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DE19904389A1 - Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe - Google Patents

Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe

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Publication number
DE19904389A1
DE19904389A1 DE19904389A DE19904389A DE19904389A1 DE 19904389 A1 DE19904389 A1 DE 19904389A1 DE 19904389 A DE19904389 A DE 19904389A DE 19904389 A DE19904389 A DE 19904389A DE 19904389 A1 DE19904389 A1 DE 19904389A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
substituted
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19904389A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Stoltefus
Gabriele Braeunlich
Berthold Hinzen
Thomas Kraemer
Josef Pernerstorfer
Thomas Stuedemann
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to AU21100/00A priority patent/AU2110000A/en
Priority to PCT/EP2000/000517 priority patent/WO2000045799A2/de
Priority to ARP000100427A priority patent/AR022469A1/es
Priority to GT200000011A priority patent/GT200000011A/es
Publication of DE19904389A1 publication Critical patent/DE19904389A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen von Anämien, sowie neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) DOLLAR F2 und neue Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, neue Stoffe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Härnatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch­ klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Aus der Publikation US 3948937 sind substituierte Isoxazole als Pflanzenwachstumsregulatoren bekannt. Außerdem sind substituierte Isoxazole in der Publikation WO 97/19039 beschrieben. Hier erfolgt die Synthese der Isoxazol- Derivate an der festen Phase zum Aufbau einer Substanzbibliothek. Nach Abspaltung erhält man Isoxazolphenyl-Carbonsäureamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt die Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO- NH-R6 steht, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 bedeuten, worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
als Arzneimittel, die sich somit zur Behandlung und Prophylaxe beispielsweise von Anämien eignen.
Die Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeuten,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht
und deren Isomerengemische und Salze.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeutet, worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
in welcher
A', D', E' und G' für Wasserstoff stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
    in welcher
    A', D', E', G', und R2' die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R8' für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
    mit Hydroxylamin der Formel (III)
    H2 N-OH (III)
    in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Foninel (IV)
    in welcher
    A', D', E', G', R1' und R8' die oben angegebene Bedeutung haben,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift, in welcher R2' für Carboxyl steht,
    und diese gegebenenfalls zu den entsprechenden Amiden oder zu Verbindungen mit R2' = -CO-NHR6', gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH-R6' umsetzt, und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden reduziert, acyliert oder alkyliert,
    oder
  • 2. [B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
    R9-OOC-R2 (VI)
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    R9 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
    an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2 N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und die Isomeren gegebenenfalls trennt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für [A] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Als Basen für [A] eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Boran/Tetrahydrofuran-Komplex.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck.
Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-­ 1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635].
Die Verbindung der Formel (III) ist bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu oder bekannt und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenvrirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d=1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugerrröhrchen überführt, mit dem 3-fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahren (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. D34-positive Zellen (6000-10000 ZellenIml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propandion-1,3
In eine Suspension von 2,13 g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60%) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3 g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (53,2 mmol) Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30°C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10% Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel II und III Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und S-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluonnethylphenyl)-isoxazol
In eine Suspension von 1,05 g (30 mmol) der Ausgangsverbindung aus Beispiel I in 10 ml Ethanol werden 0,42 g (60 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,49 g (60 mmol) Natriumacetat gegeben. Es wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Es wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 und 2 Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und 5-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol
Die Ausgangsverbindungen aus Beispiel II und III werden in Dioxan mit 8 Äquivalenten 1 N Natronlauge bei Raumtemperatur verseift. Man erhält nach Ansäuern die freie Säure.
HPLC Rt: Methode 1 4,0 Minuten.
Beispiel 3 und Beispiel 4 3-(4-Aminocarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol und Gemisch mit 5- (4-Aminocarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-isoxazol
Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.
Für die Claisen Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethylbenzoesäuremethylester (710 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.
Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Dimethylacetamid und 0,3 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wird. 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2mal 5 ml) gewaschen.
Zur Abspaltung des Zwischenproduktes wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 : 1- (v:v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 5 mg an.
HPLC: Rt 365 Minuten Methode 1
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 1-4 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen herstellt:

Claims (9)

1. Arzneimittel enthaltend substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder - CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
2. Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO- NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder ((C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
3. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für einen Rest der Formel
steht, worin
R3 (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CO-NH2, -CH2-NR4R5 oder -CO-NH-R6 steht,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7 bedeuten,
worin
R7 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
und deren Isomerengemische und Salze zur Bekämpfung von Erkrankungen.
4. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2 für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH-R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeuten,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht
und deren Isomerengemische und Salze.
5. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A', D', E' und G' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind,
R2' für Carboxyl oder für Reste der Formel -CH2-NR4'R5' oder -CO-NH- R6' steht,
worin
R4' und R5' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CO-NHR7' bedeutet,
worin
R7' Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6' Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.
6. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A', D', E' und G' für Wasserstoff stehen,
R1' für einen Rest der Formel
steht, worin
R3' Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß R3' nicht für unsubstituiertes Phenyl stehen darf, wenn R2' für Carboxyl steht,
und deren Isomerengemische und Salze.
7. Substituierte Isoxazolcarbonsäuren und Derivate gemäß Anspruch 4 mit folgenden Strukturen:
8. Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivaten gemäß Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A', D', E', G', und R2' die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8' für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Hydroxylamin der Formel (III)
H2N-OH (III)
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A', D', E', G', R1' und R8' die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) verseift,
und diese Carboxylverbindungen gegebenenfalls zu den entsprechenden Amiden oder zu Verbindungen mit R2' = -CO-NHR6', gegebenenfalls über aktivierte Zwischenstufen mit Aminen der Formel -NH-R6' umsetzt, und die Amide gegebenenfalls nach bekannten Methoden reduziert, acylliert oder alkyliert,
oder
[B] die teilweise bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welcher R2 = -CO-NH2 bedeutet, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R9-OOC-R2 (VI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R9 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Hydroxylamin (H2N-OH) umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und die Isomeren gegebenenfalls trennt.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
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