ES3038762A1 - Procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismo - Google Patents
Procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismoInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismo. La invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, a la sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y al uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismo
Campo de la invención
Procedimiento de síntesis de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl)benzoico, sal sódica de dicho ácido como intermedio de síntesis y uso del ácido o de su sal en la preparación de daridorexant y ciertos intermedios en la síntesis del mismo.
Antecedentes de la invención
El Daridorexant es un antagonista dual del receptor de la orexina, que actúa sobre los receptores orexina 1 y orexina 2. Los neuropéptidos orexina A y orexina B actúan sobre los receptores de la orexina promoviendo la vigilia. Daridorexant antagoniza la activación de los receptores de la orexina por dichos neuropéptidos y, como consecuencia, disminuye la activación de la vigilia, facilitando el sueño sin alterar la estructura del sueño. Por ello, daridorexant (Quviviq®) está indicado para el tratamiento del insomnio.
Como medicamento el daridorexant se comercializa en forma de su sal de hidrocloruro y en forma de comprimidos para administración oral.
El daridorexant es el compuesto [(2S)-2-(5-cloro-4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il]-[5-metoxi-2-(triazol-2-il)fenil]metanona y presenta la siguiente estructura química:
La solicitud de patente internacional WO 2013/182972 A1 (ver página 91) que describe el daridorexant (página 56, línea 1) también proporciona una ruta general de síntesis del mismo (ver página 91) que utiliza un ácido de fórmula Ar1-COOH como uno de los productos de partida para la síntesis.
En el caso del daridorexant el ácido de fórmula Ar1-COOH es el ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico cuya síntesis se describe en el ejemplo A.2 de la página 99 de la solicitud de patente internacional WO 2013/182972 A1.
Dicho procedimiento parte del ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico y lo hace reaccionar con el1H-1,2,3-triazol en presencia de Cul y Cs<2>CO<3>en DMF a 80°C. El producto de reacción es una sal se neutraliza con HCl 1M acuoso y se extrae con acetato de etilo.
Según se describe en dicho ejemplo se parte de 1.798 mmol de (I) y se obtienen 313 mg (1.428 mmol) de (III-H) lo cual supone un rendimiento de 79,4%.
El procedimiento de obtención del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico también se encuentra descrito en la solicitud de patente WO 2015/083070 A1 (ejemplo de referencia 1) que reporta un rendimiento de únicamente el 60,01%.
Además en dicha solicitud se describe (ver ejemplo de referencia 1) que la reacción no es regioespecífica ya que el 1H-1,2,3-triazol reacciona parcialmente por el átomo de nitrógeno central (el nitrógeno 2) para dar el producto deseado (ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico) pero también reacciona por los átomos de nitrógeno laterales (nitrógenos 1 o 3) para dar el regioisómero no deseado, el ácido 5-metoxi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (IV-H):
Según describe en el ejemplo de referencia 1 el regioisómero indeseado (IV-H) supone un 6% del producto obtenido.
Además debido a la elevada similitud estructural de los compuestos (III-H) y (IV-H) la separación de ambos es compleja.
Por ello, existe la necesidad de disponer de procedimientos de obtención del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico más optimizados, en particular con mayor rendimiento y menor contenido en el regioisómero (IV-H) para la síntesis de dicho producto a escala industrial.
Sumario de la invención
Los inventores han desarrollado tras múltiples ensayos un procedimiento alternativo que partiendo igualmente del compuesto de fórmula (I) permite obtener el producto de fórmula (III-H) o sus sales farmacéuticamente aceptables con mejores rendimientos y mayor pureza.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que es posible obtener y aislar la sal sódica del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico con elevados rendimientos y alta pureza, en particular con contenidos de regioisómero indeseado (III-H) inferiores al 1%.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de obtención del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de fórmula (III-H):
que comprende:
a) hacer reaccionar el ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico (I) con 1H-1,2,3-triazol (II) en presencia de CU<2>O y una sal de sodio, preferiblemente Na<2>CO<3>para obtener la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na)
b) hacer reaccionar la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na) con un ácido de pKa inferior a 4 para obtener el ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-H)
en solución de disolvente orgánico.
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na) que es un intermedio en el procedimiento según el primer aspecto de la invención.
En un tercer aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VII):
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (III-H) según lo descrito en el primer aspecto de la invención
b) la reacción del compuesto de fórmula (III-H) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (V):
c) la reacción del compuesto de fórmula (V) con (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VI) o una sal del mismo, preferiblemente el clorhidrato:
en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (VII):
En un cuarto aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (VIII):
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (VII) según lo descrito en el tercer aspecto de la invención
b) la reacción del compuesto de fórmula (VII) con una base inorgánica para obtener el compuesto de fórmula (VIII).
En un quinto aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del daridorexant:
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (VIII) según lo descrito en el cuarto aspecto de la invención;
b) la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (IX):
c) la reacción del compuesto de fórmula (IX) con 4-cloro-3-metilbencen-1,2-diamina (X):
en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (XI):
d) la reacción del compuesto de fórmula (XI) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido;
e) opcionalmente hacer reaccionar la sal de daridorexant obtenida en la etapa d) con una base para obtener daridorexant; y
f) en caso de haber llevado a cabo la etapa e), opcionalmente hacer reaccionar el daridorexant obtenido en la etapa e) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido.
En un sexto aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (III-Na) o de las formas cristalinas de dicho compuesto en la preparación de daridorexant o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X (XRPD) del producto del ejemplo 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III-H)
En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de obtención del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de fórmula (III-H):
que comprende:
a) hacer reaccionar el ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico (I) con 1H-1,2,3-triazol (II) en presencia de CU<2>O y una sal de sodio, preferiblemente Na<2>CO<3>para obtener la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na)
b) hacer reaccionar la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na) con un ácido de pKa inferior a 4 para obtener el ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-H)
en solución de disolvente orgánico.
En una realización del primer aspecto de la invención la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico.
El término "disolvente polar aprótico" se refiere a un disolvente que carece de un protón ácido y es polar tales como acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, diclorometano, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilpropilenurea, dimetilsulfoxido, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina, sulfolano, y tetrahidrofurano. Un disolvente polar aprótico de especial interés es el acetonitrilo.
En una realización del primer aspecto de la invención la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80 y 90 °C, preferiblemente entre 85 y 90 °C.
En una realización del primer aspecto de la invención la etapa b) se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente no miscible en agua que permita mantener en disolución el compuesto de fórmula (III-H) tal como el diclorometano o metil-tertbutiléter.
En una realización del primer aspecto de la invención la etapa b) se lleva a cabo empleando un ácido de pKa inferior a 4 seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido perclórico, p-toluenesulfónico, ácido fosfórico y ácido oxálico.
Procedimiento para la obtención del (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilDirrolidin-2-carboxilato de metilo (VII)
En un tercer aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VII):
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (III-H) según lo descrito en el primer aspecto de la invención
b) la reacción del compuesto de fórmula (III-H) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (V):
c) la reacción del compuesto de fórmula (V) con (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VI) o una sal del mismo, preferiblemente el clorhidrato:
en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (VII):
En una realización del tercer aspecto el agente de formación de cloruros de ácido carboxílico empleado en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y ácido tricloroisocianúrico, preferiblemente cloruro de oxalilo.
En una realización del tercer aspecto de la invención el compuesto de fórmula (V) se emplea en forma de una sal del mismo que se selecciona del grupo que consiste en sales de oxalato, bromhidrato y clorhidrato, preferiblemente clorhidrato.
En una realización del tercer aspecto de la invención la amina orgánica empleada en la etapa c) se selecciona del grupo que consiste en C rC<4>-trialquilaminas, preferiblemente trietilamina, trimetilamina y diisopropiletilamina, preferiblemente, trietilamina.
Procedimiento para la obtención del ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilDirrolidin-2-carboxílico (VIII)
En un cuarto aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (VIII):
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (VII) según lo descrito en el tercer aspecto de la invención
b) la reacción del compuesto de fórmula (VII) con una base inorgánica para obtener el compuesto de fórmula (VIII).
En una realización del cuarto aspecto de la invención la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente, hidróxido sódico.
Procedimiento para la obtención del Daridorexant (VIII)
En un quinto aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del daridorexant:
que comprende:
a) la preparación del compuesto de fórmula (VIII) según lo descrito en el cuarto aspecto de la invención;
b) la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (IX):
c) la reacción del compuesto de fórmula (IX) con 4-doro-3-metilbencen-1,2-diamina (X):
en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (XI):
d) la reacción del compuesto de fórmula (XI) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido;
e) opcionalmente hacer reaccionar la sal de daridorexant obtenida en la etapa d) con una base para obtener daridorexant; y
f) en caso de haber llevado a cabo la etapa e), opcionalmente hacer reaccionar el daridorexant obtenido en la etapa e) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido.
En una realización del quinto aspecto el agente de formación de cloruros de ácido carboxílico empleado en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y ácido tricloroisocianúrico, preferiblemente cloruro de oxalilo.
En una realización del quinto aspecto de la invención la amina orgánica empleada en la etapa c) se selecciona del grupo que consiste en Ci-C<4>-trialquilaminas, preferiblemente trietilamina, trimetilamina y diisopropiletilamina, preferiblemente, trietilamina.
En una realización del quinto aspecto de la invención la etapa d) se realiza empleando un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico, para dar la correspondiente sal de daridorexant y se omiten las etapas e) y f).
En otra realización del quinto aspecto de la invención la etapa d) se realiza empleando un primer ácido orgánico o inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y se realizan las etapas e) y f) empleándose en ésta última un segundo ácido orgánico o inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico.
El término "sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos definidos que asumen una forma iónica, o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o anión) o están en disolución. Por ejemplo, sales de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición de ácidos y pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se preparan por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Uso del compuesto de fórmula (III-Na)
El compuesto de fórmula (III-Na), así como sus formas cristalinas, descrito en el presente documento es un nuevo intermedio del procedimiento de síntesis de daridorexant y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por ello, en otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (III-Na) o de las formas cristalinas de dicho compuesto en la preparación de noradrenalina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el contexto de la presente invención, los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
En el contexto de la presente invención, los diagramas de calorimetría diferencial de barrido se pueden obtener tal como se describe en los ejemplos.
En el contexto de la presente invención, la temperatura de umbral o “T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido).
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplos
Materiales y métodos
A) La pureza de todos los productos obtenidos con la excepción del producto final, la sal clorhidrato de daridorexant, se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna BEH C18 (100 x 2,1 mm; 1,7 ^m) y las fases móviles A (200 mM de formiato de amonio pH 4,8), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: 0,5 mL/min
Temperatura columna: 45 °C
Longitud de onda: 210 nm
Volumen de inyección: 1 ^L
Diluyente: Acetonitrilo/Agua (1:1)
Gradiente:
B) La pureza del producto final, la sal clorhidrato de daridorexant, se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna BEH C18 (100 x 2,1 mm; 1,7 ^m) y las fases móviles A (200 mM de formiato de amonio pH 4,8), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: 0,5 mL/min
Temperatura columna: 45 °C
Longitud de onda: 210 nm
Volumen de inyección: 1 ^L
Diluyente: Acetonitrilo/Agua (1:1)
Gradiente:
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC para el compuesto sal sódica del ácido 5-metoxi-2-(triazol-2-il)benzoico se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 500 °C con una rampa de 8 °C/min y flujo de N<2>de 60 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
El análisis de DSC para el resto de los compuestos en los que se indica el resultado se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N<2>de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á. Se han usado los siguientes parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto..
Ejemplo 1. Síntesis de la sal sódica del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (111-Na)
75 gr (0,270 mol) del ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico (I) se disolvieron en 1500 ml de acetonitrilo a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron 39 ml de 1H-1,2,3triazol (II) (0,673 mol) manteniendo la temperatura indicada. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación durante 5 minutos para obtener una disolución sobre la que se adicionaron 71,48 g (0,674 mol) de carbonato de sodio. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se adicionaron 11,58 g (0,081 mol) de óxido de cobre (I) manteniendo la temperatura indicada. La masa de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo (temperatura de entre 85 y 90 °C) y se mantuvo bajo agitación durante 20 horas en las condiciones indicadas.
Finalizado el mantenimiento, se controló la masa de reacción mediante análisis por HPLC para observar una relación entre el regioisómero N-2 y el regioisómero N-1 de ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de 92,5:7,5. Se enfrió la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 70 °C y se adicionaron 48,6 ml de agua. Se enfrió lentamente la mezcla resultante hasta la temperatura de aproximadamente 30 °C y se mantuvo bajo agitación 2 horas. El sólido resultante en la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 50 mL de acetonitrilo cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 62,4 g de un sólido de color amarillento correspondiente a la sal sódica del ácido 5-metoxi-2-(1,2,3-triazol-2-il)benzoico (pureza de 99,24% y relación de regiosiómeros N-2 (III-H) y N-1 (IV-H) 99,5:0,5 mediante HPLC).
El difractograma de rayos X (XRPD) del producto del ejemplo 1 presenta los siguientes picos (° 20): 6 ,7 ° 20, 7 ,2 ° 20, 8,720 ,11,7° 20, 12,2° 20, 13,4° 20, 14,5° 20, 17,5 ° 20, 22 ,8° 20, 24,5 ° 20, 24,8 ° 20, 25,0 ° 20, 28,3 ° 20 y 30,1 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 1.
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del producto del ejemplo 1 comprende dos picos exotérmicos que presentan una temperatura de umbral de aproximadamente 284,5 °C y seguido de un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 303,0 °C.
Ejemplo. 2. Síntesis del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-H)
El sólido obtenido siguiendo la metodología el ejemplo 1 se mezcló con 600 ml de agua. Se destilaron bajo vacío aproximadamente 30 ml de disolvente a la temperatura de entre 55 y 65 °C. Se adicionaron 30 ml de agua y se volvió a destilar bajo vacío aproximadamente 30 ml más de disolvente. Se adicionaron 30 ml de agua y la suspensión obtenida se filtró a la temperatura de aproximadamente 50 °C para eliminar los insolubles. El filtrado se lavó con 3 fracciones de agua de 50 ml cada una de ellas calentadas previamente a la temperatura de aproximadamente 50 °C. Se destilaron bajo vacío aproximadamente 400 ml de agua y la solución obtenida se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron 300 ml de diclorometano y se ajustó el pH a un valor de entre 4 y 6 mediante adición de una solución acuosa de 36% de HCl y posteriormente a un valor de entre 3 y 4 mediante adición de una solución saturada de ácido cítrico. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 30 y 35 °C durante 1 hora y posteriormente se separó la fase acuosa de la fase orgánica. La fase acuosa se lavó sucesivamente con dos fracciones de 75 ml de diclorometano cada una de ellas. Se combinaron las fases orgánicas así obtenidas, se trató la solución con Na<2>SO<4>anhidro para eliminar los restos de agua y se obtuvo una solución final comprendiendo el ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-H) (46,2 g (0,211 mol) de producto según el análisis mediante HPLC del contenido de la solución), la cual se utilizó en la siguiente etapa de síntesis.
Ejemplo 3. Síntesis de (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VII)
Se eliminaron mediante destilación bajo vacío aproximadamente 200 ml de diclorometano de la solución obtenida siguiendo la metodología descrita en el ejemplo 2 anterior. Se adicionaron 9 ml de DMF a la solución resultante y posteriormente de manera lenta 23,5 ml (0,274 mol) de cloruro de oxalilo manteniendo la temperatura de entre 18 y 22 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 1 hora.
Se preparó una suspensión de 38,8 g (0,216 mol) del clorhidrato de (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VI- HCl) en 270 ml de diclorometano. Se mantuvo bajo agitación la masa de reacción a temperatura de aproximadamente 20 °C hasta obtener una solución. Se enfrió la solución obtenida a la temperatura de entre 0 y 10 °C y se adicionaron lentamente 118 ml (0,847 mol) de trietilamina. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura indicada y sobre ella se adicionó lentamente la solución obtenida en el primer punto del ejemplo actual manteniendo la temperatura de entre 0 y 5 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 3 horas a la temperatura de aproximadamente 10 °C y durante 2 horas más a la temperatura de aproximadamente 20 °C.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la masa de reacción a la temperatura de entre 0 y 10 °C y se adicionaron lentamente 190 ml de agua y seguidamente 60 ml de una solución acuosa al 5% de Na<2>CO<3>. Se dejó evolucionar la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos. Se separó la fase acuosa de la fase orgánica y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 35 ml cada una de ellas de diclorometano. Las fases orgánicas así obtenidas se combinaron y la fase orgánica resultante se lavó con una fracción de 110 ml de agua. Se eliminó el disolvente de la solución así obtenida mediante destilación bajo vacío para obtener un sólido de color marrón claro (aproximadamente 73 g (0,211 mol)) que se utilizó en la siguiente etapa de síntesis.
Ejemplo 4. Síntesis del ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (VIII)
El sólido obtenido siguiendo la metodología descrita en el ejemplo 3 se disolvió en 365 ml de metanol a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron lentamente 141 ml (0,637 mol) de una solución acuosa al 16% en peso de NaOH manteniendo la temperatura indicada y la solución resultante se calentó una vez finalizada la adición hasta la temperatura de aproximadamente 80 °C. La solución se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 2 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron 25 ml de agua sobre el residuo obtenido y se volvió a eliminar el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron de nuevo 25 ml de agua sobre el residuo obtenido y se volvió a eliminar el disolvente mediante destilación bajo vacío. Se adicionaron 220 ml de agua y se ajustó el pH de la solución hasta un valor de aproximadamente 5 con la adición de una solución acuosa 36% de HCl y posteriormente hasta un valor de aproximadamente 3 con la adición de una solución acuosa saturada de ácido cítrico. Se adicionaron 245 ml de diclorometano sobre la mezcla obtenida para obtener una solución. Se separó la fase acuosa de la fase orgánica y se lavó con dos fracciones de 35 ml cada una de ellas de diclorometano. Las fases orgánicas así obtenidas se combinaron y la fase orgánica resultante se lavó con una fracción de 90 ml de agua. Se adicionaron 1,9 g de carbón activo y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 30 y 35 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de tierras diatomeas a la temperatura indicada y se lavó el filtrado con 3 fracciones de 15 ml cada una de ellas de diclorometano. Se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 45 ml de diclorometano y 220 ml de tolueno. Se destilaron bajo vacío aproximadamente 35 ml de disolvente y se adicionaron 35 ml de tolueno, manteniéndose la mezcla obtenida durante 30 minutos a la temperatura de aproximadamente 70 °C. La mezcla se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante una hora a dicha temperatura. El sólido resultante en la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 15 mL de tolueno cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 57,5 g de un sólido de color crema correspondiente al ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (VIII) (rendimiento de 64,5% a partir del compuesto (VII), pureza de 95,34% mediante HPLC).
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (VIII) comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 173,5 °C.
Ejemplo 5. Síntesis de (S)-N-(2-amino-4-cloro-3-metilfenil)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida (XI)
93 g (0,281 mol) del ácido (2S)-1-[5-metoxi-2-(triazol-2-il)benzoil]-2-metil-pirrolidin-2-carboxílico (VIII) se mezclaron con 500 ml de diclorometano y 4,5 ml de DMF a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se añadieron lentamente 27,8 ml (323,8 mol) de cloruro de oxalilo sobre la mezcla anterior manteniendo la temperatura por debajo de los 20 °C. La solución resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 1 hora.
44,1 g (0,281 mol) de 4-cloro-3-metilbencen-1,2-diamina (X) se disolvieron con 465 ml de diclorometano a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente se adicionaron lentamente 118 ml de trietilamina a la temperatura de entre 5 y 10 °C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos a la temperatura indicada y sobre ella se adicionó lentamente la solución obtenida en el primer punto del ejemplo actual manteniendo la temperatura de entre 5 y 10 °C. Finalizada la adición se permitió que la masa de reacción alcanzara la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante 3 horas a la temperatura indicada.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la masa de reacción a la temperatura de entre 5 y 10 °C y se adicionaron lentamente 250 ml de agua y seguidamente 100 ml de una solución acuosa al 5% de Na<2>CO<3>. Se dejó evolucionar la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos. Se separó la fase acuosa de la fase orgánica y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 80 ml cada una de ellas de diclorometano. Las fases orgánicas así obtenidas se combinaron y la fase orgánica resultante se lavó con una fracción de 100 ml de agua. Se eliminó el disolvente de la solución así obtenida mediante destilación bajo vacío para obtener un sólido sobre el que se adicionaron 180 ml de acetato de isopropilo. Se destilaron bajo vacío aproximadamente 40 ml de disolvente y se adicionaron 450 ml de metil-tert-butiléter manteniendo la temperatura de entre 50 y 55 °C y la suspensión obtenida se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a la temperatura indicada. Posteriormente se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo 2 horas bajo agitación a dicha temperatura. El sólido resultante en la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 60 mL de metil-tert-butiléter cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 111,5 g de un sólido de color crema correspondiente a (S)-N-(2-amino-4-cloro-3-metilfenil)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida (XI) (rendimiento de 84,5%, pureza de 98,61%).
El espectro de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (XI) comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 179,7 °C.
Ejemplo 6. Síntesis de la sal clorhidrato de (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il) (5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (c lorh idra to de daridorexant)
100,5 g (0,214 mol) de (S)-N-(2-amino-4-cloro-3-metilfenil)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxamida (XI) se mezclaron con 400 ml de metanol a la temperatura de aproximadamente 30 °C. Se adicionaron lentamente 21,5 ml de una solución acuosa 32% de HCl manteniendo la temperatura de entre 30 y 35 °C. Se adicionaron 5 g de carbón activo y se mantuvo la mezcla bajo agitación durante 30 minutos a la temperatura indicada. La mezcla se filtró a través de tierras diatomeas a la temperatura de aproximadamente 35 °C, se lavó el filtrado con tres fracciones de 35 ml cada una de ellas de metanol. Sobre la solución incolora obtenida se adicionaron lentamente 31,6 ml de una solución acuosa al 32% de HCl y se calentó la solución obtenida a la temperatura de aproximadamente 65 °C. Se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación durante 5 horas a la temperatura indicada.
Terminado el mantenimiento, se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 50 ml de isopropanol. Se volvió a eliminar el disolvente mediante destilación bajo vacío y se adicionaron 1040 ml de isopropanol sobre el residuo obtenido manteniendo la temperatura de aproximadamente 50 °C. La suspensión obtenida se mantuvo bajo agitación durante una hora a la temperatura de entre 50 y 55 °C y posteriormente se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C en un tiempo de tres horas. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 2 horas y el sólido resultante en la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 40 mL de isopropanol cada una de ellas. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de 50 °C para obtener 98,3 g de un sólido blanco correspondiente a la sal clorhidrato de (S)-(2-(5-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (c lorh idra to de daridorexant) (rendimiento de 94,1%, pureza de 99,95%). El difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para el producto coincidió con el divulgado en la patente europea EP 3077390 B1 (figura 1 de dicho documento).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento de obtención del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de fórmula (III-H):que comprende: a) hacer reaccionar el ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico (I) con 1H-1,2,3-triazol (II) en presencia de Cu<2>O y una sal de sodio, preferiblemente Na<2>CO<3>para obtener la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na)b) hacer reaccionar la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-Na) con un ácido de pKa inferior a 4 para obtener el ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (III-H)en solución de disolvente orgánico. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, preferiblemente acetonitrilo. 3.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80 y 90 °C, preferiblemente entre 85 y 90 °C. 4.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente no miscible en agua, preferiblemente diclorometano o metil-tert-butiléter. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque el ácido de pKa inferior a 4 se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido nítrico, perclórico, p-toluenesulfónico, ácido fosfórico y ácido oxálico, preferiblemente ácido clorhídrico. 6.- Sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de fórmula (III-Na):7. Forma cristalina de la sal de sodio del ácido 5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico de fórmula (III-Na) caracterizada porque presenta un difractograma de rayos X (XRPD) medido con radiación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á que comprende los siguientes picos (° 26): 6 ,7 ° 20, 7 ,2 ° 20, 8,720 ,11,7° 20, 12,2° 20, 13,4° 20, 14,5° 20, 17,5 ° 20, 22 ,8° 20, 24,5 ° 20, 24,8 ° 20, 25,0 ° 20, 28,3 ° 20 y 30,1 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. 8.- Procedimiento para la obtención del (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VII):que comprende: a) la preparación del compuesto de fórmula (III-H) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; b) la reacción del compuesto de fórmula (III-H) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (V): y c) la reacción del compuesto de fórmula (V) con (S)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (VI) o una sal del mismo, preferiblemente el clorhidrato:en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (VII):9. Procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque el agente de formación de cloruros de ácido carboxílico es cloruro de oxalilo. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9 caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) se emplea en forma de su sal de clorhidrato. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 caracterizado porque la amina orgánica empleada en la etapa c) es la trietilamina. 12.- Procedimiento para la obtención del ácido (S)-1-(5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-metilpirrolidin-2-carboxílico (VIII):que comprende: a) la preparación del compuesto de fórmula (VII) según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11; y b) la reacción del compuesto de fórmula (VII) con una base inorgánica para obtener el compuesto de fórmula (VIII). 13. Procedimiento según la reivindicación 12 caracterizado porque la base inorgánica es hidróxido sódico. 14. - Procedimiento para la obtención del daridorexant:que comprende: a) la preparación del compuesto de fórmula (VIII) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13; b) la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un agente de formación de cloruros de ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (IX):c) la reacción del compuesto de fórmula (IX) con 4-doro-3-metilbencen-1,2-diamina (X):en presencia de una amina orgánica para obtener el compuesto de fórmula (XI):d) la reacción del compuesto de fórmula (XI) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido; e) opcionalmente hacer reaccionar la sal de daridorexant obtenida en la etapa d) con una base para obtener daridorexant; y f) en caso de haber llevado a cabo la etapa e), opcionalmente hacer reaccionar el daridorexant obtenido en la etapa e) con un ácido para obtener una sal de daridorexant con el anión de dicho ácido. 15. Procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado porque la etapa d) se realiza empleando ácido clorhídrico para dar la sal de clorhidrato de daridorexant y se omiten las etapas e) y f). 16. - Uso del compuesto de fórmula (III-Na) o de las formas cristalinas de dicho compuesto en la preparación de daridorexant o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 3038762 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20251014 |