CN116456977A - 西尼莫德盐和共晶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及固体形式的西尼莫德己二酸盐和共晶。
Description
发明背景
本发明涉及化合物西尼莫德与己二酸的盐或共晶。
西尼莫德(Siponimod)，即式(I)的1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸，
是一种溶血磷脂EDG1(S1P1)受体配体，可用于治疗免疫疾病。西尼莫德的富马酸盐目前正在进行预注册，用于治疗继发性进行性多发性硬化症。
西尼莫德首先由Novartis在WO2004/103306中披露。西尼莫德的半富马酸盐(即西尼莫德：富马酸的比例为1:0.5)和该半富马酸盐(hemifurate)的固体形式A、B、C、D和E由Novartis在WO2010/080409中公开。Novartis在WO2010/080455中公开了HCl盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐及其结晶形式。
根据WO2010/080409制备的现有技术富马酸盐形成易于带电的精细晶体。将这种晶体加工成最终形式，例如片剂，是复杂的。另一方面，本发明的固体形式形成更大的晶体，这些晶体不易带电，因此具有改进的加工性能。
发明概述
本发明涉及固体形式的西尼莫德己二酸(己二酸)盐和共晶。
本发明涉及形式11的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式，其特征在于具有2θ值6.7°、12.7°和13.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
本发明还涉及制备形式11的西尼莫德与己二酸共晶的固体形式的方法，该方法包括：
a、将西尼莫德溶解在乙酸乙酯中；
b、加入己二酸；
c、分离固体形式。
本发明还涉及形式Q'的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.5°、17.5°和18.8°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
本发明还涉及制备形式Q'的西尼莫德己二酸盐固体形式的方法，其包括：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式；
c、使固体与湿气接触。
本发明涉及形式Q的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.3°，18.1°和20.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
本发明还涉及制备形式Q的西尼莫德己二酸盐固体形式的方法，其包括：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式。
本发明还涉及形式P的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.6°、7.5°和19.2°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式P的西尼莫德己二酸盐的固体形式可以通过包括以下方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇和正庚烷中；
b、分离固体形式。
本发明还涉及形式1的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值15.5°、18.0°、19.3和21.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式1的西尼莫德己二酸盐的固体形式可以通过包括以下方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸悬浮在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式。
本发明还涉及形式2的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式，其特征在于具有2θ值4.0°、7.4°、17.8°和19.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式2的西尼莫德己二酸的固体形式可以通过包括以下方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇中；
b、加入正庚烷；
c、分离固体形式。
根据WO2010/080409制备的现有技术富马酸盐形成易于带电的精细晶体。将这种晶体加工成最终形式，例如片剂，是复杂的。另一方面，本发明的固体形式形成更大的晶体，这些晶体不易带电，因此具有改进的加工性能。此外，与现有技术形式相比，形式11的水活性更好。
附图的简要说明
图1：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的XRPD图
图2：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的DSC图
图3：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q的NMR图谱
图4：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的XRPD图
图5：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的DSC图
图6：根据实施例1制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式Q'的NMR图谱
图7：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的XRPD图
图8：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的DSC图
图9：根据实施例2制备的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式P的NMR图谱
图10：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的XRPD图
图11：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的DSC图
图12：根据实施例3制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式1的NMR图谱
图13：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的XRPD图
图14：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的DSC图
图15：根据实施例4制备的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式2的NMR图谱
图16：根据实施例5制备的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式4的XRPD图
图17：根据实施例1制备的固体形式Q'的晶体
图18：根据实施例1制备的固体形式Q的晶体
图19：根据实施例2制备的固体形式P的晶体
图20：根据实施例3制备的固体形式1的晶体
图21：根据实施例4制备的固体形式2的晶体
图22：根据WO2010/080409制备的西尼莫德富马酸盐的固体形式的晶体
图23：根据实施例7或实施例8或实施例9或实施例10制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的XRPD图。
图24：根据实施例7或实施例8或实施例9或实施例10制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的DSC图。
图25：根据实施例8制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的晶体。
图26：根据实施例7制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的晶体。
图27：根据实施例9制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的晶体。
图28：根据WO2010/080409制备的西尼莫德富马酸盐的固体形式A的晶体。
图29：根据实施例7或实施例8或实施例9制备的西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11的NMR图谱。
发明详述
本发明涉及西尼莫德己二酸盐或其共晶和固体形式。共晶可以定义为二元化合物，其中两个组分(共形成体)处于通过非离子分子间键连接的固体状态。
本发明涉及西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式，形式11。形式11的固体形式可以通过具有2θ值6.7°、12.7°和13.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式11也可以通过XRPD图谱来表征，该图谱具有2θ值6.7°、7.5°、12.7°、13.5°、16.4°和18.3°2θ(±0.2°2θ)。形式11可以通过下表中描述的XRPD图谱来进一步表征：
形式11还可以通过图23中描绘的XPRD图谱或图24中描绘的DSC图或图29中描绘的NMR图谱来表征。
西尼莫德与己二酸(2:1)共晶的固体形式11可以通过包括以下的方法制备：
a、将西尼莫德溶解在乙酸乙酯中；
b、加入己二酸；
c、分离固体形式。
西尼莫德溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯可任选含有至多3％(体积％)的水。西尼莫德在乙酸乙酯中的浓度可以在0.02g/ml和0.65g/ml之间。向溶液中加入己二酸。西尼莫德和己二酸之间的摩尔比可以在1:0.5和1:1.1之间。将混合物加热至55℃-75℃之间的温度并在该温度下搅拌10至60分钟。将混合物冷却至35℃至45℃之间的温度。该混合物可以任选地用西尼莫德与己二酸形式11的共晶的种子接种。种子可以例如通过实施例7中公开的方法来制备。将该混合物在该温度下搅拌1至5小时。混合物在1.5至3小时内冷却至15℃至25℃。将该混合物在该温度下搅拌2至6小时。滤出固体，任选地洗涤和干燥以获得西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11。
本发明还涉及形式Q和Q'的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，及其制备方法。
形式Q'的西尼莫德己二酸盐(1:2)可以通过具有2θ值5.5°、17.5°和18.8°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式Q'还可以通过具有2θ值5.5°、7.6°、16.5°、17.5°和18.8°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式Q'可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
| 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ |
| 5.5 | 100.0 | 12.8 | 17.3 | 23.7 | 16.7 |
| 7.2 | 10.3 | 13.6 | 17.8 | 25.2 | 11.8 |
| 7.6 | 30.9 | 16.5 | 22.4 | 25.8 | 12.5 |
| 8.9 | 12.0 | 17.5 | 54.4 | 26.5 | 10.8 |
| 9.8 | 10.6 | 18.8 | 54.2 | 27.0 | 12.7 |
| 10.5 | 12.5 | 19.7 | 57.7 | 27.3 | 15.5 |
| 10.8 | 15.9 | 20.7 | 20.8 | 27.8 | 12.4 |
| 11.0 | 17.9 | 21.5 | 33.2 | 30.2 | 6.6 |
| 11.6 | 9.5 | 22.1 | 24.3 | 31.1 | 6.0 |
| 12.6 | 16.7 | 23.0 | 19.9 |
形式Q'还可以通过图4中描绘的XPRD图谱或图5中描绘的DSC图或图6中描绘的NMR图谱来表征。
形式Q的西尼莫德己二酸盐(1:2)可以通过具有2θ值5.3°、18.1°和20.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式Q还可以通过具有2θ值5.3°、12.8°、18.1°、19.6°和20.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式Q可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
| 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ |
| 3.7 | 24.3 | 14.9 | 17.9 | 24.6 | 21.0 |
| 5.3 | 100.0 | 16.1 | 16.6 | 25.7 | 13.2 |
| 7.7 | 39.3 | 17.3 | 74.1 | 26.8 | 17.2 |
| 8.6 | 11.5 | 18.1 | 56.4 | 27.6 | 15.2 |
| 8.8 | 11.1 | 18.4 | 39.5 | 28.3 | 15.3 |
| 10.4 | 11.4 | 18.9 | 44.2 | 28.7 | 13.0 |
| 10.7 | 16.8 | 19.6 | 47.4 | 29.3 | 9.4 |
| 11.5 | 10.8 | 20.3 | 76.0 | 30.7 | 9.5 |
| 12.8 | 42.8 | 21.5 | 42.4 | 31.1 | 7.1 |
| 13.5 | 19.1 | 21.9 | 30.6 | 32.3 | 7.1 |
| 14.0 | 14.6 | 23.8 | 28.8 |
形式Q还可以通过图1中描绘的XPRD图谱或图2中描绘的DSC图或图3中描绘的NMR图谱来表征。
西尼莫德与己二酸(1:2)的盐的固体形式Q'可以通过包括以下的方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式；
c、使固体形式与湿气(humidity)接触以获得形式Q'。
在步骤b中分离的固体形式优选为西尼莫德与己二酸(1:2)的盐的固体形式Q。西尼莫德和己二酸溶于甲基叔丁基醚中。西尼莫德在甲基叔丁基醚中的浓度可以在0.02g/ml和0.06g/ml之间。甲基叔丁基醚中己二酸的浓度可以在0.015和0.05g/ml之间。西尼莫德和己二酸之间的摩尔比可以在1:2和1:2.2之间。将混合物保持在20℃和25℃之间的温度以蒸发溶剂直至最终体积在起始体积的25％和30％(体积/体积)之间以获得悬浮液。过滤悬浮液。可以干燥得到的固体，得到形式Q的西尼莫德己二酸盐(1:2)。将得到的固体形式Q暴露于40℃至60℃的温度和80％至100％RH的湿度下10至15小时以提供形式Q'的西尼莫德己二酸盐(1:2)。
本发明还涉及形式P的西尼莫德己二酸盐(1:1)的固体形式，其特征在于具有2θ值5.6°、7.5°和19.2°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式P还可以通过具有2θ值5.6°、7.5°、13.8°、17.7°和19.2°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式P可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
形式P还可以通过图7中描绘的XPRD图谱或图8中描绘的DSC图或图9中描绘的NMR图谱来表征。
形式P的西尼莫德己二酸(1:1)的固体形式可以通过包括以下的方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇和正庚烷中；
b、分离固体形式。
甲醇和正庚烷之间的体积比可以在1:6和1:8之间。将西尼莫德和己二酸溶于甲醇。西尼莫德在甲醇中的浓度可以在0.2g/ml和0.5g/ml之间。己二酸在甲醇中的浓度可以在0.07g/ml和0.15g/ml之间。向混合物中加入正庚烷。从混合物中取出约10滴，并在封闭的培养皿上于20-25℃结晶3天以获得晶体。将晶体加入到先前制备的西尼莫德和己二酸的甲醇和正庚烷溶液中。然后将混合物在20-25℃下搅拌1至10小时以获得悬浮液。过滤悬浮液，任选干燥得到的固体形式P。
本发明还涉及形式1的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值15.5°、18.0°、19.3°和21.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式1还可以通过具有2θ值9.9°、14.3°、15.5°、18.0°、19.3°、21.0°和21.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式1可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
形式1还可以通过图10中描绘的XPRD图谱或图11中描绘的DSC图或图12中描绘的NMR图谱来表征。
形式1的西尼莫德己二酸(1:2)的固体形式可以通过包括以下的方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸悬浮在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式。
西尼莫德在甲基叔丁基醚中的浓度可以在0.07g/ml和0.15g/ml之间。甲基叔丁基醚中己二酸的浓度可以在0.04g/ml和0.07g/ml之间。西尼莫德和己二酸之间的摩尔比可以在1:2和1:2.2之间。西尼莫德和己二酸与甲基叔丁基醚接触。将悬浮液在20℃至25℃的温度下搅拌10至20小时。过滤悬浮液，任选干燥得到固体，得到固体形式1的西尼莫德己二酸(1:2)盐。
本发明还涉及形式2的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)的固体形式，其特征在于具有2θ值4.0°、7.4°、17.8°和19.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式2还可以通过具有2θ值4.0°、5.7°、7.4°、17.8°、19.3°、20.0°和21.0°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式2可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
形式2还可以通过图13中描绘的XPRD图谱或图14中描绘的DSC图或图15中描绘的NMR图谱来表征。
固体形式2可以通过包括以下的方法制备：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇中；
b、加入正庚烷；
c、分离固体形式。
西尼莫德在甲醇中的浓度可以在0.3和0.6g/ml之间。己二酸在甲醇中的浓度可以在0.04g/ml和0.08g/ml之间。西尼莫德和己二酸之间的摩尔比可以在1:0.5和1:0.7之间。将西尼莫德和己二酸溶于甲醇。向混合物中加入正庚烷。正庚烷和甲醇之间的体积比可以在7:1和9:1之间。将混合物加热至35℃至50℃的温度以获得溶液。然后将该混合物冷却至-5℃至5℃的温度并在该温度下搅拌15至120分钟以获得悬浮液。获得的固体可以通过任何合适的技术分离，例如使用过滤并任选干燥。
本发明还涉及形式4的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式，其特征在于具有2θ值12.6°、18.4°、21.5°和23.16°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。形式4还可以通过具有2θ值12.6°、13.0°、15.3°、18.4°、21.5°和23.2°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱来表征。形式4可以通过下表中描述的XRPD图谱进一步表征：
| 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ | 2θ角 | 强度％ |
| 3.8 | 6.3 | 16.6 | 21.5 | 24.7 | 6.9 |
| 7.5 | 17.5 | 17.0 | 13.6 | 25.1 | 8.4 |
| 8.8 | 9.4 | 17.6 | 11.5 | 25.3 | 19.2 |
| 10.6 | 11.4 | 18.1 | 13.7 | 25.8 | 28.6 |
| 11.3 | 8.3 | 18.4 | 44.9 | 26.6 | 6.8 |
| 11.6 | 7.9 | 18.9 | 10.4 | 26.9 | 13.4 |
| 12.6 | 48.2 | 19.2 | 10.0 | 27.0 | 11.2 |
| 13.0 | 18.8 | 20.1 | 10.6 | 28.4 | 4.0 |
| 13.3 | 4.3 | 20.5 | 10.3 | 29.8 | 3.2 |
| 14.5 | 11.3 | 20.9 | 13.7 | 30.3 | 4.0 |
| 15.1 | 6.9 | 21.5 | 100.0 | 30.8 | 4.9 |
| 15.3 | 15.9 | 22.7 | 20.8 | 31.2 | 14.3 |
| 15.5 | 13.2 | 23.2 | 41.5 | 32.1 | 3.9 |
| 16.0 | 11.0 | 24.0 | 8.1 | 33.6 | 4.2 |
形式4也可以通过图16所示的XPRD图来表征。
形式4的西尼莫德己二酸盐(1:2)的固体形式可以通过包括以下的方法制备：将形式1的西尼莫德己二酸盐(1:2)暴露于35℃至50℃的温度，湿气为60％至100％的相对湿度，持续1至6个月。
实施例
使用以下测量条件获得固体化合物的XRPD光谱：
具有Θ/2Θ几何(透射模式(transmition mode))的Panalytical Empyrean衍射仪，配备PixCell 3D检测器
使用以下条件获得DCS图：10℃/min->250℃
通过SEM Jeol JCM-6000获得晶体的照片。
使用Avance III 400MHz NMR光谱仪进行核磁共振波谱(NMR)。
实施例1：西尼莫德己二酸盐(1:2)固体形式，形式Q和Q′的制备
将0.64克西尼莫德和0.36克己二酸溶于18毫升甲基叔丁基醚(MTBE)中。将溶液过滤，并在20℃至25℃的温度下放置，以蒸发溶剂，直到最终体积约为5ml，从而获得悬浮液。过滤悬浮液。将滤饼1干燥(25℃/1h/真空)，以提供0.62g西尼莫德己二酸(1:2)盐，形式Q。获得的固体的XRPD图谱对应于图1中所示的XRPD图，获得的固体的DSC图对应于图2所示的DSC图，并且获得的固体的NMR图谱对应于图3所示的NMR图谱。将所获得的固体暴露于50℃和100％相对湿度12小时，以获得0.62g西尼莫德己二酸(1:2)盐，形式Q′。所得固体的XRPD图谱对应于图4所示的XRPD图，所得固体的DSC图对应于图5所示的DSC图，而所得固体的NMR图谱对应于表6所示的NMR图谱。
实施例2：固体形式的西尼莫德己二酸盐(1:1)，形式P的制备
将2克西尼莫德和0.64克己二酸溶于6毫升甲醇中。溶液用40毫升正庚烷稀释。将10滴放在封闭的培养皿中于20℃–25℃结晶3天，以获得晶体。将晶体加入先前制备的溶液中。将混合物在20℃–25℃下搅拌75分钟以获得悬浮液。过滤悬浮液，并用5ml正庚烷洗涤获得的固体，干燥(25℃/3h/真空)，以提供2.105g西尼莫德己二酸盐(1:1)，形式P。获得的固体的XRPD图谱对应于图7所示的XRPD图，所获得的固体的DSC图对应于图8所示的DSC图，所获得固体的NMR图谱对应于表9所示的NMR图谱。
实施例3：固体形式的西尼莫德己二酸盐(1:2)，形式1的制备
将2克西尼莫德和1.14克己二酸与20毫升甲基叔丁基醚(MTBE)混合。将悬浮液在20-25℃下搅拌过夜，过滤，滤饼用5ml MTBE(5ml)洗涤。将粉末材料干燥(25℃/1h/真空)以提供2.4g固体西尼莫德己二酸盐(1:2)，形式1。所得固体的XRPD图谱对应于图10所示的XRPD图，所得固体的DSC图对应于图11所示的DSC图，所得固态物的NMR图谱对应图12所示的NMR图谱。
实施例4：固体形式的西尼莫德己二酸盐(1:0.6)，形式2的制备
将2克西尼莫德和0.28克己二酸与5毫升甲醇混合。将溶液用40ml正庚烷稀释，并加热至40℃以获得溶液。将溶液冷却至0℃，并在(-2)-0℃下搅拌30分钟。过滤悬浮液，用2ml正庚烷洗涤所得固体，并干燥(25℃/3h/真空)，得到1.8g西尼莫德己二酸盐(1:0.6)，形式2。
所得固体的XRPD图谱与图13所示的XRPD图相对应，所得固体的DSC图谱与图14所示的DSC图相对应，且所得固体的NMR图谱与图15所示的NMR图谱相对应
实施例5：固体形式的西尼莫德己二酸盐(1:2)，形式4的制备
将0.5g形式1的西尼莫德己二酸盐(1:2)暴露于40℃的温度和75％的相对湿度下1个月，以提供0.5g形式4的西尼莫德己二酸盐(1:2)。所获得固体的XRPD图谱与图16所示的XRPD图相对应。
实施例6：比较实例
根据WO2010/080409中描述的过程制备现有技术的富马酸盐。在图17-22中，示出了现有技术的盐的晶体(图22)和本发明的盐的晶体(图17-21)。现有技术的盐形成易于带电的小晶体，并且将这种晶体加工成最终形式，例如片剂，因此是具有挑战性的。与此相反，本发明的盐形成更大的晶体，不易带电，加工性能得到改善。
实施例7：西尼莫德与己二酸(2∶1)的共晶的固体形式11的制备
将360毫克西尼莫德溶于0.6毫升乙酸乙酯中。向混合物中加入51mg己二酸。将该混合物超声处理5分钟。滤出固体物质，得到380mg西尼莫德与己二酸共晶的固体形式11。所获得固体的XRPD图谱与图23中所示的XRPD图相对应。所得固体的DSC图谱与图24所示的DSC图谱相对应。所得固体的晶体如图26所示。
实施例8:西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11的制备
将380毫克西尼莫德-己二酸加合物与1.1毫升乙酸乙酯混合。将溶液加热至70℃，然后自然冷却至40℃以获得悬浮液。然后再次加热至60℃，并在8小时内冷却至环境温度(20-25℃)，倾析，并将余下部分在25℃的真空干燥器中在氮气下干燥3小时，以获得330mg西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11。所获得固体的XRPD图谱与图23所示的XRPD图相对应。所得固体的DSC图谱与图24所示的DSC图谱相对应。所得固体的晶体如图25所示。
实施例9：西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11的制备
将33克西尼莫德溶于1237.5毫升乙酸乙酯中。将混合物加热至57℃，并加入10.2g己二酸。将混合物冷却至40℃，并在此温度下搅拌2小时。在2小时内将混合物冷却至20℃，并在此温度下搅拌3小时。滤出所获得的固体，以提供29.04g西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11(理论产量的88％)，纯度99.9％(HPLC IN)。所获得固体的XRPD图谱与图23所示的XRPD图相对应。所得固体的DSC图谱与图24所示的DSC图谱相对应。所得固体的晶体如图27所示。
实施例10：西尼莫德己二酸(2∶1)共晶固体形式11的制备，从反应混合物中分离
将30克(E)-4-(1-(((4-环己基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-2-乙基苯甲醛与10.5克氮杂环丁烷-3-羧酸和600毫升甲醇混合。将该混合物搅拌30分钟。在30分钟内向混合物中加入7ml Et3N.BH3络合物。将混合物加热至30℃，并在此温度下搅拌3小时。将混合物冷却至10-15℃，并使用硅藻土进行过滤。向滤液中加入750g水。将混合物蒸馏，直到获得悬浮液。将混合物冷却至45℃，并加入750g乙酸乙酯和3g乙酸。分相。使用硅藻土过滤有机相。向滤液中加入600g EtOAc。从混合物中蒸馏出500毫升溶剂，向混合物中加入500毫升乙酸乙酯。从混合物中蒸馏出500毫升溶剂，向混合物中加入500毫升乙酸乙酯。将混合物浓缩至最终体积1350ml。将余下加热至55℃，并加入10.2g己二酸。将混合物冷却至40℃，并在此温度下搅拌2小时。在2小时内将混合物冷却至20℃。将混合物在20℃下搅拌3小时。过滤出西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11。产率为理论产率的85％，纯度为99.9％(HPLC IN)。所获得固体的XRPD图谱与图23所示的XRPD图相对应。所得固体的DSC图谱与图24所示的DSC图谱相对应。
实施例11：比较实例
根据WO2010/080409中公开的过程制备现有技术的西尼莫德富马酸盐(1:0.5)，形式A。
测量现有技术形式和本发明固体形式的水活度：DVS机ProUmid SPX-1μAdvance，25℃，0-90-0％相对湿度，步长10％，每步长最大时间10小时。平衡带宽0.05％/60分钟。
水活度：在恒定温度下，在0和90％的相对湿度下，样品的重量之间的差异。它对应于在恒定温度下，当湿度从0％变化到90％时，被测化合物所吸收的水量。水活度越高，化合物可以吸收的水就越多，这可能导致化合物的纯度较低，因为可以形成水解杂质。它还可能导致最终产品(例如片剂)中的机械应力，因为化合物吸收水增加了其体积，并且最终产品(如片剂)的体积也增加了，这导致产品破裂。
在下表中，比较了西尼莫德与己二酸(2:1)共晶形式11和西尼莫德富马酸盐(1:0.5)形式A的水活度(在25℃下)：
SIM.fum 西尼莫德与富马酸，形式A
SIM.adi 西尼莫德与己二酸的共晶，形式11
dm 质量差(对应于水活度)
可以得出结论，西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的形式11显示出比西尼莫德富马酸盐形式A更低的水活性。
西尼莫德与己二酸(2∶1)共晶的固体形式11的晶体如图25至27所示。西尼莫德富马酸盐的晶体，形式A，如图28所示。可以得出的结论是，形式11的晶体比形式A的晶体大得多，并且不太容易带电，并且在可加工性方面具有改进的性能。
Claims (15)
1.西尼莫德与己二酸的盐或共晶。
2.西尼莫德与己二酸的盐或共晶的固体形式。
3.根据权利要求2的固体形式，西尼莫德与己二酸(2:1)的共晶，形式11，其特征在于具有2θ值6.7°、12.7°和13.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
4.根据权利要求3的固体形式，其特征在于具有2θ值6.7°、7.5°、12.7°、13.5°、16.4°和18.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
5.制备根据权利要求3或4的固体形式的方法，包括：
a、将西尼莫德溶解在乙酸乙酯中；
b、加入己二酸；
c、分离固体形式。
6.根据权利要求5的方法，其中乙酸乙酯包含至多3％(体积％)的水。
7.根据权利要求2所述的固体形式，西尼莫德与己二酸(1:0.6)的盐，形式2，其特征在于具有2θ值4.0°、7.4°、17.8°和19.3°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
8.制备根据权利要求7所述的固体形式的方法，包括：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇中；
b、加入正庚烷；
c、分离固体形式。
9.根据权利要求2所述的固体形式，西尼莫德与己二酸(1:2)的盐，形式1，其特征在于具有2θ值15.5°、18.0°、19.3和21.5°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
10.制备根据权利要求9所述的固体形式的方法，包括：
a、将西尼莫德和己二酸悬浮在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式。
11.根据权利要求2所述的固体形式，西尼莫德与己二酸(1:1)的盐，形式P，其特征在于具有2θ值5.6°、7.5°和19.2°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
12.制备根据权利要求11所述的固体形式的方法，包括：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲醇和正庚烷中；
b、分离固体形式。
13.根据权利要求2所述的固体形式，西尼莫德与己二酸(1:2)的盐，形式Q'，其特征在于具有2θ值5.5°、17.5°和18.8°2θ(±0.2度2θ)的XRPD图谱。
14.制备根据权利要求12所述的固体形式的方法，包括：
a、将西尼莫德和己二酸溶解在甲基叔丁基醚中；
b、分离固体形式；
c、使固体与湿气接触。
15.根据权利要求14的方法，其中所述湿气在80％和100％RH之间。
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