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TW201813963A - 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 - Google Patents

磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 Download PDF

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TW201813963A
TW201813963A TW106130374A TW106130374A TW201813963A TW 201813963 A TW201813963 A TW 201813963A TW 106130374 A TW106130374 A TW 106130374A TW 106130374 A TW106130374 A TW 106130374A TW 201813963 A TW201813963 A TW 201813963A
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TW
Taiwan
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cancer
compound
group
disease
benzo
Prior art date
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TW106130374A
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English (en)
Inventor
亞拉曼 錢德拉塞卡
麗娜 珮托
史蒂芬 佩洛特
蓋瑞 菲利浦
尼可拉斯 亞歷山大 蒂爾
珍妮佛 安 崔柏
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本發明提供式I化合物
Figure TW201813963A_A0001
或其醫藥上可接受之鹽、異構體、互變異構體或混合物，其中s、t、n、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所述。

Description

磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
本申請案係關於選擇性地抑制PI3K同功異型物之活性之新穎化合物及其於治療性治療中之用途。
經由3’-磷酸化磷脂醯肌醇之細胞信號傳導業已意指與各種細胞過程有關聯，例如，惡性轉化、生長因子信號傳導、發炎及免疫(Rameh等人，J. Biol. Chem. ，274 ：8347-8350，1999)。磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)負責產生此等磷酸化之信號產物。PI3K最初經確認為與病毒致癌蛋白及生長因子受體絡胺酸激酶相關聯之蛋白質，其會使磷脂醯肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇環之3’-羥基處進行磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol. ，2 ：358-60，1992)。 基於受質特異性提出三類PI3-激酶(PI3K)。I類PI3K使磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸鹽及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸鹽(PIP2 )磷酸化以分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸鹽(PIP)、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸鹽及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽。同樣，II類PI3K使PI及磷脂醯肌醇-4-磷酸鹽磷酸化，而III類PI3K使PI磷酸化。 PI3-激酶之初步純化及分子選殖揭示其係由p85及p110次單元組成之異質二聚體(Otsu等人， Cell ，65 ：91-104，1991；Hiles等人，Cell ，70 ：419-29，1992)。後來，四種不同的I類PI3K經確認並指定為PI3K α、β、δ及γ同功異型物。各同功異型物由不同110 kDa催化次單元及調節次單元組成。PI3K α、β及δ之催化次單元(即， 分別為p110α、p110β及p110d)各自地與相同調節次單元p85相互作用，而PI3K γ之催化次單元(p110γ)與不同的調節次單元p101相互作用。 研究亦已顯示各PI3K同功異型物具有不同表現模式。例如，編碼PI3Kα之PIK3CA 於人類癌症中經常發生突變(Engelman，Nat. Rev. Cancer ，9 ：550-562，2009)。另外，PI3Kδ通常會於造血細胞中表現。此外，顯示PI3K同功異型物與癌症、發炎或自體免疫性疾病中之增殖或生存信號傳導相關聯。由於各PI3K同功異型物具有不同生物功能，因此PI3K同功異型物為治療癌症或病症之潛在標靶(美國專利案第6,800,620號；第8,435,988號；第8,673,906號；美國專利申請公開案第US2013/0274253號)。 因此，需要開發抑制PI3K同功異型物之治療劑以治療由PI3K介導之疾病、病症或病狀。
本發明提供為PI3K同功異型物之抑制劑之新穎化合物。本申請案亦提供包括化合物之組合物(其包括醫藥組合物)、套組及使用及製備該等化合物之方法。本文提供之化合物可用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀。本申請案亦提供用於治療中之化合物。本申請案另外提供用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之方法中之化合物。此外，本申請案提供該等化合物於製造用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之藥劑中之用途。於典型實施例中，提供式I化合物：式I 其中n為1、2、3或4； s為1或2； t為1或2； 各R1 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R100 取代； R2 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R101 取代； R3 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R102 取代； R4 為5至10員雜芳基； 其中該5至10員雜芳基視情況地經一至四個R103 取代； 各R5 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R104 取代； 各R6 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基； 各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C6-10 芳基、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況地經一至四個R200 取代； 各R100 、R101 、R102 、R103 及R104 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基(thioxo)、乙烯基、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-N(Rc )C(O)Rd 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRc Rd 、-ORc 、-SRd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R201 取代； 各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、C6-10 芳基、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各R200 及R201 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRe Rf 、-N(Re )C(O)Rf 、-S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-NRe Rf 、-ORe 、-SRe 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Re 及Rf 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rg 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R200 取代； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，該等PI3K抑制劑為選自表1之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。於另外實施例中，該化合物為(S) -對映異構體。於其他實施例中，該化合物為(R) -對映異構體。於其他另外實施例中，該化合物為阻轉異構體。本申請案亦提供醫藥組合物，其包括式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物連同至少一種醫藥上可接受之媒劑。醫藥上可接受之媒劑之實例可係選自載劑、佐劑及賦形劑。 本文另外提供治療有需要之人類的疾病、病症或病狀之方法，其藉由對該人類投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物達成。另外提供式(I)化合物，其用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之方法中。本申請案亦提供式(I)化合物於製造用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之藥劑中之用途。於某些實施例中，該疾病、病症或病狀係與PI3K相關聯或由其介導。於一些實施例中，該疾病、病症或病狀為發炎疾病。於其他實施例中，該疾病、病症或病狀為癌症。 本文亦提供一種抑制磷脂醯肌醇3-激酶多肽之活性之方法，其藉由使該多肽與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物接觸達成。 另外提供抑制過度或破壞性免疫反應之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 亦提供抑制癌細胞之生長或增殖之方法，其包括使該等癌細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物接觸。 亦提供一種套組，其包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。該套組可另外包括使用該化合物來治療有需要之人類之疾病、病症或病狀之標籤及/或說明書。於一些實施例中，該疾病、病症或病狀係與PI3K相關聯或由其介導。 亦提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物之製造物品及容器。於一實施例中，該容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝注射器或靜脈注射袋。
下列描述闡述示例性方法、參數及類似者。此描述不意欲作為限制本申請案之範疇，但相反提供作為示例性實施例。 如本文中所用，下列單詞、片語及符號一般意欲具有如下所述之含義，除了另作指明使用其等之上下文之範圍外。 不在兩個字母或符號之間之破折號(「-」)係用於表明取代基之連接點。例如，-CONH2 通過碳原子連接。在化學基團之前面或末端之破折號是為方便起見；可利用或不利用一或多個破折號描述化學基而不失去其通常含義。結構中通過一條線畫出之波浪線表明基團之連接點。除非化學上或結構上需要，否則不藉由書寫或命名化學基之順序表明或暗示方向性。 首碼「Cu-v 」表明下列基團具有u至v個碳原子。例如，「C1-6 烷基」表明烷基具有1至6個碳原子。 本文中提及「約」值或參數包括(及描述)關於值或參數本身之實施例。於某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。於其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。於某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。同樣，「約X」包括「X」之描述。同樣，除非上下文另作明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數參考。因此，例如，提及「該化合物」包括複數種此等化合物及提及「該檢定」包括提及一或多個檢定及對熟習此項技術者已知之其等效物。 「烷基」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所用，烷基具有1至20個碳原子(即，C1-20 烷基)、1至8個碳原子(即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(即，C1-6 烷基)或1至4個碳原子(即，C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當命名具有特定數目之碳之烷基殘基時，可涵蓋所有具有該數目之碳之幾何異構體；因此，例如，「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基；「丙基」包括正丙基及異丙基。 「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(即，C2-20 烯基)、2至8個碳原子(即，C2-8 烯基)、2至6個碳原子(即，C2-6 烯基)或2至4個碳原子(即，C2-4 烯基)之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。 「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(即，C2-20 炔基)、2至8個碳原子(即， C2-8 炔基)、2至6個碳原子(即， C2-6 炔基)或2至4個碳原子(即， C2-4 炔基)之脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之其等基團。 「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。 「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，其各者可視情況地經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。 「醯胺基」係指指基團-C(═O)NRy Rz 之「C-醯胺基」基團與指基團-NRy C(═O)Rz 之「N-醯胺基」基團二者，其中Ry 及Rz 係獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其各者可視情況地經取代。 「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 係獨立地選自由氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基組成之群；其各者可視情況地經取代。 「芳基」係指具有單個環(例如，單環)或包括稠環系之多個環(例如，雙環或三環)之芳族碳環基。如本文中所用，芳基具有6至20個環碳原子(即，C6-20 芳基)、6至12個環碳原子(即，C6-12 芳基)或6至10個環碳原子(即，C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋以下定義之雜芳基或與之重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系為雜芳基。 「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。 「環烷基」係指具有單個環或包括稠合、橋接及螺環系之多個環之飽和或部分飽和之環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(即，具有至少一個烯基之環狀基)。如本文中所用，環烷基具有3至20個環碳原子(即，C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(即，C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(即，C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(即，C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(即，C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵素(Halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如以上所定義之非支鏈或支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。例如，在殘基經一個以上鹵素取代的情況下，其可係指藉由使用對應於連接之鹵素部分之數目之首碼。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，其可為(但不必要)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。 「雜烷基」係指一或多個碳原子(及任何相關聯之氫原子)各者獨立地經相同或不同之雜原子基置換之烷基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基置換。雜原子基包括(但不限於)-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及類似者，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基，其各者可視情況地經取代。雜烷基之實例包括-OCH3 、-CH2 OCH3 、-SCH3 、-CH2 SCH3 、-NRCH3 及-CH2 NRCH3 ，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其各者可視情況地經取代。如本文中所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。 「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環以及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之芳族基。如本文中所用，雜芳基包括1至20個環碳原子、3至12個環碳原子或3至8個環碳原子；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上定義之芳基或與之重疊。 「雜環烷基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和環狀烷基。術語「雜環烷基」包括雜環烯基(即，具有至少一個烯基之雜環烷基)。雜環烷基可為單個環或多個環，其中多個環可係稠合、橋接或螺。如本文中所用，雜環烷基具有2至20個環碳原子、2至12個環碳原子、2至10個環碳原子、2至8個環碳原子、3至12個環碳原子、3至8個環碳原子或3至6個環碳原子；及獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環烷基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧呾基、二氧雜環戊烷基、吖丁啶基及嗎啉基。 「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。 「側氧基」係指基團(=O)或(O)。 「磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。 可使用某些常用替代化學名稱。例如，二價基(諸如二價「烷基」、二價「芳基」等)亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl)」。同樣，除非另作明確指明，否則本文基團之組合係稱為一個部分，例如，芳烷基，最後提及之基團含有可藉由該原子將該部分連接至該分子其餘之原子。 術語「視情況」或「視情況地」意指隨後描述之事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情況發生之實例及不發生之實例。同樣，術語「視情況地經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除了氫之基團置換或可不經其置換。 術語「經取代」意指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經一或多個除了氫之取代基置換，限制條件為不超過該指定原子之正常價。該一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。舉例而言，可存在一個、兩個、三個、四個、五個或六個取代基。藉由限定取代基以及無限附加之進一步取代基而達到聚合物或類似不定數結構(例如，具有經取代之烷基之經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步經經取代之雜芳基取代等)不意欲包含於本文內。除非另作說明，否則本文描述之化合物中連續取代之最大數目為三。例如，經兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經取代之芳基(經取代之芳基)經取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此等不允許之取代模式為熟習之技工所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文定義之其他化學基團。例如，術語「經取代之芳基」包括但不限於「烷基芳基」。除非另作指定，否則在將基團描述為視情況經取代的情況下，該基團之任何取代基為本身未經取代。 於一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基(包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基)之烷基。於另外實施例中，「經取代之環烷基」係指具有一或多個取代基(包括烷基、鹵烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、羥基)之環烷基；「經取代之芳基」係指具有一或多個取代基(包括鹵基、烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基及氰基)之芳基，及「經取代之磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經一或多個烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之取代基取代。於其他實施例中，該等一或多個取代基可另外經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其各者經取代。於其他實施例中，該等取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其各者經取代。 使用Chembiodraw Ultra(版本14)命名本發明之化合物。 縮寫詞及首字母縮略詞清單 縮寫詞 含義 ℃ 攝氏度數 Ac 乙醯基 aq. 水性/水溶液 ATP 三磷酸腺苷 br 寬 BSA 牛血清白蛋白 Cbz 羧基苄基 COD 環辛二烯 COPD 慢性阻塞性肺病 d 二重態 DCE 二氯乙烯 DCM 二氯甲烷 dd 雙二重態 DIEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 dt 雙三重態 DTT 二硫蘇糖醇 EC50 半最大有效濃度 eq 當量 ES/MS 電子噴霧質譜法 Et 乙基 FBS 胎牛血清 g 克 HEPES 2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸 HPLC 高壓液相層析法 hr或h或hrs 小時 Hz 赫茲 IBD 發炎性腸病 i-pr 異丙基 J 耦合常數(MHz) Kg/kg 公斤 LCMS 液相層析–質譜法 LPS 脂多醣 M 克分子 m 多重態 M+ 質量峰 M+H+ 質量峰加氫 Me 甲基 mg 毫克 MHz 百萬赫茲 ml/mL 毫升 mM 毫克分子 mmol 毫莫耳 MOPS 3-嗎啉基丙烷-1-磺酸 MS 質譜法 Ms 甲磺醯基 nBu/Bu 丁基 nL 奈升 nm 奈米 NMR 核磁共振 NMP N-甲基吡咯啶酮 NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇 Pd-C/ Pd/C 碳載鈀 Ph 苯基 q 四重態 q.s. 足以達成規定功能之數量 RP 反相 rt 室溫 s 單重態 sat. 飽和 T 三重態 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TR-FRET 時差式螢光能量轉移 δ 化學位移(ppm) μL/μl 微升 μM 微克分子 化合物 本申請案提供作為PI3K同功異型物之抑制劑起作用之化合物。於一態樣中，提供具有式I之結構之化合物：式I 其中n為1、2、3或4； s為1或2； t為1或2； 各R1 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R100 取代； R2 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R101 取代； R3 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R102 取代； R4 為5至10員雜芳基； 其中該5至10員雜芳基視情況地經一至四個R103 取代； 各R5 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R104 取代； 各R6 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基； 各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況地經一至四個R200 取代； 各R100 、R101 、R102 、R103 及R104 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-N(Rc )C(O)Rd 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRc Rd 、-ORc 、-SRd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R201 取代； 各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、C6-10 芳基、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各R200 及R201 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRe Rf 、-N(Re )C(O)Rf 、-S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRe Rf 、-ORe 、-SRe 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Re 及Rf 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rg 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R200 取代； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IA化合物：式IA 其中n、s、t、R1 、R2 、R4 、R5 及R6 係如上所定義； X1 為N或C； 各X2 、X3 、X4 及X5 係獨立地選自S、O、CR10 及NR11 ； 其中各R10 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R104 取代； 其中各R11 係獨立地選自空缺、氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或者，一個R10 及一個R11 基團與其等所連接之原子共同形成五、六或七員稠環或橋環； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IB化合物：式IB 其中n、s、t、R1 、R2 、R4 及R5 係如上所定義； 各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況地經一至四個R200 取代； 各R200 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRe Rf 、-N(Re )C(O)Rf 、-S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRe Rf 、-ORe 、-SRe 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Re 及Rf 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IC化合物：式IC 其中n、s、R1 、R2 、R4 、R5 及R13 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式ID化合物：式ID 其中n、s、R1 、R2 、R4 、R5 、X1 、X2 、X3 、X4 及X5 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IE化合物：式IE 其中n、s、t、R1 、R2 、R4 、R5 及R13 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IF化合物：式IF 其中n、s、R1 、R2 、R4 、R5 及R13 係如以上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IG化合物：式IG 其中n、s、R1 、R2 、R4 、R5 、X1 、X2 、X3 、X4 及X5 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IH化合物：式IH 其中n、s、t、R1 、R2 、R4 、R5 及R13 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IJ化合物：式IJ 其中n、s、R1 、R2 、R4 、R5 及R13 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IK化合物：式IK 其中n、s、R1 、R2 、R5 及R13 係如上所定義； m為1、2或3； 各R14 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-8 環烷基； 各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況地經一至四個R200 取代； 各R200 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRe Rf 、-N(Re )C(O)Rf 、-S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRe Rf 、-ORe 、-SRe 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Re 及Rf 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於另一態樣中，提供式IL化合物：式IL 其中n、m、s、R1 、R2 、R4 、R5 、R13 及R14 係如上所定義； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I化合物，其中R3 為： 及其中t為1或2； 各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式ID或IG化合物，或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物；其中取代基係選自：於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ或IK化合物，其中R4 係選自：於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R1 係選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基及三氟乙基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R1 為氟或氯；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R1 為氟且n為2。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R2 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至6員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至6員雜環基；其中各C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5至6員雜芳基及4至6員雜環基視情況地經一至四個R101 取代；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R2 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基或含有1個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至6員雜環基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R2 係選自氫、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、呋喃基、四氫呋喃基、氧呾基及環丙基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R5 係選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、羧醯胺、氰基、哌嗪基、環丙基、苯基及三唑基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R5 係選自氫或甲基。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R1 係選自氫、Cl、F及甲基，或其醫藥上可接受之鹽。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL化合物，其中R2 係選自氫或選自下表之取代基：或其醫藥上可接受之鹽。 於某些實施例中，提供式I化合物，其中R3 係選自氫或選自-C(O)OH、-C(O)NH2 、及之取代基，或其醫藥上可接受之鹽。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或IJ化合物，其中R4 為具有一或兩個氮之5至10員雜芳基，其視情況地經一至四個R103 取代。 於某些實施例中，R103 係選自氰基、胺基、鹵基及C1-6 烷基。 於某些實施例中，提供式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或IJ化合物，其中R4 係選自氫或選自下表之取代基： 或其醫藥上可接受之鹽。 於某些實施例中，提供選自表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物：表 1 本申請案提供本文描述之化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、互變異構體、立體異構體、對映異構體、外消旋物、阻轉異構體、多晶型物、前藥或其混合物。術語「本申請案之化合物」、「本文描述之化合物」、「本文描述之式中任一者之化合物」或其變體係指具有式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH、IJ、IK或IL中任一者之結構之化合物。於一些實施例中，本申請案之化合物為如本文所述之化合物1至114。 「醫藥上可接受的」或「生理學上可接受的」係指可用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。「醫藥上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」係指保持生物有效性及潛在化合物之性質之醫藥化合物之鹽，且其不為生物上或以其他方式所不想的。存在酸加成鹽及鹼加成鹽。可自無機及有機酸製備醫藥上可接受之酸加成鹽。可用於與潛在化合物反應形成醫藥上可接受之鹽(分別地酸加成或鹼加成鹽)之酸及鹼為熟習此項技術者所知。類似地，自潛在化合物(本揭示)製備醫藥上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所知及於(例如)Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，1977年1月，第66卷，第1期及其他來源中揭示。若獲得本文描述之化合物作為酸加成鹽，則可藉由鹼化酸鹽溶液獲得游離鹼。相反地，若產物為游離鹼，則可按照自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由溶解該游離鹼於適宜有機溶劑中並利用酸處理溶液，製備加成鹽，特定言之醫藥上可接受之加成鹽。衍生自有機酸之鹽包括下列：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽。同樣地，可自無機及有機鹼製備醫藥上可接受之鹼加成鹽。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：第一、第二及第三胺，諸如烷基胺(即，NH2 (烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)2 )、三烷基胺(即，N(烷基)3 )、經取代之烷基胺(即，NH2 (經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(即，HN(經取代之烷基)2 )、三(經取代之烷基)胺(即，N(經取代之烷基)3 )、烯基胺(即，NH2 (烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2 )、三烯基胺(即，N(烯基)3 )、經取代之烯基胺(即，NH2 (經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(即，HN(經取代之烯基)2 )、三(經取代之烯基)胺(即，N(經取代之烯基)3 、單-、二-或三-環烷基胺(即，NH2 (環烷基)、HN(環烷基)2 、N(環烷基)3 )、單-、二-或三-芳基胺(即，NH2 (芳基)、HN(芳基)2 、N(芳基)3 )或混合胺等。適宜胺之特定實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。 「異構體」係指具有相同分子式之化合物。如本文中所用，術語異構體包括雙鍵異構體、外消旋物、立體異構體、對映異構體、非對映異構體及阻轉異構體。單一異構體(諸如對映異構體或非對映異構體)可藉由不對稱合成或藉由解析異構體之混合物獲得。可(例如)藉由諸如解析劑之存在下之結晶或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析法之習知方法實現異構體(例如，外消旋物)之混合物之解析。「雙鍵異構體」係指具有碳-碳雙鍵之化合物之Z-及E-形式(或順-及反-形式)。 「阻轉異構體」係指構象立體異構體，其當由於與分子之其他部分的空間相互作用及單鍵兩端之取代基係不對稱，故阻止或嚴重阻礙繞分子中單鍵之旋轉時發生，即，其不需要立構中心。繞單鍵之旋轉位阻係足夠高且構象之間之相互轉變係足夠慢，可允許同分異構體種類之分離及單離。可藉由此項技術中熟知之方法分離阻轉異構體。除非另作指明，否則該描述意欲包括個別阻轉異構體以及混合物。同樣，如由熟習此項技術者所瞭解，可藉由具有不同阻轉異構體名稱之相同化學名稱表示阻轉異構體。舉例而言，下列結構為化合物48之阻轉異構體。 化合物-103 化合物-104 「外消旋物」係指對映異構體之混合物。 「立體異構體」或「立體異構形式」係指一或多個立構中心之對掌性不同之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。若化合物擁有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代基之雙鍵，則該等化合物可呈立體異構形式存在，及因此可作為個別立體異構體或作為混合物製備。除非另作指明，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。立體化學之測定方法及立體異構體之分離係此項技術中所熟知(參見，例如，Advanced Organic Chemistry，第4版，J. March，John Wiley and Sons，New York，1992之第4章)。 「互變異構體」或「互變異構形式」係指質子位置不同之化合物之交替形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體或諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑之雜芳基。 「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文描述之式中任一者之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供式中任一者之化合物之水合物。 「前藥」在醫藥領域中係定義為藥劑之生物性非活性衍生物，當其投與人體後會根據一些化學或酵素途徑轉化成生物性活性母體藥物。前藥因此為治療上活性化合物之共價修飾類似物或潛伏形式。前藥之非限制性實例包括酯部分、第四銨部分、二醇部分及類似者。 本申請案亦提供一種包含化合物或其醫藥上可接受之鹽之對映異構體之混合物之組合物。於一實施例中，該混合物為外消旋混合物。於其他實施例中，該組合物包括化合物之(S)-對映異構體，其超過該化合物對應(R)-對映異構體的量。於一些實施例中，該組合物包含化合物之(S)-對映異構體且實質上無其對應之(R)-對映異構體。於某些實施例中，實質上無(R)-對映異構體之組合物具有少於或約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%之(R)-對映異構體。於其他實施例中，該包含化合物之(S)-對映異構體或其醫藥上可接受之鹽之組合物相對於其對應之(R)-對映異構體以至少或約9:1，至少或約19:1，至少或約40:1，至少或約80:1，至少或約160:1或至少或約320:1之莫耳比率占主導。 該包含根據本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物亦可包含對映異構體超量(e.e.)之化合物。舉例而言，具有95%(S) -異構體及5%(R) -異構體之化合物將具有90%之e.e.。於一些實施例中，化合物具有至少或約60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%之e.e.。 於上述實施例中之任何一者中，化合物或其醫藥上可接受之鹽為阻轉異構體。另一實施例提供包含化合物或其醫藥上可接受之鹽之阻轉異構體之混合物之組合物。舉例而言，化合物具有95%之一種阻轉異構體及5%之其他阻轉異構體。於一些實施例中，化合物分別具有約90、80、70、60、50、40、30、20或10%之一種阻轉異構體及10、20、30、40、50、60、70、80或90%之其他阻轉異構體。 本申請案亦提供本文描述之化合物之游離鹼形式。於某些實施例中，本文提供本文描述之式之化合物的對映異構體(R) 或(S) 。於其他實施例中，本文提供本文描述之式之化合物的阻轉異構體。 本申請案另外提供包括本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之組合物。該組合物可包含外消旋混合物、包含對映異構體超量之一種對映異構體之混合物或單一非對映異構體或非對映異構體混合物。所有此等化合物之此等異構形式明確地包含於本文中，如同明確及個別地列出各個及每個異構形式一般。 於某些實施例中，本文亦提供本文描述之化合物之多晶型物(諸如結晶及非晶形式)。於一些實施例中，亦提供本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」係藉由化合物與金屬離子在兩個(或更多)點配位形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間未形成共價鍵。例如，錯合可通過凡得瓦相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵合)發生。 於某些實施例中，亦提供本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體之混合物、前藥或氘化類似物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」係藉由化合物與金屬離子在兩個(或更多)點配位形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子相互作用形成，其中在該化合物與該分子之間未形成共價鍵。例如，錯合可通過凡得瓦相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵合)發生。 化合物中之一些呈互變異構體存在。互變異構體彼此處於平衡。例如，含有醯胺之化合物可於與醯亞胺酸互變異構體之平衡中存在。無論顯示哪種互變異構體及無論互變異構體之間之平衡之性質，一般熟習此項技術者應瞭解化合物包括醯胺及醯亞胺酸互變異構體二者。因此，應瞭解含有醯胺之化合物包含其醯亞胺酸互變異構體。同樣地，應瞭解含有醯亞胺酸之化合物包含其醯胺互變異構體。 本文給出之任何式或結構亦意欲表示化合物之無標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有由本文給出之式描述之結構，不同之處為一或多個原子經具有選定之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H(氘，D)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明之各種同位素標記之化合物係例如併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素於其中之化合物。此等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或顯像技術(諸如正子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)(包括藥劑或受質組織分佈檢定))或於患者之放射性治療中。 本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此等化合物展示增強之代謝抗性及因此可用於當對哺乳動物，特定言之人類投藥時，增加任何式I化合物之半衰期。參見，例如，Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol. Sci. 5(12)：524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之方法，例如，藉由採用其中一或多個氫經氘置換之起始物質，合成此等化合物。 本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改善之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質，其與分佈、代謝及排泄(ADEM)有關。經較重同位素(諸如氘)之取代可提供由更高之代謝穩定性造成之某些治療優勢，例如，增加之活體內半衰期、減少之劑量需要量及/或治療指數之改善。18 F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。一般可藉由進行反應圖中揭示或於下述之實例及製備中之程序，藉由現成同位素標記之試劑替代非同位素標記之試劑製備本發明之同位素標記之化合物及其前藥。應瞭解認為此上下文中之氘為式I化合物之取代基。 此較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素濃化係數所定義。本發明之化合物中，任何未明確指定為特定同位素之原子意指表示該原子之任何適宜同位素。除非另作規定，否則當明確指定一個位置為「H」或「氫(hydrogen)」時，應瞭解該位置具有在其天然豐度同位素組成中之氫。因此，本發明之化合物中，任何明確指定為氘(D)之原子意指表示氘。化合物之治療用途 本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物可用於治療由PI3K同功異型物介導之疾病及/或病狀。此外，本申請案提供用於治療之化合物。本文亦提供抑制一或多種PI3K同功異型物之方法。於一實施例中，提供使用本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物抑制PI3Kβ活性之方法。於其他實施例中，提供使用化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物抑制PI3Kβ活性之方法。本申請案另外提供用於此等方法中之方法。PI3K同功異型物可選擇性或特異性地受抑制。此外，該等化合物可用於治療上或預防上抑制PI3K活性，諸如PI3Kβ。 根據本申請案之化合物可用於與一或多種附加治療劑組合。該等治療劑可係以化合物、抗體、多肽或多核苷酸之形式。該治療劑包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。於一實施例中，本申請案提供一種包含本文描述之化合物及附加治療劑之以於治療(例如治療由PI3K同功異型物介導之疾病、病症或病狀之方法)中同時、單獨或依序使用之組合製劑之形式的產品。可與抑制或調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(諸如PARP-1、PARP-2、PARP-3及Vault-PARP)、端錨聚合酶(TANK)(諸如TANK-1、TANK-2及TANK-3)、基質金屬蛋白酶(諸如MMP-2及MMP-9)及雄激素受體之活性之化合物組合使用本發明之化合物。 可與本發明之化合物組合使用之治療劑包括恩紮魯胺(enzalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、乙酸阿比特龍、阿帕魯胺(apalutamide)、加勒特龍(galeterone)、奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、瑞卡帕布(rucaparib)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、奧特尼爾(orteronel)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、貝氯特來(bexlosteride)、艾宗特來(izonsteride)、妥羅雄脲(turosteride)、依立雄胺(episteride)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、雌激素、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、螺甾內酯(spironolactone)、氟他胺、羥基氟他胺、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、司普樂爾-T (sipuleucel-T)、ODM-201、VT-464、EPI-506及其組合。 此外，治療劑可為抑制或調變以下各者之活性的彼等治療劑：布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)、脾酪胺酸激酶、細胞凋亡信號調控激酶、傑納斯激酶(Janus kinase)、離胺醯基氧化酶、離胺醯基氧化酶樣蛋白質、基質金屬肽酶、含溴結構域之蛋白質、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域受體、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙醯基酶、蛋白激酶C或其任何組合。在某些實施例中，治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K)抑制劑、JAK(傑納斯激酶，包括JAK1、JAK2及/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪胺酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(活化CDC激酶，包括ACK1)抑制劑、ASK(細胞凋亡信號調控激酶，包括ASK1)抑制劑、極光激酶(Auroa kinase)、BRD(含溴結構域之蛋白質，包括BRD4)抑制劑、Bcl(B細胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1及/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調蛋白依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(週期素依賴性激酶，包括CDK1、2、3、4及/或6)抑制劑、CK(酪蛋白激酶，包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域受體，包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(法尼酯x受體(farnesoid x receptor))抑制劑、FAK(局部黏著斑激酶)抑制劑、GSK(肝糖合成酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙醯基酶)抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-雙加氧酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1)抑制劑、IKK(IκB激酶)抑制劑、KDM5(離胺酸脫甲基化酶)抑制劑、LCK(淋巴細胞特異性蛋白質酪胺酸激酶)抑制劑、LOX(離胺醯基氧化酶)抑制劑、LOXL(離胺醯基氧化酶樣蛋白質，包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5)抑制劑、MTH(mut T同源物)抑制劑、MEK(促分裂原活化蛋白激酶激酶)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP，包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(漸進式細胞死亡蛋白1)抑制劑、PD-L1(漸進式死亡配位體1)抑制劑、PDGF(血小板衍生生長因子)抑制劑、磷酸化酶激酶(PK)抑制劑、PLK(polo樣激酶，包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A、B、C)抑制劑、STK(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、STAT(信號轉導及轉錄)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank結合激酶)抑制劑、TLR(toll樣受體調節劑，包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及/或TLR-13)抑制劑、TK(酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、c-kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射線治療劑、抗贅生劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維化劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任何組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為如由ChemDraw所命名之N-(氰基甲基)-4-[2-(4-(N-嗎啉基)苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺(亦可稱為CYT0387或莫羅替尼(momelotinib))，且可藉由美國專利第8,486,941號中所述之方法合成。在某一實施例中，SyK抑制劑為如由ChemDraw所命名之6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(N-嗎啉基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(亦可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)，且可藉由美國專利第8,450,321號中所述之方法合成。在其他實施例中，BTK抑制劑為如由ChemDraw所命名之(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(亦可為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)，且可藉由美國專利第8,557,803號中之方法合成。 化學治療劑可藉由其作用機制分成例如以下各組：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷)；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑、抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產物，諸如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))及微管，諸如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilones)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA損傷劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環磷醯胺(Cytoxan)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺(merchlorethamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、紫杉德(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide))；抗生素，諸如更生黴素(放線菌素D)、道諾黴素、小紅莓(阿德力黴素(adriamycin))、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶(L-天冬醯胺酶，其全身性地代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺(nitrogen mustards cyclophosphamide)及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)及(六甲蜜胺(hexamethylmelamine)及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(alkyl nitrosoureas)(BCNU)及類似物、鏈脲菌素(streptozocin))、噻嗪-達卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌激素(estrogen)、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tissue plasminogen activator)、鏈球菌激酶(streptokinase)及尿激酶(urokinase))、阿司匹靈(aspirin)、雙吡大莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(布瑞汀(breveldin))；免疫抑制劑(他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate))；植物䧳激素(大豆異黃酮苷素(daidzein)、黃豆黃苷素(glycitein)、金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑、一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab))；細胞週期抑制劑及分化誘導物(維甲酸(tretinoin))；抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)(小紅莓(阿德力黴素)、道諾黴素、更生黴素、依尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌、拓朴替康(topotecan)、伊立替康、喜樹鹼(camptothesin))、皮質類固醇(corticosteroids)(皮質酮(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)及潑尼龍(prenisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導物、毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、博德特菌百日咳腺苷酸環化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)或白喉毒素(diphtheria toxin)及卡斯蛋白酶活化劑(caspase activator)；以及染色質。 如本文中所用，術語「化學治療劑」或「化學治療」(或「化學療法」，於利用化學治療劑治療之情況中)意指涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質的(即，非肽)化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑(諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN))；磺酸烷基酯(諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan))；氮丙啶(諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；美樂路明(emylerumine)及梅拉三聚氰胺(memylamelamine)，包括烯丙他明(alfetamine)、三乙烯三聚氰胺(triemylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三美洛三聚氰胺(trimemylolomelamine)；多聚乙醯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycin)(特定言之念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物、KW-2189及CBI-TMI)；艾榴素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素φ I1，參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33：183-186(1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽(bisphosphonate)，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡柔比星(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及脫氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；海斯布塞(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；埃福賽(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶(fluoropyrimidine)；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三烏洛三乙胺(tricUorotriemylamine)；單端孢黴烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A及蛇形菌毒素(anguidine))；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®及歐洲紫杉醇(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(Navelbine®)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)及伊立替康)以及以上各者中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在本申請案中使用或包括一或多種化學治療劑。 「化學治療劑」定義中亦包含具有調節或抑制激素對腫瘤作用(諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM))之作用之抗激素劑，其包括，例如，他莫西芬(包括NolvadexTM )、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬鹽酸鹽(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；芳香化酶抑制劑，其調節腎上腺中產生之雌激素，諸如，例如，4(5)-咪唑、胺魯米特、醋酸甲地孕酮(Megace®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(Rivisor®)、來曲唑(Femara®)及阿納托唑(Arimidex®.)；及抗雄激素(諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林及任何以上之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。 抗血管生成劑包括(但不限於)視黃酸及其衍生物，2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN® 、ENDOSTATIN® 、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-2、軟骨源性抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化甲殼素衍生物(自雪花蟹殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣錯合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑(包括例如，脯胺酸類似物(1-吖丁啶-2-甲酸 (LACA)、順式羥脯胺酸、d,I-3,4-四氫脯胺酸、硫代脯胺酸(thioproline))、α-聯吡啶、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2 巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜酶素(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、伊普黴素(eponemycin))；煙麯黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)；血管抑制劑類固醇、羧基胺基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB94)。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地抗此等血管生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.及Alitalo, K. 「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999) Nature Medicine 5:1359-1364。 抗纖維化劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物，以及於以下揭示之化合物：Palfreyman等人，1990年10月23日頒予之名為「Inhibitors of lysyl oxidase」 之美國專利案第4,965,288號，其有關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其於治療與膠原質之異常沉積相關聯之疾病及病狀之用途；Kagan等人，1991年3月5日頒予之名為「Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」之美國專利案第4,997,854號，其有關於抑制LOX用於治療各種病理性纖維化病狀之化合物，其以引用之方式併入本文中。於Palfreyman等人，1990年7月24日頒予之名為「Inhibitors of lysyl oxidase」 之美國專利案第4,943,593號，其有關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺之化合物；以及例如，美國專利案第5,021,456號、美國專利案第5,5059,714號、美國專利案第5,120,764號、美國專利案第5,182,297號、美國專利案第5,252,608號(有關於2-(1-萘氧基甲基(memyl))-3-氟烯丙胺)；及美國專利案第2004/0248871號中描述其他示例性抑制劑，其以引用方式併入本文中。示例性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，及更特定言之與羰基結合後產生之其等，即藉由共振穩定之產物，諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯基肼及其衍生物、胺基脲及脲衍生物、胺基腈(諸如β-胺基丙腈(BAPN)或2-硝基乙基胺)、不飽和或飽和鹵胺(諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對-鹵苄胺)、硒高半胱胺酸內酯。抗纖維化劑亦為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。示例性化合物包括間接抑制劑，諸如阻斷來源於藉由離胺醯基氧化酶的離胺醯基及羥離胺醯基殘基之氧化性脫胺基之醛衍生物的化合物，諸如巰基胺，特定言之D-青黴胺或其類似物(諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷磺酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽、4-巰基丁烷亞磺酸鈉三水合物。 免疫治療劑包括且不限於適於治療患者之治療性抗體；諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫土珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿莫吐單抗(amatuximab)、安那莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐單抗(bivatuzumab)、布林木單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克裡法單抗(clivatuzumab)、考那木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、徳若株單抗(drozitumab)、杜麗單抗(duligotumab)、杜西單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達羅妥珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩西吐單抗(ensituximab)、厄妥索單抗(ertumaxomab)、艾達珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、萊西單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。示例性治療性抗體亦可經標記或與放射性同位素粒子(諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131組合。 本申請案亦提供治療經歷一或多種標準療法(諸如化學療法、放射療法、免疫療法、外科手術或其組合)之個體之方法。因此，可於投與化學療法、放射療法、免疫療法、外科手術或其組合之前、期間或之後投與一或多種治療劑或抑制劑。 化療治療(包括標準或試驗化學療法)之其他實例述於以下。此外，於Cheson, B.D.、Leonard, J.P.，「Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma」The New England Journal of Medicine 2008，359(6)，第613-626頁；及Wierda、W.G.，「Current and Investigational Therapies for Patients with CLL」Hematology 2006，第285-294頁中評論某些淋巴瘤之治療。於Morton、L.M.等人，「Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001」Blood 2006，107(1)，第 265-276頁中概述美國淋巴瘤發病率模式。 免疫治療劑之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(諸如美羅華(Rituxan))、阿侖單抗(諸如坎帕斯(Campath)、麻布坎帕斯(MabCampath))、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4及DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗(apolizumab)、貝伐單抗、CHIR-12.12、依帕珠單抗(epratuzumab)(hLL2抗CD22人類化抗體)、加利昔單抗(galiximab)、ha20、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、魯昔單抗(lumiliximab)、米拉珠單抗、奧伐木單抗、PRO131921、SGN-40、WT-1模擬肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗、自體性人類腫瘤源性HSPPC-96及維托珠單抗。額外免疫治療劑包括基於個別患者腫瘤之基因組成使用癌症疫苗，諸如淋巴瘤疫苗實例為GTOP-99 (MyVax® )。 化學治療劑之實例包括阿地介白素(aldesleukin)、阿昔迪布(alvocidib)、抗新普拉通(antineoplaston) AS2-1、抗新普拉通A10、抗胸腺細胞球蛋白、三水合胺磷汀(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、三氧化二砷、β阿立辛(beta alethine)、Bcl-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(Velcade ® )、苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉屈濱(Cladribine)(雷斯塔林(Leustarin))、苯丁酸氮芥(瘤可寧(Leukeran))、薑黃素(Curcumin)、環孢黴素(cyclosporine)、環磷醯胺(科洛仙(Cyloxan)、癌得星(Endoxan)、癌得仙(Endoxana)、科洛斯汀(Cyclostin))、阿糖胞苷、地尼介白素(denileukin diftitox)、地塞米松、DT PACE、歐洲紫杉醇、海兔毒素10、小紅莓(Adriamycin® 、阿德布拉斯汀(Adriblastine))、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(Everolimus)(RAD001)、尼芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法侖、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(氟達拉(Fludara))、格爾德黴素(Geldanamycin)(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(Lenalidomide)(Revlimid® 、CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、美法侖、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)(根納三思(Genasense))奧巴拉西(Obatoclax)(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、噴司他汀(Pentstatin)(尼噴提(Nipent))、哌立福新(perifosine)、潑尼松龍、潑尼松、R-羅斯維汀(R-roscovitine)(塞利昔布(Selicilib)、CYC202)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯基碸(Styryl sulphone)、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(Temsirolimus)(CCl-779)、沙立度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、Velcade® (硼替佐米或PS-341)、長春新鹼(安可平(Oncovin))、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、伏立諾他(Vorinostat)(SAHA)、伏立諾他及FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥及潑尼松龍)、R-CHOP(利妥昔單抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)及R-MCP(R-MCP)。 治療性治療可用以上提及之療法中之任一者與幹細胞移植或治療來補充或與其組合。經修改之途徑之一個實例為放射免疫療法，其中將單株抗體與諸如銦In 111、釔Y 90、碘I-131之放射性同位素粒子組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(Bexxar® )、釔-90替伊莫單抗(Zevalin® )、Bexxar® 與CHOP。 其他治療性程序包括末梢血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酵素抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、利用幹細胞擔體之骨髓消融、活體外治療之末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酵素技術、藥理學研究、低-LET 鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知外科手術、放射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。 於一些實施例中，該等方法包括以治療有效量對有需要之人類投與本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物。可採用該方法治療患有或據信患有症狀或病理係由PI3Kb表現或活性介導的疾病或病狀之患者。該患者可為哺乳動物或人類。於某些實施例中，該患者可為人類。 「治療(Treatment)」或「治療(treating)」為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所需臨床結果可包括一或多種下列效果：a)抑制疾病或病狀(例如，減少一或多種由該疾病或病狀造成之症狀及/或減少該疾病或病狀之程度)；b)減慢或阻止一或多種與疾病或病狀相關聯之臨床症狀之發展(例如，穩定該疾病或病狀，預防或延緩該疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延緩該疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或c)緩解疾病，即，引起臨床症狀消退(例如， 改善病情，提供該疾病或病狀之部分或完全緩解，增強另一種藥劑之效果，延緩疾病之進展，提高生活品質及/或延長生存期)。 「預防(Prevention)」或「預防(preventing)」意指不引起疾病或病狀之臨床症狀發展之該疾病或病狀之任何治療。於一些實施例中，可對有風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與化合物。 「個體」或「患者」係指已為或將為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文描述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。於一些實施例中，該個體為哺乳動物。於一些實施例中，該個體為人類。「有需要之人類」係指可具有或疑似具有可自某些治療受益之疾病或病症或病狀之人類；例如，正利用根據本申請案之化合物之PI3K抑制劑治療之人類。於某些實施例中，該個體可為人類，其(i)未接受任何治療(包括化療治療)，(ii)對至少至少一種化療治療實質上難治療，(iii)於利用化療治療後復發或(i)與(ii)二者。於一些實施例中，該個體對至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化療治療(包括標準或實驗化療)係難治療。 本申請案之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之術語「治療有效量」或「有效量」意指當投與個體時，足以有效治療以提供諸如改善症狀或減慢疾病進展之治療效益之量。例如，治療有效量可為足以減少回應於PI3Kd及PI3Kb活性抑制之疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可依據個體及經治療之疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重性及投藥之方式改變，其可藉由一般技術者容易地確定。 除了治療用途，本文描述之化合物具有對某些PI3K同功異型物之選擇性或選擇性抑制。於一實施例中，該等化合物具有對PI3Kb之選擇性。可藉由使用以下實例中描述之檢定或通常使用之方法量測化合物於抑制某些PI3K同功異型物中之活性，來測定對PI3K同功異型物之選擇性。應瞭解可改變條件(例如，試劑濃度或培育溫度)且檢定之結果可改變。於一些實施例中，值可在一至三倍之範圍內變化。 術語「抑制」表明生物活性或過程之基線活性之減少。術語「PI3K同功異型物之活性之抑制」或其變體係指作為對本文描述之式中任一者之化合物之存在之直接或間接回應，任何PI3K同功異型物(例如，α、β、γ或δ)之活性相對於此化合物不存在之PI3K同功異型物之活性之減少。「PI3Kd及/或PI3Kb之活性之抑制」或其變體係指作為對本文描述之化合物之存在之直接或間接回應，PI3Kd及/或PI3Kb之活性相對於此化合物不存在之PI3Kd及/或PI3Kb之活性之減少。於一些實施例中，可在治療之前於相同個體中或未接受該治療之其他個體中比較PI3K同功異型物之活性之抑制。 不受任何理論束縛，PI3K活性之減少可係由於化合物與PI3K之直接相互作用，或由於本文描述之化合物與一或多種影響PI3K活性之其他因素相互作用。例如，該等化合物之存在可藉由直接結合至PI3Kd及PI3Kb、藉由(直接或間接地)引起減少PI3Kd及/或PI3Kb活性之另一因素或藉由(直接或間接地)減少存在於細胞或有機體中之PI3Kd及/或PI3Kb之量，來減少PI3Kd及/或PI3Kb之活性。 術語「PI3K抑制劑」或其變體係指抑制PI3K之活性之化合物。術語「PI3K同功異型物選擇性抑制劑」或其變體係指抑制一或多種PI3K同功異型物之活性比其他剩餘之PI3K同功異型物更有效之化合物。舉例而言，術語「PI3Kβ選擇性抑制劑」一般係指抑制PI3Kβ同功異型物之活性比PI3K家族之其他同功異型物更有效之化合物，及術語「PI3Kδ選擇性抑制劑」一般係指抑制PI3Kδ同功異型物之活性比PI3K家族之其他同功異型物更有效之化合物。術語「雙重PI3Kd/β選擇性抑制劑」一般係指抑制PI3Kd與PI3Kβ同功異型物二者之活性比PI3K家族之其他同功異型物更有效之化合物(例如， PI3K a或γ)。 可藉由測定各化合物抑制活性至預定義程度所在之濃度並接著比較結果建立化合物作為酵素活性之抑制劑的相對效力。於一實施例中，可藉由生物化學檢定中抑制活性之50%之化合物濃度，即，50%抑制濃度或「IC50 」量測化合物作為一或多種PI3K同功異型物之抑制劑的效力。可使用此項技術中已知之習知技術(包括以下實例中描述之技術)實現IC50 值之測定。一般而言，可藉由在存在一系列濃度之研究之化合物下量測給定酵素之活性測定IC50 。可接著繪製實驗獲得之酵素活性之值對使用之化合物濃度曲線。採用顯示50%酵素活性(相較於不存在任何抑制劑下之活性)之抑制劑之濃度作為IC50 值。類似地，可經由活性之適宜測定限定其他抑制濃度。例如，於一些設置中可期望建立90%抑制濃度，即，IC90 。 根據本申請案，PI3Kb選擇性抑制劑為展示低於相對於PI3Ka或PI3Kγ或PI3Ka與PI3Kγ二者之IC50 至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍或至少500倍之相對於PI3Kb之50%抑制濃度(IC50 )之化合物。此外，PI3Kδ/β選擇性抑制劑為展示低於相對於PI3Ka或PI3Kγ之IC50 至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少75倍、至少100倍、至少200倍及至少500倍之相對於PI3Kβ及PI3Kδ之50%抑制濃度(IC50 )之化合物。雙重PI3Kδ/β選擇性抑制劑可具有與PI3Kδ與PI3Kβ二者相同或相似之IC50 或可具有與PI3Kδ或PI3Kβ不同之IC50 。如本文中所用，術語「效力」、「強效」或其變體係指展示低於100 nM之IC50 值之化合物。當比較兩種化合物時，將展示較低IC50 值之化合物稱為更強效抑制劑。 本文描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意指於活的個體內，如於動物或人類內。於此上下文中，本文描述之方法可治療上用於個體中。「離體」意指活的個體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及包括自個體獲得之流體或組織樣品之生物樣品。可藉由此項技術中熟知之方法獲得此等樣品。示例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。示例性組織樣品包括腫瘤及其活組織檢查。於此上下文中，該等化合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。例如，可離體使用以確定針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數之PI3K選擇性抑制劑之最佳排程表及/或投藥劑量。自此用途收集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設置用於活體內治療之協議。本文描述之化合物可適用之其他離體用途述於以下或對於熟習此項技術者將變得明顯。可進一步表徵本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物以檢查其於人類或非人個體中之安全性或耐受劑量。可使用對於熟習此項技術者通常已知之方法檢查此等性質。 相較於其他PI3K同功異型物，PI3Kb於某些癌症細胞中一般係失調的。細胞之異常增殖經常干擾正常組織功能，其可導致異常細胞回應，諸如免疫、發炎及/或細胞凋亡。PI3Kβ之選擇性抑制劑可用於治療、抑制或預防癌細胞及/或造血細胞之異常增殖及改善症狀及繼發病狀。 本文描述之化合物可用於治療具有各種與PI3K同功異型物或其活性相關聯之病情、病症及病狀(亦統稱為「適應症」)之個體。如本文中所用，可互換使用術語「疾病」、「病症」、「病狀」。此等適應症可包括(例如)癌症(包括惡性血液病(例如，白血病及淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤))及實體瘤、發炎、纖維化、過敏性疾病(包括超敏反應)、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。 於其他實施例中，本文描述之化合物可用於治療由PI3K活性介導、依賴於PI3K活性或與PI3K活性相關聯之癌症。於某些實施例中，該疾病或病狀為自體免疫性疾病、發炎疾病或癌症。於一些實施例中，該疾病或病狀係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、腫瘤與實體瘤。 於其他實施例中，該疾病為實體瘤。舉例而言，該實體瘤包括但不限於前列腺癌(包括去勢抗性前列腺癌)、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌(例如，神經母細胞瘤)、腦腫瘤(例如，神經膠質瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤、 成人多形性膠質母細胞瘤及成人退行性星形細胞瘤)、骨癌及軟組織肉瘤。於一些實施例中，該實體瘤為非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、結腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、前列腺癌或乳癌。 本申請案亦提供藉由對個體投與本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、阻轉異構體、互變異構體、前藥或溶劑合物來治療有需要之人類之方法，該人類具有或疑似具有回應於或據信回應於抑制PI3Kβ活性之疾病或病狀。 此外，本申請案提供抑制PI3Kβ多肽之激酶活性之方法，其藉由使該多肽與本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸達成。 此外，本申請案提供利用有效量之本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物降低細胞活力、增加細胞死亡或凋亡、增加PI3K信號路徑(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)干涉及/或減少趨化因子產生之方法。 本申請案另外提供擾亂有需要之人類之白細胞功能之方法，其包括使該等白細胞與有效量之本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。 亦提供抑制癌細胞之生長或增殖之方法，其包括使該等癌細胞與有效量之本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥、溶劑合物或混合物接觸。套組 本文亦提供包括本申請案之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物及適宜包裝之套組。於一實施例中，套組另外包括使用說明書。於一態樣中，套組包括本文描述之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物及使用化合物治療適應症(包括本文描述之疾病或病狀)之標籤及/或說明書。 本文亦提供於適宜容器中包含本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之製品。該容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝入注射器及靜脈注射袋。醫藥組合物及投藥方式 通常以醫藥組合物之形式投與本文提供之化合物。因此，本文亦提供包含一或多種本文揭示之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物。適宜醫藥上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。以醫藥技術中熟知之方式製備此等組合物，參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia, Pa. 第17版(1985)及Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker, Inc.第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編輯)。 可以單一或多個劑量投與該等醫藥組合物。可藉由各種方法(包括例如，直腸、頰、鼻內及經皮途徑)投與該醫藥組合物。於某些實施例中，可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、口服、局部或作為吸入劑投與該醫藥組合物。於一些實施例中，口服投與該醫藥組合物。 一種投藥方式為非經腸，例如，藉由注射。本文描述之醫藥組合物可併入用於注射投藥之形式包括(例如)利用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、葡萄糖之水性或油懸浮液或乳液或無菌水溶液及相似醫藥媒劑。 口服投藥可為本文描述之化合物之另一投藥途徑。投藥可係經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。於製備包括至少一種本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之醫藥組合物中，活性成分通常藉由賦形劑稀釋及/或封閉於可以膠囊、小袋、紙或其他容器之形式之載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可以固體、半固體或液體材料之形式，該賦形劑充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可以錠劑、丸劑、粉劑、含片、香粉、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質)、包含至多10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。於某些實施例中，該醫藥組合物係以錠劑之形式。 如本文中所用，「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延緩劑及類似者。用於醫藥上活性物質之此類介質及作用劑之使用係此項技術中熟知的。除了任何習知介質或作用劑與活性成分不相容以外，設想其於治療組合物中之用途。補充活性成分亦可併入該等組合物中。 適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑(滑石、硬脂酸鎂及礦物油)、潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、防腐劑(諸如苯甲酸甲酯及苯甲酸丙基羥酯)、甜味劑及調味劑。 可藉由採用此項技術中已知之程序調配包括至少一種本文描述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、前藥或溶劑合物之組合物以便於對個體投藥後提供活性成分之快速、持續或延緩釋放。用於口服投藥之控制釋放藥物遞送系統包括含有聚合物塗覆之儲液器或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。於美國專利案第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出控制釋放系統之實例。用於本發明之方法之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可係用於提供本文描述之化合物以控制量之連續或不連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及使用係此項技術中熟知。參見，例如，美國專利案第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。可構造此等貼片用於藥劑之連續、脈衝或按需求遞送。 用於製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合形成含有上式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之均勻混合物之固體預製劑組合物。當提及此等呈均勻之預製劑組合物時，可均勻分散該活性成分遍及組合物以便該組合物可容易細分成相等有效單元劑型(諸如錠劑、丸劑及膠囊)。 本文描述之化合物之錠劑或丸劑可經塗覆或以其他方式混合以提供給予長期作用之優點或保護免於胃之酸性條件之劑型。例如，錠劑或丸劑可包括內劑量及外劑量組分，後者係以前者上之包膜之形式。可藉由有助於抵抗於胃中之崩解並容許內部組分完整進入十二指腸中或延遲釋放之腸層分離該兩種組分。各種材料可用於此等腸層或包衣，此等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。 用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。該液體或固體組合物可包括如上所述之適宜醫藥上可接受之賦形劑。於一些實施例中，藉由口服或鼻呼吸途徑投與該等組合物用於局部或全身性作用。於其他實施例中，可藉由使用惰性氣體霧化含於醫藥上可接受之溶劑中之組合物。可自霧化裝置直接吸入經霧化之溶液或可將霧化裝置附接至面罩帳幕或間歇正壓呼吸機。可自以適宜方式遞送該調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉劑組合物。劑量 用於任何特定個體之本文描述之式之化合物的特定劑量水平將取決於各種因素，包括採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑及排泄率、藥物組合及經歷治療之個體之特定疾病之嚴重性。例如，可以每千克個體之體重之式化合物之毫克數(mg/kg)表示劑量。在約0.01與200 mg/kg之間之劑量可係適宜。於一些實施例中，約0.01及150 mg/kg可係適宜。於其他實施例中，在約0.05與100 mg/kg之間之劑量可係適宜。當調整廣泛相異尺寸之個體之間之劑量時，諸如當在兒童與成人二者中使用藥物時或當將非人個體(諸如狗)之有效劑量轉化成適於人類個體之劑量時發生，根據個體之體重標準化係特別有用。 亦可以每劑量或每天投與之式化合物之總量描述日劑量。化合物之日劑量可在約1 mg與2,000 mg之間，在約1,000至2,000 mg/天之間，在約1至1,000 mg/天之間，在約1至500 mg/天之間，在約100至150 mg/天之間，在約1至100 mg/天之間，在約1至50 mg/天之間，在約50至100 mg/天之間，在約100至125 mg/天之間，在約100至150 mg/天之間，在約100至175 mg/天之間，在約100至200 mg/天之間，在約100至225 mg/天之間，在約100至250 mg/天之間，在約100至350 mg/天之間，在約100至400 mg/天之間，在約100至450 mg/天之間，在約100至500 mg/天之間。 當口服投藥時，用於人類個體之總日劑量可在1 mg/天與1,000 mg/天之間，在約1至100 mg/天之間，在約1至50 mg/天之間，在約50至100 mg/天之間，在50至300 mg/天之間，在50至200 mg/天之間，在75至200 mg/天之間，在75至150 mg/天之間，在100至200 mg/天之間，在約200至300 mg/天之間，在約300至400 mg/天之間，在約400至500 mg/天之間，在約100至150 mg/天之間，在約150至200 mg/天之間，在約200至250 mg/天之間，在約75至150 mg/天之間或在約150至300 mg/天之間。 可使用上述之任何適宜方式每天一次、兩次、三次或四次地投與本申請案之化合物或其組合物。同樣，利用根據本文描述之式中任一者之化合物之投藥或治療可持續許多天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天或28天。於一些治療中，連續(即，每天)投與該化合物或其組合物。治療週期於癌症化療中係熟知的及與週期之間約1至28天，通常約7天或約14天之休眠期頻繁交替。於其他實施例中，該治療週期亦可係連續的。 於特定實施例中，該方法包括對個體投與約1至500 mg之初始日劑量之上式之化合物及增加劑量增量直至達成臨床療效。可使用約1、5、10、25、50、75或100 mg之增量增加劑量。可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次增加劑量。化合物之合成 可使用本文揭示之方法及其常規改良製備本申請案之化合物，鑑於本文揭示及此項技術中熟知之方法其將顯而易見。可使用除本文教示之外之習知及熟知合成方法。如下列實例中所述可實現本文描述之典型化合物之合成。若可獲得，試劑可係市售，例如，自Sigma Aldrich或其他化學供應商。一般而言，本文描述之化合物在室溫及壓力下通常係穩定且可單離的。一般合成 使用下述之一般反應圖可合成本文描述之化合物之典型實施例。鑑於本文描述顯然的是，藉由利用具有相似結構之其他物質代替起始物質可改變一般反應圖以導致相應不同之產物。合成之描述遵循來提供起始物質可如何改變以提供相應產物之眾多實例。鑑於取代基經限定之所需產物，一般可藉由檢查確定必要起始物質。通常自市售來源獲得或使用公開方法合成起始物質。為合成本發明中描述之實施例之化合物，檢查待合成之化合物之結構將提供各取代基之身份。鑑於本文實例，藉由檢查之簡單過程最終產物之身份一般將呈現明顯的必要起始物質之身份。合成反應參數 術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與之結合描述反應的條件下為惰性之溶劑(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇及類似者)。除非相反指明，否則用於本發明之反應之溶劑為惰性有機溶劑及在惰性氣體，較佳地氮氣或氬氣下進行該反應。 可使用類似於下列顯示之反應圖I之方法製備式(IM)化合物：反應圖 I 步驟1-製備式(1)化合物 可藉由組合化合物(A)與(B)製得式(1)化合物。化合物(A)及(B)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(A)，Y1 為Cl、Br或新戊基二醇基硼。關於化合物(B)，R30 及R31 係獨立地選自R103 或B(OH)2 ；且X6 及X7 係獨立地選自N及CR103 ，其中R103 係如以上所定義。可在觸媒(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如磷酸三鉀)之存在下於適宜溶劑(諸如二噁烷及水之混合物)中混合化合物(A)與(B)。於在70至110℃之間之溫度下進一步攪拌1至24小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(1)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可濃縮有機相以獲得式(1)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(1)化合物。 步驟2-製備式(2)化合物 可藉由組合化合物(1)與(C)製得式(2)化合物。化合物(C)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(C)，(R1 )n 及(R5 )s 係如本文所定義。可在觸媒(諸如乙酸鈀(II)、諸如二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦之膦配位體)及鹼(諸如磷酸鉀)之存在下於中性溶劑(諸如甲苯)中混合化合物(1)與(C)。在70至120℃之間之溫度下進行反應持續4至72小時或直至反應完全。完成後，在減壓下移除溶劑及藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(2)化合物。 步驟3-製備式(3)化合物 可藉由組合化合物(2)與(D)製得式(3)化合物。化合物(D)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(D)，R2 係如本文所定義。可在還原劑(諸如連二亞硫酸鈉)之存在下於溶劑(諸如二甲亞碸及乙醇之混合物)中混合化合物(2)與(D)。在30至120℃之間之溫度下進行反應持續4至72小時或直至反應完全。隨後將反應混合物分配在水與有機溶劑(諸如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間，接著用水及鹽水洗滌。可濃縮有機相以獲得式(3)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(3)化合物。 步驟4-製備式(4)化合物 可藉由標準方法藉由水解式(3)化合物製備式(4)化合物。將式(3)化合物溶解或漿化於諸如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中及可作為含於水之溶液或與一些水添加氫氧化鋰。在周圍溫度下進行反應持續1至24小時或直至反應完全。接著利用酸(諸如鹽酸)使反應酸化及在減壓下移除溶劑，得到式(4)化合物。 步驟5-製備式(5)化合物 可藉由標準方法藉由醯胺化式(4)化合物製備式(5)化合物。式(4)化合物可在羥基苯并三唑(HOBt)、鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺及N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC))之存在下於溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中與氯化銨反應。在周圍溫度與60℃之間之溫度下進行反應持續2至96小時或直至反應完全。為萃取式(5)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(5)化合物。或者，可利用添加水沉澱式(5)化合物並藉由過濾回收。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、製備型HPLC、研磨、沉澱或結晶)純化式(5)化合物。 步驟6-製備式(IM)化合物 可藉由兩步程序自式(5)化合物製得式(IM)化合物。式(5)化合物可在周圍溫度與140℃之間之溫度下與大量過量適宜試劑(諸如1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺或1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺)反應持續0.5至24小時或直至反應完全。在減壓下移除試劑並將殘餘物溶解於乙酸中，接著添加肼。在周圍溫度與100℃之間之溫度下攪拌反應物0.5至24小時或直至反應完全。在減壓下移除溶劑及可將式(IM)化合物溶解於諸如乙酸乙酯之有機溶劑中，接著用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機相以獲得式(IM)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、製備型HPLC、研磨、沉澱或結晶)純化式(IM)化合物。 若此時式(IM)化合物上存在保護基，則其可藉由適宜方法移除。例如，可藉由用酸(諸如三氟乙酸)於溶劑(諸如二氯甲烷)中處理移除Boc或THP基。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、製備型HPLC、研磨、沉澱或結晶)純化式(IM)化合物。 若式(IM)化合物為阻轉異構體之混合物，則可使用對掌性層析方法分離該等異構體。使用之溶劑及層析管柱將取決於待分離之特定化合物，但可使用正相、反相或超臨界流體層析。 或者，可如反應圖2中所示製得式(IM)化合物。反應圖 2 步驟1-製備式(6)化合物 可藉由組合3-胺基-2-硝基苯甲酸乙酯與化合物(C)製得式(6)化合物。3-胺基-2-硝基苯甲酸乙酯係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。化合物(C)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(C)，(R1 )n 及(R5 )s 係如本文所定義。可在鹼(諸如碳酸銫)之存在下於適宜溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中混合3-胺基-2-硝基苯甲酸乙酯與化合物(C)。於在70至130℃之間之溫度下進一步攪拌2至48小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(6)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(6)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(6)化合物。 步驟2-製備式(7)化合物 可使用標準方法藉由還原式(6)化合物之硝基製得式(7)化合物。可添加還原劑(諸如鋅粉)至含於適宜溶劑(諸如乙酸)中之式(6)化合物之溶液中。於在周圍溫度下進一步攪拌0.5至24小時後，可過濾反應混合物並在減壓下移除溶劑。可將式(7)化合物溶解於有機溶劑(諸如乙酸乙酯)中並用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(7)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(7)化合物。 步驟3-製備式(8)化合物 可使用標準方法藉由溴化式(7)化合物製得式(8)化合物。可添加溴化劑(諸如溴)至含於適宜溶劑(諸如二氯甲烷)中之式(7)化合物之溶液中。於在0與40℃之間之溫度下進一步攪拌0.5至24小時後，可利用還原劑(諸如硫代硫酸鈉)將反應混合物中止。接著利用有機溶劑(諸如乙酸乙酯)稀釋該混合物並用碳酸鈉溶液、水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(8)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(8)化合物。 步驟4-製備式(9)化合物 可藉由組合化合物(8)與酸酐(E)製得式(9)化合物。化合物(E)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(E)，R2 係如本文所定義。可在80至140℃之間之溫度下攪拌含於諸如乙酸之溶劑中之式(8)化合物與過量酸酐(E)之溶液1至24小時。接著可在減壓下移除溶劑。可將式(9)化合物溶解於諸如乙酸乙酯之有機溶劑中並用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(9)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(9)化合物。 步驟5-製備式(10)化合物 可藉由組合化合物(9)與雙(新戊基二醇基)二硼製得式(10)化合物。可在觸媒(諸如[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷錯合))及鹼(諸如乙酸鉀)之存在下於適宜溶劑(諸如二噁烷)中混合式(9)化合物與雙(新戊基二醇基)二硼。於在70至120℃之間之溫度下進一步攪拌1至48小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。於過濾及在減壓下濃縮後，可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(10)化合物。 步驟6-製備式(11)化合物 可藉由組合化合物(10)與(B)製得式(11)化合物。化合物(B)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(B)，X6 、X7 及R103 係如本文所定義且Y2 為Br或I。可在觸媒(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如磷酸三鉀)之存在下於適宜溶劑(諸如二噁烷與水之混合物)中混合化合物(10)與(B)。於在70至110℃之間之溫度下進一步攪拌1至24小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(11)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(11)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(11)化合物。 步驟7-自式(11)化合物製備式(4)化合物 可藉由標準方法藉由水解式(11)化合物製備式(4)化合物。將式(11)化合物溶解或漿化於諸如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中及可作為含於水之溶液或與一些水添加氫氧化鋰。在周圍溫度下進行反應持續1至24小時或直至反應完全。接著利用酸(諸如鹽酸)使反應酸化及在減壓下移除溶劑，得到式(4)化合物。 或者，可如反應圖3中所示製得式(IM)化合物。反應圖 3 步驟1-製備式(12)化合物 可藉由組合化合物(8)與(F)製得式(12)化合物。如反應圖2中所述製得化合物(8)。化合物(F)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(F)，R2 係如本文所定義。可在60至140℃之間之溫度下攪拌含於過量化合物(F)中之化合物(8)之溶液1至48小時。接著可在減壓下移除溶劑。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(12)化合物。 步驟2-製備式(13)化合物 可藉由標準方法藉由水解式(12)化合物製備式(13)化合物。將式(12)化合物溶解或漿化於諸如四氫呋喃或二噁烷之溶劑中及可作為含於水之溶液或與一些水添加氫氧化鋰。在周圍溫度下進行反應持續1至24小時或直至反應完全。接著利用酸(諸如鹽酸)使反應酸化及在減壓下移除溶劑，得到式(13)化合物。 步驟3-製備式(14)化合物 可藉由標準方法藉由式(13)化合物之醯胺化製備式(14)化合物。式(13)化合物可在羥基苯并三唑(HOBt)、鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺及N -(3-二甲基胺基丙基)-N ′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC))之存在下於溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中與氯化銨反應。在周圍溫度至60℃之間之溫度下進行反應持續12至96小時或直至反應完全。為萃取式(14)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(14)化合物。或者，式(14)化合物可利用添加水沉澱。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(14)化合物。 步驟4-製備式(15)化合物 可藉由組合化合物(14)與雙(新戊基二醇基)二硼製得式(15)化合物。可在觸媒(諸如[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷錯合))及鹼(諸如乙酸鉀)之存在下於適宜溶劑(諸如二噁烷)中混合式(14)化合物與雙(新戊基二醇基)二硼。於在70至120℃之間之溫度下進一步攪拌5至48小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。若式(15)化合物在冷卻後沉澱，則可藉由過濾、用水洗滌及在真空下乾燥回收該物質。或者，為萃取式(15)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(15)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、研磨、沉澱或結晶)純化式(15)化合物。 步驟5-自式(15)化合物製備式(5)化合物 可藉由組合化合物(15)與(B)製得式(5)化合物。化合物(B)係市售或可藉由此項技術中已知之方法製得。關於化合物(B)，X6 、X7 、R30 及R31 係如本文所定義且Y2 為Br或I。可在觸媒(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))及鹼(諸如磷酸三鉀)之存在下於適宜溶劑(諸如二噁烷與水之混合物)中混合化合物(15)與(B)。於在70至110℃之間之溫度下進一步攪拌1至24小時後，允許反應混合物冷卻至室溫。為萃取式(5)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可在減壓下濃縮有機相以獲得式(5)化合物。可藉由此項技術中已知之任何適宜方法(諸如在矽膠上之層析、製備型HPLC、研磨、沉澱或結晶)純化式(5)化合物。根據反應圖 1 製備式 (4) 化合物 A.製備3-胺基-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯添加肆(三苯基膦)鈀(0) (2.50 g，2.17 mmol)至含於THF (200 mL)及水(50 mL)中之3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(5.0 g，21.7 mmol)、吡啶-4-基硼酸(2.7 g，21.7 mmol)及磷酸三鉀(13.8 g，65 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘，密封容器及在90℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻後，將該反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由利用5至100%(含於乙酸乙酯中之5%甲醇)/己烷溶析之矽膠管柱層析純化粗產物，得到3-胺基-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。 B.製備3-胺基-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。添加乙酸鈀(II) (0.49 g，2.17 mmol)至含於THF (400 mL)中之3-胺基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(10 g，43.4 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(19.6 g，86.7 mmol)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(1.8 g，4.3 mmol)及乙酸鉀(10.6 g，108 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘，利用隔膜封閉燒瓶及在50℃下攪拌反應混合物72小時。冷卻該反應混合物至周圍溫度並過濾固體。將濾液乾裝載於矽膠上並藉由利用5至70%乙酸乙酯/己烷溶析之矽膠管柱層析純化，得到3-胺基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。ES/MSm/z = 263.2 (ArB(OH)2 + Na)+ 。 添加肆(三苯基膦)鈀(0) (1.91 mg，1.66 mmol)至含於二噁烷(80 mL)及水(20 mL)中之3-胺基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6.1 g，19.9 mmol)、2,3-二氟-4-碘吡啶(4.0 g，16.6 mmol)及磷酸三鉀(10.6 g，49.8 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘並在80℃下攪拌反應混合物10小時。冷卻後，將該反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由利用5至70%(含於乙酸乙酯中之5%甲醇)/己烷溶析之矽膠管柱層析純化粗產物，得到3-胺基-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。ES/MSm/z = 310.2 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 3-胺基-5-(3-氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2,6-雙((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(6-((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-胺基-2-硝基-5-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酸甲酯 3-胺基-5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。 C.製備3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。添加XPhos (185 mg，0.39 mmol)、乙酸鈀(29 mg，0.13 mmol)及磷酸三鉀(686 mg，3.23 mmol)至含於甲苯(8.0 mL)中之4,8-二氯喹啉(384 mg，1.94 mmol)及3-胺基-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(500 mg，1.62 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡5分鐘。封閉容器及在100℃下攪拌反應混合物過夜。冷卻後，過濾該反應混合物。將濾液乾裝載於矽膠上並藉由利用5至100%(含於乙酸乙酯中之10%甲醇)/己烷溶析之矽膠層析純化，得到3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。ES/MSm/z = 471.1 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((5,8-二氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((5-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((8-氯-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((7-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,6-雙((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(6-((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基-5-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酸甲酯 5-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((8-氯-3-甲基喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((3-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯 5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯 3-((5-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯。 D.製備1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。添加乙醛(0.15 mL，2.74 mmol)至含於乙醇(2.5 mL)及DMSO (2.5 mL)中之3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-5-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(215 mg，0.46 mmol)及連二亞硫酸鈉(281 mg，1.37 mmol)之溶液中。封閉反應容器及在80℃下攪拌反應混合物過夜。冷卻後，將該反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮，得到1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。ES/MSm/z = 465.2 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 2-甲基-1-(5-甲基喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 2-甲基-1-(2-甲基喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-(噁呾-3-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-乙基-1-(7-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(7-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,6-雙((二-第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-環丙基-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-(噁呾-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-環丙基-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-(環丙基甲基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2-((二-第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(3-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 2-(環丙基甲基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。 E.製備1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。添加1M氫氧化鋰水溶液(1.0 mL)至含於THF (4 mL)中之1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(206 mg，0.44 mmol)之溶液中。在周圍溫度下攪拌反應1小時。利用含於二噁烷中之4N HCl酸化反應混合物。濃縮所得溶液以得到1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，其無需進一步純化即可用於下個步驟。ES/MSm/z 451.10 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 2-甲基-1-(5-甲基喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 2-甲基-1-(2-甲基喹啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-(噁呾-3-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-乙基-1-(7-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(7-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,6-雙((第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(6-((第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-環丙基-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-(噁呾-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-環丙基-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-2-(環丙基甲基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(3-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 2-(環丙基甲基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。 F.製備6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。將6-(2-((第三丁氧羰基)胺基)嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(17 mg，0.032 mmol)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中並添加三氟乙酸(50 µL，0.64 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，之後在減壓下濃縮反應。藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化所得物。彙集適宜溶離份並凍乾以得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之6-(2-胺基嘧啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(實例2)。 G.製備6-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。添加氫氧化銨(28至30%水溶液，0.75 mL)至含於DMSO (2.0 mL)中之粗製6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(0.17 mmol)之溶液中。密封反應容器及在100℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下移除過量氨並藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化所得溶液。彙集適宜溶離份並凍乾以得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之6-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(實例4)。 根據反應圖 2 製備式 (4) 化合物 A.製備4-(4-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於密封中在100℃下攪拌2,4-二氯喹啉(6.4 g，32.2 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，26.8 mmol)及二乙基異丙胺(6.5 mL，38.0 mmol)之懸浮液2天。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物得到物質，藉由利用含於己烷中之EtOAc (0至15%)溶析之SiO2 上之管柱層析純化該物質，得到4-(4-氯喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.2 g, 34%)。ES/MS m/z = 348.1 (M+H)+。 B.製備4-氯-2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉將2,4-二氯喹啉(1.0 g，5.05 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(2.2 g，5.05 mmol)、K3 PO4 (3.2 g，15.1 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.58 g，0.50 mmol)裝入密封管，接著裝入二噁烷(50 mL)及水(12 mL)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻後，在SiO2 上吸附該反應混合物，接著藉由利用含於己烷中之EtOAc (0-100%)溶析之SiO2 上之管柱層析純化，得到4-氯-2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(1.15 g，48%)。ES/MS m/z = 472.2 (M+H)+。 C.製備3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯。添加3-胺基-2-硝基苯甲酸乙酯(181.5 g，859.3 mmol)及Cs2 CO3 (614.4 g，1890 mmol)至含於DMF (1.7 L)中之4-氯-5,8-二氟喹啉( 171 g，859.3 mmol)之溶液中。在90℃下攪拌反應混合物18小時。冷卻該反應混合物並通過矽藻土墊過濾。將濾液分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由利用含於石油醚中之30%乙酸乙酯溶析之矽膠管柱層析純化粗產物，得到3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯。ES/MSm/z = 374.4 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 3-((5,8-二氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((5-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((5-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯。 D.製備3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯。添加乙酸鈀(II) (103 mg，0.46 mmol)至含於甲苯(23 mL)中之3-胺基-2-硝基苯甲酸乙酯(1.2 g，5.7 mmol)、4,8-二氯喹啉(1.24 g，6.3 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(653 mg，1.37 mmol)及磷酸鉀(2.42 g，11.4 mmol)之混合物中。將所得物脫氣並在90℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫及乾裝載於矽膠上並利用含於己烷中之0至100%乙酸乙酯溶析純化，得到呈棕色固體之標題化合物。ES/MSm/z = 372.1 (M+H)+ 。使用類似程序製備下列化合物： 3-((5,7-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯 4-(4-((3-(乙氧羰基)-2-硝基苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 2-硝基-3-((2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 4-(4-((2-硝基苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 E.製備式(7)化合物，其中n=2，(R1 )n = 5,8-二氟在0℃下，緩慢添加鋅粉(166.1 g，2541 mmol)至含於AcOH (1.3 L)及MeOH (320 mL)中之3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯(158 g，423.49 mmol)之溶液中並在周圍溫度下攪拌混合物1小時。通過矽藻土墊過濾及在減壓下蒸發該反應混合物。將所得殘餘物懸浮於DCM中並用NaHCO3 飽和水溶液接著用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥及在減壓下濃縮，得到2-胺基-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯。ES/MSm/z = 344.0 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 2-胺基-3-((5,7-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((5,8-二氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((5-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((5-氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 4-(4-((2-胺基-3-(乙氧羰基)苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 2-胺基-3-((2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 4-(4-((2-胺基苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 F.製備2-胺基-5-溴-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯。在0℃下添加溴(30.4 mL，1180 mmol )至含於DCM (2.7 L)中之2-胺基-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯(135 g，393 mmol)之攪拌溶液中及在0℃下攪拌混合物1小時。將該反應混合物用Na2 S2 O3 水溶液中止，用DCM稀釋並用NaHCO3 飽和水溶液接著用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，得到2-胺基-5-溴-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯。ES/MSm/z = 422.0 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 2-胺基-5-溴-3-((5,7-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((5,8-二氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((5-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((5-氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((8-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((8-氯喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((5-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 2-胺基-5-溴-3-((8-氯-5-氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯4-(4-((2-胺基-5-溴-3-(乙氧羰基)苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 2-胺基-5-溴-3-((2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯 4-(4-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 G.製備6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。使含於Ac2 O (515 mL)及AcOH (1 L)中之2-胺基-5-溴-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯(103 g，244 mmol)之溶液回流18小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並用NaHCO3 飽和水溶液接著用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物用石油醚研磨，得到6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。ES/MSm/z = 446.2 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 6-溴-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(5-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-溴-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。 H.製備6-溴-1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。使含於原甲酸三甲酯(30 mL)中之4-(4-((2-胺基-5-溴-3-(乙氧羰基)苯基)胺基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.29 g，4.0 mmol)之溶液回流30分鐘。冷卻反應混合物至室溫及乾裝載於矽膠上並利用含於己烷中之0至100%乙酸乙酯溶析純化，得到呈棕色固體之標題化合物。ES/MSm/z = 580.1 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 6-溴-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 4-(4-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 I.製備1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。添加[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(2.74 g，3.36 mmol)至含於二噁烷(100 mL)中之6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯(10 g，22.4 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(7.6 g，33.6 mmol)及乙酸鉀(5.5 g，56.0 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘及在回流溫度下攪拌反應混合物24小時。冷卻該反應混合物至周圍溫度及過濾固體。將濾液乾裝載於凝膠上並藉由利用含於己烷中之25至100%乙酸乙酯溶析之矽膠管柱層析純化，得到1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。ES/MSm/z = 412.2 (ArB(OH)2 + H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5-氯喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 4-(4-(6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 J.製備6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (241 mg，0.21 mmol)至含於二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中之1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯(1.0 g，2.09 mmol)、4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(521 mg，2.5 mmol)及磷酸三鉀(1.11 g，5.22 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘及在90℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻後，將該反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由利用含於己烷中之5至100%(含於乙酸乙酯中之20%甲醇)溶析之矽膠管柱層析純化粗產物，得到6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。ES/MSm/z = 495.2 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2,3,5-三氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基嘧啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氯吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯 4-(4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。 K.製備6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。添加1M氫氧化鋰水溶液(3.4 mL)至含於THF (10 mL)中之6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯(847 mg，1.71 mmol)中。在周圍溫度下攪拌反應過夜。利用含於二噁烷中之4N HCl酸化反應混合物。在減壓下濃縮所得溶液，得到6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，其無需進一步純化用於下個步驟。ES/MSm/z 467.20 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物：6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2,3,5-三氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基嘧啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氯吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 1-(2-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。根據反應圖 1 製備式 (5) 化合物 A.製備6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。添加氯化銨(640，12.0 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(1.31 g，6.84 mmol)、N1-((乙亞胺)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(1.31 g，6.84 mmol)及二乙基異丙胺(2.98 mL，17.1 mmol)至含於DMF (8.0 mL)中之6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(797 mg，1.71 mmol)之溶液中。在50℃下攪拌混合物過夜。利用添加水沉澱物質。將所得固體過濾，用水洗滌並在高真空下乾燥過夜，得到6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。ES/MSm/z 466.2 (M+H)+ 。 使用類似程序製備下列化合物： 1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 (4-(4-胺甲醯基-2-乙基-1-(7-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(7-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-2-環丙基-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-(噁呾-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-2-環丙基-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 (4-(4-胺甲醯基-2-(環丙基甲基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯喹啉-4-基)-2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 2-環丙基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2,3,5-三氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(3-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-乙基-1-(5-氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 2-(環丙基甲基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5,8-二氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(5-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(8-氯-5-氟喹啉-4-基)-6-(2-氰基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氰基嘧啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2-氯吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,7-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺 4-(4-(4-胺甲醯基-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 4-(4-(4-胺甲醯基-6-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 6-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。 可參照下表之實例編號提及化合物。 B.製備6-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。將(4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中並添加三氟乙酸(145 µL，1.89 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，之後在減壓下濃縮該反應。藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化產物。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之6-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(實例23)。 C.製備6-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。添加氫氧化銨(28至30%水溶液，0.75 mL)至含於DMSO (2.0 mL)中之6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(40 mg，0.09 mmol)之溶液。封閉密封管及在100℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下移除過量氨並藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化所得溶液。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之6-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(實例26)。 使用類似程序製備下列化合物： 根據反應圖 3 製備式 (5) 化合物 A.製備6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯使含於原甲酸三甲酯(50 mL)中之2-胺基-5-溴-3-((5,8-二氟喹啉-4-基)胺基)苯甲酸乙酯(3.7 g，8.76 mmol，如上述製得)溶液回流30分鐘。冷卻後，在減壓下濃縮混合物。利用25 mL乙醚研磨所得固體。過濾回收該固體，得到6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯。ES/MSm/z = 432.0 (M+H+ )。 B.製備6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸。添加1M氫氧化鋰水溶液(3.4 mL)至含於THF (15 mL)中之6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸乙酯(1.19 g，2.75 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應1小時。利用含於二噁烷中之4N HCl酸化反應混合物。在減壓下濃縮所得溶液，得到6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，其無需進一步純化即可用於下個步驟。ES/MSm/z 404.0 (M+H)+ 。 C.製備6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。添加氯化銨(1.03 g，19.2 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(2.10 g，11.0 mmol)、N1-((乙亞胺)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(2.10 g，11.0 mmol)及二乙基異丙胺(4.8 mL，27.5 mmol)至含於DMF (9.0 mL)中之6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(1.11 g，2.75 mmol)之溶液中。在50℃下攪拌混合物過夜。利用添加水沉澱物質。將所得固體過濾，用水洗滌並在高真空下乾燥，得到6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。ES/MSm/z 403.0 (M+H)+ 。 D.製備1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。添加[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷錯合物(276 mg，0.34 mmol)至含於二噁烷(20 mL)中之6-溴-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(910 mg，2.26 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(663 mg，2.93 mmol)及乙酸鉀(554 mg，5.64 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘及在回流溫度下攪拌反應混合物24小時。冷卻該反應混合物至周圍溫度及過濾固體。用水洗滌該固體並在真空下乾燥，得到1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。ES/MSm/z = 369.2 (ArB(OH)2 + H)+ 。 E.製備6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (146 mg，0.13 mmol)至含於二噁烷(6.0 mL)及水(1.5 mL)中之1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼𠮿-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(550 mg，1.26 mmol)、4-碘-2,3-二氟吡啶(365 mg，1.51 mmol)及磷酸三鉀(669 mg，3.15 mmol)之溶液中。氮氣鼓泡10分鐘及在100℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻後，將該反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由利用含於己烷中之5至100%(含於乙酸乙酯中之10%甲醇)溶析之矽膠管柱層析純化粗產物，得到6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。ES/MSm/z = 438.2 (M+H)+ 。製備式 (IM) 化合物 A.製備4-(6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5,8-二氟喹啉。將6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(455 mg，0.98 mmol)懸浮於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.5 mL，49 mmol)中並在100℃下攪拌5小時。將溶液冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮並在真空下乾燥過夜。將殘餘物溶解於乙酸(5 mL)中並添加肼(92 µL，2.93 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物1小時，之後冷卻該反應至周圍溫度及在減壓下濃縮。藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化產物。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之4-(6-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5,8-二氟喹啉(實例43)。 使用類似程序製備下列化合物： 4-(4-(6-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 4-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)2-氰基吡啶 製備式 (IM) 化合物 ( 其中 R30 = NH2 ) A.製備(4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。將(4-(4-胺甲醯基-1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.23 mmol)懸浮於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3.0 mL，22.7 mmol)中並在100℃下攪拌3小時。將溶液冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮並在真空下乾燥過夜。將殘餘物溶解於乙酸(2 mL)中並添加肼(28 µL，0.57 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物1小時，之後冷卻該反應至周圍溫度及在減壓下濃縮。藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化產物。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之(4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MSm/z = 553.2 (M+H)+ 。 將(4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(35 mg 2,2,2-三氟乙酸鹽，0.06 mmol)溶解於二氯甲烷(0.6 mL)中並添加三氟乙酸(100 µL，2.93 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，之後在減壓下濃縮該反應。將產物溶解於乙腈及水之混合物中接著凍乾得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(實例58)。 使用類似程序製備下列化合物： 製備式 (IC) 化合物 ( 其中 R30 = NH2 ) A.製備4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-氟吡啶-2-胺。將1-(8-氯喹啉-4-基)-6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(130 mg，0.29 mmol)懸浮於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.9 mL，14.4 mmol)中並在100℃下攪拌3小時。將溶液冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮並在真空下乾燥過夜。將殘餘物溶解於乙酸(3 mL)中並添加肼(18 µL，0.58 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物1小時，之後冷卻該反應至周圍溫度及在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯吸附，用飽和NaHCO3 洗滌，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製8-氯-4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉無需進一步純化即可用於下個步驟。ES/MSm/z 474.2 (M+H)+ 。 添加氫氧化銨(28-30%水溶液，0.75 mL)至含於DMSO (3.0 mL)中之粗製8-氯-4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉(0.274 mmol)之溶液中。密封反應容器及在100℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下移除過量氨並藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化所得溶液。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之4-(1-(8-氯喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-氟吡啶-2-胺(實例80)。 使用類似方法合成下列化合物： 4-(4-(6-(2-胺基-3-氟吡啶-4-基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 A.製備4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉。添加TFA (0.2 mL)至含於DCM (1.0 mL)中之4-(4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(41 mg，0.07 mmol)之溶液中。接著攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮後，藉由利用5至95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)溶析之HPLC純化產物。彙集適宜溶離份並凍乾，得到作為2,2,2-三氟乙酸鹽之4-(6-(2,3-二氟吡啶-4-基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉。ES/MS m/z = 510.2 (M+H)+ (實例164)。 使用類似方法合成下列化合物： 分離式 (IM) 化合物之阻轉異構體 A.分離4-(1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺之阻轉異構體。在OD-H SFC 5 μM 21 x 250 mm管柱上於30% EtOH/CO2 中以60 mL/min分離實例48之阻轉異構體，得到4-(1-(5,8-二氟喹啉-4-基)-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺之兩種單一阻轉異構體(實例103及實例104)。 使用類似程序製備下列化合物： 分離阻轉異構體：在OD-H SFC 5 uM 21 x 250 mm管柱上分離阻轉異構體。下表提供分離阻轉異構體之條件及表徵資料： 自上述應瞭解，雖然本文出於說明目的描述特定實施例，但可在不背離本申請案之精神及範疇下作出各種改變。 生物學實例 表徵式(1)化合物之對PI3K同功異型物之酵素活性。使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢定來量測活性。TR-FRET監測與螢光標記之PIP3競爭結合GRP-1普列克底物同源結構域蛋白之3,4,5-肌醇三磷酸鹽分子之形成。由於標記之螢光團自GRP-1蛋白結合位點被取代，磷脂醯肌醇 3-磷酸鹽產物之增加導致TR-FRET信號減少。 表現及純化I類PI3K同功異型物作為異二聚體重組蛋白。用於TR-FRET檢定之所有檢定試劑及緩衝劑係自Millipore購得。在初始速度條件下在25 mM Hepes (pH 7.4)及2× Km ATP (75至500 μM)、2 μM PIP2、5%甘油、5 mM MgCl2 、50 mM NaCl、0.05% (v/v) Chaps、1 mM二硫蘇糖醇及1% (v/v) DMSO之存在下以各同功異型物之下列濃度分析PI3K同功異型物：PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ在25與50 pM之間，及PI3Kγ在2 nM下。降化合物添加至檢定溶液並且在25℃下培育30分鐘。在Envision平板讀數儀(Ex: 340 nm；Em: 615/665 nm；100 µs延遲及500 µs讀取視窗)上讀取TR-FRET之前，利用10 mM EDTA、10 nM標記之-PIP3及35 nM銪標記之GRP-1檢測蛋白的終濃度終止反應。 基於陽性(1 μM渥曼青黴素)及陰性(DMSO)對照標準化結果及自擬合劑量-反應曲線至四參數方程計算PI3K α、β、δ及γ的IC50 值。此等檢定一般產生報告之平均值3倍內之結果。 自上述應瞭解，雖然本文出於說明目的描述特定實施例，但可在不背離本申請案之精神及範疇下作出各種改變。

Claims (51)

  1. 一種具有式(I)結構之化合物：式I 其中n為1、2、3或4； s為1或2； t為1或2； 各R1 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R100 取代； R2 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R101 取代； R3 係選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R102 取代； R4 為5至10員雜芳基； 其中該5至10員雜芳基視情況地經一至四個R103 取代； 各R5 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R104 取代； 各R6 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基； 各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況地經一至四個R200 取代； 各R100 、R101 、R102 、R103 及R104 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-N(Rc )C(O)Rd 、-N(Ra )C(O)NRa Rb 、-OC(O)NRa Rb 、-NRa S(O)2 NRa Rb 、-NRa S(O)2 Ra 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRc Rd 、-ORc 、-SRd 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R201 取代； 各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、C6-10 芳基、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各R200 及R201 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、硫基、乙烯基、-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRe Rf 、-N(Re )C(O)Rf 、-S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRe Rf 、-ORe 、-SRe 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Re 及Rf 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rg 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R200 取代； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式IA結構：式IA： 其中n、s、t、R1 、R2 、R4 、R5 及R6 係如以上所定義； X1 為N或C； 各X2 、X3 、X4 及X5 係獨立地選自S、O、CR10 及NR11 ； 其中各R10 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 其中各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及4至10員雜環基視情況地經一至四個R104 取代； 其中各R11 係獨立地選自空缺、氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或者，一個R10 及一個R11 基團與其等所連接之原子共同形成五、六或七員稠環或橋環； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自： 及其中t為1或2； 其中各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式IB結構：式IB 其中各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式IC結構：式IC 其中各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  6. 如請求項3之化合物，其具有式ID結構：式ID 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  7. 如請求項3之化合物，其具有式IE結構：式IE 其中各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  8. 如請求項3之化合物，其具有式IF結構：式IF 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  9. 如請求項3之化合物，其具有式IG結構：式IG 或其醫藥上可接受之鹽；其中式IE之阻轉異構體或其醫藥上可接受之鹽係存在超過其對應之對映異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項3之化合物，其具有式IH結構：式IH 其中各R13 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRa Rb 、-N(Ra )C(O)Rb 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-S(O)Rg 、-S(O)2 Rg 、-NRa Rb 、-ORa 、-SRb 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至10員雜環基； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  11. 如請求項3之化合物，其具有式IJ結構：式IJ 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R4 係選自下表： 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R1 係選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基及三氟乙基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R1 為氟或氯；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至6員雜芳基及含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之4至6員雜環基；其中各C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5至6員雜芳基及4至6員雜環基視情況地經一至四個R101 取代； 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2 係選自氫、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、呋喃基、四氫呋喃基、氧呾基及環丙基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R3 係選自含有1至4個選自由N、O及S組成之群之雜原子之5至10員雜芳基、-C(O)OH及-C(O)NH2 ；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R3 係選自及。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R5 係選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、羧醯胺、氰基、哌嗪基、環丙基、苯基及三唑基；或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R5 為氫或甲基。
  21. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  22. 如請求項1之化合物，其選自： 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受之媒劑。
  24. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或組合物，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  25. 如請求項24之方法，其中該疾病或病狀係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病、移植器官急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌或軟組織肉瘤。
  26. 如請求項24之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  27. 一種抑制磷脂醯肌醇 3-激酶多肽之活性之方法，其藉由使該多肽與如請求項1至23之化合物或組合物接觸達成。
  28. 一種抑制過度或破壞性免疫反應或癌細胞之生長或增殖之方法，其包括投與有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或組合物。
  29. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或組合物與治療有效量之抑制或調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、端錨聚合酶(TANK)、基質金屬蛋白酶或雄激素受體之活性之化合物的組合，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  30. 如請求項29之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  31. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或組合物與治療有效量之選自以下之化合物之組合：恩紮魯胺(enzalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿帕魯胺(apalutamide)、加勒特龍(galeterone)、奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、瑞卡帕布(rucaparib)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、奧特尼爾(orteronel)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、貝氯特來(bexlosteride)、艾宗特來(izonsteride)、妥羅雄脲(turosteride)、依立雄胺(episteride)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、雌激素(estrogen)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、螺甾內酯(spironolactone)、氟他胺(flutamide)及羥基氟他胺(hydroxyflutamide)，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  32. 如請求項31之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  33. 一種套組，其包括如請求項1至23中任一項之化合物或組合物、標籤及/或使用說明書。
  34. 如請求項1至22中任一項之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物，其用於治療中。
  35. 如請求項1至22中任一項之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物，其用於如請求項22之治療方法中。
  36. 一種如請求項1至22中任一項之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物之用途，其用於製造用於治療如請求項24之疾病或病狀之藥劑。
  37. 一種化合物，其選自下表： 或其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項37中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受之媒劑。
  39. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項37或38中任一項之化合物或組合物，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  40. 如請求項39之方法，其中該疾病或病狀係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、皮炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病、移植器官急性排斥反應、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌或軟組織肉瘤。
  41. 如請求項39之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  42. 一種抑制磷脂醯肌醇 3-激酶多肽之活性之方法，其藉由使該多肽與如請求項37或38之化合物或組合物接觸達成。
  43. 一種抑制過度或破壞性免疫反應或癌細胞之生長或增殖之方法，其包括投與有效量之如請求項37或38中任一項之化合物或組合物。
  44. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項35或36中任一項之化合物或組合物與治療有效量之抑制或調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、端錨聚合酶(TANK)、基質金屬蛋白酶或雄激素受體之活性之化合物的組合，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  45. 如請求項44之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  46. 一種治療有需要之人類之疾病或病狀之方法，其包括對該人類投與治療有效量之如請求項37或39中任一項之化合物或組合物與治療有效量之選自以下之化合物之組合：恩紮魯胺、阿比特龍、乙酸阿比特龍、阿帕魯胺、加勒特龍、奧拉帕尼、尼拉帕尼、維利帕尼、瑞卡帕布、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、酮康唑、奧特尼爾、非那雄胺、度他雄胺、貝氯特來、艾宗特來、妥羅雄脲、依立雄胺、地塞米松、潑尼松、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、雌激素、乙酸環丙孕酮、螺甾內酯、氟他胺及羥基氟他胺，其中該疾病或病狀係選自癌症、惡性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、漿細胞腫瘤、實體瘤、發炎、纖維化、自體免疫性疾病、過敏性疾病、超敏反應、心血管疾病、神經退化性疾病、腎病、病毒感染、肥胖症及自體免疫性疾病。
  47. 如請求項46之方法，其中該疾病或病狀係選自前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
  48. 一種套組，其包括如請求項37或38中任一項之化合物或組合物、標籤及/或使用說明書。
  49. 如請求項37之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物，其用於治療中。
  50. 如請求項37之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物，其用於如請求項39之治療方法中。
  51. 一種如請求項37之化合物、其醫藥上可接受之鹽、異構體或混合物之用途，其用於製造用於治療如請求項39之疾病或病狀之藥劑。
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