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TWI399371B - 吡啶-３-基衍生物 - Google Patents

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TWI399371B
TWI399371B TW096133600A TW96133600A TWI399371B TW I399371 B TWI399371 B TW I399371B TW 096133600 A TW096133600 A TW 096133600A TW 96133600 A TW96133600 A TW 96133600A TW I399371 B TWI399371 B TW I399371B
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methyl
ethyl
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TW096133600A
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Martin Bolli
David Lehmann
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Beat Steiner
Joerg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

吡啶－3－基衍生物
本發明係關於式(I)之S1P1/EDG1受體催動劑，及其在醫藥組合物製備上作為活性成份之用途。本發明亦關於相關方面，包括製備此等化合物之方法，含有式(I)化合物之醫藥組合物，及其作為改善血管功能之化合物與作為免疫調制劑之用途，無論單獨或併用其他活性化合物或療法。本發明之進一步方面係關於新穎式(II)化合物，其係充作製備式(I)化合物之中間物。
人類免疫系統係經設計以防禦身體抵抗外來微生物及會造成感染或疾病之物質。複雜調節機制係確保免疫回應係以抵抗突入物質或生物體，而非以抵抗宿主作為標的。在一些情況中，此等控制機制係未經調節，且自身免疫回應可展開。未經控制炎性回應之結果為嚴重器官、細胞、組織或關節傷害。在現行治療下，整體免疫系統經常被壓抑，且身體對感染反應之能力亦嚴重地被危害。在此種類中之典型藥物包括硝基脒唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、環孢素或胺甲喋呤。會降低發炎與壓抑免疫回應之皮質類固醇，當被使用於長期治療時，可造成副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發炎，但是，其顯示大量之副作用。替代治療藥品包括會活化或阻斷細胞活素發出訊息之藥劑。
具有免疫調制性質、不會危害免疫回應及具有減少副作用之口服活性化合物，將顯著地改善未經控制炎性疾病之現行治療法。
在器官移植領域中，宿主免疫回應必須被壓抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能歷經若干排斥，即使當其服用免疫抑制藥物時亦然。排斥最頻繁地發生於移植後之最初數週內，但排斥偶發事件亦可在移植後數個月或甚至數年發生。經常使用高達三種或四種藥物之組合，以獲得最高保護以抵抗排斥，同時使副作用降至最低。用以治療經移植器官排斥之現行標準藥物，會干擾T型或B型白血球活化作用中之分立胞內途徑。此種藥物之實例為環孢素、達可利諸伯(daclizumab)、巴西利馬伯(basiliximab)、約洛利莫斯(everolimus)或FK506，其會干擾細胞活素釋出或發出訊息；硝基脒唑硫嘌呤或列弗諾醯胺(leflunomide)，其會抑制核苷酸合成；或15－去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一種白血球分化之抑制劑。
廣義免疫抑制療法之有利作用係關於其作用；但是，此等藥物所產生之一般化免疫抑制，會減少免疫系統抵抗感染與惡性病症之防禦。再者，標準免疫抑制藥物經常在高劑量下使用，且可能造成或加速器官傷害。
本發明係提供新穎式(I)化合物，其係為G蛋白質偶合受體S1P1/EDG1之催動劑，並具有強力且長效免疫調制作用，其係藉由降低循環與浸潤T－與B－淋巴細胞之數目而達成，不會影響其成熟、存儲或擴張。由於S1P1/EDG1催動作用所造成循環T－/B－淋巴細胞之降低，且可能伴隨著與S1P1/EDG1活化作用有關聯內皮細胞層功能之所發現改善，使得此種化合物可用以治療未經控制炎性疾病，及改善血管功能性。
本發明化合物可單獨使用或併用會抑制T－細胞活化作用之標準藥物，以提供新穎免疫調制療法，當與標準免疫抑制療法比較時，具有降低感染之傾向。再者，本發明化合物可併用降低劑量之傳統免疫抑制療法，一方面提供有效免疫調制活性，同時另一方面降低與較高劑量之標準免疫抑制藥物有關聯之末端器官傷害。與S1P1/EDG1活化作用有關聯之經改善內皮細胞層功能之觀察，係提供化合物改善血管功能之附加利益。
關於人類S1P1/EDG1受體之核苷酸順序與胺基酸順序，係為此項技藝中已知，且被發表於例如：Hla,T.與Maciag,T.J.Biol Chem. 265 (1990),9308－9313；1991年10月17日公告之WO 91/15583；1999年9月16日公告之WO 99/46277中。式(I)化合物之藥效與功效，係在大白鼠中，於口服投藥後，使用GTP γ S檢測以測定EC50 值，及藉由度量循環淋巴細胞個別評估(參閱實例)。
於前文與後文所使用之一般術語，在本揭示內容內，較佳係具有下述意義，除非另有指明：在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病等使用複數形式之情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
前文或後文對式(I)化合物之任何指稱，應明瞭亦指稱鹽，尤其是式(I)化合物之藥學上可接受鹽，按適當與權宜方式。
C 1－5 －烷基 一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有一至五個碳原子。C1－5 －烷基之實例為甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、正－戊基及異戊基。
同樣地，C 1－4 －烷基 一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有一至四個碳原子。C1－4 －烷基之實例為甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基及異丁基。
同樣地，C 1－3 －烷基 一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有一至三個碳原子，且表示甲基、乙基、正－丙基或異－丙基；較佳為甲基與乙基。
同樣地，C 2－5 －烷基 一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有二至五個碳原子。
同樣地，C 2－4 －烷基 一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂飽和、分枝狀或直鏈基團，具有二至四個碳原子。C2－4 －烷基之實例為乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基及異丁基。
C 1－4 －烷氧 基一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂R－O基團，其中R為C1－4 －烷基。C1－4 －烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及異丁氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
C 2－5 －烷氧 基一詞，單獨或與其他基團併用，係意謂R－O基團，其中R為C2－5 －烷基。C2－5 －烷氧基之實例為乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基及異戊氧基。
鹵素 一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基，較佳為氟基或氯基，最佳為氯基。
鹽較佳為式(I)化合物之藥學上可接受鹽。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係指無毒性、無機或有機酸及/或鹼加成鹽，文獻例如"鹼性藥物之鹽選擇",Int.J.Pharm. (1986),33 ,201－217。
式(I)化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或多個不對稱碳原子。於雙鍵或環上之取代基可以順式－(＝Z－)或反式(＝E－)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立體異構物之混合物，或較佳以純立體異構物存在。立體異構物之混合物可以熟諳此藝者已知之方式分離。i)本發明係關於式(I)吡啶－3－基衍生物， 其中A表示＊ －CONH－CH2 －、＊ －CO－CH＝CH－、＊ －CO－CH2 CH2 －、，，，，，，或其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；R 1 表示氫、C1－4 －烷基或氯基；R 2 表示C1－5 －烷基或C1－4 －烷氧基；R 3 表示氫、C1－4 －烷基、C1－4 －烷氧基或鹵素；R 4 表示氫、C1－4 －烷基、C1－4 －烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基；R 5 表示2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R53 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHSO2 R53 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR54 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR54 、－CH2 －(CH2 )n －CONR51 R52 、－CO－NHR51 、1－(3－羧基－一氮四圜基)－2－乙醯基、1－(2－羧基－四氫吡咯基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－四氫吡咯基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－一氮四圜基)－3－丙醯基、1－(2－羧基－四氫吡咯基)－3－丙醯基、1－(3－羧基－四氫吡咯基)－3－丙醯基、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、羥基、羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR51 R52 、2－[(一氮四圜－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(一氮四圜－3－羧酸C1－5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、2－[(四氫吡咯－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(四氫吡咯－3－羧酸C1－5 －烷基酯)－1－基]－乙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、3－[(一氮四圜－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(一氮四圜－3－羧酸C1－5 －烷基酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(四氫吡咯－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(四氫吡咯－3－羧酸C1－5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(四氫吡咯－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(四氫吡咯－2－羧酸C1－5 －烷基酯)－1－基]－丙氧基、－OCH2 －(CH2m －NHSO2 R53 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R53 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR54 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 ；R 51 表示氫、C1－3 －烷基、2－羥乙基、2－羥基－1－羥甲基－乙基、2,3－二羥基丙基、羧甲基、1－(C1－5 －烷基羧基)甲基、2－羧乙基或2－(C1－5 －烷基羧基)乙基；R 52 表示氫、甲基或乙基；R 53 表示C1－3 －烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；R 54 表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2－甲胺基－乙基或2－二甲胺基－乙基；k表示整數1,2或3；m表示整數1或2；n表示0,1或2；且R 6 表示氫、C1－4 －烷基或鹵素。
ii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結。
iii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結。
iv)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 (尤其是A表示,或)其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結。
v)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結。
vi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結。
vii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示
viii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至vii)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 1 表示C1－4 －烷基或氯基。
ix)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至vii)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 1 表示C1－4 －烷基。
x)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至vi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 1 表示甲基或乙基。
xi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至vi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 1 表示甲基。
xii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 2 表示C1－5 －烷基。
xiii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 2 表示C2－4 －烷基。
xiv)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 2 表示乙基、正－丙基、異丙基或異丁基。
xv)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 2 表示正－丙基或異丁基。
xvi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 2 表示C1－4 －烷氧基。
xvii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 、R 4 及R 6 之至少一個表示氫以外之基團。
xviii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示甲基或甲氧基(尤其是甲氧基)，且R 4 與R 6 表示氫。
xix)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫。
xx)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫；且R 4 表示C1－4 －烷基或C1－4 －烷氧基；及R 6 表示C1－4 －烷基或鹵素。
xxi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫，R 4 表示C1－3 －烷基或甲氧基(尤其是甲基、乙基或甲氧基)；且R 6 表示甲基、乙基或鹵素(尤其是氯基)。
xxii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫，且R 4 與R 6 表示甲基。
xxiii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫，R 4 表示甲基，且R 6 表示乙基。
xxiv)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫，R 4 表示甲氧基，且R 6 表示氯基。
xxv)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xvi)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 3 表示氫，R 4 表示甲基，且R 6 表示氯基。
xxvi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 5 表示2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R53 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHSO2 R53 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR54 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR54 、－CH2 －(CH2 )n －CONR51 R52 、－CO－NHR51 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、羥基、羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR51 R52 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R53 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R53 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR54 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 。
xxvii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R5 表示2,3－二羥基丙基、－CH2 －(CH2 )k －NR51 R52 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR54 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR54 、－CH2 －(CH2 )n －CONR51 R52 、－CO－NHR51 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR51 R52 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR54 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 (尤其是R 5 表示2,3－二羥基丙基、－CH2 －(CH2 )k －NR51 R52 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR54 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NHCOR54 、－CH2 －(CH2 )n －CONR51 R52 、－(CH2 )n CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR51 R52 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR54 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 )。
xxviii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 5 表示羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR51 R52 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR54 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 。
xxix)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 5 表示3－羥基－2－羥甲基－丙氧基、2,3－二羥基－丙氧基或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 (尤其是R 5 表示2,3－二羥基－丙氧基或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 ，其中R 54 表示羥甲基)。
xxx)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 5 表示－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 ，其中R 54 表示羥甲基。
xxxi)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)至xxv)之任一項之吡啶－3－基衍生物，其中R 5 表示2,3－二羥基－丙氧基。
xxxii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 (尤其是A 表示,或)其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；R 1 表示甲基、乙基或氯基(尤其是甲基或乙基)；R 2 表示正－丙基、異丁基或異丙氧基(尤其是正－丙基或異丁基)；R 3 表示氫、甲基或甲氧基(尤其是氫或甲氧基)；R 4 表示氫、甲基、乙基或甲氧基；R 5 表示羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 (尤其是R 5 表示2,3－二羥基－丙氧基或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 )；R 54 表示羥甲基、甲胺基甲基或2－甲胺基－乙基；且R 6 表示氫、甲基、乙基或氯基；其中關於本發明具體實施例，一或多個取代基或基團之意義可被關於該具體實施例v)至vii)、x)、xi)、xv)、xvii)至xix)、xxii)至xxv)及xxix)至xxxi)之任一項中之取代基或基團所予之意義置換。
xxxiii)本發明之另一項具體實施例係關於根據具體實施例i)之吡啶－3－基衍生物，其中A 表示 (尤其是A 表示或),其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；R 1 表示氫、C1－4 －烷基或氯基；R 2 表示C1－5 －烷基或C1－4 －烷氧基；R 3 表示氫；R 4 表示C1－4 －烷基或C1－4 －烷氧基；R 5 表示羥基、羥基－C2－5 －烷氧基、二－(羥基－C1－4 －烷基)－C1－4 －烷氧基、2,3－二羥基－丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR51 R52 或－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR54 ；R 51 表示氫、2－羥乙基或2－羥基－1－羥甲基－乙基(尤其是氫)；R 52 表示氫；R 54 表示羥甲基；且R 6 表示C1－4 －烷基或鹵素；其中關於本發明具體實施例，一或多個取代基或基團之意義可被關於該具體實施例vi)至xvi)、xxi)至xxv)及xxix)至xxxi)之任一項中之取代基或基團所予之意義置換。
xxxiv)根據式(I)之吡啶－3－基衍生物之實例係選自：3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－(3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；2－羥基－N－(2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；N－(3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－{4－[5－(5,6－二異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－(3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；2－羥基－N－(2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－3－甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；N－(3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－(3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(S)－3－{2－乙基－4－[5－(5－乙基－6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－(3－{2－乙基－4－[5－(5－乙基－6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺；(R)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；及3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－丙酸。xxxv)於另一項具體實施例中，根據式(I)之吡啶－3－基衍生物之實例係選自：(R)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－((R)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(R)－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；2－羥基－N－((R)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；2－羥基－N－((S)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(R)－3－{4－[5－(5,6－二異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{4－[5－(5,6－二異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－((R)－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；2－羥基－N－((R)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－3－甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；2－羥基－N－((S)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－3－甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺；N－((R)－3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((R)－3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲氧基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(S)－3－{2－乙基－4－[5－(5－乙基－6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(5－乙基－6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(5－乙基－6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；(R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；N－((R)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；N－((S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺；3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺；(R)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；(S)－3－{2－乙基－4－[3－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；及3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－丙酸。
xxxvi)本發明之進一步方面係關於新穎式(II)吡啶－3－基衍生物 其中A,R 1 ,R 2 及n 均如請求項1中之定義；R 3 表示氫；R 4 表示C1－4 －烷基或C1－4 －烷氧基；且R 6 表示C1－4 －烷基或鹵素。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥組合物形式，供經腸或非經腸投藥。
醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達成(參閱，例如Mark Gibson編輯之醫藥預調配與配方,IHS保健集團,Englewood,CO,USA,2001；Remington,製藥科學與實移 ,第20版,Philadelphia藥學與科學學院)，其方式是致使所述之式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可相容固體或液體載劑物質，及若需要則包含常用醫藥佐劑。
包含式(I)化合物之醫藥組合物可用於預防及/或治療與經活化免疫系統有關聯之疾病或病症。
此種疾病或病症係選自包括經移植器官、組織或細胞之排斥；因移植所導致之移植物－對－宿主疾病；自身免疫徵候簇，包括風濕性關節炎；系統紅斑狼瘡；抗磷脂徵候簇；橋本氏病；淋巴球甲狀腺炎；多發性硬化；重症肌無力；第I型糖尿病；葡萄膜炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜－視網膜炎；後葡萄膜炎；與Behcet氏疾病有關聯之葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎徵候簇；過敏性腦脊髓炎；慢性同種移植脈管病；感染後自身免疫疾病，包括風濕熱與感染後絲球體性腎炎；炎性與過高增生性皮膚病；牛皮癬；牛皮癬關節炎；異位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接觸性皮膚炎；濕疹性皮膚炎；皮脂漏皮炎；扁平苔蘚；天疱瘡；大泡類天疱瘡；大泡性表皮鬆懈；蕁麻疹；血管神經性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚嗜伊紅血球過多；粉刺；硬皮病；簇狀禿髮；角膜結膜炎；春季結合膜炎；角膜炎；疱疹角膜炎；營養不良上皮角膜；角膜白斑病；眼睛天疱瘡；Mooren氏潰瘍；潰瘍角膜炎；鞏膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt－Koyanagi－Harada徵候簇；肉狀瘤病；花粉過敏反應；可逆阻塞氣道疾病；枝氣管性氣喘；過敏性氣喘；內因性氣喘；外因性氣喘；粉塵氣喘；慢性或痼疾氣喘；晚期氣喘與氣道高回應性；細枝氣管炎；枝氣管炎；子宮內膜組織異位形成；睪丸炎；胃潰瘍；絕血性腸疾病；炎性腸疾病；壞死性小腸結腸炎；與熱灼傷有關聯之腸損傷；腹腔疾病；直腸炎；嗜伊紅胃腸炎；著色性蕁麻疹；克隆氏病；潰瘍性結腸炎；因絕血性疾病與血栓形成所造成之血管傷害；動脈粥瘤硬化；多脂肪心臟；心肌炎；心梗塞形成；主動脈炎徵候簇；由於病毒疾病所致之惡病質；血管血栓形成；偏頭痛；鼻炎；濕疹；組織間隙腎炎；IgA－所引致之腎病；Goodpasture氏徵候簇；溶血－尿毒症徵候簇；糖尿病患者之腎病；向管球硬化；絲球體性腎炎；管狀組織間隙腎炎；間質性膀胱炎；多發性肌炎；Guillain－Barre徵候簇；Meniere氏疾病；多發性神經炎；多發性神經炎；脊髓炎；單神經炎；神經根病；甲狀腺機能亢進；巴塞杜氏病；甲狀腺毒症；純紅血球發育不全；再生障礙性貧血；發育不全貧血；原發性血小板減少紫癜病；自身免疫溶血性貧血；自身免疫血小板減少症；粒性白血球缺乏症；惡性貧血症；巨胚紅血球貧血；紅血球成形不能；骨質疏鬆症；纖維性肺；自發性間質性肺炎；皮肌炎；尋常白斑病；尋常魚鱗癬；敏感光過敏性；皮膚T細胞淋巴瘤；節結性多動脈炎；亨丁頓氏舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌變性病；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽腫；Sjogren氏徵候簇；肥胖病；嗜伊紅筋膜炎；齒齦、齒周膜、齒槽骨、齒骨質之損害；雄性型式禿髮或老年禿髮；肌肉營養不良；膿皮病；發音異常徵候簇；腦垂體炎；慢性腎上腺機能不全；阿狄森氏病；發生在保存時之器官絕血－再灌注損傷；內毒素休克；假膜性結腸炎；因藥物或輻射所造成之結腸炎；絕血性急性腎機能不全；慢性腎機能不全；肺癌；淋巴樣起源之惡性病症；急性或慢性淋巴球白血病；淋巴瘤；肺氣腫；白內障；鐵質沉著；色素性視網膜炎；老年斑點變性；玻璃狀體傷疤；角膜鹼灼傷；皮炎紅斑；大泡性皮炎；泥狀皮炎；齒齦炎；齒周膜炎；敗血病；胰腺炎；末梢動脈疾病；致癌作用；固態癌症腫瘤；癌瘤轉移；低氣壓病；自身免疫肝炎；原發性膽硬化；硬化性膽管炎；部份肝臟切除；急性肝臟壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發性肝衰竭；晚期展開肝衰竭；及"慢性外延急性"肝衰竭。
欲使用式(I)化合物治療或預防之較佳疾病或病症係選自包括經移植器官之排斥，譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因幹細胞移植所導致之移植物－對－宿主疾病；自身免疫徵候簇，包括風濕性關節炎、多發性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎，牛皮癬、牛皮癬關節炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病、葡萄膜－視網膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿病；感染後自身免疫疾病，包括風濕熱與感染後絲球體性腎炎；固態癌症與腫瘤轉移。
欲使用式(I)化合物治療及/或預防之特佳疾病或病症係選自包括經移植器官之排斥，選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因幹細胞移植所導致之移植物－對－宿主疾病；自身免疫徵候簇，選自風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、牛皮癬關節炎、克隆氏病及橋本氏病；及異位性皮炎。
本發明亦關於預防或治療本文中所提及疾病或病症之方法，其包括對病患投予醫藥活性量之式(I)化合物。
再者，式(I)化合物亦可併用一或數種免疫調制劑，用於預防及/或治療本文中所提及之疾病與病症。根據本發明之一項較佳具體實施例，該藥劑係選自包括免疫抑制劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、黏連分子抑制劑、細胞活素、細胞活素抑制劑、細胞活素受體拮抗劑及重組細胞活素受體。
本發明亦關於利用式(I)化合物以製備醫藥組合物，視情況與一或數種免疫調制劑合併使用，以預防或治療本文中所提及之疾病與病症。
式(I)化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之方法，或藉由類似方法製造。最適宜反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此藝者，藉由例行最佳化程序測定。
本發明之式(I)化合物可根據下文所概述反應之一般順序製備。只有少數會導致式(I)化合物之合成可能性經描述。
若A表示－CO－CH＝CH－，則式(I)化合物可經由使結構1化合物與結構2化合物，於鹼或酸存在下反應而製成。存在於殘基R 3 至R 6 中之官能基可能需要暫時保護，或甚至可在縮合反應後之其他步驟中引進。式(I)化合物，其中A 表示－CO－CH2 －CH2 －，可經由使式(I)化合物，其中A 表示－CO－CH＝CH－，與氫，於觸媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C、PtO2 等，在溶劑譬如EtOH、MeOH、THF等或其混合物中反應而製成。
結構1之化合物可經由使結構3化合物與甲基Grignard試劑反應，或藉由以2當量之甲基鋰，在溶劑中，譬如醚、THF等，於－20與50℃間之溫度下處理結構4化合物而製成。結構3之Weinreb醯胺化合物係經由以N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽處理結構4化合物，於偶合試劑譬如EDC、DCC等存在下而製成(M.Mentzel,H.M.R.Hoffmann,於現代有機合成中之N－甲氧基N－甲基醯胺(Weinreb醯胺)Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker－Zeitung 339 (1997),517－524；J.Singh,N.Satyamurthi,I.S.Aidhen,Weinreb醯胺之成長中合成利用性,Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim,Germany)342 (2000)340－347；V.K.Khlestkin,D.G.Mazhukin,N,O－二烷基羥基胺類於有機化學應用上之最近進展,現代有機化學7(2003),967－993)。
式(I)化合物，其中A 表示－CO－NH－CH2 －，可經由使結構5化合物與具有結構4之化合物，利用偶合試劑譬如EDC、DCC、TBTU、PyBOP等偶合，或經由使結構5化合物與結構4化合物之相應氯化醯或溴化醯偶合而製成。
式(I)化合物，其表示5－吡啶－3－基－[1,2,4]二唑衍生物，係經由使結構6化合物，於溶劑中，譬如二氧陸圜、THF、DME、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、DCM、醋酸、TFA等，在室溫或經提高之溫度下，於輔助劑存在或不存在下反應而製成，該輔助劑譬如酸類(例如TFA、醋酸、HCl等)、鹼類(例如NaH、NaOAc、Na2 CO3 、K2 CO3 、NEt3 等)、四烷基銨鹽或水移除劑(例如氯化草醯、羧酸酐、POCl3 、PCl5 、P4 O10 、分子篩、Burgess試劑等)(文獻：例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton,D.Speran dio,V.R.Wang,K.D.Rice,Tetrahedron Lett. 42 (2001),1441－1443；T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull. 47 (1999),120－122；R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Deprez,Tetrahedron Lett. 42 (2001),1495－1498；R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto－Maior,Synthetic Commun. 29 (1999),1437－1450；E.O.John,J.M.Shreeve,無機化學 27 (1988),3100－3104；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60 (2003),2287－2292)。
結構6化合物可經由使結構4化合物與結構7化合物，在溶劑中，譬如DMF、THF、DCM等，於一或多種偶合劑存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等，且於鹼譬如NEt3 、DIPEA、NaH、K2 CO3 等存在或不存在下反應而製成(文獻：例如A.Hamze,J.－F.Hernandez,P.Fulcrand,J.Martinez,J.Org.Chem. 68 (2003)7316－7321；及上文引述之文獻)。
式(I)化合物，其表示3－吡啶－3－基－[1,2,4]二唑衍生物，係以類似方式製成(文獻，例如C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett. 40 (1999)3275－3278)，其方式是使結構8化合物與結構9化合物反應，及其相應之羥基脒酯中間物之後續環化。
結構7與8之化合物可經由使結構10與11之化合物，個別與羥胺或其鹽之一，在溶劑中，譬如MeOH、EtOH、吡啶等，於鹼譬如Na2 CO3 、K2 CO3 、NEt3 、KOtBu等存在或不存在下反應而製成(文獻：例如T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase,Chem.Pharm.Bull. 47 (1999),120－122；J.Cui,D.Crich,D.Wink,M.Lam,A.L.Rheingold,D.A.Case,W.T.Fu,Y.Zhou,M.Rao,A.J.Olson,M.E.Johnson,Bioorg.Med.Chem.11(2003),3379－3392；R.Miller,F.Lang,Z.J.Song,D.Zewge,WO 2004/035538(Merck公司,USA)；B.Kaboudin,K.Navaee,Heterocycles 60 (2003),2287－2292)。
依存在於結構2、5、6、7、9及10中之殘基R 3 至R 6 中之官能基性質而定，此等官能基可能需要暫時保護。適當保護基係為熟諳此藝者所已知，且包括例如苄基或三烷基矽烷基以保護醇，縮酮以保護二醇等。此等保護基可根據標準操作法(例如T.W.Greene,P.G.M.Wnts,有機合成之保護基,第3版,Wiley,New York,1991；P.J.Kocienski,保護基,Thieme Stuttgart,1994)採用。或者，所要之殘基R 3 至R 6 ，特別是R 5 ，亦可在結構1、4、8或11之吡啶化合物與結構2、5、7、9或10之苯基衍生物，利用結構2、5、7、9及10化合物之適當先質偶合後，於稍後步驟中引進。結構2、5、7、9及10之苯基化合物或其先質係為無論是市購可得，或根據熟諳此藝者已知之程序製成。
式(I)化合物，其表示2－吡啶－3－基－[1,3,4]二唑或2－吡啶－3－基－[1,3,4]噻二唑衍生物，係以類似方式製成，經由使結構4化合物與肼反應(利用偶合試劑，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成結構12化合物，然後，使其與結構9化合物偶合，獲得結構13化合物。結構13化合物亦可按照逆反應順序製成，意即首先經由使結構9化合物與肼偶合，接著使其相應之醯肼中間物與結構4化合物反應。結構13化合物之脫水作用以形成所要之2－吡啶－3－基－[1,3,4]二唑衍生物，係經由以試劑譬如POCl3 、CCl4 或CBr4 ，且併用PPh3 、P2 O5 、Burgess試劑等，於溶劑中，譬如甲苯、MeCN、二氧陸圜、THF、CHCl3 等，在20與120℃間之溫度下，於微波照射存在或不存在下，處理結構13化合物而達成(文獻，例如M.A.Garcia,S.Martin－Santamaria,M.Cacho,F.Moreno de la Llave,M.Julian,A.Martinez,B.De Pascual－Teresa,A.Ramos,J.Med.Chem. 48 (2005)4068－4075,C.T.Brain,J.M.Paul,Y.Loong,P.J.Oakley,Tetrahedron Lett. 40 (1999)3275－3278)。同樣地，2－吡啶－3－基－[1,3,4]噻二唑衍生物係經由使結構13化合物以Lawesson氏試劑，視情況併用P2 S5 ，於溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用微波照射，進行環化而獲得(文獻，例如A.A.Kiryanov,P.Sampson,A.J.Seed,J.Org.Chem. 66 (2001)7925－7929)。
式(I)化合物，其表示5－吡啶－3－基－唑或5－吡啶－3－基－噻唑衍生物，係以下述方式製成，將結構14化合物無論是以POCl3 、PCl5 、I2 ，且併用PPh3 與NEt3 、三氟醋酸酐、Burgess試劑等，在溶劑中，譬如甲苯、苯、二氧陸圜、THF等，於20與120℃間之溫度下，或以Lawesson氏試劑，視情況併用P2 S5 ，於溶劑存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高溫下，使用或未使用如上文所提及之微波照射進行處理(文獻，例如N.Sato,T.Shibata,M.Jitsuoka,T.Ohno,T.Takahashi,T.Hirohashi,T.Kanno,H.Iwaasa,A.Kanatani,T.Fukami,TakehiroBioorg.& Med.Chem.Lett. 14 (2004)1761－1764)。結構14化合物係經由使結構15化合物與結構9化合物反應而製成。結構15之胺基酮基可製自結構1化合物，藉由文獻上所予之程序(例如J.L.LaMattina,J.Heterocyclic Chem. 20 (1983)533－538；M.Pesson,M.Antoine,P.Girard,J.L.Benichon,S.Chabassier,P.De Lajudie,S.Patte,F.Roquet,G.Montay,Eur.J.Med.Chem. 15 (1980)263－268)。
式(I)化合物，其表示2－吡啶－3－基－唑或2－吡啶－3－基－噻唑衍生物，係以類似方式製自結構16化合物與結構4化合物。
或者，在吡啶或苯環與中心5－員雜芳族環間之鍵結亦可藉由施加鈀催化交叉偶合反應而形成。
會達成結構4化合物轉變成結構11化合物或相反之方法，係為熟諳此藝者所已知。
結構4化合物可經由使5,6－二氯菸鹼酸酯與烷基Grignard試劑，於Fe(acac)3 存在下，在溶劑中，譬如THF、二氧陸圜、DMF、NMP等或其組合，於溫度範圍為－78至25℃下反應而製成(Furstner條件，文獻例如A.Furstner,A.Leitner,M.Mendez,H.KrauseJ.Am.Chem.Soc. 124 (2002)13856－13863；A.Furstner,A.LeitnerAngew.Chem. 114 (2002)632－635)。反應條件可經選擇，以致獲得無論是5－氯基－6－烷基－菸鹼酸酯或5,6－二烷基－菸鹼酸酯，為主產物。在5,6－二氯菸鹼酸酯中之兩個氯原子亦可無論是相繼地或在單步驟中，被兩個可為相同或不同之烷－1－烯基取代，其方式是將5,6－二氯菸鹼酸酯以適當烯基硼衍生物，於熟諳此藝者已知之Suzuki偶合條件下處理。使所獲得之5,6－二－烯基－菸鹼酸酯氫化成其相應之5,6－二烷基菸鹼酸酯。此外，可設想到其中Furstner與Suzuki條件係相繼地被採用之程序。5,6－二氯－菸鹼酸酯亦可以醇或醇化物，在高溫下處理，以獲得其相應之5－氯基－6－烷氧基－菸鹼酸酯類。最後，酯官能基之分裂係釋出結構4化合物。
或者，結構4化合物，其中R 1 表示甲基，可製自結構17化合物，經由其相應之6－氯基－5－甲基－菸鹼酸酯類之形成，使用此項技藝中所習知之方法，接著為使用如上文所述之Furstner或Suzuki條件之衍化作用，及酯官能基之後續分裂。結構17化合物可製自已知之6－氯基－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(文獻例如EP－0702003)，藉由甲醯基之氧化成羧酸，使用此項技藝中所習知之氧化作用試劑，譬如H2 O2 水溶液，在甲酸、KMnO4 等中，於溶劑存在或不存在下，譬如甲苯、THF、MeCN、丙酮等，在0與120℃間之溫度下。結構11化合物，其中R 1 表示甲基，可替代地按上述製自結構4化合物，其中R 1 表示甲基；或根據文獻方法(文獻：例如J.B.Paine III,J.Heterocyclic Chem. 1987 ,351－355)。
無論何時式(I)化合物以對掌異構物之混合物形式獲得，該對掌異構物可使用熟諳此藝者已知之方法分離：例如藉由非對映異構鹽之形成與分離，或藉由對掌固定相上之HPLC，譬如Regis Whelk－O1(R,R)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD－H(5－10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD－H(5微米)管柱。對掌性HPLC之典型條件係為溶離劑A(EtOH，於胺存在或不存在下，譬如NEt3 、二乙胺)與溶離劑B(己烷)之恒定組成混合物，在0.8至150毫升/分鐘之流率下。
 實驗部份 I)化學
下述實例係說明本發明，但絕非限制其範圍。
所有溫度均以攝氏度數敘述。化合物係藉由1 H－NMR(300 MHz)或13 C－NMR(75 MHz)(Varian Oxford；化學位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝寬廣，偶合常數係以Hz表示)；藉LC－MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵與DAD，管柱：4.6x50毫米,Zorbax SB－AQ,5微米,120,梯度液：水中之5－95%乙腈，1分鐘，具有0.04% TFA，流量：4.5毫升/分鐘)，tR 係以分鐘表示；(以＊ 或以LC－MS＊ 標示之滯留時間係指在鹼性條件下之LC操作，意即以MeCN在含有13 mM氫氧化銨之水中之梯度液溶離，在其他方面相同條件)；藉TLC(TLC－板，得自Merck，矽膠60 F254 )；或藉由熔點表現其特徵。化合物係藉預備之HPLC(管柱：X－terra RP18,50x19毫米,5微米,梯度液：水中之10－95% MeCN，含有0.5%甲酸)，或藉MPLC(Labomatic MD－80－100泵，線性UVIS－201偵測器，管柱：350x18毫米,Labogel－RP－18－5s－100,梯度液：水中之10% MeOH至100% MeOH)純化。外消旋物可藉預備之HPLC(管柱：ChiralPaK AD 20x250毫米，5微米，己烷中之15% EtOH)分離成其對掌異構物。
縮寫 (當於本文中使用時)aq. 水溶液atm 大氣壓BSA 牛血清白蛋白Burgess試劑 甲氧羰基胺磺醯基三乙基氫氧化銨CC 管柱層析CDI 羰基二咪唑DCC 二環己基碳化二亞胺DCM 二氯甲烷DEAD 重氮基二羧酸二乙酯DIPEA Hunig氏鹼，二乙基異丙胺DME 1,2－二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸dppf 1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵EA 醋酸乙酯EDC N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基－碳化二亞胺ether 乙醚EtOH 乙醇Fe(acac)3 鐵(III)乙醯丙酮－複合物h 小時HBTU 六氟磷酸O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基HOBt 1－羥基－苯并三唑HPLC 高性能液相層析法HV 高真空條件Lawesson氏試劑 2,4－雙(4－甲氧苯基)－1,3,2,4－二硫二磷四圜－2,4－二硫化物LC－MS 液相層析法－質量光譜法MeCN 乙腈MeOH 甲醇min 分鐘MPLC 中壓液相層析法NaOAc 醋酸鈉NEt3 三乙胺NMO N－甲基－嗎福啉－N－氧化物NMP 1－甲基－2－四氫吡咯酮OAc 醋酸鹽org. 有機Ph 苯基PPh3 三苯膦PyBOP 六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－參－四氫吡咯－鏻prep. 預備rac 外消旋rt 室溫sat. 飽和S1P 神經鞘胺醇1－磷酸鹽TBME 第三－丁基甲基醚TBTU 四氟硼酸2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,2,3,3－四甲基tert. 第三TFA 三氟醋酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法tR 滯留時間
中間物之合成
菸鹼酸1
將5,6－二氯菸鹼酸(1.95克，10毫莫耳)添加至KOtBu(2.28克，20毫莫耳)在異丙醇(20毫升)中之溶液內。將混合物於80℃下加熱15小時。以水(60毫升)稀釋混合物，並以1M HCl水溶液酸化。以醚(5 x 50毫升)萃取水溶液，並使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發，提供5－氯基－6－異丙氧基－菸鹼酸；1 H NMR(d6 －DMSO)δ 1.38(d,J＝6.2 Hz,7H),5.44(七重峰,J＝6.2 Hz,1H),8.18(d,J＝2.1 Hz,1H),8.65(d,J＝2.1 Hz,1H)
菸鹼酸2
a)將5,6－二氯菸鹼酸(5.25克，27.3毫莫耳)在甲苯(200毫升)中之懸浮液加熱至80℃，接著慢慢以N,N－二甲基甲醯胺二－第三丁基縮醛(20.0克，98.0毫莫耳)處理。混合物變成稍微黃色且透明。持續加熱並攪拌3小時，然後，使溶液冷卻至室溫，以醚稀釋，且以飽和Na2 CO3 水溶液洗滌。將有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉MPLC(SiO2 )純化，而得5,6－二氯菸鹼酸第三－丁酯(5.13克)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.62(s,9H),8.30(d,J＝2.0 Hz,1H),8.83(d,J＝2.0 Hz,1H).
b)在78℃下，於5,6－二氯菸鹼酸第三－丁酯(3.37克，13.6毫莫耳)、Fe(acac)3 (719毫克，2.04毫莫耳)及NMP(1.95毫升，20毫莫耳)在THF(300毫升)中之溶液內，慢慢添加氯化甲基鎂在THF中之溶液(3M，5.4毫升，16.3毫莫耳)。褐色溶液轉變成混濁且黑色。在－75℃下持續攪拌1小時，然後，使其溫熱至0℃。反應未完成，並使混合物於－70℃下再一次冷卻。在－70℃下，慢慢添加另一批次之THF中之溴化甲基鎂(3M，5.4毫升，16.3毫莫耳)。使深綠色混合物慢慢溫熱至－20℃，並以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使反應淬滅。以醚(5 x 60毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得粗製5－氯基－6－甲基－菸鹼酸第三－丁酯，為黃色油(4.66克)；LC－MS：tR ＝1.03分鐘,[M＋1]＋ ＝228.22.
c)使5－氯基－6－甲基－菸鹼酸第三－丁酯(3.09克，13.5毫莫耳)、Fe(acac)3 (719毫克，2.04毫莫耳)及NMP(1.95毫升，20毫莫耳)溶於THF(3M，500毫升)中，並在－78℃下冷卻。於－75℃下，慢慢添加異丁基溴化鎂在THF中之溶液(2M，13.6毫莫耳)。褐色溶液轉變成混濁且黃色。在－75℃下持續攪拌1小時，然後，使其慢慢溫熱至室溫。反應未完成，添加另外之Fe(acac)3 (719毫克，2.04毫莫耳)，並使混合物於－70℃下再一次冷卻。在－70℃下，慢慢添加另外之THF中之溴化甲基鎂(2M，13.6毫莫耳)。使深綠色混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌15小時。以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使混合物淬滅。以EA(6 x 60毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留物藉逆相MPLC純化，而得6－甲基－5－異丁基－菸鹼酸第三－丁酯，為黑色油(0.50克)；LC－MS：tR ＝0.84分鐘,[M＋1]＋ ＝250.14.
d)使6－甲基－5－異丁基－菸鹼酸第三－丁酯溶液(0.50克，2毫莫耳)溶於二氧陸圜(20毫升)中，並添加二氧陸圜中之4N HCl(30毫升)。將混合物攪拌3小時。蒸發溶劑，獲得6－甲基－5－異丁基－菸鹼酸鹽酸鹽(0.52克)；LC－MS：tR ＝0.54分鐘；[M＋1]＋ ＝194.29；1 H NMR(d6 －DMSO)δ 0.91(d,J＝6.5 Hz,6H),1.91(七重峰,J＝6.5 Hz),2.68(d,J＝7.3 Hz,2H),2.73(s,3H),8.47(d,J＝1.8 Hz,1H),8.90(d,J＝2.0 Hz,1H).
菸鹼酸3
a)於5,6－二氯菸鹼酸第三－丁酯(5.00克，20.0毫莫耳)與2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物(9.700毫克，40毫莫耳)在二氧陸圜(30毫升)中之溶液內，添加2M K2 CO3 水溶液(6毫升)，接著為Pd(PPh3 )4 (620毫克，0.38毫莫耳)與PPh3 (620毫克，3.8毫莫耳)。將混合物在100℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，並以醚(200毫升)稀釋。以1M NaOH水溶液(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)萃取混合物。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘留物藉FC(SiO2 ，EA－庚烷)純化，而得5－氯基－6－乙烯基－菸鹼酸第三－丁酯(4.0克)，為黃色油；LC－MS：tR ＝1.05分鐘,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝281.36.
b)使5－氯基－6－乙烯基－菸鹼酸第三－丁酯(2.0克)、Cs2 CO3 (3.4克)、三(第三－丁基)膦(0.04當量)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.02當量)及2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物(2.0克)在二氧陸圜(30毫升)中之混合物脫氣，並於100℃下加熱15小時。使混合物冷卻至室溫，並以醚(200毫升)稀釋。以1M NaOH水溶液(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)萃取混合物。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘留物藉FC(SiO2 ，EA－庚烷)純化，而得5,6－二乙烯基－菸鹼酸第三－丁酯(0.89克)，為油狀物。LC－MS：tR ＝1.01分鐘,[M＋1]＋ ＝232.04.
c)於5,6－二乙烯基－菸鹼酸第三－丁酯(890毫克，3.8毫莫耳)在含有一些MeOH之THF(20毫升)中之溶液內，添加Pd/C(100毫克，10% Pd)，並將混合物在1大氣壓之H2 及室溫下攪拌3小時。濾出觸媒，及蒸發濾液。使其餘殘留物藉FC(SiO2 ，EA－庚烷)純化，而得5,6－二乙基－菸鹼酸第三－丁酯(860毫克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝0.79分鐘,[M＋1]＋ ＝236.14.
d)將5,6－二乙基－菸鹼酸第三－丁酯(860毫克，3.65毫莫耳)在6N HCl水溶液(15毫升)中之溶液，於65℃下攪拌3小時，然後蒸發溶劑。使殘留物在HV下乾燥，獲得5,6－二乙基－菸鹼酸鹽酸鹽(923毫克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝0.50分鐘,[M＋1]＋ ＝180.05.
菸鹼酸4
6－乙基－5－異丁基－菸鹼酸係類似菸鹼酸3，製自5－氯基－6－乙烯基－菸鹼酸第三－丁酯與2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧陸圜吡啶複合物，後者係類似由F.Kerins,D.F.O'SheaJ.Org.Chem. 67 (2002)4968－4971)所予之程序製成；LC－MS：tR ＝0.64分鐘,[M＋1]＋ ＝207.98.
菸鹼酸5
a)將5,6－二氯菸鹼酸(5.0克，26毫莫耳)在無水EtOH(300毫升)與氯基三甲基矽烷(33毫升，10當量)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，使殘留物溶於醚(200毫升)中，並以飽和Na2 CO3 水溶液(75毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發，獲得5,6－二氯菸鹼酸乙酯(5.8克)，為固體；LC－MS：tR ＝0.96分鐘,[M＋1]＋ ＝219.93.
b)於5,6－二氯菸鹼酸乙酯(0.8克，3.6毫莫耳)與2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧陸圜吡啶複合物(1.78克，5.49毫莫耳)在DME(20毫升)中之溶液內，添加2M K2 CO3 水溶液(5毫升)，接著為Pd(PPh3 )4 (50毫克，0.068毫莫耳)與PPh3 (110毫克，0.68毫莫耳)。將混合物在100℃下攪拌2天，然後，使其冷卻至室溫，並以醚(100毫升)稀釋。分離液相，並以醚(50毫升)再萃取水相。以1M NaOH水溶液(2 x 40毫升)與鹽水(40毫升)洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發。使粗產物藉FC(SiO2 ，EA－庚烷)純化，而得5,6－二(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(52毫克)，為無色油；LC－MS：tR ＝1.11分鐘,[M＋1]＋ ＝260.24.
c)使5,6－二(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(52毫克，0.3毫莫耳)溶於THF(10毫升)中，添加Pd/C(20毫克，10% Pd)，並將混合物在1大氣壓H2 及室溫下攪拌15小時。濾出觸媒，並蒸發濾液，而得5,6－二異丁基－菸鹼酸乙酯(52毫克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝1.12分鐘,[M＋1]＋ ＝264.19.
d)將5,6－二異丁基－菸鹼酸乙酯(52毫克，0.2毫莫耳)在6N HCl水溶液(2毫升)中之溶液於65℃下攪拌15小時，然後，使其冷卻至室溫，並以醚(2 x 10毫升)萃取。蒸發水相，並使殘留物在HV下乾燥，而得5,6－二異丁基－菸鹼酸鹽酸鹽(0.12克)，為無色固體；LC－MS：tR ＝0.73分鐘；[M＋1]＋ ＝236.40.
菸鹼酸6
a)將氯化磷醯(183毫升，2莫耳)在90℃下加熱，並慢慢添加市購可得之2－甲基－2－丁烯腈(73克，0.9莫耳)與DMF(154毫升，2莫耳)之混合物，同時保持溫度在100至110℃下。將混合物於110℃下攪拌15小時，冷卻至室溫，並以DCM(500毫升)稀釋。使混合物在0℃下冷卻，並以水(500毫升)小心地使反應淬滅。分離液相，並以DCM(總共800毫升)萃取水相，使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發。使殘留物自環己烷結晶，提供6－氯基－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(28.3克)，為微黃色晶體；LC－MS：tR ＝0.76分鐘,[M＋1]＋ ＝156.14.
b)使6－氯基－3－甲醯基－5－甲基－吡啶(10克，64毫莫耳)在甲酸(200毫升)中之溶液在0℃下冷卻，並在此溫度下，添加H2 O2 在水中之50重量%水溶液(9.6毫升，360毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌15小時，以水(200毫升)小心地稀釋，並以DCM(8 x 100毫升)萃取。將合併之有機萃液以1M HCl水溶液(100毫升)洗滌(檢查殘留過氧化物)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發。使殘留物乾燥，獲得6－氯基－5－甲基－菸鹼酸(9.56克)；LC－MS：tR ＝0.72分鐘,[M＋1]＋ ＝172.0.
c)將6－氯基－5－甲基－菸鹼酸(13.85克，80.75毫莫耳)在含有一些濃H2 SO4 之無水EtOH(200毫升)中之溶液，於回流下攪拌2天。使溶液冷卻至室溫，蒸發溶劑，使殘留物溶於EA(200毫升)中，並以飽和Na2 CO3 水溶液(2 x 80毫升)、1M KHSO4 水溶液(2 x 80毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得6－氯基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(12.65克)，為固體；LC－MS：tR ＝0.92分鐘；[M＋1]＋ ＝200.10；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.43(t,J＝7.0 Hz,3H),2.46(s,3H),4.43(q,J＝7.3 Hz,2H),8.16(m,1H),8.84(d,J＝2.0 Hz,1H).
d)於6－氯基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(4.98克，24.9毫莫耳)、2,4,6－三－(2－甲基－丙烯基)－環硼氧陸圜吡啶複合物(5.74克，17.7毫莫耳，類似由F.Kerins D.F.O'SheaJ.Org.Chem. 67 (2002)4968－4971所予之程序製成)及PPh3 (1.15克，4.4毫莫耳)在DME(60毫升)中之溶液內，添加2M K2 CO3 水溶液(20毫升)。使混合物脫氣，並以N2 沖洗，然後添加Pd(PPh3 )4 (460毫克，0.4毫莫耳)。將混合物於90℃下攪拌20小時，接著，使其冷卻至室溫，以EA(150毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 50毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物藉FC(SiO2 ，庚烷－EA)純化，獲得5－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(3.98克)，為橘色油；LC－MS：tR ＝0.72分鐘,[M＋1]＋ ＝220.15.
e)使5－甲基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(3.98克，18.2毫莫耳)溶於THF(100毫升)與MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(500毫克，10% Pd)，並將混合物在1大氣壓H2 及室溫下攪拌15小時。濾出觸媒，並蒸發濾液，獲得6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(3.76克)，為無色油；LC－MS：tR ＝0.75分鐘；[M＋1]＋ ＝222.15；1 H NMR(CDCl3 )δ 0.97(d,J＝6.8 Hz,6H),1.42(t,J＝7.3 Hz,3H),2.20(七重峰,J＝6.8 Hz,1H),2.38(s,3H),2.75(d,J＝7.0 Hz,2H),4.41(q,J＝7.3 Hz,2H),8.03(d,J＝1.8 Hz,1H),9.00(d,J＝2.0 Hz,1H).
f)將6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(3.75克，16.95毫莫耳)在12.5% HCl水溶液(50毫升)中之溶液，於65℃下攪拌24小時，然後蒸發溶劑。使殘留物在HV下乾燥，獲得6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸鹽酸鹽(3.55克)，為白色粉末；LC－MS：tR ＝0.57分鐘,[M＋1]＋ ＝194.25.
菸鹼酸7
5－甲基－6－丙基－菸鹼酸(1.85克，為鹽酸鹽)係類似菸鹼酸6，製自6－氯基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(2.0克)與市購可得之反式－1－丙烯－1－基二羥基硼烷(1.3克)；1 H NMR(d6 －DMSO)δ 0.96(t,J＝7.3 Hz,3H),1.72(m,2H),3.05(t,J＝7.5 Hz,2H),8.66(m,1H),8.86(d,J＝1.5 Hz,1H).
菸鹼酸8
6－異丁基－菸鹼酸係類似菸鹼酸2，製自市購可得之6－氯基菸鹼酸乙酯與異丁基氯化鎂；LC－MS：tR ＝0.52分鐘,[M＋1]＋ ＝180.30.
菸鹼酸9
a)於5,6－二氯菸鹼酸乙酯(2.40克，10.9毫莫耳)與2,4,6－參－(2－甲基－丙烯基)－環三硼氧陸圜吡啶複合物(2.02克，6.22毫莫耳，類似由F.Kerins D.F.O'SheaJ.Org.Chem. 67 (2002)4968－4971所予之程序製成)在二氧陸圜(40毫升)與2M K2 CO3 水溶液(10毫升)中之溶液內，添加PPh3 (114毫克，0.436毫莫耳)。使混合物脫氣，並放置於N2 下，然後添加Pd(PPh3 )4 (160毫克，0.218毫莫耳)。將混合物在100℃下攪拌1.5小時，接著添加另一份2,4,6－參－(2－甲基－丙烯基)－環三硼氧陸圜吡啶複合物(1.01克，3.11毫莫耳)。於100℃下持續攪拌3小時，然後，使混合物冷卻至室溫，以醚稀釋，以1N NaOH水溶液，接著以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 9：1溶離，獲得5－氯基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯(2.4克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝1.05分鐘,[M＋1]＋ ＝240.02。於此物質在二氧陸圜中之溶液(40毫升)內，添加2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物(1.84克，7.63毫莫耳)、Cs2 CO3 (4.62克，14.2毫莫耳)，接著為三－第三－丁基膦(88毫克，0.436毫莫耳)。使混合物脫氣，並放置於N2 下，然後添加Pd2 (dba)3 (200毫克，0.218毫莫耳)。將混合物在100℃下攪拌16小時，接著添加另一份2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物(1.84克，7.63毫莫耳)與Pd2 (dba)3 (200毫克，0.218毫莫耳)。於100℃下持續攪拌24小時，然後以EA稀釋混合物，以1N NaOH水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 10：1溶離，獲得第一份6－(2－甲基－丙烯基)－5－乙烯基－菸鹼酸乙酯。此外，單離未反應之5－氯基－6－(2－甲基－丙烯基)－菸鹼酸乙酯。將此物質按先前所述，以2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物再一次處理。處理，純化，及合併兩個部份，獲得6－(2－甲基－丙烯基)－5－乙烯基－菸鹼酸乙酯(1.37克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝0.87分鐘,[M＋1]＋ ＝232.13.
b)於6－(2－甲基－丙烯基)－5－乙烯基－菸鹼酸乙酯(1.37克，6.74毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，添加Pd/C(100毫克，10% Pd)，接著為EtOH(20毫升)。將混合物在1大氣壓之H2 及室溫下攪拌24小時。藉過濾移除觸媒，及濃縮濾液。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 4：1溶離，獲得5－乙基－6－異丁基－菸鹼酸乙酯(970毫克)，為無色油。LC－MS：tR ＝0.79分鐘,[M＋1]＋ ＝236.20；1 H NMR(CDCl3 )：δ 0.97(d,J＝6.8 Hz,6H),1.27(t,J＝7.5 Hz,3H),1.42(t,J＝7.0 Hz,3H),2.17－2.28(m,1H),2.69－2.78(m,4H),4.42(q,J＝7.0 Hz,2H),8.07(s,1H),9.00(s,1H).
c)將5－乙基－6－異丁基－菸鹼酸乙酯(970毫克，4.12毫莫耳)在25% HCl水溶液中之溶液於95℃下攪拌8小時。蒸發溶劑，並使殘留物在高真空下乾燥，而得5－乙基－6－異丁基－菸鹼酸鹽酸鹽(1.15克，假定為水合物)，為無色樹脂，LC－MS：tR ＝0.62分鐘,[M＋1]＋ ＝208.35.
菸鹼酸10
6－(3－甲基－丁基)－菸鹼酸係按關於菸鹼酸2所述，經由使6－氯－菸鹼酸第三－丁酯與3－甲基－丁基溴化鎂在Furstner條件下反應而製成；LC－MS：tR ＝0.58分鐘,[M＋1]＋ ＝194.30.
菸鹼酸11
a)於第三－丁醇鉀(1.26克，11.3毫莫耳)在異丙醇(30毫升)中之溶液內，添加2,5－二溴基－3－甲基吡啶(2.89克，11.3毫莫耳)。將混合物於80℃下攪拌15小時，然後添加另一份第三－丁基化鉀(2.53克，27.5毫莫耳)。於80℃下持續攪拌24小時，然後以飽和NaHCO3 水溶液稀釋混合物。以醚萃取混合物，使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 9：1溶離，獲得5－溴基－2－異丙氧基－3－甲基－吡啶(1.24克)，為無色油；LC－MS：tR ＝1.06分鐘；[M＋1]＋ ＝230.00；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.35(d,J＝6.3 Hz,6H),2.16(s,3H),5.27(七重峰,J＝6.3 Hz,1H),7.48(d,J＝1.5 Hz,1H),8.02(d,J＝2.0 Hz,1H).
b)使5－溴基－2－異丙氧基－3－甲基－吡啶(1.24克，5.39毫莫耳)與2,4,6－三乙烯基環三硼氧陸圜吡啶複合物(1.27克，5.26毫莫耳)在DME(12毫升)與2M H2 CO3 水溶液(5毫升)中之溶液脫氣，並放置於氬氣下，然後添加Pd(PPh3 )4 (112毫克，0.097毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌15小時，然後，使其冷卻至室溫，以醚(50毫升)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 9：1溶離，獲得2－異丙氧基－3－甲基－5－乙烯基－吡啶(703毫克)，為淡黃色油；LC－MS：tR ＝1.01分鐘；[M＋1]＋ ＝178.11.
c)於2－異丙氧基－3－甲基－5－乙烯基－吡啶(703毫克，3.97毫莫耳)在丙酮(80毫升)中之溶液內，添加KMnO4 (1.60克，10.1毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。過濾深褐色懸浮液，並使透明無色濾液蒸發至乾涸，獲得6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼酸(1.06克，為鉀鹽)，為灰白色固體；LC－MS：tR ＝0.86分鐘；[M＋1]＋ ＝196.09；1 H NMR(D2 O)：δ 1.31(d,J＝6.3 Hz,6H),2.14(s,3H),5.15(七重峰,J＝7.0 Hz,1H),7.91(s,1H),8.34(s,1H).
N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒
a)將6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸乙酯(2.86克，12.9毫莫耳)在MeOH中之7N NH3 (80毫升)中之溶液於60℃下攪拌20小時，然後在真空中移除溶劑。使殘留物乾燥，而得6－異丁基－5－甲基－菸鹼醯胺(1.89克)，為黃色油；LC－MS：tR ＝0.66分鐘,[M＋1]＋ ＝193.29；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 0.91(d,J＝6.5 Hz,6H),2.08－2.20(m,1H),2.32(s,3H),2.65(d,J＝7.3 Hz,2H),7.43(s,1H),7.95(s,1H),8.01(m,1H),8.78(s,1H).
b)於6－異丁基－5－甲基－菸鹼醯胺(1.89克，9.85毫莫耳)在DCM(40毫升)與吡啶(2.83克，39.4毫莫耳)中之溶液內，在0℃下分次添加TFA酐(5.17克，24.6毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌24小時，以DCM稀釋，並以水、4%檸檬酸水溶液，接著以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 9：1溶離，獲得6－異丁基－5－甲基－菸鹼腈(1.35克)，為白色固體；LC－MS：tR ＝0.89分鐘,[M＋1]＋ ＝175.11.
c)於第三－丁酸鉀(3.04克，27.1毫莫耳)在MeOH(60毫升)中之溶液內，在0℃下添加羥胺鹽酸鹽(1.62克，23.2毫莫耳)。於此懸浮液中，添加6－異丁基－5－甲基－菸鹼腈(1.35克，7.75毫莫耳)。使混合物回流3小時，冷卻至室溫，過濾，並使濾液蒸發至乾涸。使殘留物懸浮於少量水中，接著以EA萃取。濃縮有機萃液，並在高真空下乾燥，獲得N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒(1.53克)，為淡黃色油；LC－MS：tR ＝0.68分鐘,[M＋1]＋ ＝208.22；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 0.91(d,J＝6.8 Hz,6H),2.06－2.17(m,1H),2.29(s,3H),2.61(d,J＝7.0 Hz,2H),5.85(s br,2H),7.76(s,1H),8.60(s,1H),9.68(s,1H).
N－羥基－6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼脒
標題化合物係類似N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒，製自菸鹼酸11；LC－MS：tR ＝0.64分鐘,[M＋1]＋ ＝210.08.
4－烯丙氧基－N－羥基－苯甲脒
標題化合物係類似4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒，經由使市購可得之4－羥基－苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而製成；LC－MS：tR ＝0.59分鐘,[M＋1]＋ ＝193.58.
4－烯丙氧基－N－羥基－2－甲基－苯甲脒
標題化合物係類似4－烯丙氧基－3－乙基－N－羥基－5－甲基－苯甲脒，自市購可得之4－羥基－2－甲基－苯甲醛開始而製成；LC－MS：tR ＝0.62分鐘,[M＋1]＋ ＝207.10；13 CNMR(CDCl3 )：δ 20.72,68.91,104.72,112.75,116.45,118.32,118.53,132.25,134.19,144.09,161.71.
4－烯丙氧基－N－羥基－2－甲氧基－苯甲脒
標題化合物係按照文獻程序(關於3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒所引述之參考資料)，製自市購可得之4－羥基－2－甲氧基－苯甲醛；LC－MS：tR ＝0.64分鐘；[M＋1]＋ ＝223.24；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 9.33(s br,1H),7.30(d,J＝8.2 Hz,1H),6.60(d,J＝2.3 Hz,1H),6.50(dd,J＝2.3,8.2 Hz,1H),6.10－5.94(m,1H),5.50(s,2H),5.40(d,J＝17.0 Hz,1H),5.24(d,J＝10.6 Hz,1H),4.57(d,J＝4.7 Hz,2H),3.76(s,3H).
4－烯丙氧基－N－羥基－3－甲氧基－苯甲脒
標題化合物係類似4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒，經由使市購可得之4－羥基－3－甲氧基－苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而製成；LC－MS：tR ＝0.59分鐘,[M＋1]＋ ＝223.18.
4－烯丙氧基－3－溴－N－羥基－苯甲脒
標題化合物係類似4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒，經由使市購可得之3－溴－4－羥基－苯甲腈烯丙基化，接著使腈轉變成羥基脒而製成；LC－MS：tR ＝0.68分鐘,[M＋1]＋ ＝270.96.
4－烯丙氧基－3－氯－N－羥基－5－甲基－苯甲脒
標題化合物係類似4－烯丙氧基－3－乙基－N－羥基－5－甲基－苯甲脒，自市購可得之3－氯基－4－羥基－5－甲基－苯甲醛開始而製成；LC－MS：tR ＝0.69分鐘,[M＋1]＋ ＝241.10.
4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒
標題化合物係經由使市購可得之4－羥基－3,5－二甲基－苯甲腈在NaOH存在下，於異丙醇中，在室溫下，以3－溴丙烯進行烯丙基化而製成。然後，根據文獻程序(例如E.Meyer A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003 ,899－905)，使腈轉變成羥基脒；1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.27(s,2H),6.10(m,1H),5.42(m,1H),5.26(m,1H),4.31(dt,J＝5.6,1.5 Hz,2H),2.29(s,6H).
4－烯丙氧基－3－乙基－N－羥基－5－甲基－苯甲脒
標題化合物係經由使3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲醛烯丙基化而製成，其係按照文獻程序(參閱3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒)，製自2－乙基－6－甲基－酚。然後，根據文獻程序(參閱3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒)，使醛轉變成其相應之羥基脒；LC－MS：tR ＝0.72分鐘；[M＋1]＋ ＝235.09；1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.31(s,1H),7.29(s,1H),6.10(m,1H),5.43(dd,J＝17.0,1.5 Hz,1H),5.27(dd,J＝10.3,1.2 Hz,1H),4.81(s br,3H),4.31(d,J＝5.6 Hz,2H),2.67(q,J＝7.6 Hz,2H),2.30(s,3H),1.23(t,J＝7.6 Hz,4H).
4－烯丙氧基－3－氯－N－羥基－5－甲氧基－苯甲脒
標題化合物係經由使市購可得之3－氯基－4－羥基－5－甲氧基苯甲醛烯丙基化而製成(參閱4－烯丙氧基－3－乙基－N－羥基－5－甲基－苯甲脒)。然後，根據文獻程序(參閱3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒)，使醛轉變成其相應之羥基脒；LC－MS：tR ＝0.69分鐘；[M＋1]＋ ＝257.26.
4,N－二羥基－3,5－二甲基－苯甲脒
標題化合物係根據文獻程序(例如E.Meyer A.C.Joussef H.Gallardo,Synthesis 2003 ,899－905)，製自市購可得之4－羥基－3,5－二甲基－苯甲腈；1 H NMR(CD3 OD)：δ 7.20(s,2H),2.20(s,6H).
3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒
標題化合物係按照文獻程序(G.Trapani,A.Latrofa,M.Franco,C.Altomare,E.Sanna,M.Usala,G.Biggio,G.Liso,J.Med.Chem. 41 (1998)1846－1854；A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265－13268；E.Meyer,A.C.Joussef,H.Gallardo,Synthesis 2003 ,899－905)，製自市購可得之2－乙基－6－甲基－酚；LC－MS：tR ＝0.55分鐘；1 H NMR(d6 －DMSO)：δ 9.25(s br,1H),7.21(s,2H),5.56(s,2H),2.55(q,J＝7.6 Hz,2H),2.15(s,3H),1.10(t,J＝7.6 Hz,3H).
3,5－二乙基－4,N－二羥基－苯甲脒
標題化合物係按照文獻程序(G.G.Ecke,J.P.Napolitano,A.H.Filbey,A.J.Kolka,J.Org.Chem.22 (1957)639－642；及關於3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒所引述之文獻)，製自市購可得之2,6－二乙基苯胺；LC－MS：tR ＝60分鐘；[M＋1]＋ ＝209.46.
3－氯基－4,N－二羥基－5－甲氧基－苯甲脒
標題化合物係類似關於3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒所引述之文獻，製自市購可得之3－氯基－4－羥基－5－甲氧基－苯甲醛；LC－MS：tR ＝0.49分鐘；[M＋1]＋ ＝216.96；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 3.84(s,3H),5.79(s,2H),7.22(d,J＝1.5 Hz,1H),7.27(d,J＝1.8 Hz,1H),9.52(s,1H),9.58(s br,1H).
[4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－苯基]－醋酸
a)於(4－氰基苯基)醋酸甲酯(4.00克，27.8毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(3.17克，45.7毫莫耳)與NaHCO3 (3.84克，45.7毫莫耳)。將此懸浮液於60℃下攪拌18小時，然後，將其過濾，並濃縮濾液。使殘留物溶於DCM中，以水，接著以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並乾燥，獲得[4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－苯基]－醋酸甲酯(3.67克)，為無色油；LC－MS：tR ＝0.50分鐘,[M＋1]＋ ＝209.05.
b)將[4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－苯基]－醋酸甲酯(3.67克，17.6毫莫耳)在25% HCl水溶液(15毫升)中之溶液，於65℃下攪拌4小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於高真空下乾燥，獲得[4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－苯基]－醋酸(3.80克，假定為鹽酸鹽)，為黃色固體；LC－MS：tR ＝0.34分鐘,[M＋1]＋ ＝195.05.
{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4] 二唑－3－基]－苯基}－醋酸
標題化合物係類似實例13，自菸鹼酸6與[4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－苯基]－醋酸開始而製成；LC－MS：tR ＝0.96分鐘,[M＋1]＋ ＝352.39.
3－[2－乙基－4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－6－甲基－苯基]－丙酸第三－丁酯
a)於3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸(80.3克，0.446莫耳)在DMF(500毫升)中之溶液內，添加KHCO3 (53.5克，0.535莫耳)，接著為溴化苄(114.3克，0.668莫耳)。將混合物於50℃下攪拌18小時，然後，使其冷卻至室溫，以水(250毫升)稀釋，並以TBME(2 x 250毫升)萃取。以水洗滌有機萃液，然後濃縮。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 19：1至9：1溶離，獲得3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸苄酯(108.5克)，為米黃色固體；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.28(t,J＝7.5 Hz,3H),2.30(s,3H),2.68(q,J＝7.8 Hz,2H),5.24(s,1H),5.37(s,2H),7.33－7.45(m,3H),7.45－7.50(m,2H),7.77(s,1H),7.79(s,1H).
b)在0℃下，於3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸苄酯(97.5克，0.361莫耳)與吡啶(57.1克，0.721莫耳)在DCM(1000毫升)中之溶液內，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(122.1克，0.433莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液。在添加完成後，將混合物於室溫下攪拌2小時，然後，將其以2N HCl水溶液(500毫升)，接著以水(500毫升)洗滌。濃縮有機萃液，並乾燥，獲得3－乙基－5－甲基－4－三氟甲烷磺醯氧基－苯甲酸(140.5克)，為橘色油；1 H NMR δ 1.30(t,J＝7.5 Hz,3H),2.46(s,3H),2.83(q,J＝7.5 Hz,2H),5.39(s,2H),7.35－7.50(m,5H),7.87(s,1H),7.91(s,1H).
c)在N2 大氣下，於3－乙基－5－甲基－4－三氟甲烷磺醯氧基－苯甲酸(10.0克，25毫莫耳)、第三－丙烯酸丁酯(6.37克，50毫莫耳)、NEt3 (5.03克，50毫莫耳)及DPPP(0.82克，2毫莫耳)在DMF(100毫升)中之溶液內，添加Pd(OAc)2 (0.45克，2毫莫耳)。將混合物於115℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，在矽藻土墊上過濾。以TBME(250毫升)洗滌墊片，並將水(500毫升)添加至濾液中。分離液層，並將有機層以水(2 x 500毫升)洗滌兩次，以MgSO4 脫水乾燥，並蒸發至乾涸。於粗產物中，添加EtOH(100毫升)。形成濃稠懸浮液。收集固體物質，以冰冷EtOH(10毫升)洗滌，獲得4－(2－第三－丁氧羰基－乙烯基)－3－乙基－5－甲基－苯甲酸苄酯(3.8克)，為灰白色固體。
d)在氮氣下，於4－(2－第三－丁氧羰基－乙烯基)－3－乙基－5－甲基－苯甲酸苄酯(10.0克，26毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，添加Pd/C(0.5克，20% Pd)。將混合物在1巴H2 及室溫下攪拌48小時。於矽藻土墊上濾出觸媒，並使濾液濃縮至乾涸，獲得4－(2－第三－丁氧羰基－乙基)－3－乙基－5－甲基－苯甲酸(7.64克)，為白色固體；1 H NMR δ 1.29(t,J＝7.5 Hz,3H),1.49(s,9H),2.36－2.41(m,2H),2.74(q,J＝7.5 Hz,2H),2.99－3.05(m,2H),7.77(s,1H),7.80(s,1H).
e)於4－(2－第三－丁氧羰基－乙基)－3－乙基－5－甲基－苯甲酸(36.0克，123毫莫耳)在異丙醇(400毫升)中之溶液內，添加HOBT(18.3克，135毫莫耳)，接著為EDC HCl(27.1克，142毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加氨水溶液(69毫升，25%溶液)。持續攪拌1小時，然後以DCM(500毫升)稀釋混合物，並以半飽和NaHCO3 水溶液(3 x 400毫升)，接著以水(400毫升)洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物以TBME(8250毫升)研製。收集固體物質，以另外之TBME(50毫升)洗滌，並在高真空下乾燥，獲得3－(4－胺甲醯基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸第三－丁酯(31.91克)，為白色固體。
f)於3－(4－胺甲醯基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸第三－丁酯(30.0克，103毫莫耳)與NEt3 (31.3克，309毫莫耳)在DCM(300毫升)中之溶液內，慢慢添加三氟醋酸酐(23.8克，113毫莫耳)。以冷卻使放熱反應保持低於5℃。在添加完成後，將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物以水(2 x 300毫升)洗滌兩次，並使有機萃液蒸發至乾涸，獲得3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸第三－丁酯(28.4克)，為淡黃色油；1 H NMR δ 1.25(t,J＝7.5 Hz,3H),1.48(s,9H),2.32－2.37(m,2H),2.38(s,3H),2.70(q,J＝7.5 Hz,2H),2.95－3.02(m,2H),7.30(s,1H),7.34(s,1H).
g)將3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸第三－丁酯(37.0克，135毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(14.1克，203毫莫耳)及NEt3 (27.4克，271毫莫耳)在MeOH(400毫升)中之溶液加熱至回流，歷經7小時，然後，使其冷卻至室溫。蒸發溶劑，並使殘留物溶於醋酸異丙酯(500毫升)中，並以水(500毫升)洗滌兩次。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及乾燥，獲得3－[2－乙基－4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－6－甲基－苯基]－丙酸第三－丁酯(40.8克)，為淡黃色固體；1 H NMR δ 1.26(t,J＝7.5 Hz,3H),1.49(s,9H),2.33－2.41(m,5H),2.66－2.74(m,2H),2.93－3.01(m,2H),4.85(s,1H),7.28(s,2H).
3－[2－乙基－4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－6－甲基－苯基]－丙酸
a)3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸乙酯係類似3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸第三－丁酯製成；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.21－1.31(m,6H),2.37(s,3H),2.41－2.47(m,2H),2.69(q,J＝7.5 Hz,2H),2.99－3.05(m,2H),4.18(q,J＝7.0 Hz,2H),7.30(s,1H),7.33(s,1H).
b)將3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸乙酯(55.0克，224毫莫耳)在THF(220毫升)與1N NaOH水溶液(220毫升)中之溶液在室溫下攪拌2小時，然後，將其以水(200毫升)稀釋，並以DCM(2 x 200毫升)萃取。於15－30℃下，將水相添加至32% HCl水溶液(50毫升)中。形成沉澱物。收集固體物質，以水洗滌，並在高真空下乾燥，獲得3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸(40.87克)，為淡褐色晶體；1 H NMR(D6 －DMSO)：δ 1.17(t,J＝7.5 Hz,3H),2.30－2.39(m,5H),2.67(q,J＝7.3 Hz,2H),2.87－2.94(m,2H),7.47(s,2H),12.30(s,1H).
c)於3－(4－氰基－2－乙基－6－甲基－苯基)－丙酸(10.0克，46.0毫莫耳)在EtOH(80毫升)中之溶液內，添加NEt3 (13.97克，138.1毫莫耳)，接著為羥胺鹽酸鹽(6.40克，92.1毫莫耳)。使混合物回流7小時，然後使其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑。使殘留物溶於2N HCl水溶液中，並藉由添加32% NaOH水溶液調整pH至5。收集所形成之沉澱物，以水洗滌，並於高真空下，在40℃下乾燥18小時，獲得3－[2－乙基－4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－6－甲基－苯基]－丙酸(11.7克)，為米黃色結晶性粉末；LC－MS：tR ＝0.60分鐘,[M＋1]＋ ＝251.09.
3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4] 二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－丙酸
標題化合物係類似實例13，製自菸鹼酸11與3－[2－乙基－4－(N－羥基碳胺基亞胺基)－6－甲基－苯基]－丙酸；LC－MS：tR ＝1.15分鐘,[M＋1]＋ ＝410.10.
3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸
a)於H2 SO4 (150毫升)在水(250毫升)中之冰冷溶液內，添加2－乙基－6－甲基苯胺(15.0克，111毫莫耳)。將溶液以冰(150克)處理，然後，逐滴添加NaNO2 (10.7克，155毫莫耳)在水(150毫升)與冰(50克)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。添加50% H2 SO4 水溶液(200毫升)，並於室溫下持續攪拌18小時。以DCM萃取混合物，使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發。將粗產物於矽膠上藉CC純化，以庚烷：EA 9：1溶離，獲得2－乙基－6－甲基－酚(8.6克)，為深紅油；LC－MS：tR ＝0.89分鐘；1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.03－6.95(m,2H),6.80(t,J＝7.6 Hz,1H),4.60(s,1H),2.64(q,J＝7.6 Hz,2H),2.25(s,3H),1.24(t,J＝7.6 Hz,3H).
b)將2－乙基－6－甲基－酚(8.40克，61.7毫莫耳)與六亞甲基四胺(12.97克，92.5毫莫耳)在醋酸(60毫升)與水(14毫升)中之溶液加熱至115℃。於117℃下，蒸餾出水，並使用Dean－Stark裝置收集。然後，以回流冷凝器置換水分離器，並使混合物回流3小時。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋(100毫升)，及以EA萃取。將有機萃液以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，且蒸發。使殘留固體溶於EA中，並以庚烷處理，以引發結晶化作用。收集固體物質，並乾燥，獲得3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲醛(3.13克)，為無色結晶性粉末，1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.83(s,1H),7.58－7.53(m,2H),5.30(s br,1H),2.69(q,J＝7.6 Hz,2H),2.32(s,3H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H).
c)於3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲醛(78.8克，0.48莫耳)在DMSO(585毫升)中之溶液內，添加NaH2 PO4 二水合物(17.3克，0.144莫耳)在水(160毫升)中之溶液，歷經13分鐘期間。將混合物在室溫下攪拌，並添加NaClO2 (65.17克，0.577莫耳)在水(160毫升)中之溶液，同時使混合物以冰浴冷卻。將混合物攪拌1小時，然後添加第二份水(100毫升)中之NaClO2 (43.44克，0.480莫耳)，同時以冰浴使溫度保持在25與40℃之間。將黃色懸浮液於室溫下攪拌24小時，然後，使其以32% HCl水溶液酸化至pH 2－3。以TBME(250毫升)萃取混合物，以水洗滌有機萃液，並將洗液以TBME逆萃取。使合併之有機萃液之溶劑蒸發，而得粗製3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸(80.3克)，為黃色固體。
4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲酸醯肼
於4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲酸(文獻：參閱US 3,262,946)(5.26克，25.5毫莫耳)在CHCl3 (75毫升)中之溶液內，添加二氯化亞硫醯(7.5毫升)，並將混合物於回流下加熱2小時。蒸發混合物，並將已溶於DCM(50毫升)中之殘留物添加至THF(75毫升)中之1M肼在DCM(250毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內。於15小時期間，使混合物慢慢溫熱至室溫，以醚(150毫升)稀釋，並以1M HCl水溶液(5 x 50毫升)洗滌。將含水萃液以醚(50毫升)洗滌，並拋棄有機相。使含水萃液以33% KOH水溶液鹼化，且以DCM(5 x 50毫升)萃取。使有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發，而得標題化合物(5.39克)，為白色固體；LC－MS：tR ＝0.71分鐘；[M＋1]＋ ＝221.20.
甲烷磺酸2,2－二甲基－[1,3]二氧陸圜－5－基甲酯
標題化合物係按照B.Xu,A.Stephens,G.Kirschenheuter,A.F.Greslin,X.Cheng,J.Sennelo,M.Cattaneo,M.L.Zighetti,A.Chen,S.－A.Kim,H.S.Kim,N.Bischofberger,G.Cook,K.A.Jacobson,J.Med.Chem. 45 (2002)5694－5709中所示之程序製成。
實例之合成
實例1
a)將5－氯基－6－異丙氧基－菸鹼酸(202.9毫克，0.94毫莫耳)、TBTU(332毫克，1.04毫莫耳)、Hunig氏鹼(607毫克，4.70毫莫耳)及4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒(230毫克，1.04毫莫耳)在DCM(7毫升)中之溶液，於室溫下攪拌24小時。以醚(150毫升)稀釋混合物，以1N HCl水溶液(2 x 20毫升)、1N KHSO4 水溶液(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，以EA在庚烷中之梯度液溶離，而得5－氯基－6－異丙氧基－菸鹼酸(4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒)酯(258毫克)，為白色粉末；LC－MS：tR ＝1.12分鐘,[M＋1]＋ ＝418.07.
b)將5－氯基－6－異丙氧基－菸鹼酸(4－烯丙氧基－N－羥基－3,5－二甲基－苯甲脒)酯(200毫克，0.48毫莫耳)在二氧陸圜(6毫升)中之溶液於90℃下攪拌2天。蒸發溶劑，獲得粗製3－[3－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,2,4]二唑－5－基]－5－氯基－6－異丙氧基－吡啶(279毫克)；LC－MS：tR ＝1.27分鐘.
c)於3－[3－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,2,4]二唑－5－基]－5－氯基－6－異丙氧基－吡啶(191毫克，0.48毫莫耳)在丙酮(10毫升)與水(1毫升)中之溶液內，添加NMO(97毫克，0.72毫莫耳)，接著為OsO4 (12毫克，0.048毫莫耳)。將混合物於45℃下攪拌16小時，然後，將其以1N KHSO4 水溶液稀釋，並以醚(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物(299毫克)之試樣(15毫克)於預備之TLC板上藉層析純化，使用庚烷：EA 1：2，獲得(RS)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇(10.6毫克)；LC－MS：tR ＝1.06分鐘,[M＋1]＋ ＝434.06.
實例2
在0℃下，於粗製(RS)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇(265毫克，0.61毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加Hunig氏鹼(158毫克，1.22毫莫耳)，接著為氯化甲烷磺醯(77毫克，0.67毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後添加MeOH中之7M NH3 (2毫升)。將混合物於65℃下攪拌16小時，然後在真空中移除溶劑，而得粗製(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇；LC－MS：tR ＝0.92分鐘,[M＋1＋CH3 CN]＋ ＝474.44.
實例3
於(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇(313毫克，0.6毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，添加乙醇酸(95毫克，1.25毫莫耳)與Hunig氏鹼(233毫克，1.8毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃，並添加TBTU(236毫克，0.74毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌1小時，接著在室溫下16小時，然後，將其以EA(250毫升)稀釋，以1N NaOH水溶液(3 x 25毫升)、1N KHSO4 水溶液(25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，且濃縮。將粗產物藉預備之HPLC純化，獲得N－((RS)－3－{4－[5－(5－氯基－6－異丙氧基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺(42毫克)，為白色粉末；LC－MS：tR ＝1.06分鐘；[M＋1]＋ ＝491.48；1 H NMR(CD3Od)δ 1.45(d,J＝6.3 Hz,6H),2.38(s,6H),3.47(dd,J＝13.6,7.3 Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,4.5 Hz,1H),3.87(m,2H),4.04(s,2H),4.14(m,1H),5.52(m,1H),7.78(s,2H),8.43(s,1H),8.85(s,1H)
實例4
(RS)－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.92分鐘,[M＋1]＋ ＝412.21.
實例5
2－羥基－N－((RS)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺係類似實例2與3製成；LC－MS：tR ＝0.89分鐘,[M＋1]＋ ＝469.57.
實例6
(RS)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.95分鐘,[M＋1]＋ ＝426.14.
實例7
(RS)－1－胺基－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙－2－醇係類似實例2製成；LC－MS：tR ＝0.82分鐘,[M＋1]＋ ＝425.17.
實例8
N－((RS)－3－{2－乙基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺係類似實例3製成；LC－MS：tR ＝0.91分鐘,[M＋1]＋ ＝483.21.
實例9
(RS)－3－{2－乙基－4－[5－(5－異丁基－6－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.96分鐘,[M＋1]＋ ＝426.12.
實例10
(RS)－3－{2,6－二甲基－4－[5－(5－甲基－6－丙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.87分鐘,[M＋1]＋ ＝398.54.
實例11
(RS)－3－{2－乙基－6－甲基－4－[5－(5－甲基－6－丙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.91分鐘,[M＋1]＋ ＝412.56.
實例12
(RS)－3－{4－[5－(5,6－二異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝1.01分鐘；[M＋1]＋ ＝454.56.
實例13
於5,6－二乙基－菸鹼酸鹽酸鹽(920毫克，4.3毫莫耳)與Hunig氏鹼(2.76克，21毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，添加TBTU(1.785克，5.55毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒(1.14克，4.7毫莫耳)，並將混合物攪拌0.5小時。以DCM稀釋混合物，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製5,6－二乙基－菸鹼酸(3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒)酯(LC－MS：tR ＝0.79分鐘)溶於二氧陸圜(50毫升)中，並加熱至100℃，歷經18小時。蒸發溶劑，且使粗產物於矽膠上藉FC純化，以庚烷：EA 10：1溶離，獲得4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－酚(0.42克)，為固體；LC－MS：tR ＝1.03分鐘,[M＋1]＋ ＝338.09.
實例14
於4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－酚(100毫克，0.296毫莫耳)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中之溶液內，添加(S)－3－氯基－1,2－丙二醇(98毫克，0.89毫莫耳)。將混合物於60℃下攪拌24小時，然後添加另一份(S)－3－氯基－1,2－丙二醇(98毫克，0.89毫莫耳)。於60℃下持續攪拌2天。以EA稀釋混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物於預備之TLC板上，藉層析以EA－庚烷純化，而得(S)－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇(14毫克)，為紅色油；LC－MS：tR ＝0.93分鐘,[M＋1]＋ ＝412.16.
實例15
2－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基甲基}－丙烷－1,3－二醇係以類似實例14之兩步驟，使用甲烷磺酸2,2－二甲基－[1,3]二氧陸圜－5－基甲酯作為烷基化劑而製成。使所獲得之經保護二醇(32毫克)溶於THF(5毫升)中，並添加水(0.5毫升)與TFA(0.25毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時，以EA稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。蒸發有機相，並使殘留物於預備之TLC板上，以DCM－MeOH藉層析純化，而得2－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基甲基}－丙烷－1,3－二醇；LC－MS：tR ＝0.95分鐘,[M＋1]＋ ＝426.09.
實例16
2－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－乙醇係類似實例14，使用溴基乙醇作為烷基化劑而製成；LC－MS：tR ＝1.01分鐘；[M＋1]＋ ＝382.17；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.22－1.45(m,9H),2.42(s,3H),2.72－2.87(m,4H),2.96(q,J＝7.5 Hz,2H),4.00(m,5H),7.89(s,1H),7.90(s,1H),8.24(s,1H),9.21(s,1H).
實例17
a)於4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－酚(150毫克，0.445毫莫耳)在異丙醇(10毫升)與3N NaOH水溶液(3毫升)中之溶液內，添加環氧氯丙烷(164毫克，1.78毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌20小時。以EA稀釋混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物於預備之TLC板上，藉層析以EA－庚烷純化，而得(RS)－2,3－二乙基－5－[3－(3－乙基－5－甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－[1,2,4]二唑－5－基]－吡啶(92毫克)，為油狀物。
b)使(RS)－2,3－二乙基－5－[3－(3－乙基－5－甲基－4－環氧乙烷基甲氧基－苯基)－[1,2,4]二唑－5－基]－吡啶(92毫克)溶於MeOH中之7N NH3 (20毫升)內，並在60℃下，於螺帽瓶中加熱15小時。蒸發混合物，而得粗製(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－丙－2－醇(99毫克)；LC－MS：tR ＝0.80分鐘,[M＋1]＋ ＝411.09.
實例18
於(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－丙－2－醇(99毫克，0.24毫莫耳)、乙醇酸(18.5毫克，0.244毫莫耳)及Hunig氏鹼(78毫克，0.61毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加PyBOP(126.7毫克，0.24毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。以EA稀釋混合物，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於預備之TLC板上藉層析純化，以DCM：MeOH 10：1溶離，獲得N－((RS)－3－{4－[5－(5,6－二乙基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2－乙基－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺(90毫克)，為油狀物；LC－MS：tR ＝0.88分鐘,[M＋1]＋ ＝469.25.
實例19
2－乙基－4－[5－(6－乙基－5－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－酚係類似實例13製成；LC－MS：tR ＝1.09分鐘,[M＋1]＋ ＝366.19.
實例20
(S)－3－{2－乙基－4－[5－(6－乙基－5－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例14製成；LC－MS：tR ＝1.00分鐘,[M＋1]＋ ＝440.20.
實例21
(S)－2－{2－乙基－4－[5－(6－乙基－5－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－乙醇係類似實例16製成；LC－MS：tR ＝1.08分鐘,[M＋1]＋ ＝410.15.
實例22
(RS)－1－胺基－3－{2－乙基－4－[5－(6－乙基－5－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－丙－2－醇係類似實例17製成；LC－MS：tR ＝0.85分鐘,[M＋1]＋ ＝439.17.
實例23
N－((RS)－3－{2－乙基－4－[5－(6－乙基－5－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯氧基}－2－羥基－丙基)－2－羥基－乙醯胺係類似實例18製成；LC－MS：tR ＝0.95分鐘,[M＋1]＋ ＝497.17.
實例24
4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－酚係類似實例13製成；LC－MS：tR ＝1.04分鐘,[M＋1]＋ ＝324.36.
實例25
(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇係類似實例17製成；LC－MS：tR ＝0.8分鐘.
實例26
2－羥基－N－((RS)－2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺係類似實例18製成；LC－MS：tR ＝0.89分鐘,[M＋1]＋ ＝455.48.
實例27
(RS)－3－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲氧基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.94分鐘,[M＋1]＋ ＝448.21.
實例28
a)在0℃下，於6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸鹽酸鹽(50毫克，0.22毫莫耳)、DIPEA(0.12毫升，0.7毫莫耳)及TBTU(97毫克，0.30毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲酸醯肼(50.6毫克，0.23毫莫耳)，並將混合物在0℃下攪拌4小時。以EA(15毫升)稀釋混合物，並以1M NaH2 PO4 水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發，提供6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸N'－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲醯基)－醯肼(85毫克)；LC－MS：tR ＝0.81分鐘,[M＋1]＋ ＝396.20.
b)將6－異丁基－5－甲基－菸鹼酸N'－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲醯基)－醯肼(89毫克，0.224毫莫耳)與Burgess試劑(162毫克，0.68毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液，於微波爐中，在110℃下加熱6分鐘。以EA(15毫升)稀釋混合物，並以1M NaH2 PO4 水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發，提供粗製5－[5－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－異丁基－3－甲基－吡啶(80毫克)；LC－MS：tR ＝1.07分鐘,[M＋1]＋ ＝378.3.
c)(RS)－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1，製自5－[5－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－異丁基－3－甲基－吡啶；LC－MS：tR ＝0.83分鐘；[M＋1]＋ ＝412.23；1 H NMR(D6 －DMSO)δ 0.94(d,J＝6.5 Hz,6H),2.19(七重峰,J＝6.5 Hz,1H),2.36(s,6H),2.42(s,3H),2.73(d,J＝7.3 Hz,2H),3.50(t,J＝5.5 Hz,2H),3.76(m,1H),3.84(m,1H),3.89(m,1H),4.65(t,J＝5.5 Hz,1H),4.97(d,J＝5.0 Hz,1H),7.84(s,2H),8.24(d,J＝1.0 Hz,1H),9.05(d,J＝1.5 Hz,1H).
實例29
自菸鹼酸2開始，(RS)－3－{4－[5－(5－異丁基－6－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例1製成；LC－MS：tR ＝0.93分鐘；[M＋1]＋ ＝412.18.
實例30至34
下列實例係類似實例1，自菸鹼酸6開始而製成。
實例34 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.8 Hz,6H),2.18－2.31(m,1H),2.45(s,3H),2.46(s,3H),2.80(d,J＝7.3 Hz,2H),3.82－3.96(m,2H),4.06－4.13(m,2H),4.15－4.23(m,1H),7.95(d,J＝0.8 Hz,1H),8.09(d,J＝1.5 Hz,1H),8.21(s,1H),9.19(s,1H).
實例35至39
下列實例係類似實例2製自先前實例。
實例40至43
下列實例係類似實例3製自先前實例。
實例40 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.5 Hz,6H),2.17－2.30(m,1H),2.46(s,3H),2.68(s,3H),2.80(d,J＝7.3 Hz,2H),3.13－3.19(m,1H),3.47－3.56(m,1H),3.72－3.80(m,1H),3.99－4.08(m,2H),4.17－4.24(m,3H),6.85－6.90(m,2H),7.08(t br,J＝5.5 Hz,1H),8.06(d,J＝8.3 Hz,1H),8.21(s,1H),9.20(s,1H)
實例44
(RS)－1－{2－氯基－4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲氧基－苯氧基}－3－(2－羥基－乙胺基)－丙－2－醇係類似實例2，經由使甲烷磺醯基化中間物與乙醇胺反應，製自實例27，LC－MS：tR ＝0.82分鐘,[M＋1]＋ ＝491.06；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.00(d,J＝6.5 Hz,6H),2.18－2.29(m,1H),2.46(s,3H),2.79(d,J＝7.3 Hz,2H),2.83－2.92(m,4H),3.68－3.73(m,2H),4.01(s,3H),4.04－4.16(m,2H),4.24－4.31(m,1H),7.64(s,1H),7.87(s,1H),8.21(s,1H),9.18(s,1H).
實例45與46
使實例8之外消旋化合物於對掌固定相(ChiralPak ADH 4.6 x 250毫米，5微米，20% EtOH，含有庚烷中之0.1%二乙胺，40分鐘，流率：0.8毫升/分鐘)上，藉預備之HPLC解析成純對掌異構物。
實例47
2－乙基－4－[3－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－5－基]－6－甲基－酚係類似實例13，製自N－羥基－6－異丁基－5－甲基－菸鹼脒與3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸，LC－MS：tR ＝1.02分鐘,[M＋1]＋ ＝352.09.
實例48至53
自實例47開始，下列實例係類似先前實例製成。
實例49 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.00(d,J＝6.3 Hz,6H),1.33(t,J＝7.3 Hz,3H),2.17－2.27(m,2H),2.43(s,6H),2.79(m,4H),2.90(s br,1H),3.82－4.01(m,4H),4.15－4.24(m,1H),7.93(s,1H),7.94(s,1H),8.18(s,1H),9.15(s,1H).
實例53 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.5 Hz,6H),1.33(t,J＝7.3 Hz,3H),2.16－2.28(m,1H),2.41(s,3H),2.44(s,3H),2.74－2.82(m,4H),3.39(s br,1H),3.49－3.58(m,1H),3.77－3.95(m,3H),4.20－4.27(m,3H),7.01(s br,1H),7.93(s,1H),7.94(s,1H),8.19(s,1H),9.15(s,1H).
實例54
a)於菸鹼酸6(50毫克，0.218毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加TBTU(97毫克，0.301毫莫耳)與DIPEA(90毫克，0.696毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液。將混合物攪拌，並冷卻至0℃，然後添加4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯甲酸醯肼(51毫克，0.232毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌16小時，然後，將其以EA(15毫升)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)與1M NaOH水溶液(5毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，並在真空下乾燥，而得醯肼中間物；LC－MS：tR ＝0.81分鐘,[M＋1]＋ ＝396.37。於此物質在THF中之溶液(3毫升)內，添加Lawesson氏試劑(129毫克，0.318毫莫耳)，並將混合物在微波中，於110℃下加熱5分鐘。以EA(30毫升)稀釋混合物，以飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物於預備之TLC板上，以含有10% MeOH中之7N NH3 之DCM純化，而得5－[5－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3,4]噻二唑－2－基]－2－異丁基－3－甲基－吡啶(67毫克)，為黃色固體，LC－MS：tR ＝1.04分鐘,[M＋1]＋ ＝394.10.
b)將5－[5－(4－烯丙氧基－3,5－二甲基－苯基)－[1,3,4]噻二唑－2－基]－2－異丁基－3－甲基－吡啶按實例1之步驟c)中所述以OsO4 處理，獲得(RS)－3－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,3,4]噻二唑－2－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇；LC－MS：tR ＝0.78分鐘,[M＋1]＋ ＝428.50；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.5 Hz,6H),2.17－2.28(m,1H),2.39(s,6H),2.43(s,3H),2.76(d,J＝7.3 Hz,2H),3.82－3.99(m,4H),4.14－4.21(m,1H),7.70(s,2H),8.13(s,1H),8.90(s,1H).
實例55
於{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯基}－醋酸(50毫克，142微莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加EDC HCl(33毫克，171微莫耳)、HOBt(23毫克，171微莫耳)及DIPEA(28毫克，213微莫耳)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加乙醇胺(10毫克，157微莫耳)。於室溫下持續攪拌72小時。以EA稀釋混合物，以水洗滌，及濃縮。將粗產物在預備之TLC板上，以含有10% MeOH之DCM純化，而得N－(2－羥基－乙基)－2－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯基}－乙醯胺(26毫克)，為白色固體；LC－MS：tR ＝0.82分鐘,[M＋1]＋ ＝395.15；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.5 Hz,6H),2.19－2.29(m,1H),2.46(s,3H),2.53(s br,1H),2.80(d,J＝7.3 Hz,2H),3.44(q,J＝4.8 Hz,2H),3.69(s,2H),3.71－3.75(m,2H),5.96(s br,1H),7.46(d,J＝7.5 Hz,2H),8.18(d,J＝7.8 Hz,2H),8.17(s),8.19(s),8.22(s,1H),9.20(s,1H).
實例56
N－(2－羥基－1－羥甲基－乙基)－2－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯基}－乙醯胺係類似實例55，使用2－胺基－丙烷－1,3－二醇而製成；tR ＝0.78分鐘,[M＋1]＋ ＝425.19.
實例57
1－(2－{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯基}－乙醯基)－一氮四圜－3－羧酸係類似實例55，製自{4－[5－(6－異丁基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－苯基}－醋酸與一氮四圜－3－羧酸甲酯；將此物質在3N NaOH水溶液/二氧陸圜中，於室溫下攪拌20小時，獲得所要之化合物；LC－MS：tR ＝0.60,[M＋1]＋ ＝434.96.
實例58
(RS)－3－{4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙烷－1,2－二醇係類似實例28，自菸鹼酸8開始而製成；LC－MS：tR ＝0.85,[M＋1]＋ ＝398.36.
實例59
(RS)－1－胺基－3－{4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙－2－醇係類似實例2製自實例58；LC－MS：tR ＝0.75,[M＋1]＋ ＝397.29.
實例60
(RS)－2－羥基－N－(2－羥基－3－{4－[5－(6－異丁基－吡啶－3－基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2,6－二甲基－苯氧基}－丙基)－乙醯胺係類似實例3製自實例59；LC－MS：tR ＝0.80,[M＋1]＋ ＝455.19；1 H NMR(CD3 OD)：δ 0.97(d,J＝6.7 Hz,6H),2.06－2.20(m,1H),2.38(s,6H),2.76(d,J＝7.0 Hz,2H),3.383.57(m,1H),3.59－3.73(m,1H),3.78－3.94(m,2H),4.01(s,2H),4.05－4.16(m,1H),7.50(d,J＝7.9 Hz,1H),7.81(s,2H),8.41(dd,J＝8.2,2.1 Hz,1H),9.16(d,J＝2.1 Hz,1H).
實例61至70
下列實例係類似先前實例，自菸鹼酸8開始而製成。
實例66 1 H NMR(CDCl3 )：δ 0.99(d,J＝6.5 Hz,6H),1.33(t,J＝7.5 Hz,3H),2.15－2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.72－2.83(m,4H),3.49－3.58(m,1H),3.78－3.94(m,3H),4.17－4.26(m,3H),6.98(s br,1H),7.34(d,f＝8.3 Hz,1H),7.88(s,1H),7.89(s,1H),8.39(dd,J＝8.0,2.0 Hz,1H),9.37(d,J＝1.3 Hz,1H).
實例71至77
下列實例係類似先前實例，製自菸鹼酸9與3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒。
實例75 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.8 Hz,6H),1.33(m,6H),2.15(s br,1H),2.22－2.34(m,2H),2.42(s,3H),2.73－2.85(m,4H),3.51(s,1H),3.96－4.09(m,5H),7.89(s,1H),7.92(s,1H),8.25(d,J＝1.8 Hz,1H),9.21(d,J＝2.0 Hz,1H).
實例78至81
下列實例係類似先前實例，製自菸鹼酸10與3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒。
實例81 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.01(d,J＝6.0 Hz,6H),1.33(t,J＝7.8 Hz,3H),1.67－1.77(m,2H),2.14(s br,1H),2.27－2.35(m,1H),2.42(s,3H),2.77(q,J＝7.5 Hz,2H),2.93－2.99(m,2H),3.99－4.09(m,5H),7.86－7.91(m,3H),7.94(s,1H),8.79(d,J＝5.0 Hz,1H).
實例82至88
下文實例係類似先前實例，自菸鹼酸11與3－乙基－4,N－二羥基－5－甲基－苯甲脒開始而製成。
實例88 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.32(t,J＝7.5 Hz,3H),1.42(d,J＝6.0 Hz,6H),2.28(s,3H),2.39(s,3H),2.75(q,J＝7.5 Hz,2H),3.41(m,1H),3.48－3.58(m,1H),3.76－3.93(m,3H),4.17－4.25(m,3H),5.43－5.52(m,1H),7.03(t br,J＝4.3 Hz,1H),7.85(s,1H),7.87(s,1H),8.14(s,1H),8.84(s,1H).
實例89
3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－N－(2－羥基－乙基)－丙醯胺係類似實例55，製自3－{2－乙基－4－[5－(6－異丙氧基－5－甲基－吡啶－3－基)－[1,2,4]二唑－3－基]－6－甲基－苯基}－丙酸；LC－MS：tR ＝1.07,[M＋1]＋ ＝453.23；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.31(t,J＝7.3 Hz,3H),1.42(d,J＝5.5 Hz,6H),2.28(s,3H),2.38－2.48(m,5H),2.53(s br,1H),2.77(q,J＝7.3 Hz,2H),3.06－3.14(m,2H),3.42－3.50(m,2H),3.71－3.79(m,2H),5.42－5.52(m,1H),5.89(s br,1H),7.82(s,1H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),8.85(s,1H).
實例90至92
下列實例係類似實例13，自3－乙基－4－羥基－5－甲基－苯甲酸與N－羥基－6－異丙氧基－5－甲基－菸鹼脒開始而製成。
實例92 1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.34(t,J＝7.5 Hz,3H),1.41(d,J＝6.0 Hz,6H),2.03(t,J＝6.0 Hz,1H),2.27(s,3H),2.43(s,3H),2.70(d,J＝5.0 Hz,1H),2.79(q,J＝7.3 Hz,2H),3.82－3.99(m,4H),4.15－4.21(m,1H),5.41－5.49(m,1H),7.92(s,1H),7.96(s,1H),8.11(s,1H),8.79(s,1H).
II)生物學
i)GTP γS檢測以測定EC 50 值 GTP γS結合檢測係在96井微滴定板(N－unc,442587)中，於最後體積200微升中，使用表現重組人類S1P1受體之CHO細胞之細胞膜製劑進行。檢測條件為20 mM Hepes(Fluka,54461),100 mM NaCl(Fluka,71378),5 mM MgCl2 (Fluka,63064),0.1% BSA(Calbiochem,126609),1 μM GDP(Sigma,G－7127),2.5% DMSO(Fluka,41644),50 pM35 S－GTP γS(Amersham Biosciences,SJ1320)。pH值為7.4。使待測化合物溶解，並稀釋於100% DMSO中，及在150微升上述檢測緩衝劑中，於35 S－GTP γS不存在下，在室溫下預培養30分鐘。於添加50微升35 S－GTP γS後，使檢測物在室溫下培養1小時。經由反應混合物轉移至Multiscreen板(Millipore,MAHFC1H60)使檢測終止，使用得自Packard Bioscience之細胞採集器，並將板以冰冷10 mM Na2 HPO4 /NaH2 PO4 (70%/30%)洗滌，乾燥，於底部密封，並於添加25微升Microscint20(Packard Bioscience,訂單# 6013621)後，於頂部密封。細胞膜結合之35 S－GTP γ S係以得自Packard Bioscience之TopCount度量。
EC50 為引致最高專一35 S－GTP γS結合之50%之催動劑濃度。專一性結合係經由從最高結合減去非專一性結合而測得。最高結合係為於10 μM S1P存在下，結合至Multiscreen板之化合物量。非專一性結合係為在此檢測中，於催動劑不存在下之結合量。
得自92種舉例化合物中之62種之催動劑活性(EC50 值)已被度量。經度量之EC50 值係在0.1至9410 nM之範圍內，具有平均為492 nM。經選擇化合物之催動劑活性係顯示於表1中。
活體內功效之評估 式(I)化合物之功效係在口服投予3至30毫克/公斤式(I)化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠之後，藉由度量循環淋巴細胞進行評估。動物係被飼養在氣候控制條件中，具有12小時－亮/暗循環，且具有自由獲取之大白鼠食物與飲用水。於藥物投藥之前及3、6及24小時後，收集血液。使全血液接受血液學檢測，使用Advia血液學系統(Bayer診斷劑,Zurich,Switzerland)。
所有數據均以平均值±SEM呈現。統計分析係藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)與Student－Newman－Keuls程序進行，供多重比較。當p<0.05時，解消假設係被捨棄。
作為實例，表2係顯示在口服投予10毫克/公斤本發明化合物至血壓正常雄性Wistar大白鼠後6小時，當與僅以媒劑處理之動物組群比較時，對於淋巴細胞計數之作用。在口服投藥後6小時之淋巴細胞計數，已針對6種舉例之化合物進行度量，且係在－77%至－61%之範圍內，具有平均為－68%。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 表示*-CONH-CH2 -、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2 CH2 -、 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；R 1 表示氫、C1-4 -烷基或氯基；R 2 表示C1-5 -烷基或C1-4 -烷氧基；R 3 表示氫、C1-4 -烷基、C1-4 -烷氧基或鹵素；R 4 表示氫、C1-4 -烷基、C1-4 -烷氧基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基；R 5 表示2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NHSO2 R53 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHSO2 R53 、 -CH2 -(CH2 )k -NHCOR54 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR54 、-CH2 -(CH2 )n -CONR51 R52 、-CO-NHR51 、1-(3-羧基-一氮四圜基)-2-乙醯基、1-(2-羧基-四氫吡咯基)-2-乙醯基、1-(3-羧基-四氫吡咯基)-2-乙醯基、1-(3-羧基-一氮四圜基)-3-丙醯基、1-(2-羧基-四氫吡咯基)-3-丙醯基、1-(3-羧基-四氫吡咯基)-3-丙醯基、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、羥基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR51 R52 、2-[(一氮四圜-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(一氮四圜-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(四氫吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氫吡咯-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、3-[(一氮四圜-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(一氮四圜-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(四氫吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(四氫吡咯-3-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(四氫吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(四氫吡咯-2-羧酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NHSO2 R53 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R53 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR54 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR54 ；R 51 表示氫、C1-3 -烷基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2,3-二羥基丙基、羧甲基、1-(C1-5 -烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5 -烷基羧基)乙基；R 52 表示氫、甲基或乙基；R 53 表示C1-3 -烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；R 54 表示羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲 胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；k表示整數1,2或3；m表示整數1或2；n表示0,1或2；且R 6 表示氫、C1-4 -烷基或鹵素；及此種化合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；及此種化合物之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中A 表示 其中星號表示經連結至式(I)吡啶基團之鍵結；及此種化合物之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中A 表示 及此種化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1 表示C1-4 -烷基或氯基；及此種化合物之鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1 表示C1-4 -烷基；及此種化合物之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2 表示C1-5 -烷基；及此種化合物之鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2 表示正-丙基或異丁基；及此種化合物之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2 表示C1-4 -烷氧基；及此種化合物之鹽。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3 表示氫；及此種化合物之鹽。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3 表示氫；且R 4 表示C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基；及R 6 表示C1-4 -烷基或鹵素；及此種化合物之鹽。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3 表示氫，R 4 表示C1-3 -烷基或甲氧基，且R 6 表示甲基、乙基或鹵素；及此種化合物之鹽。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5 表示2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷基、-CH2 -(CH2 )k -NHSO2 R53 、 -(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHSO2 R53 、-CH2 -(CH2 )k -NHCOR54 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR54 、-CH2 -(CH2 )n -CONR51 R52 、-CO-NHR51 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、羥基、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR51 R52 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、-OCH2 -(CH2 )m -NHSO2 R53 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R53 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR54 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR54 ；及此種化合物之鹽。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5 表示2,3-二羥基丙基、-CH2 -(CH2 )k -NR51 R52 、-CH2 -(CH2 )k -NHCOR54 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NHCOR54 、-CH2 -(CH2 )n -CONR51 R52 、-CO-NHR51 、-(CH2 )n CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR51 R52 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR54 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR54 ；及此種化合物之鹽。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5 表示羥基-C2-5 -烷氧基、二-(羥基-C1-4 -烷基)-C1-4 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )m -NR51 R52 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR51 R52 、-OCH2 -(CH2 )m -NHCOR54 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR54 ；及此種化合物之鹽。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5 表示3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、2,3-二羥基-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR54 ；及此種化合物之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其係選自包括：3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-(3-{4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{4-[5-(5,6-二異丁基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-(3-{4-[5-(5,6-二乙基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-(3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-異丁基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{2-乙基-4-[5-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；(R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；及(S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-異丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；及此種化合物之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
  19. 如請求項1至4及17中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物，其係作為藥劑使用。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於醫藥組合物製備上之用途，該組合物係用於預防或治療與經活化免疫系統有關聯之疾病或病症。
  21. 如請求項20之用途，其係用於預防或治療疾病或病症，選自包括經移植器官之排斥，該器官譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因幹細胞移植所導致之移植物-對-宿主疾病；自身免疫徵候簇，包括風濕性關節炎、多發性硬化，炎性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎，牛皮癬、牛皮癬關節炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病，葡萄膜-視網膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿病；感染後自身免疫疾病，包括風濕熱與感染後絲球體性腎炎；固態癌症及腫瘤轉移。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於醫藥組合物製備上之用途，該組合物係併用一或數種藥劑，選自包括免疫壓抑劑、皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、黏連分子抑制劑、細胞活素、細胞活素抑制劑、細胞活素受體拮抗劑及重組細胞活素受體，以預防或治療與經活化免疫系統有關聯之疾病或病症。
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