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DE10237883A1 - Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie - Google Patents

Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie Download PDF

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DE10237883A1
DE10237883A1 DE10237883A DE10237883A DE10237883A1 DE 10237883 A1 DE10237883 A1 DE 10237883A1 DE 10237883 A DE10237883 A DE 10237883A DE 10237883 A DE10237883 A DE 10237883A DE 10237883 A1 DE10237883 A1 DE 10237883A1
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DE
Germany
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alkyl
halogen
formula
phenyl
independently
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10237883A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Prof. Dr. Laufer
Hans-Günter Dr. Striegel
Karola Dr. Tollmann
Wolfgang Dr. Albrecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
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Publication date
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Priority to US10/524,839 priority patent/US20060128759A1/en
Priority to EP03792381A priority patent/EP1530468A1/de
Priority to AU2003255463A priority patent/AU2003255463A1/en
Priority to PCT/EP2003/009191 priority patent/WO2004017968A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Isoxazolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin die Reste R·1·, R·2· und R·3· die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, insbesondere immunologisch vermittelte entzündliche Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Isoxazolderivate mit immunmodulierender und die Cytokinfreisetzung hemmender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.
  • Pharmakologisch wirksame Imidazol- und Isoxazolverbindungen mit antiinflammatorischer Aktivität sind bereits bekannt. Beispielsweise sind derartige Imidazolverbindungen in der WO 93/14081 beschrieben. Die WO 99/03837 beschreibt substituierte Isoxazole, welche die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen.
  • Trotz der bekannten Verbindungen besteht weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung, die die Cytokinfreisetzung hemmen.
  • Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Verbindungen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte Isoxazolderivate hohe immunmodulierende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Wirksamkeit aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die substituierten Isoxazolderivate der Formel I
    Figure 00010001
    worin R1 ausgewählt ist unter
    • a) N;
    • b) C1-C6-Alkyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR4R5 und OR6;
    • c) einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, -NR9COR10, einem Rest der Formel
      Figure 00020001
      oder einem Rest der Formel
      Figure 00020002
    • d) Phenyl, das 1, 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR7R8, OR6, C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, CN, NO2 und CO2R6;
    • e) Phenyl-C1-C4-alkyl;
    • f) C3-C8-Cycloalkyl; und
    • g) NR7R8;
    einer der Reste R2 und R3 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel
    Figure 00030001
    oder einem Rest der Formel
    Figure 00030002
    und
    der zweite der Reste R2 und R3 für Aryl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist;
    R4 und R5 unabhängig voneinander für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O;
    R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen;
    R9 für N, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht;
    R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen, steht;
    R11 für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl steht;
    R12 und R13 unabhängig voneinander für H, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen; und
    A für geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkylen steht; und
    die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
  • Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindung mit anderen Gruppen, wie Phenylalkyl, Alkoxy etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Der Ausdruck „Aryl" umfasst aromatische Ringsysteme wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
  • C3-C6-Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Nicht-aromatische heterocyclische Reste können gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Piperidinylrest durch 1, 2, 3 oder 4 C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann. Wenn R4 und R5 für einen gesättigten Heterocyclus stehen, handelt es sich vorzugsweise um die gleichen Reste.
  • Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl. Der heterocyclische Rest kann wie oben angegeben substituiert sein.
  • Phenyl-C1-C4-alkyl bedeutet insbesondere Benzyl oder Phenylethyl.
  • Wenn R2 oder R3 für einen aromatischen heterocyclischen Rest steht, ist der Pyridylrest, insbesondere 2-Pyridyl, bevorzugt.
  • Wenn R1 für einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Rest steht, ist dieser bevorzugt über ein Kohlenstoffatom an das Isoxazol gebunden. Vorzugsweise handelt es sich um einen aromatischen Rest, insbesondere um Fu ryl oder Pyridyl, wobei 4-Pyridyl bevorzugt ist. Der Pyridylrest kann unsubstituiert oder durch NR9COR10 substituiert sein, insbesondere in 2-Position.
  • Wenn R1 für C1-C6-Alkyl steht, das mit NR4R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen Rest der Formel
    Figure 00050001
    Worin X für CH2, O oder N steht, n für 1 bis 6 steht und o für 0 oder 1 steht.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste R2 und R3 für halogensubstituiertes Phenyl steht und der zweite der Reste R2 und R3 für Pyridyl oder substituiertes Pyridyl steht.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R2 für halogensubstituiertes, insbesondere 4-substituiertes, Phenyl und R3 für gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl oder substituiertes 4-Pyridyl, steht.
  • Wenn R2 oder R3 für substituiertes 4-Pyridyl steht, befindet sich der Substituent oder einer der Substituenten bevorzugt in 2-Position.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R2 für gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl oder substituiertes 4-Pyridyl, steht und R3 für Halogen-substituiertes, insbesondere 4-substituiertes, Phenyl steht.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00060001
    worin R14 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und insbesondere für N, Halogen, OR6, NR7R8, NR9COR10, einen Rest der Formel
    Figure 00060002
    oder einen Rest der Formel
    Figure 00060003
    steht, wobei R6 bis R13 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • R1 steht bei den Verbindungen der Formel Ia vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, NR7R8 und NR9COR10, wobei R6 bis R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Alkyl, das durch NR4R5 und/oder OR6 substituiert ist, Phenyl, das durch C1-C6-Alkoxy und/oder NR7R8 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl oder NR4R5.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00070001
    worin R14 die oben im Zusammenhang mit der Formel Ia genannten Bedeutungen besitzt. R1 steht bei den Verbindungen der Formel Ib vorzugsweise für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere in 4-Position, substituiert ist oder NR4R5.
  • Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optischen Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
  • Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen, eingesetzt.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Verbindung der Formel
    Figure 00070002
    und wird nachfolgend am Beispiel von R2 = 4-Pyridyl oder 4-Fluorphenyl und R3 = 4-Fluorphenyl bzw. 4-Pyridyl erläutert.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für einen Arylrest steht, erfolgt gemäß Schema 1. Die Herstellung der Verbindung (3) und ihre weitere Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I ist in den Beispielen näher erläutert. Auf diese Weise lassen sich die entsprechenden Verbindungen herstellen, bei denen R1 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl steht.
  • Die entsprechenden regioisomeren Verbindungen lassen sich gemäß Schema 2 herstellen. Auch diese Umsetzungen sind in den Beispielen näher erläutert.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für einen aromatischen heterocyclischen Rest und R1 für N oder NR7R8 steht, erfolgt gemäß Schema 3 und 4. Die Reaktionsbedingungen sind in den Beispielen erläutert.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R2 für einen Amino- oder Amido-substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, ist am Beispiel des 4-Pyridylrests in Schema 5 erläutert. Die Umsetzungen sind in Beispiel 1 beschrieben.
  • Schema 1:
    Figure 00090001
  • BuLi = n-Butyllithium
    LDA = Lithium-diisopropylamin
  • Schema 2
    Figure 00100001
  • NCS = N-Chlorsuccinimid
    BTMA ICI4= Benzyltrimethylammonium-tetrachloriodat
  • Schema 3
    Figure 00110001
  • NCS = N-Chlorsuccinimid
  • Schema 4
    Figure 00120001
  • NCS = N-Chlorsuccinimid
  • Schema 5
    Figure 00130001
  • Die Aminogruppe der Ausgangsverbindung 2-Amino-γ-picolin (24) wird geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt die Oxidation der Methylgruppe der Verbindung (25) zur Carboxylgruppe, z. B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem Medium bei 20 bis 90°C.
  • Die Umsetzung der erhaltenen Pyridincarbonsäure (26) mit 4-Fluorphenylacetonitril zu Verbindung (27) und die anschließende Abspaltung der Nitrilgruppe werden gemäß Schema 1 durchgeführt. Dabei wird auch die Acetylgruppe an der Aminogruppe der Pyridinverbindung unter Bildung der Verbindung (28) abgespalten.
  • Im nächsten Schritt wird erneut die Aminogruppe geschützt, z. B. durch Einführen einer Acetylgruppe mit Acetanhydrid. Die erhaltene Verbindung (29) wird gemäß Schema 1 in die Verbindungen der Formel I überführt.
  • Um den gewünschten Substituenten in die Pyridylgruppe einzuführen, wird zunächst die Acetylgruppe hydrolytisch, z. B. mit wässriger Säure, abgespalten, wobei man die Aminoverbindung (35) erhält. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt durch Acylierung, insbesondere mit dem entsprechenden Säurechlorid R10COCl in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan etc. Die Acylierung erfolgt im Allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B. Triethylamin, in mindestens äquivalenter Menge.
  • Zur Herstellung der substituierten Aminverbindungen wird mit einem Moläquivalent R-Br, wobei R den betreffenden einzuführenden Rest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, zu der entsprechenden monoalkylierten bzw. monophenylierten Verbindung umgesetzt. Der Rest R11 wird gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Moläquivalent R11-Br unter den genannten Bedingungen eingeführt.
  • Alternativ können die Verbindungen, bei denen der Pyridinrest einen Aminosubstituenten aufweist, ausgehend von dem entsprechenden 5-(Halogeno-pyridin-4-yl)isoxazol hergestellt werden. Das Verfahren ist am Beispiel 2-substituierter Pyridinverbindungen mit R1 = p-F-Phenyl in Schema 5 erläutert.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in dem jeweiligen Amin, das man vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 20 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung (39) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich von 100 bis 200°C. Gewünschtenfalls kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid etc. verwendet werden.
  • Die Ausgangsverbindungen (39) können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 5:
    Figure 00160001
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung. Cytokine sind Proteine wie TNF-α und IL-β, die eine wichtige Rolle bei zahlreichen inflammatorischen Erkrankungen spielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cytokinfreisetzung hemmende Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen, insbesondere immunologisch vermittelte entzündliche Erkrankungen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatoider Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporosis, neuropathischem Schmerz, HIV-Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetis, Perio dontalerkrankungen, Restenosis, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Artheriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Iktus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systematischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
  • Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der Cytokinfreisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme untersucht (C. Donat und S. Laufer in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1 – 40, 2000).
  • In-vitro-Testverfahren mit humanem Vollblut
  • Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (à 400 μl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37°C in einem COz-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E. coli 026:B6) bei 37°C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95 feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1β und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
  • In-vitro-Testverfahren mit PBMCs
    • 1) Aus 1:3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichtegradientenzentrifugation (Histopaque®-1,077) die mononukleären Zellen (PBMCs) isoliert. Diese werden 2-mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in Makrophagen-SFM-Medium resuspendiert und auf eine Zeltzahl von 1*106 Zellen/ml eingestellt. Die erhaltene PBMCs-Suspension (à 390 μl Proben) wird mit der Testsubstanz 15 min bei 37 °C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 μl/ml LPS (E. coli 026:B6) bei 37 °C in einem CO2-Inkubator (5% CO2; 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1β und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
    • 2) Kinase-Assay Mikro-Titerplatten wurden mit 50 μl ATF2-Lösung (20 μg/ml) eine Stunde bei 37°C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 μl Kinase-Mischung (50 mM tris-HCl 10 mM MgCl2, 10 mM β-Glyzerolphosphat, 10 μg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na3VO4, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor-ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37°C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem Waschen wurde mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti-Kaninchen-IgG eine Stunde bei 37°C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCl2, 100 μl/Vertiefung) 1,5 Stunden bei 37 °C zugegeben. Die Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesers gemessen. Die IC50-Werte wurden berechnet.
  • Die Ergebnisse der in-vitro-Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1: Testergebnisse
    Figure 00200001
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung der 4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-pyridinyl)-isoxazole der Formel:
    Figure 00210001
  • 2-Cyano-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethen-1-ol*HCl (1)
  • Zu einer 30%igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol (159 g/0,7 mol) und 100 ml Ethanol werden 4-Fluorphenylacetonitril (67,7 g/0,5 mol) und Isonicotinsäureethylester (75,8 g/0,5 mol) zugetropft. Die Mischung wird 30 min bei Siedetemperatur refluxiert und dann mit 1000 g Eiswasser versetzt. Beim Ansäuern mit HClconc. auf pH 1 fällt die Titelverbindung als gelber Niederschlag aus, der abfiltriert, mit H2O gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet wird.
    Ausbeute: 82,94 g/69,1
    Schmelzpunkt: 225°C
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon (2)
  • Die Lösung von 1 (50 g/0,208 mol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (350 ml) wird 20 h refluxiert. Der Niederschlag 4-Fluorphenylessigsäure wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Neutralisieren des Filtrats mit Ammoniaklösung (26%) fällt 2 als hellbeiger Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet wird.
    Ausbeute: 18,9 g/42,3 %
    Schmelzpunkt: 216°C
  • 1H-NMR(DMSO): δ(ppm) 4.48 (s, 2H, CH2), 7.11-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.26-7.34 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.89-7.92 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.82-8.85 (dd, 2H, Pyr)
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-pyridin4-yl-ethanon-oxim (3)
  • In einer 50%igen wässrigen Methanollösung wird 2 (0,1 mol/21,5 g) suspendiert. Nach Zugabe von Natriumacetat (0,44 mol/36,1 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,32 mol/22,0 g) wird das Reaktionsgemisch 1,5 h refluxiert. Beim Abkühlen im Eisbad fällt 3 als beigefarbener Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet wird.
    Ausbeute: 18,1 g/78,5%
    Schmelzpunkt: 154°C
    1H-NMR(DMSO): δ(ppm) 4.15 (s, 2H, CH2), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.2-7.29 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.61-7.64 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.53-8.57 (dd, 2H, Pyr), 12.05 (s, 1H, OH)
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)isoxazol-3-yl]pyridin der Formel:
    Figure 00220001
  • In einem mit Argon gespülten Dreihalskolben wird 3 (3,0 g/13 mmol) in 30 ml THF (Tetrahydrofuran) auf –78 °C abgekühlt. Beim Zutropfen von n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan, 24 ml, 55 mmol) kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf –40 °C und Rotfärbung der Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –78 °C gerührt. Der Ethylester R1CO2Et wird in 10 ml THF gelöst zum Ansatz getropft: es erfolgt ein Temperaturanstieg auf etwa –55 °C. Nach beendeter Zugabe wird 3,5–7 h bei –78 °C gerührt. Bei Zugabe von 50 ml Wasser steigt die Temperatur und der Ansatz färbt sich hellgrün. Nach 30 min Stehen lassen werden die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 2 × 50 ml Diethylether extrahiert und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt kristallisiert aus der Wasserphase aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die organische Phase kann, wenn das Produkt nicht in der Wasserphase ausfällt, säulenchromatographisch (SiO2 60, CH2Cl2:EtOH = 9,5:0,5) aufgearbeitet werden.
    Ausbeuten: 2,5–27,7%
  • Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-isoxazolen der Formel:
    Figure 00250001
  • 4-Fluor-N-methoxy-N-methyl-benzamid (1)
  • Eine Mischung aus O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (9,7 g/0,1 mol) und Triethylamin (30,4 ml/0,218 mol) in 165 ml Dichlormethan wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und 1 h weitergerührt. 4-Fluorbenzoylchlorid (12 m1/0,1 mol) wird während 15 min unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2 h wird die Eiskühlung entfernt und noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich eine weiße Suspension, die mit 100 ml H2O versetzt wird. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit 3 × 50 ml Diethylether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Verbindung 1 kristallisiert nach Abkühlen und Anreiben aus.
    Ausbeute: 12,5 g/68,23
    1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 3.35 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph)
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon (2)
  • In einen mit Argon gespülten Dreihalskolben wird Diisopropylamin (20,5 g/0,2 mmol) in 200 ml THF vorgelegt, auf –78 °C abgekühlt und kurz nachgerührt. Beim Zutropfen von n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan, 91 ml, 0,21 mmol) kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf –40°C. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –78°C gerührt. Es entsteht eine klare hellgelbe Lösung. Picolin (9 g/97 mmol) wird in 10 ml THF zum Ansatz getropft: Temperaturanstieg auf –55 °C und sofortige Rotfärbung. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei –78°C gerührt und 1 (15 g/82 mmol) in THF gelöst wird innerhalb von 2 min zugetropft. Nach kurzem Temperaturanstieg auf –60°C wird das Reaktionsgemisch 1,5 h bei –78°C und anschließend 1 h bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird auf ein Gemisch aus 100 ml gesättigter NaCl-Lösung, die mit 100 ml Ethylacetat überschichtet ist, gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 3 × 70 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das orange ölige Reaktionsgemisch wird entweder säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOH:CH2Cl2 = 0,5:9,5) oder als Rohprodukt weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 8,1 g/38,9%
    1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.27 (s, 2H, CH2), 7.12-7.21 (m, 4H, 4-F-Ph und 4:Pyr), 7.99-8.07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.56-8.59 (m, 2H, 4-F-Pyr)
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin4-yl-ethanon-oxim (3)
  • Die Verbindung wird analog zur Verbindung 3, Beispiel 1, hergestellt.
    Ausbeute: 20,7 g/90%
    1N-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.21 (s, 2H, CH2), 6.99-7.08 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.21-7.27 (dd, 2H, 4-Pyr), 7.54-7.63 (m, 2H, 4-Pyr), 8.49-8.53 (dd, 2H, 4-Pyr), 9.85 (s, 1H, -OH)
  • 4-Fluorbenzaldehydoxim (4A) und Benzaldehydoxim (4B)
  • Zu einem Gemisch aus 60 ml H2O + 90 ml Eis + 60 ml EtOH, 4-Fluorbenzaldehyd (24,5 g/0,2 mol) bzw. Benzaldehyd (21,2 g/0,2 mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (19 g/0,27 mol) werden 150 ml einer 50%igen NaOH-Lösung getropft. Der Reaktionsansatz wird ins Eisbad gestellt, um die Temperatur < 30 °C zu halten. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, kühlt im Eisbad, neutralisiert mit HClconc auf pH 6, extrahiert mit 2 × 200 ml Diethylether, trocknet über Na2SO4 und engt im Vakuum ein.
    Ausbeute: 4A: 12,6 g/45%
    4B: 18,6 g/76,9%
  • 4-Fluorbenzylchloromethanoxim (5A) und Benzylchloromethanoxim (5B)
  • Zu einer Lösung von 4A (12,5 g/0,09 mol) bzw. 4B (10,9 g/0,09 mol) in 100 ml DMF wird unter Rühren bei Raumtemperatur N-Chlorsuccinimid (12 g/0,09 mol) als Feststoff zugegeben. Nach Zugabe von 10% der N-Chlorsuccinimidmenge wird zum Starten der Reaktion die Gasphase einer HClconc.-Flasche eingesprudelt. Bei weiterer N-Chlorsuccinimid-Zugabe kommt es zu einem kurzzeitigen Temperaturanstieg auf 50°C und die Reaktionslösung färbt sich hellgelb. Nach Rühren bei Raumtemperatur (1 h) wird der Ansatz mit 300 ml Eiswasser versetzt und 3 × mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 5A: 7,49 g/51%
    5B: 13,4 g/95%
  • 2-Methanpropanoxim (6)
  • Zu einer Lösung von Isobutyraldehyd (4,5 m1/0,05 mol) in Methanol (150 ml) wird langsam ein Gemisch aus Hydroxylamin-hydrochlorid (7,0 g/0,1 mol) und NaHCO3 (8,4 g/0,1 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min refluxiert und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag (NaCl) wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das farblose ölige Rohprodukt wird ohne Aufarbeitung weiterverwendet.
    Ausbeute: 1,36 g/32,2
  • 1-Chloro-2-methylpropanoxim (7)
  • Zu einer Lösung von 6 (2,7 g/0,031 mol) in 100 ml CH2Cl2 bei 0°C wird BTMA ICl4 (1) (12,5 g/0,031 mol) als Feststoff zugegeben. Die gelbe Suspension verfärbt sich von gelb über orange nach hellgrün. Nach 1 h Rühren bei 0°C wird mit 100 ml Diethylether BTMA ICl2 ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 10 °C eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird ohne Aufarbeitung weiterverwendet.
    Ausbeute: 2,1 g/55,7%
    (1) BTMA IC14 Benzyltrimethylammonium Tetrachloriodat
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-phenylisoxazol-4-yl]-pyridin (13) und 4-[3,5-Bis-(4-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]-pyridin (14)
  • Eine Lösung von 3 (2,3 g/10 mmol) wird in 100 ml CH2Cl2 auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (2,8 g/27 mmol) versetzt. Nach 45 min Rühren bei 0°C wird 5A bzw. 5B (4 g/23 mmol) in 20 ml CH2Cl2 zugetropft. Nach 12 Rühren von 0°C bis Raumtemperatur wird der Niederschlag (Triethylamin × HCl) abfiltriert und die CH2Cl2-Phase einrotiert. Die organische Phase wird säulenchromatographisch (SiO2 60, CH2Cl2:EtOH = 9,5:0,5) aufgearbeitet.
    Ausbeute: 13A: 0,53 g/17
    13B: 0,43 g/12,9
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-phenylisoxazol-4-yl]-pyridin (13)
  • 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.06-7.20 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.38-7.42 (m, 4H, Ph), 7.49-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.63-8.67 (dd, 2H, 4-Pyr)
  • 4-[3,5-Bis-(4-fluorphenyl)-isoxazol-4-yl]-pyridin (14)
  • 1H-NMR(CDC13) δ(ppm) 6.99-7.16 (m, 6H, 2 × 4-F-Ph), 7.32-7.39 (m, 2H, 4-Pyr), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.62-8.65 (dd, 2N, 4-Pyr)
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (15)
  • Eine Lösung von 3 (0,7 g/3,4 mmol) wird in 50 ml CH2Cl2 auf 0 °C abgekühlt und mit Triethylamin (1,2 g/12 mmol) versetzt. Nach 45 min Rühren bei 0 °C wird 7 (1,8 g/14,9 mmol) unverdünnt zugetropft. Nach 12 h Rühren von 0 °C bis Raumtemperatur wird der Niederschlag (Triethylamin × HCl) abfiltriert und die CH2Cl2-Phase wird einrotiert. Die organische Phase wird säulenchromatographisch (SiO2 60, CH2Cl2:EtOAc = 4:6) aufgearbeitet.
    Ausbeute: 0,043 g
    1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.34 (s, 3H, -CH3), 1.37 (s, 3H, -CH3), 3.13-3.20 (m, 1H, CH) 6.97-7.1 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.32-7.39 (m, 2H, 4-Pyr), 8.59-8.63 (dd, 2H, 4-Pyr)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridinyl)-isoxazolen der Formel:
    Figure 00300001
  • 3-(4-Fluorphenyl)-4-pyridin-4-yl-isoxazol-5-yl-amin (16)
  • Zu einer Lösung von 4-Pyridinylacetonitril (2,97 g/0,025 mol) in THF wird bei Raumtemperatur eine Lösung von NaEtOH (1,7 g/0,025 mol) in 40 ml EtOH zugegeben. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0°C wird 4-Fluorbenzylchloromethanoxim in Ethanol gelöst, während 10 min zugetropft und noch 1 h bei 0°C gerührt. Nach anschließendem Erwärmen 1 h/45°C wird der Ansatz einrotiert in 200 ml Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 versetzt. Das Produkt 16 fällt als roter Niederschlag aus.
    Ausbeute: 3,05 g/47,8
    1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.91 (s, 2N, NH2, austauschbar), 7.03-7.12 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.53-8.56 (dd, 2H, 4-Pyr)
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)isoxazol-4-yl]pyridin (17)
  • In einem Gemisch aus 20 ml Eisessig, 10 ml H2O und 10 ml THF wird 16 (0,7 g/2,74 mmol) gelöst. NaNO2 (1,9 g/27,4 mmol) wird bei Raumtemperatur während 1 h portionsweise zugegeben. Nach 30 min Rühren wird mit Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml CH2Cl2 ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wer den über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOAc:CH2Cl2 = 7:3). Als Hauptprodukt entsteht 4-(4-Fluorphenylethynyl)-pyridin.
    Ausbeute: 51,54 mg/7,84
    1N-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.08-7.20 (m, 4H, 4-F-Ph und 4-Pyr), 7.44-7.51 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.60-8.62 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.67 (s, 1H, -CH)
    (1)BTMA × ICl4: Benzyltrimethylammonium Tetrachloriodat
  • Beispiel 4
  • 4-(4-Fluorphenyl)-3-(4-pyridinyl)-isoxazol
  • Chlorpyridinylmethanoxim (1)
  • Zu einer Lösung von 4-Pyridinaldoxim (2,5 g/0,02 mol) in 100 ml CHZCl2 bei 0 °C wird BTMA ICIa(1) (8,38 g/0,02 mol) als Feststoff zugegeben. Die gelbe Suspension färbt sich unter leichter Temperaturerhöhung orange. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag von 1 abfiltriert.
    Ausbeute: 2,9 g/95%
    1H-NMR(DMSO) δ(ppm) 8.12-8.15 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.87-8.90 (dd, 2H, 4-Pyr), 13.6 (s, 1H, OH)
  • 4-(4-Fluorphenyl)-3-pyridin-4-yl-isoxazol-5-ylamin (18)
  • Zu einer Lösung von 4-Fluorphenylacetonitril (0,68 g/5 mmol) in DMF (Dimethylformamid) wird bei Raumtemperatur eine Lösung von NaOEt (0,34 g/5 mol) in 10 ml EtOH zugegeben, 30 min beigerührt, 1 (0,785 g15 mmol) in DMF gelöst, während 10 min zugetropft und noch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 3 × 50 ml CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch aufgereinigt (EtOAc:CN2Cl2 = 6:4).
    Ausbeute: 20 mg
    1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.66 (s, 2H, NH2), 7.06-7.22 (m, 4H, 4-F-Ph), 7.34-7.37 (dd, 2H, 4-Pyr), 8.59-8.62 (dd, 2H, 4-Pyr)
  • 4-[4-(4-Fluorphenyl)isoxazol-3-yl]pyridin (19)
  • Die Verbindung wird analog (17), Beispiel 3, hergestellt.
    Ausbeute: 110 mg /29%
    1H-NMR(CDCl3), δ(ppm): 7.05-7.14 (m, 2H, 4-F-Ph); 7.20-7.24 (m, 2H, 4-F-Ph); 7.39-7.42 (dd, 2H, 4-Pyr); 8.56 (s, 1H, C5); 8,64-8,67 (dd, 2H, 4-Pyr) 259/sg-mm

Claims (10)

  1. Substituierte Isoxazolderivate der Formel 1
    Figure 00330001
    worin R1 ausgewählt ist unter a) H; b) C1-C6-Alkyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR4R5 und OR6; c) einem aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel
    Figure 00330002
    oder einem Rest der Formel
    Figure 00330003
    d) Phenyl, das 1, 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter NR7R8, OR6, C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, CN, NO2 und CO2R6; e) Phenyl-C1-C4-alkyl; f) C3-C8-Cycloalkyl; und g) NR7R8; einer der Reste R2 und R3 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel
    Figure 00340001
    oder einem Rest der Formel
    Figure 00340002
    und der zweite der Reste R2 und R3 für Aryl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist; R4 und R5 unabhängig voneinander für N, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O; R6, R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen; R9 für H, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht; R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen, steht; R11 für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl steht; R12 und R13 unabhängig voneinander für N, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen; und A für geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkylen steht; und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert ist, und R3 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel
    Figure 00350001
    oder einem Rest der Formel
    Figure 00360001
    steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, wobei der aromatische heterocyclische Rest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, Halogen, CF3, OR6, NR7R8, NR9COR10, einem Rest der Formel
    Figure 00360002
    und einem Rest der Formel
    Figure 00360003
    und R3 für Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome oder CF3-Gruppen substituiert ist, steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, wobei der aromatische heterocyclische Rest ein 4-Pyridylrest ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei der 4-Pyridylrest unsubstituiert ist oder in 2-Position einen Substituenten aufweist, der ausgewählt ist unter Halogen, OH, NR7R8 und NR9COR10, wobei R7 bis R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, wobei R1 für H, Phenyl, das 1 oder 2 Halogensubstituenten aufweisen kann, NR7R8 oder C1-C6-Alkyl steht, wobei R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, wobei R1 für C1-C6-Alkyl, das durch NR4R5 oder OR6 substituiert ist, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch NR9COR10 substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch NR7R8 oder C1-C6-Alkoxy substituiert ist, NR7R8 oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
  9. Verwendung wenigstens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von immunologisch vermittelten entzündlichen Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Behandlung von immunologisch vermittelten entzündlichen Erkrankungen, wobei man einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cytokinfreisetzung hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht.
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