EA030137B1

EA030137B1 - Кристаллическая форма (s)-(2-(6-хлор-7-метил-1н-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона и ее применение в качестве антагонистов орексинового рецептора

Info

Publication number: EA030137B1
Application number: EA201600435A
Authority: EA
Inventors: Кристоф Босс; Кристина Брочи; Маркус Гуде; Бибиа Хайдманн; Тьерри Зифферлен; Маркус Фон-Раумер; Джоди Т. Уилльямс
Original assignee: Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2018-06-29
Also published as: HUE035731T2; IL245923A0; SA516371231B1; DK3077389T3; EA201600435A1; BR112016012628A8; ES2651475T3; LT3077389T; HRP20171773T1; HK1225731B; PH12016500988B1; CY1119695T1; CN105793257B; EP3077389B1; EP3077389A1; CN105793257A; PL3077389T3; PT3077389T; PH12016500988A1; NO3077389T3

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим формам (S)-(2-(6-хлор-7-метил-1H-бензо[d] имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные кристаллические формы, фармацевтическим композициям, приготовленным из таких кристаллических форм, и их применению в качестве лекарственного средства, в особенности в качестве антагониста орексиновых рецепторов.

Description

Изобретение относится к кристаллическим формам (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные кристаллические формы, фармацевтическим композициям, приготовленным из таких кристаллических форм, и их применению в качестве лекарственного средства, в особенности в качестве антагониста орексиновых рецепторов.

030137

Изобретение относится к новым кристаллическим формам (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанона (далее в настоящей заявке обозначается как "СОЕДИНЕНИЕ"), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные кристаллические формы, фармацевтическим композициям, приготовленным из таких кристаллических форм, и их применению в качестве антагонистов орексинового рецептора для лечения или предотвращения нарушений сна, тревожных расстройств, аддиктивных расстройств, когнитивных дисфункций, расстройств настроения, или нарушений аппетита.

Орексины (орексин А или ОХ-А и орексин В или ОХ-В) представляют собой нейропептиды, обнаруженные в 1998 г. двумя исследовательскими группами, орексин А представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, и орексин В представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот (§акига1 Т. и др., Се11, 1998, 92, 573-585). Орексины продуцируются в дискретных нейронах латерального гипоталамуса и связываются с рецепторами, связанными с О-белком (ΟΧι и ОХ₂ рецепторы). Рецептор орексин-1 (ОХО является селективным для ОХ-А, и рецептор орексин-2 (ОХ₂ ) способен связываться с ОХ-А, а также с ОХ-В. Антагонисты орексинового рецептора представляют собой лекарственные средства нового типа для нервной системы или психотропные лекарственные средства. Их способ действия у животных и людей вовлекает либо блокирование обоих рецепторов орексин-1 и орексин-2 (двойственные антагонисты), или индивидуальное и селективное блокирование либо рецептора орексин-1 или орексин-2 (селективные антагонисты) в головном мозге. Изначально было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, предполагая физиологическую роль этих пептидов в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение (8акига1 Т. и др., Се11, 1998, 92, 573-585).

С другой стороны, орексиновые нейропептиды и орексиновые рецепторы играют существенную и центральную роль в регуляции суточных состояний бодрствования. В головном мозге орексиновые нейроны собирают афферентные импульсы во внутренних и наружных состояниях и отправляют короткие интрагипоталамические аксональные отростки, а также длинные отростки во многие другие участки головного мозга. Конкретное распределение орексиновых волокон и рецепторов в базальных отделах переднего мозга, лимбических структурах и участках ствола головного мозга - областях, которые связаны с регуляцией бодрствования, сна и эмоциональной реактивности - свидетельствует о том, что орексины проявляют чрезвычайно важные функции в качестве регуляторов поведенческой активации; путем активации возбуждения клеток, стимулирующих пробуждение, орексины участвуют в организации работы пробуждающей системы во всем головном мозге, которая регулирует суточную активность, энергетический баланс и эмоциональную реактивность. Эта роль открывает большие терапевтические возможности для медицинского пути решения различных нарушении психического здоровья, возможно связанными с орексинергическими дисфункциями [см, например,: Ткирпо N апб 8акигщ Т, "Огехш/Нуросгебп: а пеигорерйбе а! 1Не иНегГасе οί к1еер, епегду НотеоРал^ апб ге\\агб 8у81еш8.", РНагтасо1 Кеу. 2009, 61:162-176; и Сайег МЕ и др., "ТНе Ъгат Нуросгебпк апб 1Не1г гесеркгк: теб1а1ог8 оГ аПоРаОс агоикак", Сигг Ор РНагтасо1. 2009, 9: 39-45], которые описаны в следующих разделах. Также наблюдали, что орексины регулируют стадии сна и бодрствования, открывая потенциально новые терапевтические подходы к инсомнии и другим нарушениям сна (СНетеШ К.М. и др., Се11, 1999, 98, 437-451).

Память человека состоит из многоступенчатых систем, которые имеют различные принципы действия и различные основополагающие нейронные субстраты. Основное отличие состоит в способностях между сознательной, декларативной памятью и началом подсознательной, недекларативной памяти. Декларативную память дополнительно подразделяют на семантическую и эпизодическую память. Недекларативную память дополнительно подразделяют на первичное и перцептивное обучение, процедурную память для навыков и привычек, ассоциативное и неассоциативное обучение и некоторые другие. В то время как семантическая память относится к общим знаниям о мире, эпизодическая память представляет собой автобиографическую память событий. Процедурные памяти относятся к способности осуществлять операции на основании навыков, как, например, двигательные навыки. Долгосрочная память устанавливается при многостадийном процессе посредством постепенных изменений, вовлекая разные структуры головного мозга, начиная с обучения, или запоминания, или образования. В дальнейшем, консолидация того, что следует изучить, может стабилизировать памяти. Если долгосрочные памяти восстанавливаются, то они могут возвращаться в лабильное состояние, в котором исходное содержание может быть обновлено, модулировано или разрушено. В дальнейшем, реконсолидация может снова стабилизировать памяти. На более поздней стадии, долгосрочная память может быть устойчива к разрушению. Долгосрочная память является концептуальной и анатомически отличается от рабочей памяти, последняя из которых предоставляет собой возможность поддерживать временно ограниченное количество информации в памяти. Поведенческие исследования свидетельствуют о том, что головной мозг человека консолидирует долгосрочную память в определенные ключевые временные интервалы. Начальная фаза консолидации памяти может происходить в течение первых нескольких минут после того, как нас посетила новая идея или опыт обучения. Следующая, возможно, наиболее важная фаза, может происходить в течение более длительного периода времени, например, во время сна; действительно, полагают, что определенные процессы консолидации зависят от сна [К. §бскдо1б и др., §1еер-берепбеп1 тетогу

- 1 030137

сопкоНбайоп; Ыа1иге 2005,437, 1272-1278]. Полагают, что процессы обучения и памяти фундаментально поражаются при различных неврологических и психических нарушениях, таких как, например, умственная отсталость, болезнь Альцгеймера или депрессия. Действительно, потеря памяти или нарушение запоминания является характерным существенным признаком таких заболеваний, и до настоящего времени не было предложено эффективной терапии для предотвращения этого пагубного процесса.

Дополнительно, как анатомические, так и функциональные данные с ίη νίίτο и ίη νίνο исследования свидетельствуют о важном положительном взаимодействии эндогенной орексиновой системы по отношению к проводящим путям в головном мозге [А8кп-.Топе8 О и др., Вташ Ке8 2010, 1314, 74-90; §Ьат! К и др., Вташ Ке8 2010, 1314, 130-138]. Селективная фармакологическая ОХК-1 блокада уменьшает ключевое- и стресс-индуцированное возобновление поисков кокаина |Вои1ге1 В, и др., "Ко1е Тот куросгеОп ш теФаОпд 81ге88-тбисеб гетЧа1етеп1 о! сосаше-8еектд Ьекауюг." Ргос №И1 Асаб δα 2005, 102(52), 1916819173; διηίΐΐι Кб и др., "Ко1е Гог куросгеОп ш теб1аОпд 8Ке88-шбисеб гетЧаЮтеп! о! сосате-8еектд Ьекауюг.» Ргос Ν;·ιΐ1 Асаб 8с1." Еиг 1 №иго8а 2009, 30(3), 493-503; διπίΐΗ Кб и др., "Отехш/куросгекп 18 песе88агу Гог соп1ех1-бпуеп сосшпе-8еектд." №иторкаттасо1оду 2010, 58(1), 179-184], индуцированное стимулом возобновление поисков алкоголя [Ьаотепсе Аб и др., Вг 1 Ркагтасо1 2006, 148(6), 752-759] и самостоятельное введение никотина [Но11апбег 1А и др., Ргос Ν;·ιΐ1 Асаб 8с1 2008, 105(49), 19480-19485; Ь>аде МО и др., Р8ускоркагтасо1оду 2010, 209(2), 203-212]. Антагонизм рецептора орексин-1 также ослабляет выражение амфетамин- и кокаин-индуцированного СРР |Оо//1 А и др., РЬо5 Опе 2011, 6(1), е16406; Нп1ске8оп ΌΜ и др., Векау Ркагтасо1 2011, 22(2), 173-181], и уменьшает выражение или развитие локомоторной сенсибилизации к амфетамину и кокаину [Вогд1апб δΕ и др., Ыеитоп 2006, 49(4), 589-601; СпаПа Ό и др., "Тке огех1п-1 гесерЮг аШадогк! δВ-334867 гебисе8 атркеШпипе-еуокеб борапипе ои1Г1о\у ш !ке 8ке11 оГ !ке пис1еи8 асситЬеп8 апб бесгеа8е8 1ке ехрге88юп оГ атркеШтте 8еп81О/аОоп." Ыеигоскет 1п! 2010, 56(1), 11-15].

Влияние лекарственного средства на уменьшение зависимостей можно моделировать на нормальных или предпочтительно чувствительных млекопитающих, используя в качестве животных моделей [см, например, δреа1тап и др., Ркагтасо1. Вюскет. Векау. 1999, 64, 327-336; или Τ.δ. δк^ррепЬе^д, О.Р. КооЬ, "Кесеп! абуапсе8 ш атта1 тобе18 оГ бгид аббкОоп" в Ыеигор8ускоркагтасо1о§у: Тке ППк депегаОоп оГ ргодге88; К.Ь.Пау18, Ό. Скагпеу, б.Т.Эоу1е, С ЫетегоГГ (ред.) 2002; раздел 97, страницы 1381-1397].

Кроме того, некоторые конвергентные линии событий демонстрируют непосредственную роль орексиновой системы в качестве модулятора острой стрессовой ответной реакции. Например, стресс (то есть психологический стресс или физический стресс) связан с повышением активизации и бодрствования, которое, в свою очередь, контролируется орексинамиы ^и1с11ГГе, ГС и др., N31 Кеу №ито8а 2002, 3(5), 339-349]. Орексиновые нейроны, вероятно, вовлечены в координированную регуляцию поведенческих и физиологических ответных реакций в стрессовой окружающей среде [Υ. КауаЬа и др., Ат. 1. Рку8ю1. Кеди1. кИедг. Сотр. Рку8ю1. 2003, 285:К581-593]. Гипокретин/орексин способствует выражению некоторых, но не всех форм стресса и возбуждения [Рит1опд Τ М и др., Еиг 1 №иго8а 2009, 30(8), 16031614]. Стрессовая ответная реакция может приводить к драматическим, обычно ограниченным по времени физиологическим, психологическим и поведенческим изменениям, которые могут поражать аппетит, метаболизм и пищевое поведение [Скгои8о8, ОР и др., 1АМА 1992, 267(9), 1244-1252]. Острая стрессовая ответная реакция может включать поведенческие, автономные и эндокринологические изменения, такие как способствование обостренного бодрствования, снижение либидо, повышенные частота сердечных сокращений и кровяное давление, или перенаправление притока крови для питания мышц, сердца и головного мозга [Мф/онЬ. 1А и др., Еигореап 1оитпа1 оГ Епбосппокду 2006, 155 (8ирр1_1) δ71-δ76].

Как указано выше, орексиновая система регулирует гомеостатические функции, такие как цикл сонбодрствование, энергетический баланс, эмоции и подкрепление. Орексины также вовлечены в опосредование острого поведенческого и с автономной нервной системой ответа на стресс Цкапд А и др., "Ми1ор1е сотропеп!8 оГ !ке беГеп8е ге8роп8е берепб оп отехш: еу1бепсе Ггот отехш кпоскои! тке апб отехш пеигоп-аЬ1а1еб тке." ЛиЮп №иго8а 2006, 126-127, 139-145]. Расстройства настроения, включая все типы депрессии и биполярного нарушения характеризуются нарушенным "настроением" и ощущениями, а также проблемами со сном (инсомния, а также гиперсомния), снижением аппетита или веса и снижением удовольствия и потерей интереса к ежедневной активности или активности, от которой однократно получили наслаждение [Ьш X и др., δ1еер 2007, 30(1): 83-90]. Таким образом, существует сильное логическое обоснование, что нарушения в орексиновой системе могут способствовать симптомам расстройств настроения. Существуют доказательства, например, у людей о том, что у пациентов с депрессией наблюдаются притуплённые суточные колебания уровней СδΡ орексина фактом КМ и др., Вк1 Р8усЫаку 2003, 54(2), 96-104]. На моделях депрессии у грызунов, также было показано задействование орексинов. Фармакологическая индукция депрессивного поведенческого состояния у крыс, например, показала ассоциацию с повышенными уровнями орексина в гипоталамусе [Репд Р и др., 1 Р8ускоркагтасо1 2008, 22(7): 784-791]. Хроническая стрессовая модель депрессии у мышей также показала ассоциацию молекулярных нарушений орексиновой системы с депрессивными поведенческими состояниями и обратное развитие этих молекулярных изменений с помощью терапии антидепрессантами >о11е1 и др., №итоРкагт 2011, 61(1-2):336-46].

- 2 030137

Орексиновая система также задействована в связанное со стрессом кормовое поведение/поисковое поведение вознаграждения (Ветбде С№ и др., Вгаш Кез 2009, 1314, 91-102). В определенных случаях, модулирующий эффект на стресс может быть комплементарный эффекту на кормовое поведение/поисковое поведение вознаграждения как таковое. Например, 0X1 селективный антагонист орексинового рецептора способен предотвращать стресс-пробу с провокацией конфликтного поведения ударами электрическим током по лапам при содержании животных парами, индуцированную возобновлением поведения поисков кокаина [Вои1ге1, В и др., Ргос Ыа11 Асаб 8с1 2005, 102(52), 19168-19173]. Дополнительно, также известно, что стресс играет интегральную часть при отмене, которая происходит при прекращении приема лекарственного средства (КооЬ, ОР и др., Сигг Ορίη 1иуезйд Эгидз 2010, 11(1), 63-71).

Было обнаружено, что орексины повышают потребление пищи и аппетит [Тзирио, Ν, 8акига1, Т, Ркагтасо1 Кеу 2009, 61(2) 162-176]. В качестве дополнительного фактора окружающей среды, стресс может способствовать поведению компульсивного переедания, и приводить к ожирению [Абат, ТС и др. РЬузю1 Векау 2007, 91(4) 449-458]. Животные модели, которые представляют собой клинические релевантные модели компульсивного переедания у людей, были описаны, например, в V. Рои1бз Ма1кез и др.; АрреШе 2009, 52, 545-553.

Большое количество недавних исследований свидетельствует о том, что орексины могут принимать участие в некоторых других важных функциях имеющих отношение к активации, в особенности, когда организм должен отвечать на непредвиденные стрессовые факторы и сложные проблемы в окружающей среде [Тзирио N аиб 8акига1 Т. Рк'агтасо1 Кеу. 2009, 61:162-176; Сайег МЕ, Вогд 18 и беЬесеа Ь., Сигг Ορ Ркагтасок 2009, 9: 39-45; С Возз, С ВпзЬаге-Коск, Р 1еиск, 1оита1 о! Мебюта1 Химия 2009, 52: 891-903]. Орексиновая система взаимодействует с нейронными сетями, которые регулируют эмоции, вознаграждение и энергетический гомеостаз для поддержания надлежащих состояний бодрствования. Следовательно, нарушение этих функций может приводить ко многим расстройствам психического здоровья, при которых нарушены бдительность, активация, бодрствование или внимание.

Соединение (2К)-2-{ (18)-6,7 -диметокси- 1-[2-(4-трифторметилфенил)этил] -3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-^метил-2-фенилацетамид (№02005/118548), двойственный антагонист орексинового рецептора, проявляет клиническую эффективность у людей, при тестировании для показания первичная инсомния. У крыс, было показано, что соединение снижает бдительность, что характеризуется снижением как активного бодрствования, так и двигательной активности; и дозозависимым образом повышает время, проведенное как в КЕМ, так и ΝβΕΜ сне [ВйзЬаге и др., №Лиге Мебюте 2007, 13, 150-155]. Соединение в дальнейшем ослабляет сердечно-сосудистые ответы на условнорефлекторный страх и новое воздействие у крыс [Риг1оид Т М и др., Еиг 1 №игозс1 2009, 30(8), 1603-1614]. Оно также активно на животных моделях условнорефлекторного страха: потенцированная страхом парадигма испуга у крыс (№02009/ 047723), которая относится к эмоциональным состояниям страха и тревожным заболеваниям, таким как тревоги, включая фобии и посттравматические стрессовые нарушения (РТ8Эз). Дополнительно, интактное декларативное и недекларативное обучение и память было показано у крыс, леченных с помощью этого соединения [№02007/105177, Н О1е1пск, Р 1еиск, Рзускоркагтасо1оду 2010, 212, 145154]. Кроме того, указанное соединение снижает уровни бета-амилоида в головном мозге (Αβ), а также отложения Αβ бляшек после острого ограничения сна у трансгенных мышей с белкомпредшественником амилоида [1Е Каид и др., "Ату1о1б-Ье1а буиатюз аге геди1а!еб Ьу огехт аиб 1ке з1еер\уаке сус1е.", 8с1еисе 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопление Αβ во внеклеточном пространстве в головном мозге предположительно является решающим событием в патогенезе болезни Альцгеймера. Так называемая и в целом известная "гипотеза каскада амилоида" связывает Αβ с болезнью Альцгеймера и, таким образом, с когнитивной дисфункцией, выражаемой в виде ухудшения обучения и памяти. Также было показано, что соединение индуцирует антидепрессант-подобную активность на мишиной модели депрессии, при введении хронически Що11е1 и др., №игоРкагт 2011, 61(1-2):336-46]. Кроме того, было показано, что соединение ослабляет природную активацию, индуцированную орексином Α у воздерживающихся от приема пищи, голодных крыс, подверженных действию пищевых запахов [М1 Ргиб'котте и др., №игозс1еисе 2009, 162(4), 1287-1298]. Соединение также проявляет фармакологическую активность на крысиной модели самостоятельного введения никотина [Ье8аде МО и др., Рзускоркагтасо1оду 2010, 209(2), 203-212]. Другой двойственный антагонист орексинового рецептора, ^бифенил-2-ил-1{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)сульфанил]ацетил}-Ь-пролинамид ингибирует возобновление никотина для кондиционированного подкрепления и ослабленных поведенческих (локомоторная сенсибилизация) и молекулярных (транскрипционные ответы) изменений, индуцированных повторяемым введением амфетамина у крыс |\Утго\у и др., №игоркагтасо1оду 2009, 58(1), 185-94].

Антагонисты орексинового рецептора, содержащие 2-замещенные насыщенные циклические амидные производные (такие как 2-замещенные пирролидин-1-карбоксамиды) известны, например, из №02008/020405, №02008/038251, №02008/081399, №02008/087611, №02008/117241, №02008/139416, №02009/004584, №02009/016560, №02009/016564, №02009/040730, №02009/104155, №02010/004507, №02010/038200, №02001/096302, №02002/044172, №02002/089800, №02002/090355, №02003/002559, №02003/032991, №02003/041711, №02003/051368, №02003/051873, №02004/026866, №02004/041791,

- 3 030137

ΑΘ2004/041807, ΑΘ2004/041816, ΑΘ2009/003993, ΑΘ2009/003997, ΑΘ2009/124956, ΑΘ2010/060470, ΑΘ2010/060471, ΑΘ2010/060472, ΑΘ2010/063662, ΑΘ2010/063663, ΑΘ2010/072722, ΑΘ2010/122151, и ΑΘ2008/150364. Предпочтительное пирролидиновое производное соединение раскрыто в Ьапдтеаб и др., Βτίΐ. 1. РЬагтасо1. 2004, 141, 340-346 как высоко селективное к орексин-1. В ΑΘ2003/002561 описаны определенные производные Ν-ароил циклического амина, охватывающие производные бензимидазол-2ил-метил замещенного пирролидина, в качестве антагонистов орексинового рецептора. Несмотря на большое количество соединений из известного уровня техники и их высокое структурное разнообразие, все соединения имеют общую общепринятую характерную структурную особенность, то есть в положении 2 насыщенного циклического амида линкерная группа, такая как по меньшей мере метиленовая группа (или более длинные группы, такие как -ΟΗ₂-ΝΗ-ΟΘ-, -ΟΗ₂-ΝΗ-, -СН₂-О-, -СН₂-§-, е1с.) связывают циклический амид с соответствующим заместителем ароматической кольцевой системы. Несмотря на значительные конформационные изменения, которые можно ожидать от удаления линкера между двумя ригидными структурными элементами, соединение заявленных кристаллических форм, которое имеет бензимидазольное кольцо, непосредственно связанное с пирролидиновым амидом в положении 2, представляет собой двойственный антагонист рецептора орексин 1 и рецептора орексин 2 и, следовательно, потенциально может применяться для лечения нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями, включая, в особенности, нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункций, расстройства настроения, или нарушения аппетита; и в особенности для лечения нарушений сна, тревожных расстройств, и аддиктивных расстройств.

Сейчас было обнаружено, что определенные кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ могут быть обнаружены в определенных условиях. Указанные кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ являются новыми и могут иметь благоприятные свойства, принимая во внимания потенциальное применение СОЕДИНЕНИЯ в качестве фармацевтически активного компонента. Такие преимущества могут включать лучшие фильтрационные свойства; меньшую гигроскопичность; лучшую воспроизводимость при приготовлении (например, лучшие параметры фильтрации, лучшая воспроизводимость образования, и/или лучшая седиментация); и/или определенная морфология. Такие кристаллические формы СОЕДИНЕНИЯ могут быть чрезвычайно пригодными в способе приготовления определенных фармацевтических композиций, в особенности фармацевтических композиций на основании липидов.

Описание фигур

На фиг. 1 показана диаграмма порошковой рентгеновской дифракции СОЕДИНЕНИЯ в аморфной форме, как получено из сравнительного примера 1. Диаграмма рентгеновской дифракции показывает аморфный материал.

На фиг. 2 показана диаграмма порошковой рентгеновской дифракции СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1, как получено из примера 1. Диаграмма рентгеновской дифракции, показывает пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, в следующих процентных отношениях (относительные интенсивности пиков приведены в скобках) в указанных углах преломления 2Θ (описаны выбранные пики из диапазона 3-40° 2Θ с относительной интенсивностью, большей, чем 10%): 8,6° (84%), 11,5° (45%), 13,4° (44%), 14,6° (43%), 15,2° (100%), 15,5° (72%), 17,1° (36%), 18,4° (22%), 19,3° (42%), 19,8° (27%), 21,3° (62%), 21,9° (14%), 22,4° (36%), 23,1° (13%), 23,5° (25%), 25,7° (27%), 26,4° (36%), 26,8° (22%), 27,9° (22%), и 29,7° (17%).

На фиг. 3 показана диаграмма порошковой рентгеновской дифракции СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 2, как получено из примера 2. Диаграмма рентгеновской дифракции, измеренная с помощью метода 2, показывает пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, в следующих процентных отношениях (относительные интенсивности пиков приведены в скобках) в указанных углах преломления 2Θ (описаны выбранные пики из диапазона 3-40° 2Θ с относительной интенсивностью, большей, чем 10%): 7,2° (38%), 10,9° (69%), 13,4° (83%), 14,3° (70%), 14,5° (70%), 14,9° (71%), 16,1° (14%), 17,2° (47%), 18,3° (82%), 19,8° (14%), 20,0° (11%), 20,6° (15%), 20,9° (85%), 21,1° (100%), 21,8° (44%), 22,3° (14%), 22,9° (27%), 24,0° (71%), 27,7° (13%), 25,0° (17%), 25,2° (30%), 27,0° (16%), 27,3° (32%), 28,9° (13%), 30,1° (45%), 30,4° (13%), 32,7° (11%), и 36,0° (16%).

Для избежания какой-либо неопределенности, вышеперечисленные пики описывают экспериментальные результаты порошковой рентгеновской дифракции, представленные на фиг. 2, соответственно фиг. 3. Подразумевается, что, в отличие от пика, представленного выше, только выбор характерных пиков требуется для полной и однозначной характеристики соединения в соответствующей кристаллической форме согласно настоящему изобретению.

На диаграммах рентгеновской дифракции фиг. 1-3 угол преломления 2тета (2Θ) представлен на горизонтальной оси и импульсы на вертикальной оси.

На фиг. 4 показана гравиметрическая диаграмма сорбции пара СОЕДИНЕНИЯ в аморфной форме свободного основания, как получено из сравнительного примера 1.

На фиг. 5 показана гравиметрическая диаграмма сорбции пара СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1, как получено из примера 1.

- 4 030137

На фиг. 6 показана гравиметрическая диаграмма сорбции пара СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 2, как получено из примера 2.

На гравиметрических диаграммах сорбции пара фиг. 4-6 относительная влажность (% ОВ) представлена на горизонтальной оси и изменение массы (% им) на вертикальной оси.

Подробное описание изобретения

1) Первый вариант осуществления изобретения относится к кристаллическим формам СОЕДИНЕНИЯ (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2НI, 2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон; которые характеризуются:

а) наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3°; или

б) наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0°.

Подразумевается, что кристаллические формы в соответствии с вариантом осуществления 1) содержат СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме свободного основания (то есть не в форме соли). Кроме того, указанные кристаллические формы могут содержать некоординированный и/или координированный растворитель. Координированный растворитель используется в настоящей заявке как термин для кристаллического сольвата. Подобным образом, некоординированный растворитель используется в настоящей заявке как термин для физиосорбированного или физически захваченного растворителя (определения в соответствии с Ро1ушогрЫ8ш ίη 1ке Ркагтаееикеа1 кНиЧгу (Εά. К. НППксг. УСН, 2006), Раздел 8: ИД. Спе^ег: Тке 1трог1апее οί ЗокаЮЦ. Кристаллическая форма 1 в частности представляет собой гемигидрат, то есть он содержит приблизительно 0,5 эквивалентов координированной воды, и может содержать дополнительный некоординированный растворитель, такой как изопропанол, этанол и/или вода, в особенности вода. Кристаллическая форма 2 в частности не содержит координированной воды, но может содержать некоординированный растворитель, такой как изопропанол, этанол и/или вода.

2) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ в соответствии с вариантом осуществления 1), которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3°.

3) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления 2), которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°,

II, 5°, 13,4°, 14,6°, 15,2°, 15,5°, 19,3°, 21,3°, 22,4°, и 26,4°.

4) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления 2) или 3), которая по существу показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как представлено на фиг. 2.

5) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) - 4), которая имеет широкое эндотермальное событие в диапазоне от приблизительно 50 - 160°С, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, используя способ, описанный в данной заявке.

6) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) 5), где указанную форму получают путем:

а) смешивание 2 г СОЕДИНЕНИЯ в виде аморфного материала с 8 мл смеси этанол/вода с об./об. соотношением 1/4;

б) добавление приблизительно 0,05 г затравки кристаллов СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1 (получаемых, например, путем использования процедуры из примера 1 ниже);

в) встряхивание при 300 об./мин приблизительно в течение 16 ч при комнатной температуре;

г) фильтрование и промывание осадка на фильтре с помощью 2 мл этанол/вода 1/4 (об./об.) и высушивание продукта при комнатной температуре и сниженном давлении приблизительно 10 мбар в течение 4 часов; и

д) открытое уравновешивание при комнатной температуре и относительной влажности приблизительно 60% в течение 2 ч.

7) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих уг- 5 030137

лах преломления 2θ: 8,6°, 15,2°, и 21,3° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) - 6), где указанная кристаллическая форма представляет собой геми-гидрат (то есть она содержит приблизительно 0,5 эквивалентов координированной воды на эквивалент СОЕДИНЕНИЯ; где подразумевается, что указанные приблизительно 0,5 эквивалентов координированной воды соответствуют кристаллической форме, имеющей содержание воды приблизительно 1,96%.)

8) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ в соответствии с вариантом осуществления 1, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0°.

9) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления 8), которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 10,9°, 13,4°, 14,3°, 14,9°, 18,3°, 20,9°, 21,1°, 21,8°, 24,0°, и 30,1°.

10) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления 8) или 9), которая по существу показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как представлено на фиг. 3.

11) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 8) - 10), которая имеет точку плавления приблизительно 152°С, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, используя способ, описанный в данной заявке.

12) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 8) - 11), где указанную форму получают путем:

а) смешивание 10 мг СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1 в 0,05 мл ацетонитрила;

б) перемешивание в закрытом флаконе объемом 4 мл в течение вплоть до трех дней;

в) выделение; и высушивание при сниженном давлении (2 мбар) и комнатной температуре в течение 2 ч.

13) Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ: 13,4°, 18,3°, и 24,0° в соответствии с вариантом осуществления 1); или к такой кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 8) - 12), где указанная кристаллическая форма представляет собой ангидрат (то есть она не содержит координированной воды).

Для избежания какой-либо неопределенности, всякий раз, когда один из вариантов осуществления относится к «пикам на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2θ, указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и следует учитывать, что точность 29 значений, как обеспечивается в настоящей заявке, находится в диапазоне ±0,1-0,2°. В частности, если точно указывается угол преломления 2тета (2θ) для пика в вариантах осуществления изобретения и пунктах формулы, то приведенное значение 2θ понимается как интервал от указанного значения минус 0,2° до указанного значения плюс 0,2° (2θ±0,2°); и предпочтительно от указанного значения минус 0,1° до указанного значения плюс 0,1° (2θ±0,1°).

Если используется форма множественного числа для соединений, твердых веществ, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., то это также предназначено для обозначения единичного соединения, твердого вещества, или т.п.

Термин "энантиомерно обогащенный" понимается в контексте согласно настоящему изобретению как обозначение, в частности, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 процентов по весу соединения представлено в форме одного энантиомера соединения. Подразумевается, что СОЕДИНЕНИЕ присутствует в энантиомерно обогащенной абсолютной (^-конфигурации.

Термин "по существу чистый" понимается в контексте согласно настоящему изобретению как обозначение, в частности, что по меньшей мере 90, предпочтительно по меньшей мере 95, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 процентов по весу кристаллов СОЕДИНЕНИЯ присутствует в кристаллической форме в соответствии с настоящим изобретением, в особенности в индивидуальной кристалли- 6 030137

ческой форме согласно настоящему изобретению.

При определении наличия пика в примере диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, общепринятый подход состоит в осуществлении этого в виде δ/Ν соотношения (δ = сигнал, N = шум). В соответствии с этим определением, когда указывают, что пик не представлен на Диаграмме порошковой рентгеновской дифракции, подразумевается, что пик на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции определяется как имеющий δ/Ν соотношение (δ = сигнал, N = шум) больше, чем х (х представляет собой числовое значение больше, чем 1), обычно больше, чем 2, в особенности больше, чем 3.

В контексте при указании, что кристаллическая форма по существу проявляет Порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как представлено на фиг. 2 или фиг. 3, соответственно, термин "по существу" обозначает, что по меньшей мере главные пики диаграммы, представленные на указанных фигурах, то есть те, которые имеют относительную интенсивность более, чем 10%, в особенности более, чем 20%, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, должны присутствовать. Тем не менее, для квалифицированного специалиста в области Порошковой рентгеновской дифракции будет понятным, что относительные интенсивности на диаграммах порошковой рентгеновской дифракции могут подвергаться сильным изменениям интенсивностей вследствие предпочтительных ориентационных эффектов.

Если не используется относительно температур, термин "приблизительно", указанный перед числовым значением "X", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, включающему в себя от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Υ", относится в настоящей заявке к интервалу, включающему в себя от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, предпочтительно к интервалу, включающему в себя от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С, в особенности, к интервалу, включающему в себя от Υ минус 3°С до Υ плюс 3°С. Комнатная температура обозначает температуру приблизительно 25°С. Если в данной заявке используется термин η эквиваленты), где η представляет собой число, то это обозначает и охватывается объемом настоящей заявки, что η относится приблизительно к числу η, предпочтительно η относится к точному числу η.

Всякий раз, когда слово "в диапазоне" или "до" используется для описания области числовых значений, то подразумевается, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный интервал описан как в диапазоне 40°С и 80°С (или 40°С - 80°С), то это обозначает, что конечные точки 40°С и 80°С включены в интервал; или если переменная величина определена как целое число в диапазоне 1 и 4 (или 1 - 4), то это обозначает, что переменная величина представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4.

Выражение мас.% относится к проценту по весу по сравнению с общим весом рассматриваемой композиции. Подобным образом, выражение об./об. относится к соотношению по объему двух рассматриваемых компонентов. Выражение "об." обозначает объемы (в л, например, растворителя) по весу (в кг, например, реагирующего вещества). Например, 7 об. обозначает 7 л (растворителя) на кг (реагирующего вещества).

Кристаллические формы, в особенности по существу чистые кристаллические формы, СОЕДИНЕНИЯ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

12) Следовательно, другой вариант осуществления относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ ^)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) для применения в качестве лекарственного средства.

Кристаллическое твердое вещество, в особенности по существу чистое кристаллическое твердое вещество, СОЕДИНЕНИЯ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) можно использовать в качестве единственного компонента или в виде смесей с другими кристаллическими формами или аморфной формой СОЕДИНЕНИЯ.

Получение фармацевтических композиций можно осуществлять таким образом, который будет известен любому квалифицированному специалисту в данной области техники (см, например, ВсттДоп. ТНс δείοηεο апй Ргасйсе οί РНагтасу, 21^ое издание (2005), Часть 5, "РНагтасеийса1 МапиГасШгшд" [опубликованное Ырршсой АППатк & Αί1ίίηκ|) путем превращения кристаллических форм согласно настоящему изобретению, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму для введения совместно с подходящими, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, если это является желательным, обычными фармацевтическими адъювантами.

14) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму СОЕДИНЕНИЯ ^)-(2-(6-хлор-7метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.

Такие фармацевтические композиции в соответствии с вариантом осуществления 14) в особенности

- 7 030137

пригодны для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, таких как в особенности нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения, или нарушения аппетита.

15) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 14), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки.

16) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 14), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы.

17) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) [в особенности кристаллическая форма в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) - 7)], для применения для приготовления фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента соединение (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.

Для избежания какой-либо неопределенности, вариант осуществления 17) относится к кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) [в особенности кристаллическая форма в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) - 7)], которая пригодна/которая используется в качестве конечной стадии выделения СОЕДИНЕНИЯ (например, для соответствия требования чистоты фармацевтического производства), в то время как конечная фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 17) может содержать или может не содержать указанной кристаллической формы (например, поскольку исходная кристаллическая форма СОЕДИНЕНИЯ в дальнейшем трансформируется в процессе производства и/или растворяется в фармацевтически приемлемом (ых) материале(ах)-носителе (ях); таким образом, в конечной фармацевтической композиции, СОЕДИНЕНИЕ может быть представлено в не-кристаллической форме, в другой кристаллической форме, или в растворенной форме, или т.п.).

18) Таким образом, дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон, где указанная фармацевтическая композиция приготавливается, используя кристаллическую форму СОЕДИНЕНИЯ (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13) [в особенности кристаллическая форма в соответствии с любым из вариантов осуществления 2) - 7)] и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.

19) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 18), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы.

20) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления 18) или 19), где такая фармацевтическая композиция представляет собой препарат на основании липидов (для ссылки см, например, С.№. Рои1ои, С.ТН. Ройег, Αάуапсеб Игид ИеНуегу Ре\зе\У5 60 (2008) 625-637, раскрытие которого полностью включено).

21) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления 18), где такая фармацевтическая композиция представляет собой твердую аморфную дисперсию.

22) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 21), где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, или в форме капсулы.

Такие фармацевтические композиции в соответствии с вариантами осуществления 18) - 22) в особенности пригодны для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, таких как нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройстве, когнитивные дисфункции, расстройства настроения, или нарушения аппетита; в особенности для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений выше, где требуется короткое начало действия (как, в особенности, нарушения сна или тревожные расстройства).

23) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме СОЕДИНЕНИЯ (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13), для применения для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности, психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

24) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к кристаллической форме СО- 8 030137

ЕДИНЕНИЯ (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[Л]имидазол-2-ил)-2-метилиирролидин-1-ил)(5-метокси-2(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13), для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности, психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

25) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к фармацевтическим композициям в соответствии с любым из вариантов осуществления 14) - 16), или 18) - 22), для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, относящихся к орексиновой системе, в особенности, психических заболеваний или нарушений, связанных с орексинергическими дисфункциями.

26) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к любому из вариантов осуществления 23) - 25), где указанные заболевания или нарушения, относящиеся к орексиновой системе, представляют собой психические заболевания или нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, выбранные из группы, включающей нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения, и нарушения аппетита (в особенности нарушения сна, тревожные расстройства, и аддиктивные расстройства).

25) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к любому из вариантов осуществления 22) - 25), где указанные заболевания или нарушения, относящиеся к орексиновой системе, представляют собой психические заболевания или нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, выбранные из группы, включающей нарушений сна, выбранные из группы, включающей диссомнии, парасомнии, нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием и нарушения сна, вызванные химические веществами; тревожных расстройств; и аддиктивных расстройств.

Такие нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями, представляют собой заболевания или нарушения, где необходим антагонист орексинового рецептора человека, в особенности, психические нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями. Вышеуказанные нарушения могут, в частности, определяться как включающие нарушения сна, тревожные расстройства, аддиктивные расстройства, когнитивные дисфункции, расстройства настроения, или нарушения аппетита. В одном подварианте осуществления, вышеуказанные нарушения включают в особенности тревожные расстройства, аддиктивные расстройства и расстройства настроения, в особенности, тревожные расстройства и аддиктивные расстройства. В другом подварианте осуществления, вышеуказанные нарушения включают в особенности нарушения сна.

Дополнительно, другие нарушения, связанные с орексинергическими дисфункциями выбирают из лечения, контролирования, ослабления или уменьшения риска эпилепсии, включая абсансную эпилепсию; лечения или контролирования боли, включая невропатическую боль; лечения или контролирования болезни Паркинсона; лечения или контролирования психоза, включая острое маниакальное и биполярное нарушение; лечения или контролирования удара, в особенности ишемического или геморрагического удара; блокирования рвотной ответной реакции, то есть тошноты и рвоты; и лечения или контролирования возбуждения, отдельно или с сопутствующим другим медицинским состоянием.

Тревожные расстройства могут отличаться по первичным объектам или специфичности угроз, находящихся в диапазоне от скорее рассеянности, как при генерализованном тревожном расстройстве, до ограниченных, как встречается при болезненных тревожностях (ΡΗΟΒδ) или посттравматических стрессовых расстройствах (ΡΤδΌδ). Следовательно, тревожные расстройства могут определяться как включающие генерализированные тревожные расстройства (САИ), обсессивно-компульсивные расстройства (ОСИв), острые стрессовые расстройства, посттравматические стрессовые расстройства (ΡΤδΌδ), панические тревожные расстройства (ΡΑΌδ) включая приступы паники, болезненные тревожности (ΡΗΟΒδ), специфическую фобию, социальную фобию (социальное тревожное расстройство), избегание, соматоформные нарушения, включая ипохондрический синдром, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревожные расстройства, вызванные общим медицинским состоянием, и тревожные расстройства, вызванные химическими веществами. В подварианте осуществления, конкретные примеры ограниченных угроз, включающие тревожные расстройства, представляют собой болезненные тревожности или посттравматические стрессовые расстройства. Тревожные расстройства в особенности включают посттравматические стрессовые расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, приступы паники, болезненные тревожности, и избегание.

Аддиктивные расстройства могут быть определены в качестве зависимостей от одного или нескольких вознаграждающих стимулов, в особенности, от одного вознаграждающего стимула. Такие вознаграждающие стимулы могут быть либо природного или синтетического происхождения. Примерами таких вознаграждающих стимулов являются вещества/лекарственные средства {природного или синтетического происхождения; такие как кокаин, амфетамины, опиаты [природного или (полу)синтетического происхождения, такие как морфин или героин], каннабис, этанол, мескалин, никотин, и т.п.}, эти вещества/лекарственные средства могут потребляться отдельно в комбинации; или другие вознаграждающие стимулы {либо природного происхождения (такие как пища, сладости, жиры или секс, и т.п.), или синтетического происхождения [такие как игра в азартные игры, или интернет/ΙΤ (такие как чрезмерная игра в азартные игры, или неадекватное задействование в социальные сети онлайн или бло- 9 030137

ги), и т.п.]}. В подварианте осуществления, аддиктивные расстройства, относящиеся к использованию психоактивного вещества, злоупотребление, влечение и возобновление определяются как все типы психологических или физических зависимостей и их связанных компонентов толерантности и зависимости. Связанные с веществом аддиктивные расстройства в особенности включают нарушения использования вещества, такие как зависимость от вещества, пристрастие к веществу и злоупотребление веществом; нарушения, индуцированные веществом, такие как интоксикация веществом, отмена вещества, и делирий, индуцированный веществом. Выражение "предотвращение или лечение зависимостей" (то есть предотвращение или радикальное лечение пациентов, у которых было диагностировано наличие зависимости, или есть риск развития зависимости) относится к ослаблению зависимостей, в особенности, ослаблению начала зависимостей, к ослаблению их поддержания, к облегчению отмены, к облегчению абстиненции, или к ослаблению, снижению или предотвращению случаев возобновления зависимости (в особенности к ослаблению начала зависимостей, к облегчению отмены, или к ослаблению, снижению или предотвращению случаев возобновления зависимости).

Расстройства настроения включают большой депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимические расстройства; биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (периодические повторяющиеся большие депрессивные эпизоды с гипоманиакальными эпизодами), циклотимическое расстройство; расстройства настроения, включая расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния (включая подтипы с депрессивными особенностями, с главным депрессивно-подобным эпизодом, с маниакальными особенностями, и со смешанными особенностями), индуцированное веществом расстройство настроения (включая подтипы с депрессивными особенностями, с маниакальными особенностями, и со смешанными особенностями). Такие расстройства настроения представляют собой в особенности большой депрессивный эпизод, большое депрессивное расстройство, расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния; и индуцированное веществом расстройство настроения.

Нарушения аппетита включают расстройства приёма пищи и расстройства потребления жидкости. Расстройства приёма пищи могут быть определены как включающие расстройства приёма пищи, связанные с чрезмерным потреблением пищи и осложнения, ассоциированные с этим; анорексии; компульсивные расстройства приёма пищи; ожирение (вследствие любой причины, либо генетической или окружающей среды); нарушения, связанные с ожирением, включая переедание и ожирение, наблюдаемое у пациентов с диабетом 2 типа (инсулин-независимый диабет); булимии, включая нейрогенную булимию; кахексию; и компульсивное переедание. Предпочтительные расстройства приёма пищи включают метаболическую дисфункцию; разрегулированный контроль аппетита; компульсивное ожирение; булимию или нервную анорексию. В подварианте осуществления, расстройства приёма пищи могут быть определены как в особенности включающие нервную анорексию, булимию, кахексию, компульсивное переедание, или компульсивное ожирение. Расстройства потребления жидкости включают полидипсии при психиатрических нарушениях и все другие типы чрезмерного потребления жидкости. Патологически модифицированное потребление пищи может развиваться вследствие нарушенного аппетита (привлечение или отвращение к еде); измененный энергетический баланс (потребление отн. расходования); нарушенное восприятие качества пищи (большое содержание жиров или углеводородов, хорошие вкусовые качества); нарушенную доступность пищи (неограниченную диету или лишение) или нарушенный водный баланс.

Когнитивные дисфункции включают дефицит внимания, обучения и в особенности функции памяти, встречающиеся временно или хронически при психиатрических, неврологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и иммунных нарушениях, и также, встречающиеся временно или хронически у нормальной, здоровой, молодой, взрослой, или в особенности стареющей популяции. Когнитивные дисфункции в особенности относятся к усилению и поддержанию памяти у пациентов, у которых было диагностировано наличие, или имеют риск развития, заболевания или нарушения, в которых ослабленная память (в особенности, описательная или методическая) является симптомом [в частности деменции, такие как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера]. В особенности, термин "предотвращение или лечение когнитивных дисфункций" относится к усилению и поддержанию памяти у пациентов, которые имеют клиническое проявление когнитивной дисфункции, в особенности выраженное в виде дефицита декларативной памяти, связанной с деменциями, такими как лобно-височная деменция, или деменция с тельцами Леви, или (в особенности) болезнь Альцгеймера. Кроме того, термин "предотвращение или лечение когнитивных дисфункций" также относится к улучшенной консолидации памяти в любой из вышеуказанных популяциях пациентов.

Нарушения сна содержат диссомнии, парасомнии, нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием и нарушения сна, вызванные химические веществами. В частности, диссомнии включают внутренние нарушения сна (в особенности бессонницы, связанные с дыханием нарушения сна, синдром периодических движений конечностей, и синдром усталых ног), внешние нарушения сна, и нарушения сна, связанные с циркадным ритмом. Диссомнии в особенности, включают инсомнию, первичную инсомнию, идиопатическую инсомнию, инсомнии, связанные с депрессией, расстройства эмо- 10 030137

ций/настроения, старение, болезнь Альцгеймера или когнитивное нарушение; прерывание парадоксального сна; связанные с дыханием нарушения сна; приступ апноэ во сне; синдром периодических движений конечностей (ночной миоклонус), синдром усталых ног, расстройство циркадианного ритма сна; нарушения сна при посменной работе; и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелётов. Парасомнии включают нарушения пробуждения и расстройства перехода сон-бодрствование; в особенности, парасомнии включают расстройство в виде кошмарных сновидений, нарушение сна, связанное со страхом, и сомнамбулическое расстройство. Нарушения сна, связанные с соматическим заболеванием представляют собой, в частности, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психические нарушения, неврологические нарушения, невропатическую боль, и заболевания сердца и легких. Нарушения сна, вызванные химические веществами, включают в особенности подтипы типа инсомнии, типа парасомнии и смешанного типа, и в особенности, включают условия благодаря лекарственным средствам, которые вызывают уменьшение пароксизмального сна в качестве побочного эффекта. Нарушения сна в особенности включают все типы бессонницы, дистонии, связанные со сном; синдром усталых ног; приступы апноэ во сне; синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелётов; нарушения сна при посменной работе, синдром отсроченного наступления фаз сна или синдром фазового опережения сна, или бессонницы, связанные с психиатрическими нарушениями. Дополнительно, нарушения сна в дальнейшем включают нарушения сна, связанные со старением; интермиттирующую терапию хронической инсомнии; ситуационной переходящей инсомнии (новая окружающая среда, шум) или краткосрочной инсомнии вследствие стресса; печали; боли или заболевания.

В контексте настоящего изобретения подразумевается, что, в случае определенных условий окружающей среды, таких как стресс или страх (где стресс может быть социального происхождения (например, социальный стресс) или физического происхождения (например, физический стресс), включая стресс, вызванный страхом), облегчая или ускоряя любое из нарушений или заболеваний, как определено ранее, соединения согласно настоящему изобретению могут быть чрезвычайно пригодными для лечения такого нарушения или заболевания, обусловленного окружающей средой.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения заболевания или нарушения, указанного в данной заявке, который включает введение субъекту фармацевтически активного количества кристаллической формы СОЕДИНЕНИЯ (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13), или фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 14) - 16, или 18) - 20).

Настоящее изобретение также относится к способу получения СОЕДИНЕНИЯ в энантиомерно обогащенной форме, и к способам получения и характеристикам кристаллических форм СОЕДИНЕНИЯ (8)(2-(6-хлор-7-метил-1 Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1 -ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)фенил)метанон в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 13). Указанные способы описаны в вариантах осуществления 6) и 12), а также в процедурах экспериментальной части ниже.

Экспериментальные процедуры

Сокращения (как используется ранее в настоящей заявке или в дальнейшем):

Ас	Ацетил (такой как в ОАс = ацетат, АсОН = уксусная кислота)
АсОН	Уксусная кислота
безв.	Безводный
водн.	водный
водн	атмосфера
1ВМЕ	да/?еда-Бутилметиловый эфир
Вое	да/?еда-Бутоксикарбонил
Вос₂О	ди-да/?еда-Бутил дикарбонат
В8А	Бычий сывороточный альбумин
Ви	Бутил такой как в 1Ви = да/?еда-бутил = третичный бутил
СС	Колоночная хроматография на силикагеле
СНО	Яичники китайского хомячка
КОНЦ.	Концентрированный
ОСЕ	1,2-Дихлорэтан
ДХМ	Дихлорметан
ϋΕΑ	Диэтиламин
ΌΙΡΕΑ	Диизопропилэтиламин
ДМФА	Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид

- 11 030137

ЕОС

ЕЬ5О Обнаружение по светорассеянию испарённого образца

экв Эквивалент(ы)

Εδ Электрораспыление

Е1 Этил

Е1₂О Диэтиловый эфир

ЕЮАс Этил ацетат

ЕЮН Этанол

Пр. Пример

ЕС Флэш-хроматография на силикагеле

ЕС8 Фетальная телячья сыворотка

Фиг Фигура

ЕПРК Спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации

флуоресценции

ч Час(ы)

НАТЕГ 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний

3-оксид гексафторфосфат

ΗΒδδ Сбалансированный солевой раствор Хенкса

НВТи А,А,А',А'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)уроний

гексафторфосфат

ΗΕΡΕδ 4-(2-Гидроксиэтил)-пиперазин-1-этансульфоновая кислота

^ХН-ЯМР Ядерный магнитный резонанс протона

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ-МС Жидкостная хроматография - Масс-спектроскопия

Лит. Литература

М Точная масса (как используется для ЖХ-МС)

Ме Метил

МеСИ Ацетонитрил

МеОН Метанол

Ме1 Метил йодид

МГц Мегагерц

мкл микролитр

мин Минута (ы)

МС Масс-спектроскопия

N Нормальность

Рй(ОАс)₂ Диацетат палладия

Рй(РРйз)4 Тетракис(трифенилфоефин)палладий(0)

РИ-НСОз Гидрокарбонат на полимерной подложке

Рй Фенил

РРй₃ Трифенилфосфин

прей. Препаративный

ОВ относительная влажность

КТ Комнатная температура

нас. Насыщенный

ТВТЕГ О-(Бензотриазол-1-ил)-М\М\ЕГ,ЕГ-тетраметилуроний тетрафторборат

ТЕА Триэтиламин

ТЕА трифторуксусная кислота

Т£ Трифторметансульфонил

ТГФ Тетрагидрофуран

1к Время удерживания

УФ Ультрафиолет

- 12 030137

1-Химия.

Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества использовали в полученном виде без дополнительной очистки. Соединения очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (РС) или путем препаративной ВЭЖХ. Соединения, описанные в изобретении, характеризовали с помощью ЖХ-МС (время удерживания 1_К представлено в мин.; молекулярный вес, полученный из масс-спектра, представлен в г/моль, используя условия, перечисленные ниже). Если массу нельзя определить, то соединения также характеризовали с помощью 'Н-ЯМР (400 МГц: Вгикег; химические сдвиги представлены в част, на млн относительно используемого растворителя; мультиплетность: 8 = синглет, ά = дублет, I = триплет; р = пентуплет, Ьех = гексет, Нер1 = гептет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы связи представлены в Гц).

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия С).

Колонка: \Уа1ег5 ХВпбде (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (25% водн.) [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6,5 мин (поток: 75 мл/мин.). Обнаружение: УФ + ΕΤ8Ό.

Препаративная ВЭЖХ для очистки соединений (условия Ό).

Колонка: \Уа1ег5 Λΐΐαηΐίδ Т3 ΟΒΌ (10 мкм, 75x30 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,5% НСООН [элюент В]; Градиент: 90% В 5% В в течение 6,4 мин (поток: 75 мл/мин.). Обнаружение: УФ + ΕΤ8Ό.

ЖХ-МС с кислотными условиями.

Прибор: ЛдПеШ 1100 серии с масс-спектроскопическим обнаружением (МС: Ршшдап единичный квадруполь). Колонка: ЛдПеШ ΖοΦα.χ δΒ-Λς. (3,5 мкм, 4,6x50 мм). Условия: МеСЫ [элюент А]; вода + 0,04% ТРА [элюент В]. Градиент: 95% В 5% В в течение 1,5 мин (поток: 4,5 мл/мин). Обнаружение: УФ + МС.

Порошковый рентгеновский дифракционный анализ (ΧΡΡΌ).

Порошковые рентгеновские дифрактограммы собирали на Вгикег Ό8 Абтапсе Рентгеновский дифрактометр, оборудованный Ьупхеуе детектором, связанным с СиК_а-излучением в режиме отражения (связанные два θ/θ). Типично, рентгеновскую трубку прогоняли при 40 кВ/40 мА. Применяли размер шага 0,02° (2θ) и время шага 76,8 с в интервале сканирования 3-50° в 2θ. Щель расходимости устанавливали на фиксированное значение 0,3. Порошки незначительно спрессовывали на образец кремниевый монокристалл, удерживаемый на глубине 0,5 мм и образцы вращали в их собственной плоскости в течение измерения. Данные дифракции записывали, используя комбинированные Си Ка1 и Ка2 излучения, без Ка2 удаления. Точность 2θ значений, как обеспечивается в настоящей заявке, находится в диапазоне ±0,1-0,2° так как в целом это является ключевым для обычно записываемых порошковых рентгеновских дифрактограмм.

Анализ гравиметрической сорбции пара (ОУ8).

Измерения осуществляли одновременно для СОЕДИНЕНИЯ аморфный свободного основания и соединение кристаллическая форма 1 и кристаллическая форма 2 на многообразцовом приборе 8Р8-100п (Рго_|ек1 Ме881есЬп1к, И1т, Оегтапу), работающем в пошаговом режиме при 25°С. Образцу предоставляли возможность уравновеситься при 40% ОВ перед началом заранее определенной программы влажности (40-0-95-0-95-40% ОВ, стадии 5% АОВ и с максимальным временем уравновешивания 24 ч на стадию применяли. Использовали приблизительно от 20 до 30 мг каждого образца. Гигроскопическую квалификацию осуществляли в соответствии с Еигореап РЬаттасоре1а ТесЬтса1 Ошбе (1999, стр. 86), например, незначительная гигроскопичность: повышение массы менее, чем на 2% и равное или больше, чем 0,2 мас./мас.% гигроскопичность: повышение массы менее, чем на 15% и равное или больше, чем 2 мас./мас.% Изменение массы в диапазоне 40% относительной влажности и 80% относительной влажности принимали во внимание при сканировании линии первой абсорбции.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (И8С).

Данные Э8С собирали на МеЫет То1ебо 8ТАКе 8у81ет (И8С822е модуль, измерительная ячейка с керамическим с сенсором и 8ТАР версии программного обеспечения 9.20), оборудованной автодозатором с 34 положением. Прибор калибровали относительно энергии и температуры, используя сертифицированный индий. Типично 1-5 мг каждого образца, в автоматическом перфорированном алюминиевом чане, нагревали при 10°С мин^-1, если специально не указано иначе, от -20°С до 280°С. Азот, продуваемый при 20 мл мин^-1, поддерживали над образцом. Пиковые температуры описаны для точек плавления.

Термогравиметрический анализ (ТОА).

ТОА данные собирали на МеЫет То1ебо 8ТАКе 8у81ет (ТОА851е модуль и 8ТАР версии программного обеспечения 9.20), оборудованной автодозатором с 34 положением. Типично приблизительно 5 мг для образца, в автоматическом перфорированном алюминиевом чане, нагревали при 10°С мин^-1, если специально не указано иначе, от 30°С до 250°С. Азот, продуваемый при 10 мл мин^-1, поддерживали над образцом.

Сравнительный пример 1.

1) Синтез 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты.

- 13 030137

2-Йод-5-метокси бензойную кислоту (15,0 г; 53,9 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (45 мл) с последующим добавлением 1Н-1,2,3-триазола (7,452 г; 108 ммоль) и карбоната цезия (35,155 г; 108 ммоль). Путем добавления карбоната цезия температуру реакционной смеси повышали до 40°С и газ выделялся из реакционной смеси. Добавляли йодид меди (1)(514 мг; 2,7 ммоль). Это запускало сильную экзотермическую реакцию и температура реакционной смеси достигала 70°С в течение нескольких секунд. Продолжали перемешивать в течение 30 мин. После этого ДМФА упаривали при пониженном давлении с последующим добавлением воды (170 мл) и ЕЮАс (90 мл). Смесь интенсивно перемешивали и путем добавления моногидрата лимонной кислоты рН доводили до 3-4. Осадок отфильтровывали и промывали водой и ЕЮАс и отбрасывали. Фильтрат выливали на разделительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои снова высушивали над МдЗО₄, фильтровали и растворитель упаривали, получая 7,1 г 5-метокси-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка с чистотой 94% (6 % примеси представляло собою региоизометрически ^-связанное триазоло-производное); ΐ_κ [мин] = 0,60; [М+Н]+ = 220,21

2) Синтез (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

о о

ОЛ» -► ΟΑ»

^н ' сА>

А

2-Метил-Е-пролин гидрохлорид (99,7 г; 602 ммоль) растворяли в 1/1-смеси МеСП и воды (800 мл) и добавляли триэтиламин (254 мл; 1810 ммоль). Температуру реакционной смеси незначительно повышали. Реакционную смесь охлаждали до 10°С до 15°С с последующим осторожным добавлением раствора Вос₂О (145 г; 662 ммоль) в Ме'6'Ν (200 мл) в течение 10 мин. Перемешивание при кт продолжали в течение 2 ч. Ме'6'Ν упаривали при пониженном давлении и водн. №ОН раствор (2М; 250 мл) добавляли к остаточной водн. части реакционной смеси. Водный слой промывали с помощью Е1₂О (2x300 мл) затем охлаждали до 0°С с последующим медленным и осторожным добавлением водн. НС1 (25%) для доведения рН до 2. При этой процедуре образовывалась суспензия. Осадок отфильтровывали и высушивали при ВВ, получая 110,9 г указанного в заглавии соединения в виде бежевого порошка; ΐ_κ [мин] = 0,68; [М+Н]+ = 230,14

3) Синтез (З)-трет-бутил 2-((2-амино-4-хлор-3-метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (60 г; 262 ммоль) и НАТи (100 г; 264 ммоль) суспендировали в ДХМ (600 мл) с последующим добавлением О1РЕА (84,6 г; 654 ммоль) и 6-хлор-2,3-диаминотолуола (41 г; 262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч, после этого концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией продукта с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над МдЗО₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 185 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневатого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ΐ_κ [мин] = 0,89; [М+Н]+ = 368,01

4) Синтез (З)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата

(З)-трет-бутил 2-((2-амино-4-хлор-3 -метилфенил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат (185 г; 427 ммоль) растворяли в АсОН (100%; 611 мл), нагревали до 100°С и продолжали перемешивать в течение 90 мин. АсОН упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХМ с последую- 14 030137

щим осторожным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли, водн. фазу экстрагировали еще один раз з помощью ДХМ, объединенные водн. фазы снова высушивали над М§30₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая 142,92 г указанного в заглавии соединения в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1_к [мин] = 0,69; [М+Н]+ = 350,04.

5) Синтез (3)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол гидрохлорида

(З)-трет-бутил 2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (355,53 г; 1,02 моль) растворяли в диоксане (750 мл) с последующим осторожным добавлением раствора НС1 в диоксане (4М; 750 мл; 3,05 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с последующим добавлением Е1₂0 (800 мл), который запускал осаждение продукта. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при высоком вакууме, получая 298,84 г указанного в заглавии соединения в виде рыжеватого порошка; 1_к [мин] = 0,59; [М+Н]+ = 250,23.

6) Синтез [(8)-2-(5-хлор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метил-пирролидин-1-ил]-(5-метокси-2[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-метанона

(3)-5-хлор-4-метил-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол гидрохлорид (62,8 г; 121 ммоль) растворяли в ДХМ (750 мл) с последующим добавлением 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензойной кислоты (62,8 г; 121 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (103 мл; 603 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин с последующим добавлением НАТИ (47 г; 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс (1000 мл) и промывали водой (3х 750 мл). Органическую фазу высушивали над М§30₄, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем КК с помощью ЕЮАс/гексан = 2/1, получая 36,68 г указанного в заглавии соединения в виде аморфного белого порошка. 1_к [мин] = 0,73; [М+Н]+ = 450,96.

Таблица 1. Характерные данные для СОЕДИНЕНИЯ в виде свободного основания в аморфной форме

Техника	Сводные данные	Примечания
ΧΚΡϋ	Аморфный	см. Фиг. 1
Элементный анализ	Согласованный.
Г игроскопичность	Незначительная гигроскопичность (изменение массы приблизительно 0,7%), Гистерезис и сорбция вплоть до 2,7% влажности мас./мас. Вариабельность в сорбционном поведении первый - второй цикл	см. Фиг. 4

II. Приготовление кристаллических форм СОЕДИНЕНИЯ.

Пример 1. Приготовления и характеристика СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1. а) Приготовление затравочного материала СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1.

0,2 г СОЕДИНЕНИЯ в виде аморфного материала растворяли в 2 мл МеОН во флаконе 7 мл. Образец оставляли открытым при температуре окружающей среды и упаривали в течение выходных. Получали аморфную массу с несколькими кристаллам, как наблюдали со скрещенными николями. Добавляли 0,05 мл МеОН, флакон закрывали и образец обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин и нагревали до 40°С. Повторение такой процедуры 3-4 раза приводило к дальнейшей кристаллизации и через приблизительно 15 мин образец дополнительно встряхивали при 25°С в течение 1 ч. После этого, твердое вещество выделяли, высушивали при сниженном давлении (2 мбар, комнатная температура) в течение 4 ч и предоставляли возможность уравновешиваться открытым при комнатной температуре и 58% относительной влажности в течение 2 ч. Получали не совсем белый порошок, который представлял собой СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме 1. Может потребоваться повторить такую процедуру несколько раз для получения достаточно количества вещества для использования для затравки.

Альтернативно, 0,4 мл смеси этанол/вода с об./об. соотношением 1/4 можно добавлять к 0,1 г СО- 15 030137

ЕДИНЕНИЯ в виде аморфного материала. Такую смесь можно оставлять открытой в течение вплоть до трех дней. Выделение, высушивание и уравновешивание, как описано выше, приводило к СОЕДИНЕНИЮ в кристаллической форме 1

б) Получение СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1.

2 г СОЕДИНЕНИЯ смешивали с 8 мл смеси этанол/вода с об./об. соотношением 1/4 и приблизительно 0,05 г затравки, полученной с помощью процедуры, как описано выше. Образец встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и твердое вещество выделяли, высушивали при сниженном давлении (2 мбар, комнатная температура) в течение 4 ч и предоставляли возможность уравновешиваться открытым при комнатной температуре и 58% относительной влажности в течение 2 ч. Получали не совсем белый порошок, который представляет собой СОЕДИНЕНИЕ в кристаллической форме 1.

Таблица 2. Характерные данные для СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1.

Техника	Сводные данные	Примечания
ΧΚΡϋ	Кристаллический	см. Фиг. 2
1 Н-ЯМР	Согласованный
О8С	широкое эндотермическое событие в диапазоне от приблизительно 50 - 160°С
ТОА	Потеря массы 2,0% в диапазоне 30 - 170°С
Г игроскопичность	Негигроскопичность (изменение массы меньше, чем 0,1%)	См. Фиг. 5

Пример 2. Приготовления и характеристика СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 2.

0,05 мл ацетонитрила и 0,01 г СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1 смешивали с магнитной мешалкой в 4 мл стеклянном стакане при комнатной температуре в течение вплоть до 3 дней. Твердое вещество выделяли и высушивали при пониженном давлении (30 мин при 2 мбар) и твердое вещество представляет собой СОЕДИНЕНИЕ представляет собой кристаллическую форму 2.

Альтернативно 0,1 мл метил-изобутилкетона и 0,015 г СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 1 смешивали с магнитной мешалкой в 4 мл стеклянном стакане при комнатной температуре в течение вплоть до 3 дней. Твердое вещество выделяли и высушивали при пониженном давлении (2 часа при 2 мбар) и твердое вещество представляет собой СОЕДИНЕНИЕ представляет собой кристаллическую форму 2.

Таблица 3. Характерные данные для СОЕДИНЕНИЯ в кристаллической форме 2

Техника	Сводные данные	Примечания
ΧΚΡϋ	Кристаллический	см. Фиг. 3
1 Н-ЯМР	Согласованный
ОЗС	Эндотерма плавления с точкой плавления приблизительно при 152°С
Г игроскопичность	Незначительная гигроскопичность (изменение массы приблизительно 0,7%) Гистерезис и сорбция вплоть до 1,1% влажности мас./мас.	См. Фиг. 6

III. Биологические исследования.

Для дальнейшей характеристики биологической активности СОЕДИНЕНИЯ, антагонические активности на обоих орексиновых рецепторах измеряли с помощью следующей процедуры.

Ιη νίΐΓΟ анализ. Измерения внутриклеточного кальция.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие орексин-1 рецептор человека и орексин-2 рецептор человека, соответственно, выращивали в культуральной среде (Нат Р-12 с Ьглутамином), содержащей 300 мкг/мл 0418, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (РСЗ). Клетки высевали при плотности 20 тыс. клеток/лунку в черные стерильные планшеты на 384 лунки с прозрачным дном (Огетег). Высеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО₂.

Орексин-А человека в качестве агониста приготавливали в виде 1 мМ маточного раствора в МеОН: воде (1:1), разведенного в НВЗЗ, содержащем 0,1% бычий сывороточный альбумин (ВЗА), ИаНСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ НЕРЕЗ для применения в исследовании при конечной концентрации 3 нМ.

Антагонисты приготавливали в виде 10 мМ маточного раствора в ДМСО, затем разводили в планшетах на 384 лунки, используя ДМСО, с последующим переносом разведений в НВЗЗ, содержащий 0,1% бычий сывороточный альбумин (ВЗА), ИаНСО₃: 0,375 г/л и 20 мМ НЕРЕЗ. В день исследования, 50 мкл окрашивающего буфера (НВЗЗ, содержащий 1% РСЗ, 20 мМ НЕРЕЗ, ИаНСО₃: 0,375 г/л, 5 мМ пробенецида (З1§та) и 3 мкМ флуоресцентного индикатора кальция Пио-4 АМ (1 мМ маточного раствора в ДМСО, содержащем 10% плюроника) добавляли в каждую лунку. Клеточные планшеты на 384 лунки инкубировали в течение 50 мин при 37°С в 5% СО2, затем уравновешивали при кт в течение 30 мин перед измерением.

В спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (РБ1РК Те1га, Мо1еси1аг ^еν^сеδ), Антагонисты добавляли в планшет в объеме 10 мкл/лунку, инкубировали в течение 120 мин

- 16 030137

и в завершение добавляли 10 мкл/лунку агониста. Флуоресценцию измеряли для каждой лунки с интервалами 1 с, и высоту каждого флуоресцентного пика сравнивали с высотой флуоресцентного пика, индуцирующего приблизительно ЕС₇₀ (например, 5 нМ) орексина-А с носителем вместо антагониста. 1С₅₀значение (концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% агонистического ответа) определяли и можно нормализовать, используя полученное 1С₅0 значение сравнительного соединения для планшета. Оптимизированные условия достигали путем доведения скорости пипетирования и схемы секционирования клеток. Рассчитанные 1С₅₀ значения могут колебаться в зависимости от суточного выполнения клеточного анализа. Колебания такого типа известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Усредненные 1С₅₀ значения с нескольких измерений представляли в виде средних значений.

СОЕДИНЕНИЕ было измерено на рецепторе орексин-1 с 1С₅₀ значением 2нМ.

СОЕДИНЕНИЕ было измерено на рецепторе орексин-2 с 1С₅₀ значением 3 нМ.

Измерение концентрации в головном мозге и системной концентрации после перорального введения:

Для оценки проникновения в головной мозг, концентрацию соединения измеряли в плазме ([Р]), и головном мозге ([В]), отобранных проб через 3 ч (или в другие временные точки) после перорального введения (например, 100 мг/кг) самцам крыс \\К1аг. Соединение приготавливали в виде препарата, например, в 100% РЕО 400. Образцы собирали у одного и того же животного в одну и ту же временную точку (±5 мин). Кровь отбирали из хвостовой полой вены в контейнеры с ΕΌΤΑ в качестве антикоагулянта и центрифугировали для получения плазмы. Образцы головного мозга отбирали после сердечной перфузии 10 мл ИаС1 0,9% и гомогенизировали в одном объеме холодного фосфатного буфера (рН 7,4). Все образцы экстрагировали с помощью МеОН и анализировали путем ЖХ-МС/МС. Концентрации определяли с помощью калибрационных кривых.

Результаты, полученные для СОЕДИНЕНИЯ: через 3 ч после перорального введения (100 мг/кг), п=3): [Р] = 1280 нг/мл; [В] = 1808 нг/г.

Седативные эффекты: ЭЭГ, ЭМГ и поведенческие индексы активности записывали путем радиотелеметрии ίη νίνο у крыс кМаг.

Сигналы электроэнцефалографии (ЭЭГ) и электромиографии (ЭМГ) измеряли путем телеметрии, используя ΤΕ11Μ2-Ρ20-ΕΕΤ миниатюрные радиотелеметрические импланты (Иа1а 8шепсе Σηΐ.) с двумя парами различных проводов.

Хирургическую имплантацию осуществляли под общим наркозом с помощью Кетамина/Ксилазина, для размещения в черепе одной дифференциальной пары ЭЭГ электродов и одной пары ЭМГ проводов, вставленных с любой стороны мышц шеи. После хирургического вмешательства, крысы восстанавливались в терморегулируемой камере и получали обезболивающее лечение путем подкожного введения бупренорфина два раза в день в течение 2 дней. После этого их размещали индивидуально и предоставляли возможность восстановиться минимально в течение 2 недель. После этого, крыс - в их домашней клетке помещали в вентилируемую звукоизолированную коробку, с циклом 12-ч света/12-ч темноты, для акклиматизации перед началом непрерывного мониторинга ЭЭГ/ЭМГ. Телеметрическая технология, которую мы использовали в этом исследовании, предоставляет возможность получения точных и без приобретения стрессов биосигналов у крыс, помещенных в их знакомую окружающую среду домашнюю клетку, при отсутствии записывающих проводов, ограничивающих их движения. Анализируемые переменные включали четыре различные стадии бдительности и сна, самопроизвольную активность в домашней клетке и температуру тела. Стадии сна и бодрствования анализировали, используя программное обеспечение для оценки грызунов (§ошпо1одюа 8шепсе), непосредственно обрабатывающее электрические биосигналы с 10 с непрерывными периодами дискретизации. Оценку проводили на основании частотного анализа для ЭЭГ и амплитудной дискриминации для ЭМГ и локомоторной активности. Используя эти измерения, программное обеспечение определяет вероятность того, что все компоненты в пределах каждого периода дискретизации наилучшим образом представляют активное бодрствование (Ак), тихое бодрствование (Ок), глубокий сон (ΝΡΕΜ) или парадоксальный сон (ΡΕΜ). Процентное соотношение общего времени, проведенного в Ак, Ок, ΝΡΕΜ- и ΡΕΜ-сне рассчитывали для периода 12 ч света или темноты. Также рассчитывали латентный период до начала первых достоверных эпизодов ΝΡΕΜ- и ΚΕΜ-сна и частоту и продолжительность этих эпизодов. Ак, Рк, ΝΚΕΜ- и ΡΕΜ-сон, активность в домашней клетке и температуру тела измеряли на исходном уровне в течение по меньшей мере одного целого суточного цикла (12 ч-ночь, 12 ч-день) перед введением тестируемого соединения. Если измерения базового уровня указывали на то, что животные были стабильными, то вводили тестируемое соединение или носитель вечером путем перорального принудительного питания в конце исходного 12- ч дневного периода, сразу после ночного повышения орексина и активности у крыс. После этого записывали все переменные величины в течение 12 ч после введения антагониста орексинового рецептора.

СОЕДИНЕНИЕ тестировали в этом анализе (пероральная дозировка: 30 мг/кг по; эффекты анализировали через 6 часов): Результаты составляли: -24% для активного бодрствования, -31% для активности в

домашней клетке, +27% для ΝΡΕΜ сна, +53% для ΡΕΜ сна; при сравнении с контрольными носителями.

- 17 030137

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил) (5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ: 8,6, 15,2 и 21,3°; где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2Θ±0,2°.
2. Соединение (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме в соответствии с п.1, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ: 8,6, 11,5, 13,4, 14,6, 15,2, 15,5, 19,3, 21,3, 22,4 и 26,4°; где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2Θ±0,2°.
3. Соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме в соответствии с п. 1 или 2, где указанная кристаллическая форма представляет собой геми-гидрат.
4. Соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ: 13,4, 18,3 и 24,0°; где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2Θ±0,2°.
5. Соединение (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме в соответствии с п.4, которая характеризуется наличием пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции при следующих углах преломления 2Θ: 10,9, 13,4, 14,3, 14,9, 18,3, 20,9, 21,1, 21,8, 24,0 и 30,1°; где указанная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции получена с помощью комбинированного Си Κα1 и Κα2 излучения, без Κα2 удаления; и точность 2Θ значений находится в диапазоне 2Θ±0,2°.
6. Соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме в соответствии с п.4 или 5, где указанная кристаллическая форма представляет собой ангидрат.
7. Применение соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин1- ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, определенного в любом из пп.1-3 или 4-6, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагонистов орексинового рецептора.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагонистов орексинового рецептора, содержащая в качестве активного компонента соединение (8)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол2- ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, определенное в любом из пп.1-3 или 4-6, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
9. Применение соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, определенного в любом из пп.1-3 или 4-6, для приготовления фармацевтической композиции, которая представляет собой антагонист орексинового рецептора, где указанная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента соединение (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый материал-носитель.
10. Применение соединения (§)-(2-(6-хлор-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон в кристаллической форме, определенного в любом из пп.1-3 или 4-6 для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения нарушений сна.

- 18 030137