter Verwendung von 11 × halb-log Einheitsverdünnungen in Tyrode's Puffer, der 10% DMSO und Probenecid enthielt, bestimmt.
- Am Tage des Assays wurden 50 μl des Zellmediums, das Probenecid (Sigma) und F1uo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) enthielt, zu jedem Well gegeben (Quadra, Tomtec), um die Endkonzentrationen von 2,5 mM beziehungsweise 4 μM zu ergeben. Die 96-Well Platten wurden für 90 min bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die aufgebrachte Lösung, die Farbstoff enthielt, wurde dann abgesaugt, und die Zellen wurden mit 4 × 150 μl Tyrode's Puffer, der Probenecid und 0,1% Gelatine (Denley Cell Wash) enthielt, gewaschen. Das Volumen des Puffers, das in jedem Well zurückgelassen wurde, betrug 125 μl. Antagonist oder Puffer (25 μl) wurde zugegeben (Quadra) die Zellplatten sacht geschüttelt und bei 37°C in 5% CO2 für 30 min inkubiert. Die Zellplatten wurden dann zu dem Fluoreszenz Imaging Plattenlesegerät (FLIPR, Molecular Devices) transferiert und auf 37°C in angefeuchteter Luft gehalten. Vor der Arzneistoffzugabe wurde ein einzelnes Bild der Zellplatte aufgenommen (Signaltest), um die Konsistenz der Farbstoffbeladung abzuschätzen. Das Versuchsprotokoll verwendete 60 Bilder, die in 1 Sekundenintervallen aufgenommnen wurden, gefolgt von weiteren 24 Bildern in 5 Sekundenintervallen. Agonisten wurden (durch das FLIPR) nach 20 sec (während kontinuierlichem Lesens) zugegeben. Von jedem Well wurde die Peak-Fluoreszenz über die ganze Assayperiode bestimmt, und das Mittel der Lesungen 1 bis inklusive 19 wurde von dieser Zahl abgezogen. Die Peakzunahme der Fluoreszenz wurde gegen die Verbindungskonzentration grafisch dargestellt, und eine iterative Kurvennäherung unter Verwendung einer vier Parameter logistischen Näherung (wie bei Bowen und Jerman, TiPS, 1995, 16, 413–417 beschrieben) durchgeführt, um einen Wert für einen Konzentrationseffekt zu erzeugen. Antagonist Kb Werte wurden unter Verwendung der Gleichung:
wobei EC50 die Wirksamkeit des menschlichen Orexin-A war, die in dem Assay (in nM Begriffen) bestimmt wurde und IC50 in molaren Begriffen ausgedrückt wird. - Verbindungen der Beispiele, die gemäß diesem Verfahren getestet wurden, hatten bei dem menschlichen geklonten Orexin-1 Rezeptor pKb Werte ≥ 6,8.
- Die Orexin-2 Rezeptor Antagonist Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde entsprechend des nachstehenden experimentellen Verfahrens bestimmt.
- Experimentelles Verfahren
- CHO-DG44 Zellen, die den menschlichen Orexin-2 Rezeptor exprimieren, wurden in einem Zellmedium (MEM Medium mit Earl's Salz), das 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/mL G418 Sulfat von GIBCO BRL und 10% durch Wärme inaktiviertes fötales Kalbserum von Gibco BRL enthielt, gezüchtet. Die Zellen wurden zu 20 000 Zellen/100 μl/Well in sterile 96-Well Platten von Costar mit schwarzem klarem Boden geimpft, welche mit 10 μg/Well Poly-L-lysin von SIGMA bestrichen worden sind. Die geimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5% CO2 inkubiert.
- Agonisten wurden als 1 mM Bestände in Wasser : DMSO (1 : 1) hergestellt. Die EC50 Werte (die Konzentration, die benötigt wird, um 50% maximale Antwort zu erzeugen) wurden unter Verwendung von 11 × halb-log Einheitsverdünnungen (Biomek 2000, Beckman) in Tyrode's Puffer, der Probenecid enthielt (10 mM HEPES mit 145 mM NaCl, 10 mM Glucose, 2,5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 und 2,5 mM Probenecid; pH 7,4), abgeschätzt. Antagonisten wurden als 10 mM Bestände in DMSO (100%) hergestellt. Antagonist IC50 Werte (die Konzentration einer Verbindung, die gebraucht wird, um 50% der Agonistantwort zu inhibieren) wurden gegen 10,0 nM menschliches Orexin-A unter Verwendung von 11 × halb-log Einheitsverdünnungen in Tyrode's Puffer, der 10% DMSO und Probenecid enthielt, bestimmt.
- Am Tage des Assays wurden 50 μl des Zellmediums, das Probenecid (Sigma) und Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) enthielt, zu jedem Well gegeben (Quadra, Tomtec), um die Endkonzentrationen von 2,5 mM beziehungsweise 4 μM zu ergeben. Die 96-Well Platten wurden für 60 min bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die aufgebrachte Lösung, die Farbstoff enthielt, wurde dann abgesaugt, und die Zellen wurden mit 4 × 150 μl Tyrode's Puffer, der Probenecid und 0,1% Gelatine (Denley Cell Wash) enthielt, gewaschen. Das Volumen des Puffers, das in jedem Well zurückgelassen wurde, betrug 125 μl. Antagonist oder Puffer (25 μl) wurde zugegeben (Quadra), die Zellplatten sacht geschüttelt und bei 37°C in 5% CO2 für 30 min inkubiert. Die Zellplatten wurden dann zu dem Fluoreszenz Imaging Plattenlesegerät (FLIPR, Molecular Devices) transferiert. Vor der Arzneistoffzugabe wurde ein einzelnes Bild der Zellplatte aufgenommen (Signaltest), um die Konsistenz der Farbstoffbeladung abzuschätzen. Das Versuchsprotokoll verwendete 60 Bilder, die in 1 Sekundenintervallen aufgenommnen wurden, gefolgt von weiteren 24 Bildern in 5 Sekundenintervallen. Agonisten wurden (durch das FLIPR) nach 20 sec (während kontinuierlichem Lesens) zugegeben. Von jedem Well wurde Peak-Fluoreszenz über die ganze Assayperiode bestimmt, und das Mittel der Lesungen 1 bis inklusive 19 wurde von dieser Zahl abgezogen. Die Peakzunahme der Fluoreszenz wurde gegen die Verbindungskonzentration grafisch dargestellt, und eine iterative Kurvennäherung unter Verwendung einer vier Parameter logistischen Näherung (wie bei Bowen und Jerman, TiPS, 1995, 16, 413–417 beschrieben) durchgeführt, um einen Wert für einen Konzentrationseffekt zu erzeugen. Antagonist Kb Werte wurden unter Verwendung der Gleichung:
wobei EC50 die Wirksamkeit des menschlichen Orexin-A war, die in dem Assay (in nM Begriffen) bestimmt wurde und IC50 in molaren Begriffen ausgedrückt wird. - Verbindungen der Beispiele, die gemäß diesem Verfahren getestet wurden, hatten bei dem menschlichen geklonten Orexin-2 Rezeptor pKb Werte in Bereich von 6,1–7,4.
Claims (8)
- Verbindung der Formel (I):wobei: R1 einen Phenylrest, einen Naphthylrest, einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S darstellt; und jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann; R2 einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest durch den Rest R3 und weitere optionale Substituenten substituiert ist, darstellt; oder R2 einen gegebenenfalls substituierten bizyklischen aromatischen oder bizyklischen heteroaromatischen Rest mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S darstellt; R3 einen gegebenenfalls substituierten (C1-4)-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen gegebenenfalls substituierten (C1-6)-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S darstellt; wobei die optionalen Substituenten für die Reste R1 bis R3 ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxy-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, (C1-4)-Alkyl-, (C1-4)-Alkoxy-, Halo(C1-4)-alkyl-; Halo(C1-4)-alkoxy-, Aryl(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkylthio-, Hydroxy(C1-4)-alkyl-, Hydroxy(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkoxy(C1-4)-alkyl-, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-4)-alkoxy-, (C1-4)-Alkanoyl-, (C1-4)-Alkoxycarbonyl-, (C1-4)-Alkylsulfonyl-, (C1-4)-Alkylsulfonyloxy-, (C1-4)-Alkylsulfonyl(C1-4)-alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl(C1-4)-alkyl-, (C1-4)-Alkylsulfonamid-, (C1-4)-Alkylamid-, (C1-4)-Alkylsulfonamid(C1-4)-alkyl-, (C1-4)-alkylamid(C1-4)-alkyl-, Arylsulfonamid-, Arylcarboxamid-, Arylsulfonamid(C1-4)-alkyl-, Arylcarboxamid(C1-4)-alkyl-, Aroyl-, Aroyl(C1-4)-alkyl- oder Aryl(C1-4)-alkanoylgruppen; den Resten RaRbN-, RaOCO(CH2)r, RaCON(R4)(CH2)r, RaRbNCO(CH2)r, RaRbNSO2(CH2)r oder RaSO2NRb(CH2)r, wobei jeder der Reste Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen (C1-4)-Alkylrest darstellt oder wobei der geeignete Rest RaRb Teil eines (C3-6)-Azacycloalkans oder (C3-6)(2-oxo)-Azacycloalkanrings ist und r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Verbindung gemäß Anspruch 1 wobei R1 einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzofuranyl-, Chinolinyl-, Indolyl- oder Benzoxazolylrest darstellt.
- Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Thiazolylrest darstellt.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylrest darstellt.
- Verbindung, ausgewählt aus: (RS)-3-(2-Methoxybenzamidomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-phenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin; (RS)-3((4-Benzofuranyl)carbonylaminomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluor-phenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin; oder (RS)-3-(2-Methoxybenzamidomethyl)-4-((4-(2-methyl-5-(4-fluorphenyl))thiazolyl)carbonyl)morpholin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von einer dieser Verbindungen.
- Verbindung der Formel:wobei die Reste R1 und R2 wie in der Tabelle angegeben sindoder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettsucht, Schlafstörungen oder Schlaganfall.
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