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TW201806953A - 取代稠合嘧啶酮化合物 - Google Patents

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TW201806953A
TW201806953A TW106113084A TW106113084A TW201806953A TW 201806953 A TW201806953 A TW 201806953A TW 106113084 A TW106113084 A TW 106113084A TW 106113084 A TW106113084 A TW 106113084A TW 201806953 A TW201806953 A TW 201806953A
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柴坦亞 達特
迪帕 約希
米林德 瑞德
珊傑 斯里瓦斯塔瓦
達文達倫 托雷
拉梅許‧錢德拉 古波塔
迪帕克 拉伊
普拉先特 爪馬達克哈納
沙爾雷許 德許番德
維韋克 米許拉
加亞 亞伯拉罕
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印度商托仁特生技有限公司
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Abstract

本文所提供的為化學式I之新的稠合嘧啶酮衍生物及其對製備化學式(I)之化合物有用的合成中間產物。本文進一步提供的是化學式(I)之化合物或中間產物的製備方法、包含化學式(I)之化合物的藥學組成物，以及化學式(I)之化合物的用途。

Description

取代稠合嘧啶酮化合物
本發明係相關於稠合嘧啶酮衍生物、其藥學上可接受之鹽類以及其代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物（atropisomer）、構形異構物（conformers）、互變異構物、同質異形體、水合物以及溶劑合物。本發明亦包含該化合物之藥學上可接受之組成物以及用於製備新化合物的方法。本發明亦相關於為了用於作為藥品的用途的之物的製備的上述化合物的用途。
儘管治療的進步，氣道疾病的盛行率在最近數十年已經提高。在氣道疾病中，氣喘惡化與慢性阻塞性肺臟疾病（COPD）為住院的主要原因。氣喘與COPD兩者皆涉及呼吸道慢性發炎。儘管如呼吸困難、咳嗽、哮喘和咳痰的類似症狀表現，這些氣道疾病具有不同的基本病理生理過程。COPD一詞指的是以干擾正常呼吸的空氣流動阻礙為特徵的一大群組肺臟疾病。肺氣腫和慢性支氣管炎為構成COPD最重要的狀態（Australian lung foundation, 2006 ）。COPD涉及周圍氣道與肺實質的慢性發炎，其導致氣道的逐漸狹窄以及呼吸的短促。另一方面，氣喘係以陣發性的氣道阻塞與症狀為特徵，並且經常在生命的早期開始。近來變成明顯的是，嚴重氣喘更類似於COPD，其具有發炎作用的相似性且共享對皮質類固醇的不良反應（J Allergy Clin Immunol. 2013 ； 131(3) ： 636-45 ）。有意思的是，分子遺傳學研究目前顯示出嚴重的氣喘與COPD共享數個基因多型性（Comp Funct Genomics. 2012 ； 2012: 968267 ）。
COPD為一個越來越盛行的主要全球性健康問題，特別是在發展中國家。它是世界上最常見的疾病之一，具有估計高達25%的壽命風險，且目前相等地影響男性與女性兩者（Nature Reviews 2013 ； 12: 543-559 ）。
目前COPD的治療形式僅能提供症狀的舒緩且是相對無效的，因為還沒有大大減少疾病惡化或死亡或對病情加重有重大影響的可用藥物，這些是入院的最常見原因之一。
長效支氣管擴張器為目前COPD療法中的支柱。在β2‑腎上腺素受體促效劑與蕈毒受體拮抗劑的發展上已有若干進步，僅需要服藥每天一次。而且，長效β2‑腎上腺素受體促效劑（LABAs）與長效蕈毒乙醯膽鹼受體拮抗劑（LAMAs）對支氣管擴張（bronchodilation）以及症狀的改善方面具有加成效果，這導致了LABA-LAMA組合吸入器的發展。然而，雖然這些藥物產生了有效的支氣管擴張，它們無法治療COPD病患的潛在發炎性疾病。
替代地或除了支氣管擴張器之外，口服或吸入式皮質類固醇亦可使用作為COPD療法。但皮質類固醇具有限制，因為作為長期口服皮質類固醇療法是不推薦的，以及吸入的皮質類固醇已知與病人中增加肺炎的風險相關聯（www.bcguidelines.ca）。而且，作為COPD的抗發炎療法，發現吸入式皮質類固醇在大量的COPD病人中是無效的（Ann Fam Med. 2006 ； 4(3) ： 253-62 ）。雖然其效用被相關類別的副作用阻礙，磷酸二酯酶抑制劑（PDE-4 抑制劑）近來已記錄顯示在COPD的臨床療效（International Journal of COPD 2007 ； 2(2) : 121–129 ）。
隨著對COPD與氣喘疾病進程的病理生理學更多的了解，以及辨識發炎作用為重要的特徵下，可以預料針對潛在發炎作用的COPD與氣喘之疾病修飾療法證實是有效的方式，它已在其他慢性發炎性症狀像是RA的治療是成功的。
為解決用於COPD與氣喘抗發炎療法未獲滿足的需求，於臨床正發展新的希望目標，包括p38促分裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制子、核因子κB激酶-2（IKK2）抑制子、PI3激酶與脾酪胺酸激酶（SYK）抑制子。數個作為發炎訊息轉導調節子的其他激酶與轉錄因子亦為氣喘與COPD新藥物發展標的。
PI3K或PI3-激酶根據其主要結構與受質專一性被分為第I類、第II類與第III類，第I類與細胞存活與分化相關（Nature Reviews Genetics 2006 ； 7: 606-619 ）第I類 PI3K分成四個子單元：α、β、δ與 γ 子單元（Nature Reviews, Molecular Cell Biology, 2012 ； 13: 195-203 ）。PI3K α與PI3K β 異型體的表現是很普遍的，而PI3K δ與PI3K γ 的表現型態似乎更受限，兩種異型體主要發現於白血球（J. Med. Chem. 2012, 55, 8559−858 ）。
PI3K δ、γ或β的選擇性抑制子的每一個在一或多個自體免疫與呼吸疾病，如COPD與氣喘的模式中，已顯示發炎的嚴重性降低（Biochimica et Biophysica Acta 1851 ； 2015:882–897 ）。PI3K δ 與γ 在免疫不全與呼吸疾病中的角色藉由活化的PI3K δ症候群（APDS）以及以復發性呼吸感染、進行性氣道損傷、發炎作用與皮膚真菌感染為特徵的人類中的PI3K γ的誤義突變的發現而更受強化（Science, 2013 ； 342(6160):866-871 ； PLoS One, 2013 ； 8(7): e68118 ）。
PI3K δ與 γ在所有包括嗜中性球、巨噬細胞、單核細胞、胖細胞、嗜酸性球、T與B細胞的免疫細胞中表現，在COPD各階段協調於COPD肺臟的發炎反應（Ther Adv Resp Dis. 2010,3(1):19-34 ）。已報導PI3K-δ與PI3K-γ抑制子在COPD的動物模式中抑制發炎。在PI3K δ與 γ相對受限的表現模式中，以及在PI3K δ及/或PI3K γ遺傳學或藥理學上去活性的來自的老鼠數據，建議這兩種異型體在適應性的與先天性免疫系統中扮演了主要角色（J. Med. Chem. 2012, 55, 8559−8581 ）。雖然具選擇性的PI3K γ與 PI3K δ 抑制子被證實會抑制發炎傳訊，最近的發現建議其相互依賴與合作的角色。
PI3K δ與 PI3K γ抑制子的結合呈現出優於單一異型體的選擇性抑制，以縮短免疫主管細胞對於發炎位置的有效轉運。
儘管已知標的與控制發炎的途徑，至今仍未有可用的藥物來有效治療包括COPD與氣喘等疾病狀態的潛在機制。
一些先前技術揭露了如PI3K抑制子的化合物，例如WO2009088990與WO2009088986揭露調節PI3K活性的化合物。同樣地，WO2012037204揭露PI3K δ抑制子。
對於辨識與發展對PI3K δ與γ主要具有選擇性的新化合物仍有需求，其提供所欲的治療潛力及改善的藥物動力學及/或較小副作用。
本發明提供如PI3K抑制子的新稠合嘧啶酮衍生物，其已驗證所欲的效果與安全性輪廓。
在一具體實施例中，本發明提供化學式(I)之新穎化合物，其中， X 為一鍵或； * 表示連接至環A及連接到分子其他部分的點； 當X為一鍵時，環A為一單或雙環的雜芳基，其包含至少一個N且該N 為對X的連接點； 或當X為時，環A為單或雙環的芳基或雜芳基； 環B為單或雙環的芳基或6元雜芳基； R1 以及R2 係獨立地選自氫、鹵素、NO2 、NR11 R12 、CF3 、CN、COOR9 、COR9 、OR9 、OCOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-OR9 、O-(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、O-(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、O-(C1 -C6 )烷基-COOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-COR9 、S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、(C1 -C6 )烷基芳基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基環烷基、 (C2 -C5 )烯基-R13 、(C2 -C5 )炔基-R13 、雜環烷基、芳基、硼酸酯以及雜芳基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R3 以及R4 係獨立地選自氫、OR9 、鹵素、NR11 R12 、NO2 、CF3 、O-(C1 -C6 )烷基-OR9 、O-(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、O-(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、O-(C1 -C6 )烷基-COOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-COR9 、S(O)t R9 、COR9 、COOR9 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C2 -C5 )烯基-R13 、(C2 -C5 )炔基-R13 、芳基、雜芳基以及雜環烷基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R5 、R6 、R7 以及R8 係獨立地選自氫、鹵素、NR11 R12 、CF3 、COOR9 、COR9 以及(C1 -C6 )烷基，或 R5 以及R6 或R7 以及R8 可一起形成3至6元單環的環烷基環； R9 係獨立地選自氫、NR11 R12 、CF3 、SO3 H、葡萄糖醛酸鹽、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基–R10 、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R10 係獨立地選自氫、側氧基、鹵素、CF3 、S(O)t R9 、OR9 、NO2 、COR9 、COOR9 、NR11 R12 、N(R9 )COR9 、N(R9 )S(O)m R9 、OCOR9 、 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、 (C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NHCOR9 、(C1 -C6 )烷基-NHS(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C2 -C5 )烯基-R13 以及(C2 -C5 )炔基-R13 ； R11 以及R12 係獨立地選自氫、COR9 、N(R9 )2 、N(R9 )S(O)t R9 、N(R9 )COR9 、CF3 、S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基、氟(C1 -C6 )烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基芳基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-OCOOR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 以及(C1 -C6 )烷基-N(R9 )S(O)m R9 ；或 R11 以及R12 連同N可形成一3至8元單環或8至12元雙環雜環的環，其中該單以及雙環的環可額外地包含1、2以及3個選自O、S(O)t 或N的環雜原子；該雜環係隨選地被R10 取代； R13 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-OCOOR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 、 (C1 -C6 )烷基-N(R9 )S(O)m R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、芳基、雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基雜芳基以及(C1 -C6 )烷基芳基；該(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基芳基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； Z為CH2 或O； q 為1-3； n係選自1- 4； p以及m係獨立地為1或2； 且 t係選自0-2； 或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構型異構物、互變異構物、同質異形體、水合物或溶劑合物。
在另一具體實施例中，本發明係包含如上所述化合物，但僅包含其藥學上可接受之鹽類。
在另一具體實施例中，本發明係包含對製備化學式(I)之化合物有用的合成中間產物以及製備此類中間產物的方法。
本發明的另一具體實施例為化學式(I)之化合物或如同本文方案1至5中所述之中間產物的製備方法。
本發明的另一具體實施例為一藥學組成物，該藥學組成物包含化學式(I)之化合物，該化合物係隨選地與一藥學上可接受的佐劑或載體混合。
本發明的另一具體實施例為治療過敏性或非過敏性呼吸道疾病的方法，該方法係經由將一治療有效量的化學式(I)之化合物給藥予對其有需求之包含人類的哺乳類動物。
本發明的另一具體實施例為治療慢性阻塞性肺臟疾病或氣喘的方法， 該方法係經由將一治療有效量的化學式(I)之化合物給藥予對其有需求之包含人類的哺乳類動物。
本發明的另一具體實施例為化學式(I)之化合物用於製備治療過敏性或非過敏性呼吸道疾病之藥物的用途。
本發明的另一具體實施例為化學式(I)之化合物用於製備治療慢性阻塞性肺臟疾病或氣喘方面之藥物的用途。
在一具體實施例中，本發明係提供化學式(I)之新化合物，其中 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、A、B、X、q、z與p係如同上述所定義者，或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構型異構物、互變異構物、同質異形體、水合物與溶劑合物。
在另一具體實施例中，本發明係提供化學式(Ia)之新化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R7 、R8 、A、B、X、z、q 與p 係如同上述所定義者或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構型異構物、互變異構物、同質異形體、水合物與溶劑合物。
在一優選的具體實施例中，本發明係提供化學式(I)或(Ia)之新化合物， 其中， R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、A、B、X、q 係如同上述所定義者，z 為O 且p為1； 或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構型異構物、互變異構物、同質異形體、水合物與溶劑合物。
在另一優選的具體實施例中，本發明係提供化學式(I)之新化合物，其中， X 為一鍵或； * 表示連接到環A及分子其他部分之點； 當X為一鍵時，環A為一包含至少一個N的單或雙環的雜芳基，該N為對X的連接點； 或當X為時，環A為單環的芳基或雜芳基； 環B為單環的芳基； R1 以及R2 係獨立地選自氫、鹵素、CF3 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C2 -C5 )炔基-R13 、芳基以及雜芳基；該(C3 -C6 )環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R3 以及R4 係獨立地選自氫、NR11 R12 以及OR9 ； R5 、R6 、R7 以及R8 係獨立地選自氫以及 (C1 -C6 )烷基， R9 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基以及(C3 -C6 )環烷基；該(C3 -C6 )環烷基係選隨地被R10 取代； R10 係獨立地選自氫、側氧基、OR9 以及(C1 -C6 )烷基； R11 與R12 係獨立地選自氫以及(C1 -C6 )烷基； R13 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基；該(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； Z為CH2 或O； n為1； q 為1至2； 且p為1或2； 或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構異構型物、互變異構物、同質異形體、水合物與溶劑合物。
本發明範圍中具特殊興趣的特定化合物家族係由如以下的化合物與其藥學上可接受之鹽類組成： 定義：
除非在特定範例中另外限制，下列定義適用於整份說明書中所使用的用語： 本文所使用之該用語「化合物」意指本文所揭露之同屬的化學式所包含的任何化合物。本文所揭露的化合物可包括一或更多雙鍵，因此可能以異構物、立體異構物例如幾何異構物、E與Z異構物存在，並且可能擁有不對稱的碳原子（光學中心），因此可能以鏡像異構物、非鏡像異構物存在。因此，本文所描述的化學結構包含所說明的化合物所有可能的立體異構物，其包括立體異構物上純的形式（例如幾何地純的）以及立體異構混合物（消旋物）。本文所描述的化合物，可以構形異構物（conformational isomer）例如椅式或船式形成存在。本文所描述之化合物亦可以阻轉異構物（atropisomer）存在。化合物亦可以數個互變異構形式，包括烯醇形式（enol）、酮形式（keto）及其混合物的形式存在。因此，本文所描述的化學結構包含所說明的化合物所有可能的互變異構形式。所描述的化合物亦包括同位素標定的化合物，其中一或更多原子具有的原子量不同於在自然界中傳統上發現的原子量。可被併入本發明的化合物之同位素的範例包括但不限於2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O等。化合物可以未被溶劑合的形式以及被溶劑合的形式存在，包括水合形式。一般而言，化合物可被水合或溶劑合。某些化合物可以多種結晶或非晶質（amorphous）形式存在。一般來說，所有物理形式對於本文所考慮的用途為相同的，並且意圖將其包含於本發明的範圍內。
除非本文中另有指明或與上下文明顯矛盾，該用語「一（a）」以及「一（an）」以及「該或所述（the）」與類似指稱物在描述本發明的上下文中（特別是在下列申請專利範圍的上下文中）的使用都被建構為涵蓋單數與多數兩者。
如同本文所指明，本發明之化合物的命名法係根據ACD/Lab's ChemDraw with "logD Suite" （第12.0版）。
「藥學上可接受之鹽類」意指具有母化合物所欲的藥理學活性之化合物的鹽類。此類鹽類包括： (1) 酸加成鹽，與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似者所形成；或與有機酸例如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、環戊烷丙酸、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、辛二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、鄰苯二甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似者所形成；或(2) 當存在於母化合物的酸性質子被例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子的金屬離子取代時；或與例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺（N-methylglucamine）或其類似者的有機鹼配位時，所形成的鹽類。亦包括例如精胺酸（arginate）及其類似者的胺基酸的鹽類（見例如Berge, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。
如同本文中所使用，該用語「同質異型體」係關於具有相同化學式、相同鹽類型並且有相同形式水合物/溶劑合物，但是具有不同的結晶特性的化合物。
如同本文中所使用，該用語「水合物」係關於具有一些水分子鍵結至該化合物的化合物。
如同本文中所使用，該用語「溶劑合物」係關於具有一些溶劑分子鍵結至該化合物的化合物。
如同本文中所使用，該用語「代謝物」係關於在給藥時於體內（in-vivo ）形成的化合物。根據本發明的一些代謝物範例為化合物101與102。
本發明亦包含前驅藥形式的化合物。本發明所描述之化合物的前驅藥為在生理學條件下（體內 ）易經歷化學變化以提供本發明之化合物的那些化合物。此外，前驅藥可在擬體內（ex vivo ）環境中，例如具有適合的酵素或化學品的經皮貼片儲液區（transdermal patch reservoir），而被轉變為本發明的化合物。在一些情況下，前驅藥較母藥更容易給藥。舉例來說，它們可經由口服給藥而為生物可利用的，但母藥則否。前驅藥在藥理學組成上亦可具有較母藥更佳溶解度。化合物的酯類、肽基衍生物及其類似者為本發明之前驅藥的範例。舉例來說，包含羧基基團的本發明之化合物的體內 可水解的（或可裂解的）酯類為藥學上可接受的酯類，其在人類或動物體內被水解以產生母體酸（parent acid）。
如同本文中所使用地，該用語「被取代的」包括在某些程度被命名取代基的單一或多取代使得這樣的單一與多重取代作用（包括在相同位置的多重取代）是化學上允許，並且其意謂著在指定原子上的任何一或更多氫被從所指出的基團的選擇所取代，假使所指定原子的正常原子價沒有超過，且此取代生成一穩定的化合物，舉例來說，當取代基為酮基時，那麼在原子上的兩個氫被取代。可將本文中所描述之所有取代基（R、R1 、R2 …）及其進一步的取代基連接至主要結構上的任何雜原子或碳原子，而導致穩定化合物的形成。
如同本文中所使用地，「鹵素」取代基為選自氯、溴、碘與氟的單價鹵素自由基。
無論單獨或與另一基團連接而使用的該用語「(C1 -C6 )烷基」意指具有1至6個未被取代的或被取代的碳原子之脂肪族烴自由基。所述之(C1 -C6 )烷基可為直鏈（舉例來說，甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基）或支鏈（舉例來說，異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基），且它可包含一或二個雙鍵或三鍵以形成相對應的烯類或炔類。該(C1 -C6 )烷基亦可以螺的方式包含 (C3 -C6 )環烷基環。
無論單獨或與另一基團相連接而使用的該用語「(C3 -C6 ) 環烷基」意指具有3至6個未被取代的或被取代的碳原子之環狀環系統。該「(C3 - C6 ) 環烷基」意指在環系統骨架，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基中，僅包含碳原子的環狀環系統。環烷基可包括雙環的稠合環。環烷基可具有任何的飽和程度，假使在環系統中至少一個環為非芳香族。
無論單獨或與另一基團相連接而使用的該用語「芳基」意指舉例來說，為6至10元的單環或雙環的含碳的環系統之芳香族基團。芳基基團包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基以及二氫茚基（indane）。優選地，芳基為苯基。
無論單獨或與另一基團相連接而使用的該用語「雜芳基」意指舉例來說，為5至14元、具有至少一個雜原子的單環或雙環的環系統的芳香族基團。如同本文所使用的該用語「雜原子」包括O、N、S。在雙環的環系統中，環可經由橋接的雜原子稠合。雜芳基基團包括但不限於吡咯基、呋喃基（furanyl或furyl）、噻吩基（thiophenyl或thienyl）、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基（pyridinyl或pyridyl）、嗒基、吡啶基、吡基、三基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基（benzothiophenyl或benzothienyl）、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基或啶基。
無論單獨或與另一基團相連接而使用的該用語「雜環烷基」或「雜環」意指舉例來說，為3至14元、具有至少一個雜原子的單環或雙環的環系統的完全或部分飽和的環狀基團。如同本文所使用的該用語「雜原子」包括O、N、S。在雙環的雜環烷基系統中，至少一個環不是芳香族的，且環亦可經由螺的方式與彼此相連接。雜環烷基或雜環群組包括但不限於環氧乙烷基（oxiranyl）、氮環丙烷基（aziridinyl）、環氧丁烷oxetanyl）、四氫吖唉基（azetidinyl）、吡咯啶基（pyrrolidinyl）、二氫吡咯基（dihydropyrrolyl）、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基（tetrahydrothiophenyl）、二氫噻吩基（dihydrothiophenyl）、吡唑啶基（pyrazolidinyl）、咪唑啶基（imidazolidinyl）、唑啶基（oxazolidinyl）、異唑啶基（isoxazoiidinyl）、四氫噻唑基（thiazoiidinyl）、三唑啶基（triazolidinyl）、二唑啶基（oxadiazolidinyl）、哌啶基（piperidinyl）、四氫吡啶基（tetrahydropyridinyl）、二氫吡啶基（dihydropyridinyl）、哌基（piperazinyl）、四氫吡喃基（tetrahydropyranyl）、二 基（dioxanyl）、嗎福啉基（morpholinyl）、三氮基（triazinanyl）、氮基（azepanyl）、二氮基（diazepanyl）、二氮呯基（diazepinyl）、氧基（oxepanyl）、二氧基（dioxepanyl）、氧氮基（oxazepanyl）、氧氮呯基（oxazepinyl）、吲哚啉基（indolinyl）、苯并嗎福啉基（benzomorpholinyl）、四氫喹啉基（tetrahydroquinolyl）、四氫異喹啉基（tetrahydrisoquinolyl）或硫嗎福啉基（thiomorpholinyl）。
如同本文中所使用地，「室溫」意指介於20o C與30o C間的溫度。
如同本文中所使用地，該用語「哺乳動物」意指人類或動物例如猴、靈長類、狗、貓、馬、牛等。
如同本文所使用地，該用語任何疾病或失調的「治療（treating）」或「治療（treatment）」意指將一化合物給藥予對有需要的哺乳動物，包括人類。可給藥的化合物從而提供了在預防效果方面完全地或部分地防止或延遲疾病或失調或其跡象或症狀的發作；及/或可給藥的化合物從而提供疾病或失調及/或可歸因於該失調的不利影響的部分的或完全的治癒。
該片語「治療有效量（therapeutically effective amount）」意指當給藥予病患用於治療疾病時，對於該疾病足以影響治療之化合物的量。「治療有效量」將視該化合物、給藥模式、該疾病與其嚴重性以及待治療病患的年齡、體重等而改變。
貫串此說明書與所附加的申請專利範圍，要了解的是除非上下文另有需要，該用語「包含（comprise）」與「包括（include）」以及變化形像是「包含（comprises）」、「包括（includes）」、「包括（including）」皆涵蓋地解釋。也就是說，這些用語的使用可暗指未具體描述的一元素或多個元素的囊括。
另一具體實施例中，本發明提供用於製備化學式(I)之化合物的步驟。
提供下列反應方案，以揭露根據本發明之化合物的合成。
因此，本發明之化學式(I)或(Ia)之化合物可如同以下方案中所描述者製備。
化學式(I)之化合物的說明性具體實施例包括化學式I-A、化學式I-B、化學式I-C、化學式I-D、化學式I-E、化學式I-F與I-G的化合物，其中取代基係如同與化學式(I) 或(Ia)與方案1-2相關聯者所定義者。 方案 – 1
方案1顯示化學式I-A的化合物之合成，其中R1 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基等。化學式I-A的化合物可在合適的催化劑如二氯雙（三苯膦）鈀(II)（PdCl2 (PPh3 )2 ）的存在下，在適合的溶劑例如乙醇、二 、甲苯、DMF、水或其混合物以及適合的鹼如磷酸三鉀中，於室溫至回流溫度下經由化學式VIII的碘衍生物與化學式IX-A或IX-B之硼酸酯的反應而製備。化學式VIII的化合物可由化學式VI的化合物與化學式VII的化合物在合適的鹼如碳酸鉀的存在下，在合適的溶劑如DMF中於室溫下的反應而製備。化學式VI的化合物可由化學式V的化合物之合適的胺類化合物與化學式IV的酸類化合物，在PCl3 與適合的溶劑如乙腈、THF、DMF、二 或其混合物的存在下於室溫至回流溫度下的反應而製備。化學式IV的化合物可經由化學式II的化合物伴與合適的化學式III的鹵素化合物，在合適溶劑例如甲苯中，於室溫至回流溫度下之N-乙醯化作用而製備。帶有各種R1 取代基的化學式II之化合物（例如2-胺基-6-甲基苯甲酸、2-胺基-6-溴苯甲酸與2-胺基菸鹼酸）係為商業上可得的或使用本領域之技術人員所知的傳統方法合成。同樣地，化學式III、V或VII的各化合物係為商業上可得的或使用本領域之技術人員所知的傳統方法合成。一些化學式V的化合物例如1H-吲唑-1-胺與2H-吲唑-2-胺可經由使用如同J. Med. Chem. 2008, 51, 3599–3608 中描述的類似程序，從合適的起始材料合成。 方案-2
化學式I-B、I-C、I-D、I-E、I-F與I-G的各化合物之合成係顯示於方案2，其中R1 為烷基、芳基、雜芳基、硼酸酯、(C3 -C6 )環烷基、(C2 -C5 )炔基-R13 等。化學式I-B的化合物，其中R1 為芳基、雜芳基或(C3 -C6 )環烷基，係由化學式I-A的化合物，其中R1 為鹵素，與合適的R1 -硼酸或酯類，在合適的催化劑如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)或二氯雙(三苯基膦)化鈀(II)的存在下，在合適的溶劑如乙醇、二 、甲苯、二甲基甲醯胺或其混合物連同水與合適的鹼例如磷酸三鉀或碳酸鈉，於室溫至回流溫度下的反應而製備。同樣地，化學式I-D的化合物，其中R1 為(C2 -C5 )炔基-R13 ，可由化學式I-A的化合物，其中R1 為鹵素，與合適的經取代的(C2 -C5 )炔基-R13 衍生物，在合適的催化劑如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)或二氯雙(三苯基膦)化鈀(II)的存在下，在合適的溶劑如DMF中，連同碘化亞銅與合適的鹼如二乙胺，於室溫至回流溫度下的反應而製備。以替代的途徑中，化學式I-B的化合物，其中R1 為烷基、芳基、雜芳基與(C3 -C6 )環烷基可由化學式I-C的化合物，其中R1 為硼酸酯與合適的R1 -鹵化物，在合適的催化劑如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)或二氯雙(三苯基膦)化鈀(II)的存在下，在合適的溶劑如乙醇、二 、甲苯、二甲基甲醯胺或其混合物中，連同水與合適的鹼如磷酸三鉀或碳酸鈉於室溫至回流溫度的反應而製備。化學式I-C的化合物可由化學式I-A的化合物，其中R1 為鹵素，與雙(頻哪醇合)二硼在催化劑如[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷的錯合物（Pd(dppf)Cl2 ·DCM）的存在下，與二氯甲烷與合適的鹼如醋酸鉀，在合適的溶劑如二 、DMSO、DMF或其混合物中於室溫至回流溫度下的反應而製備。
以類似方式，可將化學式I-A之化合物，其中R1 為鹵素，使用赫克反應（Heck reaction）的反應條件以(C2 -C5 )烯基-R13 處理，例如在合適的鈀催化劑的存在下與合適的鹼如碳酸鈉或碳酸鉀在溶劑如DMF、二 或其混合物中，以提供化學式I-E之化合物，其中R1 為(C2 -C5 )烯基-R13 。而且，化學式I-A之化合物，其中R1 為鹵素，可以一級或二級胺（HNR11 R12 ）於布赫瓦爾德-哈特維希（Buchwald-Hartwig）交叉偶合反應的反應條件處理，例如在合適的鈀催化劑與鹼如叔丁醇鈉、K3 PO4 、K2 CO3 或叔丁醇鉀的存在下，於溶劑如二 、甲苯、丁醇或其混合物中於室溫至回流溫度下生成化學式I-F的化合物，其中R1 為NR11 R12 。而且，化學式I-C的化合物 ，其中R1 為硼酸酯，使用Chan-Lam偶合的反應條件以合適的醯胺或胺處理，例如在銅催化劑如醋酸銅、或鎳為基底的催化劑的存在下，在鹼如吡啶或DMAP的存在下，於溶劑如二氯甲烷、乙腈、甲苯、甲醇或其混合物中於室溫至回流溫度下，以得到化學式I-G的化合物，其中R1 為NR11 R12 與OR9 。
使用於化學式(I)或(Ia)的化合物製備之中間產物可以由方案3至5製備。化學式IX的中間產物化合物的說明性具體實施例包括化學式IX-A與IX-B的化合物，其中取代基係關連於通式(I)或(Ia)中所定義。 方案-3方案-4
化學式IX-A與IX-B的各化合物之合成係分別顯示於方案3與4。化學式IX-A的化合物可由化學式X之化合物與雙(頻哪醇合)二硼，在亞硝酸叔丁酯與催化量之過氧化苯甲醯的存在下，在溶劑例如乙腈中，於0℃至室溫下的反應而製備。化學式IX-B的化合物可由化學式XII的化合物與雙(頻哪醇合)二硼，使用催化劑如[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷的錯合物（Pd(dppf)Cl2 •DCM），在合適的鹼如醋酸鉀的存在下，於溶劑如二 中，在室溫至回流溫度下的反應而製備。化學式XII的化合物可由化學式XI的化合物與N-溴琥珀醯亞胺（NBS）在溶劑如四氫呋喃中，於0℃至室溫下的反應而製備。化學式X與XI的化合物係為商業上可得的或使用本領域之技術人員所知的傳統方法合成。一些化學式X的化合物如7-胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-醇與4-胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇可由合適的起始材料，使用如US 6203580中所描述的類似程序合成。方案 5 ：
一些化學式VIII的中間產物化合物的合成係於方案5中顯示，其中R7 與R8係獨立地為氫與 (C1 -C6 )烷基。化學式VIII的化合物可由化學式VI-c的化合物與化學式VII的化合物在鹼如碳酸鉀的存在下，於合適的溶劑如DMF中，在室溫下的反應而製備。化學式VI-c的化合物可由VI-b與甲基磺醯氯在TEA的存在下，於合適溶劑如MDC、THF或二 中，於0至10º C下的反應而製備。化學式VI-b的化合物可由VI-a與BBr3 在合適的溶劑如MDC中，於0℃下的反應而製備。化學式VI-a的化合物可由IV-a與V在PCl3 與合適的溶劑如乙腈或甲苯的存在下，於回流溫度的反應而獲得化學式IV-a的化合物可經由II與III-a在亞硫醯氯與合適的溶劑如甲苯或DMF的存在下，於室溫至回流溫度的反應而製備。
上述提供的方案1至5提供了根據本發明之化合物與中間產物製備的一般方法。具一般技藝的技術人員根據化學式(I)或(Ia)將識別適當地修改的起始材料中適當地取代的各基團如R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 與R8 以製備所欲的化合物。除了提供的方案外，具一般技藝的技術人員將能使用傳統合成有機技術由商業上可得或可簡易合成的合適的起始材料輕易地合成根據本發明的化合物。
對具一般技藝的技術人員而言，反應時間、溫度、溶劑及/或試劑的變化可能增加產量將是顯而易知的。
本發明之化合物可具有掌性中心並以消旋物、消旋混合物及以個別的非鏡像異構物或鏡像異構物及其所有異型體形式發生，其皆包含於本發明範圍中。因此，掌性化合物、大體上不含有對方的各別鏡像異構物，皆包含在本發明的範圍中；進一步包含兩個鏡像異構物的所有混合物。
本發明的新化合物係根據本文上述的方案程序，使用合適的材料製備，並在下列特定實施例中進一步地例舉出來。這些實施例不應被視為或解釋為限制所闡述之本發明範圍。
在本說明書中，以其定義於下文之為人所熟知的含義使用一些一般用語：
使用利用APCI游離（ionization）技術（電灑化學游離探針）的單一四極質譜儀（Water ZQ 2000 instrument）、或使用ESI或APCI的熱儀器技術的Finnigan LXQ，來測量根據本發明製備的化合物之質量。範例： 範例 1 ： 2,2- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二 硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 醇（中間產物 1 ）
將催化數量之過氧化苯甲醯於室溫下加至乙腈（300 ml）中之4-胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇（30 gm, 167 mmol）與雙聯頻哪醇硼酸酯（bis(pinacolato)diboron）（51 gm, 201 mmol）的攪拌溶液中。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴加入亞硝酸叔丁酯（tertiary butyl nitrite）（30 ml, 251 mmol）至反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌5至6h。將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層，經由硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮，以獲得粗製之固體。將粗製產物經由矽膠管柱層析法進一步純化（己烷/乙酸乙酯=90：10）以提供26.0 gm白色固體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (1H, s), 6.95 (1H, d), 6.58 (1H, d), 3.06 (2H, s), 1.40 (6H, s), 1.25 (12H, s)。 ESMS：288.90 (M-2)範例 2 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二 硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 醇（中間產物 2 ）
使用如同範例1中對於2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇所描述之類似程序，由7-胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-醇與雙聯頻哪醇硼酸酯合成標題化合物。 ESMS：258.99 (M-2)範例 3 2-[( 氯乙醯基 ) 胺基 ]-6- 甲基苯甲酸（中間產物 3 ）
將氯乙醯氯（26 ml, 326 mmol）於室溫下逐滴加至甲苯（375 ml）中的2-胺基-6-甲基苯甲酸（25gm, 165 mmol）的攪拌溶液中。將反應混合物於100℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水中；將因此沉澱的固體過濾並於真空下乾燥，以獲得30.0 gm棕色固體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.53 (1H, bs), 10.15 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.11 (1H, d), 4.33 (2H, s), 2.37 (3H, s)。 ESMS：226.02 (M-1)範例 4 2- 溴 -6-[( 氯乙醯基 ) 胺基 ] 苯甲酸 （中間產物 4 ）
使用如同範例3中對於2-[(氯乙醯基)胺基]-6-甲基苯甲酸所描述之類似程序，由2-胺基-6-溴苯甲酸與氯乙醯氯合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (1H, bs), 9.99 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.37 (1H, t), 4.31 (2H, s)。 ESMS：291.95 (M-1)範例 5 2-( 氯甲基 )-5- 甲基 -3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 5 ）
將三氯化磷（22 ml, 254 mmol）於室溫下逐滴加至乙腈（240 ml）中之2-[(氯乙醯基)胺基]-6-甲基苯甲酸（中間產物3）（28.9 gm, 127 mmol）的攪拌溶液中。將乙腈（50 ml）中的1H-吡咯-1-胺（15.6 gm, 190 mmol）於室溫下逐滴加至反應混合物中。將反應混合物於80℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水中並於室溫下攪拌1 h。將因此沉澱的固體過濾，以水清洗並於真空下乾燥，以獲得29 gm淺棕色固體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68-7.71 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.05 (2H, t), 6.25 (2H, t), 4.32 (2H, s), 2.74 (3H, s)。 ESMS：274.04 (M+1)範例 6 5- 溴 -2-( 氯甲基 )-3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 6 ）
使用如同範例5中對於2-(氯甲基)-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮所描述之類似程序，由2-溴-6-[(氯乙醯基)胺基]苯甲酸（中間產物4）與1H-吡咯-1-胺合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (1H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 7.06 (2H, t), 6.26 (2H, t), 4.33 (2H, s)。 ESMS：337.88 (M-1), 339.88 (M+1)範例 7 2-( 氯甲基 )-5- 甲基 -3-(1- 苯基環丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 7 ）
使用如同範例5中對於2-(氯甲基)-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮所描述之類似程序，由2-[(氯乙醯基)胺基]-6-甲基苯甲酸（中間產物3）與1-苯基環丙胺合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.32 (3H, t), 7.23 (1H, t), 6.97 (2H, d), 4.84 (1H, d), 4.66 (1H, d), 2.76 (3H, s), 1.79-1.88 (2H, m), 1.58-1.71 (2H, m)。 ESMS：325.02 (M+1)範例 8 2-[(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 8 ）
將碳酸鉀（43 gm, 311 mmol）於室溫下加至DMF（280 ml）中之2-(氯甲基)-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮 （中間產物5）（28.5 gm, 104 mmol）與3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（26.1 gm, 100 mmol）的攪拌溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌4至6 h。將反應混合物倒入水中。將因而沉澱的固體過濾，以二異丙醚清洗並於真空下乾燥，以獲得50 gm淺黃色固體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (2H, s), 7.95 (1H, s), 7.64 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.06 (2H, t), 6.20 (2H, t), 5.21 (2H, s), 2.89 (3H, s)。 ESMS：498.92 (M+)範例 9 2-[(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 溴 -3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 9 ）
使用如同範例8中對於2-[(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)甲基]-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮所描述之類似程序，由5-溴-2-(氯甲基)-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮（中間產物6）與3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.12 (2H, t), 6.24 (2H, t), 5.24 (2H, s) (NH2 質子因水份而交換）。 ESMS：562.93 (M-1), 564.94 (M+1)範例 10 2-[(4- 胺基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -3-(1- 苯基環丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮 （中間產物 10 ）
使用如同範例8中對於2-[(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)甲基]-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮所描述之類似程序，由2-(氯甲基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)喹唑啉-4(3H)-酮（中間產物7）與3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 7.48 (1H, t), 7.13-7.35 (6H, m), 6.92 (1H, d), 6.09 (2H, s), 5.80 (1H, d), 5.60 (1H, d), 2.83 (3H, s), 2.01-2.08 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m)。 ESMS:550.01 (M+1)化學式 (I) 的化合物製備範例： 範例 11 2-{[4- 胺基 -3-(7- 羥基 -2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮（化合物編號 2 ）
將水（100 ml）中的K3 PO4 （64 gm, 300 mmol）溶液於室溫下逐滴加至二烷（400 ml）與乙醇（100 ml）的混合物中之2-[(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮 （中間產物8）（49.8 gm, 100 mmol）與2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇（中間產物1）（40 gm, 138 mmol）的攪拌溶液中。於室溫下以氮氣清洗30 min。於室溫、氮氣環境(nitrogen atmosphere)下將催化劑PdCl2 (PPh3 )2 （14 gm, 20 mmol）加至反應混合物中。將反應混合物於80℃下加熱4至6 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中（1500 ml）。將獲得的固體過濾並於真空乾燥。將上述固體於二異丙醚（1000 ml）中攪拌1 h，過濾；將固體以醚清洗並於真空下乾燥。將固體溶於乙酸乙酯（3000 ml）並經由hyflow過濾。將濾液濃縮至200 ml並於室溫下攪拌5 h。將獲得的固體過濾並於真空下乾燥。將固體材料進一步地於二氯甲烷中的10%甲醇中結晶，以獲得30 gm白色結晶固體的標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.66 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.03 (2H, t), 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.19 (2H, t), 5.25 (2H, s), 3.02 (2H, s), 2.73 (3H, s), 1.36 (6H, s), （NH2 質子因水份而交換）。 ESMS：534.96 (M+)範例 12 2-{[4- 胺基 -3-(7- 羥基 -2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ] 甲基 }-5- 溴 -3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮（化合物編號 9 ）
將水（100 ml）中的K3 PO4 （51 gm, 240 mmol）溶液於室溫下逐滴加至二烷（400 ml）與乙醇（100 ml）的混合物中之2-[(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮 （中間產物9）（45 gm, 80 mmol）與2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇（中間產物1）（32.48 gm, 112 mmol）的攪拌溶液中。於室溫下以氮氣清洗30 min。於室溫、氮氣環境下將催化劑PdCl2 (PPh3 )2 （11.2 gm, 16 mmol）加至反應混合物中。將反應混合物於80℃下加熱4至6 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中（1500 ml）。將獲得的固體過濾並於真空下乾燥。將上述固體於二異丙醚（1000 ml）中攪拌1 h，過濾；將固體以醚(ether)清洗並於真空下乾燥。將固體溶於乙酸乙酯（3000 ml）並經由hyflow過濾。將濾液濃縮至200 ml並於室溫下攪拌5 h，以獲得22 gm白色結晶固體的標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.07 (2H, t), 6.83 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.22 (2H, t), 5.25 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.37 (6H, s), （NH2 質子因水份而交換）。 ESMS：600.84 (M+1), 598.89 (M-1)範例 13 2-{[4- 胺基 -3-(7- 羥基 -2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ] 甲基 }-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮（化合物編號 44 ）
將水（30 ml）中的K3 PO4 （21 gm, 100 mmol）溶液於室溫下逐滴加至二烷（150 ml）與乙醇（40 ml）的混合物中之2-{[4-胺基-3-(7-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-5-溴-3-(1H-吡咯-1-基) 喹唑啉-4(3H)-酮（化合物9）（20 gm, 33 mmol）與1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯（1-Methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester）（1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二 硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 ）（8.32 gm, 40 mmol）的攪拌溶液中。於室溫下以氮氣清洗30 min。於室溫、氮氣環境下將催化劑PdCl2 (PPh3 )2 （4.6 gm, 6.6 mmol）加至反應混合物中。將反應混合物於80℃下加熱4至6 h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水中（500 ml）。將獲得的固體過濾並於真空下乾燥。將上述固體於二異丙醚（500 ml）中攪拌1 h，過濾；將固體以醚清洗並於真空下乾燥。將固體溶於乙酸乙酯（1000 ml）並經由hyflow過濾。將濾液濃縮至100 ml並於室溫下攪拌5 h。將獲得的固體過濾並於真空下乾燥。將固體材料進一步地於二氯甲烷中的10%甲醇中結晶，以獲得12 gm白色結晶固體的標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.74 (1H, t), 7.53 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.02 (2H, s), 6.84 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.17 (2H, s), 5.27 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.04 (2H, s), 1.37 (6H, s), （NH2 質子因水份而交換）。 ESMS：601.20 (M+1)範例 14 2-{[4- 胺基 -3-(7- 羥基 -2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -3-(1- 苯基環丙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮（化合物編號 8 ）
使用如同對2-{[4-胺基-3-(7-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基}-5-甲基-3-(1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮（化合物2）所描述的類似程序，可由2-[(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-5-甲基-3-(1-苯基環丙基) 喹唑啉-4(3H)-酮（中間產物10）與2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醇（中間產物1）合成標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.24-7.30 (3H, m), 7.20 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.04 (2H, d), 6.81 (1H, d), 6.77 (1H, d), 5.88 (1H, d), 5.36 (1H, d), 2.96 (2H, q), 2.73 (3H, s), 1.94-2.00 (2H, m), 1.71-1.73 (1H, m), 1.64-1.66 (1H, m), 1.36 (6H, s), （NH2 質子因水份而交換）。 ESMS：586.10 (M+1)
下列本發明之代表性化合物係使用如同上述的合成方案，以類似方式製備： 表格 1 藥學組成物
在另一具體實施例中，本發明提供一藥學組成物，該藥學組成物包含治療有效量之一或更多的化學式(I)或(Ia)之化合物。儘管直接而無任何配方地個別地或結合給予治療有效量的化學式(I) 或(Ia)之化合物是有可能的，普遍的做法是以包含藥學上可接受之賦形劑/佐劑或載體以及至少一種活性成分的藥物劑型形式給予該化合物。這些劑型可由各種途徑給藥，包括口服、局部、經皮、皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、鼻腔內、肺（pulmonary）等。
口服組成物可能為固體或液體的劑型之形式。固體劑型可包含丸劑（pellets）、藥袋（pouches）、囊袋（sachets）或不連續的單位例如片劑、多微粒單位、膠囊（軟與硬明膠）等。液體劑型可以是酏劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿等的形式。預定作為口服使用的組成物可根據本領域所知的任何組成物製作的方法製備，並且這種藥學組成物除了活性成分之外可包含賦形劑例如稀釋劑、崩散劑、黏著劑、增溶劑、潤滑劑、助滑劑、表面活性劑、助懸劑、乳化劑、螫合劑、穩定劑、香料、甜味劑、色素等。合適賦形劑的一些例子包括乳糖、纖維素以及其衍生物例如微晶型纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methyl cellulose)與乙基纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種膠(gums)像是阿拉伯膠、黃蓍膠、黃原膠、藻膠及其衍生物、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化矽、礦物油、單硬脂酸甘油酯(glyceryl mono stearate)、甘油二十二酸酯(glyceryl behenate)、澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮（cross povidone）、交聯羧甲基纖維素、各種乳化劑如聚乙二醇、山梨醇、脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙基嵌段共聚物、聚乙氧基脂肪酸單酯、雙酯及其混合物。
根據本發明之鼻內或肺的組成物可以適合用於鼻腔給藥的液體或固體或半固體的組成物形式。液體組成物可為水性、非水性的組成物、懸浮液或乳化液，固體組成物可以是粉末與其類似物的形式，而半固體組成物可以膠體(gel)與其類似物的形式。鼻腔/肺組成物亦可形成原位凝膠（in-situ gel）。所述之鼻腔或肺組成物包含化學式(I)或(Ia)之化合物，隨選地伴隨一或更多合適的賦形劑，該賦形劑係選自原位凝膠劑、黏膜附著劑、聚合物、保濕劑、緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、防腐劑、增稠劑、溶劑、共溶劑、滲透增強劑、螫合劑、黏度調整劑(viscosity modifying agent)、甜味劑、氣味遮蔽劑(taste masking agent)、增溶劑、調味劑、乳化劑與等滲劑(isotonicity agent)。
注射用之無菌組成物可根據傳統的醫藥實務的方式配製，係經由將活性物質溶解或懸浮在載體(vehicle)中，而載體可如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇和其他乙二醇、醇類、天然植物油，像芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油、或合成脂肪載體，像油酸乙酯或其類似物。如果需要的話，也可添加緩衝液、抗氧化劑、防腐劑、複合劑，如纖維素衍生物、胜肽、多肽和環糊精及其類似物。
除了立即釋放的劑型之外，尚能有緩慢、延遲或控制釋放活性成分的劑型。
能夠達到治療效果所需的活性成分含量，當然可隨特定化合物、給藥途徑、治療主體、待治療的特定失調或疾病而有所改變。本發明之化合物能以口服、吸入或腸胃外途徑，每日以0.0005至100毫克/公斤的劑量給藥，較佳為每日0.0005至50毫克/公斤的劑量，更佳為每日0.0001至20毫克/公斤的劑量，最佳為每日0.0001至10毫克/公斤的劑量給藥。給成年人的劑量範圍一般在每日5 µg至5 g，較佳的劑量範圍為每日10µg至2 g。
以不連續單位提供的呈現劑型可方便地包含以有效的這種劑量或是多個相同劑量之本發明的化合物量，舉例來說包含5 µg至1000 mg的單位。
在另一具體實施例中，本發明提供了治療過敏性或非過敏性的氣道疾病之方法，該方法係經由給予治療有效量的化學式(I)或(Ia)之化合物予對其有需要之包括人類的一哺乳動物。過敏性與非過敏性的氣道疾病包括過敏性與非過敏性的氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病（COPD）、鼻炎、慢性支氣管炎、肺氣腫或類氣喘症候群例如咳嗽、哮喘(wheezing)或呼吸困難。
本發明之較佳的具體實施例為治療慢性阻塞性肺臟疾病或氣喘的方法，該方法係經由給予治療有效量的化學式(I)或(Ia)之化合物予對其有需要之包括人類的一哺乳動物。
本發明之最佳的具體實施例為治療慢性阻塞性肺臟疾病的方法，該方法係經由給予治療有效量的化學式(I)或(Ia)之化合物予對其有需要之包括人類的一哺乳動物。
本發明的另一具體實施例為化學式(I)或(Ia)之化合物用於製備治療包括人類的一哺乳動物的過敏性或非過敏性的氣道疾病之藥物的用途。
本發明一較佳的具體實施例為化學式(I)或(Ia)之化合物用於製備治療包括人類的一哺乳動物的慢性阻塞性肺臟疾病或氣喘之藥物的用途。
本發明之最佳的具體實施例為化學式(I)或(Ia)之化合物用於製備治療慢性阻塞性肺臟疾病之藥物的用途。生物測試： 生物 範例 1 ：體外研究 PI3 激酶酵素活性抑制 （ HTRF 酵素試驗）：
使用來自Eurofins的均相時差式螢光（HTRF）套組測定PI3激酶酵素活性的抑制。將1 μM本發明的化合物與DMSO預混合。經由將作為載體的1.0% DMSO/化合物與純化重組人類PI3K酵素{δ（50 ng/孔）；γ （100 ng/孔）}（Invitrogen, USA）及受質（PIP2, 10μM）在孔中混合，並於室溫下培養15分鐘以開始實驗。之後將ATP（以200 μM加至δ，以50 μM加至γ ） 加至包含反應混合物的孔中，於室溫下再培養30分鐘。加入停止溶液以終止反應並且進一步地於室溫下培養4小時後，使用Envision multimode reader（Perkin Elmer）讀取數值。經由測定特定的銪665 nm能量轉移訊號對應參考615 nm訊號的比率計算PI3K活性的抑制百分比。將結果總結於下表。表格 2 標準： ++++ = 抑制≥ 80% ≤ 100%；+++ = 抑制 ≥ 60% ＜ 80%； ++ = 抑制 ≥ 40% ＜ 60%；+ = 抑制 ≥ 20% ＜ 40%；- = 抑制＜ 20%；NA- 不可得 觀察：體外數據顯示本發明之化合物有效地抑制PI3K活性。生物性範例 2 ：體內研究 在氣道發炎的動物模式（ COPD ）中化合物的體內 效能評估：
使用煙草煙霧誘發的氣道發炎模式於化合物的體內 功效。許多研究者在囓齒動物使用急性煙草煙霧（TS）暴露作為用於COPD抗發炎療法的快速篩檢的氣道發炎模式（J Pharmacol Exp Ther. 2008 ； 324(3) ： 921-9 ； J Pharmacol Exp Ther. 2010 ； 332(3) ： 764-75 ； Journal of Inflammation 2013, 10(Suppl 1) ： 31 and Eur Respir J Suppl 2006 ； 663s:3850 ）。鑑於其作為COPD的主要病因的地位，使用TS暴露的動物模式似乎將是進行研究的合理選擇（Respir Res. 2004 ； 2 ； 5:18 ）。急性天竺鼠氣道發炎模式之功效研究
將天竺鼠暴露於丙烯酸室(acrylic chamber)的煙草煙霧（TS）中。將動物分別於第1日、第2日、第3日暴露於來自5、10、15支香煙的TS中。從第4日起直到第11日，將動物每日暴露於來自15支香煙的TS中。於天竺鼠暴露在TS中11日後，觀察到相較於暴露在空氣中的控制組天竺鼠，顯著的主要為嗜中性球的發炎性細胞補充至肺部（BALF嗜中性球程度(levels)，在空氣控制組0.59 ± 0.15*106 對應煙霧暴露載體組8.3 ± 1.4* 106 細胞/動物）。
經由在室中使用噴霧器(nebulizer)全身噴霧(aerosol)暴露56分鐘來達成測試化合物的肺部輸送。將天竺鼠分成不同的劑量群組並且在室中以載體或化合物編號39（1mg/ml或3 mg/ml）暴露56分鐘。在室中將總量6 ml的載體或測試化合物配方霧化以56分鐘的期間供予個別群組。從第6日至第11日將測試化合物在TS暴露之前2 hr給藥。在最後的TS暴露後24 hr進行支氣管灌注（BAL）。
使用導管將動物的氣管插管。使用磷酸鹽緩衝液（PBS）作為灌洗液。將體積5.0 ml 輕輕灌入並抽出並收集在置於冰上的微量離心管中。將此程序進一步地重複5次。
經由離心與分離上清液而自細胞分離灌洗液。將細胞團塊重新懸浮於已知體積的PBS中。使用Turk溶液染色等分試樣中的細胞，並且經由在顯微鏡下使用血球計（haemocytometer）來計數Turk 染色的等分試樣，以計算總細胞數目。
將剩餘的細胞懸浮液重新懸浮，並且使用cyto離心技術（Cytospin 4, Thermo Shandon）製備玻片(slides)。再將玻片以甲醇固定、風乾並以May Grunwald Giemsa染劑染色。於光學顯微鏡下使用標準形態技術進行計數與鑑別多達300個細胞。
將所有結果以每個動物的個別數據呈現，並對每個群組計算平均數值。計算化合物編號39治療群組對載體群組的嗜中性球的抑制百分比。將結果總結於下： 治療組化合物編號39於香煙煙霧的效果誘發支氣管灌洗液（BAL Fluid）中嗜中性球的累積。表格 3 數值為平均值 ± SEM；NA：不適用
觀察：觀察到在天竺鼠氣道發炎模式中，本發明之化合物被發現在為肺發炎指數之嗜中性球的抑制方面是有效果的。這些結果指出本發明之化合物具有肺部抗發炎活性。化合物在氣道發炎動物模式（氣喘）中的體內 功效評估：
過敏原雞蛋卵白蛋白（OVA）模式與人類過敏性氣喘具有類似特徵，包括嗜酸性球性與淋巴性肺部發炎的發生，因而常被使用為氣喘模式。卵白蛋白為非內在致免疫性的惰性蛋白質，因而需在佐劑(通常是氫氧化鋁(明礬))的存在下被注射至全身以在小鼠中誘發Th2-驅動的反應（Curr. Protoc.Mouse Biol. 6:169-184, 2016 ）。
於第1日與第14日將以明礬乳化（1 mg, 0.2 ml）的卵白蛋白（20 µg）（OVA, Sigma Aldrich, St. Louis, MO）以腹膜內（i.p.）給藥予小鼠以進行致敏作用，於第21、22與23日再使用噴霧器將OVA（0.5% w/v）暴露30分鐘以考驗(challenged)化合物編號44處理及載體控制組動物。生理食鹽水(saline)控制組小鼠以類似方式以致敏與考驗劑量接受生理食鹽水。
經由在室中使用噴霧器全身以載體或化合物編號44噴霧暴露25分鐘的方式來達成本發明化合物的肺部輸送。將小鼠分成不同的劑量群組並且在室中以載體或化合物編號44（1mg/ml或3 mg/ml）暴露25分鐘。測試化合物/載體係以每日一次的方式，於第20日直至第24日共5日給藥。在每次考驗日於OVA考驗的2小時前給予治療。在最後的OVA暴露後48 hr後（即第25日）進行支氣管灌注（BAL）。
用導管將動物的氣管插管。使用磷酸鹽緩衝液（PBS）作為灌洗液。將體積0.5 ml輕輕灌入並抽出並收集在置於冰上的微量離心管中。將此程序進一步地重複3次。
經由離心與上清液分離而自細胞分離灌洗液。將細胞團塊重新懸浮於已知體積的PBS中。使用Turk溶液染色等分試樣中的細胞，並且經由在顯微鏡下使用血球計來計數Turk 染色的等分試樣，以計算總細胞數目。
將剩餘的細胞懸浮液重新懸浮於PBS，並且使用cyto離心技術（Cytospin 4, Thermo Shandon）製備玻片。再將玻片以甲醇固定、風乾並以May Grunwald Giemsa染劑染色。於光學顯微鏡下使用標準形態技術進行計數與鑑別多達300個細胞。
將所有結果以每個動物的個別數據呈現，並對每個群組計算平均數值。對每種細胞類型的抑制百分比計算如下。 % 抑制 = [(載體治療組 – 藥物治療組) / ( 載體治療組 – 生理食鹽水治療組)]*100
化合物編號44對OVA誘發的支氣管灌洗液中肺部發炎細胞累積的治療效果係於第1圖顯示。 觀察
本發明的化合物以劑量依賴形式有效地降低OVA誘發的肺部發炎反應；於劑量1 mg/ml與3 mg/ml之下分別顯著地降低嗜酸性球輸流（42% 與56%）、淋巴細胞輸流（27%與39%）。
第1圖：以化合物編號44於OVA誘發的肺臟發炎細胞累積在BAL液體中的治療效果（表示的數值為平均值 ± SEM，*p＜ 0.05，***p＜ 0.001 vs 生理食鹽水；#p＜ 0.05 對應載體）。

Claims (10)

  1. 一種化學式(I)的化合物其中， X 為一鍵或； * 表示連接到環A及分子其他部分的點； 當X為一鍵時，環A為一單或雙環的雜芳基，其包含至少一個N且該N 為對X的連接點； 或當X為時，環A為單或雙環的芳基或雜芳基； 環B為單或雙環的芳基或6元雜芳基； R1 以及 R2 係獨立地選自氫、鹵素、NO2 、NR11 R12 、CF3 、CN、COOR9 、COR9 、OR9 、OCOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-OR9 、O-(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、O-(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、O-(C1 -C6 )烷基-COOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-COR9 、S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、(C1 -C6 )烷基芳基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基環烷基、(C2 -C5 )烯基-R13 、(C2 -C5 )炔基-R13 、雜環烷基、芳基、硼酸酯以及雜芳基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R3 以及R4 係獨立地選自氫、OR9 、鹵素、NR11 R12 、NO2 、CF3 、O-(C1 -C6 )烷基-OR9 、O-(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、O-(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、O-(C1 -C6 )烷基-COOR9 、O-(C1 -C6 )烷基-COR9 、S(O)t R9 、COR9 、COOR9 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C2 -C5 )烯基-R13 、(C2 -C5 )炔基-R13 、芳基、雜芳基以及雜環烷基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R5 、R6 、R7 以及R8 係獨立地選自氫、鹵素、NR11 R12 、CF3 、COOR9 、COR9 、以及(C1 -C6 )烷基，或 R5 以及R6 或R7 以及R8 可一起形成3至6元單環的環烷基環； R9 係獨立地選自氫、NR11 R12 、CF3 、SO3 H、葡萄糖醛酸鹽、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基–R10 、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基；該(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R10 係獨立地選自氫、側氧基、鹵素、CF3 、S(O)t R9 、OR9 、NO2 、COR9 、COOR9 、NR11 R12 、N(R9 )COR9 、N(R9 )S(O)m R9 、OCOR9 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NHCOR9 、(C1 -C6 )烷基-NHS(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C2 -C5 )烯基-R13 以及(C2 -C5 )炔基-R13 ； R11 以及R12 係獨立地選自氫、COR9 、N(R9 )2 、N(R9 )S(O)t R9 、N(R9 )COR9 、CF3 、S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基、氟(C1 -C6 )烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基芳基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-OCOOR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 以及(C1 -C6 )烷基-N(R9 )S(O)m R9 ；或 R11 以及R12 連同N可形成一3至8元單環或8至12元雙環雜環的環，其中該單以及雙環的環可額外地包含1、2以及3個選自O、S(O)t 或N的環雜原子；該雜環係隨選地被R10 取代； R13 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-S(O)t R9 、(C1 -C6 )烷基-COOR9 、(C1 -C6 )烷基-COR9 、(C1 -C6 )烷基-OCOOR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 、 (C1 -C6 )烷基-N(R9 )S(O)m R9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、芳基、雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基雜芳基以及(C1 -C6 )烷基芳基；該(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基、(C1 -C6 )烷基雜芳基、(C1 -C6 )烷基芳基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； Z為CH2 或O； q 為1-3； n係選自1- 4； p 以及m係獨立地為1或2； 以及t係選自0-2； 或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構型異構物、互變異構物、同質異形體、水合物或溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項中所述之化學式(I)之化合物，其中R5 以及 R6 為(C1 -C6 )烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項中所述之化學式(I)之化合物，其中 X 為一鍵或； * 表示連接到環A及分子其他部分之點； 當X為一鍵時，環A為包含至少一N且該N為連接到X的點的一單或雙環的雜芳基； 或當X為時，環A為單環芳基或雜芳基； 環B為單環芳基； R1 以及R2 係獨立地選自氫、鹵素、CF3 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C2 -C5 )炔基-R13 、芳基以及雜芳基；該 (C3 -C6 )環烷基、芳基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； R3 以及R4 係獨立地選自氫、NR11 R12 以及OR9 ； R5 、R6 、R7 以及R8 係獨立地選自氫以及(C1 -C6 )烷基； R9 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基以及(C3 -C6 )環烷基，該(C3 -C6 )環烷基係隨選地被R10 取代； R10 係獨立地選自氫、側氧基、OR9 以及(C1 -C6 )烷基； R11 以及R12 係獨立地選自氫以及(C1 -C6 )烷基； R13 係獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基-OR9 、(C1 -C6 )烷基-N(R9 )COR9 、(C1 -C6 )烷基-NR11 R12 、雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基；該(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷基雜環烷基以及雜芳基係隨選地被R10 取代； Z為CH2 或O； n為1； q 為1 至2； 以及p 為1 或2； 或其藥學上可接受之鹽類、代謝物、異構物、立體異構物、阻轉異構物、構形異構物、互變異構物、同質異形體、水合物以及溶劑合物。
  4. 如申請專利範圍第1項中所述之化學式(I)之化合物，係選自以下所組成的群組：
  5. 一種藥學組成物，其包含一治療有效量之一或更多如申請專利範圍第1項所述的化合物，連同一藥學上可接受之佐劑或載體。
  6. 一種治療包括人類的哺乳動物的過敏性或非過敏性呼吸道疾病的方法，該方法包含給藥一治療有效量之如申請專利範圍第1項所述的化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項中所述的方法，其中過敏性或非過敏性呼吸道疾病係選自慢性阻塞性肺臟疾病以及氣喘。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物用於製備治療過敏性或非過敏性呼吸道疾病的藥物的用途。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中過敏性或非過敏性呼吸道疾病係選自慢性阻塞性肺臟疾病以及氣喘。
  10. 一種化學式(I)之化合物，其用於製備的程序，以及藥學組成物，如參閱伴隨說明書的實施例所描述者。
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