TWI324159B - 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives - Google Patents

Description

發明説明（1 ) 本發明係關於7H-咐洛并[2,3-d]嘧啶衍生物’及其製備方法 ’包含此種衍生物之醫藥組合物，及此種衍生物-單獨或併 用一或多種其他醫藥活性化合物-製備醫藥組合物以治療尤 其是增生性疾病 譬如腫瘤之用途β 本發明係關於式I之7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 q/X-R3

R T1 R〇—N 2 \

G R!與R2各與另一個獨立為氫、未經取代或經取代之烷基或 環烷基、經由環碳原子結合之雜環基，或式R4_Y_(C=Z)_基團 ’其中R4為未經取代、單-或雙取代之胺基或雜環基，Y為 .....^疋不存在或為低碳燒·基’且Z為氧、硫或亞胺基，其附 帶條件是I與r2不皆為氫：或

Ri與R2和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基； R·3為雜環基，或未經取代或經取代之芳族基图； G為q -C7-次烷基' <(=〇)_或Ci •次烷基·c(=〇)-,其中羰 基係連接至NRjR2部份基團； Q為-NH-或’其附帶條件是若或Ci_c6次烷基_ c(=0)- ’ 則 Q 為-0-;及 X為典娜疋不存在或為Ci ·ς；7次燒基，其附帶條件是若X不

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五、發明説明（2 ) 存在，則雜環基R3係經由環碳原子結合； 或該化合物之鹽。 於前文與後文使用之一般術語，在此揭示内容之内文中 ’較佳係具有下述意義，除非另有指明： 在對化合物、鹽及其類似物使用複數形式之情況中，此 亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。 在指出式I化合物’而其可形成互變異構物之情況下，係 意謂亦包括此種式I化合物之互變異構物。特定言之，互嫩 異構現象係發生於例如含有2-羥基-吡啶基之式I化合物中（ 參閱，例如下文指出之實例115-120之基團Rs) β在此種化合 物中’ 2-羥基-ρ比啶基亦可以吡啶·2(ιη)_酮基存在β 視情況存在之式I化合物之不對稱碳原子，可以（R)、⑶ 或(R，S)組態存在’較佳係以（R)或⑸組態存在。於雙鍵或環 上之取代基，可以順式_(=Z-)或反式（=E_)形式存在。因此 ，化合物可以異構物之混合物，或較佳係以純異構物存在。 燒基較佳係含有至高20個碳原子’且最佳為低碳燒基。 字首"低碳”係表示具有至高且包括最大為7個，尤其是至 向且包括最大為4個碳原子之基團’於討論中之基團係為無 論是未分枝或分枝狀，具有單一或多重分枝。 低碳烷基係為例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基 '新戊基、正-己基或正-庚基。 烷基Ri與R·2係互相獨立地較佳為甲基、乙基、異丙基或 第二-丁基’尤其是甲基或乙基。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規"1~(210><297公|) 1324159 A7 B7 五、發明説明（3 ) 低碳烷基Y較佳為甲基、乙基或丙基。 低碳烷氧基係為例如乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。 經取代之烷基較佳為如上文定義之低碳烷基，其中可存 在一或多個，較佳為一個取代基，譬如胺基、N-低碳烷胺 基、N，N-二低碳烷胺基、N-低碳烷醯基胺基、Ν,Ν-二低碳 烷醯胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、低碳烷醯基 氧基、氰基、硝基、羧基、低碳烷氧羰基、胺曱醯基、Ν-低碳烷基-胺甲醯基、Ν，Ν-二低碳烷基-胺甲醯基、甲脒基、 胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基、卣素或雜環基。 經取代之烷基1^與112係互相獨立地較佳為羥基-低碳烷基 、Ν，Ν-二低碳烷胺基-低碳烷基或嗎福啉基-低碳烷基。 未經取代或經取代之環烷基心或R2，較佳係含有3至高達 20個碳原子，且尤其是未經取代或亦經取代之C3-C6環烷基 ，其中取代基係選自例如未經取代或經取代之低碳烷基、 胺基、N-低碳烷胺基、N，N-二低碳烷胺基、N-低碳烷醯基 胺基、N，N-二低碳烷醯胺基、羥基 '低碳烷氧基、低碳烷 醯基、低碳烷醯基氧基、氰基、硝基、羧基、低碳烷氧基 羰基、胺甲醯基、N-低碳烷基-胺甲醯基、Ν,Ν-二低碳烷基-胺甲醯基、曱脒基、胍基、脲基、銃基、低碳烷硫基、鹵 素或雜環基。 單-或雙取代胺基係為被一或兩個基團取代之胺基，互相 獨立選自例如未經取代或經取代之低碳烷基。 雙取代之胺基R4，較佳為Ν，Ν-二低碳烷胺基，尤其是Ν，Ν-二甲胺基或Ν，Ν-二乙胺基。 -7- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1324159

雜環基含有尤其是至高20個碳原子，且較佳係為飽和或 不飽和單環狀基圏，具有4或8個環員，及〗至3個雜原子， 其較佳係選自氮' 氧及硫，或雙-或三_環狀基團，其中例 如一或兩個碳環族基團，譬如苯基，係形成環結（稠合）至 所提及之單環狀基團。若雜環基含有經稠合之碳環族基團 ’則此雜環基亦可經由稠合碳環族基團之環原子，連接至 式工分子之其餘部份。雜環基（包括稠合之碳環族基團若 存在時）係視情況被一或多個，較佳係被一或兩個基團取代 ，譬如未經取代或經取代之低碳烷基、胺基、N_低碳燒胺 基、N，N-二低碳烷胺基、N_低碳烷醯基胺基、N，N_二低碳 燒酿胺基、羥基 '低碳烷氧基、低碳烷醯基、低碳烷醯基 氧基、氰基、硝基 '羧基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基、 N-低碳虎基胺甲醯基、N，N_二低碳烷基_胺甲醯基、甲脒基 、胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基或鹵素。 雜環基最佳為四氫吡咯基、六氫毗啶基 '低碳烷基-六氫 p比17井基、二低碳故基-六氫P比Ρ井基 '嗎福B林基、四氫π底喃基 、峨啶基’被羥基或低碳烷氧基取代之吡啶基，或苯并二 氧伍園烯基，尤其是四氫Ρ比洛基、六氫Ρ比淀基、低殘·坑基· 六氫吡畊基、二低碳烷基-六氫吡畊基或嗎福啉基。 雜環基Ri或R_2係如上文關於雜環基之定義，其附帶條件 是’其係經由環碳原子結合至式I分子之其餘部份。雜環基

Ri或尺2較佳為低碳烷基-六氫吡，井基，或尤佳為四氫旅喃基 。若兩個基图卜與Rz之一表示雜環基，則另一個較佳為氫 〇 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公爱) ^衣土 R3係如上文關於雜環基之定義，其附帶條件是， d不存在’财係經㈣碳料結合至Q。#Mf基r3較佳 為苯并二氧伍基，_基或低碳㈣絲代之㈣基 ，或尤佳為被自素與低碳燒基取代之㈣基。若R3為被經 基取代之❹基，則«較佳係連接至鄰近環氮原子之環 碳原子。 雜環基〜係如上文關於雜環基之定義，且較佳係為四氮 吡咯基、六氫吡啶基、低碳烷基_六氫吡p并基、嗎福啉基或 p比症基。 若R丨與&和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基，則此 雜環基係如上文關於雜環基之定義，且表示較佳為四氫吡 咯基、7T氫吡咬基、低碳烷基-六氫p比畊基、二低碳垸基_ 六氮P比P井基或嗎福淋基。 未經取代或經取代之芳族基團r3，具有至高20個碳原子 ’且為未經取代或經取代例如於各情況中，為未經取代 或經取代之苯基。未經取代之芳族基團R3較佳為苯基。經 取代之芳族基團R3較佳為被一或多個取代基取代之苯基， 取代基互相獨立選自包括未經取代或經取代之.低碳烷基、 胺基、N-低碳烷胺基、N，N-二低碳烷胺基、N-低碳烷醯基 胺基、N，N-二低碳烷醯胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷 醯基、低碳烷醯基氧基、氰基、硝基、羧基、低碳烷氧羰 基、胺甲醯基、N-低碳烷基-胺甲醯基、N，N-二低碳烷基-胺 甲醯基、甲脒基、胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基及鹵素 。經取代之芳族基團R3，最佳為被一或多個基團取代之苯 冬 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324159

基’取代基互相獨立選自包括低碳烷基、胺基、幾基、低 碳烷氧基、卣素及芊氧基。 鹵素主要為氣基、氣基、漠基或蛾基，尤其是氟基、氯 基或溴基。 “

Cl -C?-次烷基可為分枝或未分枝，且特別是C1 _C3次烷基。 Ci-CV次烷基G較佳為Ci-C：3-次烷基，最佳為亞甲基(_CH2·) β 若G不為q -C7 -次烷基，則其較佳係表示_c(=0>_。

Ci -〇7〜入燒基X較佳為q -c：3 -次燒基，最佳為亞甲基(<η2 _) 或乙-1,1-二基（-CH(CH3H » Q較佳為-NH- » Z較佳為氧或硫，最佳為氧。 鹽類尤其是式I化合物之藥學上可接受之鹽。 此種鹽係以例如酸加成鹽，較佳係使用有機或無機酸， 由具有鹼性氮原子之式〗化合物形成，尤其是其外藥學上可 接受之鹽。 於帶負電荷基團譬如羧基或磺酸基存在下，鹽類亦可以 鹼形成，例如金屬或銨鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，或 與氨或適當有機胺類譬如三級單胺類之銨鹽。 於驗性基團與酸基存在下於相同分子中時，式工化合物亦 可形成内鹽。 對單離或純化目的而言，亦可使用藥學上無法接受之鹽 ，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。只有藥學上可接受之鹽或自 由態化合物（若發生此情況，則呈醫藥组合物形式）會達到 治療用途，因此其係為較佳。 ^_ _ 10 · 本纸張尺度iiiVi^^(CNS)_織格(摩2阶逆_______ A7

鑒於主自由態形式與呈鹽形式之新穎化合物間之密切關 係，該鹽形式包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎化 合物之純化或確認上，故前文與後文對自由態化合物之任 何指稱，應明瞭亦指其相應之鹽，按適當且權宜方式。 式I化合物具有有價值之藥理學上有用性質。特定言之， 其係顯TF具有藥理學重要性之特定抑制活性。其係特別有 效地作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑及/或（進一步）作為絲 胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶之抑制劑；例如，其顯示表皮生 長因子受體（EGF-R)之酷胺酸激酶活性與ErbB_2激酶之強力 抑制。此兩種蛋白質酪胺酸激酶受體，與其族群成員ErbB_3 與ErbB-4 ’在極大數目哺乳動物細胞之訊息傳遞上，一餐扮 演一項關鍵角色’該細胞包括人類細胞，尤其是上皮細胞 、免疫系統之細胞及中樞與末梢神經系統之細胞。例如， 在各種細胞類型中’受體結合之蛋白質酪胺酸激酶之EGF引 致之活化作用，係為細胞分裂，且因此是細胞個體群增生 之前提。最重要的是，EGF-R (HER-1)及/或ErbB-2 (HER-2)之 過度表現，已被發現於許多人類腫瘤之實質部份中。例如 ，已發現EGF-R被過度表現於非小細胞肺癌、鱗狀癌（·頭部 與頸部），乳房、胃、卵巢、結腸及前列腺癌中，以及在神 經膠質瘤中。已發現ErbB-2被過度表現於鱗狀癌（頭部與頸 部），乳房、胃及卵巢癌中，以及在神經膠質瘤中。 除了抑制EGF-R之酪胺酸激酶活性以外，式I化合物亦會 抑制其他蛋白質酪胺酸激酶達不同程度，後述激酶係涉及 藉由營養因子所媒介之訊息傳遞，特別是血管内皮生長因 -11 - 本纸張尺度適用中國g家標準(CNS) A4規格(210X297公爱·） 1324159 A7 __B7 五、發明説明（8 ) 子（VEGF)受體族群（例如KDR、Flt-1、Flt-3)，以及abl激酶， 尤其是v-abl，來自Src族群之激酶，尤其是c-Src、Lck及Fyn ，EGF受體族群之其他成員，譬如ErbB-3 (HER-3)與ErbB-4 (HER-4)，CSF-1、Kit、FGF受體，及環素依賴性激酶CDK1 與CDK2，其全部係在哺乳動物細胞，包括人類細胞中，於 生長調節與轉變上扮演一項角色。

線 EGF-R酪胺酸激酶活性之抑制，可使用已知方法証實，例 如使用EGF-受體之重組胞内功能部位[EGF-RICD ;參閱，例 如 E. McGlynn 等人，Europ. J. Biochem. 207. 265-275 (1992)]。與未使 用抑制劑之對照組比較，式I化合物會抑制酶活性達50% (IC5 〇 )，例如在0.0005至0·5 μΜ之濃度下，尤其是0.001至0.1 。 除了抑制EGF-R酪胺酸激酶活性之外或替代之，式I化合 物亦會抑制此受體族群之其他成員，例如ErbB-2。此抑制活 性（IC5 〇)係大約在0.001至0.5 μΜ之範圍内。ErbB-2酪胺酸激 酶(HER-2)之抑制，可以例如類似用於EGF-R蛋白質酷胺酸激 酶之方法測定[參閱 C. House 等人，Europ. J. Biochem. I4Q, 363-367 (1984)]。此ErbB-2激酶可經單離，且其活性係藉由本質 上已知之擬案測定，例如根據T. Akiyama等人，Science, 222, 1644(1986)。 令人驚訝的是，式I化合物尤其是亦會極有效地抑制VEGF 受體族群之酪胺酸激酶活性。因此，本發明化合物為EGF-與VEGF-受體族群成員之極有效雙重抑制劑β關於與 Flt-Ι之抑制，及生長因子所引致HUVECS增生之抑制，可參 -12- 本纸»尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' 1324159 A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) 閱 J. Wood 等人，Cancer Res.迎，2178-2189 (2000)。式 I 化合物會抑 制例如KDR酪胺酸激酶活性，具有IC5 〇為約1 nM至約1 /zM ，尤其是約5 nM至約0.5 /zM。 式I化合物對於EGF-R之EGF所引致磷醯化之作用，可在人 類A431上皮癌細胞系中，利用ELISA測定，其係描述於 U. Trinks 等人，J. Med. Chem. 37 ： 7, 1015-1027 (1994)。在該試驗 (EGF-RELISA)中，式I化合物顯示IC5 〇為大約0.001至1 //M。 式I化合物在IC5 〇大約0.01至1 "M下，係有效地抑制EGF-R 過度表現NCI-H596非小細胞肺癌細胞之生長[參閱，例如 W. Lei 等人，Anticancer Res. 19(TAV 221-228 (1999)]。在相同活性範 圍内，式I化合物亦有效地抑制ErbB-2-過度表現BT474人類乳 癌細胞之生長。試驗程序係修改自T. Meyer等人，Int. J. Cancer 4X 851 (1989)。式I化合物之抑制活性，簡言之，係按下述測 定：將NCI-H596細胞（10 000 /微滴定板井）轉移至96-井微滴 定板。將待測化合物[溶於二曱亞颯(DMSO)中]以一系列濃 度（稀釋系列）添加，其方式是致使DMSO之最後濃度不大於 1% (v/v)。於添加後，將板培養三天，於此段期間内，未具 有待測化合物之對照培養物，能夠進行至少三次細胞分裂 循環。NCI-H596細胞之生長，係藉亞甲基藍染色進行度量： 於培養後，將細胞以戊二醛固定，以水洗滌，及以0.05%亞 甲基藍染色。於洗滌步驟後，將染色料以3% HC1溶離，並 使用 Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, AL, USA)，在 665 毫微米 下，度量微滴定板每井之光密度(OD)。IC50值係藉由電腦輔 助系統，使用下式測定： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

線 1324159 A7 B7五、發明説明（10 ) W5 〇 =[(〇D待測物-OD開始）/ (00對照组-OD開始）]X 100 在此等實驗中之IC50值，係以會造成細胞計數低於使用未 具有抑制劑之對照組所獲得者之50%之討論中待測化合物 濃度表示。式Ϊ化合物顯示抑制活性’具有〇在大約0.01 至1 //M之範圍内。 式I化合物亦顯示抑制活體内腫瘤細胞之生長，例如藉由 下文所述之試驗証實：此項試驗係以抑制人類鱗狀肺癌細 胞系NCI-H596之生長為基礎[ATCC HTB 178 ;美國培養物類型 收集處（Rockville, Maryland, USA);參閱 Santon，J.B.，等人，癌症研 究(Cancer Research) 46τ 4701-4705 (1986^ 與 Ozawa, S.等人，Int. J. Cancer 4Q，706-710 (1987)]，其;係被移植至雄性BALB/c無毛老鼠 (Bomholtgard，Denmark)中。該癌顯示與EGF-R表現程度有關聯 之生長。腫瘤係在皮下（s.c.)注射細胞[最少2 X 106個細胞， 在100微升磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)或培養基中]於載體老鼠 (4-8老鼠）中之後建立。注射係以皮下在老鼠之左腰窩中施 行，介於尾部與頭部間之中途。在開始治療之前，所形成 之腫瘤係連續地轉種，歷經最少三次連續移植。在此段期 間内，腫瘤生長速率係安定化。腫瘤未經轉種超過12次。 對此治療實驗，係將大約25毫克·之腫瘤碎片，於Forene® (Abbott, Schwitzerland)麻醉下，使用13號套針，以皮下移植至 動物之左腰窩。每週監測腫瘤生長與體重兩次。當腫瘤達 到100至250立方毫米體積時，起始所有治療。腫瘤體積係 使用已知公式計算而得，長度X直徑2 X π /6 [參閱Evans, B.D. 等人，Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)]。抗腫瘤活性係以 T/C % 表 -14-

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本纸蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 示（工&療動物腫瘤體積之平均增加，除以對照動物腫瘤體 積之平均増加，乘以10〇%)。於3至毫克/公斤活性成 份之劑量下，發現腫瘤生長之顯著抑制，例如t/c%值低於 50。 式I化合物可抑制其他涉及藉由營養因子所媒介訊息傳遞 之蛋白質酪胺酸激酶，例如aW激酶，譬如尤其是v abl激酶 (汇5 〇例如0.01至5 //M)，來自src激酶族群之激酶，譬如尤其 是c-src激酶（1(：5〇例如0.1至10/zM)，及絲胺酸/蘇胺酸激酶 ，例如蛋白質激酶C，其全部均涉及哺乳動物細胞，包括人 類細胞中之生長調節與轉變。 v-abl酪胺酸激酶之上述抑制，係藉Lyd〇n等人，致癌基 因研九，5, 161-173 (1990)與 J. F. Geissler 等人，癌症研究，公，4492-4498 (1992)之方法測定。在此等方法中，係使用[ν〆]血管 收縮素II與[r-32P]-ATP作為受質。 因此’會抑制EGF-R或其他所提及蛋白質酪胺酸激酶之酪 胺酸激酶活性之式I化合物，可用於例如治療良性或惡性腫 瘤。式I化合物係例如能夠同時抑制具有失調EGF_R及/或 ErbB-2活性之腫瘤之生長，以及抑制因VEGF引起之固態腫 瘤之血管形成。此合併活性會導致經改良之抗腫瘤作用（亦 參閱WO 02/41882)。再者，利用雙重抑制劑，當與组合療法 比較時，會減少藥物-藥物交互作用之危險，及進_步減少 總藥物負載。式I化合物能夠減慢腫瘤生長，或達成腫瘤退 化’及防止腫瘤轉移形成及微轉移之生長。其可特別使用 於表皮過度增生（牛皮癬）之情況中，用於治療上皮特性之 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董） 1324159 五、發明説明（12 ) 腫瘤形成，例如乳房癌，及在白血病中。此外，式ι化合物 可用於治療其中涉及數種或尤其是個別蛋白質路胺酸激酶 及/或（再者為）絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶之免疫系統病 症；式I化合物亦可用於治療其中訊息傳遞係涉及數種或尤 其是單-蛋白質酪胺酸激酶及/或(再者為)絲胺酸/蘇胺 酸蛋白質激酶之中樞或末梢神經系統病症。 一般而言，本發明亦關於式！化合物抑制所提及蛋白質激 酶之用途，特別是其雙重抑制EGF-與vegf-受體族群成員之 用途。 根據本發明之化合物，可單獨使用，及併用其他具藥理 學活性之·化合物，例如伴隨著多胺合成酶之抑制劑，蛋白 質激酶C之抑制劑，其他酪胺酸激酶之抑制劑，細胞活素， 負生長調節劑’例如避-沒或祕沒，芳香酶抑制劑，抗雌 激素及/或細胞抑制藥物。 關於後文所指出之較佳式〗化合物組群，可合理地使用得 自前文所指出一般定義之取代基定義，例如以較特定之定 義’或尤其是以其特徵為較佳之定義，取代較一般定義。 較佳式I化合物為，其中

Ri與R·2各與另一個獨立為氫，未經取代或經取代之烷基或 環烷基，經由環碳原子結合之雜環基，或式R4_Y(C=Z)_基團 ，其中為未經取代、單-或雙取代之胺基或雜環基，γ為 典論是不存在或低碳烷基，及Z為氧或硫或亞胺基，其附帶 條件是R1與不皆為氫；或

Rl與R2和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基； 本紙張尺度適財S料料(CNS) M規格(⑽ 16- A7

尺3為雜環基’或未經取代或經取代之芳族基團； G為Ci_C7-次境基； Q為-NH-或·〇_ ;及 X為典論是不存在或Ci_C7_次烷基，其附帶條件是若χ不存 在’則雜環基r3係經由環碳原子結合； 或其鹽。 其他較佳式I化合物為，其中

Ri與R2各與另一個獨立為氫，未經取代或經取代之烷基或 環烷基，經由環碳原子結合之雜環基，或式R4_Y(c=z)_基團 ，其中&為未經取代、單-或雙取代之胺基或雜環基，γ為 供論是不存在或低碳烷基，及z為氧、硫或亞胺基，其附帶 條件是K與R2不皆為氫；或

Ri與R2和彼等所連接之氮原子一起形成雜環基； &為雜環基，或未經取代或經取代之芳族基團； G為C! -C7 -次燒基； Q為-NH-;及 X為無論是不存在或q-C7-次烷基，其附帶條件是，若χ不 存在’則雜環基r3係經由環碳原子結合； 或其鹽。 特佳式I化合物為，其中

Ri與R2各與另一個獨立為氫，未經取代或經取代之低碳烷 基或q-C6環烷基，經由環碳原子結合且含有至高2〇個碳原 子之雜環基，或式R_4 ·γ_(ς=ζ)-基團，其中R4為未經取代、單 -或雙取代之胺基或含有至高20個碳原子之雜環基，γ為無 -17-

丄 A7

基、羥基、低碳燒氧基、鹵素及苄氧基； G 為-CH2 -或-C(=0)-; Q為-NH-或’其附帶條件是，若G為_c(=〇)_，則q為_〇 :及 X為無論是不存在、-CH2_或-ch(CH3)-，其附帶條件是，若 X不存在，則經取代之吡啶基或吲哚基&係經由環碳原子 結合； ~ 或其鹽。 其他亦特佳之式I化合物為，其中 心與尺2各與另一個獨立為氫、低碳烷基、羥基-低碳烷基或 式R4-Y-(C=Z)-基團，其中R4為二低碳烷胺基、四氫吡咯基、 六氫吡啶基、低碳烷基-六氫吡畊基、嗎福啉基或吡啶基， Y為典論是不存在或低碳燒基，及2；為氧，其附帶條件是心 與R2不皆為氫；或

Ri與&和彼等所連接之氮原子一起形成選自包括四氫吡咯 基、穴氫比症基、低碳燒基-六氫P比》»井基、二低碳坑基-六 氫吡啡基及嗎福啉基之基團； R；j為苯基、苯并二氧伍圜埽基、被羥基或低碳烷氧基取代 之吡啶基，或被一或多個基團取代之苯基，取代基係互相 獨立選自包括低碳烷基、羥基 '低碳烷氧基、鹵素及芊·氧 基； G 為-CH2 -; Q為-NH-;及 X為無論是不存在、-CH2-或-CH(CH3)-，其附帶條件是.，若 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

線 1324159 A7 B7 五、發明説明（16 ) X不存在，則經取代之吡啶基R3係經由環碳原子結合； 或其鹽。 亦特佳式I化合物為其中Ci-C?-次烷基G係連接至苯環， 於位置3或4，最特別是位置4處。 其他極特佳者為下文實例中所指出之式I化合物，或其鹽 ，尤其是其藥學上可接受之鹽。 亦尤佳之式I化合物，其-根據上述酪胺酸激酶抑制檢測-會抑制HER-1、HER-2及KDR，具有IC5〇值低於300nM，最佳 係低於ΙΟΟηΜ。 其他極特佳式I化合物，係會抑制EGF受體族群之至少一 種成員，以及VEGF受體族群之至少一種成員之酪胺酸激酶 活性（EGF-與VEGF-受體族群成員之雙重抑制），具有IC50值 在0.5 nM至0.5 μΜ之範圍内，尤其是在1 nM至300 nM之範圍 内，以上述酪胺酸激酶抑制檢測為基準。 其他亦尤佳之式I化合物為，其中〇為(：1-(：7-次烷基，因 為此種化合物之胺基允許產生此等化合物之藥學上可接受 之鹽，一般而言，其會導致增加之溶解度，及經改良之物 理化學性質。 式I化合物或其鹽係根據本質上已知之方法製成（亦參閱 EP 682 027、WO 97/02266、WO 97/27199 及 WO 98/07726)，惟並 非以前關於式I化合物之製造所述之方法，尤其是其中 a)為製備式I化合物，其十GSCi-Cy-次烷基’且其中心與 r2各與另一個獨立為氫，未經取代或經取代之烷基或環烷 基，或經由環碳原子結合之雜環基，其附帶條件是Ri與h -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 裝 訂

線

不白為氮’或其中尺1與尺2和彼等所連接之氮原子一起形成 雖環基，係將式II化合物

其中Hal為鹵素，G為Ci _c7次烷基，及&、Q及χ具有如關 於式I化合物所定義之意義，與式m化合物反應

其中R!與R2各與另一個獨立為氫，未經取代或經取代之烷 基或環燒基’或經由環碳原子結合之雜環基，其附帶條件 疋R!與R2不皆為氩，或其中Ri與r2和彼等所連接之氮原子 一起形成雜環基； b)為製備式I化合物，其中G為q _C7 _次烷基，且其中&為 式R4-Y-(C=Z)-基團，其中心為未經取代、單-或雙取代之胺 基或雜環基，Y為無論是不存在或低碳烷基，及z為氧或硫， (i)係使式IV化合物 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規4(210 X 297公爱） 1324159 A7 B7

其中Hd為南★ , (^Cl.C7-次燒基，z為氧，且其餘取代基 與符號均具有如根據申請專利範圍第丨項之式〗化合物所二 義之意義，與式h-H化合物反應，其中R4為未經取°代 或雙取代之胺基，或含有至少一個氮環原子之雜環基，其 中雜環基係經由氮環原子連接至R4-h之氫原子，或 ⑼係使式V化合物

其中G為(：丨-C7 -次烷基，且其餘取代基與符號均具有如關於 式I化合物所定義之意義，與式VI化合物反應

Z (VI).

R—y 0H -22- 本纸張尺度適用中固國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324159 A7

其中R4與Y係具有如上文在式I中所定義之意義且z為氧 其中係使由方法b)⑴或（ii)所形成之式〗化合物，視情況^化 成個別化合物，其中Z為硫； 0為製備式I化合物，其中G為<(=〇)_或Ci_C6_次烷基· c( 0)其中欺基係連接至NRi R_2部份基團，係使式化合物

Li—Ο

(XI).

裝 其中取代基與符號均具有如關於式I化合物所定義之竟義， 與式XII化合物反應 訂 1\ N—Η (XII), 其中R!與R_2均具有如關於式I化合物所定義之意義；或 d)為製備式I化合物，其中g為q -C7 -次烷基，係使式I化 合物，其中G為-C(=0)-或C! -C6-次烷基-C(=0)_，其中羰基係 連接至NR! R_2部餘基團，與還原劑反應，以產生其相應之化 合物，其中Ggq-Cy次烷基； 其中存在於方法a)至d)之起始化合物中且不意欲參與反應之 耳能基，若必要’係以保護形式存在，並使存在之保護基 -23- 本纸蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

-線 1324159 A7

分裂，其中該起始化合物亦可以鹽形式存在，其條件是有 可开>成鹽之基團存在’且在鹽形式中之反應是可能的； 而若有如此需要’則使如此獲得之式I化合物轉化成另一種 式I化合物’使自由態式I化合物轉化成鹽，使所獲得之式【 化合物鹽轉化成自由態化合物或另一種鹽，及/或使式J異 構化合物之混合物分離成個別異構物β 方法轡剞之說明： 關於方法a): 於式II化合物與式III化合物間之反應，較佳係在適當惰性 溶劑中’尤其是Ν，Ν·二甲基甲醯胺，於鹼存在下，譬如碳 酸鉀’在室溫（RT)至l〇(TC之溫度下進行^或者，於式11化 合物與式III化合物間之反應，係在適當溶劑中，例如低碳 醇類，譬如乙醇，於例如適當觸媒譬如NaI存在下，較佳係 在所採用溶劑之回流溫度下進行。於式Η化合物中，Ha丨較 佳為氯基。 關於方法b): (i) 式IV化合物與式R4_h化合物之反應，較佳係在適當溶 劑中’尤齐是醇類，例如低碳醇類，譬如正-丁醇，於高溫 下，較佳係接近所採用溶劑之沸點溫度下進行。於式IV化 合物中，Hal較佳為氯基。 (ii) 於式V化合物與式VI化合物間之反應，較佳係於四敦 蝴酸0-(1，2·一氫_2·酮基-Ι-p比咬基）-N，N，N’，N-四甲基錁_(τρτυ)與 Ν,Ν-二異丙基乙胺存在下，或於（苯并三唑小基氧基）參·(二 甲胺基)-鳞-六氟硼酸鹽田01))與队甲基嗎福啉存在下，在適

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•線 -24- 1324159 A7 B7 五、發明説明（21 ) 當惰性溶劑中’例如N，N-二甲基曱酿胺，較佳係在室溫下 進行。 由方法b) (i)或（ii)所形成之式I化合物，可被轉化成個別式 I化合物，其中Z為硫，例如，利用適當硫化合物，例如在 鹵化碳水合物，譬如二氯甲烷，或非質子性溶劑，譬如甲 苯或二甲苯.’於約30 C至回流之溫度下，利用與Lawesson氏 試劑（2,4-雙-(4-甲氧苯基）-2,4-二硫酮基-1，2,3,4-二硫-磷四圜）之 反應。 關於方法c): 式XI化合物與式XII化合物之反應，較佳在適當惰性溶劑 中’譬如N，N-二甲基甲醯胺，並於例如惰性氬或氣大氣中 ，於氰基膦酸二乙酯存在下，較佳係在約〇eC下進行。 關於方法d): 於方法d)中使用之還原劑，較佳為氫化鋰鋁或氫化二異 丁基鋁。反應較佳係個別在實例79或141中所述之條件下進 行。 其他處理步騾 在按需要進行之其他處理步驟中，不應參與反應之起始 化合物之官能基，可以未經保護形式存在，或可被例如一 或多個保護基保護β然後，根據已知方法之一，全部或部 份移除保護基。保護基，及其被引進與移除之方式，係描 述於例如"有機化學中之保護基"，Plenum出版社，London, NewYork，1973 中，及"MethodenderOrganischenChemie'Houben-Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974 中.，以 -25- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2_10 X 297公釐） 裝 訂

五、發明説明（22 ) 及Theodora W. Greene,"有機合成中之保護基，，

John Wiley & Scms’ Mew York 1981。保護基之特徵是其可容易 地被移除，意即，不會發生不期望之二次反應，例如藉由 溶劑分解、還原、光解，或者，在生理學條件下移除。 但是’式I最終產&亦可含有一些取代基，其丨可在起始 物質中作為保護基使用，以製備式j之其他最終產物。因此 ，在本又之範圍内，只有並非式T之特定所要最終產物成份 之可易於移除基團，才被稱為"保護基"，除非内文另有指 明。 一般處理條件 於此處所述之所有處理步騾，可在已知反應條件下，較 佳係在特別指出之條件下，於溶劑或稀釋劑不存在或通常 為存在下，較佳為對所使用試劑呈惰性且能夠溶解彼等者 ，於觸媒、縮合劑或中和劑不存在或存在下，例如離子交 換劑，典型上為陽離子交換劑，例如呈矿形式，依反應及 /或反應物之類型而定，在降溫、常溫或高溫下，例如在_ 100 C至约190ec之範圍内，較佳為約-8(rc至約15(rc，例如 在-80至-60°C下，在室溫下，在_2〇至4〇{!(：下，在〇至1〇〇。〇下 ，或在所使用溶劑之沸點下，於大氣壓下，或在密閉容器 中，若需要則於壓力下，及/或於例如惰性氬或氮大氣下 進行。 本發明亦關於此方法之具體實施例，其中係從可在任何 階段下獲得 < 化合物開始，作為中間物，並進行遺漏之步 騾，或在任何階段下停止此方法，或於反應條件下形成起 本纸張尺度適财關家標準(CNS) A4規格 -26- 1324159 A7 B7 五、發明説明（23 ) 始物質，或使用該起始物質，呈反應性衍生物或鹽形式， 或產生可利用根據本發明之方法，於此等處理條件下獲得 之化合物，及進一步當場處理該化合物。於較佳具體實施 例中，係從會導致上文被描述為較佳之化合物之起始物質 開始。 於較佳具體實施例中，式I化合物係根據實例中所定義之 方法與處理步驟製成。 式I化合物，包括其鹽，亦可以水合物形式獲得，或其結 晶可包含例如用於結晶化作用之溶劑（以溶劑合物存在）。 起始物質 新穎起始物質及/或中間物’以及其製備方法，係同樣 地為本發明之主題。於較佳具體實施例中’係使用此種起 始物質及經如此選擇之反應條件，使得能夠獲得較佳化合 物。 於上述方法a)至b)中使用之起始物質，係為已知，能夠根 據已知方法製成（亦參閱EP 682 027、W0 97/02266、 WO 97/27199及WO 98/07726)，或可市購而得；特別是，其可 使用如實例中所述之方法製成。 於起始物質之製備中，未參與反應之現存官能基，若必 要應經保護。較佳保護基，其引進及其移除’係描述於上 文或於實例中。替代個別起始物質與暫用物質’其鹽亦可 用於反應，其條件是有可形成鹽之基團存在，且與鹽之反 應亦可行。於前文與後文使用起始物質術語之情況中，在 合理與可行之範圍内，總是包括其鹽。 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂

線 1324159 A7 B7 五、發明説明（24 ) 式II化合物可經由例如使式νπ化合物

(VII), 其中G為基，且R3m具有如關於式ζ化合物 所定義之意義，與例如亞硫酿函化物，較佳為二氯化亞硫 醯，於⑱存在或不存在下，在惰性溶劑巾，例如甲笑， 或在乙腈與二氧陸圜之1:1混合物卜較佳係於·1〇至此下 或在室溫下反應而製成。 式VII化合物可經由例如使式VIII化合物

(VIII)， 其中RS為低碳燒基，尤其是曱基或乙基，且R3、Q&x均具 有如關於式I化合物所定義之意義，與氫化㈣，於惰性溶 劑中，尤其是醚類，例如環狀醚類，譬如四氩呋喃，較佳 係在所採用溶劑之回流溫度下反應而製成。或者，式VII化 合物可經由使式VIII化合物與氫化二異丁基鋁，於惰性溶劑

1324159 A7 B7 五、發明説明（25 ) 列如在四虱呋喃中，或在二氣曱烷與二氧陸園之1 : 1 此σ物中’較佳係在室溫下反應而製成。 式聰化合物，其中Q為-勝，可經由例如使式IX化合物

Hal

Ri~~0 (c〇-C6-次烷基）- (IX), ::Hal為鹵纟，較佳為氯基，且&係如上文關於式ΜΗ化 “勿（定義，與式h2N_x_R3化合物反應而製成 :具有如關於式!化合物所定義之意義，(i)在適當溶劑3中， .譬如㈣，尤其是低碳醇類，譬如正-丁醇，較 用=劑之㈣溫度下，或⑼絲化餐下1如根咖副 反應條件，譬如在下文實例133之步驟133 ι中所述者。 jvm化合物’其中Q^〇·，可經由例如使式汉化合物 ，其較佳係在㈣并❹部份基團上經N]呆護，與式Η〇-χ· =化合物，其中R#x均具有如關於幻化合物所定義之意 我，在適當惰性溶劑中，譬如Ν，Ν_二甲基甲酸胺，並於龄 存在下，譬如錢钾’在高溫下，較佳係在約賊下 而製成。 或者’可首先使式DC化合物之幾_旨^成其相應之醇 ’例如在上文關於製備式νπ化合物所述之條件下，扶後益 論是與式聊碼化合物，例如在上文關於製備式鹽化合 -29- A7

而其中Q為姻·所述之條件下反應，或與式HO-X-R3化合 .例如在上又關於製備式VIII化合物而其中Q為-〇_所述 足條件下反應。 式IV化合物可經由例如使式v化合物與式X化合物

Hal—Y

Hal (X), Ί Hal為㈣，較佳為S基，Y具有如上文在式ί中所定義 義’且Ζ為氧，於三乙胺存在下，在惰性溶劑中，譬如 四氫吱喃’較佳係纟t溫下反應而製成。 式XI化。物可經由例如使式vm化合物與Li〇H ,較佳係在 虱陸園與水之混合物中，於高溫下，較佳係在下文實例 ⑷之步驟141.4中所述之條件下反應而製成。 :餘起始物質係為已知，能夠根據已知方法製成或市購 可得；或特別是，其可使用實例中所述之方法製成。 t樂組合物_、方法及用诠 本發明亦關於醫藥組合物，其包含式丨化合物或其藥學上 可接受之鹽，作為活性成份，且其可尤其是用於治療本文 ，始時所提及之疾病。對溫血動物尤其是人類而言，供經 腸投藥，譬如鼻、面頰、直腸或尤其是口服投藥，及供非 經腸投藥’譬如靜脈内、肌内或皮下投藥用之組合物，係 j尤佳。此等組合物含有活性成份’單獨或較佳係伴隨著 藥學上可接受之載劑，活性成份之劑量，係依欲被治療之 -30- 1324159 A7 B7 五、發明説明（27 ) 疾病，及物種，其年齡、體重及個別症狀，個別藥物動力 學數據與投藥模式而定。 本發明亦關於式I化合物之前體藥物，其會在活體内轉變 成式I化合物本身。因此，應明瞭，對式I化合物之任何指 稱，亦指式I化合物之相應前體藥物，按適當與權宜方式。 本發明亦關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以本身 或以醫藥組合物形式，供使用於預防或尤其是治療處理人 類或動物身體之方法中，其製備方法（尤其是呈用於治療腫 瘤之組合物形式），及治療增生性疾病，主要是腫瘤疾病， 尤其是上文所提及者之方法。 本發明亦關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽製備醫藥 組合物之方法與用途，該組合物包含式I化合物或其藥學上 可接受之鹽，作為活性成份（活性組份）。 若需要，則該醫藥組合物亦可含有其他活性成份’例如 細胞抑制劑，及/或可與已知治療方法合併使用，例如激 素之投藥或放射。 較佳醫藥組合物係適合投予溫血動物’尤其是人類或商 業上有用之哺乳動物，其患有對於蛋白質酪胺酸激酶之抑 制，尤其是對於EGF-與VEGF-受體族群成員之雙重抑制有回 應之疾病，尤其是赞瘤疾病’該醫藥組合物包含抑制蛋白 質酪胺酸激酶，尤其是雙重抑制EGF-與VEGF-受體族群成員 有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著至少 一種藥學上可接受之載劑。 一種醫藥組合物，其係用於預防或尤其是治療處理溫血 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 五、發明説明（28 ) 動物；t其疋人類之贅瘤及其他増生性疾病，或需要此種 治療之商業上有用之哺乳動物’尤其是患有此種疾病者， 其包含預防上或尤其是治療上對該疾病具有活性量之式！化 合物或其藥學上可接受之鹽，作為活性成份，係為同樣較 佳0 此等醫藥組合物包含大約1%至大約95%活性成份在此 較佳具體實施例中’單—劑量投藥形式係包含大約2〇%至 大約90%活性成份，而在此較佳具體實施例中，並非單一 劑量類型之形式’係包含大約5%至大約葛活性成份。單 位劑量形式係為例如經塗覆與未經塗覆之片劑、安瓿瓶、 小玻瓶、栓劑或膠囊。實例為含有約〇〇5克至約1〇克活性 物質之膠囊。 本發明足醫藥组合物係以本質上已知之方式製成，例如 利用習用混合、粒化、塗覆、溶解或凍乾方法。 本發明係同樣地關於治療上文所提及病理學症狀之一， 尤其是對於抑制蛋白質酪胺酸激酶，尤其是對於雙重抑制 EGF-與VEGF-受體族群成員具有回應之疾病，尤其是相應贅 瘤疾病之過程或方法。式〖化合物或其藥學上可接受之鹽’ 可以本身或呈醫藥組合物形式，以預防方式或治療方式， 較佳係以有效抵抗該疾病之量，投予溫血動物’例如需要 此種治療之人類，此等化合物尤其是以醫藥组合物形式使 用。在具有體重約70公斤個人之情況中，所投予之曰服劑 量為大約0.1克至約5克，較佳為大約〇.5克至約2克本發明化 合物。

本紙張尺度適財目g綠準X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（29 ) 本發明尤其是亦關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽， 尤其是據稱為較佳之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以 本身或呈具有至少一種藥學上可接受載劑之醫藥組合物形 式，治療以及預防處理一或多種上文所提及疾病之用途， 較佳為對於抑制蛋白質酪胺酸激酶，尤其是對於雙重抑制 EGF-與VEGF-受體族群成員具有回應之疾病，尤其是贅瘤疾 病，特別是若該疾病對抑制蛋白質酪胺酸激酶，尤其是對 雙重抑制EGF-與VEGF-受體族群成員具有回應時》 本發明尤其是亦關於式I化合物或其藥學上可接受之鹽， 尤其是據稱為較佳之式I化合物或其藥學上可接受之鹽於醫 藥組合物製備上之用途，以治療及預防處理一或多種上文 所提及之疾病，尤其是贅瘤疾病；特別是若該疾病對於抑 制蛋白質酪胺酸激酶，尤其是對於雙重抑制EGF-與VEGF-受 體族群成員具有回應時。 式I化合物亦可有利地併用其他抗增生劑。此種抗増生劑 包括但不限於芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓樸異構酶I抑制 劑、拓樸異構酶π抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、組織蛋 白脫乙醯酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、C0X-2抑制劑、 MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、舶化合物、 降低蛋白質激酶活性之化合物，及其他抗血管生成化合物 、促性腺激素釋放因子催動劑、抗雄性激素劑、印度大麻 醯胺、雙膦酸鹽、抗增生抗體及天莫洛Si胺（temozolomide) (TEMODAL®)。 於本文中使用之π芳香酶抑制劑"一詞，係關於會抑制雌 -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1324159 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 激素生產之化合物，該雌激素生產意即受質雄烯二酮與睪 酮個別轉化成雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇 ，尤其是約克美斯垸（exemestane)與弗美斯燒（formestane)，且 特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能（aminoglutethimide)、波 羅哇（vorozole)、發德羅0坐（fadrozole)、安那史咬（anastrozole)， 而極特別是列特羅唑（letrozole^約克美斯烷可以例如其被銷 售之形式投藥，例如以商標AROMASINtm。弗美斯烷可以例 如其被銷售之形式投藥，例如以商標LENTARONtm »發德羅 吐（fadrozole)可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標 AFEMAtm。安那史唑可以例如其被銷售之形式投藥，例如 以商標ARIMIDEXT M。列特羅唑可以例如其被銷售之形式投 藥，例如以商標FEMARAtm或FEMARtm。胺基導眠能可以 例如其被銷售之形式投藥，例如以商標〇RIMETENtm。 包含抗腫瘤劑（其係為芳香酶抑制劑）之本發明組合，係 特別用於治療激素受體陽性乳房腫瘤。 於本文中使用之”抗雌激素”一詞，係關於在雌激素受體 含量下，會拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限 於他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩鹽酸鹽。他摩西吩可以例如其被銷售 之形式投藥，例如以商標NOLVADEXTM。瑞洛西吩鹽酸鹽 可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標EVISTAtm »弗 爾威斯傳可按us 4,659,516中所揭示之方式調配，或其可以 例如其被銷售之形式投藥，例如以商標FASLODEXTM。 於本文中使用之”拓樸異構酶I抑制劑”一詞，包括但不限 -34- &適用中國园家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1324159 A7 B7 五、發明説明（31 ) 於拓波提肯（topotecan) '伊利据提肯（irinotecan) ' 9-确基喜樹 鹼及巨分子喜樹鹼共軛PNU-166148 (在W0 99/17804中之化合 物A1)。伊利諾提肯可以例如其被銷售之形式投藥，例如以 商標CAMPTOSARtm。拓波提肯可以例如其被銷售之形式投 藥，例如以商標HYCAMTINtm。 於本文中使用之”拓樸異構酶II抑制劑"一詞，包括但不限 於抗轉導環素多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYXTM)、表紅菌素、依達紅菌素及内莫紅菌素，惹g昆 絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山g同（losoxantrone)，及鬼白素衣 托糖甞（etoposide)與天尼苷。衣托糖苷可以例如其被銷售之 形式投藥，例如以商標ET0P0PH0Stm。天尼苷可以例如其 被銷售之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOLtm。多克索 紅菌素可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標 ADRIBLASTINtm。表紅菌素可以例如其被銷售之形式投藥， 例如以商標FARMORUBICINT M。依達紅菌素可以例如其被銷 售之形式投藥，例如以商標ZAVED0STM。絲裂黃酮可以例 如其被銷售之形式投藥，例如以商標NOVANTR0NT M » "微管活性劑"一詞係關於微管安定化與微管去安定化劑 ，包括但不限於紅豆杉燒培克里他索（paclitaxel)與多謝他索 (docetaxel)，長春花植物鹼，例如長春花鹼，尤其是長春花 鹼硫酸鹽，長春新鹼，尤其是長春新鹼硫酸鹽，及威諾賓 (vinorelbine)，迪斯可得内醋（discodermolide)與艾普西隆 (epothilone)，譬如艾普西隆B與D。多謝他索可以例如其被銷 售之形式投藥，例如以商標TAX0TEREtm。長春花鹼硫酸鹽 -35- 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

•線 1324159 A7 B7 五、發明説明（32 ) 可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標VINBLASTIN R.P.TM。長春新鹼硫酸鹽可以例如其被銷售之形式投藥，例 如以商標FARMISTINtm。迪斯可得内酯可按例如US 5,010,099 中所揭示者獲得。 於本文中使用之"烷基化劑"一詞，包括但不限於環磷醯 胺、依發斯酿胺（ifosfamide)及苯丙胺酸氮芬。環鱗酿胺可以 例如其被銷售之形式投藥，例如以商標CYCLOSTINtm。'依 發斯醯胺可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標 HOLOXANTM 。 ”組織蛋白脫乙酶酶抑制劑"一詞，係關於會抑制組織蛋 白脫乙酿酶，並具有抗增生活性之化合物。 "法呢基轉移酶抑制劑"一詞，係關於會抑制法呢基轉移 酶並具有抗增生活性之化合物。 ”C0X-2抑制劑”一詞，係關於會抑制環氧化酶類型2酶 (C0X-2)並具有抗增生活性之化合物，譬如塞拉庫西比 (celecoxib)(Celebrex® )、羅費庫西比（rofecoxib)(Vioxx®)及魯米庫 西比（lurniracoxib)(COX189)。 "MMP抑制劑”一詞，係關於會抑制間質金屬蛋白酶(MMP) 並具有抗增生活性之化合物。 "mTOR抑制劑"一詞，係關於會抑制雷帕黴素(mTOR)之哺 乳動物標的並具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯 (sirolimus)(Rapamune®)、約洛利莫斯（everolimus)(CerticanTM)、 CCI-779 及 ABT578 ° "抗腫瘤抗代謝物” 一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶.、提 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂

線 1324159 A7 _____B7_ 五、發明説明（33 ) 佳弗（tegafUr)、卡配西塔賓（capecitabine)、克拉利賓（cladribine) 、阿糖胞贫、弗達拉賓（fludarabine)鱗酸鹽、氟基脉η密咬核誓 、真西塔賓（gemcitabine)、6-疏基嗓呤、輕基脉、胺甲噪呤_、 伊達催克沙特（edatrexate)及此種化合物之鹽，及再者為 ZD 1694(RALTITREXED™) ' LY231514 (ALIMTa™) ' LY264618 (LOMOTREXOLT M)及 OGT719。 於本文中使用之"鉑化合物"一詞，包括但不限於碳氯胺 鉑、順氣胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可以例如其被銷售之形 式投藥，例如以商標CARBOPLATtm。草酸鉑可以例如其被 銷售之形式投藥，例如以商標ELOXATINtm。 於本文中使用之”降低蛋白質激酶活性之化合物及其他抗 血管生成化合物"一詞，包括但不限於會降低例如血管内皮 生長因子（VEGF)、表皮生長因子（EGF)、c-Src、蛋白質激酶 C、血小板衍生之生長因子（PDGF)、Bcr-abl酪胺酸激酶、c-kit、Flt-3及似胰島素生長因子I受體（IGF-IR)與環素依賴性激 酶（CDK)活性之化合物，及具有不為降低蛋白質激酶活性之 另一種作用機制之抗血管生成化合物。 會降低VEGF活性之化合物，尤其是會抑制VEGF受體，尤 其是VEGF受體之酪胺酸激酶活性之化合物，及結合至VEGF 之化合物，以及特別是一般性地與專一性地揭示於 W0 98/35958 (描述式 I 化合物）、WO 00/09495、W0 00/27820 ' WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819 ' WO 01/55114、WO 01/58899及EP 〇 769 947中之化合物、蛋白質及單株抗體；如 由M. Preweet等人，在癌症研究迎(1999) 5209-5218中，由F. Yuan -37- 本紙張疋度通用中®目家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱) 1324159 A7 ___B7 五、發明説明（34 ) 等人，在 Proc. Natl· Acad. Sci. USA，第 93 卷，第 14765-14770 頁，1996 年 12 月中，由 Z. Zhu 等人，在 Cancer Res. 58,1998, 3209-3214 中， 及由 J. Mordenti 等人，在 Toxicologic Pathology,第 27 卷，第 1 期，第 14-21 頁，1999 中；於 WO 00/37502 與 WO 94/10202 中所述者；由 M. S. O'Reilly 等人，Cell，79, 1994, 315-328 所述之AngiostatinTM ;及由 M. S. O'Reilly 等人，Cell，88, 1997, 277-285 所述之 EndostatinTM ; 會降低EGF活性之化合物，尤其是會抑制EGF受體，尤其是 EGF受體之酪胺酸激酶活性之化合物，及結合至EGF之化合 物，以及特別是一般性地與專一性地揭示於WO 97/02266 (描 述式 IV 化合物）、EP 0 564 409、W0 99/03854、EP 0 520 722、 EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、W0 97/49688、WO 97/38983 及尤其是 WO 96/33980 中 之化合物； 會降低c-Src活性之化合物，包括但不限於會抑制如下文定 義之c-Src蛋白質酿胺酸激酶活性之化合物，及SH2交互作用 抑制劑，譬如在W0 97/07131與WO 97/08193中所揭示者； 會抑制c-Src蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物，包括但不限 於歸屬於以下結構種類之化合物，、吡咯幷嘧啶類，尤其是 吡咯并[2,3-d]嘧啶類，嘌呤類，吡唑并嘧啶類，尤其是吡唑 并[3,4-d]嘧啶類，及吡啶并嘧啶類，尤其是吡啶并[2,3-d]嘧啶 類。此術語較佳係關於揭示於WO 96/10028、WO 97/28161、 WO 97/32879 及 W0 97/49706 中之化合物； 會降低蛋白質激酶C活性之化合物，尤其是揭示於 EP 0 296 110中之史塔羅抱素（staurosporine)衍生物（醫藥製劑係 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1324159 A7 B7 五、發明説明（35 描述於WOOO/48571中），此等化合物係為蛋白質激酶C抑制 劑； 會降低蛋白質激酶活性且亦可與本發明化合物合併使用之 其他特定化合物，係為愛馬ή*尼伯（Imatinib)(Gleevec®/Glivec®) 、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、 GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632 及 KRN- 633 ； 具有不為降低蛋白質激酶活性之另一種作用機制之抗血管 生成化合物，包括但不限於例如酞胺哌啶酮（THALOMID)、 塞拉庫西比（Celebrex)、SU5416 及ZD6126。 於本文中使用之"促性腺激素釋放因子催動劑"一詞，包 括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin)及郭捨 瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，並可以例 如其被銷售之形式投藥，例如以商標ZOLADEXTM。阿巴瑞 利斯可按例如US 5,843,901中所揭示之方式調配。 於本文中使用之”抗雄性激素劑”一詞，包括但不限於二 卡如醯胺（bicalutamide)(CASODEXT M)，其可按例如 US 4，《6,5〇5 中所揭示之方式調配。 ”印度大麻醯胺"一詞，係關於具有抗增生性質之印度大 麻醯胺及其衍生物。 於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞，包括但不限於衣利東 (etridonic)酸、可洛宗（clodronic)酸、太魯宗（tiludronic)酸、帕米 宗（pamidronic)酸、阿連宗（alendronic)酸、愛邦宗（ibandronic)酸 、利些宗（risedronic)酸及卓列宗（zoledronic)酸。”衣利東酸"可 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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.線 1324159 A7 __B7 五、發明説明（36 ) 以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標DIDRONELTM。" 可洛宗酸"可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標 BONEFOSTM。"太魯宗酸”可以例如其被銷售之形式投藥， 例如以商標SKELIDTM。"帕米宗酸"可以例如其被銷售之形 式投藥，例如以商標arediatm。··阿連宗酸"可以例如其被 銷售之形式投藥，例如以商標FOSAMAXtm。”愛邦宗酸”可 以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標BONDRANATtm。 ••利些宗酸"可以例如其被銷售之形式投藥，例如以商標 ACTONELtm。"卓列宗酸"可以例如其被銷售之形式投藥， 例如以商標ZOMETAtm » 於本文中使用之''抗增生抗體"一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab)(HerceptinTM)、握史圖諸馬伯-DM1、獅 羅提尼伯（erlotinib)(TarcevaTM)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AvastinTM)、利圖西馬伯（rituximab)(Rituxan®)、PR064553(抗-CD40)及2C4抗體。 關於AML之治療，式I化合物可併用標準白血病治療劑， 尤其是併用關於治療AML之治療劑》特定言之，式I化合物 可併用例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他用於治療AML 之藥物’譬如道諾紅菌素、亞德里亞霉素、Ara-C、VP-16、 天尼苷、絲裂黃酮、依達紅菌素、碳氣胺鉑及PKC412，. 一 起投藥。 藉由代碼編號、種屬或商標名所確認之活性劑結構，可 取自標準綱要"Merck索引”或資料庫，例如專利國際（例如 IMS世界公報）之實際版本。 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(21〇x 297公爱·） 1324159 A7 B7 五、發明説明（37 可與式I化合物併用之上述化合物，可按此項技藝中所述 ，譬如在上文引述文件中之方式，進行製備與投藥》 實例： 下述實例係用以說明本發明，而非限制其範圍。 溫度係係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反應係 在室溫下進行》 顯示由各物質所移動之距離對於由溶離劑前方所移動之 距離比例之Rf值，係於碎膠薄層板（Merck, Darmstadt，Germany) 上，藉薄層層析法，使用個別指稱之溶劑系統測定。 若未另外指出，則分析HPLC條件如下： 管柱： （250 X 4.6毫米）填充逆相材料C18-Nucleosil (5微米平 均粒子大小，其中矽膠係以十八基矽烷共價衍化 ，Macherey & Nagel, Duren，Germany)。藉由 UV 吸收在 215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表示° 流率：1毫升/分鐘。 梯度液：20%今100% a)在b)中歷經14分鐘+ 5分鐘1〇〇% a) ° a):乙腈+0.05%TFA; b):水+0.05%TFA » 所使用之簡稱形式與縮寫，具有下列定義： cone. 濃 DMF N，N-二甲基甲醯胺 Elem. anal.元素分析 Et 乙基 EtOAc 醋酸乙酯 MS-ES 質量光譜（電子噴霧） -41 - 本纸張尺度適用中國固家榡準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)

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.線 1J24159 A7 B7 五 '發明説明（38 ) h 小時 Me 甲基 MeOH 甲醇 min 分鐘 m.p. 熔點 RT 室溫 TFA 三氟酷酸 THF 四氫呋喃（於Na/二苯甲酮上蒸餾） TLC 薄層層析法 tR 滯留時間 直-例1 · (3_ι4_^ -4-氟笨某V丨6-(4-二甲胺某甲某_装篡）_7H-吡咯 并 f2,3-dl嘧啶-4-其 1-tfc 將2〇〇毫克（0.5毫莫耳）粗製(3_氣基_4_氟苯基H6_(4氣基曱基 -苯基）-7Η·咐咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_胺在15毫升無水乙醇中之 •'昆合物’以0.8毫升（5毫莫耳）二甲胺在乙醇中之33%溶液 (Fluka，Buchs，Switzerland)處理，然後於回流下加熱1小時。使 此幾乎透明溶液冷卻’並蒸發溶劑^使殘留物溶於二氯甲 烷與乙醇（95 : 5)之混合物中，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’並蒸發溶劑。粗製物質經過急驟式層析純化，首先使 用二氯甲燒/乙醇95 : 5加上1%濃氨，然後是二氯甲烷/ 乙醇9: 1加上1%濃氨，獲得標題化合杨；熔點274_276〇c ; MS-ES+ : (M+H)+ = 396。 免驟1.1 : 4-[4-(3-氯基-4-氟笨某胺基V7H-吡咯并丨2,3-dl嘧啶-6-某 1-笨甲酸乙酯 -42- 本紙張尺度適用中画S家標準(CNS>A4規格(210X297公爱）

.線 1324159 A7 ' ____B7 [五、發明説明（39~~~：- 使3.6克（12毫莫耳）4-(4-氯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶冬基）_苯 甲酸乙酯（WO97/02266)懸浮於80毫升正-丁醇中，並以35克 (24宅莫耳）3-氯基-4-氣-本胺處理。將混合物於揽拌下加熱至 145 C。30分鐘後，獲得透明褐色溶液，2小時後其係轉變 成濃稠懸浮液。總共3小時後，使反應混合物在冰浴中冷卻 ’並藉過濾收集產物；熔點>3〇〇t ; Rf (二氯甲烷/乙醇95 :5 加上 1% 濃氨）=0,29 ; HPLC tR= 11.66 分鐘。 受j|」.2 :」4-{~4-(3-氯基-4-氣苯基胺基）-7H-p比么并|·2Ί3-Η~[Ρ密这-6· 基1-苯基丨-甲醇 在室溫下，使570毫克（15毫莫耳）氫化鋰鋁懸浮於15〇毫升 無水THF中》添加4-[4-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-7Η-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯（1.23克，3毫莫耳），並將所形成之混 合物加熱至回流，歷經1小時。使混合物在冰浴中冷卻，並 相繼以水(0.57毫升）、15%氫氧化鈉溶液(0.57毫升）及水（171 毫升）處理。藉過濾移除固態鋁複合物（Hyflo Super Cd® ; Fluka，Buchs，Switzerland)，濾液以硫酸鈉脫水乾燥並蒸發溶劑 。使殘留物懸浮於永中’過濾並乾燥，而得標題化合物； 熔點>300°C ; HPLCtR=9.14 分鐘。 I 步驟1.3 ’（3-氣基-4-既尽基）-(~6-(~4-氯基甲基-笨基）-7H-g比洛碎― 『2,3-出嘧啶-4-某1-脖 使184毫克（0.5毫莫耳）{4-[4-(3-氯基-4-氟苯基胺基）-7H-吡哈 并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-曱醇懸浮於15毫升甲苯中。添加吨 啶(44微升，0.55毫莫耳）與二氯化亞硫醯（4〇微升，0.55毫莫 耳），並將混合物在室溫下攪拌16小時。然後，添加第二份 L__^__ 本纸展尺践財關家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公爱) ------

:目同量之。比咬與二氯化亞硫酿，並將混合物再攪拌1小時。 ^溶劑，並使殘留物懸浮於含有少量碳酸氫鋼之水⑽〜8) 中。在過濾後，將產物以水與瞇充分洗滌，並乾燥而得粗 製標題化合物；炫點>3〇叱；Rf(二氯甲垸/乙醇95: 5加上 1% 濃氨）= 0.42 ; HPLCtR= 11.33 分鐘。 實例2-8d ： 二述實例係使用類似實例i中所述之程序，合成自(3·氣基_ 4·氟苯基>[&(4_氯基甲基·苯基)_7Η_ρ比哈并[2,3_啦< _4_基]胺： 實例 編號 名稱 熔點 [°C] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 2 (3-氣基-4-氟苯基)-[6-(4-二乙胺基甲基-苯 基)-7Η-吡咯并[2,3-d] 。密淀-4-基]••胺 285-287 424 A、t 0.32a 8.54 3 (3-氣基-4-氟苯基)_ (6-[4-(4-乙基-六氫17比<»井_ 1-基甲基)-苯基]-7H-吡洛并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺 266-268 465 0.42b 7.7 4 (3-氯基-4-氟苯基)-[6-(4-四氫p比洛-1-基甲 基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基1-胺 268-270 422 0.45b 8.4 (3-氯基-4-氟苯基)-{6-[4-(4-甲基-六氫p比哨-I-基 甲基)-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-胺 264-266 451 0.33b 7.5 -44 - 本纸掁尺度適用中圍國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（41 ) 6 (3-氯基-4-氟苯基)-[6-(4-六氫p比淀-1-基甲 基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]p密咬-4-基]-胺 267-269 436 0.40b 8.66 7 (3-氣基-4-氟苯基)-[6-(4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 298-300 438 0.21a 8.07 8 (3-氯基-4-氟苯基）-{6-[4-(3,5-二甲基-六氫 说畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基}-胺 261-263 465 0_35b 7.53 8a (3-氯基-4-氟苯基)-(6-{4-[(四氫-旅喃-4-基 胺基）-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)-胺 288-290 452 0.43c 7.68 8b (3-氣基-4-氣私基)-(6-{4-[(2-嗎福啉-4-基-乙 胺基)-甲基]·苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)-胺 224-226 481 0.3d 7.22 8c N-{4-[4-(3-氣基-4-氣 苯基胺基）-7H-吡咯 并[2,3-d]"密淀-6-基]-芊基}-N'，N'-二乙基*-乙烷-1,2-二胺 229-231 467 0.18d 7.41 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 五 發明説明（42 A7 B7 —~一 n 8d (3_氯基-4-氟苯基)_{6· 282-284 410 0.72d 8.14 [4-(異丙基胺基_甲基 )-苯基]-7Η-Ρ比哈并 ^--- [2,3d]♦咬-4-基卜胺 &二氣甲烷/乙醇95: 5 + 1%濃氨 氣甲坑/乙醇9: ι + 1%濃氨 ""二氯甲烷/乙醇9: 1+2%濃氨 d 二氯甲烷/乙醇7: 3 + 1%濃氨 {6-『4-(4-U_ ·六氪吡咕小某甲基v苯基V7H-吡咯并「23-组查咬-4_基}-((RVl-笨某其v眩 將10.8克（30毫莫耳）[6_(4_氯基甲基_苯基)_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 哫-4-基]-((R)-l-苯基-乙基）_胺在45〇毫升DMF中之混合物，以 6·8毫升（63毫莫耳）N_曱基六氫吡畊與2〇 7克（15〇毫莫耳）無 水碳酸鉀處理，並將混合物加熱至65t，歷經丨小時。使反 應混合物冷卻’並藉過濾移除無機鹽（HyfloSuperCel® ; Fluka，Buchs，Switzerland)。在減壓下蒸發DMF，並使殘留物經 過急驟式層析純化，首先使用二氣甲燒/乙醇9 : 1，然後 是二氣曱垸/乙醇9: 1加上1%濃氨。得自THF (2〇毫升）與 己燒（80毫升）之純溶離份之結晶化作用，獲得標題化合物 ;熔點248-250°(： ; MS-ES+ : (M+H)+=427。 免驟.9.1 : _4.-l~4-((R)-l-苯基-乙胺基）_7H-吡咯并mdl嘧啶-6-其 苯甲酸乙酯 使1.8克（6毫莫耳）4-(4-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-苯甲 酸乙酯（WO97/02266)懸浮於40毫升正· 丁醇中，並以15毫升 -46· 五、發明説明（43 (12宅莫耳）（R)-+乙胺處理。將混合物於揽掉下加熱至〖々sec 。3小時後，獲得透明褐色溶液，將其以第二份（R)·苯乙胺 (0.75毫升，6毫莫耳）處理。於再攪拌2小時後，使反應混合 物在冰浴中冷卻，並將標題化合物過濾及以冷正丁醇與醚 洗滌；熔點288-290°C ; MS-ES+ : (M+H)+=387。 堂帮9.2 :丨4-丨4-((R)-l-苯基-乙胺基）-7H-吡咯并『2.3-d|嘧啶-6-某1- 苯基丨-甲酿 在室溫下’使570毫克（15毫莫耳）氫化鋰鋁懸浮於15〇毫升 無水THF中。添加1.23克（3毫莫耳）4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）_ 7H-p比洛并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯，並將混合物加熱至 回流，歷經1小時。使混合物在冰浴中冷卻，並相繼以水 (0.57毫升）、15%氫氧化鈉溶液（0.57毫升）及水（1.71毫升）處 理。藉過濾移除固態鋁複合物（Hyfl〇 Super Cel® ; Fluka，Buchs， Switzerland)，將濾液以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發。使殘留物懸 浮於水中’過濾並乾燥’而得標題化合物；熔點>3〇〇。。； Rf(二氣曱烷 / 乙醇 9: 1 加上 1% 濃氨）=0.43 ; HPLC tR= 8.71 分鐘。 步驟9.3 : f6-(4-氯基甲基-苯基）-7H-吡故并「2,3-dl喊淀-4-某 1 ·私基-乙基胺 使二氯化亞硫醯（25.7毫升，0.328莫耳）在180毫升甲苯中 之溶液冷卻至-10°C。於1小時範圍内，以8份添加固體{4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 (11.3克，0.0328莫耳）》然後，使溫度慢慢增加至〇°c，並將 混合物攪拌2小時。過濾冷反應混合物，並將固體以甲苯與 -47- 本紙張尺度適用中賴家標準(CNS) A4规格(21QX297公爱〉 ----- 1324159 五、發明説明（44 酸洗滕。使粗產物懸浮於水中，並以飽和碳酸氫鋼溶液處 理’直到混合物轉冑成驗性。將混合物充分授掉約川分鐘 ，及過濾。將固體以水充分洗滌，並在減壓下乾燥，而得 標題化合物；熔點>32(TC ; Rf(二氯甲烷/乙醇9: 1) = 〇46; HPLCtR= 10.63 分鐘；MS-ES+ : (M+H)+ = 363。 實例 10-16g: 下述實例係使用類似實例9中所述之程序，合成自[6_(4_氯 基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-i-苯基-乙基)_胺： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 10 [6-(4-二乙胺基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-i-苯 基-乙基)-胺 246-248 400 0.5a 7.96 11 {6-[4-(4-乙基-六氨p比 畊-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-((R)-l-苯基-乙 基)-胺 245-247 441 0.38a 7.14 12 ((R)-l-苯基-乙基)-[6-(4-四氫吡咯-1-基甲 基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]0密咬-4-基]-胺 254-256 398 0.5 7.91 13 [6-(4-二甲胺基甲基-苯基）-7H-ρ比<^各并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-l-苯 基-乙基）-胺 241-243 427 0.39a 6.35 -48- 1324159 A7 B7 五、發明説明（45 ) 14 ((R)-l-苯基-乙基）_[6-(4-六氫p比咬-1-基甲 基-苯基)-7Η-ρ比哈并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 246-248 412 0.533 8.1 15 [6-(4-嗎福琳-4-基甲 基-丰基）-7H-p比嘻并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基）-胺 263-265 414 0.6a 7.5 16 {6-[4-(3,5-二甲基-六 氫吡畊-1-基甲基)-苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基}-((R)-i·苯 基-乙基)-胺 208-210 441 0.3a 7.16 16a (6-{4-[(2·嗎福啉·4_ 基_ 乙胺基)-甲基]-苯基 }-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基)-((R)-l-苯基_ 乙基）-胺 222-224 457 0.46b 6.66 16b ((R)-l-苯基-乙基)-(6-{4-[(四氫-旅喃-4-基 胺基)-甲.基]-苯基卜 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基）-胺 253-255 428 0_42c 7.18 16c N，N-二乙基-Ν’-丨 4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）_ 7H-p比哈并[2,3-d]»»密咬 -6-基]-辛基}-乙燒_ 1,2-二胺 145-150 443 0.55b 6.73 裝 訂

-線 -49-本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1324159 A7 B7 五、發明説明（46 16d {6-[4-(第三-丁基胺基 -甲基）-笨基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧淀-4-基}-((R)-l-冬基-乙基）_胺 >300 400 0.53c 7.68 16e {6-[4-(異丙基胺基-甲 基）-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-((R)_ 1-苯基-乙基)·胺 266-268 386 0.5C 7.66 16f [6-(4-乙胺基甲基·苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-(⑻小苯 基-乙基)-胺 236-238 372 0.33c 7.41 16g [6-(4-甲胺基甲基-苯 基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-((R)_i-苯 基-乙基)-胺 234-236 358 0.1c 7.27 3二氯甲烷/乙醇9: 1 + 1%濃氨 b二氣甲烷/乙醇7: 3 +2%濃氨 c二氯甲烷/乙醇9: 1+2%濃氨 宜口 ··（4_苄苯基二甲胺某甲基-苯基）_7H•吡略并 『2,3-d>密咬-4-某 將220毫克（0.5毫莫耳）粗製(4_;氧基_苯基）_[6_(4_氯基曱基_ 苯基)-7H-p比洛并[2,3-d]嘧啶斗基]-胺在15毫升無水乙醇中之混 合物’以0·8毫升（5毫莫耳）二甲胺在乙醇中之33%溶液 (Pluka，Buchs，Switzerland)處理，然後於回流下加熱1 ,』、時。使 所形成之溶液冷卻’並蒸發溶劑。使殘留物溶於二氯曱坑 -50-

1324159 A7 B7 47 五、發明説明（ 與乙醇（95 : 5)中之混合物内，以水洗務，以硫酸納脫水乾 燥，並蒸發溶劑❶然後，使固體物質懸浮於醚中，授拌5分 鐘及過濾。粗製物質經過急驟式層析純化，使用二氯甲炫 /乙醇9 . 1加上1 %濃氨’獲得標題化合物：溶點272-274。〇 ;MS-ES+ : (M+H)+=450。 步_驟17.1 (4-芊氧基-笨基H6-(4-氣基曱基-苯某比咯畔ρ'π p密咬-4-基1-胺 此物質係以如在步驟1.1至1.3中所述之類似程序製成；炫 點 >300°C ; HPLCtR=12.19 分鐘；MS-ES+ : (M+H)+ = 441。 實例18-24 : 下述實例係使用類似實例17中所述之程序，合成自（4_宇 氧基-苯基)-[6-(4-氣基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4-基]-胺： 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 18 (4-爷氧基-苯基)-{6-[4-(4-甲基-六氫U比p井· 1-基曱基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基}-胺 256-258 505 0.28a 8.37 19 (4-芊氧基-苯基)-[6-(4-六氫p比咬-1-基甲 基-苯基）-7H-p比洛并 [2,3-d]嘧啶-4-基1-胺 256-258 490 0.5b 9.4 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(21〇 X 297公爱) 1324159 A7 B7 五、發明説明（48 ) 20 (4-芊氧基-苯基)-[6-(4-嗎福啉-4-基甲基_ 苯基)-7H-p比哈并[2,3-d]嘧啶-4-基1-胺 272-274 492 0.25b 9.03 21 (4-芊氧基-苯基)-[6-(4-二乙胺基甲基-苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d] 。密淀-4-基]-胺 271-273 478 0.15a 9.30 22 (4-字氧基-苯基)-{6_ [4-(4-乙基-六氫吡畊-^基甲基）-苯基·]-7H-叶匕11 各并[2,3-d]p密咬-4-基}-胺 256-258 519 0.6b 8.37 23 (4-爷氧基-苯基)-[6-(4_四氫吡咯-1-基甲 基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]f密咬-4-基]-胺 265-267 476 0.44b 9.23 24 (4-爷氧基-苯基)-{6-[4-(3,5-二甲基-六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-p比嘻并[2,3-d]口密 咬-4-基}-胺 269-271 519 0.3b 8.32 3二氣甲烷/乙醇95 : 5+1%濃氨 氣曱烷/乙醇9: 1 + 1%濃氨 實例25 : (6-(3-二甲胺某甲甚-芡甚V7H-吡咯并丨2,3-dl嘧啶-4-基1-((RV1-苽某-乙基V胺 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 五 、發明説明（49 ) A7 B7 將24〇笔克（0.5毫莫耳）粗製[6_(3_氣基曱基_苯基）_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶_4·基]_((R)小苯基·乙基）胺在15毫升乙醇中之混合 物以0.8毫升（5毫莫耳）二甲胺在乙醇中之33 %溶液 (Fluka，Buchs，Switzerland)處理，然後於回流下加熱}小時。使 透明溶液冷卻，並蒸發溶劑。將殘留物以急驟式層析純化 ’使用二氣甲烷/乙醇95: 5，然後是二氯曱烷/乙醇9: j 加上1%濃氨，而得標題化合物；熔點1〇811〇i ; mses+ : (M+H)+= 372。 步驟 25..1 : 吡略并「2-3_¥ 々又芊 笨基卜甲醇 此物質係以如在步驟9.1至9.2中所述之類似程序製成：熔 點 217-219t ; MS-ES+ : (M+H)+=345。 步驟25.2二[6-(3·氧基甲某二苯基）_?H_吡咯#『2 3_出嘧咗_4其1_ (TR)-l-笨基-乙某V胺 將688毫克（2毫莫耳）{3-[4-((R)小苯基_乙胺基）7H哋咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基卜甲醇與578毫克（2 2毫莫耳）三苯膦在 60 ^:升一氯甲燒•中之 >昆合物’在〇°c下，以293毫克（2 2毫莫 耳）N-氯基琥珀醯亞胺處理。在〇t下攪拌丨小時後，所有物 質均已浴解。备發;谷劑，並將標題化合物以急驟式層析純 化，使用二氯甲烷/乙醇95: 5(標題化合物係受少量氧化 三苯膦污染）’ Rf( —氯甲烷/乙醇95 : 5) = 0.35 ; MS-ES+ : (M+H)+=363 ° 音例 26-32_J_ 下述實例係使用類似實例25中所述之程序，合成自[6 (3_ -53- 1324159 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 氣基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1_苯基-乙基）-胺： 實例 編號 名稱 熔點 rcj MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 26 [6-(3-二乙胺基甲基-苯基）-7H-t^比格并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R>1· 苯基-乙基）-胺 110-113 400 0.6a 8.15 27 {6-[3-(4_乙基-六氫p比 畊-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-((R)-l-苯基_ 乙基）-胺 128-130 441 0.34b 7.3 28 ((R)-l-苯基-乙基)_[6_ (3-四氫吡咯-1-基甲 基-苯基）-7H-p比哈并 [2,3-d]咕咬-4-基]-胺 90-92 398 0.50b 7.97 29 {6-[3-(4-甲基-六氫p比 p井-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-((R)-l-苯基_ 乙基）-胺 112-115 427 0.27b 7.25 30 ((R)-l-苯基-乙基)_[6_ (3-六氫》比啶-1-基甲 基-苯基）-7H-p比嘻并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 108-110 412 0.6b 8.19 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1324159 A7

31 [6-(3-嗎福淋-4-基甲 基-苯基)-7H-p比啥并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)· 1-苯基-乙基)_胺 242-243 414 0.283 7.8 32 {6-[3-(3,5-二甲基-六 氫吡_-1-基甲基）-苯 基；)-7H-气哈并[2,3_d] 嘧啶-4-基}-((11)-1_ 苯基-乙基）-胺 128-130 441 0.3b 7.18 3二氯甲烷/乙醇95: 5 + 1%濃氨 氯甲烷/乙醇9: 1 + 1%濃氨

童例33 : (3-氯基-4-氟苯基二甲胺基甲基-笼基）-7H-吡咯 并『2,3-(1>密峻-4-某1-脖 標題化合物係類似實例i合成，以（3_氯基斗氟苯基）_[6_(3_ 氣基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺開始；熔點218-220°C ; MS-ES+ : (M+H)+ = 396。 竟—驟33.1 : (3-氣基-4-氣苽基M6-(3-氟基甲基-笨某）-7H-毗咯# 「2,3-(11嘧啶-4-甚1-賒 標題化合物係以類似如在步驟1.1至1_3中所述之程序製成 ，Rf (一氯甲燒/乙醇95: 5加上1%濃氨）=0.45 ; MS-ES+ : (M+H)+=387 « 實例 34-39 ·· 下述實例係使用類似實例33中所述之程序，合成自（3-氯 基-4-氟苯基）-[6-(3-氣基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺： -55- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

..線 1324159 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例 編號 ---- 名稱 熔點 [°〇] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 34 (3-氣基-4-氟苯基)_[6-(3-二乙胺基甲基-苯 基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-胺 210-212 424 0.32a 8.76 35 一 " (3-氯基-4-敦苯基)_ {6-[3-(4-乙基-六氫p比t»井_ 1-基甲基）-苯基]-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺 238-240 465 0.4b 7.7 36 (3-氯基-4-氟苯基)·[6_ (3-四氫?比哈-1-基甲 基-苯基)-7H-u比哈并 [2,3-d]嘧啶-4-基]•胺 238-240 422 0.45b 8.44 37 (3-氯基-4·氟苯基)十_ [3-(4-甲基-六氫峨Iτ井-l-基曱基）-苯基]-7H- 基}-胺 221-223 451 0.33b 7.6 38 (3-氯基-4-氟笨基 (3-六氫吡啶-1-基甲 基-苯基)-7H-p比哈并 [2,3-d]嘧啶-4-基1-胺 233-235 436 0.45b 8.75 39 (3-氯基-4-氟苯基)_[6_ (3-嗎福淋-4-基甲基_ 苯基）-7H-p比嘻并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 290-292 438 0.21a 8.15 3二氯甲烷/乙醇95: 5 + 1%濃氨

裝 訂

線 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(Cks) A4規格(210X 297公爱) 1324159

氯甲烷/乙醇9: 1 + 1%濃氨 宜舛4Q: 乙胺基HH•吡略并「2 3 dl〇奈冷 六氫吡啶-1-基醯眩 將80毫克（0.19毫莫耳）2-氣冰沖卜㈣小苯基_乙胺基）7H_吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苄基卜乙醯胺在15毫升正-丁醇中之混 合物，以47蝉升（0.48毫莫耳）六氫吡啶處理，然後加熱至1〇〇 C，歷經2小時。使此透明溶液冷卻，並蒸發溶劑。將殘留 物以急驟式層析純化，使用醋酸乙酯/甲醇之混合物，其 中係漸增甲醇之濃度’以1〇〇 : 2 5開始，而以1〇 : 1終止。 獲得標題化合物，為無色粉末；熔點194 196艽；MS_es+ : (M+H)+ = 469。 步费4〇·1 · 2-胺某-5-(4-氰基-笨某viH-n比哈-3-幾酸乙酯 將42.53克（0.255莫耳）後胺基亞胺基·醋酸乙酯鹽酸鹽在7〇 毫升無水乙醇中之混合物，於〇至5»c下，以95 3毫升在乙醇 中之21%乙醇鈉溶液(0.255莫耳）處理，並於〇至5〇c下攪拌5 :¾鐘。然後’在〇至5°C下，於20分鐘内’分次添加4-漠基乙 醯基-苯曱腈(28.6克，0.128莫耳）。在此溫度下持續攪拌5分 鐘’然後移除冰浴，並將黃色懸浮液在室溫下攪拌過夜。 濾出固體，以乙醇與醚洗滌，及再懸浮於450毫升乙腈中。 將混合物於回流下加熱5分鐘，趁熱過濾，然後在冰浴中冷 卻。藉抽氣收集標題化合物，並乾燥。母液之急驟式層析（ 二氯甲燒/醋酸乙酯混合物），獲得另一份標題化合物產物 ，為黃色固體；熔點228-229。(： ； MS-ES+ : (M+H)+=254。 步驟40.2 : 4-(4-羥基-7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶-6-基）-笨甲月音 -57-

裝 訂

線 五、發明説明（54 ) 將36.6克（0.143莫耳）2-胺基-5-(4-氰基-苯基）_1H-吡咯_3_羧酸 乙酯、140毫升DMF、305毫升甲醯胺及14.6毫升85%甲酸之 混合物，在150°C下加熱16小時。使所形成之黃色懸浮液冷 卻至i〇°c，及過濾。將固體以甲醇（120毫升）與醚（15〇毫升） 洗滌並乾燥。獲得標題化合物，為帶黃色結晶；熔點>41〇t>c ，MS-ES+ : (M+H)+ = 254。 竟_趨4_0·3 : 4-(4_氯基_7Η·吡咯并丨2 3_di嘧啶4-某v苹甲賠 使4-(4-輕基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唉-6-基）-苯甲腈（2.36克，0.01 莫耳）懸浮於40毫升乙腈及4.99毫升（〇.〇2莫耳）4N鹽酸在二 氧陸圜中足溶液内。於添加3 66毫升(〇〇4莫耳）氯化磷醯後 ，將混合物於回流下加熱3天。濾出固體，並蒸發母液。使 殘留物與固體在60°C下溶於30毫升DMF中，並添加25毫升 濃碳酸氫鈉溶液及25毫升水，並將所形成之懸浮液冷卻， 過濾及以水洗滌固體。使標題化合物在1〇(rc及減壓下乾燥 6小時；熔點 296-：297°C ; HPLCtR=ll.59 分鐘。 f驟4〇.4 : 4-『4-((R)-l-苯基-乙胺某）-7H-吡咯幷啶甚 笨甲腈 將1.27克（5毫莫耳）4-(4-氯基-71^比哈并[2,3-d]〇密咬-6-基）-苯 甲腈、1.4毫升（10莫耳）三乙胺及0.955毫升(75毫莫耳）R(+)1· 苯基-乙胺在25毫升二氧陸圜中之混合物，於回流下加熱24 小時。添加第二份R(+)-l-苯基-乙胺(0.32毫升，25毫莫耳）， 並持續加熱24小時。於添加第三份r(+)小苯基乙胺（〇 32毫升 ，2.5毫莫耳）且再經24小時後，使反應混合物冷卻至1〇它， 並濾出標題化合物’及以二氧陸圜洗滌。在溶液濃縮後， -58- 本紙張尺度適用中国国家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324159 A7 ______B7 五、發明説明（55 ) 自母液獲得第二份收取產物；熔點333_336»c ; MS ES+ : (M+H)+=340。 重览40.5 :「6-(4-胺暮甲基-苯基）_7H_吡咯# r2 3-dl嘧咗n p ((R)-l-笨基-乙篡）眩 0.206克（0.6耄莫耳）4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）_7H-p比嘻并[2,3-d] 嘧啶-6-基]-苯甲腈，在甲醇（2〇毫升）與THF (4毫升）中之5% 氨/m合物内之阮尼鎳（〇.1克）催化氫化，於大氣壓力下6小時 ，接著過濾及蒸發溶劑，獲得標題化合物；熔點253_256<t ; MS-ES+ . (M+H)+ = 344。 ·· 2-氯-N-H-丨4-aRVl-苯基-乙胺基）-7H-吡咯并卜余 咬-6-基1-爷基丨-乙酿胺 將0.21克（〇_6毫莫耳）[6-(4-胺基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-((R)-l-苯基-乙基）_胺與94微升（〇 67毫莫耳）三乙胺 在5毫升無水THF中之混合物，以氯化氯乙醯（μ微升，〇64 毫莫耳）在0.5毫升無水THF中之溶液’於室溫下逐滴處理。 授拌30分鐘後，藉過濾移除少量不溶性物質，並蒸發濾液 。將殘留物藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯/甲醇1〇〇 : 2至100 · 4作為}谷離劑。獲得標題化合物，為淡褐色固體； HPLCtR= 9.36 分鐘；MS-ES+ : (M+H)+ = 420。 實例41-45 : 下述實例係使用類似實例40中所述之程序，合成自2-氯-N-{4-[4-((R)-l-笨基-乙胺基）-7H-吡嘻并[2,3-d]嘧咬-6-基]-苄基}-乙 醯胺： -59- 本纸银尺度適用中目a家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱)---- "1324159 A7 B7 五、發明説明（56 實例 名稱 熔點 MS-ES+ : TLC HPLC tR 編或 [°C] (M+H)+ Rf [分鐘] • · 41 N-{4-[4-((R)-l-苯基·乙 胺基）-7H-p比嘻并[2,3- 196-198 455 0.25a 7.92 ^ * • ♦· _ 一 d]嘧啶-6-基]-芊基}-2-_四氫吡嘻-1-基-乙醯胺 • 4 42 2-嗎福琳-4-基-N-{4-[4_(⑻-1-苯基-乙胺基 )-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基]-芊基}-乙醯胺 199-202 471 0.28a 7.78 m\ 43 2-(4-甲基-六氫ρ比哨-1-基）-N-{4-[4-((R)-l-苯 基-乙胺基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基]-宇基}-乙酿胺 150-152 484 0.29b 7.45 44 2-二甲胺基-N-丨4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基)_ 7H-吡咯并p，3-d]嘧啶 -6-基]-苄基}_乙酿胺 263-266 429 0.2 la 7.64 45 2-(4-乙基-六氫p比_-1-基）-N-{4-[4-((R)]_ 苯 基-乙胺基）-7Η-υ比嘻 498 0.26b 7.66 ------- •丨 ；k 并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基}-乙醯胺Π1-124 3二氯甲烷/甲醇9: 1 6二氯甲烷/甲醇/濃氨9〇: 1〇: !

Di46 : N-苯基胺基）-7H•吡咯 # 基上苄基卜2-二甲胺某- a gfc吟 將在2毫升正-丁醇中之2-氯-N-{4-[4-(3-氯基-4-氟苯基胺基）_ 本紙張尺度適財S目家標準 -60- 1324159 A7 B7 57 ) 五、發明説明（ 7H-吼哈并[2,3-d>密咬_6_基]_爷基卜乙醯胺（1〇〇毫克，〇 225毫莫 耳）與在乙醇中之0.12毫升（〇67毫莫耳）56N二甲胺（Fluka， Buchs’ Switzerland)，攪拌並加熱至1〇〇t，歷經6小時。使混 合物冷卻，過濾及使固體再懸浮於3毫升熱乙醇中。於冷卻 後，藉過滤收集標題化合物，以乙醇洗滌並乾燥；熔點278_ 282 ; Rf(醋酸乙酯 / 甲醇8 : 2) = 〇14 ; HpLCtR=8〇4 分鐘； MS-ES+ · (M+H)+=453。 步輝邱」: 2_氯出氣基-4_氟笨基胺某）_7仏吡略并丨23·ά1 ρ密淀-6-基1-节基卜乙gj|脖 此化合物係使用類似順序，按關於2_氯_N_{4-[4-((R)小苯基-乙胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙醯胺（步驟40.4至 40.6)所述合成；熔點320-325°C ; Rf (二氣甲烷/甲醇/濃氨 90 : 10 : 1) = 0.39 ; MS-ES+ : (M+H)+= 444。 實例47-50 : 下述實例係使用類似實例46中所述之程序，合成自2-氯-N-{4-[4-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙醯胺： —實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 47 N-{4-[4-(3-氯基-4-氟 苯基胺基）-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基]· 卞基}-2-(4-乙基-六氨 口比p井-1_基）-乙酿胺 245-247 522 0.53a 8.04 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

48 N-{4-[4-(3-氣基·4·氟 表基胺基)-7Η-ρ比嘻 并[2,3-d]嘧啶_6·基]_ 芊基}-2-嗎福淋_4_基_ 乙醯胺 272-275 495 0.48b 8.19 49 N-{4-[4-(3·氯基冰敦 麥基牡基）_7H-p比嘻 并[2,3-d]嘧啶-6-基]_ +基}-2-六氫u比咬小 基-乙醯胺 229-232 495 0.48a 8.52 50 N-{4-[4-(3-氯基 _4-氟 冬基胺基）-7Η-ρ比洛 并[2,3-d]嘧啶·6-基]· 苄基}-2-(4-曱基-六氫 口比〃井-1-基）-乙酿胺 246-249 508 0.61a 7.93 ____—J 二氣甲燒/甲醇/濃氨4〇: ι〇: 1 b醋酸乙酯/甲醇8: 2 氧基-笨基胺基）-7H-毗吆并p 3—dl嘧啶-6-產1:苄基}·2-二甲脖某-乙醯胺 將在3毫升正-丁醇中之Ν_{4·[4·(4_芊氧基·苯基胺基）_7H4匕 嘻并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基}-2-氯-乙醯胺(0.2克，〇_4毫莫耳）及 在乙醇中之0.215毫升（1.2毫莫耳）5.6 N二甲胺（Fluka，Buchs， Switzerland)，攪拌並加熱至100°c，歷經6小時。於添加第二 份二甲胺溶液（0.3毫升，1_68毫莫耳）後，將混合物再加熱6 再小時。然後’使混合物冷卻，過濾，並使固體再懸浮於3 毫升溫熱二氯甲烷/曱醇2: 1中。於冷卻後，藉過濾收集 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1324159 A7 B7_____ 五、發明説明（59 ) 標題化合物’並以急驟式層析進一步純化，使用二氯甲烷 /甲醇之梯度液，從100 : 2.5至10 : 1 ;熔點233-235 ; MS-ES+ :(M+H)+= 507。 步驟51.1 : N-{4-『4-(4-芊氣基-苽基胺基HH-吡咯并「2,3-dl嘧啶-6-. 某1-芊基丨-2-氣·乙醯胺 此化合物係使用類似順序，按關於2-氯-N-{4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基}-乙醯胺（步驟40.4至 40.6)所述合成；Rf (二氯曱烷/甲醇/濃氨90 : 10 : 1) = 0.40 ;MS-ES+ : (M+H)+ ; = 498。 實例52-53 : 下述實例係使用類似實例51中所述之程序，合成自N-{4-[4-(4-芊氧基-苯基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基}-2-氯- 乙醯胺： 實例 編號 名稱 炼點 [°C] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 52 N-{4-[4-(4-苄氧基-苯 基胺基)-711-峨哈并 [2,3-d]嘧啶-6-基]-节 基}-2-(4-甲基-六氫p比 畊-1-基）-乙醯胺 232-234 562 0.18a 8.69 53 N-{4-[4-(4-苄氧基-苯 基胺基）-7H-p比p各并 [2,3-d]嘧啶-6-基]-：f 基}-2-六氫p比啶-1-基-乙酿胺 246-248 547 0.42b 9.31. 63- 本紙張尺度適用中國国家標準(c兩 1324159

3二氯甲烷/甲醇/濃氨90: 10: 1 *3二氯甲烷/甲醇85:15 N-{4-丨4-((R)-l-苯基-乙胺基）_7H-吡咯并『2.3-dl嘧啶-6-某 基}-3-六氫吡啶-1-基-丙醢胺 於氮大氣下，將0.0865克（0.55毫莫耳）3-六氫吡啶_ι_基丙酸 與〇·117毫升(0.68毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺在DMF (5毫升） 中之混合物，以0.163克（0.55毫莫耳）四氟硼酸(^(以二氫_2_ 嗣基-Ι-p比淀基）-N，N，N，，N-四甲基錁（TPTU，Flub，Buchs，Switzerland) 在2毫升DMF中之溶液，於室溫下處理，且歷經5分鐘期間 。在攪摔5分鐘後，於室溫下，將所形成之溶液慢慢添加 (1.5小時）至3毫升DMF中之0.172克（0.5毫莫耳）[6-(4-胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-i_苯基_乙基）_胺（步驟 40.5)内。使反應混合物靜置過夜’然後在減壓下蒸發DMF β將殘留物藉急驟式層析純化，使用梯度液，首先是二氣 甲烷/甲醇100 : 2.5至10 : 1，然後是二氯甲烷/甲醇/濃 氨90 : 10 : 0.5至4〇 : 10 : 1之混合物《獲得標題化合物，為 帶黃色固體；熔點 140°C ; MS-ES+ : (Μ+Η)+ = 483。獲得Ν-{4-[4-((R)-l-苯基·乙胺基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶·6-基]-芊基卜丙缔 醯胺，作為此反應之第二種產物；溶點249-250。(： ； MS-ES+ : (Μ+Η)+=398。 實例55-57 : 下述實例係使用類似實例54中所述之程序，合成自[6_(4_ 胺基甲基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((r)_i_苯基_乙基）· 胺（步驟40.5): 裝 訂

線 -64-

1324159 A7 B7 實例 編號 名稱 熔點 [°C] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 55 3-二乙胺基-Ν-{4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）_ 7H-p比洛并[2,3-d]〇·密咬 -6-基]-宇基}-丙酿胺 175-177 471 0.19a 8.11 56 4-二甲胺基-N-{4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）· 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基]-宇基}-丁酿胺 195-203 457 0.04a 7.76 57 吡啶-2-羧酸 4-[4-((R)-1-苯基-乙胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-爷基酿胺 221-223 449 0.51a 10.16 3二氯甲烷/甲醇/濃氨90 : 10 ·· 1 五、發明説明（61 ) !例58 . N-丨4-丨4-(3-氯基-4-氟笨基胺基洛并『2,3-dl。密淀-6-基1-芊基}-3-二乙胺基-丙醯胺 標題化合物係使用類似實例54中所述之程序，合成自[6-(4-胺基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯基-4-氟苯基 )-胺。於此情況中’羧酸之活化作用係以六氟硼酸（苯并三 吐-1-基氧基）-參-(二曱胺基）-鱗（BOP, Fluka，Buchs，Switzerland)及 N-甲基嗎福啉達成；熔點229-232 ; HPLC tR= 8.52分鐘：！^-ES+ : (M+H)+=495。 步驟58.1 :『6-(4-胺基甲基-苯基V7H-吡咯并丨2.3-dl嘧啶-4-基M3-氯基-4-氣茉某V胺 標題化合物係使用類似如在步驟40.4至40·5中所述之程序 合成；熔點 350-351 ; MS-ES+ : (Μ+Η)+= 368。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（62 59-61 ： 下述實例係使用類似實例58中所述之程序，合成自卜(4_ 胺基甲基-苯基）-7H-p比嘻并[2,3-d]。密咬-4-基]-(3-氣基-4-氟苯基)_ 胺（步驟58.1): _____ 實例 編號 名稱 熔點 [°C] MS-ES+ ： (M+H)+ TLC Rf j HPLC tR [分鐘] 59 吡啶·2·羧酸4·[4-(3-氯 基氟i苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基]基酿胺 340-342 473 10.62 60 Ν-{4-[4·(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-7Η-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基]- 芊基}-4-二甲胺基· 丁醯胺 272-273 481 0.31a 8.15 61 N-{4-[4-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-7H-吡咯 并[2,3-d卜密淀-6-基]-爷基}-3-六氫ρ比喊-1-基-丙酿胺 230-235 507 0.76a 8.66 3二氣甲烷/甲醇/濃氨40 :10:1 [例_62 2-二甲胺基-Ν-(3-「4-(α〇-1-茉基-乙胺某V7H-吡咯# Γ2; dlp密咬-6-基1-卞基丨-乙酿脖 將210毫克（0.5毫莫耳）2-氯-N-{3-[4-((R)-l-苯基·乙胺基)-7H-吡 洛并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基卜乙醯胺在3毫升無水二氧陸圜中 之混合物’以在乙醇中之268微升（1.5毫莫耳）5.6 N二曱胺溶 -66-

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五、發明説明（w ) 液叨1!1^，811(±5,3〜丨126]：131^)處理，然後加熱至1〇〇。(：，歷經6小 時。使透明黃色溶液冷卻並蒸發溶劑。將殘留物藉，争'驟式 層析純化，使用二氯甲烷/甲醇混合物，其中係逐漸增加 甲醇之濃度’以100: 2.5開始，而以100: 5終止，接著轉換 成二氯甲烷/甲醇/濃氨’以100: 5 : 〇.25開始，而以1〇〇: 10 : 0.5終止。獲得標題化合物，為無色泡沫物；~(二氯甲 烷 / 甲醇 / 濃氨90 : 10 : 1) = 0,41 ; MS-ES+ : (M+H)+=429。 步塑_6_2.1 : 2-氟-N:{3-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）_7沁吡咯并[2 咬-6-基vy基丨-乙酿胺 標題化合物係使用類似程序，按步驟4(u至40 6中所述合 成，溶點300-310 (分解），Rf (二氯甲炫> /甲醇/濃氨9〇 : 1〇 :1) = 0.54 ; MS-ES+ : (M+H)+= 420。 實JH-63 : 2-(4-甲基，六氣吡畊-1-基）·Ν-{3-Γ4-(ΪΙ〇-ΐ-策甚 其 v 7Η-ρ比哈并丨2,3-dl°·密咬-6-基~|-革基乙酿胺 使用類似實例62中所述之程序，獲得標題化合物，為黃 褐色樹脂；Rf (二氯甲烷/甲醇/濃氨9〇 : 1〇 :】）=〇 2〇 ; HPLCtR=7.77 分鐘；MS-ES+ ·· (M+H)+=484。 免例_64 : N-{3-[4.-Q-氣基·4_氟苯基胺基）·7Η4呔并丨2,3-dl嘧啶-6-基]^基丨-2-二甲胺基-乙酿胺 將在2毫升二氧陸圜中之2-氯-N-{3-[4-(3-氯基-4-氟苯基胺基 )-7H-〇比咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基}-乙醯胺（12〇毫克，0.222毫 莫耳）與在乙醇中之0_145毫升（〇·81毫莫耳）5.6 N二甲胺(Fluka， Buchs，Switzerland)，攪拌並加熱至100«c，歷經4 5小時。使混 合物冷卻並蒸發溶劑。將殘留物與丁HF (5毫升）、二氯甲烷 -67 - 本纸银尺度適用中S g家標準(CNS) A4規格(2l〇x29?公爱) --- 五、發明説明（64 ) (3毫升）、甲醇(2毫升）及飽和碳酸氫鈉（2毫升）一起振盪。 使兩個透明層分離’並將有機相以1克矽膠處理。使含有矽 膠之溶液蒸發，並將固體置於含有33克矽膠之急驟式層析 管柱上方。將管柱使用一氯甲燒/甲醇之混合物溶離，其 中逐漸增加甲醇之濃度，以100 : 2.5開始，而以100 : 5終止 ，然後轉換成二氯甲烷/甲醇/濃氨，以1〇〇 : 5 : 〇 25開始 ，而以100 : 10 : 0.5終止。獲得標題化合物，為無色結晶； 熔點 272-273°C ; MS-ES+ : (M+H)+ = 453。 步驟64.1 : 2-l-N-{3-[4-(3-氯羞」4·氟茉某脖甚）-7Η_吡略_ ρ密症-6-基1-辛基丨-乙龜胺 標題化合物係使用類似程序，按步騾4〇丨至4〇 6中所述合 成；Rf (二氯甲烷 / 甲醇 / 濃氨 90 : 10 : 1) = 0.47 ; HPLC tR = 9.98 分鐘，MS-ES+ : (M+H)+= 444。 實例65-66 : 下述實例係使用類似實例64中所述之程序，合成自2_氯_^_ {3-[4-(3-氯基-4-氟苯基胺基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_6基]_芊基卜 乙醯胺（步驟64.1): 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 65 N-{3-[4-(3-氣基-4-氟 本基胺基)-7Η-ρ比洛 并[2,3-d]嘧啶-6-基]-芊基丨-2-(4-甲基-六氫 吡啡-1-基）-乙醯胺 214-214 508 0.21 8.08. 五、發明説明（65

252-254 N-{3-[4-(3、氣基-4-氟 苯基胺基)-7Η·吡咯 并[2,3-d]嘧啶冬基]_ 芊基}-2-六氫峨啶小 基-乙酿胺 二氯甲烷/甲醇/濃氨9〇 : 1〇 : i t 例 67-78 : 下述貫例係使用類似實例1中所述之程序合成β但是，應 用修正擬案以製備中間物：代替以氫化鋰鋁在THF中使乙酯 運原（如在步驟1.2中所述者），4-羥甲基衍生物係在二氯甲 烷與二氧陸圜之1混合物中，於環境溫度下，經由以氫 化二異丁基鋁還原而製成（實例67_72與76_78) β為製備實例 73-75之中間物’以氫化二異丁基鋁，在THF中於環境溫 度下’使4-(4-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶各基）·苯甲酸乙酯還 原，產生[4_(4_氯基吡咯并[2，甽嘧啶·6基）苯基]•甲醇（參 閱步驟108.3)。然後，按步驟la中所述，藉2曱氧基_5胺 酚取代氯，獲得5-[6-(4-羥甲基·苯基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶_4_ 基胺基]-2-甲氧基-齡。 實例 編號 名稱 熔點 [°C] MS-ES+ : (M+H)+ TLC hplc tR Γ合德1 67 2-甲基-5-{6-[3-(4-甲 基-六氫吡11 井-1-基甲 基)-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 }-齡 256-258 429 八f 0.14b L刀5里1 6.8 49- I纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱·) 1324159 A7 B7 五、發明説明（册 ) 68 5-[6-(3-二甲胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 ]-2-曱基-酚 258-260 374 0.21b 7.2 69 2-甲氧基-5-{6-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基 甲基)-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]n密咬-4-基胺 基}-紛 251-252 445 0.16b 6.1 70 5-[6-(3-二甲胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 ]-2-曱氧基-紛 250-251 390 0.17b 6.8 71 5-[6-(4-二甲胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d卜密症-4-基胺基 ]-2-曱基-酚 374 0.31b 7.2 72 2-曱基-5-{6-[4-(4-曱 基-六氫吡畊-1-基曱 基）-苯基]-7Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 }-齡· >300 429 6.9 73 5-[6-(4-二T胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 ]-2-甲氧基-酚 74 2-甲氧基-5-{6-[4-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基曱基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基}-酚 445 0.19d 6.3 -70- 裝 訂

線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（67 ) 75 2-甲乳基-5-[6-(4-嗎福 啉-4-基甲基-苯基 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基胺基]-齡· 76 [(R)-1-(4-氣苯基）_乙 基]-[6-(4-二甲胺基甲 基-苯基)-7H-p比嘻并 [2,3-d]嘧啶-4-基1-胺 273-274 406 0.32b 9.1 77 [⑻-1-(4-氯苯基）_乙 基]-{6-[4-(4-甲基-六 氫吡·^井-l-基甲基)-苯 基]-7H-p比哈并[2,3-d] 嘧啶-4-基}-胺 232-233 461 0.3 lb 8.6 78 [(R)-l-(4-氯苯基）-乙 基]-[6-(4-嗎福琳-4-基 甲基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 448 0.16C 9.2 aHELC ： 管柱.（250 x 4.6毫米）填充逆相材料Cis-Nudeosil (5微米平 均粒子大小，其中矽膠係以十八基矽烷共價衍化 ，Macherey & Nagel, Duren，Germany)。藉 UV 吸收，在 215毫微米下偵測《滯留時間（tR)係以分鐘表示。 流率：1毫升/分鐘 梯度液：20% — 100% a)在b)中歷經13分鐘+ 5分鐘100% a)。 a):乙腈 + 0.05% TFA ; b):水 + 0.05% TFA β 氯甲烷/乙醇4: 1 +—滴濃氨 c EtOAc / 乙醇 9 : 1 -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（68 ) dTHF/甲醇9 : 1 + —滴濃氨 79 ·_ (3_氯莕基）-丨6_(土二甲胺某甲某-笨基）-7H毗呔#引 嘧啶-4-基1-胺鹽醢轉 在氮大氣下’使氫化鋰鋁（72毫克，1.9毫莫耳）懸浮於無 水THF (12毫升）中。添加固體4_[4·(3_氯苯基胺基）7Η·吡咯并 [2,3♦密咬-6-基]-Ν，Ν-二甲基·苯甲醯胺（描述於w〇 97/〇2266中 ,140毫克，0.37毫莫耳），並將混合物加熱至6〇β(：，歷經j 小時。然後，藉由連續添加水（0.072毫升）、15%氫氧化鈉 (0_072毫升）及水(0.21毫升），使反應混合物在〇〇c下水解。藉 過濾移除沉殿物，並使濾液於迴轉式蒸發器上濃縮。使黃 色結晶性殘留物懸浮於甲醇中，過濾，懸浮於甲苯中，過 濾，再一次懸浮於甲醇中，及過濾，獲得標題化合物之自 由態驗[Rf (一氯曱炫《 /甲醇9 : 1加上1滴濃氨）=ο%]。使其 懸浮於甲醇（2毫升）中，並以1 n鹽酸（0.2毫升）處理。將此 懸浮液充分攪拌及過濾。將結晶物在曱醇/水9 : 1中研製 ，及再一次過滤’而得標題化合物；溶點280-283X： ; MS-ES+ :(M+H)+=378 » f Μ 80-81 ： 下述實例係使用類似實例79中所述之程序，合成自其相 應之醯胺類（WO 97/02266): -72-

裝 訂

.線

UZ4159

實例 編號 名稱 熔點 [°C] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 80 (3-氣苯基)_ {6-[4-(4-甲 基-六氫?比_ -1-基甲 基)-苯基]_7H-p比嘻并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-胺 二鹽酸鹽 227-229 433 0.35 6.74 81 (3-氯苯基）-[6-(4-嗎福 淋-4-基甲基-苯基)_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺鹽酸鹽 278-280 420 0.49 7.25 a自由態鹼，使用二氯甲烷/甲醇9 : i加上i滴濃氨 裝 ：〇·] 82 : 2-((2-經基-乙基）]4k(RVi_笨基-乙胺基）_7沁吡咯# [2,3-dl嘧啶-6-茱1-芊基μ胺基v乙醢 訂

使[6-(4-胺基甲基-苯基）_7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-l-苯 基-乙基)-胺（步驟40.5 ’ 0·5克，1.46毫莫耳）溶於THF(7.5毫升） 與水(0.75毫升）中，並冷卻至_10»c。然後，使環氧乙烷氣流 通過此溶液’歷經約40分鐘（被吸收之環氧乙烷量為5至6 克）。將燒瓶密封，並將混合物在〇°C下攪拌30分鐘，然後 在50 C下16小時》使透明黃色溶液冷卻，及蒸發溶劑。將 殘留物於34克矽膠上藉急驟式層析純化。將管柱使用二氣 甲烷/甲醇之混合物溶離，其中係逐漸增加甲醇之濃度， 以100 : 1.25開始，而以1〇〇 : 2.5終止，然後轉換成二氣甲燒 /甲醇/濃氨，以100 : 2.5 : 0.125開始，而以1〇〇 : 1〇 : 〇 5終 止。將含有標題化合物之溶離份匯集，並於迴轉式蒸發器 -73- 表纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -- 1324159 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) R收集所 濃氨90 )-苯基1- 卜密< -4-中，並 s 7小時 層析純 中係逐 止'然 始 > 而 >並於 >43 〇c ； ,1，^ ψ 自 4·(4_

66)與 3_ m 〇 ]-苯I ⑽毫升 )-7H-峨 本Μ«張尺度適丨+目@家樣準(CNS) Α4規格(210X297公爱)一 — --------- 1324159 A7 _B7 五、發明説明（71 ) 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯（4.8克，0.0118莫耳），並將 所形成之混合物加熱至60°C，歷經1小時。使混合物在冰浴 中冷卻至約l〇°C ’並相繼以THF /水1 : 1 (2.24毫升)' 15%氫 氧化鈉溶液（4.48毫升）及水（6.72毫升）處理》藉過濾移除固 態銘複合物（Hyflo Super Cel® ; Fluka，Buchs，Switzerland)，並以 THF充分洗滕。使滤液濃縮至約50毫升，並將所形成之懸 浮液以水/乙醇9 : 1 (50毫升）處理。在攪拌1〇分鐘後，藉 過滤收集結晶物’並在減壓下乾燥，而得標題化合物；炼 點 296-298T： ; MS-ES+ : (M+H)+= 365。 步驟83.3 : (3-氯-罕基）-「6-(4-氯基甲基-苯基比p各并「2,3-dV密 咬-4-基1_胺 使0.79毫升（10毫莫耳）二氣化亞硫醯在5.5毫升甲苯中之溶 液冷卻至-10°C。添加固體{4-[4-(3-氯-芊胺基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇，並將此懸浮液在〇°c下攪拌2小時， 然後在室溫下17小時。濾出固體，以甲苯洗滌，並懸浮於 水（3毫升）中。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（3毫升）處理 ，並揽拌10分鐘。藉過濾收集結晶物，以水、少量乙醇與 醚洗滌’並乾燥’而得標題化合物；熔點（分解）〜300°C ; Rf(二氣甲烷 / 甲醇 / 濃氨90: 10: l) = 〇.61; MS-ES+ : (M+H)+ = 383。 實例 84-107i : 下述實例係使用類似實例83中所述之程序合成： -75-

1324159 A7 B7 五、發明説明（72 實例 編號 名稱 溶點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLC tR [分鐘] 84 (3-氯基)-[6-(4-二 甲胺基甲基-苯基> 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 219-222 393 7.46 85 (3-氯-芊基)-[6，(4-六 氫吡啶-1-基甲基-苯 基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-胺 234-235 432 0.44a 7.95 86 (3-氣-罕基)-[6-(4·嗎 福啉-4-基甲基-苯基 )-7Η-叶匕洛并[2,3-d] 口密 啶-4-基]-胺 253-254.5 434 7.55 87 (3-氣-节基)-[6-(4-二 乙胺基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 231-233 420 0.35a 7.86 88 (3-氯-节基）-[6-(4-四 氫吡咯-1-基曱基-苯 基)-7H-吡咯并[2,3-d] p密咬-4-基]-胺 222-225 418 0.32a 7.77 89 (3-氯-字基)-{6-[4-(4-甲基-六氫吡。井-1-基 甲基)-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺 235-237 447 0.34a 6.99 90 (2-鼠基）-[6-(4-二 甲胺基甲基-苯基)· 7H-外b咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 256-258 392 0.30a 7.65 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（73 ) 91 (2-氯-宇基)-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基 甲基）-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-(5]嘧啶-4-基}-胺 255-256 461 0.23a 7.37 92 (2-氯-爷基）-[6-(4-六 氫吡啶-1-基甲基-苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d] 11密淀-4-基]-胺 262-264 432 0.54a 7.77 93 (2-氯-节基)-[6-(4-嗎 福啉-4-基甲基-苯基 )-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基]-胺 276-279 434 0.42 7.39 94 (2-氣-卞基)-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基 甲基）-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺 267-269 447 0.37a 6.80 95 (2-氣基）-[6-(4-四 氫吡咯-1-基甲基-苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-胺 264-265 418 0.33a 7.59 96 (2-氯-卞基)-[6-(4-二 乙胺基甲基-表基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-胺 257-258 420 0.42a 7.69 97 (2,5-二氯-宇基)-{6-[4-(4-乙基-六鼠p比。井-1 · 基甲基)-苯基]-7H-吡 哈并[2,3-d]。密淀-4-基 }-胺 249-251 495 0.30a 7.44 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（74 98 (2,5-二氯-字基)-[6-(4-二曱胺基甲基·苯基 )-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-胺 254-257 426 0.30a 7.91 99 (2,5-二氯-爷基)-[6-(4-嗎福》沐-4-基甲基-本 基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-胺 272-274 468 0.42b 7.97 100 (2,5-二氣-芊基)-[6-(4· 六氫比淀-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 258-260 466 8.44 101 (2,5-二氯-爷基)-[6-(4-二乙胺基甲基-苯基‘ )-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]胺 255-257 454 0.50c 8.26 102 (2,5-二氯-爷基)-{6-[4-(4-甲基-六氫吡哜-1-基甲基)-苯基]-7H-峨 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基 }•胺 244-246 481 0.37c 7.43 103 (2,5-二氯-辛基)-[6-(4-四氫p比哈-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 266-268 452 0.48a 8.20 104 [6-(4-二甲胺基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-曱氧 基-爷基)-胺 227-229 388 0.40d 6.91 -78- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（75 ) 105 [6-(4-二乙胺基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲氧 基-芊基)-胺 230-232 416 0.57d 7.36 106 (3-甲氧基-爷基)-[6-(4-四氫吡咯-1-基甲 基-苯基)-7H-吡咯幷 [2,3-d].13 密症-4·基]-胺 220-222 414 • 0.50d 7.29 107 (3-曱氧基-苹基)-[6· (4-六氫吡啶-1-基甲 基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d] 口密咬-4-基]-胺 227-229 428 0.30e 7.48 107a (3-甲氧基-芊基)-[6-(4-嗎福p林-4-基甲基· 苯基K7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 263-265 430 0.42f 7.02 107b 0- 曱氧基-节基)-{6-[4-(4-甲基-六氫吡o井- 1- 基甲基）-苯基]-7H· 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺 225-227 443 0.12f 6.43 107c {6-[4-(4-乙基-六氫p比 畊-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-(3-甲氧基-芊基)-胺 231-233 457 0.45f 6.66 107d (3-甲基-芊基)-[6-(4-六氫口比咬-1-基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 246-248 412 0.46f 7.88 -79- 裝 訂

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（76 ) 107e (3-甲基-爷基)-[6-(4-嗎福淋-4-基曱基-私 基)-7H-吡咯并[2,3-d] p密咬-4-基]-胺 259-261 414 0_37f 7.74 107f [6-(4-二甲胺基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-芊基)-胺 230-232 372 0.58d 7.23 l〇7g [6-(4-二乙胺基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基- +基)-胺 241-243 400 0.6d 7.71 107h (3-甲基-字基)-[6-(4-四氮1p各-1-基甲基_. 苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺 241-243 398 0.5d 7.63 107i (3-甲基-宇基）-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-7H-吡 哈并3-d]密咬-4-基 }-胺 244-246 427 0.5d 6.87 107j {6-[4-(4-乙基-六氫p比 嗜-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-(3-甲基-芊基)-胺 250-252 441 0.4d 6.9 3二氣甲烷/甲醇/濃氨90: 1〇: 1 6二氣甲烷/乙醇/濃氨92 : 8 ·· 1 c二氣甲烷/乙醇/濃氨93 : 7 : 1 己二氯甲烷/乙醇/濃氨90: 10: 1 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7

e二氯甲烷/甲醇80 : 20 丨二氣曱烷/曱醇80 : 20 貫例108 ·奉并二氧伍阛烯基士基_丨6_「4_(4甲基·六氤吡畊_ 1-棊_甲基）-苯基1·7Η-吡略拌丨2，-Hl嘧啶-4-篡卜眩 將200毫克（0.53毫莫耳）苯并[y]二氧伍圜烯基_5基_[6_(4_氯 基甲基-苯基）-7H-p比哈并[2,3-d]响咬-4-基]-胺、〇·59毫升（5.3毫 莫耳）1-甲基-六氫吡畊及微量Nal在15毫升乙醇中之混合物 ，於65°C下攪拌4小時，並於80t及N2氣層下攪拌2小時》 使橘色溶液於真空下濃縮，並使殘留物以醋酸乙酯與 NaHC〇3溶液再溶解。分離水層，並以醋酸乙酯萃取兩次β 有機相以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgS04)，及部份濃縮。 然後，可將已結晶之標題化合物濾出；MS-ES+ : (M+H)+ = 443 ;HPLC (條件參閱實例67-78) tR= 7.1分鐘。 步驟108.1 :丨4-(4-氪基-7H·吡咯并丨2,3-dl嘧啶-6-基V笨基1-甲醇 於30.0克（1〇〇毫莫耳）4-(4-氣基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）-苯 甲酸乙酯（WO 97/02266)在450毫升無水THF中之懸浮液内，於 10°C及N2氣層下，逐滴添加500毫升氫化二異丁基鋁（1M， 在THF中）。將所形成之透明溶液攪拌1小時，然後以2.1升 無水THF稀釋。然後，添加98毫升醋酸乙酯，15分鐘後’ 接著為45毫升水，及1小時後，接著為22·5毫升4N氫氧化 鈉。1小時攪拌後，添加200克Na2S04，並持續再攪拌—小 時。經過碎蕩土（Fluka，Buchs，Switzerland)過滤此混合物’將殘 留物以THF洗滌，並拋棄β濾液濃縮成与升之體積，添 加0.3升二氯甲烷，及過濾，產生標題化合物；對Ci3Hl〇C1N3〇 _______-81 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 裝 訂

線 1324159 A7 B7

之分析：計算值 C 60.13%，Η 3.88%，N 16.18%，Cl 13.65% ;實測 值 C 60.23%，Η 4.03%，N 16.51%，Cl 13.28%。 ±MAm : {4-『4-(苯并Π，31二氣伍圜烯某-5-某胺某V7H-毗 f2,3-dl嘧咗-6-基1-笨基卜甲薛 將1·5克（5.8笔莫耳）[4-(4-氣基-7Η-Ι»比洛并[2,3-d]。密咬-6-基)-笨 基]-曱醇與1.58克（11.5毫莫耳）3,4-亞甲二氧基-苯胺在30毫升 正-丁醇中之混合物’於1丨5。(：及N2氣層下攪拌16小時。於 冷卻至環境溫度後，可濾出標題化合物，並以正-丁醇洗蘇 ;MS-ES+ : (M+H)+=361 ; HPLC(條件參閱實例 67-78)tR=8.7 分 鐘。 步驟108.3 :苯并『1，31二氧伍圚烯某-5-基-丨6-(4-氳某甲某-宏某v 7H-吡咯并f2,3-dl嘧啶-4-某1-肱 於1.83克{4-[4-(苯并[1，3]二氧伍圜晞基-5-基胺基）-7H-吡咯并 [2,3-d]°密咬-6-基]-苯基}-甲醇在5ό毫升二氧陸圜/乙月青1: 1中 之懸浮液内，於N2氣層下，添加3.1毫升二氣化亞硫醯。16 小時攪拌後，將此懸浮液以醋酸乙酯及NaHC03溶液稀釋。 分離水層，並以醋酸乙酯萃取兩次。將有機相以水及鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)及濃縮，產生標題化合物；MS-ES+ :(M+H)+= 379 ; HPLC (條件參閱實例 67-78) tR= 11.4 分鐘。 實例 108a-114 : 下述實例係使用類似實例108中所述之程序合成： ___-82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（79 ) 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ TLC Rf HPLCa tR[分鐘] 108a 苯并[1，3]二氧伍圜晞 基-5-基-{6-[4-(4-乙基~ 六氫吡ρ井-1-基甲基）-苯基]-7Η-吡咯并[2,3-d]p密咬-4-基}-胺 457 0.32c 7.3 109 苯并[1,3]二氧伍圜烯 基-5-基-[6-(4-二甲胺 基甲基-苯基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基 ]-胺 388 0.08b 7.6 110 苯并[1，3]二氧伍圜晞 基-5-基-[6-(4-嗎福淋 4-基甲基-苯基）-7H-口比哈并[2,3-d]t>密淀-4-基]-胺 ‘ 430 0.16b 7.7 111 (6-曱氧基4比啶-3-基 )-[6-(4-嗎福啉-4-基甲 基-苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d] 口密咬-4-基]-胺 263-264 417 0‘78c 7.2 112 (6-曱氧基比咬-3-基 )-{6-[4-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基甲基）-苯基 ]-7ίί-口比嘻并[2,3-d] 口密 淀-4-基}-胺 241-242 430 0.07b 6.9 113 (6-甲氧》基-p比症-3-基 )-{6-[4-(二甲胺基-甲 基)-苯基]-7H-毗咯并 [2,3-d卜密淀-4-基}-胺 375 0.49c 7.0 -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1324159 A7 B7

五、發明説明（8〇 ) 114 (6-甲氧基-吡啶-3-基 )-{6-[4-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基曱基)-苯基 ]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基}-胺 444 0.41c --—, 6.8 1 1 丨· --- —-- a tJDT η · /钇从厶 βΒ 也 ----- aHPLC :條件參閱實例67-78 氯曱烷/甲醇/濃氨90:10:1 e THF / 甲醇 / 濃氨 90 : 10 : 1 實例115 : 5-「6彳4-喁福啉-4-基甲某-苽盖）-7H-吡咯 4-基胺基〗-1Η-ρ比咬-2-酉同 於84毫克（0.20毫莫耳）（6-曱氧基-吡啶-3-基）-[6-(4-嗎福琳_4_ 基甲基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺與10毫升氯仿， 在安瓿瓶中，於N2氣層下，添加〇.1毫升（0.73毫莫耳）Me3SiI 。於70°C下攪拌6小時後，在室溫下，將稀NaHC03溶液與 EtOAc添加至此懸浮液中。攪拌，過濾，及以水洗滌，產生 標題化合物；TLC (THF /甲醇/濃氨90:10:1)11广0.23;]^-ES+ : (M+H)+ = 403 ; HPLC (條件參閱實例 67-78) tR = 4.7 分鐘。 营例 116-118 : 下述實例係使用類似實例115中所述之程序合成（最後， 係在Si02上以層析或逆相中壓液相層析純化後：Nucleosil 0丨s， CH3 CN/H2 ο + TFA)： 實例 名稱 MS-ES+ : TLC HPLCa 編號 (Μ+Η)+ Rf tR [分鐘]__ 116 5-[6-(4-二甲胺基甲基 -苯基）-7Η-吡咯并 361 0.09d 9.2b __________ -84- 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324159 A7 B7

五、發明説明（81

[2,3-d]嘧啶-4-基胺基 ]·1Η-吡啶-2-酮 — 117 5-{6-[4-(4-甲基·六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基胺基}-1Η-吡 症-2-銅 416 9.0C 118 5-{6-[4-(4-乙基-六氮 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7Η-ρ比嘻并[2,3-d]口密 啶-4-基胺基}·1Η-峨 啶-2-酮 430 -------- 9.1c aHPLC:溶劑系統：a):乙腈+ 0.05%TFA; b):水+〇〇5%tfa。 b 梯度液：20% l〇〇%a)在 b)fi3 分鐘+5 分鐘 I〇〇%a)。 c梯度液·· 5% 40%a)在b)中9分鐘+ 7分鐘4〇%a)。 dTHF/ 甲醇 / 濃氨90 : 1〇 : 1 宜例119 . _(6-甲氧基-咻咬―3·基甲基）_彳6-「4以乙某-六藍吡畊； 基甲基）-苯基1-7H-P比洛并r2.3-dh密啶-4-某卜肚 將（6-甲氧基-吡啶·3-基甲基)-[6-(4-氯基甲基-苯基）_7H_吡咯幷 [2’3-d]。密咬·4·基]-胺(4〇〇毫克，1〇5毫莫耳）、134毫升N乙基_ 六氫吡，井及微量Nal ’在30毫升煮沸乙醇中攪拌2.5小時β蒸 發落劑，並使殘留物再溶於EtOAc與稀NaHC03溶液中。將已 分離之水層以EtOAc再萃取，並將有機相以水及鹽水洗滌， 脫水乾燥(Na2 SO4)及在真空中部份濃縮，標題化合物形成結 晶’並可將其濾出；MS-ES+ : (M+H)+= 458 ;對於C、Η及N 之元素分析係在所計算值之0.5%内。 -85- 本纸依尺度適W «Ρ gg家料(CNS_) Μ規格(肅撕公爱)

裝 訂

.線 五、發明説明（82 ) 步遵119·1 : 4-「4-(6-甲氧基·Ρ比啶_3_基甲胺某νγΗϋ呼「， 嘧啶-6-基1-笨甲酸乙酷 將5.0克（16.6毫莫耳）4-(4-氯基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)·苯 甲酸乙酯（WO 97/02266)與2.52克（18毫莫耳）6-甲氧基-吡啶_3_ 基甲胺（CAS : 262295-96-5 ;於阮尼鎳在含有nh3之甲醇存在 下，經由氫化作用，製自6-甲氧基-菸鹼腈），在3·5毫升(25 毫莫耳）Et] N與100毫升正·丁醇中之混合物，加熱至14〇它， 歷經8小時。然後，添加另外〇·69克6_甲氧基比啶_3_基甲胺 與1.2冗升Eb N。持續加熱6小時，並將熱懸浮液過濾，及 將殘留物以正-丁醇與己烷洗滌，而得標題化合物；熔點3〇5 °C ;對C、Η及N之元素分析，係在所計算值之〇5%内。 步_驟119.2 : {4-「4-(6-甲氧基比啶_3_基甲胺基V7H-毗咯并r2.3-d~| 嘧啶-6-基1-笨基卜甲醢 使5.0克（12毫莫耳）4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲胺基)_7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在2〇〇毫升THF中，冷卻至_1〇 C。然後’逐滴添加80毫升氫化二-異丁基鋁在THF中之1 n 落液。在室溫下攪拌3小時後，添加2〇〇毫升THF與1〇〇毫升 EtOAc ’接著為NH4 C1在水中之1〇毫升1〇%溶液《激烈揽拌 30分鐘後’添加20克Naz S04，然後經過矽藻土過濾此混合 物。濃縮濾液，在甲醇中攪拌，及過濾，獲得標題化合物 ；MS-ES+ ： (M+H)+=362 〇 驟119.3 : (6-甲氧基-说啶-3-基甲某Vf6-(4-氪某甲某-艾甚V7H-也咯并IZ3-dl嘧啶-4-某1-胺 將3.28克（9.1毫莫耳）{4-[4-(6-甲氧基·ρ比啶-3-基甲胺基）-7H-吡 —— -86 -本紙張尺㈣財g s家標準(CNS) A4規格(2iQx 297公爱) 1324159 A7

咯并[2,3-d]嘧啶_6_基]_苯基}_甲醇在牝毫升乙腈、恥毫升二氧 陸圜及4毫升S0Cl2中之懸浮液，在室溫下攪拌】小時。使混 合物溶於Et〇Ac與NaHC〇3溶液中，分離出水層，並以 萃取。將有制以臟〇)3溶液、水及鹽水_，脫水乾燥 (N^SO4)及部份濃縮。可濾出已結晶之標題化合物；對於〇 、Η及N之元素分析，係在所計算值之〇 4%内。 實例 120-125 : 下述實例係以類似方式合成： 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ HPLCa tR_ [分鐘] 元素 分析b 120 (6-甲氧基-峨啶-3-基 甲基）-{6-[4-(嗎福林_ 4-基甲基)_苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺 431 7.2 CHN 121 (6-甲氧基-p比咬-3-基 甲基)-{6-[4-(二甲胺 基·甲基)-苯基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基 } •胺 389 7.1 CHN 122 (2-甲氧基-吡啶-4-基 甲基）-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺c 210-212 458 6.6 123 (2-甲氧基-吡啶-4-基 甲基）-{6-[4-(嗎福啉- 431 7.0 -87- 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1324159

4_基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺c 124 (2-甲氧基-p比喊-4-基 甲基)-{6-[4-(二甲胺 基-甲基)-苯基]-7H-p比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基 卜胺。 210-211 389 6.8 CHN 125 (2-甲氧基比啶-4-基 曱基）-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基)· 苯基]-7H-P比嘻并[2,3-d]嘧啶-4-基丨-胺0 211-212 444 6.3 CHN aHPLC :溶劑系統：a):乙腈+ 〇〇5%TFA ; b):水+ 〇〇5%TFA ••梯度液：20% 100% a)在b)中13分鐘+ 5分鐘100% a)。 b實驗值在所計算值之0.4%内。 c使用2-甲氧基·吡啶-4-基甲胺[製備參閱 J. Med. Chem. 36 (1993), 2362] 實例 126-132 : 類似實例115使上述化合物之甲基醚分裂，獲得： — -88 ~ 本故張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 實例 編號 名稱 熔點 rc] MS-ES+ : (M+H)+ HPLCatR [分鐘] 元素 分析d 126 5-({6-[4-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 虎-4-基胺基}-甲基）-1Η-ρ比啶_2_酮 444 9.4b 1324159 A7 B7 五、發明説明（85 )

127 5-({6-[(4-(二甲胺基-甲基）-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基}-甲基）-1沁吡啶-2-酮 375 9.6b CHN 128 5-({6-[4-(4-嗎福啉基 甲基)-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基}-甲基）-111-吡啶-2- 酮 417 9.7b CHN 129 4«6-[4-(4-乙基-六氫 口比啩-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基胺基}-甲基）-1H-吡啶-2-酮 291-292 444 9.4b 130 4-({6-[4-(4-嗎福啉基 曱基)-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基}-甲基）-出-吡啶-2-酮 417 5.7C CHN 131 4-({6-[(4-(二甲胺基-甲基）-苯基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺 基}-甲基）-111-吡啶-2-酮 330-332 375 5_6C CHN 132 4-({6-[4-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 这-4-基胺基}-甲基)-1H-»7比1-2-嗣 5.0C CHN _-89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324159 五、發明説明（86 ) aHPLbC :溶劑系統：a):乙腈 + 0.05% TFA ; b):水 + 0.05% TFA。 梯度液.5% 4〇% a)在b)中9分鐘+ 7分鐘40% a)。 梯度液· 20% 1〇〇% a)在b)中13分鐘+ 5分鐘100% a)。 d實驗值在所計算值之0.4%内。 實例I?3 . (U乳某二比啶基）『6_(4嗎福啉I篡甲基-笨某 ?H-吡嗪并「2^-dl嘧咬-4-其1_脫 將330毫克（〇.9〇毫莫耳）(2_甲氧基—比淀_4基)_师氯基甲基_ 苯基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基]胺、〇 81毫升嗎福啉及微量

Na[’在2G毫升㈣乙醇中_2小時。自其製成透明溶液 ，在冷卻至室溫時，標題化合物結晶析出，可將其濾出； TLC(CH2C12 / 甲醇9 : i)Rf=033 ; MS_ES+ : (M+H)+ = 417。 皇签j_33.i : μ-丨氧基_吡K基胺基）-7化毗吹并「2 3__ 症-6_基1-笨某丨-甲醉 於4.16克（16毫莫耳）[4-(4-氯基_7Η_吡咯并[2 3_d]嘧啶_6基苯 基]-甲醇（參閱步驟⑴&习與丨別克（16毫莫耳）2_甲氧基吡啶_ 4-基胺[參閱Rec· Trav. Chim. (1955) 1160 ;於阮尼鎳存在下， 在曱醇/THF中’經由氫化作用，製自2_甲氧基_4硝基-峨啶 -1-氧化物]在90毫升經脫氣DMF中，於沁氣層下，隨後添加 996 毫克 R(+)-BINAP [R(+)-2,2’-雙-(二苯基膦基)_Ui_聯莕）；i 6 毫 莫耳]、414毫克PdHciba)3 WDCI3 [參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼ 氣仿複合物；0.40毫莫耳]及3.08克（32毫莫耳）第三-丁醇鈉 。將此紅色溶液在7(TC下攪拌過夜，然後倒入 1 升緩衝劑（7.8 克 NaH2P〇4 ·2Η20、5 克 Na2HP4 ·2Η2〇 在 1 升 %0中）之混合物中。在攪拌1小時後，濾出標題化合物， -90- 1324159 A7 _B7 五、發明説明（87~) ' 並以水及EtOAc洗滌；HPLC (條件參閱實例67·78) tR= 8.2分鐘 ;MS-ES+ : (M+H)+=348。 步驟133.2 : (2-甲氧基-p比啶-4-基）-|~6-(4-f.甚甲某-苽基）_7H-吡咯 并『2,3-dl嘧啶-4-基1-胺 在〇°C下，製備1.23克（3.5毫莫耳）{4-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基 胺基）-7H-吡令并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇在π毫升乙腈、 18毫升二氧陸圜及1.5毫升SOCI2中之懸浮液，然後在室溫下 授拌4.5小時。將混合物以0.2升EtOAc及0_1升飽和NaHC03溶 液稀釋，攪拌，及濾出標題化合物；MS-ES+ : (M+H)+= 366 。可藉由濾液之萃取，獲得更多產物。 實例 134-140 : 裝 訂 下述實例係經由類似實例133之方式，製備其相應之曱氧 基吡啶類，接著按實例115中所述，脫甲基化成為其相應之 比症嗣，合成而得： 實例 編號 名稱 MS-ES+ : (u+ηγ HPLCatR [分鐘] 元素 分析b TLC Rf 134 4-[6-(4-嗎福啉-4-基甲 基-苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基 ]-1Η-峨咬-2-酮 403 7.3 0.24c 135 (2-甲氧基4啶-4-基 )-{6-[4-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基卜胺 430 7.2 0.35c

線 _ -91 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324159 A7 B7 五、發明説明（88 ) 136 M6-[4-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基胺基}-1Η-吡 咬-2-0¾ 416 7.0 0.08c 137 (2-甲氧基-吡啶-4-基 )-{6-[4-(4-乙基-六氯 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基}-胺 444 7.7 0.48d 138 4-{6-[4-(4-乙基-7T 氮 吡畊-1-基甲基)-苯基 ]-7H-口比嘻并[2,3-d>密 咬-4-基胺基丨-ΙΗ-口比 咬-2-g同 430 7.2 0.10C 139 [6-(4-二甲胺基甲基· 苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(2-甲氧 基-吡啶-4-基）-胺 375 7.2 CHN 0.47d 140 ^4-[6-(4-二甲胺基甲基 -苯基）-7H-吡咯并 [2,3-d]p密咬-4-基胺基 ]-1Η-吡啶-2-酮 361 7.2 0.08c 裝 訂

線 aHPLC :溶劑系統：a):乙腈 + 0.05% TFA ; b):水 + 0.05% TFA。 b實驗值在所計算值之0.4%内 cCH2Cl2/MeOH/濃 NH380: 20: 1 dTHF/MeOH/濃 NH390: 10: 0.3 -92 - 本纸張尺度適用中關家標竿(CNS) A4規格(21GX297公爱) ---- 1324159 A7

复: 6-μ-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）_笨基1-4-(4-1.某-2-见產dH-啕哚-5-基氣某V7H-吡咯并「2.3-dl嘧啶 於-15°C及N2氣層下，將1.56毫升氫化二異丁基鋁（1M，在 THF中）添加至130毫克（0.26毫莫耳)(4-乙基-六氫吡畊-1·基)-{4-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-啕哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基 ]-苯基}-甲綱在13毫升THF中之溶液内。3小時後，將4毫升 EtOAc添加至此溶液中，接著為ΝΗ4α在水中之0.2毫升飽和 溶液。添加固體Na2 S04後，使反應混合物經過矽藻土過遽 。使濾液伴隨著3克Si02 —起濃縮。將所形成之粉末置於層 析管柱（Si02)上方，然後以EtOAc /甲醇4 : 1，及最後以 EtOAc/甲醇/NEt380: 20:. 1溶離，產生標題化合物；HPLC (條件參閱實例 67-78) tR= 10.5 分鐘；MS-ES+ : (M+H)+ = 485。 免鸮141.1 : 4-『4-氣基-1-(4-甲氣基-字基）-1Η-吡略#丨2、3-出嘧啶-6· 基1-笨甲酸乙酯 將3.0克（10毫莫耳）4-(4-氯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）·苯 甲酸乙酯（WO 97/02266)、2.4 克（17 毫莫耳）K2C03、0.32 克（1 毫莫耳）溴化四丁基銨及2.0毫升（15毫莫耳）氣化4-甲氧基苄 在25毫升2- 丁酮中之懸浮液，在80°C下攪拌18小時。然後 ’過滤此懸浮液，將殘留物以2- 丁酮洗滌，並拋棄。將遽 液以EtOAc及水稀釋，分離出水層，並以EtOAc萃取兩次。 將有機層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，及在添加 13克Si〇2後濃縮《將所形成之粉末置於層析管柱（Si〇2)上方 ，然後以己烷/ EtOAc 2 : 1溶離。首先溶離出4-[4-氯基-7-(4-曱氧基-芊基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯曱酸乙酯[TLC (己

裝 訂 .，線

__-93- 本纸張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1324159 發明説明（g〇 烷 / EtOAc2 : l)Rf=0.40 ; MS-ES+ : (M+H)+=422]，接著為標 題化合物；TLC (己燒 / EtOAc 2 : 1) Rf= 0.23 ; MS-ES+ (M+H)+ = 422。 步驟141.2 : 4-[4-(4-氟基-2-甲基丨p果-5-基氣某）-1-(4-甲氧基· 芊基比洛并l~2,3-dl嘧啶-6-基1-苯甲酸乙酯 將3.96克（9.4毫莫耳）4-[4-氣基-1-(4-甲氧基-字基）_1H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯、2.14克（13毫莫耳）4-氟基-5-羥 基-2-甲基-1H-啕哚（製備法參閱WO 00/47212 ;實例237)及2.44 (17.7毫莫耳）& CO3在90毫升DMF中之混合物，在95。〇下加 熱9小時》使反應混合物在真空中濃縮，使殘留物溶於 EtOAc與水中，分離出水層，並以EtOAc萃取兩次。將有機 層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)及濃縮。管柱層析 (Si〇2，EtOAc /己烷1 : 1)獲得標題化合物；TLC (EtOAc /己 fe 1 · 1) Rf= 0.24 I MS-ES+ · (M+H)+= 551 0 f驟141.3 : 4-「4-(4-氟基-2-甲基-1H-峭哚-5-基氧基）-7H-吡咯 r2,3-dl嘧啶-6-墓1-笨甲酸乙酯 於 0.2 克 Pd/C (10% ; "Engelhard 5125”）存在下，0.50 克（0.91 毫 莫耳）4-[4-(4-氟基-2-甲基-1H-4哚-5-基氧基）-1-(4-甲氧基基)_ 1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在150毫升THF與15毫 升1,3-二甲基-2-咪唑啶酮中之氫化作用，過濾與濃縮，獲得 粗產物。在THF /水中攪拌，過濾及以水洗滌，獲得標題化 合物；MS-ES+ : (M+H)+= 431 ;對C、Η、N及F之元素分析 ，係在所計算值之0.4%内。 步驟14L4 : 4-|~4-(4-氟基-2-甲某-m-β啞-5-某氣基）-7Η-吡略1 -94- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（91 ) [2,3-(1[°^_唉，6-基草甲酸链鹽 將2.87克（6.7毫莫耳）4_[4-(4_氟基_2_甲基_m啕哚·5•基氧基)_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·6_基]-苯甲酸乙酯與52〇毫克（12毫莫耳） UOH ·Η2〇在240毫升二氧陸圜與5毫升水中之懸浮液於 120°C下攪拌24小時。首先使固體溶解’然後形成新沉殿物 。在室溫下.過濾，並以二氧陸圜與乙醚洗滌，獲得標題化 合物；HPLC (條件參閱實例67_78) tR= 13 5分鐘；Ms_es+ : (M+H)+=403。 步驟i4m:乙基-六氡毗畊-1-某H4-『4-(4-i[.其m -1H-4 嗓-5m )-7H-吡咯并『2,3-dl嘧啶-6-某1-黎其卜审縮 於N2氣層下，在5毫升DMF中之340毫克（0.83毫莫耳）4_[4_ (4-氟基-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_6·基]· 苯甲酸叙鹽内，在0°C下添加0.38毫升（3毫莫耳）队乙基六氯 吡畊與0.31毫升（95% ; 2毫莫耳）氰基膦酸二乙酯。6〇分鐘 後’將此懸浮液以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC〇3溶液、水及 鹽水洗務。將水層以EtOAc再萃取兩次，使有機層脫水乾燥 (Nas SO4)及在添加Si〇2後;辰縮。將.所形成之粉末置於層析管 柱（Si〇2)上方’並將標題化合物以EtOAc /甲醇/濃nh3 80 . 20 : 1溶離；HPLC (條件參閱實例67-78) tR= 1〇_4分鐘；泌_ ES+ : (M+H)+ = 499。 實例 142-144 : 下述實例係類似實例141合成而得： 1324159 A7 B7 五、發明説明（92 ) 實例 編號 名稱 MS-ES+ ·· (M+H)+ HPLCa tR [分鐘] 元素 分析b 熔點 rc] TLC Rf 142 6-[4-(4-甲基-六 氫吡畊-1-基甲 基）-苯基]-4-(4-氟 基-2-甲基-1H-4 哚-5-基氧基)-7H-口比哈并[2,3-(1>密 啶 471 12.8 CHNF 143 4-(4-氟基-2-甲基 -1H-口弓|哚-5-基氧 基）-6-(4-嗎福啉-4-基甲基·本·基）-7H-吡咯并[2,3-d] 。密症 458 10.7 280- 282 0.19c 144 {4-[4-(4-氣基-2-甲基-1H-W哚-5-基氧基)-7H-吡咯 并[2,3-d]°密淀-6-基]-芊基}-二甲 基-胺 416 10.7 0.21d 裝 訂

a HPLC :溶劑系統：a):乙腈 + 0.05% TFA ; b):水 + 0.05% TFA。 梯度液：20% + 100%a)在b)中13分鐘+5分鐘100%a)。 b實驗值在所計算值之0.4%内 cEtOAc/MeOH 19 ： 1 dEtOAc/MeOH/NEt3 80 ： 20： 1 實例145 :乾充填膠囊 按下述製備5000顆膠囊’各包含0.25克前文實例中所指出 -96- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324159 A7 B7 五、發明説明（93 ) 之式I化合物之一，作為活性成份： 组合物 活性成份 1250 克 滑石粉 180克 小麥澱粉 120克 硬脂酸鎂 80克 乳糖 20克 製備方法 :將所指出之物質粉碎，並強制經過0.6毫米篩 孔尺寸之篩網。使用膠囊充填機，將0.33克部份之混合物引 進明膠膠囊中。 實例146 :軟性膠囊 按下述製備5000顆軟明膠膠囊，各包含0.05克前文實例中 所指出之式I化合物之一，作為活性成份： 組合物 活性成份 250克 PEG 400 1 升

Tween 80 1 升 製備方法：使活性成份粉碎，並懸浮於PEG400(聚乙二醇 ，具有 Mr 約 380 至約 420, Fluka，Switzerland)與 Tween® (聚氧化乙 烯花楸聚糖單月桂酸酯，美國Atlas Chem.公司，由Fluka, Switzerland提供）中，並在濕式粉碎機中研磨至粒子大小為約 1至3微米。然後，使用膠囊充填機，將0.43克部份之混合 物引進軟明膠膠囊中。 實例 147 : EGF-R (HER-1)、ErbB-2 (HER-2)及 VEGF 令體（KDR)之 -97- 本纸張尺度適财S Η家標準(CNS) A4規格(21QX撕公釐) ~ 1324159 A7 B7 五、發明説明（94 ) 酪胺酸激酶活性之抑制 抑制試驗係按上述進行。一些式I化合物之IC5〇值係示於 下文： 得自以下實例 編號之化合物 HER-1 IC5 〇 [私Μ] HER-2 IC5 〇 ΙβΜ] KDR IC5〇 [βΜ] 3 0.0031 0.008 、0.0107 4 0.0031 0.0072 0.0093 5 0.0031 0.0067 0.006 6 0.007 0.005 0.0127 7 0.004 0.011 0.058 8a 0.0024 0.0094 0.017 10 0.004 0.009 0.0293 11 0.0043 0.005 0.0497 12 0.0047 0.005 0.1387 13 0.006 0.005 0.088 14 0.0063 0.0085 0.0927 15 0.005 0.0065 0.0493 16a 0.0012 0.016 0.061 18 0.0165 0.0315 0.0245 43 0.005 0.0115 0.0515 48 0.0057 0.0075 0.058 52 0.0157 0.014 0.125 86 0.0055 0.016 0.105 94 0.0018 0.016 0.042 107f 0.0025 0.045 0.019 116 0.039 0.0155 0.0155 裝 訂

線 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

Claims (1)

1324159 第091117568號專利申請案 岛 中文申請專利範圍替換本(98年12 % 六、申請專利範圍 1_ 一種選自由下列組成之群之化合物或其藥學上可接受之 鹽， (3-氣基-4-氟苯基)-(6-{4-[(四氫-哌畴_4-基胺基)-曱基]-苯基}· 7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆-4-基)-胺； (3-氣基-4-氟苯基)-(6-{4-[(2-嗎福啉-4-基-乙胺基)-曱基]-苯基 }-7H-p比洛并[2,3-d]痛咬-4-基）-胺； N-{4-[4-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘴咬-6-基]- 苄基}-Ν’，Ν·-二乙基-乙烷-1，2-二胺； (3-氣基-4-氟苯基）-{6-[4·(異丙基胺基-甲基）·苯基]_7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺； (6-{4-[(2-嗎福啉-4-基-乙胺基）-甲基]-苯基}·7Η-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4_基）-((R)-l-苯基-乙基）-胺； ((R)-l-苯基-乙基）-(6-{4-[(四氫-旅喃-4-基胺基）甲基]-苯基 7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； N，N-二乙基-N'-{4-[4-((R)-l-苯基-乙胺基）-7Η-π比洛并[2,3-d]嘴 咬-6-基]基}-乙烧-1,2-二胺； {6-[4-(第三-丁基胺基曱基）-笨基]·7Η-ρ比洛并[2,3-d]0^咬-4-基苯基-乙基)-胺； {6-[4-(異丙基胺基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}· ((R)-l-苯基-乙基)-胺； [6-(4·乙胺基甲基-苯基)-7Η-ι»比洛并[2,3-d]嘲咬-4-基]-((R)-l-苯 基-乙基）-胺； [6-(4-甲胺基曱基-苯基)-7H-p比洛并[2,3-(1]°¾嗅-4-基]-((R)-l-苯 基-乙基）-胺； 79501-981204.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 修

裝 玎 « 1324159 A8 B8 C8 --------- 六、申請專利範園 (3-甲氧基-苄基）-[6-(4-嗎福啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (3-曱氧基-宇基)-{6-[4-(4-曱基-六氫I»比畊-1·基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺； {6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基H3-甲氧基-爷基)_胺； (3-曱基-节基)-[6-(4-六氫吡啶-1·基曱基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (3-曱基基)-[6-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯基)-7Η·吡咯并[2,3-d] 喷咬-4-基]-胺； [6-(4_二曱胺基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲 基·罕基)-胺； [6_(4_二乙胺基曱基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲 基·宇基)-胺； (3-甲基-爷基)-[6-(4-四氫吡咯_1_基曱基-苯基）·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (3-甲基-爷基）-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基)-苯基]_7H-p比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺； {6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 咬-4-基}-(3-甲基-罕基）·胺； 苯并[丨，3]二氧伍圜烯基-5-基-{6-[4-(4•乙基-六氫吡畊-1-基曱 基)-笨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶冰基}-胺； (6-甲氧基-峨啶_3·基）-{6_[4_(4·乙基_六氫吡畊小基甲基)苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶冬基}-胺； 79501-981204.doc 本紙張尺度獅t目國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324159 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範園 5-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基}-1Η-吡啶-2-酮； (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊·1-基曱基 )-苯基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺； (6-曱氧基比啶-3-基甲基)-{6-[4-(嗎福啉-4-基曱基)-苯基]-7H-p比哈并[2,3-d]嘴咬-4-基}-胺； (6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-{6-[4-(二甲胺基-曱基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺； (2-甲氧基-峨啶-4·基甲基）-{6-[4-(4-乙基-六氫吡岍小基甲基 )-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺； (2·曱氧基比啶-4-基曱基)-{6-[4-(嗎福啉-4-基曱基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺； (2-甲氧基-p比啶-4-基曱基）-{6-[4-(二曱胺基-甲基）苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基}-胺； (2-曱氧基-峨啶-4-基曱基）-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊基曱基 )-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺； 5-({6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基]-7H·吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基}-曱基）-1Η-吡啶-2-酮； 5-({6-[(4-(二甲胺基-曱基）-苯基]-711-1»比洛并[2,3-(1]嘴咬-4-基 胺基}-曱基）-1Η-吡啶-2-酮； 5-({6-[4-(4-嗎福淋基甲基）-苯基]-7H-p比洛并_[2,3-d]嘴咬-4-基 胺基}-甲基）-1Η-吡啶-2-酮； 4-({6-[4-(4-乙基-六氫p比畊-1-基曱基）_苯基]_7H-p比洛并[2,3-d] 嘧啶-4-基胺基}-曱基）-1Η-吡啶-2-酮； 79501-981204.doc -3- 本纸强:尺度適用中国國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1324159 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 4-({6·[4-(4-嗎福啉基甲基）-苯基]-7H-吡咯并Ρ，3·(1]嘧啶-4-基 胺基}-曱基)-1Η-吡啶-2-酮； 4-({6-[(4-(二甲胺基-甲基）-苯基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基 胺基）-甲基）-1Η-吡啶-2-酮； 4-({6-[4-(4-曱基-六氫p比p井-1-基甲基）-苯基]-7H-P比略·并[2,3-d] 嘧啶·4·基胺基}-曱基）·1Η·吡啶-2-酮； (2-曱氧基-吡啶-4-基）-[6-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-7Η·吡洛 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (2-甲氧基-吡啶-4-基）-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基)_苯 基]-7Η-1»比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}•胺； (2-甲氧基-吡啶-4-基）-{6-[4·(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯 基]·7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺；及 4-{6-[4-(4-乙基-六氫吡啩-1-基甲基）-苯基]-7H-p比咯并p，3_d] 咬-4-基胺基}-1H-p比咬-2-酮。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係使用於治療人類或動物身體之方法中。 3. —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化 合物或其藥學上可接受之鹽，以及至少一種藥學上可接 受之載劑。 4. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 丈之鹽之用途，其係用於製備供治療增生性疾病用之醫 藥組合物。 5. —種根據申請專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接 受之鹽之用途，其係用於製備供治療對於抑制蛋白質酪 79501-981204.doc 本紙張尺度適用中®國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭) 1324159 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 胺酸激酶有回應之疾病用之醫藥組合物 79501-981204.doc 本纸張尺度適用中國菌家標準(CNS) A4規格(210X 297公董)