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TWI642670B - Ｐｉ３ｋ-德爾塔抑制劑以及其應用和生產方法 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ-德爾塔抑制劑以及其應用和生產方法 Download PDF

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TWI642670B
TWI642670B TW100133032A TW100133032A TWI642670B TW I642670 B TWI642670 B TW I642670B TW 100133032 A TW100133032 A TW 100133032A TW 100133032 A TW100133032 A TW 100133032A TW I642670 B TWI642670 B TW I642670B
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quinolin
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Inventor
詹姆斯 威廉 萊希
Original Assignee
伊塞利克斯公司
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Abstract

本發明係有關式I之化合物：
和其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，以及制備與使用這些化合物之方法。

Description

PI3K-德爾塔抑制劑以及其應用和生產方法
本發明係關於蛋白質激酶和其抑制劑的領域。特別是 關於PI3K德爾塔抑制劑以及其應用方法。
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是雜二聚酶，它們同時利用脂質和蛋白質激酶的活性來調節許多脂質信號傳遞途徑，這些脂質信號傳遞途徑負責協調廣泛的細胞活動，包括細胞成活、增殖、變異、以及炎症反應。PI3Ks在這些無數重要的細胞活動中所起的決定性作用使它們成為制藥研究中非常吸引人的目標。本發明所述的係列PI3Ks催化磷脂醯肌醇-4，5-二磷酸(PtIns(4，5)P2或PIP2)的磷酸化反應，令肌醇環上的3-羥基磷酸化而生成信號分子磷脂醯肌醇-3，4，5-三磷酸(PtIns(3，4，5)P3或PIP3)。
經仔細研究PI3K德爾塔的變異體於疾病中的生理作用之後，結果表明PI3K德爾塔與許多免疫、炎症、以及細胞調節的機能障礙有關。最初的研究集中於它在免疫和炎症的病理學作用上。PI3K德爾塔在B-細胞和T-細胞的生長、變異、增殖、以及效應功能中起著顯著作用。當PI3K德爾塔基因敲除小鼠(D910A/D910A)受到T-細胞受體的特定抗原的刺激時，它們顯示出T-細胞增殖反應和趨化因子生產的損害或減少。此外，這些PI3K德爾塔表徵動物於免疫處理後顯示出較差的T-細胞獨立抗體反應，與此同時，它們的脾臟、淋巴結、派氏集合淋巴結的生發中心生長緩慢，並顯示淋巴增生。PI3K德爾塔的功能 被阻止之後也造成T-細胞至發炎處的聚集功能失調。有跡象表明，PI3K德爾塔亦參與T 調節 細胞的控製作用。 PI3K德爾塔基因敲除小鼠(D910A/D910A)的T 調節 細胞失去了以下功能：1.)抑制在體外的CD4+ CD25-T-細胞以及動物實驗中的T 調節 細胞的增生；2.)產生可檢測程度的抗炎細胞因子IL-10；以及3.)防止實驗性結腸炎。
PI3K德爾塔對B-細胞的影響也同樣顯著。缺乏p110德爾塔催化作用的老鼠其B1和邊緣區(MZ)B細胞數均有所減少，其血清免疫球蛋白水平也有所減少，並且，它們對胸腺非依賴抗原的免疫接種反應較差，同時對胸腺依賴抗原的一級和二級反應不良。採用PI3K德爾塔選擇性抑制劑來抑制PI3K德爾塔的功能表現於阻止了B-細胞受體的功能--從而誘發B細胞增生，增加了類別轉換重組，和造成B-細胞趨藥性的缺陷。
從研究造血免疫細胞諸如嗜中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞的實驗中觀察到PI3K德爾塔可能於調節非淋巴造血細胞的致炎作用上扮演重要角色。例如，對於嗜中性粒細胞的擴散和極化，嗜中性粒細胞遷移的調節，肥大細胞的脫顆粒以及許多其他功能上，PI3K德爾塔都是必不可少的。一個關於PI3K德爾塔在先天免疫和適應性免疫反應中的重要作用的綜述引發了大量關於PI3K德爾塔在免疫係統疾病，諸如過敏、哮 喘、自身免疫性疾病和炎症中所起的作用的研究。
很重要的一部分發表的科技文獻集中於免疫係統疾病，諸如炎症、自身免疫性疾病等等，研究領域包括PI3K德爾塔於癌症中所起的作用亦是非常吸引人並且富有成效的領域。已建立的關於PI3K阿爾法和PI3K貝塔於惡性細胞形成過程所起的假設作用的實驗模型包括以下幾種：(i)在實驗模型中其過度表徵能夠誘導轉化；(ii)參與細胞增生和腫瘤血管生成；(iii)參與Ras誘導的轉化和癌變；(iv)激活在乳腺癌和結腸癌中的螺旋和激酶區域中的基因突變；(v)在試管中和生物體內因PTEN基因失活所誘導的轉化。
與PI3K阿爾法和PI3K貝塔的作用相似，PI3K德爾塔在培養物裡也誘導致癌轉化。當PI3K德爾塔通過禽逆轉錄病毒載體來植入雞胚成纖維細胞(CEFs)之後，明顯癌灶於十天內生成。當D910A激酶失活的PI3K德爾塔被植入CEFs之後，沒有觀察到癌灶生成，這表明癌變需要有效的催化區域。如所觀察到的PI3K阿爾法的致癌變種(H1047R)的作用相類，PI3K德爾塔感染的CEFs顯示出類似於PI3K阿爾法的Akt的激活構成水準，甚至於血清飢餓條件下也為類似水準。至少從上面所述的理由看來，研究PI3K德爾塔的選擇性抑制劑來用於防止，治療，或減輕PI3K德爾塔所造成的疾病是必要的，於癌症、炎症和自身免疫性疾病等領域裡尤其必要。
下面所述僅總結了本發明的若干方面，本發明並不局限於這些方面。本發明的所有方面，以及實施方案將於下文中作更詳盡描述。本發明所注所有參考文獻均是完整引用。如果本發明中的描述與所引參考文獻中的描述有所出入，以本發明為準。
我們認識到PI3K，尤其是PI3K德爾塔，於生物過程和疾病狀態中的重要作用，因而也認識到這些蛋白激酶抑制劑的可取性。因此，本發明提供的化合物具有抑制，控制，和/或調節PI3K德爾塔的功能，於治療哺乳動物的各種癌症、自身免疫性疾病和炎症上會有所作用。本發明亦提供這些化合物的制備方法，運用這些化合物治療疾病的方法，特別是用於治療哺乳動物尤其是人的極度免疫增生性疾病的方法，以及提供包含這些化合物的藥物配方。
本發明之第一方面係提供一種式I之化合物： 或其立體異構體或立體異構體混合物，亦可是其於藥學上可接受之鹽類，其中： A係N，C-H，或C-OH；B係C-H或N；E不存在，或係C-R4；G係S，C-H，或C-R3；當A係C-H或C-OH，J係C或N，或當A係N，J係C；X不存在，或係NH，或可選擇被取代的N-(C1-C6)烷基；Y不存在，或可選擇被取代的(C1-C6)亞烷基，其中，(C1-C6)亞烷基中至多有兩個碳原子被O，NH，N-(C1-C6)烷基，-NH-(C=O)-，-N(C1-C6)烷基-(C=O)-，或-(C=O)-所替換；Q不存在，或係(C1-C6)亞烷基；Z不存在，或係NH，N(C1-C6)烷基，NH(C1-C6)亞烷基，-NH-(C=O)-，-N(C1-C6)烷基-(C=O)-，S，SO，SO2，或O；R1係鹵素，羥基，氰基，可選擇被取代的芳基，可選擇被取代的雜芳基，可選擇被取代的雜環烷基，可選擇被取代的(C1-C6)烷基，可選擇被取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-OH，NH2，-NH-(C1-C6)烷基，-NH-((C1-C6)烷基)2，-NH-(C=O)-R5，-(C=O)NR6R7，或-NH-(SO2)-R8； R2係NH2，可選擇被取代的環烷基，可選擇被取代的雜環烷基，或可選擇被取代的雜芳基；R3係獨立的各自選自於鹵素，氰基，可選擇被取代的(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基；R4係H或可選擇被取代的(C1-C6)烷基；R5係H，可選擇被取代的(C1-C6)烷基，可選擇被取代的環烷基，可選擇被取代的雜環烷基，可選擇被取代的芳基，或可選擇被取代的雜芳基；R6和R7各自獨立係H，可選擇被取代的(C1-C6)烷基，可選擇被取代的環烷基，可選擇被取代的雜環烷基，可選擇被取代的芳基，可選擇被取代的雜芳基，或R6和R7合起來並與它們所連接的原子共同組成可選擇被取代的3，4，5，6，或7-員環；R8係可選擇被取代的(C1-C6)烷基，可選擇被取代的環烷基，可選擇被取代的雜環烷基，可選擇被取代的芳基，或可選擇被取代的雜芳基。
本發明之第二方面係提供一種包括以下部分的制藥配方：1)包含一種式I之化合物或其單一的立體異構體或其立體異構體混合物，亦可包含其於藥學上可接受之鹽類，以及2)藥學上可接受之載體、賦形劑、或稀釋劑。
本發明之第三方面係提供一種抑制PI3K德爾塔於體內的活性的方法，該方法包括給病人服用有效劑量的抑制 PI3K德爾塔活性的式I之化合物或其單一的立體異構體或其立體異構體混合物，亦可為其於藥學上可接受之鹽類，或其溶劑化物，或其藥物組合物。
本發明之第四方面係提供一種治療一種疾病、失調、或併發症的方法，該方法包括給病人服用治療有效劑量的式I之化合物或其單一的立體異構體或其立體異構體混合物，亦可為其藥學上可接受之鹽類，或其溶劑化物，或其藥物組合物，該藥物組合物中包括治療有效劑量的式I之化合物或其單一的立體異構體或其立體異構體混合物，亦可為其藥學上可接受之鹽類，或其溶劑化物，以及其藥學上可接受之載體、賦形劑、或稀釋劑。
本發明之第五方面係提供一種生產式II-B之化合物之方法，包括：
(a)通過還原得醇並將醇轉化為鹵化物來實施將式II-1之化合物轉化為式II-2之化合物，其中X1係鹵素；
1.還原 2.鹵化
(b)通過形成疊氮化合物並隨之還原來實施將式II-2之化合物轉化為式II-3之化合物；
2.還原
(c)通過與R2-X2反應來實施將式II-3之化合物轉化為式II-4之化合物，其中X2係鹵素；
(d)通過與CH3NH-Y-R1反應來實施將式II-4之化合物轉化為式II-B之化合物；
本發明之第六方面係提供一種生產式II-A之化合物之方法，包括：
(a)將式II-5之羧酸轉化為式II-6之醯胺；
(b)通過用2-鹵乙醯氯處理來實施將式II-6之化合物轉化為式II-7之化合物，其中X1係鹵素；
(c)通過形成疊氮化合物並隨之還原來實施將式II-7之化合物轉化為式II-8之化合物；
(d)通過與R2-CO2H反應來實施將式II-8之化合物轉化為式II-A之化合物；
【本發明之詳細說明】
以下縮寫和術語表示之含義貫穿全文：
符號“-”係指單鍵，“=”係指雙鍵，“≡”係指三鍵，“”係指單或雙鍵。符號“”係指雙鍵端所連基團可為任何方向；即雙鍵的立體構型，未能確定為E-或Z-。當一個基團從一分子式中被除去時，符號“~”將用於鍵尾處，以係指理論上將從母體上分離的基團的斷鍵處。
除了特定的說明之外，當描述化學結構時假定所有碳原子上均取代有氫原子以確保四價。例如，下圖中左手之 結構中隱含了九個未標出的氫原子。這九個氫原子於右手之結構中標出。有時結構中的特定原子於文本化學式中則注出所連接的氫原子或氫取代基(明確標出氫原子)，比如，-CH2CH2-。此為熟於此技者所瞭解的基本技巧，上述通用技巧於化學中簡單明瞭的描述了否則來說很複雜的結構。
如果基團“R”被描繪成“浮”於環上，如下結構所示：
那麼，除非另外標明，取代基“R”可能連在環係的任何原子上，假設其取代環係某原子上的被標注出的、或未被標注出的氫原子，直至形成穩定結構為止。
如果基團“R”被描繪成“浮”於稠環或橋環體係上，如結構e所示：
那麼，除非另外標明，取代基“R”可能連在稠環或橋環體係的任何原子上，假設其取代環係某原子上被標注出的氫原子(例如上述結構中的-NH-)，或未被標注出的 氫原子(例如上面結構所示的未被標注出，但被理解為存在的氫原子)，或被明確標注出的氫原子(例如上面結構中，“Z”等於=CH-)，直至形成穩定結構為止。上例中，“R”基團可位於稠環或橋環體係的5-員或6-員環上。
如果基團“R”被描繪成位於飽和碳環上，如下結構所示：
此例中，“y”可能大於一，假設每一個基團取代當前環上被標注的或未被標注的氫原子；那麼，除非另外標明，只要最終結構穩定，兩個“R”可位於同一碳原子上。另外的例子中，兩個“R”位於同一碳原子上，包括那個碳原子在內，可形成一個環，形成如下例所示包含原有環在內的螺環體係：
“醯基”係指-C(O)R游離基，其中R係烷基，鹵烷基，烯基，環烷基，環烷烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環烷基，或雜環烷烷基，定義見本文，例如乙醯基，三氟甲基羰基，或2-甲氧基乙基羰基等等。
“醯胺基”係指-NRR’游離基，其中R係氫，羥基，烷基，或烷氧基，以及R’係醯基，定義見本文。
“醯氧基”係指-OR游離基，其中R係醯基，定義見 本文，例如氰代甲羰基氧等等。
涉及本發明中化合物的“供藥”以及其他不同表達方法(例如，“服用”一化合物)係指將一化合物輸送至需要治療的動物體內。當本發明中的化合物或其藥物前體與一種或多種其他有效治療手段(如手術、放療、和化療等)一起採用時，“供藥”以及其他不同表達方法均被理解為與其他治療手段同時和序列引入本發明中的化合物或其藥物前體。
“烯基”係指一個有2至6個碳原子的線性一價碳氫化合物游離基，或有3至6個碳原子的支鏈一價碳氫化合物游離基，該游離基至少有一個雙鍵，比如，乙烯基，丙烯基，1-丁-3-烯基，和1-戊-3烯基等等。
“烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係烷基，定義見本文。例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等等。
“烷氧基烷基”係指一個烷基，定義見本文，至少被一個，尤其是被一個，兩個，或三個烷氧基取代，烷氧基定義見本文。代表性例子包括甲氧基甲基等
“烷氧基羰基”係指一個-C(O)R基團，其中R係烷氧基，定義見本文。
“烷基”係指一個有1至6個碳原子的線性飽和一價碳氫化合物游離基，或有3至6個碳原子的支鏈飽和一價碳 氫化合物游離基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基(包括所有異構體)，或戊基(包括所有異構體)，等等。
“烷胺基”係指一個-NHR基團，其中R係烷基，定義見本文。
“烷胺基烷基”係指一個烷基被一個或兩個烷胺基取代，定義見本文。
“烷胺基烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係烷胺基烷基，定義見本文。
“烷羰基”係指一個-C(O)R基團，其中R係烷基，定義見本文。
“亞烷基”係指一個可選擇性被取代的直鏈或支鏈的二價碳氫化合物游離基，除非特別說明之外，通常有1到10個碳原子。本發明用的“亞烷基”例子為亞甲基，亞乙基，正-亞丙基，正-亞丁基等等，但並不限於此。
“烷磺醯基”係指一個-S(O)2R基團，其中R係烷基，定義見本文。
“烷磺醯烷基”係指一個烷基，定義見本文，被至少一個，較佳的是被一個或兩個烷磺醯基取代，烷磺醯基定義見本文。
“炔基”係指一個有2至6個碳原子的線性一價碳氫化合物游離基，或有3至6個碳原子的支鏈一價碳氫化合物 游離基，該游離基至少有一個三鍵，比如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔-2-基等等。
“胺基”係指-NH2。
“胺烷基”係指一個烷基至少被一個，特別是一個，兩個或三個胺基取代。
“胺基烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係胺烷基，定義見本文。
“胺基羰基”係指一個-C(O)NH2基團。
“烷胺基羰基”係指一個-C(O)NHR基團，其中R係烷基，定義見本文。
“芳基”係指一個一價6到14員，單或雙碳環，其中單環係芳環，雙環中至少有一環係芳環。除非特別說明之外，基團的價位可位於游離基內任何環中任何原子上，並遵從價鍵規則。代表例子包括苯基，萘基，和茚基等等。
“芳烷基”係指一個烷基游離基，定義見本文，被一個或兩個芳基取代，芳基定義見本文，例如，苄基和苯乙基等等。
“芳基烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係芳烷基，定義見本文。
“氰基烷基”係指一個烷基，定義見本文，被一個或兩個氰基取代。
“環烷基”係指一個單環或稠環或橋環或三環，飽和或 部分未飽和(但非芳香性)，有3到10個環碳原子的單價碳氫化合物游離基。除非特別說明之外，基團的價位可位於游離基內任何環中任何原子上，並遵從價鍵規則。一或兩個環碳原子可被-C(O)-,-C(S)-,或-C(=NH)-基團取代。更具體地說，術語環烷基包括，但並不局限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環己基，環己-3-烯基，或(1r,3r,5R,7R)-三環[3.3.1.13,7]癸-2-基等等。
“環烷基烷基”係指一個烷基，至少被一個，特別是一個或兩個環烷基取代，定義見本文。
“二烷基胺基”係指一個-NRR‘游離基，其中R和R’係烷基，定義見本文，或一個N-氧化物的衍生物，或其被保護的衍生物，例如，二甲基胺基，二乙基胺基，N,N-甲基丙基胺基，或N,N-甲基乙基胺基等等。
“二烷基胺基烷基”係指一個烷基被一個或兩個二烷基胺基取代，定義見本文。
“二烷基胺基烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係二烷基胺基烷基，定義見本文。代表例子包括2-(N,N-二乙胺基)-乙氧基等等。
“二烷基胺基羰基”係指一個-C(O)NRR’基團，其中R和R’係烷基，定義見本文。
“鹵素”或“鹵”係指氟，氯，溴，和碘。
“鹵烷氧基”係指一個-OR’基團，其中R’係鹵烷基， 定義見本文，例如，三氟甲氧基，或2,2,2-三氟乙氧基等等。
“鹵烷基”係指一個烷基被一個或多個鹵素取代，特別是被1,2,3,4,5,或6個鹵原子取代，例如，三氟甲基，2-氯乙基，和2,2-二氟乙基等等。
“雜環芳基”係指一個由5到14個原子構成的單環或稠環或橋環一價游離基，其包含一個或多個，特別是1，2，3，或4個環雜原子，每個雜原子獨立可為以下基團，-O-,-S(O)n-(n係0,1,或2),-NH-,-N=,或N-氧化物，其餘環原子為碳原子，其中單環為芳環，以及連成一體的雙環中至少有一環為芳環。雙環遊離基中非芳環的一個或兩個環碳原子可被-C(O)-,-C(S)-,或-C(=NH)-取代。除非特別說明之外，雜環芳基的價位可位於任何環中任何原子上，並遵從價鍵規則。更具體地說，術語雜環芳基包括，但並不局限於，1,2,4-三唑基，1,3,5-三唑基，鄰苯二甲醯亞胺基，吡啶基，吡咯基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，2,3-二氫-1H-吲哚基(包括，例如，2,3-二氫-1H-吲哚-2-基，或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基等等)，異吲哚基，吲哚啉基，異吲哚啉基，苯並咪唑基，苯甲酸二噁-4-基，苯並呋喃基，鄰二氮雜萘基，氮茚基，萘啶-3-基，二氮雜萘-3-基，二氮雜萘-4-基，蝶啶基，嘌呤基，喹唑啉基， 喹喔啉基，四氮唑基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，苯並噁唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基(包括，例如，四氫異喹啉-4-基，四氫異喹啉-6-基，等等)，吡咯並[3,2-c]吡啶基(包括，例如，吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基，吡咯並[3,2-c]吡啶-7-基等等)，苯並吡喃基，2,3-二氫苯並呋喃，苯並[d][1,3]二噁基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，苯並噻唑基，苯並噻吩基，和其衍生物，或N-氧化物，或其被保護的衍生物。術語“5-或6-員雜環芳基”所指為“雜環芳基”的亞分類結構。
“雜環芳基烷基”係指一個烷基，定義見本文，至少被一個，特別是被一個或兩個雜環芳基取代，雜環芳基定義見本文。
“雜環烷基”係指一個有3到8個環原子的飽和或部分未飽和(但非芳香性)的單價單環基團，或一個有5到12個環原子的飽和或部分未飽和(但非芳香性)的單價稠環或橋環，2環或3環基團，其包含一個或多個，特別是1，2，3，或4個環雜原子，每個雜原子獨立可為以下基團，O，S(O)n(n係0，1，或2)，-N=，或-NH-，其餘環原子為碳原子。一或二個環碳原子可被-C(O)-，-C(S)-，或-C(=NH)-基團取代。除非特別說明之外， 基團的價位可位於游離基內任何環中任何原子上，並遵從價鍵規則。當價位位於氮原子上時，Ry缺席。更具體地說，術語雜環烷基包括，但並不局限於，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，2-氧吡咯烷基，2,5-二氫-1H-吡咯基，哌啶基，4-哌啶酮基，嗎啉基，哌嗪基，2-氧-哌嗪基，四氫吡喃基，2-羰基哌啶基，硫代嗎啉基，硫雜嗎啉基，氮雜環庚烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，噁唑啉基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，喹核鹼基，異噻唑烷基，八氫環戊[c]吡咯基，八氫吲哚基，八氫異吲哚基，十氫-異喹啉基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，(3aR,6aS)-5-甲基八氫環戊[c]吡咯基，和(3aR,6aS)-5-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯基，和其衍生物，和N-氧化物，或其被保護的衍生物。
“雜環烷烷基”係指一個烷基游離基，定義見本文，被一個或兩個雜環烷基取代，雜環烷基定義見本文，例如，嗎啉基甲基，N-吡咯烷基乙基，和3-(N-氮雜環丁烷基)丙基等等。
“雜環烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係雜環烷基，定義見本文。
“羥烷基”係指一個烷基，定義見本文，至少被一個，較佳是被1，2，3或4個羥基取代。
“苯烷基”係指一個烷基，定義見本文，被一個或兩個苯基取代。
“苯烷氧基”係指一個-OR基團，其中R係苯烷基，定義見本文。
“可選擇”或“可選擇性”係指隨後描述的事件或情況可能會或可能不會發生，以及描述所指的事件或情況發生了和沒發生的例子。習知此技者均理解當任何原子被描述為包含一個或多個可選則取代基時，只有於立體結構上實用的或合成上可能的化合物才會被包括在內。除非另有說明，“可選擇被取代”一詞涵蓋所有後續修改化合物。下面列出“被取代”所定義的代表性的可選擇取代基團的例子。
“可選擇被取代芳基”係指一個芳基，定義見本文，可選擇性的被一個，兩個，或三個獨立的取代基取代，如醯基，醯胺基，醯氧基，烷基，鹵烷基，烯基，烷氧基，烯氧基，鹵素，羥基，烷氧羰基，烯氧羰基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，羧基，氰基，烷硫基，烷亞磺醯基，烷基磺醯基，胺磺醯基，烷胺磺醯基，二烷胺磺醯基，烷磺醯胺基，或胺烷氧基；或芳基係五氟苯基。在“芳基”的可選擇取代基中，烷基和烯基，獨立或作為其它基團的一部分(包括，例如，烷氧羰基中的烷基)，可獨立的可選擇性的被1，2，3，4，或5個鹵素取代。
“可選擇被取代芳烷基”係指一個烷基，烷基定義見本文，可選擇性的被芳基取代，芳基定義見本文。
“可選擇被取代環烷基”係指一個環烷基，定義見本文，可被一個，二個，或三個獨立的取代基取代，如醯基，醯氧基，醯胺基，烷基，鹵烷基，烯基，烷氧基，烯氧基，烷氧羰基，烯氧羰基，烷硫基，烷亞磺醯基，烷基磺醯基，胺磺醯基，烷胺磺醯基，二烷胺磺醯基，烷磺醯胺基，鹵素，羥基，胺基，烷胺基，二烷胺基，胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，硝基，烷氧基烷基氧基，胺烷氧基，烷胺烷氧基，二烷胺烷氧基，羧基，或氰基。在以上“環烷基”的可選擇取代基中，烷基和烯基，獨立或作為其它環烷基環上取代基的一部分，可獨立的可選擇性的被1，2，3，4，或5個鹵素取代，例如，鹵烷基，鹵烷氧基，鹵烯氧基，或鹵烷磺醯基。
“可選擇被取代環烷烷基”係指一個烷基，至少被一個，特別是被一或二個可選擇被取代的環烷基取代，環烷基定義見本文。
“可選擇取代雜芳基”係指一個雜芳基，可被一個，二個，或三個獨立的取代基取代，如醯基，醯胺基，醯氧基，烷基，鹵烷基，烯基，烷氧基，烯氧基，鹵素，羥基，烷氧羰基，烯氧羰基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，羧基，氰基，烷硫基， 烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺磺醯基，烷胺磺醯基，二烷胺磺醯基，烷磺醯胺基，胺烷氧基，烷胺烷氧基，或二烷胺烷氧基。在以上“雜芳基”的可選擇取代基中，烷基和烯基，獨立或作為其它基團的一部分(包括，例如，烷氧羰基中的烷基)，可獨立的可選擇性的被1，2，3，4，或5個鹵素取代。
“可選擇被取代雜芳烷基”係指一個烷基，定義見本文，至少被一個，特別是被一或二個可選擇被取代的雜芳基取代，雜芳基定義見本文。
“可選擇被取代雜環烷基”係指一個雜環烷基，定義見本文，可被一個，二個，或三個獨立的取代基取代，如醯基，醯胺基，醯氧基，鹵烷基，烷基，烯基，烷氧基，烯氧基，鹵素，羥基，烷氧羰基，烯氧羰基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，羧基，氰基，烷硫基，烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺磺醯基，烷胺磺醯基，二烷胺磺醯基，烷磺醯胺基，胺烷氧基，或苯烷基。在以上“雜環烷基”的可選擇取代基中，烷基和烯基，獨立或作為其它基團的一部分(包括，例如，烷氧羰基中的烷基)，可獨立的可選擇性的被1，2，3，4，或5個鹵素取代。
“可選擇被取代雜環烷烷基”係指一個烷基，定義見本文，至少被一個，特別是被一或二個可選擇被取代的雜環 烷基取代，雜環烷基定義見本文。
“可選擇被取代苯基”係指一個苯基，可被一個，二個，或三個獨立的取代基取代，如醯基，醯胺基，醯氧基，烷基，鹵烷基，烯基，烷氧基，烯氧基，鹵素，羥基，烷氧羰基，烯氧羰基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，胺羰基，烷胺羰基，二烷胺羰基，羧基，氰基，烷硫基，烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺磺醯基，烷胺磺醯基，二烷胺磺醯基，烷磺醯胺基，或胺烷氧基，或芳基係五氟苯基。在以上“苯基”的可選擇取代基中，烷基和烯基，獨立或作為其它基團的一部分(包括，例如，烷氧羰基中的烷基)，可獨立的可選擇性的被1，2，3，4，或5個鹵素取代。
“可選擇被取代苯烷基”係指一個烷基，定義見本文，被一或二個可選擇被取代的苯基取代，苯基定義見本文。
“可選擇被取代苯磺醯基”係指一個一S(O)2R基，其中R係可選擇被取代苯基，苯基定義見本文。
“氧代”係指一個通過雙鍵連接的氧。
對於本文中所述的每一個反應，“產率”係指理論百分產率。
本發明中所指的“病人”包括人或其它動物，特指哺乳動物以及其它生物體。因此本文所示治療方法對人類治療和獸醫應用同樣適用。在特指的實施方案中，病人為哺乳動物，更進一步的實施方案中，病人為人類。
“藥學上可接受的鹽類”指一鹽類化合物能被制藥所接受並具有其母體化合物的所期望的藥理作用。一般共識為藥學上可接受的鹽類需無毒性。關於合適的藥學上可接受的鹽類的補充資料可參見本發明所注參考文獻中的雷明頓醫藥科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞(PA)，1985，或伯基(S.M.Berge)等發表於醫藥科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，1977；66：1-19上的“制藥中的鹽類”(Pharmaceutical Salts)。
藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括以下由無機酸合成的鹽類，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；以及以下由有機酸合成的鹽類，如乙酸，三氟乙酸，丙酸，己酸，環戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，葡萄糖庚酸，4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基醋酸，叔丁基醋酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，己二烯二酸，對甲苯磺酸，和水楊酸等等。
藥學上可接受的鹼加成鹽的例子包括以下母體化合物 中的酸性質子被金屬離子所取代而形成的鹽，如鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂，鐵，鋅，銅，錳，鋁鹽等等。特定的鹽係銨，鉀，鈉，鈣，和鎂鹽。藥學上可接受的有機無毒鹼所衍生的鹽包括，但不僅限於以下鹽類，如伯胺，仲胺，和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，環胺和鹼離子交換樹脂。有機鹼的例子包括異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲胺基乙醇，2-二乙胺基乙醇，二環己胺，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，海巴明，膽鹼，甜菜鹼，乙二胺，葡萄糖胺，甲基葡萄糖胺，可可鹼，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，胺丁三醇，N-甲基葡萄糖胺，聚胺樹脂等等。代表性有機鹼係異丙胺，二乙胺，乙醇胺，三甲胺，二環己胺，膽鹼，咖啡因。“鉑金”和“含鉑金藥物”包括，例如，順鉑，卡鉑，和奧沙利鉑。
“治療有效劑量”係給病人服用的可緩解疾病的症狀的本發明化合物的計量。本發明化合物的“治療有效劑量”的量值由化合物、疾病狀態和其嚴重性、受治療的病人年齡等因素決定。治療有效劑量由習知此技者根據他們的經驗和本發明提供的信息按照慣例來決定。
一種疾病、功能失調、或綜合症的“預防性”或“預防”包括抑制發生於人類的疾病，也就是使可能會接觸到或易染某種疾病、功能失調、或綜合症的動物的該種疾病、功 能失調、或綜合症的臨床症狀停止發展，儘管該疾病、功能失調、或綜合症的臨床症狀暫時還未顯示出來。
本文所指的一種疾病、功能失調、或綜合症的“治療性”或“治療”包括(i)抑制該疾病、功能失調、或綜合症，即阻止其發展；和(ii)減輕該疾病、功能失調、或綜合症的症狀，即使該疾病、功能失調、或綜合症症狀消退。按照慣例，參考病人的年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，用藥時間，藥物相互作用和病情的嚴重性來調整全身或局部用藥可能是必要的，並且將由習知此技者根據日常實驗來決定。
下面所述為本發明化合物的若干實施方案。每一例子中的實施方案同時包括所示化合物，其單一的立體異構體或其立體異構體混合物，以及其藥學上可接受的鹽。
因此，如上所示，本發明提供的例子之一係式I之化合物。
在其中一實施方案中，式I之化合物係式I-a或式I -b之化合物。
在另一實施方案中，式I之化合物係式I-c之化合物。
在另一實施方案中，式I之化合物係式I-d之化合物。
在另一實施方案中，式I之化合物係式I-e之化合 物。
在另一實施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，或I-e之化合物中，R4係H或甲基。
在另一實施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，或I-e之化合物中，Q不存在或係(C1-C4)亞烷基，以及Z不存在或係NH，N(C1-C6)烷基，-NH-(C=O)-，-N(C1-C6)烷基-(C=O)-，O，或S。
在另一實施方案中，式I之化合物係式I-f或I-g之化合物，其中R9係H或CH3。
在另一實施方案中，式I-g之化合物中，Y係可選擇被取代的(C1-C6)亞烷基，其中(C1-C6)亞烷基中的碳原子中，最多有兩個被NH，N(C1-C6)烷基，-NH-(C=O)-，-N(C1-C6)烷基-(C=O)-，或-(C=O)-取代。
在另一實施方案中，式I-g或I-f之化合物中，Q係CH2或CH(CH3)。
在另一實施方案中，式I-f或I-g之化合物中，Z不存在或係NH-，-NH-(C=O)-，或S。
在另一實施方案中，式I-f或I-g之化合物中，R1係鹵素，-OH，-NH2，或氰基，或係(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，八氫-吡啶並吡嗪基，吡唑基，三唑基，四唑基，苯基，吡啶基，咪唑基，二氮雜基，嗎啉基，-SO2-(C1-C6)烷基，-SO2-芳基，-NH-(C1-C6)烷基，-NH-((C1-C6)烷基)2，八氫異喹啉基，二氫異喹啉基，苯並咪唑基，呋喃基，吡嗪基，噻唑基，二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基，吡喃基，四氫吡喃基，其中任何基團能可選擇被取代。
在另一實施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f或I-g之化合物中，R1係溴，-OH，-NH2， 氰基，-CH3，-OCH3，SO2-CH3，
在另一實施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f或I-g之化合物中，R2係NH2，嘌呤基，吡嗪基，吡唑並嘧啶基，苯並二噁英基，苯基，嗎啉基，噁二唑基，環丙基，或吡啶基，其中任何基團能可選擇被取代。
在另一實施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I -e，I-f或I-g之化合物中，R2係NH2，
在另一個方面，本發明所提供之式I之化合物係式II之化合物。
在另一個方面，本發明所提供之式I之化合物係式II-A或II-B之化合物，其中Ra係氫或C1-C6-烷基。
在一個實施方案中，式II之化合物係式II-A1，II-B1，II-A2，或II-B2之化合物。
在另一個實施方案中，式II，II-A，II-B，II-A1，II-B1，II-A2，或II-B2之化合物中，Z不存在或係O，S，-NH-或-NH(C=O)-，並且R1和R2如上所定義。
代表化合物
下表所示系式I之代表化合物。這些例子僅為說明，並不以任何方式限制本發明之範圍。本發明化合物之命名按照國際純粹與應用化學協會(IUPAC)，國際生物化學與分子生物學協會(IUBMB)，和化學文摘社(CAS)所制定之系統命名法來命名。具體而言，表1中的名稱使用ACD/實驗室命名軟件8.00發佈的8.08版本產品或更高版本產品來命名。
在另一個方面，本發明所提供的藥物組成物包括1)一種化合物，可選用其單一立體異構體或其立體異構體混合物，該化合物可為式I之任何化合物，或為以上實施方案或表1中之任何化合物，也可選擇其藥學上可接受的鹽，以及2)一種藥學上可接受的載體，賦形劑，和/或稀釋劑。
在另一個方面，本發明提供一種治療疾病、功能失調、或綜合症的方法，其中該疾病與PI3K德爾塔所直接或間接影響的失控、異常、和/或不必要的細胞活動有關，該方法包括給人服用所需的治療有效劑量的任何配方之化合物，至式I所示之任何化合物、上述任一實施方案中之化合物、或表1中之化合物、以及其可選擇的藥學上可接受的鹽或藥物組成物。在實施方案(V)的另一個實施方案中，所指疾病係癌症。在實施方案(V)的另一個實施方案中，所指疾病係癌症並且所指化合物係式I或表I中之化合物。
在另一個方面，本發明提供一種治療疾病、功能失調、或綜合症的方法，其中該方法包括給病人服用治療有效劑量的式I之任何化合物、上述實施方案中之任一化合物、或表1中之化合物、以及其可選擇的藥學上可接受的鹽，或一藥物組成物包括治療有效劑量的式I之化合物、上述任一實施方案中之化合物、或表1中之化合物，以及一 種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
在另一個實施方案中，所指疾病係癌症，並且所指化合物係式I或表1中之化合物。
供藥之一般方式
在一個方面，本發明所提供的藥物組成物包括本發明所指的PI3K德爾塔抑制劑和一種藥學上可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑。在其他一些具體的實施方案中，供藥是通過口服途徑。本發明之化合物，或其藥學上可接受之鹽的供藥方式，以純化合物或一個適當的藥物組成物的形式，能以任何可接受的供藥模式或達到相似用途的藥劑來實施。因此，供藥可以是，比如，口服、鼻內注射、非腸道用藥(靜脈、肌肉或皮下注射)、局部、皮膚、陰道內、膀胱內、腦池內、或直腸用藥，藥劑以固體、半固體、凍乾粉針劑、或液體制劑服用，比如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬性膠囊、粉末制劑、溶液、懸浮液、或氣溶膠等，特別是使用適合於簡單服用精確劑量的單位劑型。
組成物將包括一個傳統藥物載體或賦形劑和本發明之化合物作為活性劑或活性劑之一，此外，可能包括多個載體和助劑等等。
助劑包括保護劑、潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、調味 劑、香料、乳化劑、和配藥劑。為防止微生物的作用，需添加各種抗菌和抗真菌劑，如苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。有時也需要加入等滲劑，如糖、氯化鈉等。注射劑型的延長吸收可通過採用延緩吸收劑來實現，比如用單硬脂酸鋁和明膠。
如果需要，本發明的藥物組成物可能還含有少量的輔助物質，如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑等，如檸檬酸、山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、2,6-二叔丁基對甲酚等。
配方的選擇取決於各種因素，如藥品服用的模式(例如，對於口服，配方選擇片劑、丸劑或膠囊的形式)和原料藥的生物藥效率。最近，藥物配方有所發展，特別是針對較差生物藥效率藥物的配方的發展是基於以下原則，生物藥效率的增加能通過增加表面積，即，減小粒徑來達到。例如，美國專利4107288描述的藥物配方中，粒徑為10到1000納米範圍內，其中，活性物質附著於交聯大分子的基質上。美國專利5145684描述的藥物配方生產中，於一個界面改性劑的存在下，原料藥被粉碎到納米顆粒(平均粒徑400納米)，然後被分散到液體介質中，以取得非常高的生物藥效率的藥劑配方。
適用於腸外注射液的組成物可能包括生理上可接受的無菌的水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及 可重新製成無菌注射液，或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性的載體、稀釋劑、溶劑或媒介的例子包括：水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，及其合適的混合物，植物油(如橄欖油)和可注射用的有機酯如油酸乙酯。適當的流動性可用如下方法來保持，例如，使用卵磷脂塗層，在分散液的情況下保持所需的顆粒大小，以及使用界面活性劑。
一個供藥的具體途徑是口服，可根據需治疾病狀態的嚴重程度使用便捷的日常用藥劑量來調整治療方案。
口服所用固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物至少被摻有一個慣用的惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，或(a)填料或擴展劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，(b)粘合劑，例如，纖維素衍生物、澱粉、海藻膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和皂莢膠，(c)保濕劑，例如，甘油，(d)分散劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、交聯甲羧纖維素鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈉，(e)溶液緩凝劑，例如，石蠟，(f)吸收加速劑，例如，季銨化合物，(g)潤濕劑，例如，十六醇、和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等，(h)吸附劑，例如，高嶺土、膨潤土，和(i)潤滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸 鈉、或其混合物。在膠囊、片劑、和丸劑的情況下，劑型可能還包括緩衝劑。
如上所述的固體劑型可與保護塗層和外殻一起制備，如腸道塗層和其它常用方法。它們可能含有鎮定劑，也可能含有使有效化合物或多種有效化合物於腸道中的某些部位延緩釋放的成分。這些能採用的內含成分的例子有高分子物質和蠟脂。有效化合物也可以微膠囊的形式使用，如果適當的話，與一個或多個上述賦形劑一同使用。
口服的液體劑型包括的藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和萬能藥。這種劑型的制備，例如，通過使本發明之化合物(們)、或使其藥學上可接受的鹽、和藥學上可選擇的助劑，於載體中溶解、分散等方法來調制。 其載體如水、生理鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇等；溶解劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油類，尤其是，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯；或這些物質的混合物等，進而製成一種溶液或懸浮液。
懸浮制劑中除了有效化合物之外，可能含有助懸劑，例如，乙氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁元(aluminum metahydroxide)、膨 潤土、明膠和黃蓍膠，或這些物質的混合物等。
直腸用藥的組成物為，例如，將本發明之化合物與適的非刺激性賦形劑或載體混合而製成的栓劑，其賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們於通常溫度下為固體，但於體溫下為液體，因此，會在一個合適的體腔內融化，並釋放其中的有效成分。
本發明之化合物的局部供藥的劑型包括藥膏、粉劑、噴霧劑、和吸入劑。在無菌條件下，有效成分與生理上可接受的載體和任何防腐劑、緩衝液、或可能需要的推進劑進行混合。眼科制劑、眼藥膏、粉劑、和溶液也為本發明所設想範圍之內的劑型。
壓縮氣體可被用於將本發明之化合物分散成氣溶膠形式。適合作此用途的惰性氣體係氮氣，二氧化碳等。
一般來說，取決於供藥旨在的模式，藥學上可接受的組成物將包含重量約1%至99%左右的本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及重量99%至1%的一個合適的藥用賦形劑。在一個例子中，組成物將為重量約5%至75%左右的本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其餘為合適的藥用賦形劑。
對習知此技者來說，準備此類劑型的實際方法是已知的，或顯而易見的；例子可參照雷明頓醫藥科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，18版，(麥克出 版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓(Easton)，賓夕法尼亞(PA)，1990)。所服用的藥物組成物，於任何情況下，將包含治療有效量的本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽，按照本發明之指導來治療某種疾病。
本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其用藥之治療有效量的多少取決於多種不同因素，這些因素包括所用的具體化合物的活性、代謝穩定性和化合物起作用的時間長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、用藥的模式和時間、排泄率、藥物組合、特定疾病狀態的嚴重性、和接受治療的受體。每日給病人服用的本發明之化合物的劑量範圍約為0.1至1000毫克。對於一個約70公斤體重的正常成年人來說，典型的每日劑量範圍約為0.01至100毫克每公斤體重。不過，具體的用量會有所不同。例如，劑量的使用可取決於多項因素，包括病人的要求、接受治療的病情的嚴重性、以及所使用的化合物的藥理活性。對習知此技者來說，確定特定病人所需的最佳劑量是眾所周知的。
如果作為一個固定劑量來配方，該藥物組成物所採用的本發明之化合物使用上面所述劑量範圍，同時其他活性藥劑亦使用其被批准的劑量。當一個組合配方不合適時，本發明之化合物可與已知的藥學上可接受的藥劑按順序交替使用。
實用程序
本發明之化合物具有針對於PI3K-德爾塔的活性。本發明之化合經過生物示例中所描述的檢測方法的測試並已被確定為PI3K-德爾塔的抑制劑。測試PI3K-德爾塔的活性和化合物對其抑製作用的體外檢測方法為已知技術。 關於測試PI3K-德爾塔的體外檢測方法的進一步細節，參見本文的生物示例。在癌症治療中，用細胞檢測來測試體外治療的療效為已知技術。此外，具體檢測方法見本文的生物示例。描述癌症於體內其作用的合適的模型對習知此技者來說為已知模型。關於前列腺癌、膠質母細胞瘤、肺癌和黑色素瘤的體內模型的進一步細節，參見本文所述的生物示例。根據本文所述之例子，以及本行業眾所周知之例子，習知此技者可由此判斷本發明之化合物的活性。
式I之化合物對治療以下所列出之疾病有效，包括自身免疫性疾病、炎症和癌症。
癌症：心臟：肉瘤(血管肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，橫紋肌瘤，纖維瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀上皮細胞癌，未分化小細胞癌，未分化大細胞癌，腺癌)，肺泡(支氣管)癌，支氣管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，軟骨缺陷瘤，間皮瘤；胃腸道：食管(鱗狀細胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃( 癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(導管腺癌，胰島素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，類癌瘤，腸血管活性肽瘤)，小腸(腺癌，淋巴瘤，類癌瘤，卡波濟氏(Kaposi’s)肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神經纖維瘤，纖維瘤)，大腸(腺癌，管狀腺瘤，絨毛狀腺瘤，錯構瘤，平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌，威姆氏瘤[腎母細胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細胞癌，移行細胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原細胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，絨毛膜癌，肉瘤，間質細胞癌，纖維瘤，纖維腺瘤，腺瘤樣瘤，脂肪瘤)；肝：肝癌(肝細胞癌)，膽管癌，肝母細胞瘤，血管肉瘤，肝細胞腺瘤，血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維組織細胞瘤，軟骨肉瘤，尤文氏肉瘤，惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)，多發性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，軟骨骨瘤(軟骨外生性骨疣)，良性軟骨瘤，軟骨母細胞瘤，軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)，類骨質骨瘤和骨巨細胞瘤；神經係統：頭骨(骨瘤，血管瘤，肉芽腫，黃色瘤，畸形性骨炎)，腦膜(腦膜瘤，腦膜肉瘤，膠質瘤)，腦(星形細胞瘤，髓母細胞瘤，神經膠質瘤，室管膜瘤，生殖細胞瘤〔松果體瘤〕，多樣膠質母細胞瘤，少突神經膠質瘤，神經鞘瘤，視網膜母細胞瘤，先天性腫瘤，脊髓神經纖維瘤，腦膜瘤，神經膠質瘤，肉 瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)，子宮頸癌(宮頸癌，宮頸不典型增生腫瘤)，卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分類癌]，粒狀-卵泡內膜細胞瘤，赦托立雷第(SertoliLeydig)細胞瘤，無性細胞瘤，惡性畸胎瘤)，外陰(上皮內癌，鱗狀細胞癌，腺癌，肉瘤，黑色素瘤)，陰道(透明細胞癌，鱗狀細胞癌，葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)，輸卵管(癌)；血液係統：血液(髓細胞性白血病〔急性和慢性〕，急性淋巴細胞性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，骨髓增生性疾病，多發性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合徵)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤，基底細胞癌，鱗狀細胞癌，卡波濟氏(Kaposi’s)肉瘤，發育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮膚纖維瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癬；以及腎上腺：神經母細胞瘤。
自身免疫性疾病：橋本甲狀腺炎，係統性紅斑狼瘡(STE)，肺出血腎炎綜合徵的，天皰瘡，受體的自身免疫性疾病，巴斯多氏病(格雷夫斯病)，重症肌無力，胰島素抵抗病，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性血小板減少性紫癜，自身免疫性腦脊髓炎，風濕，類風濕關節炎，硬皮病，混合性結締組織病，多發性肌炎，惡性貧血，特發性阿狄森的病，某些類型的不孕不育，性腎小球腎炎，大皰性天皰瘡，乾燥綜合徵，某些類型的糖尿病，腎上腺素 抗性症(adrenergic agent resistance)，慢性活動性肝炎，原發性膽汁性肝硬化，內分泌故障，白癜風，脈管炎，手術後心臟綜合症，蕁麻疹，過敏性皮炎及多發性硬化症，自身免疫性多腺體病(又稱自身免疫性多腺體綜合症)，自身免疫性脫發，惡性貧血，白癜風，自身免疫性垂體機能減退症，和格林-巴利綜合症。
炎症疾病：哮喘，過敏性鼻炎，銀屑病，炎症性關節炎，類風濕關節炎，銀屑病關節炎或骨關節炎，腸易激綜合症，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，呼吸道過敏(哮喘，花粉症，過敏性鼻炎)或皮膚過敏，硬皮病，蕈樣真菌病，急性炎症反應(如急性呼吸窘迫綜合症和缺血/再灌注損傷)，皮肌炎，斑禿，慢性光化性皮炎，濕疹，白塞氏病，掌跖膿皰病，壞疽性膿皮病，賽扎裡(Sezary)氏綜合症，過敏性皮炎，係統性硬化症，和硬斑病。
因此，在一個實施方案中，本發明提供了一種抑制PI3K德爾塔的方法，包括使PI3K德爾塔與有效劑量的本文所示之化合物接觸。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種治療PI3K德爾塔所調節的疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物服用治療有效量的本文所示之化合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種治療PI3K德爾塔所參與的癌症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動 物服用治療有效量的本發明申請專利範圍1-20之化合 物。
本發明之化合物作為在體內的PI3K德爾塔的抑制劑，有助於研究PI3K德爾塔於體內的生物過程中所起之作用，生物過程包括文中所述之疾病。於此相應，本發明還包括一個抑制PI3K德爾塔在體內所起的作用之方法，包括給哺乳動物服用本發明之化合物或其藥物組成物。
一般之合成設計
本發明之化合物可由下面所述的合成步驟來制備。制備這些化合物的起始原料和試劑是從市售供應商如奧德裡奇(Aldrich)化學公司(美國威斯康星州密爾沃基市)，或巴化學(Bachem)(托倫斯(Torrance)，加利福尼亞州)，或由習知此技者按照已知步驟來制備，已知步驟參照以下文獻，如費瑟和費瑟有機合成試劑(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)，卷1-17(約翰威立父子出版社(John Wiley and Sons，1991)；羅德碳化合物化學(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，卷1-5和補充材料(愛思唯爾科學出版社(Elsevier Science Publishers )，1989)；有機反應，卷1-40(約翰威立父子出版社(John Wiley and Sons，1991)，馬奇(March)高等有機化學，(約翰威立父子出版社(John Wiley and Sons，第四版 )拉洛克綜合有機轉化(Larock’s Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版社，1989)。這些方案僅僅是說明一些本發明的化合物可以被合成之方法，並且根據本發明，習知此技者能夠而且最好對這些方案做各種修改。 起始原料和反應中間體，如果需要的話，可使用傳統技術來分離和純化，但並不僅限於以下傳統技術，包括過濾、蒸餾、結晶、色譜等。此類材料可使用常規手段，包括物理常數和光譜數據來定性。
除非指明與此相反之外，本發明中描述的反應於常壓和大約-78℃至150℃的溫度範圍內進行，更具體地說於大約0℃至125℃的溫度範圍內進行，再更具體地說大約於室溫(或環境溫度)，例如，20℃左右進行。除非另有說明(如在氫化反應的情況下)，所有反應於氮氣氣氛下進行。
前體藥物可以用習知此技者已知的方法來制備。這些方法通常是於一個給定的化合物中來改變合適的官能團。 這些改變後的官能團經常規處理或於體內重新生成原有的官能團。本發明化合物中的醯胺和酯可按常規方法制備。 關於前體藥物的深入討論參見T.樋口(T.Higuchi)和V.斯特拉(V.Stella)的“前體藥物作為一種新型的給藥係統(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，”A.C.S.研討會係列第14卷，和“藥物設計中的生物可逆性載體( Bioreversible Carriers in Drug Design)”主編愛德華.B.羅氏(Edward B.Roche)，美國醫藥協會和帕格蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987，本文引用這兩個參考文獻的全部內容。
本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其結構中可能有不對稱碳原子或季銨化的氮原子。本發明所述之可通過合成制備的化合物，可能以單一立體異構體，消旋體，對映體和非對映異構體混合物的形式存在。這些化合物也可能以幾何異構的形式體存在。所有這些單一立體異構體，消旋體及其混合物，和幾何異構體，均被涵蓋於本發明的範圍內。
本發明的一些化合物中包含有活性酮-C(O)CF3，並可能部分或全部以-C(OH2)CF3(-C(OH)2CF3或-C(OH)CF3)的形式存在。不論化合物以-C(O)CF3或-C(OH2)CF3(-C(OH)2CF3？或-C(OH)CF3)的形式畫出，兩者都被包括於本發明的範圍內。儘管單個化合物能以-C(O)CF3的形式畫出，習知此技者能理解該化合物可能部分或全部以-C(OH2)CF3(-C(OH)2CF3或-C(OH)CF3)的形式存在，而且兩種形態的比例可能會因化合物以及其存在的條件的不同而改變。
有些本發明之化合物可能以互變異構體的形式存在。 例如，如果一個酮或醛於分子中出現，該分子可能以烯醇 形式存在；如果一個醯胺於分子中出現，該分子可能以醯亞胺酸形式存在；以及，如果一個烯胺於分子中出現，該分子可能以亞胺形式存在。所有這些互變異構體均包括於本發明的範圍內。無論使用哪個結構或術語，每個互變異構體均被包括於本發明的範圍內。本發明還包括N-氧化物的衍生物以及本發明化合物的被保護的衍生物。例如，當本發明之化合物含有可被氧化的氮原子時，該氮原子可以用眾所周知的方法來轉換成一個N-氧化物。當本發明之化合物包含以下官能團時，如羥基、羧基、巰基或含有氮原子的任何官能團，這些官能團可用一個合適的“保護性基團”或“保護基團”來進行保護。一個詳細的合適的保護基團名單可參見格林(T.W.Greene)，有機合成中的保護基團，約翰威立父子出版社(John Wiley and Sons，Inc.)1991，本文所引用的內容包括該書所引用的全部文獻。本發明之化合物的被保護的衍生物可以用眾所周知的方法來制備。
從立體異構體消旋混合物或非消旋混合物中制備，和/或分離，以及隔離出單一立體異構體的方法為眾所周知的方法。例如，光學活性的(R)-和(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用傳統技術拆分。對映異構體(R-和S-異構體)可由習知此技者用已知技術拆分，例如：製成能夠用結晶分離的非對映異構體的鹽或復合 物；製成能夠用結晶分離的非對映異構體的衍生物；採用與特定對映異構體反應的試劑來進行選擇性反應，如酶氧化或還原反應，之後，分離被改變和未被改變的對映異構體；或採用手性環境下的氣液或液相色譜來分離，例如用手性固相，如硅膠上聯有手性配體，或採用手性溶劑作為流動相。如果上述分離程序能將所需的對映異構體轉換成另一種化學體，這將是不錯分離的結果，所需的對映異構體則需用進一步的步驟來釋放。另外，特定的對映異構體可用旋光活性試劑、底物、催化劑或溶劑經過不對稱合成反應來制備，或通過不對稱轉換反應將一個對映異構體變成另一個對映異構體。如果一對對映異構體混合物中，某一個特定的對映異構體富集，主要對映異構體可用重結晶來進一步富集(將伴隨產率損失)。
此外，本發明之化合物能以非溶劑化以及溶劑化形式存在，如以水、乙醇等藥學上可接受的溶劑的溶劑化形式存在。一般情況下，本發明中溶劑化形式之化合物被視為等同於非溶劑化形式之化合物。
制備本發明之化合物的化學方法為習知此技者所已知的方法。事實上，本發明之化合物的制備方法可能不止一種。下面的示例演示本發明之化合物的制備方法，但並不限制本發明的內容。本文所引用的參考文獻包括其文獻中的全部內容。
合成實例 N -(2-((3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-8-甲基喹啉-2-基)(甲胺基)乙基)-N-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醯胺(7)
2-氯-3-(氯甲基)-8-甲基喹啉(2)
於2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛(1，7.59g，36.9mmol)在四氫呋喃(150mL)的攪拌溶液中，加入 NaBH4(1.40g，37.0mmol)，反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物經減壓濃縮，爾後殘渣與飽和NaHCO3(水溶液，200mL)一起研磨。沈澱物經過濾收集，水洗，並在高真空下乾燥，得一白色固體醇(7.47g，97%)。MS(EI)為C11H10ClNO，實測之分子量為208(MH+)。
於上述所制得的醇(7.47g，36.0mmol)和CHCl3(150mL)的攪拌懸浮液中，緩慢加入SOCl2(13.1ml，180mmol)，所得混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物小心用水處理以終止反應，用飽和NaHCO3(水溶液，200mL)稀釋，之後，所分離的水相用CH2Cl2(200mL)萃取。合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥以及減壓濃縮，制得無色油狀物2-氯-3-(氯甲基)-8-甲基喹啉(2，8.01g，98%)。MS(EI)為C11H9Cl2N，實測之分子量為226(MH+)。
1(2-氯-8-甲基喹啉-3-基)甲胺(3)
於2(8.01g，35.4mmol)在DMSO(150mL)的攪拌溶液中，分批加入NaN3(4.61g，70.9mmol)，所得的混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物用EtOAc(300mL)/H2O(200mL)稀釋。分離出的有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮以制得疊氮化合物 (7.66g，32.9mmol)。MS(EI)為C11H9ClN4，實測之分子量为233(MH+)。
於疊氮化合物在THF(150mL)/H2O(20mL)的攪拌溶液中，加入Ph3P(12.9g，49.2mmol)，反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後用1N HCl(150mL)/CH2Cl2(300mL)稀釋。分離出的水相用CH2Cl2(100mL)洗滌，並用1N NaOH鹼化至pH>10。沈澱產物3(5.12g)經過濾收集，水洗，並於高真空下乾燥。濾液用CH2Cl2(3X100mL)萃取。合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥以及減壓濃縮，制得額外部分的產品(0.77g)。合併產率為87%(5.89g)。MS(EI)為C11H11ClN2，實測之分子量为207(MH+)。
N-((2-氯-8-甲基喹啉-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(4)
產物3(620mg，3.00mmol)、6-氯嘌呤和胡尼格鹼(Hunig’s base)(0.627mL，3.60mmol)的混合物的EtOH(30mL)溶液，於80℃攪拌1小時。沈澱物過濾，然後固體用水和乙醇洗滌，制得4(726mg，75%)。MS(EI)為C16H13ClN6，實測之分子量为325(MH+)。
N 1 -(3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-8-甲基喹 啉-2-基)-N 1 ，N 2 -二甲基乙烷-1，2-二胺(5)
產物4(187mg，0.58mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(0.624mL，5.8mmol)的DMA(1.5ml)溶液於140℃攪拌1.5小時。反應混合物經減壓濃縮，所得殘餘物用快速柱層析分離純化，制得5(165mg，76%)。MS(EI)為C20H24N8，實測之分子量為377(MH+)。
N -(2-((3-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-8-甲基喹啉-2-基)(甲胺基)乙基)-N-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醯胺(7)
於5(65mg，0.173mmol)、1-1，2，3-三氮唑乙酸(6，22mg，0.173mmol)和胡尼格鹼(Hunig’s base)(0.091mL，0.522mmol)在DMF(2ml)的攪拌溶液中，加入HATU(66mg，0.174mmol)，反應混合物攪拌30分鐘。粗產物直接用制備HPLC純化，得7(39mg，46%)。 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 13.0(s，1H)，8.34(bs，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.71(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.19(q，1H)，5.51-5.43(2s，2H)，4.86-4.83(m，2H)，3.81-3.52(m，4H)，3.13-3.12(2s，3H)，3.04-2.97(2s，3H)，2.64-2.63(2s，3H)。MS(EI)為C24H27N11O，實測之分子量為486 (MH+)。
下列化合物以類似方式制備；N，8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基-)甲基]-3-(9H-嘌呤-6基硫)甲基]喹啉-2-胺(化合物1)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-N，8-二甲基-N-[(1-甲基吡咯-2-基)甲基]喹啉-2-胺(化合物2)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-N，8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]喹啉-2-胺(化合物3)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-N，8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]喹啉-2-胺(化合物4)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯並二噁-5-胺(化合物5)；N-{[8-甲基-2-(八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪-2-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物12)；9-{[8-甲基-2-(八氫異喹啉-2(1H)-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物13)；9-{[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-8-甲 基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物14)；N-{[2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物19)；N,8-二甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-胺(化合物25)；N-丁基-N,8-二甲基-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-胺(化合物26)；N-[(8-甲基-2-哌啶-1-基喹啉-3-基)甲基〕-9H-嘌呤-6-胺(化合物27)；N-{2-[{3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基喹啉-2-基}(甲基)胺基]乙基}-N-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)乙醯胺(化合物28)；N,8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-胺(化合物32)；N,8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-胺(化合物33)；N-{2-[{3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基喹啉-2-基}(甲基)胺基]乙基}-N-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醯胺(化合物34) ；N，N’-二甲基-N-{8-甲基-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-基}乙烷-1,2-二胺(化合物36)；N-[(8-甲基-2-哌嗪-1-喹啉基-3-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺(化合物37)；N,8-二甲基-N-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-3-[(9H-嘌呤-6-基胺基)甲基]喹啉-2-胺(化合物38)；3-碘-1-{1-[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]乙基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物117)；3-碘-1-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物119)；9-{[3-(2-甲苯基)萘-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物120)；3-碘-1-{[8-甲基-2-(2-甲苯基)喹啉-3-基]甲基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物134)；3-碘-N-{[8-甲基-2-(2-甲苯基)喹啉-3-基]甲基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物135)； 3-溴-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物141)；N-{[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物143)；N-{[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物144)；3-碘-1-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物145)；N-{[8-甲基-2-(4-甲基-1,4-二吖庚環-1-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物146)；N-{3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基喹啉-2-基}-N，N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(化合物149)；9-{[8-甲基-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物150)；N-{1-[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物152)；N-{3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基喹啉-2-基}甲磺醯胺(化合物153)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基} -9H-嘌呤-6-胺(化合物154)；N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物155)；N-{3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基喹啉-2-基}苯磺醯胺(化合物156)；2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(2-甲苯基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物162)；3-(2-甲苯基)-2-[(7H-嘌呤-6-基硫代)甲基]噻吩並[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物163)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-2-胺(化合物164)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-胺(化合物165)；9-{[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物166)；3-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-8-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]喹啉-2-胺(化合物167)；9-{[4-甲基-3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基} -9H-嘌呤-6-胺(化合物168)；7-{[4-甲基-3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-7H-嘌呤-6-胺(化合物169)；9-{[8-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物170)；9-[(8-甲基-2-吡咯烷-1-基喹啉-3-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺(化合物171)；9-[(8-甲基-2-哌嗪-1-基喹啉-3-基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺(化合物172)；9-{[8-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物173)；9-[(8-甲基-2-嗎啉-4-基喹啉-3-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物177)；7-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-7H-嘌呤-6-胺(化合物178)；9-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物179)；9-{[2-(2，3-二甲苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物180)；9-{[2-(2，5-二甲苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物181)；9-({8-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]喹啉-3 -基}甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物182)；9-{[8-甲基-2-(3-甲苯基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物183)；9-{[8-甲基-2-(3-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物184)；9-({8-甲基-2-[3-(甲氧基)苯基]喹啉-3-基}甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物185)；9-({2-[2-(甲氧基))苯基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物186)；9-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物187)；8-甲基-2-(2-甲苯基)-3-[(9H-嘌呤-6-基硫)甲基]喹啉(化合物188)；9-{[8-甲基-2-(2-甲苯基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物189)；9-{[3-(2-甲苯基)喹喔啉-2-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物190)；和9-{[2-(2-甲苯基)喹啉-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺(化合物191)。
3-胺基-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代 -3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(13)
2-胺基-6-甲基-N-鄰甲苯苯甲醯胺-2-胺基-6-甲基苯甲醯(9)
將氯化亞碸(20.0mL，274mmol)和2-胺基-6-甲基苯甲酸(8，10.0g，66.2mmol)加入甲苯(100mL)中，將混合物加熱至110℃，並保持1小時，然後將混合物濃縮。將粗產物醯氯溶於THF(100mL)，冷至0℃，然 後緩慢加入鄰甲苯胺(21mL，196mmol)。將反應混合物加熱至80℃，產物於2小時內析出。然後於反應混合物中加入K2CO3(10%，水溶液)來終止反應，用EtOAc萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。產物用DCM/己烷重結晶，制得灰白色固體9(14.7g，92%兩步總產率)。
2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯喹唑啉-4(3H)-酮(10)
於9(13.7g，57.0mmol)的AcOH(50mL)溶液中，加入2-氯乙醯氯(13.6mL，171mmol)，將反應混合物加熱至120℃。15分鐘後，反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc(2X)萃取。有機相用H2O(2X)洗，然後用鹽水洗，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。用快速柱層析分離(己烷至3：1己烷/EtOAc)，產物於EtOAc中研磨得無色固體10(5.13g，26%)。
2-(胺甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯喹唑啉-4(3H)-酮(11)
於10(1.00g，3.36mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入疊氮化鈉(0.436g，6.71mmol)，混合物於室溫下攪拌15分鐘。粗反應混合物用甲醇(20mL)稀釋，然後加入甲酸銨(1.0g，16mmol)和Pd/C(10%，200mg)。將混合物加熱至80℃，並保持30分鐘，然後冷至室溫，用硅藻 土過濾，並用EtOAc和H2O稀釋。有機相用H2O洗，然後用鹽水洗，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。以這種方式制得之粗產物11將不經進一步純化而用於後續反應。
3-胺基-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(13)
將3-胺基吡嗪-2-羧酸(12，39.0mg，0.280mmol)、胡尼格鹼(Hunig’s base)(0.1mL，0.6mmol)、和HATU(108mg，0.280mmol)溶於DMF(0.5mL)，然後加入上述所得粗產物11(39.0mg，0.140mmol)。所得反應混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後用甲醇稀釋並用制備HPLC純化得13(39.9mg，71%)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 9.07(t，1H)，8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79-7.63(m，1H)，7.57-7.38(m，5H)，7.34(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.75(s，3H)，2.11(s，3H)。MS(EI)為C22H20N6O2，實測之分子量为401(MH+)。
下列化合物以類似方式制備：1-[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}甲胺(化合物6)；3-({[2-氯-4-(甲氧基)苯基]氧}甲基)-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉(化合物7)； 3-[(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基氧)甲基]-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉(化合物8)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-3,5-雙(甲氧基)苯胺(化合物9)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-3,4-雙(甲氧基)苯胺(化合物10)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-2-(甲氧基)苯胺(化合物11)；3-({[3,5-雙(甲氧基)苯基]氧}甲基)-2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉(化合物15)；2-(2-氯苯基)-8-甲基-3-({[4-(甲氧基)苯基]氧}甲基)喹啉(化合物16)；2-(2-氯苯基)-8-甲基-3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]氧}乙基)喹啉(化合物17)；N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-3-(甲氧基)苯胺(化合物18)；N，N’-二甲基-N-〔8-甲基-3-({[4-(甲氧基)苯基]胺基}甲基)喹啉-2-基]乙烷-1,2-二胺(化合物20)；N，N’-二甲基-N-[8-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-2-基]乙烷-1,2-二胺(化合物21)；N，N’-二甲基-N-[8-甲基-3-({[3-(甲氧 基)苯基]氧}甲基)喹啉-2-基]乙烷-1,2-二胺(化合物22)；N，N’-二甲基-N-[8-甲基-3-({[4-(甲氧基)苯基]氧}甲基)喹啉-2-基]乙烷-1,2-二胺(化合物23)；N，N’-二甲基-N-[8-甲基-3-({[3-(甲氧基)苯基]胺基}甲基)喹啉-2-基]乙烷-1,2-二胺(化合物24)；N-{3-[5-(3-胺基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-甲基喹啉-2-基}-N，N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(化合物29)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物30)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物31)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物39)；N-甲基-N’-[(8-甲基-2-{甲基[2-(甲胺基)乙基]胺基}喹啉-3-基)甲基]環丙烷-1,1-二甲醯 胺(化合物40)；3-{[3-(4-乙醯哌嗪-1-基)喹喔啉-2-基]胺基}苯甲醯胺(化合物41)；3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(1H-四唑-1-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物42)；3-胺基-N-({2-[(2-{[(3,5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醯](甲基)胺基}乙基)(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物43)；3-胺基-N-{[2-(3-{[2-(二甲胺基)-2-氧代乙基]胺基}吡咯-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物44)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{3-[(1H-1，2，3-三唑-1-基乙醯基)胺基]吡咯-1-基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物45)；3-胺基-N-({2-[雙(吡啶-3-基甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物46)；3-胺基-N-({2-[雙(吡啶-2-基甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物47)； 3-胺基-N-[(5-氯-3-{2-[(二甲胺基)甲基]苯基}喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物48)；3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(1H-吡唑-1-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物49)；3-胺基-N-{[2-(3-羥丙基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物50)；3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[(1H-1，2，3-三唑-1-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物51)；3-胺基-N-[(3-{2-[(二甲胺基)甲基]苯基}-5-甲基喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物52)；3-胺基-N-({2-[4-(1H-苯並咪唑-1-基乙醯基)-1,4-二吖庚環-1基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物53)；3-胺基-N-({2-[4-(1H-咪唑-1-基乙醯基)-1,4-二吖庚環-1-基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物54)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]-1,4-二吖庚環-1-基}喹啉- 3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物55)；3-胺基-N-[(3-{2-[(二甲胺基)羰基]苯基}喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物56)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1,4-二吖庚環-1-基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物57)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{4-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-1,4-二吖庚環-1-基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物58)；3-胺基-N-({3-[2-(哌啶-1-基甲基)苯基]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物59)；3-胺基-N-({8-甲基-2-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基乙醯基)-1,4-二吖庚環-1-基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物60)；3-胺基-N-({8-甲基-2-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基乙醯)-1,4-二吖庚環-1-基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物61)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1,4-二吖庚環-1-基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物62)；3-胺基-N-[(8-甲基-2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1,4-二吖庚環-1-基}喹啉-3 -基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物63)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[4-(吡啶-3-基甲基)-1,4-二吖庚環-1-基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物64)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[4-(吡啶-4-基甲基)-1，4-二吖庚環-1-基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物65)； 3-胺基-N-[(2-{4-[2-(二甲胺基)-2-氧代乙基]-1,4-二吖庚環-1-基}-8-甲基喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物66)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(1-丙基-D-脯氨醯)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物67)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡啶-2-基甲基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物68)； 3-胺基-N-[(3-{3-[(二甲胺基)甲基]苯基}喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物69)； 3-胺基-N-({3-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物70)； 3-胺基-N-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物71)； 3-胺基-N-({3-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物72)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-甲基{[1-(1-甲乙基)-D-脯氨醯]胺基}乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物73)； 2-胺基-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}嘧啶-5-甲醯胺(化合物74)； 3-胺基-N-{1-[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]乙基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物75)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-甲基{[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]胺基}乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物76)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物77)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡嗪-2-基羰基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物78)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡啶-4-基羰基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物79)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡啶 -3-基羰基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物80)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡啶-2-基羰基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物81)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-{甲基[(4-甲苯基)磺醯基]胺基}乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物82)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物83)； 3-胺基-N-({2-[{2-[(氰基甲基)(甲基)胺基]乙基}(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物84)； 3-胺基-N-({2-[{2-[(1H-咪唑-1-基乙醯基)(甲基)胺基]乙基}(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物85)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-甲基{[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]胺基}乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物86)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(吡啶-3-基甲基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合 物87)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物88)； 3-胺基-N-({2-[(2-{[2-(二甲胺基)-2-氧代乙基](甲基)胺基}乙基)(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物89)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡嗪-2-基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物90)； 3-胺基-N-{[3-(1,3-噻唑-4-基)喹啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物91)； 3-胺基-N-[(3-{2-[(二甲胺基)甲基]苯基}喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物92)； 3-胺基-N-[(3-溴喹啉-2-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物93)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(2H-1，2，3-三唑-2-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物94)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物95)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[(2-吡啶-2-基乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物96)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[(2-吡啶-3-基乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物97)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物98)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物99)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(1H-1，2，3-三唑-1-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物100)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(甲磺醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物101)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(D-脯氨醯)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物102)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(L- 脯氨醯)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物103)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物104)； 3-胺基-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}-5-嗎啉-4-基吡嗪-2-甲醯胺(化合物105)； 3-胺基-5-(甲氧基)-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物106)； 3-胺基-5-氯-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物107)； 4-胺基-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}嘧啶-5-甲醯胺(化合物108)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(吡咯烷-1-基乙醯基)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物109)； 3-胺基-N-({8-甲基-2-[甲基(2-甲基{[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]胺基}乙基)胺基]喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物110)； 3-胺基-N-{[2-(1H-咪唑-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物111)； 3-胺基-N-{[2-(1H-苯並咪唑-1-基)-8- 甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物112)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(1-甲基-L-脯氨醯)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物113)； 3-胺基-N-({2-[{2-[(N，N-二甲基甘氨醯)(甲基)胺基]乙基}(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物114)； 3-胺基-N-({2-[{2-[甘氨醯(甲基)胺基]乙基(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物115)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(甲基{2-[甲基(N-甲基甘氨醯)胺基]乙基}胺基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物116)； 3-胺基-N-[5-甲基-3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物118)； 3-胺基-N-({2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物121)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-{[2-(甲胺基)乙基]氧}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物122)； 3-胺基-N-({2-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌 嗪-1-基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物123)； N-{[2-(4-乙醯哌嗪-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}-3-胺基吡嗪-2-甲醯胺(化合物124)； 3-胺基-N-({2-[(2-羥乙基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物125)； 1,1-二甲基{1-[3-({[(3-胺基吡嗪-2-基)羰基]胺基}甲基)-8-甲基喹啉-2-基]哌啶-4-基}胺基甲酸甲酯(化合物126)； 3-胺基-N-({2-[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪2-甲醯胺(化合物127)； 3-胺基-N-[(2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-8-甲基喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物128)； 3-胺基-N-[(2-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}-8-甲基喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物129)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[2-(甲胺基)乙基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物130)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-哌嗪-1-基喹啉-3 -基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物131)； N-5-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}嘧啶-4,5-二胺(化合物132)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-{甲基[3-(甲胺基)丙基]胺基}喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物133)； 3-胺基-N-({2-[{3-[(N，N-二甲基甘氨醯)(甲基)胺基]丙基}(甲基)胺基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物136)； 3-胺基-N-({2-[4-(N，N-二甲基甘氨醯)-1,4-二吖庚環-1-基]-8-甲基喹啉-3-基}甲基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物137)； 3-胺基-N-[(2-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-8-甲基喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物138)； 3-胺基-N-{[2-(1,4-二吖庚環-1-基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物139)； 3-胺基-N-{[8-甲基-2-(4-甲基-1,4-二吖庚環-1-基)喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物140)； 3-胺基-N-{[3-(2-甲苯基)喹啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物142)； 3-胺基-N-[(8-甲基-2-哌啶-1-基喹啉-3-基)甲基]吡嗪-2-甲醯胺(化合物147)； 3-胺基-N-{[2-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉-3-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物148)； N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}-3-嗎啉-4-基吡嗪-2-甲醯胺(化合物151)； 2-(2-胺乙基)-5-甲基-3-(2-甲苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物157)； 3-({[3,5-雙(甲氧基)苯基]甲基}氧)-8-甲基-2-(2-甲苯基)喹啉(化合物158)； 3-氯-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物159)； 3-胺基-6-溴-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡嗪-2-甲醯胺(化合物160)； 3-胺基-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺(化合物161)； 2-胺基-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡啶-4-甲醯胺(化 合物174)；和 2-胺基-N-{[5-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺(化合物176)。
生物實例 實例1.生化分析
激酶的活性和化合物的抑製作用採用以下所述的一種或多種分析方法來檢測。在各種分析中使用的ATP濃度約等於或小於相應的激酶的KM值。劑量反應實驗於384井微量滴定板上使用10個不同抑制劑濃度的板內稀釋方式來進行。IC50值使用以下所列的四參數方程以非線性回歸分析法計算。
方程式1；Y=min+(max-min)/(1+(X/IC 50 ) N )
其中，Y係觀察到的信號，X係抑制劑濃度，min係沒有酶存在時的背景信號(酶活性為0%)，max係沒有抑制劑存在時的信號(酶活性為100%)，IC50係50%的酶被抑制時的抑制劑濃度，N代表衡量協同性的經驗斜率。通常情況下，N應接近1。曲線擬合使用XLFit或ActivityBase程序。
螢光素酶耦合化學發光分析法
激酶的活性用ATP於激酶反應中所消耗的百分比通過熒光素酶-熒光素-耦合化學發光來測量。反應於384或1536井白色介質固定的微量滴定板(Greiner)上進行。激酶反應起使於將測試化合物，激酶和ATP混合於20μL體積中(1536井板用6μL)。反應混合物於室溫下培養2小時。激酶反應後，加入20μL(或1536井板則用3μL)激酶熒光試劑(KinaseGlo)(Promega公司)，化學發光信號用EnVision微井板檢測儀(Perkin Elmer公司)來測量。總計ATP的消耗量控制於25-60%範圍內，IC50值與輻射分析結果吻合良好。
式I之化合物的PI3K德爾塔的活性測試結果見表2。
表2.式I之化合物的PI3K德爾塔的活性測試結果A 0<PI3K德爾塔活性<50nM B 50<PI3K德爾塔活性<250nM C 250<PI3K德爾塔活性<500nM D 500<PI3K德爾塔活性<1500nM
抑製作用的可逆性
PI3K德爾塔的酶抑製作用的可逆性是通過測量殘餘酶的活性來進行評估，該殘餘酶活性則於酶-抑制劑復合物用飽和ATP溶液稀釋後測量。抑制劑復合物由PI3K德爾塔(2μM)和式I之化合物(2μM)於室溫下培養30分鐘而制得。EI復合物然後被梯度稀釋到緩衝溶液中並使之達到平衡。EI復合物的定量抑製作用(大約為75%)由測量未經 緩衝溶液稀釋的酶的活性來檢測。每一個5μL的稀釋樣品然後被轉移到384井低容量介質固定的白色滴定板上，然後加入5μL底物樣品(40μM PIP2)和1mM ATP。培養反應(5-60分鐘)之後，加入10μL ADP-Glo試劑#1樣品並培養40分鐘。最後，於板上加入10μL ADP-Glo試劑#2，之後培養60分鐘，反應用EnVision微井板檢測儀來測量。
激酶抑制機理
表1中列出的式I之化合物由結合的可逆性，抑制類型和Ki值來分類定性。不同濃度ATP的影響用增加ATP濃度之後，測定化合物A對PI3K德爾塔的IC50值來進行研究。檢測於384井低容量介質固定的白色滴定板上將2μL PI3K德爾塔和0.1μL化合物混合之後進行。將混合物培養15分鐘後，2μL底物(PIP2)和不同濃度的ATP(1500，1000，500，250，最低濃度1μM)加到滴定板上。激酶反應經培養後(15-120分鐘)，將4μL ADP-Glo(Promega公司)試劑# 1加到整個滴定板上並培養40分鐘。最終，將8μL ADP-GLO試劑# 2添加到整個滴定板上，培養60分鐘，然後滴定板用EnVision微井板檢測儀來測量。將所得IC50值繪製成ATP濃度的函數，並使用下面公式推導Ki值。
公式2 IC 50 =K i /K M [ATP]+K i +[E]/2[E]代表酶的濃度
測定ATP的K M 值
ATP的KM值使用以上所述的ADP-GLO檢測方式進行測量。ATP的KM值由固定PIP2(50μM)濃度的條件下改變ATP的濃度(範圍為15至1600μM)來檢測計算。
實例2.細胞分析 抗IgM抗體刺激的拉吉(Raji)細胞的內生性AKT T308 磷酸化反應的酶聯免疫(ELISA)檢測
將拉吉(Raji)細胞(ATCC，CCL-86)以1x106個細胞/井種於96井培養板(康寧公司(Corning)，Costar3960)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)和1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的測試化合物溶液加到細胞中並培養90分鐘。細胞用0.25μg/mL抗IgM抗體(南方生物技術公司(Southern Biotech)，9023-01)刺激30分鐘。最小信號井為用未加刺激劑抗IgM抗體的0.3%DMSO溶液處理的細胞；最大信號井為用加刺激劑抗IgM抗體的0.3%DMSO溶液處理的細胞。刺激處理後，細胞於290 x g(290倍重力加速度)離心4分鐘，並立即用120μL冷凍細胞溶解液(50mM Tris-HCl，pH7.6；150mM NaCl；0.1%Triton X-100；1mM EDTA；蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor Cocktail)(Roche公司， 11697498001)和PhosSTOP(Roche公司，04906837001))溶解。用市售ELISA試劑盒(Invitrogen 公司，KHO0201和KHO0101)來檢測磷酸AKTT308和總AKT。100或10μL細胞溶解液被轉移到相應的磷酸AKTT308或總AKT的檢測板上。於總AKT檢測板上再加入另外90μL溶解液。檢測板於4℃培養過夜並用200μL市售的ish緩衝液(Invitrogen公司，WB01)洗4次。檢測板用100μL抗體檢測溶液培養1.5小時。檢測板用200μLish緩衝液處理4次，然後用相應的二級抗體緩衝液培養1小時。檢測板用ish緩衝液以上述同樣方式處理，然後每井另加100μL穩定化顯色溶液處理20分鐘。加入100μL終止溶液使反應停止。用分光光度計(分子設備(Molecular Devices)，SpectraMax Plus)於450nm波長測量吸收光譜。每井測量值的歸一化用磷酸化AKTT308的OD值除以總AKT的OD值來取得。然後，IC50值根據比較經化合物處理的樣品數據和上述最小和最大信號條件井得出的平均數據進行估算。
抗IgM抗體刺激的拉吉(Raji)細胞的西方墨跡法(Western blot)分析
將1x107個拉吉(Raji)細胞(ATCC，CCL-86)種於14-mL圓底試管內，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)和1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30 -002-CI)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的測試化合物溶液加到細胞中並培養90分鐘，然後用0.25μg/mL抗IgM抗體(南方生物技術公司(Southern Biotech)，9023-01)刺激30分鐘。刺激處理後，細胞於290 x g(290倍重力加速度)離心4分鐘，用冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；Cellgro,21-030-CV)清洗一次並立即用120μL冷凍細胞溶解液(50mM Tris-HCl，pH7.6；150mM NaCl；0.1%Triton X-100；1mM EDTA；蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor Cocktail)(Roche公司，11697498001)和PhosSTOP(Roche公司，04906837001))溶解30分鐘。細胞溶解液經搜集並於17,800 x g(17,800倍重力加速度)離心分離15分鐘得清夜。蛋白質濃度由BCA方法測量(皮爾斯(Pierce)，23227)。將細胞溶解液與NuPage的LDS樣品緩衝液(Invitrogen公司，NP0007)和還原劑(Invitrogen公司，NP0004)混合，然後於70℃加熱10分鐘。將26μg蛋白質裝載到NuPage的4-12%雙三凝膠(Bis-Tris gels)(Invitrogen公司，NP0323)上。蛋白質被轉移到硝酸纖維素膜(Invitrogen公司，LC2001)上，用奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)(Li-Cor,927-40000)封阻1小時，並於4℃用稀釋於含有0.1%Tween-20的奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)的以下抗體培養過夜，其所用的抗體包括：抗磷AKTT308(Anti-phospho-AKTT308)(1：500,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),2965),抗磷AKTS473(Anti-phospho-AKTS473)(1：1,000,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),4060),抗AKT(1：2,000,R & D系統公司(R&D Systems),MAB 2055),抗磷(Anti-phospho-)PRAS40T246(1：500,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),2640),抗磷(anti-phospho-)GSK3βßS9(1：500,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),9336),抗磷(Anti-phospho-)S6S240/244(1：500,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),2215),抗S6(1：1,000,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),2217),抗GAPDH(1：100,000,高級免疫化學公司(Advanced Immunochemical Inc),MAB6C5)。 膜用TBS-T緩衝液(50mM Tris-HCl,pH7.2；150mM NaCl；0.1%Tween-20)清洗四次，每次10分鐘，之後於室溫塗上含有0.1% Tween-20的奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)並放置60分鐘，該緩衝液含有山羊抗鼠IRDye680(Goat anti-Mouse-IRDye680)(Li-Cor，926-32220)和山羊抗兔IRDye800(Goat anti-Rabbit-IRDye800)(Li-Cor，926-32211)的二級抗體。膜用TBS-T緩衝液清洗四次，每次10分鐘，並用PBS漂洗兩次。膜使用奧德賽掃描儀(Odyssey Scanner)(Li-Cor)進行掃描，每個波段的信號強度使用ImageQuant(分子設備公司(Molecular Devices))進行量化。IC50值根據化合物處理後的信號與對照載體(DMSO)的 信號比較計算後得出。
人類外周血B型淋巴細胞抗IgM抗體誘導的AKT磷酸化反應的西方墨跡法(Western blot)分析
將人類原發性B型淋巴細胞(B細胞，AllCells,PB010)以6x105個細胞/井種於48井集群培養板(Nunc 150687)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)和1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的測試化合物溶液加到細胞中並培養2小時，然後用10μg/mL抗IgM抗體(南方生物技術公司(Southern Biotech)，9023-01)刺激5分鐘。刺激處理後，細胞於290 x g(290倍重力加速度)離心4分鐘，用冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；Cellgro,21-030-CV)清洗一次並立即用40μL冷凍細胞溶解液(50mM Tris-HCl，pH8.0，150mM NaCl，1%NP-40,0.1%SDS，0.5%脫氧膽酸鈉，1mM EDTA，50mM NaF，1mM焦磷酸鈉，1mM釩酸鈉，2mM苯甲磺醯氟，10μg/mL抑肽酶，5μg/mL亮抑蛋白酶肽，和5μg/mL胃酶抑制劑A)溶解30分鐘。細胞溶解液經搜集並於17,800 x g(17,800倍重力加速度)離心分離15分鐘得清夜。將細胞溶解液與NuPage的LDS樣品緩衝液(Invitrogen公司，NP0007)和還原劑 (Invitrogen公司，NP0004)混合，然後於70℃加熱10分鐘。將樣品裝載到NuPage的4-12%雙三凝膠(Bis-Tris gels)(Invitrogen公司，NP0323)上。蛋白質被轉移到硝酸纖維素膜(Invitrogen公司，LC2001)上，用奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)(Li-Cor,927-40000)封阻1小時，並於4℃用稀釋於奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)的以下抗體培養過夜，其所用的抗體包括：抗磷AKTT308(Anti-phospho-AKTT308)(1：200,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),2965),抗磷AKTS473(Anti-phospho-AKTS473)(1：200,細胞信號技術公司(Cell Signaling Technology),4060),抗AKT(1：1,000,R & D系統公司(R&D Systems),MAB 2055),和抗GAPDH(1：100,000,高級免疫化學公司(Advanced Immunochemical Inc),MAB6C5)。膜用TBS-T緩衝液(50mM Tris-HCl,pH7.2；150mM NaCl；0.1%Tween-20)清洗四次，每次10分鐘，之後於室溫塗上含有0.1%Tween-20的奧德賽封阻緩衝液(Odyssey Blocking Buffer)並放置60分鐘，該緩衝液含有山羊抗鼠IRDye680(Goat anti-Mouse-IRDye680)(Li-Cor，926-32220)和山羊抗兔IRDye800(Goat anti-Rabbit-IRDye800)(Li-Cor，926-32211)的二級抗體。膜用TBS-T緩衝液清洗四次，每次10分鐘，並用PBS漂洗兩次。膜使用奧德賽掃描儀(Odyssey Scanner)(Li-Cor)進行掃描，每個波段的信號強度使用 ImageQuant(分子設備公司(Molecular Devices))進行量化。IC50值根據化合物處理後的信號與對照載體(DMSO)的信號比較計算後得出。
抗IgM抗體刺激的拉吉(Raji)細胞的TNF-阿爾法細胞因子的釋放檢測
將拉吉(Raji)細胞(ATCC，CCL-86)以2x105個細胞/井種於96井集群圓底細胞培養板(康寧公司(Corning)，Costar3790)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)和1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)。細胞用梯度稀釋的化合物於37℃和5% CO2中處理2小時。細胞用1μg/mL抗IgM抗體(南方生物技術公司(Southern Biotech)，9023-01)刺激4小時。最小信號井用市售PI-103(CAS 371935-74-9)處理，最大信號井中裝0.3% DMSO，兩者均用抗IgM抗體刺激。未被刺激的細胞亦被包括為陰性對照物。處理之後，培養液上層清液用96井0.2-μm PVDF濾板(康寧公司(Corning)，Costar3504)過濾。將過濾後經過處理的培養基加到MSD板上(K151BHB-2)，在室溫下於搖盤(600rpm)上搖動培養3小時。MSD板用含有0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次。於每井內加入抗體檢測溶液(中尺度 發現公司(Meso Scale Discovery)，K151BHB-2)並於室溫下培養2小時。MSD板又用含有0.05%Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次。於每井內加入讀數緩衝液T(Read Buffer T)(中尺度發現公司(Meso Scale Discovery)，K151BHB-2)，MSD板然後用MSD部分成像儀(MSD SECTOR Imager)進行分析。IC50值根據用化合物處理後的細胞的信號與相應的最大和最小信號井的信號比較計算後得出。
抗IgM抗體刺激的人類外周血B型淋巴細胞的細胞因子的釋放檢測
將人類原發性外周血B細胞(陰性選擇，CD19+,AllCells,PB010)以1x105個細胞/井種於96井微量滴定集群板(Costar3790)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的化合物溶液加到細胞中並於37℃，5%CO2中培養2小時。每個濃度的化合物溶液均用雙井備份。最小信號井中加入30μM PI-103，一種泛PI3K抑制劑。然後，所有井中細胞於37℃，5%CO2中用抗IgM抗體(傑克遜免疫研究公司(Jackson Immunoresearch)，109-006-129)額外刺激4小時。然後，細胞被轉移到96井濾板(康寧公司(Corning)，Costar3504)上，並真空過濾以收集上層清液。上層清液於-80℃冰凍保存，直到檢測時為止。根據製造商的說明，上層清液的細胞因子水平的測定使用人類前炎性9-復合組織培養試劑盒(GM-CSF,IFN-伽瑪,IL-1β,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-阿爾法；中尺度發現公司(Meso Scale Discovery),K15007B-1)。簡言之，將上層清液加到經預阻處理的檢測板上並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中培養2小時。然後將檢測抗體加入上層清液中並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中額外培養2小時。檢測板用含有0.05%Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次並使用MSD SI2400微井板檢測儀檢測電化學發光。IC50值根據經化合物處理的細胞因子濃度的計算值減去與DMSO載體對照物進行比較的最小信號值後計算得出。
CpG寡核苷酸(ODN)刺激的人類外周血B型淋巴細胞的細胞因子的釋放檢測
將人類原發性外周血B細胞(陰性選擇，CD19+,AllCells,PB010)以1x105個細胞/井種於96井微量滴定集群板(康寧公司(Corning)，Costar3790)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛 血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM貝塔-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的化合物溶液加到細胞中並於37℃，5%CO2中培養2小時。 每個濃度的化合物溶液均用雙井備份。最小信號井中加入30μM市售PI-103(CAS 371935-74-9)，一種泛PI3K抑制劑。然後，所有井中細胞於37℃，5%CO2中用CpG寡核苷酸(ODN)(Imgenex公司,IMG-2209H)額外刺激4小時。然後，細胞被轉移到96井濾板(康寧公司(Corning)，Costar3504)上，並真空過濾以收集上層清液。上層清液於-80℃冰凍保存，直到檢測時為止。根據製造商的說明，上層清液的細胞因子水平的測定使用人類前炎性9-復合組織培養試劑盒(GM-CSF,IFN-伽瑪,IL-1貝塔,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-阿爾法；中尺度發現公司(Meso Scale Discovery),K15007B-1)。簡言之，將上層清液加到經預阻處理的檢測板上並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中培養2小時。然後將檢測抗體加入上層清液中並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中額外培養2小時。檢測板用含有0.05%Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次並使用MSD SI2400微井板檢測儀檢測電化學發光。IC50值根據經化合物處理的細胞因子濃度的計算值減去與 DMSO載體對照物進行比較的最小信號值後計算得出。
抗CD3中介的人類外周血T型淋巴細胞的細胞因子的釋放檢測
將健康獻血者的人類外周血單核細胞(PBMCs)使用泛影酸鈉聚蔗糖梯度溶液(精確自旋係統(Accuspin System Histopaque-1077)，西格瑪-奧德裡奇公司(Sigma-Aldrich)，A7054)進行分離。然後，根據製造商的說明使用的易分離人類T型細胞富集試劑盒(EasySep Human T cell Enrichment kit)(乾細胞技術公司(Stem Cell Technologies)，19051)將細胞進行陰性選擇。所選細胞為大於95%的純度。將CD3+ T型細胞以1x105個細胞/井種於96井微量滴定集群板(康寧公司(Corning)，Costar3790)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM貝塔-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的化合物溶液加到細胞中並於37℃，5%CO2中培養2小時。每個濃度的化合物溶液均用雙井備份。最小信號井中加入30μM市售PI-103(CAS 371935-74-9)，一種泛PI3K抑制劑。然後，將所有井中細胞種於用抗人體CD3塗層處理的96井微量滴定板(BD生物科學公司(BD Biosciences),354725)上，於37℃， 5%CO2中額外培養4小時。然後，細胞被轉移到96井濾板(康寧公司(Corning)，Costar3504)上，並真空過濾以收集上層清液。上層清液於-80℃冰凍保存，直到檢測時為止。根據製造商的說明，上層清液的細胞因子水平的測定使用人類TH1/TH2 10-復合組織培養試劑盒(IFN-伽瑪,IL-1貝塔,IL-10,IL-12 p70,IL-13,IL-2,IL-4,IL-5,IL-8,TNF-阿爾法；中尺度發現公司(Meso Scale Discovery),K15010B-1)。簡言之，將上層清液加到經預阻處理的檢測板上並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中培養2小時。然後將檢測抗體加入上層清液中並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中額外培養2小時。檢測板用含有0.05%Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次並使用MSD SI2400微井板檢測儀檢測電化學發光。IC50值根據經化合物處理的細胞因子濃度的計算值減去與DMSO載體對照物進行比較的最小信號值後計算得出。
LPS刺激的外周血單核細胞的細胞因子的釋放檢測
將人類原發性外周血單核細胞(PBMC,AllCells,PB001)以2x105個細胞/井種於96井微量滴定集群板(康寧公司(Corning)，Costar3790)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1%青霉素/鏈霉素 (Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。將經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的化合物溶液加到細胞中並於37℃，5%CO2中培養2小時。 每個濃度的化合物溶液均用雙井備份。最小信號井中加入30μM市售PI-103(CAS 371935-74-9)，一種泛PI3K抑制劑。所有井中細胞於37℃，5%CO2中用脂多糖(LPS,西格瑪公司(Sigma),L4391)額外刺激6小時。然後，細胞被轉移到96井濾板(康寧公司(Corning)，Costar3504)上，並真空過濾以收集上層清液。上層清液於-80℃冰凍保存，直到檢測時為止。根據製造商的說明，上層清液的細胞因子水平的測定使用人類前炎性9-復合組織培養試劑盒(GM-CSF,IFN-伽瑪,IL-1貝塔,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-阿爾法；中尺度發現公司(Meso Scale Discovery),K15007B-1)。簡言之，將上層清液未稀釋或稀釋成1：2溶液，加到經預阻處理的檢測板上並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中培養2小時。然後將檢測抗體加入上層清液中並於室溫下在600rpm的劇烈搖動中額外培養2小時。檢測板用含有0.05%Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次並使用MSD SI2400微井板檢測儀檢測電化學發光。IC50值根據經化合物處理的細胞因子濃度的計算值減去與DMSO載體對照物進行比較 的最小信號值後計算得出。
人類原發性B型和T型淋巴細胞的BrdU增殖檢測
將人類原發性B型淋巴細胞(B細胞，AllCells,PB010)以1x105個細胞/井種於96井微量滴定集群板(康寧公司(Corning)，Costar3790)上，並將人類原發性T型淋巴細胞(T細胞，AllCells,PB009-1)以2x105個細胞/井種於用抗人體CD3塗層處理的96井微量滴定板(BD生物科學公司(BD Biosciences),354725)上，所用培養基為RPMI1640(ATCC，30-2001)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)，1%L-谷氨醯胺(Cellgro,25-015-CI)，和50μM貝塔-巰基乙醇(Gibco,21985-023)。人類原發性B細胞以最終濃度25μg/mL的抗人類IgM抗體(傑克遜免疫研究公司(Jackson Immunoresearch)，109-006-129)進行刺激，或以最終濃度2μg/mL的CpG寡核苷酸(ODN)(Imgenex公司,IMG-2209H)進行刺激。刺激之後，B和T細胞均立即用基質中經梯度稀釋後的化合物溶液(其所含最終濃度為0.3%DMSO)進行處理。含B細胞的每個濃度的化合物溶液均用參井備份，含T細胞的每個濃度的化合物溶液均用雙井備份。對照井含0.3%DMSO基質溶液。最小信號井中加入30μM市售PI-103(CAS 371935-74-9)，一種泛PI3K抑制劑。細胞培養物於37℃，5%CO2中培養72小時 (B細胞)或96小時(T細胞)。用20μM溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU，西格瑪公司(Sigma)，B5002500MG)來標記要檢測的細胞，將細胞轉移到96井濾板(Costar3504)上，然後用FixDenat溶液(70%乙醇+0.1M氫氧化鈉)進行固定。將偶聯物Anti-BrdU-POD(1：2000；羅氏公司(Roche)，11585860001)加入到細胞中，之後，濾板用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS；137mM NaCl,2.7mM KCl,6.5mM Na2HPO4,1.7mM KH2PO4)清洗3次。加入由一份過氧化氫(熱科技公司(Thermo Scientific),37075A)和一份魯米諾(熱科技公司(Thermo Scientific),37075B)配制的底物溶液，之後用維克托瓦拉克(Victor Wallac)螢光光度計讀取濾板熒光(0.1秒)。IC50值根據經化合物處理的細胞增殖數減去與DMSO載體對照物進行比較的最小信號值後計算得出。
MC/9小鼠的肥大細胞β-胺基己糖苷酶脫顆粒檢測
將MC/9細胞(ATCC，CRL-8306)以1x106個細胞/毫升種於組織培養瓶(Nunc,144903)中，培養基為DMEM(Cellgro,10-013-CV)，其中含有10%胎牛血清(FBS)(熱失活，Gibco，10082)，1.5g/L碳酸氫鈉，0.05mM 2-巰基乙醇，10%大鼠T-STIM(BD,354115)，和1%青霉素/鏈霉素(Cellgro，30-002-CI)。細胞於37℃，5%CO2中和200ng/mL抗-DNP的IgE抗體(西格瑪公司(Sigma),D8406)一起培養過夜。細胞用台氏緩衝液 (Tyrode’s buffer)(135mM NaCl,5mM KCl,5.6mM葡萄糖，1.8mM CaCl2,1mM MgCl2,20mM HEPES,和0.5mg/mL BSA；pH7.3)清洗兩次，並於70μL台氏緩衝液(Tyrode’s buffer)中以2x105個細胞/井種於96井微量滴定板(Costar，3904)上。將30μL於台氏緩衝液(Tyrode’s buffer)中經梯度稀釋後最終濃度為0.3%DMSO(載體)的測試化合物溶液加到細胞中並培養75分鐘。細胞用200ng/mL DNP-HSA(西格瑪公司(Sigma),A6661)刺激45分鐘。背景對照井為0.3%DMSO中未受DNP-HAS刺激的細胞。最小信號井用市售PI-103((CAS 371935-74-9)，10μM)處理，最大信號井中為0.3%DMSO，兩者均用DNP-HAS進行刺激。每井中溶液的最終容積為110μL。 刺激處理後，細胞於400 x g(400倍重力加速度)離心4分鐘。精心收集50μL上層清液並將其轉移到96井板(Nunc,260895)上，並與75μL的1mM對硝基苯乙醯-D-胺基葡萄糖(西格瑪公司(Sigma)N9376)在檸檬酸緩衝液(pH4.5)中於37℃培養2小時。加入75μL的2M NaOH溶液使反應停止。使用分光光度計(分子設備(Molecular Devices)，SpectraMax Plus)於405nm波長測量每井的吸光度值並用630nm波長的吸光度值進行校正。所有井的讀數均減去平均背景值。IC50值根據經化合物處理的細胞的吸光度值與相應的最大和最小值進行比較後計算得出。
實例3.移植腫瘤藥效模型
以下模型用5-8周齡，體重約20-25克的雌性和雄性無胸腺裸鼠(NCr)。於實驗啟動前，動物有至少48小時來適應新環境。在這些實驗中，動物可隨意進食和飲水，並被安置於一個70-75℉和60%相對濕度的空調房內。用自動定時器來保持一個12小時光照和12小時黑暗的循環週期。每天檢查所有動物來研究由化合物誘發的或與腫瘤相關的死亡。
上述模型中腫瘤的重量(TW)通過用卡尺測量垂直直徑並使用下列公式進行計算得出：腫瘤重量(mg)=[腫瘤體積=長度(mm)x寬度 2 (mm 2 )]/2
這些數據被記錄下來後，以腫瘤重量相對與植入後的天數來作線圖，並以圖形顯示腫瘤的生長速率。使用以下公式來計算抑制腫瘤生長(TGI)的百分率：
其中：X0=每組每天所有腫瘤的平均TW
Xf=f日受治療組的TW
Yf=f日載體對照組的TW
如果腫瘤相比於其起始大小有所減小，則使用以下公 式計算腫瘤消退的百分率：
每個腫瘤的大小單獨計算，取其平均值±SEM作為每個實驗組的腫瘤大小。統計顯著性差異使用雙側斯圖登特測試(Student’s t-test)來計算(顯著性差異定為P<0.05)。
為了明確和易於理解，上述發明以圖解和實例進行了某些詳細說明。本發明所描述的各項具體實施方案和技術均引用了參考文獻。但是，於本發明所涉及的範圍內應作以下理解，對於本發明所描述的實施方案和技術可做許多變化和修改。對習知此技者來說，這些變化和修改的實施顯而易見是被包括於附屬的專利申請範圍之內的。因此，上面的描述應被理解為說明性的，而非限制性的。因此，本發明的範圍不應參照以上所描述的內容來限定，而應參照以下所附的專利申請範圍，以及此專利申請範圍所應有的等值物的全部範圍來確定。本發明所引用的所有專利、專利應用和出版物，就所有目的而言，在同等程度上，包括其文獻中的全部內容，猶如每一個個別專利、專利應用和出版物被單獨引用。

Claims (5)

  1. 一種化合物，包含：
    Figure TWI642670B_C0001
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    。
  2. 一種藥物配方，包含如申請專利範圍第1項之化合物與一藥學上可接受之載體或賦形劑之混合物。
  3. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療由PI3K德爾塔調節的哺乳動物疾病的藥物。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物之用途，其中由該PI3K德爾塔調節的該疾病是癌症。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物之用途，其中由該PI3K德爾塔調節的該疾病是炎症。
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