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MX2011006609A - Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico . - Google Patents

Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico .

Info

Publication number
MX2011006609A
MX2011006609A MX2011006609A MX2011006609A MX2011006609A MX 2011006609 A MX2011006609 A MX 2011006609A MX 2011006609 A MX2011006609 A MX 2011006609A MX 2011006609 A MX2011006609 A MX 2011006609A MX 2011006609 A MX2011006609 A MX 2011006609A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
hemi
fumarate salt
crystalline form
compound
Prior art date
Application number
MX2011006609A
Other languages
English (en)
Inventor
Caspar Vogel
Michael Mutz
Ricardo Schneeberger
Piotr H Karpinski
Lech Ciszewski
Marilyn De La Cruz
Christian Riegert
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42236293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011006609(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011006609A publication Critical patent/MX2011006609A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-iminoj etil}-2-etil- bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), a composiciones farmacéuticas que comprenden esta sal a procesos para formar esta sal, y a su uso en un tratamiento médico. En adición, la presente invención también se refiere a nuevas formas polimórficas de la forma de sal de hemi fumarato del Compuesto I así como a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a procesos para obtenerlas, y a su uso en un tratamiento médico.

Description

SAL DE HEM1-FUM ARATO DEL ÁCIDO 1 -G4-? -(4-CICLOHEXIL-3- TRIFLUORO-METIL-BENCILOXI-I INO)-ETILl-2-ETIL-BENCIL1- AZETIDIN-3-CARBOXÍLICO Campo de la Invención Esta invención se refiere a una novedosa forma de sal de ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (posteriormente referido en la presente como Compuesto I), a composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma de sal, a procesos para formar esta forma de sal, y a su uso en un tratamiento médico. En adición, la presente invención también se refiere a las formas polimórficas particulares de la nueva forma de sal del Compuesto I descrito en la presente, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a procesos para obtenerlas, y a su uso en un tratamiento médico.
Antecedentes de la Invención Es importante identificar formas de un fármaco que se puedan elaborar, formular, y administrar convenientemente a un paciente.
Adicionalmente, en la elaboración de composiciones de fármacos orales, es importante que el fármaco esté en una forma que proporcione concentraciones en plasma confiables y reproducibles en seguida de su administración a un paciente.
La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido, y la "vida de anaquel" de la sustancia de fármaco también son factores particularmente importantes. La sustancia de fármaco, y las composiciones que la contengan, deben ser idealmente capaces de almacenarse de una manera efectiva durante períodos de tiempo apreciables, sin exhibir un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo, su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad).
Más aún, también es importante poder proporcionar el fármaco en una forma que sea tan químicamente pura como sea posible.
Se sabe que los materiales de fármaco amorfos pueden presentar algunos problemas en este aspecto. Por ejemplo, estos materiales son típicamente difíciles de manejar y de formular, proporcionan una solubilidad no confiable, y con frecuencia se encuentra que son inestables y químicamente impuros.
La persona experta apreciará, por consiguiente, que si se puede obtener un fármaco fácilmente en una forma cristalina estable, se pueden resolver muchos de los problemas anteriores. Por consiguiente, en la elaboración de composiciones de fármaco comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es importante, siempre que sea posible, proporcionar el fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se debe observar que no siempre se puede alcanzar esta meta. En realidad, basándose en la estructura molecular solamente, típicamente no es posible predecir cómo será el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o bien en la forma de una sal. Esto solamente se puede determinar de una forma empírica.
La Publicación Internacional Número WO2004/103306, el contenido entero de la cual se incorpora a la presente como referencia, da a conocer una serie de compuestos capaces de inhibir los receptores de EDG. La Publicación Internacional Número WO2004/103306 enseña que los compuestos que se dan a conocer en la misma, son agentes potencialmente útiles para utilizarse en la terapia de un número de condiciones médicas mediadas por los linfocitos, tales como, por ejemplo, rechazo de trasplante, condiciones autoinmunes, y cáncer. Se menciona una lista completa de las posibles condiciones en la página 13, línea 9 a página 14, línea 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306. Un compuesto particular que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO2004/103306 es el ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), la estructura del cual se muestra en seguida: Compuesto I Sin embargo, no hay divulgación alguna en la Publicación Internacional Número WO2004/103306 ya sea de sal o de formas cristalinas del Compuesto I.
Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, se proporciona una sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto 1.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto 1.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto 1.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto 1.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto 1.
En un aspecto adicional, se proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar una solución que contiene la sal de hemi-fumarato del Compuesto I; y (ii) someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) representativo de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 2 muestra un difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 3 muestra un difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) representativo de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 4 muestra un difractograma de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 5 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 6 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 7 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 8 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La Figura 9 muestra un espectro de FT-Raman de la forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
Descripción de la Invención La sal de hemi-fumarato del Compuesto I Ahora hemos encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal de hemi-fumarato, la cual posee un número de propiedades farmacéuticas convenientes (incluyendo, por ejemplo, una estabilidad favorable y una baja higroscopicidad) que le hacen posible manejarse, procesarse, y formularse de una manera conveniente para su administración a un paciente.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de hemi-f umarato del Compuesto I.
La sal de hemi-fumarato del Compuesto I puede existir en la forma amorfa o puede existir en una o más formas cristalinas, como se describe adicionalmente más adelante.
De una manera adecuada, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I es sustancialmente cristalina. "Sustancialmente cristalina" significa que el grado de cristalinidad, como se determina mediante los datos de difracción en polvo de rayos-X, es convenientemente mayor de aproximadamente el 20 por ciento, de una manera más conveniente mayor del 60 por ciento, todavía de una manera más conveniente mayor de aproximadamente el 80 por ciento, y de preferencia mayor de aproximadamente el 90 por ciento.
Las formas cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar mediante difracción en polvo de rayos-X (XRPD).
También se pueden emplear otras técnicas, tales como espectroscopia de FT-Raman, calorimetría de exploración diferencial (DSC), y absorción dinámica de vapor.
La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 Los picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I 2-Teta valor d Intensidad en grados en Angstroms 6.9 12.780 Media 10.1 8.711 Media 10.6 8.315 Media 12.1 7.280 Media 15.7 5.641 Media 16.2 5.471 Pequeña 17.5 5.053 Media 18.1 4.895 Media 20.4 4.357 Media 2-Teta valor d Intensidad en grados en Angstroms 20.7 4.278 Fuerte 22.1 4.028 Media 24.0 3.713 Media 27.3 3.268 Media De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 20.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, ó 20.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, y 20.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1°, ó 20.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1°, ó 20.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente los valores enlistados en la Tabla 1 anterior.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 1.
La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza además por tener un espectro de FT-Raman sustancialmente igual al mostrado en la Figura 5.
También de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar una solución que contiene la sal de hemi-fumarato del Compuesto I; y (ii) someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustanciaímente como se muestra en la Figura 2.
La forma cristalina B posee solamente un pico de difracción en polvo de ravos-X (XRPD) a 2.7° (2-theta).
Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 2.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustanciaímente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 2.
La forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza además por tener un espectro de FT-Raman sustancialmente igual al mostrado en la Figura 6.
La forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se muestran en la Tabla 2: Tabla 2 Los picos más prominentes de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I 2-Teta Intensidad en grados 7.0 fuerte 9.5 media 11.3 media 2-Teta Intensidad en grados 12.5 media 15.2 media 18.0 media 19.4 media 21.4 fuerte 21.8 media 24.7 media De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 7o.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 21.4°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 7o y 21.4°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 7°, 9.5 °, 12.5 °, 15.20 y 21.4°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente los valores 2-Teta enlistados en la Tabla 2 anterior.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 3.
La forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza además por tener un espectro de FT-Raman suslancialmente igual al mostrado en la Figura 7.
También de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar una solución que contiene la sal de hemi- fumarato del Compuesto I; y (ii) someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
Los picos de difracción en polvo de rayos-X más prominentes para la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se muestran en la Tabla 3: Tabla 3 Los picos más prominentes de la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I 2-Teta Intensidad en grados 3.5 media 7.1 media 10.7 fuerte 2-Teta Intensidad en grados 12.0 media 14.3 media 20.0 media 21.5 fuerte 25.2 media De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 10.7°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 21.5°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 10.7° y 21.5°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 7.1°, 10.7°, ó 21.5°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 7.1°, 10.7° y 21.5°.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente lós valores mostrados en la Tabla 3 anterior.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde esta forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 4.
La forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza además por tener un espectro de FT-Raman sustancialmente igual al mostrado en la Figura 8.
La forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
La forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un espectro de FT-Raman sustancialmente igual al mostrado en la Figura 9.
Se ha encontrado que las formas cristalinas de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en particular la forma cristalina A, poseen una estabilidad particularmente buena y una baja higroscopicidad.
El término "estabilidad", como se define en la presente, incluye estabilidad química y/o estabilidad en estado sólido.
Mediante "estabilidad química" incluimos que los compuestos respectivos se pueden almacenar en una forma aislada, o en la forma de una formulación en donde se proporciona en mezcla con vehículos, diluyentes, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, tal como tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado limitado de degradación química o descomposición.
Mediante "estabilidad en estado sólido" incluimos que los compuestos respectivos se pueden almacenar en una forma sólida aislada, o en la forma de una formulación sólida en donde se proporciona en mezcla con vehículos, diluyentes, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, tal como tableta, cápsula, etc.), bajo condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de transformación en estado sólido (por ejemplo, cristalización, recristalización, transición de fases en estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatación, o desolvatación).
En la técnica se sabe que se puede obtener un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tenga uno o más errores de medición, dependiendo de las condiciones de medición (tales como equipo, preparación de muestras, o máquina utilizada). En particular, en general se sabe que las intensidades en un patrón de difracción en polvo de rayos-X pueden fluctuar dependiendo de loas condiciones de medición y de la preparación de las muestras. Por ejemplo, las personas expertas en la técnica de la difracción en polvo de rayos-X se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede ser afectada, por ejemplo, por los granos de un tamaño mayor de 30 mieras, y por las proporciones de aspecto no unitarias, las cuales pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede ser afectada por la altura precisa a la cual se asiente la muestra en el difractómetro y por la calibración a cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por consiguiente, una persona experta en esta campo apreciará que los datos de patrones de difracción presentados en la presente no deben interpretarse como absolutos (para mayor información, véase Jenkins, R. y Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996). Por consiguiente, se entenderá que las formas cristalinas de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I de la presente invención no están limitadas a los cristales que proporcionen patrones de difracción en polvo de rayos-X idénticos a los patrones de difracción en polvo de rayos-X mostrados en las Figuras acompañantes, y cualesquiera cristales que proporcionen patrones de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras, caen dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica de la difracción en polvo de rayos-X es capaz de juzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción en polvo de rayos-X.
En los párrafos anteriores que definen los picos de difracción en polvo de rayos-X para las formas cristalinas de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el término "a aproximadamente" se utiliza en la expresión "...a aproximadamente 2-Teta =..." para indicar que las posiciones precisas de los picos (es decir, los valores de ángulo 2-Teta mencionados) no deben interpretarse como valores absolutos. También se menciona en los párrafos anteriores que las formas cristalinas de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I proporcionan patrones de difracción en polvo de rayos-X 'sustancialmente' iguales a los patrones de difracción en polvo de rayos-X mostrados en las figuras acompañantes. Se apreciará que el uso del término 'sustancialmente' en este contexto también pretende indicar que los valores de ángulo 2-Teta de los patrones de difracción en polvo de rayos-X pueden variar ligeramente como una consecuencia de las variaciones experimentales inherentes que se pueden presentar con estas mediciones. En consecuencia, los trazos de los picos mostrados en las figuras no se pueden interpretar como absolutos.
En términos generales, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de polvo de rayos-X es de aproximadamente 2-Teta = 0.2° o menos, y se debe tomar en cuenta este grado de un error de medición cuando se consideren los datos del patrón de difracción en polvo de rayos-X descritos en la presente. Por consiguiente, cuando se menciona, por ejemplo, que la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 15.2°, entonces esto se puede interpretar como 2-Teta = 15.2° más o menos 0.2°.
De la misma manera, la intensidad de los picos individuales en un espectro de FT-Raman también puede cambiar ligeramente dependiendo de la muestra concernida y de las condiciones de medición, pero una persona experta en este campo podrá determinar si dos espectros de FT-Raman son sustancialmente iguales.
Proceso de Preparación De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para la preparación de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, comprendiendo este método el paso de hacer reaccionar la base libre del Compuesto I con el ácido fumárico en la presencia de un solvente adecuado.
La base libre del Compuesto I se puede preparar de acuerdo con el procedimiento estipulado en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306.
Se puede utilizar cualquier solvente adecuado para formar la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, aunque el solvente y las condiciones experimentales empleadas pueden tener influencia sobre la forma en estado sólido de la sal de hemi-fumarato que se obtenga.
Una persona experta en la materia podrá seleccionar el tiempo y las condiciones de reacción apropiados para llevar a cabo la reacción de formación de sal.
De una manera adecuada, la base libre del Compuesto I se disuelve junto con el ácido fumárico en un solvente adecuado (tal como aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes). De una manera alternativa, una solución de la base libre del Compuesto I se puede disolver en un solvente adecuado y se mezcla con una solución del ácido fumárico (el cual se disuelve ya sea en el mismo o bien en un solvente compatible). De una manera adecuada, la solución se agita con el objeto de facilitar la mezcla de la base libre del Compuesto I y el ácido fumárico. La solución se puede mezclar a temperatura ambiente, aunque el procedimiento también se puede llevar a cabo a temperaturas más altas.
La forma de sal de hemi-fumarato del Compuesto I de la invención se puede aislar empleando técnicas que son bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo decantación, filtración, o centrifugación. De una manera adecuada, la sal se recolecta mediante filtración.
El método puede comprender además los pasos adicionales de lavado de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I con un solvente adecuado; y secado de la sal. De preferencia, la sal lavada se seca al vacío. La persona experta apreciará que la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden afectar a las propiedades en estado sólido de los compuestos que estén en la forma de solvatos (por ejemplo, se puede presentar una desolvatacion a una temperatura elevada y/o a una presión reducida).
Las formas cristalinas particulares A a E de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se pueden formar mediante la cristalización de la sal de hemi-fumarato a partir de diferentes sistemas de solventes y bajo diferentes condiciones, como se describe adicionalmente en los ejemplos acompañantes.
En algunos casos, se puede formar una forma cristalina particular de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I mediante la reacción de la base libre del Compuesto I con el ácido fumárico bajo las condiciones especificadas. En otros casos, se puede preparar una forma cristalina particular mediante la recristalización de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I bajo ciertas condiciones especificadas.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar una solución que contiene la sal de hemi-fumarato del Compuesto I; y (ii) someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma C de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
En el método anterior, la solución del paso (i) se puede proporcionar mediante la disolución de la sal de hemi-fumarato en un solvente adecuado. La selección de un solvente adecuado está dentro de la capacidad de un experto en este campo. Un ejemplo de un solvente adecuado para la preparación de la forma C de la sal de hemi-fumarato es un alcohol, por ejemplo, etanol.
La solución del paso (i) se puede proporcionar a una temperatura elevada es decir, a una temperatura arriba de las condiciones ambientales (por ejemplo, 25°C). La temperatura elevada es de preferencia menor de 70°C, tal como menor de 60°C, por ejemplo menor de 50°C o menor de 45°C.
A partir de un perfil de solubilidad a la temperatura generado para las formas de cristal A y C, se ve que ambas formas exhiben un perfil de solubilidad similar en etanol a temperaturas debajo de 50°C (exhibiendo la forma C una solubilidad más alta a temperaturas mayores de 50°C). Sin embargo, de una manera sorprendente, es posible obtener altos rendimientos de la Forma C (por ejemplo, mayores del 60 por ciento, del 70 por ciento, del 80 por ciento, del 90 por ciento, del 99 por ciento) a temperaturas menores de 50°C empleando el método anterior. Sin desear obligarnos por la teoría, se cree que este resultado sorprendente se debe a que la forma C exhibe una cinética de precipitación más rápida que la forma A.
Cuando se somete a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas, se puede reducir la temperatura, la presión, o ambas. En las modalidades preferidas, se reduce tanto la temperatura como la presión, por ejemplo mediante la reducción de la temperatura y luego la reducción de la presión.
En seguida del paso de someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas, la solución se puede someter a un paso de filtración con el objeto de recuperar los cristales de la Forma C, formados en el proceso.
En las modalidades en donde se reduce la temperatura, la reducción de temperatura puede ser mayor de 5°C. La reducción de temperatura también puede ser menor de 30°C, por ejemplo menor de 20°C, o menor de 15°C. En un aspecto, la reducción de temperatura está en el intervalo de 8°C a 12°C, por ejemplo, aproximadamente a 10°C.
En las modalidades en donde se reduce la presión, la presión se puede reducir hasta un valor de menos de 200 mBar, por ejemplo, de menos de 100 mBar, o de menos de 50 mBar. Cuando se reduce, la presión será generalmente mayor de 10 mBar. En un aspecto, se reduce la presión hasta un valor en el intervalo de 10 a 30 mBar, por ejemplo, aproximadamente hasta 20 mBar.
El tiempo requerido para la formación de cristales del polimorfo C en solución durante y/o después del paso de reducción de la temperatura y/o presión de la sal de hemi-fumarato (por ejemplo, antes del aislamiento de los cristales a partir de una solución, por ejemplo, mediante filtración) dependerá de la condiciones de reacción. En general, para evitar una pérdida significativa de los cristales de la forma C una vez formados (por ejemplo, mediante su conversión hasta los cristales de la Forma A) en solución, el tiempo será menor de 4 horas, por ejemplo, menor de 3 horas, tal como menor de 2 horas, o menor de 90 minutos, por ejemplo, de aproximadamente una hora.
Con el objeto de maximizar el rendimiento de los cristales de la Forma C a partir de una solución, el tiempo requerido para la formación de cristales del polimorfo C en solución durante y/o después del paso de reducción de la temperatura y/o presión de la sal de hemi-fumarato (por ejemplo, antes del aislamiento de los cristales a partir de una solución, por ejemplo, mediante filtración) será generalmente mayor de 1 minuto, por ejemplo mayor de 5 minutos, o mayor de 15 minutos, tal como mayor de 30 minutos.
Con el objeto de optimizar la formación de la Forma C, es decir, de maximizar su formación a partir de una solución y minimizar su pérdida debida a la conversión hasta otras formas, el tiempo puede estar en el intervalo de 30 a 90 minutos, por ejemplo, de 45 a 75 minutos, por ejemplo, de aproximadamente una hora.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar un solvente que contenga la sal de hemi-fumarato del Compuesto I; y (ii) someter al líquido a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
En el método anterior, la solución del paso (i) se puede proporcionar mediante la disolución de la sal de hemi-fumarato en un solvente adecuado. La selección de un solvente adecuado está dentro de la capacidad de un experto en este campo. Un ejemplo de un solvente adecuado para la preparación de la forma A de la sal de hemi-fumarato es un alcohol, por ejemplo, etanol. El solvente también puede ser una mezcla de alcohol (por ejemplo, etanol) con el ácido (por ejemplo, ácido fumárico), y opcionalmente agua, por ejemplo, una mezcla de etanol, ácido fumárico, y agua, por ejemplo, una solución saturada de ácido fumárico al 4.35 por ciento en una mezcla de. 80 por ciento : 30 por ciento de etanol : agua.
El líquido que contiene la sal de hemi-fumarato del Compuesto I también se puede proporcionar mediante la siembra de un solvente (por ejemplo, cualquiera de los solventes mencionados anteriormente) con la sal de hemi-fumarato del Compuesto I en la forma del cristal, por ejemplo, para dar una solución que contenga cristales de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, por ejemplo, cristales de la Forma A.
La solución del paso (i) se puede proporcionar a una temperatura elevada, es decir, a una temperatura arriba de las condiciones ambientales (por ejemplo, 25°C). La temperatura elevada es de preferencia menor de 70°C, tal como menor de 60°C, o menor de 55°C. La temperatura elevada también puede ser mayor de 30°C, por ejemplo mayor de 40°C ó 45°C. En un aspecto, la temperatura elevada es de aproximadamente 50°C.
En seguida del paso (i), en los casos en donde la solución contenga cristales de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, la solución se puede ciclar a través de un ciclo de temperatura durante el cual se eleve la temperatura de la solución hasta un nivel mayor que la temperatura elevada (por ejemplo, un nivel en donde más del 80 por ciento, por ejemplo, más del 90 por ciento, por ejemplo, más del 99 por ciento, por ejemplo, sustancialmente todos los cristales presentes en solución estén en la forma A), y entonces se reduce hasta un nivel debajo de la temperatura elevada (por ejemplo, hasta una temperatura en donde más del 80 por ciento, por ejemplo, más del 90 por ciento, por ejemplo, más del 99 por ciento, por ejemplo, sustancialmente todos los cristales presentes en solución estén en la forma C) antes de elevar la temperatura nuevamente hasta un valor arriba de la temperatura elevada. Esta etapa de ciclaje asegura que los cristales estén predominantemente en la forma A requerida antes de la etapa de someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas en la Etapa (ii) anterior. En adición, la transformación de los cristales desde la forma A hasta la forma C, y de regreso nuevamente, también sirve para reducir el nivel de impurezas dentro de los cristales. La solución se puede ciclar como se describe anteriormente, una o más veces, por ejemplo, 2 o más, 3 o más, ó 4 o más veces. La solución se puede ciclar 10 ó menos veces, por ejemplo, 8 ó menos veces, tal como 6 ó menos veces. En un aspecto, la solución se cicla de 1 a 3, por ejemplo, 2 veces.
En un aspecto, la temperatura se eleva arriba de la temperatura elevada por aproximadamente 20°C o menos, por ejemplo por aproximadamente 15°C o menos, o por aproximadamente 10°C o menos, por ejemplo, por aproximadamente 5°C o menos. La temperatura también se puede elevar arriba de la temperatura elevada por aproximadamente 1°C o más, por ejemplo, por aproximadamente 2°C o más, tal como por 3°C o más. En un aspecto, la temperatura se eleva arriba de la temperatura elevada por aproximadamente 3°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 4°C a 10°C, tal como por 5°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 5°C.
En un aspecto, se reduce la temperatura debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 20°C o menos, por ejemplo por aproximadamente 15°C o menos, o por aproximadamente 10°C o menos, por ejemplo, por aproximadamente 5°C o menos. La temperatura se puede reducir debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 1°C o más, por ejemplo, por aproximadamente 2°C o más, tal como por 3°C o más. En un aspecto, se reduce la temperatura debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 3°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 4°C a 10°C, tal como por 5°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 5°C.
Durante el ciclo, el aumento de la temperatura puede ser igual o diferente de la disminución de la temperatura, por ejemplo, pueden ser ¡guales. En un aspecto, la temperatura se eleva arriba de la temperatura elevada, y luego se reduce por debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 20°C o menos, por ejemplo por aproximadamente 15°C o menos, o por aproximadamente 10°C o menos, por ejemplo, por aproximadamente 5°C o menos, por ejemplo, por aproximadamente 5°C. De una manera alternativa o en adición, la temperatura se eleva arriba de la temperatura elevada, y luego se reduce por debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 3°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 4°C a 10°C, tal como por 5°C a 10°C por ejemplo, por aproximadamente 5°C.
Cuando se somete a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas, se puede reducir la temperatura, la presión, o ambas. En las modalidades preferidas, se reduce tanto la temperatura como la presión. La temperatura se puede reducir indistintamente de una manera simultánea, en secuencia (por ejemplo, mediante la reducción de la temperatura, y luego se reduce la presión, o viceversa) , o en etapas (por ejemplo, mediante la reducción de la temperatura, la reducción de la presión, y luego una reducción adicional de la temperatura).
En las modalidades en donde la temperatura y la presión se reducen en etapas, la temperatura de preferencia inicialmente se reduce hasta una temperatura de 25°C o más antes de someter a la solución a condiciones de presión reducida, y esta temperatura inicial también es de preferencia menor de 35CC, por ejemplo, de aproximadamente 30°C. La solución se puede someter entonces a condiciones de presión reducida.
En seguida del paso de someter a la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducidas, la solución se puede someter a un paso de filtración con el objeto de recuperar los cristales de la forma A, formados en el proceso.
En las modalidades en donde se reduce la temperatura, la reducción total de temperatura puede ser mayor de 5°C, por ejemplo mayor de 10°C, mayor de 15°C, mayor de 20°C, o mayor de 25°C. La reducción de temperatura también puede ser menor de 40°C, por ejemplo, menor de 30°C, por ejemplo menor de 20°C. En un aspecto, la reducción de temperatura está en el intervalo de 35°C a 25°C, por ejemplo, aproximadamente 30°C.
Con el objeto de maximizar la cantidad de la forma del cristal A, la reducción de temperatura de preferencia tiene lugar lentamente por ejemplo, a una velocidad de 10°C/hora o menos, por ejemplo, 8°C/hora o menos, 6°C/hora o menos, ó 4°C/hora o menos. La temperatura también se puede reducir a una velocidad mayor de 1°C/hora, por ejemplo, mayor de 2°C/hora.
En las modalidades en donde se reduce la presión, la presión se puede reducir hasta un valor de menos de 300 mBar, por ejemplo, de menos de 200 mBar, o de menos de 100 mBar. Cuando se reduce, la presión será generalmente mayor de 30 mBar. En un aspecto, se reduce la presión hasta un valor de aproximadamente 100 mBar. La reducción de presión se utilizará en términos generales para reducir el nivel de solvente, por ejemplo, por más del 5 por ciento, por ejemplo, por más del 10 por ciento, tal como por más del 15 por ciento. El nivel de solvente se puede reducir por menos del 50 por ciento, por ejemplo, por menos del 40 por ciento, tal como por menos del 30 por ciento, o por menos del 20 por ciento.
El tiempo requerido para la formación de cristales del polimorfo A en solución durante y/o después del paso de reducción de la temperatura y/o presión de la sal de hemi-fumarato (por ejemplo, antes del aislamiento de los cristales a partir de una solución, por ejemplo, mediante filtración) dependerá de la condiciones de reacción. En general, para promover formación de cristales de la forma A, el tiempo puede ser mayor de 2 horas, por ejemplo, mayor de 3 horas, por ejemplo, mayor de 4 horas, o mayor de 5 ó 6 horas. El tiempo también puede ser menor de 36 horas, por ejemplo, menor de 24 horas, por ejemplo, menor de 12 u 8 horas.
En un aspecto preferido, se proporciona un proceso para la preparación de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, el cual comprende los pasos de: (i) proporcionar un solvente que contenga la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde la solución se proporcione a una temperatura elevada y contenga la sal de hemi-fumarato en una forma de cristal; y (ii) someter al líquido a condiciones de temperatura y/o presión reducidas durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, en donde, antes del paso (¡i), la solución se cicla a través de un ciclo de temperatura durante el cual se eleve la temperatura de la solución hasta un nivel mayor que la temperatura elevada, y entonces se reduce hasta un nivel debajo de la temperatura elevada antes de elevar la temperatura nuevamente hasta un valor arriba de la temperatura elevada.
En este aspecto, la temperatura elevada puede ser de aproximadamente 50°C.
En este aspecto, la temperatura se puede elevar arriba de la temperatura elevada, y luego se reduce por debajo de la temperatura elevada por aproximadamente 3°C a 10°C, por ejemplo, por aproximadamente 4°C a 10°C.
En este aspecto, el paso (ii) de reducción de temperatura puede tener lugar en etapas, es decir, se reduce la temperatura, se reduce la presión, y entonces se reduce la temperatura nuevamente. La temperatura se puede reducir inicialmente hasta un valor de 25°C a 35°C, por ejemplo, hasta aproximadamente 30°C, antes de reducir la presión. La temperatura se puede reducir entonces hasta aproximadamente 20°C a 25°C, por ejemplo, hasta aproximadamente 20°C.
En los Ejemplos se proporcionan detalles experimentales adicionales.
Preparaciones Farmacéuticas y Usos Médicos De acuerdo con la invención, la sal de hemi-f umarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E, como se definen en la presente) se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier otra vía parenteral, o por medio de inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica, la cual comprende la sal o una de sus formas cristalinas A a E en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Típicamente, por consiguiente, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de la invención se puede administrar oralmente o parenteralmente ("parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, e intra-articular) a un huésped. En el caso de los animales superiores, tales como los seres humanos, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede administrar sola como una alternativa a la administración como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Dependiendo del trastorno, y del paciente que se vaya a tratar, así como de la vía de administración, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede administrar en dosis variables (véase más adelante).
La sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede procesar adicionalmente antes de su formulación en una formulación farmacéutica adecuada, por ejemplo, se puede moler o triturar en partículas más pequeñas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), como se define en la presente, en mezcla con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I de la invención que se emplee en esta composición dependerá de la condición y del paciente que se vaya a tratar, así como de las formas cristalinas que se empleen, pero esto se puede determinar de una manera no inventiva.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral, de una manera adecuada comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propil engl icol , polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, y ácido sórbico de fenol. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcar o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes (por ejemplo, mono-estearato de aluminio y gelatina) que retarden la absorción.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables adecuadamente se hacen formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables, por ejemplo poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de usarse.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), típicamente se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o uno o más de: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y mono-estearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo.
Adecuadamente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado con respecto a su identidad, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen los agentes de actividad superficial no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietiíeno, alquil-éteres de polioxietiíeno, alquil-éteres de metoxi-polioxietileno, alquil-fenil-ésteres de polioxietiíeno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenglicol, alquil-aminas de polioxietiíeno, alquil-tioéteres de polioxietiíeno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietiíeno, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol de polioxietiíeno, ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietiíeno, alquilolamidas de ácidos grasos, y óxidos de alquil-amina; ácido biliar y sales del mismo (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico, y sales de los mismos, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes de actividad superficial iónicos, tales como lauril-sulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, alquil-sulfonatos, alquil-fosfatos, éter-fosfatos, sales de ácidos grasos de aminoácidos básicos; jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario de alquilo; y agentes de actividad superficial anfotéricos, tales como betainas y sales de ácidos amino-carboxílicos.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, y/o en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento incluyen sustancias poliméricas y ceras.
La sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. La sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) puede estar en una forma finamente dividida, por ejemplo se puede micronizar.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, de cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidro-f urfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
La sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) también se puede administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan, en términos generales, a partir de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en este campo, por ejemplo, Prescott, Ed., Method in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), páginas 33 y siguientes.
De una manera conveniente, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de la invención puede ser oralmente activa, y puede tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad.
Los niveles de dosificación reales de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del fármaco activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica para un paciente particular, las composiciones, y el modo de administración deseados. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto, de la vía de administración, de la gravedad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica previa del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar la dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
La Publicación Internacional Número WO2004/103306 da a conocer el Compuesto I de la presente invención en el Ejemplo 3 (en la página 29, líneas 1 a 15), y también se menciona como uno de una lista de compuestos preferidos en la página 8, línea 19, a la página 11, línea 28. Adicionalmente, la Publicación Internacional Número WO2004/103306 también enseña que los compuestos descritos en la misma son inhibidores efectivos de los receptores de EDG y, de conformidad con lo anterior, son agentes útiles para el tratamiento de las enfermedades asociadas con las interacciones de los linfocitos en donde una alteración en la actividad del receptor de EDG contribuya a la patología o sintomatología de la enfermedad.
De conformidad con lo anterior, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo sus formas cristalinas A a E), por consiguiente, es útil en la terapia de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, tales como por ejemplo en trasplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función retardada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras; enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto; enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitis, miopatía inflamatoria; miocarditis o hepatitis; isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, embolia, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático; linfomas de células-T o leucemias de células-T; enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica; enfermedades musculares, por ejemplo, polimiositis; o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Adicionalmente, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo sus formas cristalinas A a E) es potencialmente útil en la quimioterapia de cáncer, en particular para la quimioterapia de cáncer de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, o como un agente anti-angiogénico.
En adición, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo sus formas cristalinas A a E) puede ser útil en la terapia de una variedad de neuropatías periféricas, en particular neuropatías desmielinizantes agudas o crónicas. La sal de hemi-fumarato del Compuesto I, por consiguiente, puede ser útil en la terapia de uno o más de síndrome de Guillain-Barré (GBS), poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN). En particular, la neuropatía es poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP). La efectividad de los compuestos puede variar entre los pacientes.
La sal de hemi-fumarato del Compuesto I (incluyendo sus formas cristalinas A a E) es potencialmente útil para el tratamiento de esclerosis múltiple, uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infecciones virales), poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), y polimiositis en particular.
El uso terapéutico del compuesto puede incluir el uso profiláctico para prevenir, controlar, o reducir la gravedad de una neuropatía periférica que el sujeto esté en riesgo de sufrir, así como el tratamiento para controlar o reducir la gravedad de la enfermedad existente. El compuesto se puede administrar antes del establecimiento de los síntomas; se puede administrar después del establecimiento de los síntomas. Se puede administrar a un sujeto en riesgo de sufrir una neuropatía periférica.
Los tratamientos para los cuales se puede utilizar la sal de hemi-fumarato del Compuesto I, por consiguiente, pueden mejorar, mantener, o retardar el deterioro de la condición médica y/o de la comodidad de un paciente que tenga, del que se sospeche que tiene, o que esté en riesgo de tener, una neuropatía periférica.
El término "terapia" incluye el tratamiento para aliviar uno o más síntomas de una neuropatía periférica, o para retardar el progreso de esta enfermedad; también incluye el tratamiento para curar esta enfermedad, para poner a un sujeto en un estado funcional, y/o para mantener a un sujeto en un estado funcional, o para prolongar el tiempo hasta la recurrencia.
La dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de entre aproximadamente 0.01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día, los cuales se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. El nivel de dosificación puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 miligramos/ kilogramo al día; por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 miligramos/kilogramo al día, de aproximadamente 0.05 a 100 miligramos/kilogramo al día, o de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos/kilogramo al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, ó de 5 a 50 miligramos/ kilogramo al día. Para su administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en la forma de tabletas que contengan de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 ó 1000.0 miligramos del ingrediente activo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia una o dos veces al día. El régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1.01 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, por ejemplo, tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.02 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, o enfermedades musculares en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.03 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, por ejemplo, como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.04 Un método para inhibir o controlar la angiogénesis mal regulada, por ejemplo la angiogénesis mediada por la esfingosina-1 -fosfato (S1P), en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.05 Un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociadas con una angiogénesis mal regulada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.06 Un método para prevenir o tratar cáncer en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.07 Un método para prevenir o tratar una neuropatía periférica en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.08 Un método para prevenir o tratar una neuropatía periférica seleccionada a partir de síndrome de Guillain-Barré, poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción, y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.09 Un método para prevenir o tratar poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.10 Un método para prevenir o tratar esclerosis múltiple en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.11 Un método para prevenir o tratar uveítis en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.12 Un método para prevenir o tratar enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.13 Un método para prevenir o tratar enfermedad inflamatoria del intestino en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.14 Un método para prevenir o tratar enfermedad de Crohn en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.15 Un método para prevenir o tratar colitis ulcerativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.16 Un método para prevenir o tratar enfermedades infecciosas (por ejemplo, infecciones bacterianas o virales) en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.17 Un método para prevenir o tratar infecciones virales en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente; 1.18 Un método para prevenir o tratar polimiositis en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente. 2. Una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico; 2.1 Una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico, en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente, la cual comprende una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. 4. Una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos definidos en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores, o para el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente.
La presente invención también se refiere al uso de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, o de cualquiera de sus formas cristalinas A a E definidas en la presente, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de cualquiera de las condiciones médicas mencionadas anteriormente en la presente o en los párrafos 1.01 a 1.18 anteriores.
Terapias de Combinación La sal de hemi-fumarato del Compuesto I se puede administrar como el único ingrediente activo o en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o de trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente anti-proliferativo de las células malignas. Por ejemplo la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se puede utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tenga propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-28 , ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 568629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LF A-I, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico.
El término "agente quimioterapéutico" significa cualquier agente quimioterapéutico e incluye, pero no se limita a: i. un inhibidor de aromatasa, ii. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno (en especial en el caso de cáncer de próstata), o un agonista de gonadorelina, Mi. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II, iv. un agente activo en microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito anti-neoplásico, o un compuesto de platina, v. un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, vi. un receptor de bradiquinina I o un antagonista de angiotensina II, vii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de desacetilasa de histona, un inhibidor de heparanasa (previene la degradación del sulfato de heparano), por ejemplo, Pl-88, un modificador de la respuesta biológica, de preferencia una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?, un inhibidor de ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea las sendas anti-apoptóticas, viii. un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil-transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557, ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de amino-peptidasa de metionina, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteasoma, por ejemplo, PS-341, y/o xi. un inhibidor de mTOR.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel de los receptores de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para los receptores de estrógenos, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A I en la Publicación Internacional Número W099/17804).
El término "inhibidor de topoisomerasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida.
El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma.
El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o GliadelMR).
El término " anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina y oxaliplatina.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, como homo- o hetero-dímeros), la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento parecido a insulina 1 (IGF-IR), la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, la familia de cinasa de tirosina receptora Axl, la cinasa de tirosina receptora Ret, la cinasa de tirosina receptora de KitISCFR, los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética (por ejemplo, BCR-Abl), los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia de cinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa P I (3) , y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y los compuestos anti-angiogénicos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, que inhiben un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, en la Publicación Internacional Número WO 00127820, por ejemplo, un derivado de amida del ácido N-aril-(tio)-antranílico, por ejemplo, 2-[(4-piridil)-metil]-amino-N-[3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida o 2-[(1 -oxido-4-piridil)-metil]-amino-N-[3-trifluoro-metil-fenilj-benzamida, o en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, Publicación Internacional Número WO 00/159509, Publicación Internacional Número WO 98/11223, Publicación Internacional Número WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 5_9 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; AngiostatinaMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; EndostatinaMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, RhuMab.
Anticuerpo significa los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, o que tienen un efecto inhibidor doble sobre ErbB y la cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea Número EP 0 564 409, Publicación Internacional Número WO 99/03854, Patentes Europeas Números EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747,498, Publicación Internacional Número WO 98/10767, Publicación Internacional Número WO 97/30034, Publicación Internacional Número WO 97/49688, Publicación Internacional Número WO 97/38983 y, en especial, Publicación Internacional Número WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), Publicación Internacional Número WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95103283 (por ejemplo, el compuesto Z 105180) o en la Publicación Internacional del TCP Número PCT/EP02/08780; por ejemplo, trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, EI.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética son, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de la cinasa C de proteína, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o la cinasa Pl(3) o los miembros de la familia relacionada con la cinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0 296 110, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-OI, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196.
Otros compuestos anti-angiogénicos son, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP- 470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, ? , ?, o d-tocoferol, o a-, ?~ o d-tocotrienol.
El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético.
El término "inhibidor de desacetilasa de histona", como se utiliza en la presente, incluye, pero no es limita a, MS-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato, prinomastato, BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.
El término "inhibidor de mTOR", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo- rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-in¡lox¡-32(S)-dihidro-40-0-(2-hidroxi-etil)- rapamicina y, más preferiblemente, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Otros ejemplos de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 ó 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 5,362,718, ABT578 ó 40-(tetrazolil)-rapamicina, en particular 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/15530, o los rapálogos, como se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WOO/14387, por ejemplo, AP23573.
En donde la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se administra en conjunto con otra terapia inmunosupresora, inmunomoduladora, anti-inflamatoria, o quimioterapéutica, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico co-administrado, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.
Para el tratamiento de neuropatía periférica, la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se puede administrar con un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo una neuropatía periférica desmielinizante. A manera de ejemplo, un segundo agente terapéutico puede ser un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato-mofetil , o 15-desoxiespergualina), un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina, o interferón tipo 1. La sal de hemi-fumarato del Compuesto I y el segundo agente se pueden administrar de una manera simultánea o consecutiva.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona, en todavía un aspecto adicional: 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de una sal de hemi-fumarato del Compuesto I, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, o quimioterapéutico, por ejemplo, como se indica anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, que comprende: a) un primer agente, el cual es una sal de hemi-fumarato del Compuesto I como se da a conocer en la presente, y b) cuando menos un co-agente, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente.
El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, una sal de hemi-fumarato del Compuesto I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, una sal de hemi-fumarato del Compuesto I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Ejemplos La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, mediante los siguientes ejemplos, y con referencia a las Figuras adjuntas.
Procedimientos Generales Difracción en Polvo de Rayos-X Se llevó a cabo el análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) sobre las muestras preparadas de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo aquéllos descritos en Giacovazzo, C. y colaboradores (1995), Fundamentáis oí Cristallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Cristallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P. y Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Los análisis de rayos-X se llevaron a cabo utilizando un Difractometro de Polvo de Rayos-X Bruker D8 Advance. Las muestras se analizaron como polvo, y se colocaron como polvo sobre el soporte de muestras.
Los ángulos de difracción de XRPD (2-Teta) pueden variar en el intervalo de ±0.2° (2-Teta).
En algunos de los siguientes ejemplos, se prepara la misma forma cristalina mediante diferentes procesos. En estos casos, se hace referencia a los mismos datos de caracterización representativos debido a que cada proceso produjo la misma forma cristalina que tiene "esencialmente" el mismo patrón de difracción de XRPD. En otras palabras, a partir de los patrones relevantes, quedó claro (permitiendo el error experimental) que se había preparado la misma forma cristalina.
Calorimetría de Exploración Diferencial La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se llevó a cabo utilizando un instrumento Perkin Elmer DSC7, de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo aquéllos descritos en Hohne, G. W. H. y colaboradores (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín.
Absorción Dinámica de Vapor Las mediciones de absorción dinámica de vapor se tomaron utilizando un analizador de absorción de vapor de agua DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd.) o un Projekt Messtechnik SPS11-100n. La muestra se dejó equilibrar a una humedad relativa del 50 por ciento antes de iniciar un programa de humedad previamente definido (50-0-95-50 por ciento de humedad relativa, exploración con el 5 por ciento de Ar.h. hora"1, y con varios períodos de equilibrio isohúmedo).
Espectroscopia de Raman con Transformación Fourier Las mediciones de espectroscopia de FT-Raman se llevan a cabo en un Bruker RFS100.
Preparación de los Materiales de Partida A menos que se describa de otra manera en la presente, la forma de base libre del Compuesto I se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306.
Abreviaturas EtOH etanol NaBH(OAc)3 triacetoxi-borohidruro de sodio NaOH hidróxido de sodio MEK 2-butanona 2PrOH 2-propanol THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 - Preparación de la sal de hemi-f umarato del ácido 1-(4-f1-r(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-iminoT-etil>-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto \) Se prepararon 30 gramos del Compuesto I empleando el método del Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO2004/103306.
La sal de hemi-fumarato de la invención se preparó entonces mediante la reacción de una suspensión de 30.0 gramos del Compuesto I y 20 gramos ácido fumárico (concentración del 5 por ciento) en 200 gramos de etanol absoluto (>99.9 por ciento) a temperatura ambiente (25°C).
Entonces se probó la estabilidad de la solución de sal de hemi-fumarato en relación con una solución de solución de la base libre, sometiendo a ambas soluciones a condiciones de temperatura elevada (40°C, 50°C, y 60°C) durante un período de una semana.
La sal de hemi-fumarato exhibió una estabilidad superior bajo todas las condiciones probadas.
Ejemplo 2 - Preparación de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-benciloxi-imino1-etil>-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) Método 1 El 4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-benzaldehído (4.32g), y ácido azetidin-3-carboxílico (1.42 gramos) se suspendieron en 75 mililitros de metanol, y se agitaron a una temperatura de 23°C a 27°C durante 15 a 30 minutos. Se agregó NaBH(OAc)3 (3.81 gramos) en porciones durante un período de 1 a 2 horas a 23°C - 27°C. Una vez que la reacción estuvo completa, el metanol se destiló. Se agregaron 50 mililitros adicionales de acetato de etilo, y entonces se destilaron. En el siguiente paso, se agregaron al residuo 50 mililitros de acetato de etilo, 2.55 mililitros de metanol, y 25 mililitros de agua de la destilación, y la mezcla se agitó hasta que se obtuvieron dos fases transparentes. El pH se ajustó a un pH de 6 mediante la adición de NaOH 2N, y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con 10 mililitros de agua, y se concentró hasta el 50 por ciento del volumen original. Se agregó entonces etanol absoluto, para restablecer el volumen original. Estos pasos de concentración / destilación y adición de etanol absoluto se repitieron dos veces. Entonces se agregaron carbón (0.43 gramos) y Cellflock (0.43 gramos), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 25°C, y entonces se filtró. El filtrado se concentró luego hasta aproximadamente 50 gramos, y se agregaron 0.87 gramos de ácido fumárico como un sólido a una temperatura de 45°C. Cuando todo se hubo disuelto, la solución se sembró con 60 miligramos de ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico, ácido (E)-but-2-enodioico. La cristalización se completó mediante agitación durante 1 hora a una temperatura de 40°C a 45°C, seguida por enfriamiento hasta 20°C - 25°C dentro de 1 a 2 horas, y agitación a 20°C - 25°C durante 15 a 20 horas adicionales. El producto resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó, para proporcionar 4.9 gramos del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico, ácido (E)-but-2-enodioico, como un polvo blanco.
Método 2 La base libre del Compuesto I (400 miligramos), y ácido fumárico (89 miligramos) se agregaron a 2 mililitros de EtOH. La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente con agitación constante. Entonces se mantuvo fría en un refrigerador durante 72 horas, y luego se filtró al vacío, para recolectar los sólidos blancos.
Método 3 La base libre del Compuesto I (100 miligramos), y 1.5 mililitros de ácido fumárico 0.125 mM se agregaron a 1 mililitro de EtOH. La solución se calentó a 40°C, y se dejó evaporar a sequedad. Se agregó acetonitrilo (2 mililitros), y la mezcla se agitó. Los sólidos blancos se recolectaron mediante filtración al vacío utilizando papel filtro cualitativo.
Método 4 La base libre del Compuesto I (100 miligramos), y ácido fumárico (22.4 miligramos), se agregaron a 2 mililitros de acetonitrilo. La solución se agitó durante la noche, y la mezcla se filtró para recolectar el precipitado sólido blanco.
Método 5 - Método de Pasta Acuosa La base libre del Compuesto I (400 miligramos), y ácido fumárico (89 miligramos), se agregaron a 10 mililitros de acetonitrilo. La solución se sónico y se calentó a 40°C durante 30 minutos, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 horas adicionales con la adición de 2 mililitros más de acetonitrilo. La solución se transfirió entonces a un refrigerador durante 72 horas, y los sólidos blancos se recolectaron mediante filtración al vacío.
Método 6 La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I (33.9 miligramos) se disolvió en 3 mililitros de MEK a 70°C. La solución transparente, ligeramente amarillenta, se almacenó entonces directamente en el refrigerador. Después de 2 días de almacenamiento en el refrigerador, el precipitado blanco se recolectó mediante filtración sobre un filtro de vidrio P4, y se succionó aire a través de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.
Método 7 La forma cristalina A de la sal de hemi-f umarato del Compuesto I (34.6 miligramos) se disolvió en 5 mililitros de acetona a 50°C, y la solución incolora transparente resultante se almacenó directamente en el refrigerador. Después de 1 día de almacenamiento, el precipitado blanco se filtró sobre un filtro de vidrio P4, y se succionó aire a través de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.
Método 8 El ácido fumárico presente como una solución saturada al 4.35 por ciento en una mezcla de 80:20 de etanohagua, se agrega a un recipiente de reacción como una solución saturada al 4.35 por ciento a una temperatura de entrada de 50°C en dos porciones. Primero se agrega el ácido fumárico al 10 por ciento, entonces la solución se siembra con la forma cristalina A (que se pueden obtener mediante los métodos 1 a 7 anteriores), a una temperatura de entrada de 50°C; después de esto, se agrega la segunda porción del ácido fumárico (cantidad del 90 por ciento), durante 2 horas, a una temperatura de entrada de 50°C.
La suspensión precipitada blanca se calienta entonces hasta 55°C, y se enfría a 45°C dos veces con el objeto de estabilizar la forma polimorfa A.
Entonces se completa la cristalización mediante enfriamiento lento a una temperatura de camisa de 30°C durante 5 horas. La suspensión entonces se reduce mediante destilación a una temperatura de camisa de 30°C, y a una presión de 100 mbar, para remover el 20 por ciento de la cantidad de la suspensión durante 2 horas, y entonces se enfría a una temperatura interna de 20°C durante 1 hora. Finalmente, la forma A de la sal de hemi-fumarato se aisla mediante filtración, y se lava con ALANP antes de secarse a una temperatura de camisa de 40°C al vacío durante la noche.
Análisis de la Forma Cristalina A: El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que los productos de los Métodos 1 a 8 anteriores, fueron la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tiene los picos enlistados en la Tabla 1 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X que es igual, o esencialmente igual, al trazo representativo mostrado en la Figura 1. La forma cristalina A producida mediante los métodos 1 a 8 también proporciona un espectro de FT-Raman que es igual, o esencialmente igual, al trazo representativo mostrado en la Figura 5.
Las mediciones de absorción dinámica de vapor indicaron que la forma cristalina A tiene una baja higroscopicidad.
La forma cristalina A también se probó para determinar su estabilidad a la presión, exponiendo unos cuantos miligramos de esta forma a una presión de 10 toneladas durante 5 minutos. Las muestras iniciales y resultantes se analizaron bajo un microscopio Raman, y no se observó cambio alguno en la forma.
Ejemplo 3 - Preparación de la forma cristalina B de la sal de hemi-f umarato del ácido 1-(4-|1-r(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-iminol-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto \) 49.7 miligramos de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se disolvieron en 10 mililitros de EtOH, y la solución incolora transparente se filtró a través de un filtro de PTFE de 0.2 mieras, y se dejó evaporar en condiciones ambientales a partir de un plato de cristalización de 9 centímetros de diámetro. Después de 2 días, se observó un residuo incoloro, y se raspó del plato. Se obtuvo el polvo blanco fino resultante, y se analizó.
Análisis de la Forma Cristalina B: El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) indicó que el producto fue la forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tiene un solo pico a 2.7° (2-Teta), y un trazo de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la Figura 2. También se encontró que la forma cristalina B tiene un espectro de FT-Raman como se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 4 - Preparación de la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del ácido 1-(4-n-r(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencilox¡-¡mino1-et¡l)-2-etil-benciO-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) Método 1 103.9 miligramos de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se disolvieron en 2 mililitros de acetona / agua, 1:1, a 70°C, y la solución incolora transparente se almacenó directamente en el refrigerador. Después de 1 día de almacenamiento, el precipitado blanco se filtró sobre un filtro de vidrio P4, y se succionó aire a través de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.
Método 2 35.0 miligramos de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se disolvieron en 1 mililitro de 2PrOH a 75°C, y la solución incolora transparente formada se almacenó directamente en el refrigerador. Después de 1 día de almacenamiento, el precipitado blanco se filtró sobre un filtro de vidrio P4, y se succionó aire a través de la muestra durante aproximadamente 3 minutos. El polvo blanco fino resultante se analizó mediante espectroscopia de FT-Raman y difracción en polvo de rayos-X (XRPD).
Método 3 Una suspensión de 30.0 gramos del Compuesto I en solución y 20 gramos de ácido fumárico (concentrado al 5 por ciento) en 200 gramos de etanol absoluto (>99.9 por ciento) se calienta a una temperatura de camisa de 40°C. La temperatura de 40°C se mantiene durante 1 hora a una velocidad del agitador de 200 revoluciones por minuto. Después se enfría la solución a 30°C, y la solución en etanol se destila a 20 mbar, hasta que se precipita la solución. Los cristales se recolectan mediante la filtración directa de la suspensión, y entonces se secan durante 8 horas a 40°C y a 10 mbar.
Se obtiene un rendimiento del 80 por ciento (es decir, 5.5 gramos).
Análisis de la Forma Cristalina C: El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) conducido sobre los sólidos blancos obtenidos mediante los métodos 1 y 2 anteriores, indicó que el producto fue la forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencilox ¡-¡mino]- etil}-2-etil-bencil)-azet¡din-3-carboxíl ico (Compuesto I), que tiene los picos enlistados en la Tabla 2 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X igual, o sustancialmente igual, al trazo representativo mostrado en la Figura 3. También se encontró que la forma cristalina C tiene un espectro de FT-Raman igual, o sustancialmente igual, al trazo representativo mostrado en la Figura 7.
Las mediciones de absorción dinámica de vapor indicaron que la forma cristalina C no era higroscópica.
Ejemplo 5 - Preparación de la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-(1 -r(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-bencMoxi-imino1-etil)-2-ettl-benciQ-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I) 100.6 miligramos de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se disolvieron en 4.5 mililitros de tetrahidrofurano, y se obtuvo una solución transparente e incolora. Se agregó agua como anti-solvente (5.1 mililitros : 8.2 mililitros), y se obtuvo un tipo de emulsión. La mezcla se agitó durante 20 minutos, y se agregaron 2.5 mililitros de agua, y la solución se almacenó en el refrigerador. Después de 2 días, se formó un precipitado blanco, el cual se aisló sobre un filtro de vidrio P4. La solución no se filtró bien. Se succionó aire durante aproximadamente 2 minutos a través de la muestra, y el sólido blanco se analizó mediante espectroscopia de FT-Raman y difracción en polvo de rayos-X (XRPD). Después de 6 días, la muestra se secó durante 15 minutos adicionales al vacío, y se analizó nuevamente mediante espectroscopia de FT-Raman y difracción en polvo de rayos-X (XRPD).
Análisis de la Forma Cristalina D: El análisis de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) conducido sobre el precipitado blanco indicó que el producto fue la forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), que tiene los picos enlistados en la Tabla 2 anterior, y un trazo de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la Figura 4. También se encontró que la forma cristalina D tiene un espectro de FT-Raman que es igual, o esencialmente igual al trazo representativo mostrado en la Figura 8.
Ejemplo 6 - Preparación de la forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-f 1 -f(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil- benciloxi-iminol-etil)-2-etil-bencil)-azetid¡n-3-carboxílico (Compuesto I) 100.8 miligramos de la forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I se suspendieron en 1 mililitro de tetrahidrofurano / agua, 1:1, y se filtra sobre un filtro de PTFE de 0.2 mieras, y se obtuvo una solución transparente y ligeramente amarillenta. Se agregó 1 mililitro de hexano normal como antisolvente, y apareció un precipitado blanco. La mezcla se agitó luego durante 5 minutos adicionales, y entonces se filtró a través de un filtro centrífugo de PTFE de 0.45 mieras, y el sólido pasó todo por el filtro. La suspensión se volvió a filtrar sobre un filtro centrífugo de PTFE de 0.45 mieras durante un tiempo más corto, y el sobrenadante se decantó para permitir el aislamiento del polvo blanco. La torta húmeda se analizó mediante espectroscopia de FT-Raman, y mostró el patrón de la forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del Compuesto I.
El sólido entonces se dejó secar bajo condiciones ambientales en el soporte de muestras de FT-Raman. La muestra subsiguientemente se analizó mediante espectroscopia de FT-Raman, y mostró el espectro de la forma cristalina E, que se muestra en la Figura 9.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclo exil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.
2. Una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde esta sal es sustancialmente cristalina.
3. La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 - [(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.
4. La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un pico específico a aproximadamente 2-Teta = 20.7°.
5. La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 3 o con la reivindicación 4, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos específicos a aproximadamente 2-Teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, 20.4°, ó 20.7°.
6. La forma cristalina A de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azet¡din-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 1.
7. La forma cristalina B de la sal de hemi-f umarato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.
8. La forma cristalina B de la sal de hemi-fumarato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 2.
9. La forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del ácido "I - (4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trif luoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.
10. La forma cristalina C de la sal de hemi-fumarato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 3.
11. La forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetid¡n-3-carboxílico.
12. La forma cristalina D de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente igual que el patrón de difracción en polvo de rayos-X mostrado en la Figura 4.
13. La forma cristalina E de la sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico.
14. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en mezcla con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizarse como un producto farmacéutico.
16. Un método para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi- im¡no]-et¡l}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
17. Un método para la prevención o el tratamiento de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, o enfermedades musculares, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de una sal de hemi-fumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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