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TWI591055B - 1-［4-［1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基］-2-乙基-苄基］-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽及晶型 - Google Patents

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TWI591055B
TWI591055B TW103142662A TW103142662A TWI591055B TW I591055 B TWI591055 B TW I591055B TW 103142662 A TW103142662 A TW 103142662A TW 103142662 A TW103142662 A TW 103142662A TW I591055 B TWI591055 B TW I591055B
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派崔Ｈ 卡賓斯基
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克里斯欽 李澤
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雷卡杜 夏尼柏葛
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Description

1-[4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基]-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽及晶型
本發明係關於1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(下文稱作化合物I)之新穎鹽形式、包含該鹽形式之醫藥組合物、形成該鹽形式之方法及其在醫學治療中之用途。另外，本發明亦係關於本文所述化合物I之新穎鹽形式之特定多晶型以及包含該等多晶型之醫藥組合物、獲得該等多晶型之方法及其在醫學治療中之用途。
識別可方便地製造、調配及投與患者之藥物形式非常重要。
此外，在口服藥物組合物之製造中，在投與患者之後該藥物係呈提供可靠且可重複血漿濃度之形式亦很重要。
原料藥之化學穩定性、固態穩定性及「存架壽命」亦係特別重要之因素。原料藥及含有其之組合物應能理想地被有效地儲存相當長一段時間，而不呈現該活性組份之物理化學特性(例如，其化學組成、密度、吸水性及溶解度)的顯著改變。
此外，能夠提供呈盡可能化學純形式之藥物亦很重要。
人們已知非晶形藥物材料在此方面可能存在一些問題。舉例而言，此等材料通常難以處理及調配，提供不可靠的溶解度，且發現其通常不穩定且化學上不純。
因此，熟習該項技術之人員應瞭解，若可容易地以穩定結晶型獲 得藥物，則可解決許多上述問題。因此，在製造商業上可行且醫藥上可接受之藥物組合物中，重要的是只要有可能就提供呈實質上結晶且穩定形式之藥物。然而，應注意該目標未必能達成。實際上，通常，僅僅根據分子結構不可能預測原樣或呈鹽形式之化合物的結晶性質如何。此僅可根據經驗確定。
WO2004/103306(其全部內部以引用方式併入本文)揭示能夠抑制EDG受體之系列化合物。WO2004/103306教示其中所揭示化合物係用於治療諸多由淋巴細胞介導之醫學病況之潛在有用藥劑，例如移植排斥、自身免疫病況及癌症。可能病況之全部列表引述於WO2004/103306之第13頁第9列至第14頁第3列。揭示於WO2004/103306中之一種特定化合物係1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)，其結構展示如下。
然而，WO 2004/103306中未揭示化合物I之任何鹽或結晶型。
在第一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽。
在又一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A。
在又一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B。
在又一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C。
在又一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D。
在又一態樣中提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型E。
在又一態樣中提供製造化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶液；及(ii)使該溶液經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I之半富馬酸鹽之C型晶體。
圖1展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之代表性XRPD-繞射圖。
圖2展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B之XRPD-繞射圖。
圖3展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之代表性XRPD-繞射圖。
圖4展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D之XRPD-繞射圖。
圖5展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之代表性傅立葉變換-拉曼光譜。
圖6展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B之代表性傅立葉變換-拉曼光譜。
圖7展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之代表性傅立葉變換-拉曼光譜。
圖8展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D之代表性傅立葉變換-拉曼光譜。
圖9展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型E之傅立葉變換-拉曼光譜。
化合物I之半富馬酸鹽
吾人現已發現化合物I可以半富馬酸鹽形式獲得，其具有諸多有 利的醫藥性質(包括，例如，有利的穩定性及低吸水性)，此使得能夠對其進行方便地處理、加工及調配用以投與患者。
因此，在第一態樣中，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽。
化合物I之半富馬酸鹽可以非晶型存在或者其可以一或多種結晶型存在，如下文進一步所闡述。
適宜地，化合物I之半富馬酸鹽實質上結晶。「實質上結晶」意指如藉由X射線粉末繞射數據所測定結晶度便利地大於約20%、更便利地大於60%、甚至更便利地大於約80%，且較佳地大於約90%。
本發明結晶型可藉由X射線粉末繞射(XRPD)來表徵。亦可使用諸如傅立葉變換-拉曼(FT-Raman)光譜法、差示掃描量熱法(DSC)及動態蒸氣吸附等其他技術。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A
根據又一態樣，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之特徵在於其提供實質上如圖1中所展示之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之最主要的X射線粉末繞射峰展示於表1中：
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約2-θ=20.7°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約2-θ=6.9°、17.5°、18.1°或20.7°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約2-θ=6.9°、17.5°、18.1°或20.7°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約2-θ=6.9°、10.1°、10.6°、12.1°、17.5°、18.1°或20.7°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約2-θ=6.9°、10.1°、10.6°、12.1°、17.5°、18.1°或20.7°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有在約上表1中所列示值處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A，其中該結晶型具有實質上與上圖1中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之特徵進一步為具有實質上與圖5中所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
亦根據本發明，提供製造化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶液；及(ii)使該溶液經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I之半富馬酸鹽之A型晶體。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B
根據又一態樣，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B之特徵在於其提供實質上如圖2中所展示之X射線粉末繞射圖案。
結晶型B在2.7°(2-θ)處僅具有單一XRPD峰。
因此，根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B，其中該結晶型具有在約2-θ=2.7°處具有一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B，其中該結晶型具有實質上與上圖2中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B之特徵進一步為具有實質上與圖6中所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C
根據又一態樣，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之特徵在於其提供實質上如圖3中所展示之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之最主要的X射線粉末繞射峰展示於表2中：表2-化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之最主要的峰
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有在約2-θ=7°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有在約2-θ=21.4°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有在約2-θ=7°及21.4°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有在約2-θ=7°、9.5°、12.5°、15.2°及21.4°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有在約上表2中所列示2-θ值處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C，其中該結晶型具有實質上與上圖3中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之特徵進一步為具有實質上與圖7中所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
亦根據本發明，提供製造化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶液；及(ii)使該溶液經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I之半富馬酸鹽之C型晶體。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D
根據又一態樣，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D之特徵在於其提供實質上如圖4中所展示之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D之最主要的X射線粉末繞射峰展示於表3中：
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有在約2-θ=10.7°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有在約2-θ=21.5°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶 型具有在約2-θ=10.7°及21.5°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有在約2-θ=7.1°、10.7°或21.5°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有在約2-θ=7.1°、10.7°及21.5°處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有在約上表3中所展示值處具有特性峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D，其中該結晶型具有實質上與上圖4中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型D之特徵進一步為具有實質上與圖8中所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型E
根據又一態樣，本發明提供化合物I之半富馬酸鹽之結晶型E。
化合物I之半富馬酸鹽之結晶型E之特徵在於其提供實質上與圖9中所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
已發現化合物I之半富馬酸鹽之結晶型、具體而言結晶型A具有尤佳穩定性及低吸水性。
本文所定義術語「穩定性」包括化學穩定性及/或固態穩定性。
就「化學穩定性」而言，其包括可以隔離形式、或以其中以與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑之混合物提供之調配物形式(例如，以口服劑型，例如錠劑、膠囊等)在標準儲存條件下儲存且化學降解或分解程度有限之相應化合物。
就「固態穩定性」而言，其包括可呈單離之固體形式、或呈與醫 藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑形成混合物提供之固體調配物形式(例如，口服劑型，例如錠劑、膠囊等)在標準儲存條件下儲存且固態轉化(例如，結晶、再結晶、固態相轉變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑化)程度不明顯之相應化合物。
相關技藝已知可獲得之X-射線粉末繞射圖案端視量測條件(例如，所用設備、試樣製備或機器)而具有一或多個量測誤差。具體而言，眾所周知X射線粉末繞射圖案中的強度可能隨量測條件及試樣製備而波動。舉例而言，熟習X射線粉末繞射技術者應理解，峰之相對強度可受(例如)尺寸在30微米以上且不均一縱橫比之顆粒的影響，峰之相對強度可影響試樣分析。熟習此項技術者亦應理解，反射位置可受試樣在繞射儀中所處精確高度及繞射儀之零校正的影響。試樣之表面平整度亦有小影響。因此熟習此項技術者應瞭解，本文所呈現繞射圖案數據不應視為絕對值(其他資訊參見Jenkins,R & Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」John Wiley & Sons,1996)。因此，應瞭解本發明化合物I之半富馬酸鹽之結晶型並不限於提供與附圖中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案的晶體，且任何提供與彼等展示於該等圖中者實質上相同之X射線粉末繞射圖案的晶體皆屬於本發明範圍內。熟習X射線粉末繞射技術者能夠判定實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
在定義化合物I之半富馬酸鹽之結晶型的X射線粉末繞射峰之前述段落中，術語「在約」用於表達「......在約2-θ=......處」中指示峰之精確位置(即所述2-θ角度值)不應視為絕對值。在前述段落中亦陳述化合物I之半富馬酸鹽之結晶型提供「實質上」與附圖中所展示X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案。應瞭解在該上下文中使用術語「實質上」亦意欲指示X射線粉末繞射圖案之2-θ角度值可因可伴隨該等量測出現之固有實驗變化而有輕微變化。因此，在各圖中所展示 峰跡線不能視為具有絕對性。
通常，在X射線粉末繞射圖中繞射角度之量測誤差係約2-θ=0.2°或以下且在考量本文所述X射線粉末繞射圖案數據時應將此量測誤差度考慮在內。因此，舉例而言，若陳述結晶型具有在約2-θ=15.2°處具有至少一個特性峰之X射線粉末繞射圖案，則此可理解為2-θ=15.2°+或-0.2°。
同樣，在傅立葉變換-拉曼光譜中個別峰之強度亦可端視有關試樣及量測條件而有輕微改變，但熟習此項技術者應能夠確定此兩個傅立葉變換-拉曼光譜是否實質上相同。
製備方法
根據本發明之又一態樣，提供製備化合物I之半富馬酸鹽之方法，該方法包含使化合物I之游離鹼與富馬酸在適宜溶劑存在下反應之步驟。
化合物I之游離鹼可根據WO2004/103306之實例3中所述程序來製備。
可使用任何適宜溶劑來形成化合物I之半富馬酸鹽，但所利用溶劑及實驗條件可影響所獲得半富馬酸鹽之固態形式。
熟習此項技術者應能夠選擇適宜反應時間及條件用以實施鹽形成反應。
適宜地，將化合物I之游離鹼與富馬酸一起溶解於適宜溶劑(例如隨附實例中所述彼等溶劑)中。或者，可將化合物I之游離鹼溶液溶解於適宜溶劑中並與富馬酸溶液(其溶解於同一或相容溶劑中)混合。適宜地，將該溶液攪拌以促進化合物I之游離鹼與富馬酸混合。可在環境溫度下對該溶液實施混合，但亦可在更高溫度下實施該程序。
本發明化合物I之半富馬酸鹽形式可使用為彼等熟習此項技術者所熟知之技術(例如，傾析、過濾或離心)加以分離。適宜地，藉由過 濾來收集該鹽。
該方法可另外包含用適宜溶劑洗滌化合物I之半富馬酸鹽及將該鹽乾燥之其他步驟。較佳地，在真空下乾燥經洗滌鹽。熟練技術人員應瞭解乾燥溫度及乾燥時間可影響呈溶劑合物形式之化合物之固態性質(例如，在高溫及/或低壓下可發生去溶劑化)。
化合物I之半富馬酸鹽之特定結晶型A至E可藉由使半富馬酸鹽自不同溶劑系統及在不同條件下結晶來形成，如在隨附實例中所進一步闡述。
在一些情形中，化合物I之半富馬酸鹽之特定結晶型可藉由使化合物I之游離鹼與富馬酸在指定條件下反應來形成。在其他情形中，特定結晶型可藉由使化合物I之半富馬酸鹽在某些指定條件下重結晶來製備。
本發明亦提供製備化合物I之半富馬酸鹽之結晶型C之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶液；及(ii)使該溶液經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I之半富馬酸鹽之C型晶體。
在上述方法中，步驟(i)之溶液可藉由將半富馬酸鹽溶解於適宜溶劑中來提供。適宜溶劑之選擇係在熟習此項技術之人員之能力範圍內。製備半富馬酸鹽C型之適宜溶劑之一實例係醇，例如乙醇。
步驟(i)之溶液可在高溫即高於環境條件(例如25℃)之溫度下提供。高溫較佳係小於70℃，例如小於60℃，例如小於50℃或小於45℃。
自晶型A及C所產生溫度溶解度曲線可見此二種形式在乙醇中於低於50℃之溫度下展現相似的溶解度曲線(其中C型在大於50℃之溫度下展現更高溶解度)。然而，令人驚奇地，在小於50℃之溫度下使用 上述方法可獲得C型之高產率(例如大於60%、70%、80%、90%、99%)。不希望受理論限制，吾人認為此令人驚奇之結果歸因於C型比A型展現出更快的沉澱動力學。
在使該溶液經受低溫及/低壓條件時，可降低溫度、壓力或二者。在較佳實施例中，藉由(例如)降低溫度並隨後降低壓力來降低溫度與壓力二者。
在使溶液經受低溫及/或低壓條件之步驟後，可使該溶液經受過濾步驟以回收在該過程中所形成C型晶體。
在降低溫度之實施例中，溫度降低可大於5℃。溫度降低亦可小於30℃，例如小於20℃或小於15℃。在一態樣中，溫度降低係在8至12℃範圍內，例如約10℃。
在降低壓力之實施例中，可將壓力降至小於200毫巴之值，例如小於100毫巴或小於50毫巴。在降低壓力時，壓力通常應大於10毫巴。在一態樣中，將壓力降至10至30毫巴範圍內之值，例如約20毫巴。
在降低半富馬酸鹽之溫度及/或壓力之步驟期間及/或之後(例如在藉由例如過濾自溶液分離晶體前)於溶液中形成多晶形C晶體所需時間可端視反應條件而定。一般而言，為了避免溶液中已形成C型晶體之明顯損失(例如藉由轉化為A型晶體)，時間應小於4小時，例如小於3小時，例如小於2小時或小於90分鐘，例如約1小時。
為了自溶液獲取C型晶體之最大產率，在降低半富馬酸鹽之溫度及/或壓力之步驟期間及/或之後(例如在藉由例如過濾自溶液分離晶體前)於溶液中形成多晶形C晶體所需時間通常應大於1分鐘，例如大於5分鐘或大於15分鐘，例如大於30分鐘。
為了優化C型之形成，即使其自溶液之形成最大化並使其因轉化為其他形式所致損失最小化，時間可在30至90分鐘範圍內，例如45至 75分鐘，例如約1小時。
本發明亦提供製備化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶劑；及(ii)使該液體經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I之半富馬酸鹽之A型晶體。
在上述方法中，步驟(i)之溶液可藉由將半富馬酸鹽溶解於適宜溶劑中來提供。適宜溶劑之選擇係在熟習此項技術之人員之能力範圍內。製備半富馬酸鹽A型之適宜溶劑之一實例係醇，例如乙醇。該溶劑亦可為醇(例如乙醇)與酸(例如富馬酸)與視情況水之混合物，例如乙醇、富馬酸與水之混合物，例如存於80%：20%之乙醇：水之混合物中之4.35%富馬酸飽和溶液。
含有化合物I之半富馬酸鹽之液體亦可藉由將溶劑(例如任何上述溶劑)用呈晶型之化合物I之半富馬酸鹽加晶種(例如)以獲得含有化合物I之半富馬酸鹽之晶體(例如A型晶體)之溶液來提供。
步驟(i)之溶液可在高溫即高於環境條件(例如25℃)之溫度下提供。高溫較佳為小於70℃，例如小於60℃或小於55℃。高溫亦可為大於30℃，例如大於40℃或45℃。在一態樣中，高溫係約50℃。
在步驟(i)之後，在溶液含有化合物I之半富馬酸鹽之晶體的情形中，可藉助溫度循環來使該溶液循環，在此期間將溶液溫度升至大於高溫之位準(例如，溶液中所存在的80%以上、例如90%以上、例如99%以上、例如實質上所有晶體均為A型之位準)並隨後降至低於高溫之位準(例如，達到溶液中所存在的80%以上、例如90%以上、例如99%以上、例如實質上所有晶體均為C型之溫度)，之後再次將溫度升至高於高溫之值。該循環階段確保在使溶液經受上述階段(ii)中之低溫及/或低壓條件之前晶體主要呈所需A型。另外，晶體自A型向C型 及再自C型向A型之轉化亦可用來降低晶體內之雜質含量。可如上文所述使該溶液循環一或多次，例如2次或2次以上、3次或3次以上或4次或4次以上。可使該溶液循環10次或10次以下，例如8次或8次以下，例如6次或6次以下。在一態樣中，使該溶液循環1至3次，例如2次。
在一態樣中，將溫度升至高於高溫約20℃或以下，例如約15℃或以下或約10℃或以下，例如約5℃或以下。亦可將溫度升至高於高溫約1℃或以上，例如約2℃或以上，例如3℃或以上。在一態樣中，將溫度升至高於高溫約3至10℃，例如約4至10℃，例如5至10℃，例如約5℃。
在一態樣中，將溫度降至低於高溫約20℃或以下，例如約15℃或以下或約10℃或以下，例如約5℃或以下。可將溫度降至低於高溫約1℃或以上，例如約2℃或以上，例如3℃或以上。在一態樣中，將溫度降至低於高溫約3至10℃，例如約4至10℃，例如5至10℃，例如約5℃。
在循環期間，溫度升高可與溫度下降相同或不同，例如相同。在一態樣中，將溫度升至高於高溫並隨後降至低於高溫約20℃或以下，例如約15℃或以下，或約10℃或以下，例如約5℃或以下，例如約5℃。或者或另外，將溫度升至高於高溫並隨後降至低於高溫約3至10℃，例如約4至10℃，例如5至10℃，例如5℃。
在使該溶液經受低溫及/低壓條件時，可降低溫度、壓力或二者。在較佳實施例中，降低溫度與壓力二者。溫度可與壓力同時、依序(例如藉由降低溫度並隨後降低壓力或反之)或分階段(例如藉由降低溫度、降低壓力並隨後進一步降低溫度)來降低。
在分階段降低溫度及壓力之實施例中，較佳首先將溫度降至25℃或更高之溫度，之後使溶液經受低壓條件，該初始溫度較佳亦為小於 35℃，例如約30℃。隨後使該溶液經受低壓條件。
在使溶液經受低溫及/或低壓條件之步驟後，可使該溶液經受過濾步驟以回收在該過程中所形成A型晶體。
在降低溫度之實施例中，總溫度降低可為大於5℃，例如大於10℃、大於15℃、大於20℃或大於25℃。溫度降低亦可為小於40℃，例如小於30℃，例如小於20℃。在一態樣中，溫度降低係在35至25℃範圍內，例如約30℃。
為了使晶型A之量最大化，較佳地，以(例如)10℃/小時或以下(例如8℃/小時或以下、6℃/小時或以下、或4℃/小時或以下)之速率緩慢實施溫度降低。亦可以大於1℃/小時(例如大於2℃/小時)之速率降低溫度。
在降低壓力之實施例中，可將壓力降至300毫巴以下之值，例如200毫巴以下或100毫巴以下。在降低壓力時，壓力通常應大於30毫巴。在一態樣中，將壓力降至約100毫巴之值。通常可使用壓力降低將溶劑含量降低(例如)5%以上，例如10%以上，例如15%以上。可將溶劑含量降低50%以下，例如40%以下，例如30%以下或20%以下。
在降低半富馬酸鹽之溫度及/或壓力之步驟期間及/或之後(例如在藉由例如過濾自溶液分離晶體前)於溶液中形成多晶形A晶體所需時間可端視反應條件而定。一般而言，為了促進A型晶體形成，時間可為2小時以上，例如3小時以上，例如4小時以上或5或6小時以上。時間亦可為36小時以內，例如24小時以內，例如12或8小時以內。
在一較佳態樣中提供製備化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A之方法，其包含以下步驟：(i)提供含有化合物I之半富馬酸鹽之溶劑，其中該溶液係在高溫下提供且其含有呈晶型之半富馬酸鹽；及(ii)使該液體經受一段時間的低溫及/或低壓條件以便形成化合物I 之半富馬酸鹽之A型晶體，其中在步驟(ii)之前，藉助溫度循環使該溶液循環，在此期間將溶液溫度升至大於高溫之位準並隨後降至低於高溫之位準，之後再次將溫度升至高於高溫之值。
在該態樣中，高溫可為約50℃。
在該態樣中，可將溫度升至高溫以上並隨後降至低於高溫約3至10℃，例如約4至10℃。
在該態樣中，步驟(ii)中之溫度降低可分階段實施，即降低溫度，降低壓力並隨後再次降低溫度。首先可將溫度降至25至35℃之值，例如約30℃，之後降低壓力。隨後可將溫度降至約20至25℃，例如約20℃。
其他實驗詳細內容提供於各實例中。
醫藥製劑及醫學用途
根據本發明，化合物I之半富馬酸鹽(包括如本文所定義其結晶型A至E中之任一者)可經口、靜脈內、皮下、口腔、直腸、皮、鼻、氣管、支氣管、藉由任何其他非經腸途徑、或經由吸入以包含該鹽或其晶型A至E中之一者之醫藥製劑形式以醫藥上可接受之劑型投與。
因此，通常，本發明之化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可經口或非經腸(本文所用「非經腸」係包括以下之投與模式：靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內及輸注)投與宿主。在較大動物(例如人類)之情形中，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可作為以與醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑組合之組合物形式投與之替代單獨投與。
端視擬治療病症及患者以及投與途徑而定，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可以不同劑量(參見下文)投與。
化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可在調配 成適宜醫藥調配物之前進一步處理，舉例而言，可將其研磨或磨碎成較小顆粒。
根據本發明之又一態樣，提供醫藥組合物，其包含如本文所定義化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合物。
此組合物中所用本發明之化合物I之半富馬酸鹽的量可端視擬治療病況及患者以及所使用結晶型而定，而且可不以本發明方式確定。
適宜地，用於非經腸注射之本發明醫藥組合物包含醫藥上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在臨用前重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)下述各項來維持適宜流動性：利用諸如卵磷脂等包膜材料，維持所需粒度(在分散液之情形中)及利用表面活性劑。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由納入各種抗細菌及抗真菌試劑(例如，對羥基苯甲酸、氯丁醇或苯酚山梨酸)來確保防止微生物之作用。該等組合物中亦可能需要納入等滲劑，例如糖類、氯化鈉及諸如此類。可藉由納入延緩吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情形中，為了延長藥物效果，人們期望減緩自皮下或肌肉內注射之藥物之吸收。此可藉由使用弱水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則藥物吸收速率需端視其溶解速率而定，而溶解速率可進而端視晶體尺寸及結晶型而定。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
適宜地，可藉由在生物可降解聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微囊基質來製備可注射儲積形式。根據藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。舉例而言，可注射調配物可藉由藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在臨用前於無菌水或其他無菌可注射介質中溶解或分散之無菌固體組合物形式。
經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在此等固體劑型中，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)通常與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或一或多種以下混合：a)填充劑或增容劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite clay)；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形中，劑型亦可包含緩衝劑。舉例而言，在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
適宜地，口服調配物含有溶解助劑。關於溶解助劑之同一性不受限制，只要其係醫藥上可接受的。各實例包括非離子表面活性劑，例如蔗糖之脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，山 梨糖醇酐三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、異戊四醇脂肪酸酯、丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇醯胺及氧化烷基胺；膽汁酸及其鹽(例如鵝去氧膽酸、膽酸、去氧膽酸、去氫膽酸及其鹽、及其甘胺酸或牛磺酸結合物)；離子表面活性劑，例如月桂硫酸鈉、脂肪酸皂、烷基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、醚磷酸鹽、鹼性胺基酸之脂肪酸鹽；三乙醇胺皂及烷基四級胺鹽；及兩性表面活性劑，例如甜菜鹼及胺基甲酸鹽。
可使用諸如腸溶包膜及醫藥調配領域所熟知的其他包膜等包膜及外殼製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和顆粒之固體劑型。其視需要可含有遮光劑且亦可具有使得可在腸道某一部分中及/或以延遲方式僅釋放或優先釋放活性成份之組成。包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
若適宜，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微膠囊形式。
化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可呈微細形式，例如其可經微粒化。
經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)以外，液體劑型亦可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(具體而言，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝 麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及增香劑等佐劑。除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)亦可以脂質體形式投與。如業內所知，脂質體一般源自磷脂或其他脂類物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單-或多層水合液晶形成。可使用任何能夠形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。除本發明化合物以外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。較佳脂質為天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體之方法已為業內所熟知，例如，Prescott編輯，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁以及下列等等。
有利地，本發明之化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E中之任一者)可具有口服活性，具有快速活性起始及低毒性。
在本發明醫藥組合物中化合物I之半富馬酸鹽之實際劑量量可有所變化，以獲得有效達成對特定患者、組合物及投用模式之期望治療反應之活性藥物量。所選劑量量可端視化合物活性、投與途徑、所治療病況之嚴重性及所治療患者之身體狀況及先前用藥史而定。然而， 此項技術內涵蓋以低於達成期望治療效果所需之量開始化合物劑量，且逐漸增加劑量直至達成期望效果。
WO2004/103306在實例3(第29頁，第1至15列)中揭示本發明化合物I且其亦作為較佳化合物列表(第8頁第19列至第11頁第28列)中之一提及。此外，WO2004/103306亦教示本文所述化合物係EDG受體之有效抑制劑且因此係治療與淋巴細胞相互作用(其中EDG受體活性變化導致疾病之病狀及症狀)相關之疾病之有用藥劑。
因此，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E)可用於治療(例如)在移植中由淋巴細胞相互作用介導之疾病或病症，例如細胞、組織或器官同種或異種移植物之急性或慢性排斥或移植物功能延遲、移植物抗宿主疾病；自身免疫疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(hashimoto's thyroidis)、多發性硬化症、重症肌無力、I型或II型糖尿病及與其相關之病症、脈管炎、惡性貧血、薛格連氏症候群(Sjoegren syndrome)、葡萄膜炎、牛皮癬、格雷夫斯氏眼病(Graves ophthalmopathy)、斑禿及其他；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；視情況具有潛在異常反應之炎症性疾病，例如炎症性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎、內源性哮喘、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導病症之皮膚症狀、炎症性眼病、角膜結膜炎、炎症性肌病；心肌炎或肝炎；缺血/再灌注損傷，例如心肌梗塞、中風、腸道缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克；T細胞淋巴瘤或T細胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原所誘導者)、敗血性休克、成人呼吸窘迫症候群或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌性感染；肌肉疾病，例如多肌炎；或老年性癡呆。細胞、組織或實體器官移植物之 實例包括(例如)胰島細胞、幹細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心、肺、組合之心-肺、腎、肝、腸、胰臟、氣管或食道。對於上述用途，所需劑量當然應視投與模式、擬治療之特定病況及所期望效果而變化。
此外，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E)有可能用於癌症化學治療，具體而言用於實體腫瘤(例如乳癌)之癌症化學治療，或用作抗血管生成劑。
另外，化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E)可用於治療多種外周神經病變，具體而言急性或慢性脫髓鞘性神經病變。因此化合物I之半富馬酸鹽可用於治療以下一或多者：格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)(GBS)、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根病變(CIDP)、具有傳導阻滯之多病灶性運動神經病變(MMN)及副蛋白血症性脫髓鞘性外周神經病變(paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy)(PDN)。具體而言，該病變係CIPD。該等化合物在患者間之有效性可能不同。
化合物I之半富馬酸鹽(包括其結晶型A至E)有可能用於治療多發性硬化症、葡萄膜炎、炎症性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、感染性疾病(例如病毒性感染)、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根病變(CIDP)及尤其多肌炎。
該化合物之治療用途可包括對具有罹患外周神經病變風險之患者預防、控制外周神經病變或降低外周神經病變之嚴重性之預防用途，以及控制或降低現有疾病之嚴重性之治療。該化合物可在症狀發作前投與；其可在症狀發作後投與。可將其投與具有患外周神經病變風險之個體。
因此可使用化合物I之半富馬酸鹽之治療可改善、維持或延緩患有、被疑患有、或具有患外周神經病變風險患者之醫學病況之惡化及 /或舒適感。
術語「治療」包括擬緩解外周神經病變之一或多個症狀或延緩此疾病之進展之治療；其亦包括擬治癒此疾病、使個體處於功能狀態及/或使個體維持於功能狀態中、或延長復發時間之治療。
所需劑量當然應端視投與模式、擬治療之特定病況及所期望效果而變化。一般而言，已指出以約0.01至約500mg/kg患者體重/日之日劑量經全身性投與來獲得滿意結果，該劑量可以單一或多劑量投與。該劑量量可為約0.1至約250mg/kg/日；例如約0.5至約100mg/kg/日。適宜劑量量可為約0.01至250mg/kg/日、約0.05至100mg/kg/日或約0.1至50mg/kg/日。在此範圍內，劑量可為0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/日。就經口投與而言，該等組合物可以含有1.0至1000毫克活性成份、具體而言1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或1000.0毫克活性成份之錠劑形式提供。該等化合物可以每日1至4次之方案投與，較佳每日1次或2次。劑量方案可經調整以提供優化治療反應。
根據上文，本發明進一步提供：1.01一種預防或治療需要此治療之個體由淋巴細胞介導之病症或疾病(例如，如上文所述者)之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.02一種預防或治療需要此治療之個體的器官或組織移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、炎症性疾病或病況或肌肉疾病之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.03一種預防或治療需要此治療之個體的急性或慢性移植排斥或由T細胞介導之炎症性或免疫疾病(例如上文所述者)之方法，該方 法包含向該個體投與有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.04一種抑制或控制有需要之個體的失調性血管生成(例如由鞘胺醇-I-磷酸酯(SIP)介導之血管生成)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.05一種預防或治療有需要之個體的由新血管生成過程介導或與失調性血管生成相關之疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.06一種預防或治療有需要之個體的癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.07一種預防或治療有需要之個體的外周神經病變之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.08一種預防或治療有需要之個體的選自格林-巴利症候群、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根病變(CIPD)、具有傳導阻滯之多病灶性運動神經病變及副蛋白血症性髓鞘性外周神經病變之外周神經病變之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.09一種預防或治療有需要之個體的慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根病變(CIPD)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.10一種預防或治療有需要之個體的多發性硬化症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者； 1.11一種預防或治療有需要之個體的葡萄膜炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.12一種預防或治療有需要之個體的炎症性腸病、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.13一種預防或治療有需要之個體的炎症性腸病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.14一種預防或治療有需要之個體的克羅恩氏病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.15一種預防或治療有需要之個體的潰瘍性結腸炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.16一種預防或治療有需要之個體的感染性疾病(例如細菌性或病毒性感染)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.17一種預防或治療有需要之個體的病毒性感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；1.18一種預防或治療有需要之個體的多肌炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者；2.一種本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者，其用作醫藥。
2.1一種本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者，其用作醫藥，用於以上段落1.01至1.18中所定義方法中任一者中，或用於治療前文所提及醫學病況中之任一者；3.一種醫藥組合物，其(例如)用於以上段落1.01至1.18中所定義方法中任一者中或用於治療前文所提及醫學病況中之任一者，其包含本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者以及其醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
4.一種本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者，其用於製備醫藥組合物，該醫藥組合物用於以上段落1.01至1.18中所定義方法中任一者中或用於治療前文所提及醫學病況中之任一者。
本發明亦係關於本文所定義化合物I之半富馬酸鹽或其結晶型A至E中之任一者在製造用於治療前文或以上段落1.01至1.18中所提及醫學病況中之任一者之藥劑之用途。
組合治療
化合物I之半富馬酸鹽可作為唯一活性成份投與，或作為(例如)佐劑與其他藥物(例如用於(例如)治療或預防同種或異種移植物急性或慢性排斥或炎症性或自身免疫病症之免疫抑制劑或免疫調節劑或其他抗炎劑或化學治療劑(例如惡性細胞抗增生劑))結合投與。舉例而言，化合物I之半富馬酸鹽可與以下組合使用：鈣神經素抑制劑，例如環孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、40-0-(2-羥乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制性質之子囊黴素(ascomycin)，例如ABT-281、ASM981等；皮脂類固醇；環磷醯胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；胺甲蝶呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；麥考酚酸(mycophenolic acid)；嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)；15-去氧斯匹胍素 (deoxyspergualine)或其免疫抑制相似物、類似物或衍生物；免疫抑制單株抗體，例如白細胞受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配體；其他免疫調節化合物，例如具有CTLA4或其突變體之至少細胞外結構域部分(例如CTLA4或其突變體之至少細胞外部分)與非CTLA4蛋白序列相連之重組結合分子，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 5 68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏附分子抑制劑，例如LF A-I拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化學治療劑。
術語「化學治療劑」意指任何化學治療劑且其包括但不限於
i.芳香酶抑制劑，
ii.抗雌激素劑、抗雄激素劑(尤其在前列腺癌癌之情況中)或戈那瑞林激動劑，
iii.拓撲異構酶I抑制劑或拓撲異構酶II抑制劑，
iv.微管裝配活性劑、烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物或鉑化合物，
v.靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物、又一抗血管生成化合物或誘導細胞分化過程之化合物，
vi.緩激肽I受體或血管緊張素II拮抗劑，
vii.環加氧酶抑制劑、雙膦酸鹽、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、類肝素酶抑制劑(預防類肝素硫酸鹽降低)(例如PI-88)、生物反應調節劑(較佳為淋巴因子或干擾素(例如干擾素γ))、泛素化抑制劑或阻斷抗細胞凋亡途徑之抑制劑。
viii. Ras致癌同型異構體(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制劑或法呢基轉移酶抑制劑，例如L-744,832或DK8G557，
ix.端粒末端轉移酶抑制劑，例如端粒酶抑制素(telomestatin)，
x.蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、甲硫胺胺肽酶抑制 劑(例如邦格麥得(bengamide)或其衍生物)或蛋白體抑制劑(例如PS-341)，及/或
xi. mTOR抑制劑。
本文所用術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生(即將受質雄烯二酮及睾酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。
該術語包括但不限於類固醇，具體而言阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美坦(fonnestane)及尤其非類固醇，具體而言胺魯米特(amino glutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。包含為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合可特別用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用術語「抗雌激素劑」係關於以雌激素受體含量拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。包含為抗雌激素劑之化學治療劑的本發明之組合可特別用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用術語「抗雄激素劑」係關於任何能夠抑制雄激素之生物作用之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)。
本文所用術語「戈那瑞林激動劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。
本文所用術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin)及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(W099/17804中之化合物A 1)。
本文所用術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於諸如多柔比 星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)等蒽環抗生素、蒽醌(米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone))、及鬼臼毒素(podophillotoxine)(依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))。
術語「微管活性劑」係關於微管穩定劑及微管去穩定劑，包括但不限於紫杉烷，例如紫杉醇及多西他賽(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，例如長春鹼(vinblastine)(具體而言硫酸長春鹼)、長春新鹼(vincristine)(具體而言硫酸長春新鹼)及長春瑞濱(vinorelbine)；盤形德莫利得(discodennolide)及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡黴素B或其衍生物。
本文所用術語「烷基化劑」包括但不限於白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或GliadeITM)。
術語「抗腫瘤抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、硫鳥嘌呤、胺甲蝶呤及依達曲沙(edatrexate)。
本文所用術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑(carboplatin)、順鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
本文所用術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶及/或絲氨酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制以下之活性之化合物：表皮生長因子之受體酪胺酸激酶家族(作為同源或異源二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)、血管內皮生長因子之受體酪胺酸激酶家族(VEGFR)、衍生自血小板之生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素樣生長因子受體1(IGF-IR)、Trk受體酪胺酸激酶家族、Axl受體酪胺酸激酶家族、Ret 受體酪胺酸激酶、KitlSCFR受體酪胺酸激酶、c-Abl家族成員及其基因融合產物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族或與PI(3)激酶有關之激酶家族之成員、及/或細胞週期調節蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員；及具有另一活性機制(例如與蛋白或脂質激酶抑制無關之活性機制)之抗血管生成化合物。
靶向、降低或抑制VEGFR活性之化合物尤其為抑制VEGF受體酪胺酸激酶、抑制VEGF受體或與VEGF結合之化合物、蛋白或抗體，且具體而言為一般及特定揭示於WO 98/35958(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥上可接受之鹽(例如琥珀酸鹽))、WO 00127820(例如N-苄基(硫基)鄰胺基苯甲酸醯胺衍生物(例如2-[(4-吡啶基)甲基]胺基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或2-[(1-氧橋基-4-吡啶基)甲基]胺基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺))或WO 00/09495、WO 00/159509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中之彼等化合物、蛋白或單株抗體；如M.Prewett等人於Cancer Research 59(1999)5209-5218中所闡述、F.Yuan等人於Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765至14770頁，1996年12月中所闡述、Z.Zhu等人於Cancer Res.58,1998,3209-3214中所闡述及J.Mordenti等人於Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14至21頁，1999中所闡述之彼等化合物、蛋白或單株抗體；WO 00/37502及WO 94/10202中之彼等化合物、蛋白或單株抗體；由M.S.O'Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所闡述之血管他丁(Angiostatin)TM；由M.S.O'Reilly等人，Cell 88,1997,277-285所闡述之內皮他丁(Endostatin)TM；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如RhuMab。
抗體意指完好單株抗體、多株抗體、自至少2個完好抗體形成之 多特異性抗體及抗體片段，只要其展現所期望生物活性即可。
靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF有關之配體結合或具有對ErbB及VEGF受體激酶之雙重抑制作用之化合物、蛋白或抗體，且具體而言為一般及特定揭示於WO 97/02266(例如實例39之化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95103283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780中之彼等化合物、蛋白或單株抗體；例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herpetin®)、西妥昔單抗(cetuximab)、易瑞沙(Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物尤其為抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)。
靶向、降低或抑制c-AbI家族成員及其基團融合產物活性之化合物係(例如)N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(例如伊馬替尼)、PD180970、AG957或NSC 680410。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK及PDK家族成員或PI(3)激酶或與PI(3)激酶有關之家族成員及/或細胞週期調節蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性之化合物尤其為彼等揭示於EP 0 296 110中之星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括(例如)UCN-Ol、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或 LY333531/LY379196。
其他抗血管生成化合物係(例如)沙利度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25之抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物係(例如)維a酸(retinoic acid)、α-、γ-或δ-生育酚(tocopherol)或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
本文所用術語環加氧酶抑制劑包括但不限於(例如)塞來昔布(celecoxib)(西樂葆(Celebrex)®)、羅非昔布(rofecoxib)(萬絡(Vioxx)®)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸)。
本文所用術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」包括但不限於MS-275、SAHA、吡咯沙敏(pyroxamide)、FR-901228或丙戊酸。
本文所用術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。
本文所用術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」包括但不限於膠原擬肽及非擬肽抑制劑、四環素(tetracycline)衍生物，例如羥肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他(batimastat)及其具有經口生物利用性之類似物，即馬立馬司他(marimastat)、普馬司他(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。
本文所用術語「mTOR抑制劑」包括但不限於雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))或其衍生物，例如32-去氧雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕黴素、16-戊-2- 炔基氧基-32(S)-二氫-40-0-(2-羥乙基)-雷帕黴素及更佳40-0-(2-羥乙基)-雷帕黴素。雷帕黴素衍生物之其他實例包括(例如)CCI779或40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕黴素或其醫藥上可接受之鹽(如USP 5,362,718中所揭示)、ABT578或40-(四唑基)-雷帕黴素(具體而言40-表-(四唑基)-雷帕黴素)(例如WO 99/15530中所揭示)或如例如WO 98/02441及WOO/14387中所揭示雷帕奈德(rapalog)(例如AP23573)。
若化合物I之半富馬酸鹽與其他免疫抑制、免疫調節、抗炎或化學治療性治療結合投與，則所共投與免疫抑制、免疫調節、抗炎或化學治療性化合物之劑量當然應端視所用輔助藥物類型(例如，其是否為類固醇或鈣神經素抑制劑)、所用特定藥物、所治療病況等而變化。
就治療外周神經病變而言，化合物I之半富馬酸鹽可與用於治療外周神經病變(例如脫髓鞘性外周神經病變)之又一治療劑一起投與。舉例而言，第二治療劑可為免疫抑制劑(例如，環孢素A、環孢素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲蝶呤、來氟米特、咪唑立賓、嗎替麥考酚酯或15-去氧斯匹胍素)、類固醇(例如，潑尼松(prednisone)或氫化可的松(hydrocortisone))、免疫球蛋白或1型干擾素。化合物I之半富馬酸鹽與第二藥劑可同時或連續投與。
根據前文所述，本發明在再一態樣中提供：
5.一種如上文所定義方法，其包含(例如)伴隨或依序共投與無毒治療有效量之化合物I之半富馬酸鹽及至少第二原料藥(例如上所述免疫抑制、免疫調節、抗炎或化學治療性藥物)。
6.一種醫藥組合(例如套組)，其包含a)為本文所揭示化合物I之半富馬酸鹽之第一藥劑，及b)至少一種輔助藥劑，例如上文所揭示免疫抑制、免疫調節、抗炎或化學治療性藥物。
該套組可包含其投與說明書。
本文所用術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意欲涵蓋所選治療劑投與單個患者，且意欲包括其中該等藥劑未必藉由相同投與途徑或同時投與之治療方案。
本文所用術語「醫藥組合」意指混合或組合一種以上活性成份所得產物，且包括活性成份之固定及非固定組合二者。術語「固定組合」意指將活性成份(例如化合物I之半富馬酸鹽)與輔助藥劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指將活性成份(例如化合物I之半富馬酸鹽)與輔助藥劑二者作為分開的實體同時、並行或依序且無具體時間限制地投與患者，其中此投與可在患者體內提供活性成份之治療有效濃度。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或3種以上活性成份。
實例
本發明藉由以下實例並參照附圖加以闡釋，但不以任何方式受其限制。
一般程序
X射線粉末繞射
在根據標準方法製備之試樣上實施X射線粉末繞射分析(XRPD)，該等標準方法係(例如)闡述於Giacovazzo,C.等人(1995)，Fundamentals of Crystallography,Oxford University Press；Jenkins,R.及Snyder,R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry,John Wiley & Sons,New York；Bunn,C.W.(1948)，Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；或Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures,John Wiley & Sons,New York中之彼等。使用Bruker D8 Advance粉末X射線繞射儀來實施X射線分析。以粉末形式對試樣進行分析並將其以粉末形式置 於樣品固持器上。
XRPD繞射角度(2-θ)可在±0.2°(2-θ)範圍內變化。
在部分以下實例中，相同結晶型係藉由不同方法來製備。在此等情形中參照相同的代表性特徵性數據，此乃因各方法皆產生具有「基本上」相同之XRPD繞射圖案之結晶型。換言之，自相關圖案(容許實驗誤差)可明晰已製備出相同結晶型。
差示掃描量熱法
使用Perkin Elmer DSC7儀器根據標準方法(例如闡述於Höhne,G.W.H.等人(1996),Differential Scanning Calorimetry,Springer,Berlin中之彼等方法)來實施差示掃描量熱法(DSC)。
動態蒸氣吸附
使用DVS-1水蒸氣吸附分析儀(Surface Measurement Systems有限公司)或Projekt Messtechnik SPS11-100n來實施動態蒸氣吸附量測。使試樣在50% r.h.下平衡，之後開始預定濕度計劃(50-0-95-50% r.h.，以1小時5%△r.h.及若干等濕平衡時期實施掃描)。
傅立葉變換拉曼光譜法
在Bruker RFS100上實施傅立葉變換-拉曼光譜法量測。
起始材料之製備
除非本文中另有闡述，否則化合物I之游離鹼形式可根據WO2004/103306之實例3中所述來製備。
縮寫
EtOH 乙醇
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NaOH 氫氧化鈉
MEK 2-丁酮
2PrOH 2-丙醇
THF 四氫呋喃
實例1-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之製備
使用WO2004/103306之實例3之方法來製備30g化合物I。
隨後在室溫(25℃)下藉由使30.0g化合物I及20g富馬酸(5%濃度)存於200g無水乙醇(>99.9%)中之懸浮液反應來製備本發明之半富馬酸鹽。
隨後藉由使半富馬酸鹽溶液與游離鹼溶液二者經受1週時間的高溫條件(40℃、50℃及60℃)來測試半富馬酸鹽溶液相對於游離鹼溶液之穩定性。
半富馬酸鹽在所有測試條件下皆展示優良穩定性。
實例2-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型A之製備
方法1
將4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲酸(4.32g)及氮雜環丁烷-3-甲酸(1.42g)懸浮於75ml甲醇中並在23至27℃溫度下攪拌15至30分鐘。在23至27℃下經1至2小時時間逐份添加NaBH(OAc)3(3.81g)。在反應完成後，蒸餾出甲醇。再添加50mL乙酸乙酯並隨後將其蒸餾出。在下一步驟中，向蒸餾殘餘物中添加50mL乙酸乙酯、2.55mL甲醇及25mL水並對該混合物實施攪拌直至獲得兩個分明相為止。藉由添加2N NaOH將pH調節至pH 6並分離各相。用10ml水萃取有機相並將其濃縮至原始體積的50%。隨後添加無水乙醇以恢復原始體積。將該等濃縮/蒸餾及添加無水乙醇之步驟重複2次。然後添加炭(0.43g)及Cellflock(0.43g)並在25℃溫度將該混合物攪拌30分鐘並且隨後過濾。隨後將濾液濃縮至約50g並在45℃ 溫度下以固體形式添加0.87g富馬酸。當所有的皆已溶解時，溶液用60mg 1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸，(E)-丁-2-烯二酸加晶種。藉由在40至45℃溫度下攪拌1小時、之後在1至2小時內冷卻至20至25℃並在20至25℃下再攪拌15至20小時來完成結晶。藉由過濾收集所得產物並將其洗滌，生成4.9g白色粉末1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸，(E)-丁-2-烯二酸。
方法2
向2mL EtOH中添加化合物I之游離鹼(400mg)及富馬酸(89mg)。將該混合物加熱至50℃達2小時並隨後使其冷卻至室溫，同時持續攪拌。然後將其在冰箱中冰藏保持72小時並隨後對其實施真空過濾，收集白色固體。
方法3
向1mL EtOH中添加化合物I之游離鹼(100mg)及1.5mL 0.125mM富馬酸。將該溶液加熱至40℃並蒸發至乾燥。添加乙腈(2mL)並攪拌該混合物。藉由真空過濾使用定性濾紙收集白色固體。
方法4
向2mL乙腈中添加化合物I之游離鹼(100mg)及富馬酸(22.4mg)。將該溶液攪拌過夜並將該混合物過濾，收集白色固體沉澱物。
方法5-漿液法
向10mL乙腈中添加化合物I之游離鹼(400mg)及富馬酸(89mg)。對該溶液實施超音波處理並將其加熱至40℃達30分鐘並且隨後冷卻至室溫。將該溶液再攪拌2小時，同時再添加2mL乙腈。隨後將該溶液轉移至冰箱達72小時並藉由真空過濾收集白色固體。
方法6
在70℃下將化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A(33.9mg)溶解於3 ml MEK中。隨後將透明微黃溶液直接儲存於冰箱中。在冰箱中儲存2天後，藉由在P4玻璃過濾器上過濾收集白色沉澱物並抽吸空氣穿過試樣持續約3分鐘。
方法7
在50℃下將化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A(34.6mg)溶解於5ml丙酮中並將所得透明無色溶液直接儲存於冰箱中。在冰箱中儲存1天後，在P4玻璃過濾器上過濾白色沉澱物並抽吸空氣穿過試樣持續約3分鐘。
方法8
在50℃入口溫度下分成2份向作為4.35%飽和溶液之反應容器中添加以4.35%飽和溶液存於80：20乙醇：水混合物中之富馬酸。首先添加10%富馬酸，然後在50℃入口溫度下將該溶液用結晶型A(可藉由以上方法1至7獲得)加晶種，此後在50℃入口溫度下經2小時添加第二份富馬酸(90%量)。
隨後將白色沉澱物懸浮液加熱至55℃並冷卻至45℃，此過程實施2次，以使多晶型A穩定。
然後藉由經5小時緩慢冷卻至30℃夾套溫度來完成結晶。然後藉由在30℃夾套溫度及100毫巴壓力下實施2小時蒸餾以去除20%懸浮液量來使懸浮液減少，並隨後使其在20℃內部溫度下冷卻1小時。最後，藉由過濾分離出A型半富馬酸鹽並將其用ALANP洗滌，之後在40℃夾套溫度下於真空下乾燥過夜。
結晶型A之分析：XRPD分析顯示以上方法1至8之產物係1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型A，其具有列示於上表1中之峰及與圖1中所展示代表性跡線相同或基本上相同之XRPD跡線。藉由方法1至8所 產生結晶型A亦提供與圖5中所展示跡線相同或基本上相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
動態蒸氣吸附量測顯示結晶型A具有低吸水性。
亦藉由將數毫克結晶型A暴露於10噸壓力下達5分鐘來測試該型之壓力穩定性。在拉曼顯微鏡下分析初始及所得試樣，未觀察到結晶型之任何變化。
實例3-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型B之製備
將49.7mg化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A溶解於10ml EtOH中並藉助0.2μm PTFE過濾器將透明無色溶液過濾並在環境條件下自9cm直徑結晶皿對其實施蒸發。在2天後，觀察到無色殘餘物並將其刮離該皿。獲得所得白色細粉末並對其實施分析。
結晶型B之分析：XRPD分析顯示該產物係1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型B，其具有2.7°(2-θ)處之單一峰及如圖2中所展示XRPD跡線。亦發現結晶型B具有如圖6中展示傅立葉變換-拉曼光譜。
實例4-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型C
方法1
在70℃下將103.9mg化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A溶解於2ml丙酮/水1：1中並將透明無色溶液直接儲存於冰箱中。在冰箱中儲存1天後，在P4玻璃過濾器上過濾白色沉澱物並抽吸空氣穿過試樣持續約3分鐘。
方法2
在75℃下將35.0mg化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A溶解於1ml 2PrOH中並將所形成透明無色溶液直接儲存於冰箱中。在冰箱中儲存1天後，在P4玻璃過濾器上過濾白色沉澱物並抽吸空氣穿過試樣持續約3分鐘。藉由傅立葉變換-拉曼光譜法及XRPD來分析所得白色細粉末。
方法3
將30.0g溶液化合物I及20g富馬酸(5%濃度)存於200g無水乙醇(>99.9%)中之懸浮液加熱至40℃夾套溫度。在200rpm攪拌器速度下將40℃溫度維持1小時。然後，將該溶液冷卻至30℃並在20毫巴蒸餾乙醇溶液直至該溶液發生沉澱。藉由將該懸浮液直接過濾收集晶體，隨後將其在40℃及10毫巴下乾燥8h。
獲得80%產率(即5.5g)。
結晶型C之分析：
對藉由以上方法1及2所獲得白色固體實施的XRPD分析顯示該產物係1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型C，其具有列示於上表2中之峰及與圖3中所展示代表性跡線相同或實質上相同之XRPD跡線。亦發現結晶型C具有與圖7中所展示代表性跡線相同或實質上相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
動態蒸氣吸附量測顯示結晶型C不具有吸濕性。
實例5-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型D之製備
將100.6mg化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A溶解於4.5ml THF中並獲得透明無色溶液。作為抗溶劑(5.1ml：8.2ml)添加水並獲得一類乳液。將該混合物攪拌20分鐘並添加2.5ml水並且將該溶液儲存於冰 箱中。在2天後形成白色沉澱物，經由P4玻璃過濾器將其分離。該溶液未過濾完全。經約2分鐘將試樣之空氣完全吸收並藉由傅立葉變換-拉曼光譜法及XRPD來分析白色固體。在6天後於真空下將試樣再乾燥15分鐘並藉由傅立葉變換-拉曼光譜法及XRPD對其實施再次分析。
結晶型D之分析：對白色沉澱物實施的XRPD分析顯示該產物係1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型D，其具有列示於上表2中之峰及如圖4中所展示XRPD跡線。亦發現結晶型D具有與圖8中所展示代表性跡線相同或基本上相同之傅立葉變換-拉曼光譜。
實例6-1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物I)之半富馬酸鹽之結晶型E之製備
將100.8mg化合物I之半富馬酸鹽之結晶型A懸浮於1ml THF/水1：1中並經由0.2μm PTFE過濾器過濾並且獲得透明微黃溶液。作為抗溶劑添加1ml正烷並出現白色沉澱物。然後將混合物再攪拌5分鐘並隨後藉助0.45μm PTFE離心過濾器過濾並且固體全部通過該過濾器。經由0.45μm PTFE離心過濾器經更短時間將該懸浮液再次過濾並輕輕倒出上清液以分離白色粉末。藉由傅立葉變換-拉曼光譜法分析濕濾餅且其展示化合物I之半富馬酸鹽之結晶型B之圖案。
隨後將固體在環境條件下於傅立葉變換-拉曼試樣固持器中乾燥。接下來藉由傅立葉變換-拉曼光譜法分析該試樣且其展示圖9中所展示結晶型E之光譜。

Claims (7)

  1. 一種1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽。
  2. 如請求項1之1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽，其中該鹽實質上結晶。
  3. 一種1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽之結晶型E，特徵在於其提供實質上與下圖所展示者相同之傅立葉變換-拉曼光譜：
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合物。
  5. 如請求項1至3中任一項之1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽，其用作醫藥。
  6. 一種如請求項1至3中任一項之1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽之用途，其用於製造預防或治療需要此治療之個體由淋巴細胞介導之病症或疾病之藥劑。
  7. 一種如請求項1至3中任一項之1-(4-{1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞胺基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮雜環丁烷-3-甲酸之半富馬酸鹽之用途，其用於製造預防或治療需要此治療之個體的器官或組織移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、炎症性疾病或病況、肌肉疾病之藥劑。
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