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TWI378931B - Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity - Google Patents

Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity Download PDF

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TWI378931B
TWI378931B TW095115285A TW95115285A TWI378931B TW I378931 B TWI378931 B TW I378931B TW 095115285 A TW095115285 A TW 095115285A TW 95115285 A TW95115285 A TW 95115285A TW I378931 B TWI378931 B TW I378931B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
hydroxy
compound
group
dione
Prior art date
Application number
TW095115285A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200716635A (en
Inventor
Brian Johns
Takashi Kawasuji
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Shionogi & Co
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI378931(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co, Smithkline Beecham Corp filed Critical Shionogi & Co
Publication of TW200716635A publication Critical patent/TW200716635A/zh
Application granted granted Critical
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Description

1378931 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有抗病毒活性之新穎化合物，具體而言* 對HIV接合酶具有抑制活性之聚環性胺甲醯基吡啶酮衍生 物，及含其之醫藥組成物，尤其是抗-HIV藥劑。 【先前技術】
在病毒之中，人類免疫不全病毒（HIV)爲一種反轉錄病 毒，已知引起後天免疫不全症候群（AIDS )。對於AIDS之 治療藥劑主要選自反轉錄酶抑制劑之族群（例如AZT、3 TC ) 及蛋白酶抑制劑（例如Indinavir )，但其被證實伴隨著副作 用，例如腎病及抗藥性病毒之出現，因此，已需要具有其他 作用機轉之抗-HIV藥劑之硏發。 另一方面，組合療法被發表有效的治療AIDS，因爲抗藥 性突變經常發生，反轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑爲臨床上 使用作爲抗-HIV藥劑。然而，具有相同作用機轉之藥劑通 常呈現交差抗藥性或僅有附加的活性。因此，需要具有其他 作用機轉之抗-HIV藥劑。 在上述情況下，HIV接合酶抑制劑被致力於作爲具有新穎 作用機轉之抗-HIV藥劑（參考：專利文件1及2 )。關於具 有此類作用機轉之抗-HIV藥劑，已知爲經胺甲醯基取代之 羥基嘧啶酮衍生物（參考：專利文件3及4 )及經胺甲醯基 取代之羥基吡咯啶酮衍生物（參考：專利文件5 )。此外，關 於經胺甲醯基取代之羥基吡啶酮衍生物之專利申請案已經 申請（參考：專利文件6，實施例8 )。 1378931 其他已知的胺甲醯基吡啶酮衍生物包括5-烷氧基吡啶·3-甲醯胺衍生物及γ -哌嘮-3 -甲醯胺衍生物’其爲—種植物生 長抑制劑或除草劑（參考：專利文件7-9 )。 其他HIV接合酶抑制劑包括含Ν縮合環化合物（參考： 專利文件1 0 )。 [專利文件 l]WO03/01 66275 [專利文件 2]W02004/024693
[專利文件 3]W003/035076 [專利文件 4]W003/035076 [專利文件 5]W02004/004657 [專利文件6]JP專利申請案 2003-3 2772 [專利文件 7]JP專利公開案1 990-1 08668 [專利文件 8]JP專利公開案1 990- 1 08683 [專利文件 9]JP專利公開案1 990-9 6 5 06 [專利文件 10]WO2005/016927 【發明內容】 % [發明欲解決之問題] 一種新穎接合酶抑制劑之硏發已被需求。 [解決問題之方法] 本發明者密集地硏究而發現一種具有有效HIV接合酶抑 . 制活性之新穎聚環性胺甲醯基吡啶酮衍生物。 • 再者，本發明者已發現，本發明化合物及含其之醫藥組成 物有用於作爲抗病毒藥劑、抗反轉錄病毒藥劑、抗-HIV藥 劑、抗·H TLV-1 (人類T細胞白血病病毒第1型）藥劑 '抗 1378931 -FIV(貓免疫不全病毒）藥劑或抗_31¥(類人猿疫不全病毒） 藥劑’尤其是抗-HIV藥劑或抗_AIDS藥劑，已完成顯示於下 之本發明。
(1 )—種下式化合物：
(I) R1爲氫或低級烷基； X爲單鍵、選自0' S、SO、S02及NH之雜原子基、或各 可被插入雜原子之低級伸烷基或低級伸烯基； R2爲選擇性經取代之芳基；
R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性 經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代 之低級烷氧基 '選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代 之芳基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、 選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基； R4及Z2部分一起形成環，其化合物（I)以下式（μ )、 或（I· 11 )表示：
1378931 (其中， A環爲選擇性經取代之雜環； R14及Rx各自爲氫、選擇性經取代之低級烷基、選擇性經 取代之環烷基、選擇性經取代之環烷基低級烷基、選擇性經 取代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、選擇性經取 代之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之芳 基低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環 基、選擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之雜環氧 # 基、選擇性經取代之磷酸殘基、以選擇性經取代之磷酸殘基 取代之芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳烷基、經 選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、經選擇性經取代之磷 酸殘基取代的胺基、或經選擇性經取代之磷酸殘基取代的低 級烷基（低級烷基可插入選自0、S、SO、S02、NR5 ( Rs各 選自與R4相同之取代基）、·Ν =及=N-之雜原子基）、羥基、 選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基羰基、選擇 性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基低級烷基羰 l 基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經取代之芳基 羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基、選擇性經取代之 芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性經取代之雜 環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰基或選擇性經 取代之胺基羰基； 虛線代表鍵之存在或不存在，惟當虛線表示鍵之存在時， 貝IJ RX不存在； R1爲氫或低級院基； 1378931 X爲單鍵、選自〇、3、30、5 02及1^之雜原子基、或各 被雜原子基插入之低級伸烷基或低級伸烯基； R2爲選擇性經取代之芳基； R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性 經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代 之低級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代 之芳基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、 選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基）
0H 0
(I-H) (其中， D環爲選擇性經取代之雜環； R1爲氫或低級烷基；
X爲單鍵、選自0、S、SO、S02及NH之雜原子基、或經 雜原子基插入之低級伸烷基或低級伸烯基； R2爲選擇性經取代之芳基； R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性 經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代 之低級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代 之芳基 '選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、 選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基）），其醫藥 可接受性鹽類，或溶劑合物。
-10- 1378931 (2) 根據以上（1)之化合物、其醫藥可接受性鹽類 '或溶 劑合物，其中R1爲氫。 (3) 根據以上（1)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或溶 劑合物，其中X爲低級伸烷基；R2爲苯基或至少經鹵素取 代之苯基。 (4) 根據以上（1)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或溶 劑合物，其中R3爲氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烯基、 低級烷氧基、低級烯氧基或選擇性經取代之胺基。 Φ (5)根據以上（1)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或溶 劑合物，其中R3爲氫。 (6)根據以上（1)之化合物、其醫藥可接受性鹽類 '或溶 劑合物，其中R1爲氫或低級烷基；X爲低級伸烷基；爲 苯基或經至少鹵素取代之苯基；R3爲氫、鹵素、羥基、低級 烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烯氧基或選擇性經取代 之胺基。 (7 )下式之化合物： 0H 0
(其中， A環係選自選擇性經取代之雜環； R14及Rx各自爲氫、選擇性經取代之低級烷基 '選揮性 經取代之環烷基 '選擇性經取代之環烷基低級烷基、選撺性 1378931 經取代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、選擇性經 取代之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基'選擇性經取代之 芳基低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜 環基、選擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之雜環 氧基、選擇性經取代之磷酸殘基、經選擇性經取代之磷酸殘 基取代的芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳烷基、 經選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、經選擇性經取代之 磷酸殘基取代的胺基、或經選擇性經取代之磷酸殘基取代的 0 低級烷基（低級烷基可插入選自〇、s、SO、S02、NR5 ( R5 各選自與R4相同之取代基）、-N =及=N-之雜原子基）、羥基、 選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基羰基、選擇 性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基低級烷基羰 基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經取代之芳基 羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基、選擇性經取代之 芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性經取代之雜 環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰基或選擇性經 %取代之胺基羰基； 虛線代表鍵之存在或不存在，惟當虛線表示鍵之存在 時，則Rx不存在； R 1爲氫或低級烷基； X爲單鍵、選自〇、S、SO、S02及NH之雜原子基、或 各被雜原子基插入之低級伸烷基或低級伸烯基； R2爲選擇性經取代之芳基； R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇 1378931 性經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取 代之低級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取 代之芳基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環 基、選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基），其 醫藥可接受性鹽類、或溶劑合物。 (8)根據以上（7)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或溶 劑合物，其中R 1爲氫或低級烷基；X爲低級伸烷基；R2爲 經至少鹵素取代之苯基或苯基；R3爲氫、鹵素、羥基、低級 9 烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烯氧基或選擇性經取代 之胺基。 (9 )根據以上（7 )之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或溶 劑合物，其中虛線代表鍵不存在。 (1〇)根據以上（7)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中Rx爲氫；R 14爲氫或選擇性經取代之低級烷 基。 (11)根據以上（7)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 % 溶劑合物’其中A環係選擇性經取代及選擇性地經縮合之含 1至2個雜原子之5-至7-員雜環。 (1 2 )下式之化合物： OH 0
(其中， -13- 1378931 雜原子 或其之 擇性經 擇性經 性經取 代之芳 之雜環 雜環氧 酸殘基 基、經 代之磷 代的低 (R5各 羥基、 、選擇 烷基羰 之芳基 取代之 代之雜 擇性經 A環係選擇性經取代及選擇性經縮合之含1至2個 之5-至7-員雜環； 以*表示之不對稱碳之立體化學顯示R-或S-結構， 混合物； R14及Rx各自爲氫、選擇性經取代之低級烷基、選 取代之環烷基、選擇性經取代之環烷基低級烷基、選 取代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、選擇 代之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取 ® 基低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代 基、選擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之 基、選擇性經取代之磷酸殘基、經選擇性經取代之磷 取代的芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳院 選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、經選擇性經取 酸殘基取代的胺基或經選擇性經取代之磷酸殘基取 級烷基（低級烷基可插入選自0、S、SO、S02、NR5 選自與R4相同之取代基）、-N =及=N-之雜原子基）、 B 選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基羰基 性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基低級 基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經取代 羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基、選擇性經 芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性經取 環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰基或選 取代之胺基羰基； R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性 1378931 經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代 之低級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代 之芳基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、 選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基），其醫藥 可接受性鹽類，或 R1爲氫或低級烷基； R各選自鹵素及取代基S1; 取代基S 1 (:選擇性經取代之磷酸殘基、經選擇性經取 # 代之磷酸殘基取代的芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代 的芳烷基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、經選擇 性經取代之磷酸殘基取代的胺基、或經選擇性經取代之磷酸 殘基取代的低級烷基（其中低級烷基可插入選自CO、〇、〇、
S、SO、S02、NRa ( 113爲氫或低級烷基）、-N =及=Ν·)之雜 原子基、低級烷氧基低級烷基、選擇性經單-或二-低級院 基、鹵化低級烷基、低級烷氧基取代之胺基低級烷基、選擇 性經單-或二-低級烷基取代之胺甲醯基、選擇性經取代之低 級烷基磺醯基胺基、鹵化低級烷氧基、羥基低級烷基） m爲0至3之整數，其醫藥可接受性鹽類、或溶劑合物。 (13)根據以上（12)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中Rx及R14各爲氫或選擇性經取代之低級院 基。 (14)根據以上（12)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中Rx及R14爲氫。 (1 5 )根據以上（1 2 )之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或
-15- 1378931 溶劑合物，其中R3爲氫。 (16) 根據以上（12)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中m爲0或1至3且至少一個R爲鹵素。 (17) 根據以上（7)或（12)之化合物、其醫藥可接受性 鹽類、或溶劑合物，其中A環爲下列任何之一者：
(其中，R2C)至R4()各自選自下列取代基S2組成之群組， 或任何二個結合至同一碳原子之R2()至R4C)基，其一起與碳 原子可形成選擇性經取代之碳環或選擇性經取代之雜環，或 每一（R2Q 及 R22)、（ R23 及 R24)、（ R25 及 R26)、（ R27 及 R29)、 (R30 及 R31)、（R32 及 R34)、（R35 及 R36)、（R37 及 R38)、 % 及（R39及R4<))之組合與鄰近原子一起可形成選擇性經取代 之碳環或選擇性經取代之雜環。 取代基S2 :氫、選擇性經取代之低級烷基、選擇性經取 代之環烷基、選擇性經取代之環烷基低級烷基、選擇性經取 代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、選擇性經取代 之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之芳基 低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環，選 擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之雜環氧基、羥 基、選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基羰基、 -16- 1378931 選擇性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基低級烷 基羰基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經取代之 芳基羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基'選擇性經取 代之芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性經取代 之雜環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰基、選擇 性經取代之胺基羰基、選擇性經取代之磷酸殘基、經選擇性 經取代之磷酸殘基取代之芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基 取代之芳烷基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代之羥基、經 • 選擇性經取代之磷酸殘基取代之胺基、或經選擇性經取代之 磷酸殘基取代之低級烷基（低級烷基可插入選自c 0、0、S、 SO、S02、NR5 ( R5各選自與R4相同之取代基）' -化及=N. 之雜原子基） 以*表示之不對稱碳之立體化學顯示R_或S_結構，或其之 混合物）
(18)根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物’其中R2G至r4 Q各自爲氫或經取代之低級烷基、 或任何二個結合至同一碳原子之r2Q至R4〇基其—起與碳原 子可形成選擇性經取代之3-至7_員碳環或選擇性經取代之 3-至7-員雜環，或每—（R2〇與Rn )、（ r23與r24 )、（ r25與 R26)、（ R27 與 R29)、（ r3〇 與 R”）、（ r32 與 r34) ( r3s 與 r36)、 (R37與R38)及（R39與Rm)之組合與鄰近原子一起可形 成選擇性經取代之5·至7-員碳環或選擇性經取代之5_至 員雜環。 (1 9 )根據以上（1 7 )之化合物、其醫藥可接受性鹽類或 -17- 1378931 溶劑合物，其中A環爲以（A-l )代表之環；R2〇至r25之一 爲選擇性經取代之低級烷基，而其他爲氫。 (20) 根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-1 )代表之環：（R2〇與R22 )、 (R23與R24)及（R25與R26)之一與鄰近原子一起可形成 選擇性經取代之5-至7-員碳環或選擇性經取代之5_至7-員 雜環。 (21) 根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 鲁溶劑合物，其中A環爲以（A-1 )代表之環；Z = NR26，且R25 及R26與鄰近原子一起可形成選擇性經取代之5-至7_員雜 環。 (22)根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-2 )代表之環；R27至之— 爲選擇性經取代之低級烷基，而其他爲氫。
(2 3 )根據以上（1 7 )之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-2 )代表之環；（R27與R29 ) 及（R3()與R31)之一與鄰近原子一起可形成選擇性經取代之 5-至7-員碳環或選擇性經取代之5_至7_員雜環。 (24)根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-2 )代表之環；Z = NR31，且R30 與R31與鄰近原子一起可形成選擇性經取代之5-至7-員雜 環。 (25)根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-3 )代表之環；R32至R39之一 -18- 1378931 爲選擇性經取代之低級烷基，而其他爲氫。 (26) 根據以上（I7)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-3 )代表之環：（R32與R34 )、 (R35與R36)、（r37與R38)及（R39與R40)之—與鄰近原 子一起可形成選擇性經取代之5-至7-員碳環或選擇性經取 代之5-至7-員雜環。 (27) 根據以上（17)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中A環爲以（A-3 )代表之環；Z = NR4°，且R39 # 與R4()與鄰近原子一起可形成選擇性經取代之5-至7-員雜 環。 (28)根據以上（12)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中Rx爲氫；R 14爲氫或選擇性經取代之低；R3 爲氫；m爲1至3且至少一個Rs爲鹵素；A環爲申請專利 範圍第17項所述之環。
(29)根據以上（12)之化合物、其醫藥可接受性鹽類、或 溶劑合物，其中Rx爲氫；R14爲氫；R3爲氫；m爲〇或i 至3，且至少一者RS爲鹵素；A環爲申請專利範圍第丨7項 所述之環；R2()至R4°各自爲氫或經取代之低級烷基，或結 合至相同碳原子之R2Q至R4Q之任何二群組一起與碳原子形 成選擇性經取代之3-至7-員碳環或選擇性經取代之3-至7_ 員雜環，或每一（R2Q 與 R22)、（R23 與 R24)、（R25 與 R26)、 (R27 與 R29)、（ R30 與 R31)、（ R32 與 R34)、（ R35 與 R36)、（ r37 與R38 )、與（r39與r4G )之組合與鄰近碳原子一起可形成 選擇性經取代之5-至7-員碳環或選擇性經取代之5-至7-員 -19- 1378931 雜環。 (3 Ο )下式化合物： OH Ο
(其中， φ D環爲選擇性經取代之雜環； R 1爲氫或低級烷基； X爲單鍵、選自〇、S、SO、S02及NH之雜原子基、或各 可插入雜原子基之低級伸烷基或低級伸烯基； R2爲選擇性經取代之芳基； R3爲氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性 經取代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代 之低級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代 ^ 之芳基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、 選擇性經取代之雜環氧基或選擇性經取代之胺基），其醫藥 可接受性鹽類、或溶劑合物。 (3 1 )化合物選自下列之群組： (3 R ,1 I aS ) -N-[( 2,4-—氣本基）甲基]-6 -經基-3-甲基.5 7* 二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]0§哗[3,2-<3]1!比1]定[1，2-</][1比哄 -8 -甲醯胺； (4a/?，13aS) ( 2,4 -一氟(苯基）甲基]經基·9 二酮基-2,3,4a，5,9，ll，13，13a-八氫 _ι//-卩比陡 卩比啥 ' -20- 1378931 [1',21 : 3,4]咪唑[1,2-内吡阱-8-甲醯胺； (33心13以）-AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-8-羥基- 7,9-二酮 基- l，2,3,3a，4,5,7,9，13，13a-十氫吡啶[1'，2\ 4,5]吡阱[l，2-fl] 吡咯[1，2-C]嘧啶_10-甲醯胺； (4aiS，13a/?) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-10-羥基-9，11-二酮基-2,3,4a，5,9，ll,13,13a-八氫-1//-吡啶吡咯 [Γ，2’： 3,4]咪唑[l，2-d]吡阱-8-甲醯胺；
(4a·?，〗 3a/? ) -ΛΜ ( 4-氟苯基）甲基]-10-羥基- 9，1 1-二酮基 -2,3,4&，5,9，11，13，13&-八氫-1//-吡啶[1，2-〇]吡咯[1’，2|:3,4] 咪唑[1,2-内吡哄-8-甲醯胺： (3*S，lla/?) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 5,7-二酮 基- 3-(苯基甲基）-2,3,5,7,11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-〇]吡啶 [l，2-d]吡畊-8-甲醯胺； (SaAUaS) -AM(4-氟苯基）甲基]-8-羥基-7,9-二酮基 -l，2,3,3a,4,5,7,9，13，13a-十氫吡啶 Π',21 : 4,5]吡阱[1，2-α]吡 咯[1,2-C]嘧啶-10-甲醯胺； (31?，11&及）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-[(11?) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑 [3,2-α]吡啶[1，2-〇Π吡哄-8-甲醯胺； (3心 1 lai? )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3·甲基- 5,7-二酮基-2,3,5,7，11,113-六氫[1，3]噚唑[3,2-叫吡啶[1,2-内吡阱 -8 -甲醯胺； (35MlaJ?) -ΛΜ(4-氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基-5,7-二酮基- 2,3, 5，7,11，1 la-六氫[1,3]噚唑[3,2-α]吡啶[1,2-内吡阱 -21- 1378931 -8 -甲醯胺； (3S，llai〇 -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-3-( 1,1-二甲基乙 基）-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11^六氫[1，3]噚唑[3,2-〇] 吡啶Π，2-c?]吡哄-8-甲醯胺； (3心1 la；? ) -3-( 1，卜二甲基乙基）-ΛΜ( 4-氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11,113-六氫[1，3]噚唑[3,2-纠吡啶 [l，2d]吡阱-8-甲醯胺； (31?,11以）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮 •基-3-苯基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]曙唑[3,2-4吡啶[1，2-^/] 吡哄-8 -甲醯胺； (3S，llai〇 -；V-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-(羥基 甲基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-^1]吡啶 [1,2d]吡畊-8-甲醯胺； (2S,3R) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基-5,7-二酮基-2-苯基-2,3,5,7，Il,lla-六氫[1，3]噚唑[3,2-β]吡啶 [1，2 - d]吡哄-8 -甲醯胺；
(3i?，llaS) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 5,7-二酮 基-3-(苯基甲基）-2,3,5,7, 1 1 ,1 la-六氫[1，3]曙唑[3,2-α]吡啶 [1，2 - c/]吡哄-8 -甲醯胺； (3HlaS) -ΛΜ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3- ( 2-甲 基丙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-叫 吡啶[1 ,2-ί/]毗哄-8-甲醯胺； (5a/?，14ai?) -iV-[(2,4-二氟苯基）甲基]-Η-羥基-1〇，12-二酮基-1，2,3,4,53,6，10512,14，14&-十氫吡啶[1，2-〇]吡啶
-22- 1378931 [1’，2· : 3,4]咪唑[1，2-幻吡阱-9-甲醯胺； (25,35) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-[(甲氧基） 甲基]-5,7-二酮基-2-苯基·2,3,5,7,1 1 ,1 la-六氫[1，3]噚唑 [3,2-α]吡啶[1，2-3]吡阱-8-甲醯胺； (3 5，113；〇-3-(環己基甲基）-ΑΜ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，ll，lla-六氫[l,3]Bf唑[3,2-fl]吡啶 [l，2d]吡畊-8-甲醯胺；
(3S,lla/〇 -ΛΜ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3- ( 1-甲 基乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7,ll,lla·六氫[1,3]噚唑[3,2-α] 吡啶Π，2-内吡哄-8-甲醯胺； (5a7M4aS) -iV-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基-5&，6&，7,11，13,143-六氫-5//-茚[1_，2’：4,5][1，3]噚唑 [3,2-α]吡啶[l，2-d]吡畊-10-甲醯胺； (2S，3J?，1 laS) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 5,7-二 酮基- 2,3-二苯基-2,3,5,7,ll，lla-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶 [1，2-内吡哄-8-甲醯胺； (25,3及，1137?) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-2,3-二苯基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-〇]吡 啶[1，2-幻吡哄-8-甲醯胺； (3/?,lla5) - N - [ ( 2,4 -—氟(苯基）甲基]-6 -經基-3- ( 1-甲 基乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7,11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-纠 吡啶Π，2-糾吡阱-8-甲醯胺； (3心11&；〇 -7V-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-[2-(甲 基硫基）乙基]-5,7-二酮基-2,3, 5,7, 11，11a-六氫[1，3]曙唑 -23- 1378931 [3,2-α]吡啶[l，2-d]吡哄-8-甲醯胺； (35, 1 la/? ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3-[2 -(甲 基磺醯基）乙基]-5,7-二酮基-2,3,5,7,11,Ila-六氫[1,3]噚唑 [3,2-α]吡啶[l，2-d]吡哄-8-甲醯胺； (-AM ( 2，4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3- ( 1//-吲哚-3-基甲基）-5，7-二酮基- 2,3, 5,7, 11，11a-六氫[1,3]噚唑 [3,2-α]吡啶[1，2-内吡哄-8-甲醯胺；
(4i?,12 ai? )-#-[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-( 2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1’，2': 4，5 ]吡哄[1，2 - α]嘧啶-9 -甲醯.胺； (4i?，12a/〇 -iV-[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-( 1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1|，2': 4,5]吡哄[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45,12 35) -ΑΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶 [1·，2’ ： 4,5]吡哄[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45,1235)-1-(環丙基甲基）-AM( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-l,2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶 [1 1,2 ' : 4，5 ]吡阱[1，2 - α ]嘧啶-9 -甲醯胺； (4 5,1235) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-1- ( 2-呋喃基甲 基）-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12,12&-八氫吡啶 [1’，2_: 4,5]吡哄[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4心12β )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基- 6,8-二酮基-1-( 1，3-噻唑-2-基甲基）-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡 -24- 1378931 啶[1·，2·: 4,5]吡哄[1，2-α]嘧啶-9·甲醯胺； (4ai?，6a/?，14aiS ) ·Λ^-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基 -11，13-二酮基-1，3,4,43,5,63,7,11，13，143-十氫-2//-吡啶 [1’，2·: 4,5]吡阱[1，2-α][3，1]苯并噚阱-10-甲醯胺； (4ai?，6a/?，14aiS) -‘[(4-氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基-1，3,4,4&，5,63,7，11，13,143-十氣-2//-吡陡[1，，2，：4,5] 吡阱[1，2-«][3，1]苯并噚阱-〗〇-甲醯胺； (3S，4a/?，6a/?，14aiS) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基 _ -11，13-二酮基-3-苯基-1，3,4,43,5,63,7，11，13，143-十氫-2//- 吡症[1 ’，2 · : 4，5 ]吡阱[1，2 - ] [ 3，1 ]苯并噚阱· 1 〇 _甲醯胺； (4aS，6aS，14aS) -10- ( {[ ( 2,4•二氟苯基）甲基]胺基}鎖 基）·6· ( 2-甲基丙基）-U，丨3-二酮基 -1’2,3,4,4&，5,6,63,7，11，13，14&-十二氫.卩比啶[11，21:4,5]吡畊 [l，2-a]喹唑啉-12-醇酸鈉； (6&11，7&3，1133)-1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]_1_羥基_2，13_ —酮基-2,63,7,7&，8,9，1〇，11，113，13_十氫_611_吡啶[1121:4 5] %卩比畊[l，2-a]苯并咪嗤-3·甲醯胺； (6aS，7aS，llaS) ·Ν-[( 2,4-二氟苯基）甲基]羥基 _213_ —酮基-2,6&，7,7&，8,9，1〇，11，113，13_十氫_611_吡啶[1，，2，：4,5] 吡哄[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺； (5aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]_n-羥基 _1〇12_ -嗣基-1，2,3,4’53,6，1〇，12，14，143 十氫吡啶[12 3]吡啶 [1·，2· : 3,4]咪唑[l，2-d]吡哄 _9-甲醯胺； (4aR，14aR) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]_9_ 經基 _8，1〇•二 -25· 1378931 酮基-2,3,4,4a，5,6,8,10，14，14a-十氫-1H-吡啶[l，2-c]吡啶 [1·，2': 4,5]吡畊[l，2-a]嘧啶-11-甲醯胺； (4；?，123；〇^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(3-甲基丁基）-6,8-二酮基-1,2,3，4,6,8,12,12a-八氫吡啶 [Γ，2’： 4,5]吡阱[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4心1235)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-卜 (1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1,2,3，4,6,8,12,12a-八氫吡啶 [1’，2': 4,5]吡阱[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺；
(45,12&1?)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(3 -甲基丁基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8, 12,12a-八氫吡啶 [1’，2': 4,5]吡哄[1，2-糾嘧啶-9-甲醯胺； (2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-l-(3-吡啶甲基）-l,2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶 [1、2^ 4,5]吡阱[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4S，12aS) -1-環丙基-#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基 _4 -甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1’，2':4,5] 吡哄[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45，123ι5)-Α^[( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-l-[2-(甲氧基）乙基]-6,8-二酮基-l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶 [1 |, 2 ' : 4,5 ]吡哄[1，2 - a ]嘧啶-9 -甲醯胺； (3aS，5aS，13aS) -Ν-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11-羥基-5-(2-甲基丙基）-10，12-二酮基-2,3,3&，4,5,53,6，10，12，13&-十 氫-1Η-環戊[e]吡啶[1’，2’： 4,5]吡哄[1,2-a]嘧啶-9-甲醯胺； (3及，11以）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-乙基-6-羥基-5,7- 1378931 二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-«]吡啶[1，2-糾吡哄 -8 -甲醯胺； (4aS，6aS，14aS)-N-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-6-[2-( 4- 嗎 啉 基） 乙 基 ]-11，13- 二 酮 基 -1，2,3,4,4&，5,6,6&,7，11,13，143-十二氫吡啶[1|，2’：4,5]吡阱 [l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺；
(3aR，5aR,13aS ) -N-[ ( 2,4 -二氟苯基）甲基]-1 1-羥基 -10，12-二酮基-1,2,3,3a，4,5a,6,10,12,13a-十氫環戊[d]吡啶 [U1: 4,5]毗哄[2，1-1?][1，3]腭哄-9-甲醯胺； (4aS,6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-6-甲基-11，13-二酮基-1，2,3,4,4a,5,6,6a，7, 11,13,14a-十二氫吡 啶[1’，2’： 4,5]吡哄[1,2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS)-N-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-6-[2-(甲氧基） 乙基 ]-11，13- 二酮基 -1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，14&-十二氫吡啶[1',2':4,5]吡阱 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS ) - 6 - [ 2 -(乙醯基胺基）乙基]-N - [ ( 2，4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基 -l,2,3,4,4a，5,6,6a，7，l l，13，14a-十二氫吡啶[1’，2| : 4,5]吡阱 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (3心1 la/〇-iV-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-3-乙基-6-羥基- 5,7-二酮基-2,3,5,7,11，113-六氫[1,3]曙唑[3,2-〇]吡啶[1，2-内吡畊 -8 -甲醯胺； (35，11αΛ)-3-丁基-AM( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7- -27- 1378931 二酮基- 2,3,5,7，11，1 la-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1,24]吡阱 -8-甲醯胺； (3S，lla/〇 -7V-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3-[ ( 4-羥基苯基）甲基]-5,7-二酮基-2,3,5,7,11，11a-六氫[1,3]噚唑 [3,2^]吡啶[1，2-«Π吡畊-8-甲醯胺； (4S，12aS)-l-環丁基-Ν-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基 -4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1、2|:4,5] 吡畊[1，2-a]嘧啶-9-甲醯胺；
(4心12aS) -ΛΜ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1-(四氫-2//-硫基哌喃-4-基）-1，2,3，4,6,8,12,12a-八氫吡啶[1、2': 4,5]吡哄[1，2-叫嘧啶-9-甲醯胺； (45, )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-1，4-雙（2- 甲基丙基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1’，2': 4,5]吡哄[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS) -Ν-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-6-(2-羥基乙基）-11,13-二酮基- l，2,3,4,4a，5,6,6a，7，ll，13，14a-十二氫吡啶[l、2’：4,5]吡哄[I，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4以，6&5，1433)-6-環丙基->1-[(2,4-二氟苯基）甲基]-：12-羥基-11，13-二酮基-1，2,3,4,4&，5,6,63,7，11,13，143-十二氫吡 啶[1’，2': 4,5]吡哄[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS)-『[(2,4-二氟苯基）甲基]-12 -羥基 -11,13- 二 酮 基 -6-[2- ( 1- 吡 咯 啶） 乙 基]-1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13，14&-十二氫吡啶[1_，2|:4,5]吡 阱[1，2 - a ]喹唑啉-1 0 -甲醯胺； 1378931 其鏡像異構物；其非對映異構物；其鏡像異構物之混合 物；其非對映異構物之混合物；其鏡像異構物及非對映異構 物之混合物； 及其醫藥可接受性鹽類。 (3 2 )選自下列所組成群組之化合物·· (4aS，13a/n -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-10-羥基-9,11-二酮基-2,3,43,5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-叫吡咯 [Γ，2· : 3,4]咪唑[l，2-rf]吡哄-8-甲醯胺； (4&15，133及）-#-[(4-氟苯基）甲基]-1〇-羥基-9,11-二酮基 -2,3,43,5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-〇]吡咯[1，，2,:3,4] 咪唑[1，2-闪吡哄-8-甲醯胺； (3S，1 lai? ) #-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3-[ ( 1*S) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑 [3,2-β]吡啶[1，2-ί/]吡阱_8_甲醯胺；
(35,113/0-1(( 2,4-二氟苯基）甲基卜6_羥基-3_甲基-5,7_ —酮基- 2,3,5,7，U，Ua_六氫[1，3]噚唑吡啶[1，2-幻吡阱 -8 -甲醯胺； (3AIlai?) -#-[ ( 4-氟苯基）甲基]-6-羥基-3·甲基- 5,7-二酮基-2，3，5，7，1 1，π a _六氫[】，3 ]噚唑[3，2 - ]吡啶[丨，2 _内吡畊 • 8 ·甲醯胺； (4^123·?) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基·ι· (2 -甲基丙基）-6,8·二酮基_1，2,346,8，12，123_八氫吡啶 [1’，2': 4,5]吡哄[ΐ，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45,1235)-1-(環丙基甲基）_#·[( 2,4_二氟苯基）甲基]·7_ -29- 1378931 羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12心八氫吡啶 [1、2·: 4,5]吡哄[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4a/?，6a/?，14aS ) -W-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基 -11，13-二酮基-1，3，4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氫-2//-吡啶 [1、2、4,5]吡阱[1，2·«][3，1]苯并噚畊-10-甲醯胺； (4&π，63Λ，143<5) -[[(4-氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13- 二酮基-1，3,4,4&，5,6&，7，11,13，143-十氫-2//-吡啶[1’，2，：4,5] 吡哄[1，2-α][3，1]苯并噚阱-10-甲醯胺；
4S，9aR) -5-羥基-4·甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -2H-1-氧雜-4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4，-二氟-苯甲醯胺； 4R，9aS) -5-羥基-4-甲基-6,10-二酮基-3,4,6,9,9a，10-六氫 -2H-1-氧雜-4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4,-二氟-苯甲醯胺； 2R,9aS ) -5-羥基-2-甲基-6,10-二酮基-3,4,6,9,9a，10-六氫 -2H-1-氧雜-4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲醯胺； 其鏡像異構物；其非對映異構物；其鏡像異構物之混合 物；其非對映異構物之混合物；其鏡像異構物及非對映異構
及其醫藥可接受性鹽類》 (33)根據以上（31)或（32)之化合物，其中醫藥可接受 性鹽類爲鈉鹽。 (3 4 )—種含以上（1 )至（3 3 )中任何一者之化合物、或 其醫藥可接受性鹽類、或溶劑合物的醫藥組成物。 (35) —種含以上（34)之醫藥組成物，其爲抗- HIV藥劑。 (36) —種製備式（I-20a)化合物之方法： 1378931
(I-20a) 其中Re 一或二個鹵素；；^爲C|.s烷基、C6_|4芳基C|.8 烷基、C6-14芳基、或烷氧基；且P1爲C6_l4芳基Cm烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；尺5()爲C,-8烷基；且P1爲C6-14 芳基Cm烷基； 與下式化合物
Rz h2n、
OH
其中以爲（^-8烷基、C6.14芳基C,.8烷基、C6-l4芳基、或 院氧基； 而形成式（I_20a)化合物。 (37 )—種製備式（I-20b )化合物·之方法：
(I-20b) -31- 1378931 其中1^爲一或二個鹵素；Rz爲Ci.8烷基、C6.14芳基Cm 烷基、C6_14芳基、或烷氧基；且P1爲C6_M芳基Cu烷基； 包含縮合下式化合物-
其中Re爲一或二個鹵素；R5G爲C,.8烷基；且P1爲C6-14 芳基Cu烷基； 與下式化合物 h2n
OH 其中RZ爲Ci.8院基、C6-I4芳基Ci-8院基、C6-14方基、或 院氧基； 而形成式（I-20b)化合物。 (38) —種製備式（I-21a)化合物之方法：
其中116爲一或二個鹵素；且P1爲C6_14芳基Cu烷基； 包含縮合下式化合物 -32- 1378931
其中116爲一或二個鹵素；115()爲C^.8烷基；及P1爲c6.14 方基C 1 - 8院基； 與下式化合物
而形成式（1-2 la)化合物。 (39 ) —種製備式（I-21b )化合物之方法：
其中Re爲一或二個幽素；且P1爲C6-14芳基烷基： 包含縮合下式化合物
其中r/爲一或二個鹵素；R5G爲C,-8烷基；及？|爲C6-14
-33- 1378931 芳基C I - 8院基； 與下式化合物
而形成式（I_21b )化合物。 (40 ) —種製備式（I-22a)化合物之方法：
其中Re爲一或二個鹵素；且pi爲C6-|4芳基Cl_8烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5Q爲Cy烷基；及？1爲C6-14 芳基烷基； 與下式化合物
而形成式（I-22a)化合物。 -34- 1378931 (41 )—種製備式（I-22b)化合物之方法：
包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5Q爲C丨·8烷基；及P1爲C 芳基C,.8烷基； 與下式化合物
而形成式（I-22b )化合物。 (42)—種製備式（I-23a)化合物之方法： p1、o 〇
(I-23a ) 其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基Cm烷基 包含縮合下式化合物 1378931
其中Re爲一或二個鹵素；115()爲Cu烷基；及P1爲C6.14 芳基Cu烷基； 與下式化合物
nh2
而形成式（I-23a)化合物。 (43) —種製備式（I-23b)化合物之方法
其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基Cy烷基 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5°爲C!-8烷基； 與下式化合物
而形成式（I-23b )化合物。 (44) 一種製備式（I-24a)化合物之方法：
-36- 1378931 (I-24a ) 其中以爲一或二個鹵素；rz爲c丨-8烷基；Rzl爲氫、 C3.6環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基取代之C,-8烷基、
雜環、雜芳基、C6.M芳基、胺基、或胺基ChS烷基，其 中每一胺基及胺基Cu烷基可選擇性經-C ( 0 ) Cu烷基 或Cm烷基取代；且？！爲C6-14芳基Cm烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5G爲c,.8烷基；及p1— c6-14 芳基C 1 . 8院基；
與下式化合物 Rz
其中Rz爲Cu烷基；Rzl爲氫、c3_6環烷基、雜環、或 選擇性經烷氧基取代之C】·8烷基、雜環、雜芳基、
Ce-u芳基、胺基、或胺基Ch院基，其中每―胺基及胺 基Cl·8院基可選擇性經-c ( 〇 ) c,.8烷基或Ci_8烷基取代， 而形成式（I-24a)化合物。 -37- 1378931 (45)—種製備式（I-24b)化合物之方法：
其中Re —或二個鹵素；1^爲Cl 8烷基；RZ|爲氫、C3-6 環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基取代之C|.s烷基' 雜環、 雜芳基、C6.M芳基 '胺基、或胺基C,-8烷基，其中每一胺 基及胺基烷基可選擇性經-C ( 0) C,.8烷基或〇,·8烷基 取代；及P1爲C6.14芳基C,.8烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R50爲C,-8烷基；及Ρ1爲C6-m 芳基C i - 8烷基； 與下式化合物
Rz
HN RZ1 h2n 其中^爲口」烷基；且Rzl爲氫、C3-6環烷基、雜環、或 選擇性經烷氧基取代之C,.8烷基、雜環、雜芳基、C6·14芳 基 '胺基、或胺基C,-8烷基，其中毎一胺基及胺基院 基可選擇性經-C ( 0 ) C,-8烷基或C,·8烷基取代； -38- 1378931 而形成式（I-24b )化合物° (46 )-種製備式（U5 )外消旋化合物 之方法：
或選擇性經烷氧基取代之Cl.8烷基、雜: 芳基 '胺基、或胺基d.8烷基，其中每. 烷基可選擇性經-C (0) Cm烷基或<^.8 ;且pl爲C6-14芳基Cm烷基； 包含縮合下式化合物 -6環烷基、雜環、 環、雜芳基、c6-l4 —胺基及胺基c,-8 烷基取代·，
0 CH0 、0R5。 其中—或二個鹵素；尺5()爲Cu煩 基；及P1爲c6-l4 芳基c^8烷基； 與下式外消旋化合物 R2i ΝΗ,ΗΝ^ 其中Rzl爲氫、c3-6環烷基、雜環、或 代之c,·8烷基、雜環、雜芳基、c6 l4芳 Ci·8院基’其中每—胺基及胺基C|8烷基 c,·8烷基或Cl.8烷基取代； 選擇性經烷氧基取 基、胺基、或胺基 可選擇性經-c( 0) -39- 1378931 而形成式（Ι·25)外消旋化合物 (47) —種製備式（1-26)外消旋化合物之方法：
(1-26 ) 其中R爲一·或—個_素；Rzl爲氮、C3·6環院基、雜環、 或選擇性經烷氧基取代之Cu烷基、雜環、雜芳基、C6 i 芳基、胺基、或胺基G·8烷基，其中每一胺基及胺基Ci φ烷基可選擇性經-C ( 0) C,-8烷基或Cm烷基取代；及p 爲C6-14方基C|-8院基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R50爲Cu烷基；及？1爲C6 芳基Cu烷基； % 與下式外消旋化合物
其中Rzl爲氫、C3_6環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基 取代之Cu烷基、雜環、雜芳基、c6.14芳基、胺基、或 胺基Cu烷基，其中每一胺基及胺基Cl.8烷基可選擇性 經-C ( 0 ) C丨-8烷基或C,-8烷基取代； -40- 1378931 而形成式（1-26)外消旋化合物。 (48) —種製備式（1-27)外消旋化合物之方法
(1-27 院基 包含縮合下式化合物 P1、 0 0
CHO 鲁 其中Re爲一或二個鹵素；R5C)爲Cm烷基；及P1爲C6_14 芳基Cm烷基； 與下式外消旋化合物 nh2 oh 0j 而形成式（1-27 )外消旋化合物。
(49) —種上述（36)之式（I-20a)、上述（37)之式（I-2 0b)、 上述（38)之式（I-21a)、上述（39)之式（I-21b)、上述 (40)之式（I-22a)、上述（41)之式（I-22b)' 上述（42) 之式（I-23a)、上述（43)之式（I-23b)、上述（44)之式 (I-24a)、上述（45)之式（I-24b)、上述（46)之式（1-25)、 上述（47)之式（1-26)、或上述（48)之式（1-27)化合物、 或其醫藥可接受性鹽類。 50· —種上述（36)之式（I-20a)、上述（37)之式（I-20b)、 上述（38)之式（I-21a)、上述（39)之式（I-21b)、上述 -41- 1378931 (40)之式（I-22a)、上述（41)之式（I-22b)、上述（42) 之式（I-23a)、上述（43)之式（I-23b)、上述（44)之式 (I-24a)、上述（45)之式（I-24b)' 上述（46)之式（1-25)、 上述（47)之式（1-26)、或上述（48)之式（1-27)化合物、 或其醫藥可接受性鹽類，其中每一 P1爲氫。 本發明進一步提供一種醫藥組成物，其含有任何以上所示 之化合物、其醫藥可接受性鹽類或溶劑合物，尤其是抗-HI V 藥劑。 % [本發明之效果] 本發明化合物對於病毒具有接合酶抑制活性及/或細胞生 長抑制活性，尤其是HI V。因此，其有用於預防或治療因接 合酶調控之不同疾病或病毒性感染疾病（例如AIDS )。本發 明進一步提供製備非對映異構物、其混合物或外消旋鹽之方 法0 [本發明之較佳具體例]
本文使用之術語解釋如下，每一單獨或與其他術語合倂使 用之術語意思表示如下。 “低級伸烷基”意指直鏈或支鏈C1至C6伸烷基，例如伸甲 基、伸乙基、三伸甲基、正伸丙基、四伸甲基、乙基伸乙基、 五伸甲基、或六伸甲基，較佳爲C1至C4直鏈伸烷基，例如 伸甲基、伸乙基、三伸甲基、及四伸甲基，更佳爲伸甲基或 伸乙基》 “低級伸烯基”意指直鏈或支鏈C2至C6伸烯基，由具有一 或多個雙鍵之上述“低級伸烷基”所組成，例如伸乙烯基、伸
-42- 1378931 丙烯基、或伸丁烯基，較佳爲直鏈C2至C3伸烯基，例如伸 乙烯基或伸丙烯。 “低級烷基”意指直鏈或支鏈C 1至C1 0烷基，例如甲基、 乙基、正丙基' 異丙基，第三丁基、異丁基、第二丁基、正 戊基、及正己基，較佳的爲C1至C3烷基，更佳的爲甲基、 乙基或正丙基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己 基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基，較佳爲 C 1至C6低級烷基，更佳爲C 1至C4低級烷基，例如甲基、 %乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基' 新戊基、第三戊基、正己基及異己 基。 當低級烷基被插入“-N = ”或“ = N-”時，低級烷基可具有雙鍵 而形成-CH2-N = CH2、-CH=N-CH3 等。 “烯基”意指直鏈或支鏈C2至C8烯基，由具有一或多個雙 鍵之上述“烷基”所組成，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、 1-丁烯基、2-丁烯基、3·丁烯基、1，3-丁二烯基、及3-甲基 ¥ -2-丁烯基，較佳爲C2至C6烯基，且更佳爲C2至C4烯基。 “低級烯氧基”意指氧連接至上述低級烯基，例如乙烯氧 基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、 3-丁烯氧基、1,3-丁二烯氧基、及3-甲基-2-丁烯氧基。 “環烷基”意指C3至C8環狀飽和碳氫化合物，例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、及環辛基，較佳爲 C3至C6環院基。 “環烷基低級烷基”意指經上述環烷基取代之低級烷基，例 -43- 1378931 如環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、及環己基乙基，且較佳爲C3至C6環烷基低級院 基。 “芳基”意指單環狀芳族碳氫化合物（例如苯基）及多環碳 氫化合物（例如1-萘基、2_萘基、1-蒽基、2_蒽基、9-蒽基、 1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9·菲基），較佳爲苯基或 萘基（例如1-萘基、2-萘基）。 “芳烷基”或“芳基低級烷基”意指經1至3個上述芳基取代 % 之上述低級烷基，例如苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、 苯乙基、1_萘基甲基、2-萘基甲基，較佳爲苯甲基。 “芳氧基”意指氧連接至上述芳基，例如1-萘氧基、2-萘氧 基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基、1-菲氧基、2-菲氧基、 3·菲氧基、4 -菲氧基及9 -菲氧基，較佳爲苯氧基或萘氧基（例 如1 -萘氧基、2-萘氧基）。 雜環基”意指“雜環”或“雜芳基”。
“雜環”意指具有至少一個N、0及/或S於環上且可被結合 於任何可取代之位置的非芳族環，較佳爲5 -至7 -員環，例 如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡咯啶、2-吡咯啶、 3·吡咯啶、1-咪唑基、2 -咪唑基、4 -咪唑基、1-咪唑啶基、 2_咪唑啶基、4-咪唑啶基、1·吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-啦 呢啉基、1 -吡唑啶基、3 -吡唑啶基、4 -吡唑啶基、哌啶基、 2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 ·哌啶基、1 -哌啶、2 -哌啶、2 -嗎啉 基、3-嗎啉基、N-嗎啉基、及四氫哌喃基。非芳族環爲飽和 或未飽和環。 • 44- 1378931 “雜芳基”意指單環芳族雜型環或縮合芳族雜型環。 “單環狀芳族雜型環”意指5-至8-員芳族環，其含1至4 個0、S、P及/或N且可被結合於任何可取代之位置。 “縮合芳族雜型環”意指含1至4個〇、S' P及/或N之芳 族環與1至4個5-至8-員芳族環或其他5-至8-員芳族雜環 縮合之基。 “雜芳基”之實例包括呋喃基（例如2-呋喃基、3-呋喃基）、 噻吩基（例如2 -噻吩基、3 -噻吩基）、吡咯基（例如1 ·吡咯 % 基' 2 -吡咯基、3 -吡咯基）、咪唑基（例如1 -咪唑基、2 -咪 唑基、4 -咪唑基）、吡唑基（例如1 -吡唑基、3 _吡唑基、4 -吡唑基）、三唑基（例如1,2,4-三唑-1-基、1，2,4-三唑-3-基、 1，2,4 -三唑-4-基）、四唑基（例如 1-四唑基、2 -四唑基、5· 四唑基）' 噚唑基（例如2 -噚唑基、4-噚唑基、5-噚唑基） 異噚唑基（例如3-異噚唑基、4-異噚哩基、5-異噚唑基）、 噻唑基（例如2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻唑基）、噻二唑基、 異噻唑基（例如3 -異噻唑基、4 -異噻唑基、5 -異噻唑基）、 ^吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、嗒哄基（例 如3-嗒哄基、4-嗒畊基）、嘧啶基（例如2-嘧啶基、4-嘧啶 基、5 -嘧啶基）、呋吖基（例如3 ·呋吖基）、吡畊基（例如 2-吡阱基）、噚二唑基（例如，1,3，4·噚二唑-2-基）、苯并呋 喃基（例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b] 呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋 喃基）、苯并噻吩基（例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩 基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、 -45- 1378931 7-苯并[b]噻吩基）、苯并咪唑基（例如1-苯并咪唑基、2-苯 并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、二苯并呋喃基、 苯并噚唑基、喹噚啉基（例如2-喹噚啉基、5-喹噚啉基、6-喹噚啉基）、晬啉基（例如3-晬啉基' 4-啐啉基、5-啐啉基、 6 -阵啉基、7 -時啉基、8 -畔啉基）、嗤哩啉基（例如2 -喹哗 啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6_唾唑啉基、7-喹唑啉基、 8 -喹唑啉基）、喹啉基（例如2 -喹啉基' 3 -喹啉基、4 -喹啉 基、5 -喹啉基、6 -喹啉基、7 -喹啉基、8 -喹啉基）、酞阱基（例 %如1-酞畊基'5 -酞阱基、6 -酞哄基）、異喹啉基（例如1-異 喹啉基、3-異嗤啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉 基、7 -異喹啉基' 8 -異喹啉基）、嘌呤基、喋啶基（例如2-喋啶基'4-喋啶基、6 -喋啶基、7 -喋啶基）、咔唑基、啡啶基、 吖啶基（例如1 -吖啶基、2 -吖啶基、3 -吖啶基、4 -吖啶基、 9 -吖啶基）、吲哚基（例如1 -吲哚基、2 -吲哚基、3 -吲哚基、
4-吲哚基、5-吲哚基.、6-吲哚基、7-吲哚基）、異吲哚基、菲 啶基（phenandinyl)(例如1-菲啶基、2 -菲啶基）或菲噻啶 基（例如1-菲噻啶基、2 -菲噻啶基、3 -菲噻啶基、4·菲噻啶 基）。 “雜環”意指可導致上述雜環基之環。 “雜環基低級烷基”或“雜環低級烷基”意指經上述雜環基 取代之低級烷基。 “雜環氧基”或“雜環氧”意指一個氧連接至上述雜環基》 “雜環基羰基”或“雜環羰基”意指一個羰基連接至上述雜 環基》 -46- 1378931 “低級烷氧基”意指一個氧連接至上述低級烷基、例如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 第三丁氧基。 “低級烷基羰基”、“環烷基羰基”、“環烷基低級烷基羰 基”、“低級烷氧基羰基”、“芳基羰基”、“芳基低級烷基羰基”、 “芳氧基羰基”、“雜環羰基”、“雜環低級烷基羰基”、及“雜環 氧羰基”，各意指各自連接至上述”低級烷基”、”環烷基”' ” 環烷基低級烷基”、”低級烷氧基”、”芳基”、”芳基低級烷基”、” # 芳氧基”、”雜環”、“雜環低級烷基”、及“雜環氧基”之羰基。 當取代基存在於“選擇性經取代之低級烷基”、”選擇性經 取代之環烷基”、”選擇性經取代之環烷基低級烷基”、”選擇 性經取代之低級烯基”、”選擇性經取代之低級烷氧基”、”選 擇性經取代之芳基”、”選擇性經取代之芳基低級烷基”、”選 擇性經取代之芳氧基”、”選擇性經取代之芳氧基低級烷 基”、”選擇性經取代之雜環”、”選擇性經取代之雜環基”、” 選擇性經取代之雜環低級烷基”、”選擇性經取代之雜環氧 %基”、”選擇性經取代之低級烯氧基”、”選擇性經取代之低級 烷基羰基”、”選擇性經取代之環烷基羰基”、”選擇性經取代 之環烷基低級烷基羰基”、”選擇性經取代之低級烷氧基羰 基”、”選擇性經取代之芳基羰基”、”選擇性經取代之芳基低 級烷基羰基”、”選擇性經取代之芳氧基羰基”、”選擇性經取 代之雜環羰基”、”選擇性經取代之雜環低級烷基羰基”、”選 擇性經取代之雜環氧基羰基”、”選擇性經取代之低級伸烷 基”、”選擇性經取代之低級伸烯基”、”選擇性經取代之磷酸 -47- 1378931 殘基”、”選擇性經取代之碳環，，或，，選擇性經取代之雜環，，上 時，各可以相同或不同、1至4個選自取代基B之基在任何 位置上取代。 取代基B之實例包括羥基、羧基 '鹵素（f、CM、Br、I)、 鹵低級烷基（例如CF3、CH2CF3、CH2CC13)、鹵低級烷氧基 (例如〇CF3、OCH2CF3、〇CH2CCl3)、低級烷基（例如甲基、 乙基、異丙基、第三丁基）、低級烯基（例如乙烯基）、低炔 基（例如乙炔基）、環烷基（例如環丙基）、環烯基（例如環 ^丙烯基）、低級烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基）、低級烯氧基（例如乙烯氧基、烯丙氧基）、低級烷氧 基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基）、 硝基、亞硝基、選擇性經取代之胺基（例如烷基胺基（例如 甲基胺基 '乙基胺基、二甲基胺基）、醯基胺基（例如乙醯 基胺基、苯甲醯基胺基）、芳烷基胺基（例如苯甲基胺基、 trithylamino)、羥基胺基）、疊氮基、芳基（例如苯基）、芳 烷基（例如苯甲基）、氰基、異氰基、異氰酸根、硫氰酸根、 ¥ 異硫氰酸根、氫硫基、烷基硫基（例如甲基硫基）、烷基磺 醯基（例如甲磺醯基、乙磺醯基）、選擇性經取代之烷基磺 醯基胺基（例如甲磺醯基胺基、乙磺醯基胺基、N-甲基磺醯 基-N ’ -甲基胺基）、選擇性經取代之胺甲醯基（例如烷基胺 甲醯基（例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基' 二甲基胺甲醯 基））、胺磺醯基、醯基（例如甲醯基、乙醯基）、甲醯氧基、 鹵甲醯基、草醯基、硫基甲醯基、硫基羧基' 二硫基羧基、 硫基胺甲醯基、亞磺基、磺酸基、磺酸胺基'肼基'疊氮基、 1378931 脲基' amizino、quanidino、駄酿亞胺、酮基、隣酸殘基， 經磷酸殘基取代並插入雜原子基之低級烷基、經磷酸殘基取 代之芳基 '經磷酸殘基取代之芳烷基、羥基低級烷基，較佳 爲羥基、羧基、鹵素（F、Cl、Br' I)、鹵低級烷基（例如 CF3、CH2CF3、CH2CC13)、鹵低級院氧基（例如 〇cf3、 och2cf3' och2cci3)、低級院基（例如甲基、乙基、異丙 基、第三丁基）' 低級烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基）、選擇性經取代之胺基（例如烷基胺基（例如 Φ 甲基胺基、乙基胺基、二甲基肢.基）、酮基或磷酸殘基。 “選擇性經取代之胺基”或”選擇性經取代之胺甲醯基”之 取代基實例包括單-或二-低級烷基、低級烷基羰基、低級烷 基磺醯基、選擇性經取代之低級烷基（例如、甲基、乙基、 異丙基、苯甲基' 胺甲醯基烷基（例如、胺甲醯基甲基）、 單-或二·低級烷基胺甲醯基低級烷基（例如二甲基胺甲醯基 乙基）、.羥基低級烷基、雜環低級烷基（例如嗎啉乙基、四
氫哌喃基乙基）、烷氧基羰基低級烷基（例如乙氧基羰基甲 基、乙氧棊羰基乙基）、單-或二-低級烷基胺基低級烷基（例 如二甲基胺基乙基））、低級烷氧基低級烷基（例如甲氧基乙 基、乙氧基甲基、乙氧基乙基 '異丙氧基乙基）、醯基（例 如甲醯基、選擇性經取代之低級烷基羰基（例如乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、 己醯基、辛醯基、甲氧基乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、 乙氧基羰基甲基羰基）、低級烷氧基低級烷基羰基（例如甲 氧基乙基羰基）、低級烷基胺甲醯基低級烷基羰基（例如甲 -49- 1378931 基胺甲醯基乙基羰基）、烷氧基羰基乙醯基）、選擇性經取代 之芳基羰基（例如苯甲醯基、甲苯甲醯基）、選擇性經取代 之芳烷基（例如苯甲基、4-氟苯甲基）、羥基、選擇性經取 代之低級烷基磺醯基（例如甲磺醯基、乙磺醯基、異丙基^ 醯基' 2,2,2-三氟乙磺醯基、苯甲基磺醯基、甲氧基乙基碌 醯基）、低級烷基或選擇性經鹵素取代之芳基磺醢基（例如 苯磺醯基、甲苯磺酸基' 4-氟苯磺醯基、氟苯磺醯基）、環 烷基（例如環丙基）、選擇性經低級烷基取代之芳基（例如 φ 苯基、t r i t h y 1 )、低級烷基胺基磺醯基（例如甲基肢基磺醯 基、二甲基胺基磺醯基）、低級烷基胺基羰基（例如二甲基 胺基羰基）、低級烷氧基羰基（例如乙氧基羰基）、環烷基毅 基（例如環丙基羰基、環己基羰基）、選擇性經取代之胺磺 醯基（例如胺磺醯基、甲基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基）、 1 低級烷基羰基胺基（例如甲基羰基胺基）、雜環（例如嗎啉 基、四氫哌喃基）、選擇性經取代之胺基（例如單-或二·烷 基胺基（例如二甲基胺基）、甲醯基胺基）。
關於“選擇性經取代之胺基”、”選擇性經取代之胺甲醯基” 或”選擇性經取代之胺甲醯基羰基”之胺基，在胺基上之二個 取代基一起與鄰近之N原子可形成含N雜環，其在環上選 擇性地含S及/或0 (較佳爲5-至7-員環或飽和環）’且選擇 性經酮基或羥基取代。上環上選擇性的S原子可以酮基取 代，含N雜環較佳爲5-或6-員，例如哌啶基、哌啶基、嗎 啉基、吡咯啶基，2 _酮基哌啶基、2 -酮基吡略啶基' 4 -羥基 嗎啉基。 -50- 1378931 “磷酸殘基”意指下式所示之基：·Ρ0 ( OH) 2。“選擇性經 取代之磷酸殘基”意指磷酸殘基，其中OH部分及/或〇H之 氫選擇性經磷酸殘基取代，較佳以下式表示： ¥
Ra rb (P-i) (其中，RA及RB各爲0RC或NRDRE (其中Rc、Rd及re 各自爲氫、選擇性經取代之低級烷基、選擇性經取代之環烷
基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜環基，或rd 及RE —起與鄰近N原子可形成選擇性經取代之雜環（較佳 爲5-至6-員環））或RA& RB —起與鄰近p原子可形成選擇 性經取代之雜環（較佳爲5-至6-員環））。 較佳地’ RA及RB皆爲0RC，或其之一者爲0RC而另一者 爲 nrdre。
Re、RD及RE較佳各自爲低級烷基（例如甲基、乙基）。 經由RA及RB —起與鄰近P原子形成之選擇性經取代之雜 環可爲下述結構：
〇 (其中，虛線意指部份之環） 以選擇性經取代磷酸殘基取代之羥基，較佳爲經二低級烷 基取代之磷酸殘基取代的羥基，[更佳的爲下式之基·· 0 1378931 以選擇性經取代磷酸殘基取代之胺基’較佳爲經二低級烷 基取代之磷酸殘基取代的胺基’且更佳的爲下式之基：
(更佳之具體例） R1爲氫或低級烷基、較佳氫。 X爲單鍵、選自〇、s、SO、S02及NH之雜原子基（以下 φ 亦稱爲“M”）、或各可插入雜原子之低級伸烷基或低級伸烯 基。“插入”一詞意指下列情況： 1) 雜原子基存在於構成伸烷基或伸烯基之碳原子之間。 2) 雜原子基結合於鄰近X之胺甲醯基的N原子。 3) 雜原子基連接至鄰近X之R2。 雜原子基（M)可爲相同或相異，及一或多個原子。經雜 原子基插入低級伸烷基之實例包括-M-CH2-、 -ch2-m-ch2-、-ch2-m-、及-ch2-m-m-ch2-。
X較佳爲由1至3個結合原子所組成之間隔基（spacer )， X更佳爲各插入雜原子基或0之低級伸烷基或低級伸烯基， X最佳爲C1至C3伸烷基、C2至C3伸烯基或0，特佳爲伸 甲基或0。 R2爲選擇性經取代之芳基，較佳爲苯基。在芳基上之取代 基爲相同或相異、1至3個，較佳爲1至2個取代基，較佳 地包括鹵素、羥基、胺基、低級烷基胺基、氰基 '羧基、甲 醯基、酮基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、胺甲 -52- 1378931 醯基、及低級烷基胺甲醯基，且取代基Si (:選擇性經取 代之磷酸殘基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳基、經 選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳烷基、經選擇性經取代之 磷酸殘基取代的羥基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的胺 基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的低級烷基（該低級烷 基可插入選自0、s、SO、S02、NR5 ( R5各選自與R4相同 取代基）、-N =及=N-之雜原子基）、低級烷氧基低級烷基、選 擇性經單-或二·低級烷基取代之胺基低級烷基、鹵化低級烷 9基、低級烷氧基、選擇性經單-或二-低級烷基取代之胺甲醯 基、選擇性經取代之低級烷基磺醯基胺基、鹵化低級烷氧 基' 羥基低級烷基），更佳爲鹵素、羥基、胺基、氰基、低 級烷基、低級烷氧基或取代基S1，且最佳爲鹵素（例如F) 及/或選自取代基S1之基。在芳基上之取代基較佳在4-位置 上。R2更佳爲苯基或經至少一個鹵素取代之苯基，且最佳爲 4_鹵苯基（例如4-F-苯基）。在另一具體例中，R2較佳爲選 擇性經1至3個如下述之R取代之苯基。
在本發明所有化合物中，“-X-R2”之結構較佳地以下式顯 示：
R各自爲選自鹵素及取代基S1之基。 取代基S 1 :選擇性經取代之磷酸殘基、經選擇性經取代 之磷酸殘基取代的芳基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代@ 芳烷基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、經選擇'性 -53-
1378931 經取代之磷酸殘基取代的胺基、經選擇性經取代之磷酸殘基 取代的低級烷基（該低級烷基可插入選自C0、0、s、so、 S02、NRa ( Ra爲氫或低級烷基）、·Ν =及=N-之雜原子基）、 低級烷氧基低級烷基 '選擇性經取代之胺基低級烷基（取代 基：單-或二·低級烷基、低級烷基羰基、或低級烷基磺醯 基）、鹵化低級烷基、低級烷氧基、選擇性經取代之胺甲醯 基（取代基：單-或二-低級烷基、低級烷基羰基、或低級烷 基磺醯基）、選擇性經取代之低級烷基磺醯基胺基、鹵化低 φ 級烷氧基、及羥基低級烷基。 m爲0至3之整數，較佳爲0或1至2。當m爲1時，R 較佳爲鹵素。當m爲2時，R更佳爲相同或相異選自下列之 基：鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、 鹵化低級烷基、鹵化低級烷氧基、低級烷基磺醯基胺基、胺 甲醯基、及低級烷基胺甲醯基。更佳地，R爲二個鹵素、或 鹵素及其他基。R較佳位於苯環上4-位置及選擇性另一位置 上。
R3可爲不會對於醫藥活性導致負面影響之不同取代基。包 括氫、鹵素、羥基、選擇性經取代之低級烷基、選擇性經取 代之環烷基、選擇性經取代之低級烯基、選擇性經取代之低 級烷氧基、選擇性經取代之低級烯氧基、選擇性經取代之芳 基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環基、選擇 性經取代之雜環氧碁、及選擇性經取代之胺基。“選擇性經 取代之”之取代基實例包括鹵素、羥基、胺基、低級烷基胺 基、氰基、羧基、甲醯基、酮基、低級烷基、低級烷氧基、
-54- 1378931 低級烷基硫基'胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、芳基、雜環 基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、鹵 化低級烷基、鹵化低級烷氧基，且較佳爲鹵素、羥基、胺基、 低級烷基胺基、低級烷基、及低級烷氧基。R3更佳爲氫、鹵 素、羥基、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烯氧基 或選擇性經取代之胺基，且最佳爲氫或低級烷基（例如甲 基），尤其是氫。 Z2表示C、CH、選擇性經取代之低級伸烷基、低級伸烯 Φ 基等，且Z2及Z1之R4 —起形成環，因此化合物（I)表示 如下所示三環化合物（1-1 )或（1-11 )，或其衍生物、四環 化合物· 0H 〇
A環爲含至少1個N原子之選擇性經取代之雜環，雜環爲 5 -至7 -員環，其較佳的含1至3個，更較佳地含2至3個〇、 S及/或N之原子’雜環較佳選自上述之雜環，弓形部分選 擇性地含1至2個雜原子於任何可能之位置，A環之一較佳 具體利爲如下所示選擇性經取代之環。
-55- 1378931
(Z 爲 CI-I2、ο、s、SO、S02 或 NR19 ) A環較佳爲（a)、（b)或（c)之環。 Z較佳爲0或NR19。 當Z爲NR19時，R19之實例包括1 )氫、2 )選擇性經取
代之低級烷基（取代基例如爲選擇性經單-或二-低級烷基取 代之胺基；環烷基，·羥基；選擇性經取代之雜環基（較佳爲 5 -至7 -員環，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嗎啉 基、咪哩：取代基之實例包括低級烷基、鹵素）；選擇性經 取代之雜環羯基（雜環較佳爲5-至7_員環，例如嗎啉基羰 基）；選擇性經取代之苯基（取代基例如爲低級烷基、胺基、 低級院基胺基 '羥基、鹵素、鹵化低級烷基、低級烷氧基、 _化低級院氧基、低級烷基硫基、低級烷基磺醯基）、乙醯 基胺基、胺甲醯基、經單-或二-低級烷基取代之胺甲醯基、
-56- 1378931 低級烷基磺醯基胺基、低級烷氧基、_基、_ 級烷基硫基）、3 )低級烯基、4 )醯基（例如低; 5)低級烷基磺醯基。R19可選自如下所示之5 在A環上之其他取代基可選自R15至或 佳低級院基。在A環上之取代基可形成如所述 環，因此化合物（I)包括四環化合物。 A環較佳爲下列任何之環： 素、硫基、低 及烷基羰基）、 代基S 2。 取代基S2，較 之縮合環或螺
Z = OorNR31 (A-2)
(A-3)
(其中R2()至R4Q各自爲選自取代基S2之基， 合至相同碳原子之r2()至r4()之基一起與碳原 即選擇性經取代之碳環或選擇性經取代之雜場 與 R22 )、（ R23 與 R24 )、（ R25 與 R26 )、（ R27 與 r31)、（r32 與 r34)、（r35 與 r36)、（r37 與 與R4())之組合，與鄰近原子一起可形成選擇 環或選擇性經取代之雜環。 取代基S2 :氫、選擇性經取代之低級烷基 代之環烷基、選擇性經取代之環烷基低級烷基 代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、 之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性 低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性稻 或任何二個結 子形成螺環， !，或每一（R20 R29)、（ R30 與 R38)、及（R39 性經取代之碳 '選擇性經取 丨、選擇性經取 選擇性經取代 經取代之芳基 爸取代之雜環、 -57- 1378931 選擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之雜環氧基、 羥基、選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基羰 基、選擇性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基低 級烷基羰基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經取 代之芳基羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基、選擇性 經取代之芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性經 取代之雜環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰基、 選擇性經取代之胺基羰基、選擇性經取代之磷酸殘基、經選 φ 擇性經取代之磷酸殘基取代的芳基、經選擇性經取代之磷酸 殘基取代的芳烷基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥 基、經選擇性經取代之磷酸殘基取代的胺基、或經選擇性經 取代之磷酸殘基取代的低級烷基（低級烷基可插入選自 C0' 0、S、SO、S02、NR5(R5各選自與R4相同之取代基）、 -N =及=N-之雜原子基）。 以*表示之不對稱碳原子之立體化學顯示R-或S-結構，或 其混合物）
在一具體中，R2G至R4()較佳地各爲氫、選擇性經取代之 低級烷基（取代基之實例：0 Η、低級烷氧基、環烷基、低 級烷基硫基、低級烷基磺醯基、雜環基、芳基、選擇性經取 代之胺基（取代基之實例：低級烷基、醯基））、環烷基、選 擇性經取代之芳基（取代基之實例：0Η、低級烷基）、及選 擇性經取代之雜環基。 在一具體例中，R2Q至R25、R27至R3Q、及R32至R39較佳 地各爲氫、C1-C8烷基、C6-C14芳基C1-C8烷基、C6-C14 -58- 1378931 芳基、或烷氧基。 在一具體例中，R26、R31及R4Q較佳地各爲氫、C3-C6環 烷基、C3-C6環烷基C1-C8烷基、雜環、雜環C1-C8烷基、 選擇性經烷氧基取代之C1-C8烷基、雜環、或胺基。 在一具體例中，R26 ' R31及R4()較佳地各爲氫、羥基、烷 氧基、C1-C8烷基、C3-C6環烷基、雜環C1-C8烷基、選擇 性經-C(0)C1-C8烷基取代之胺基C1-C8烷基。 更佳的具體例以下述實例表示。
I)當A環爲A-1時，較佳爲1) Z爲NR26，且R26及R24 —起形成雜環，而其他爲氫；2)Z爲0或NR26，（ R2()與R22) 或（R23與R24)—起形成環烷基，其經由苯基取代，其他爲 氫或選擇性經取代之低級烷基。 II)當A環爲A-2時，較佳爲1) Z爲0，R2 7或R28爲低 級烷基，且其他爲氫：2 ) Z爲NR31，且R3()與R31 —起形 成雜環，而其他爲氫，或R27與R29 —起形成環烷基而其他 爲氫；3) Z爲0，R27與R29 —起形成環烷基，其可與苯基 縮合，而其他爲氫。 R14及Rx各自爲氫、選擇性經取代之低級烷基、選擇性經 取代之環烷基、選擇性經取代之環烷基低級烷基、選擇性經 取代之低級烯基、選擇性經取代之低級烷氧基、選擇性經取 代之低級烯氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之芳 基低級烷基、選擇性經取代之芳氧基、選擇性經取代之雜環 基、選擇性經取代之雜環低級烷基、選擇性經取代之雜環氧 基、羥基、選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之低級烷基 -59- 1378931
羰基、選擇性經取代之環烷基羰基、選擇性經取代之環烷基 低級烷基羰基、選擇性經取代之低級烷氧基羰基、選擇性經 取代之芳基羰基、選擇性經取代之芳基低級烷基羰基、選擇 性經取代之芳氧基羰基、選擇性經取代之雜環羰基、選擇性 經取代之雜環低級烷基羰基、選擇性經取代之雜環氧基羰 基、選擇性經取代之胺基羰基、選擇性經取代之磷酸殘基、 經選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳基、經選擇性經取代之 磷酸殘基取代的芳烷基、選擇性以選擇性經取代之磷酸殘基 取代的羥基、以選擇性經取代之磷酸殘基取代的胺基、或以 選擇性經取代之磷酸殘基取代的低級烷基（低級烷基可插入 選自〇、s、SO、S02、NRa ( Ra爲氫或低級烷基）、-N =及=N-之雜原子基）。 R14及Rx各自較佳爲氫、羥基、選擇性經取代之低級烷基 (取代基較佳爲例如胺基、低級烷基胺基、羥基、低級烷氧 基）。R14及Rx較佳爲氫。 化合物（1-1)中之虛線表示存在或不存在之鍵，若虛線 代表存在之鍵時，Rx並不存在。 化合物（I )包括以下化合物。 0H 〇
-60- 1378931
ΟΗ Ο R2、 .NR X
O R3 R14 (其中各符號如上述之定義）
OH Ο Rl /NR X
O R3 OH F環表示如A環之相同雜環，較佳爲5-至7-員環，且在F 環上之取代基與A環上之取代基相同，其他符號如上述之定 義。
(其中各符號如上述之定義；Z爲0或NR19; R15至R19 各自爲氫或選自上述取代基S2之基，或每一（R15與R16)、 (R17與R18)、（R16與R18)、及（R18與R19)之組合一起與 鄰近之原子形成選擇性經取代之碳環（較佳爲5-至6-員環） 或選擇性經取代之雜環（較佳5-至6_員環）；或每一（R15 與R16)及（R17與R18)之組合一起形成酮基） 化合物（I - 3 )較佳地如下。 -61 - 1378931 (1) R1爲氫；R3爲氫；m爲1或2; R14爲氫。 (2) m爲1或2、R各自爲鹵素、鹵化低級烷基 '低級烷氧 基、鹵化低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷基、 選擇性經取代之胺基低級烷基（取代基爲單-或二-低級烷 基、低級烷基羰基或低級烷基磺醯基）、選擇性經取代之胺 甲醯基（取代基爲單-或二-低級烷基、低級烷基羰基或低級 烷基磺醯基）、磷酸殘基、以選擇性經取代之磷酸殘基取代 的芳基、以選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳烷基、或選擇 9 性經低級烷基取代之磺醯基胺基；R1爲氫；R3爲氫；R14爲 氫、羥基或選擇性經單-或二-低級烷基胺基取代之低級烷 基；Z爲0或NR19 ( R19爲氫或低級烷基、低級烷氧基低級 烷基、選擇性經取代之磷酸殘基、以選擇性經取代之磷酸殘 基取代的芳基、以選擇性經取代之磷酸殘基取代的芳烷基、 以選擇性經取代之磷酸殘基取代的羥基、以選擇性經取代之 磷酸殘基取代的胺基、或以選擇性經取代之磷酸殘基取代的 低級烷基）。
(3) R 各自爲-F、-CF3' -OMe' -OCF3、-CH2OMe、-CH2OH、 -CH2N ( Me) 2 ' -CONHMe、-CON ( Me) 2、-CH2PO ( OEt) 2、-P〇 ( OEt) 2、-NHS02Me、或-NMeS02Me ; R1 爲氫；R3 爲氫；m爲1或2; R14爲氫、羥基或- CH2N( Me) 2; Z爲0 或 NRi9(R19 爲氫或- CH(Me) 2、-(CH2) 2OMe、-(CH2) 2P0 ( OEt ) 2 )。 (4) R15及爲氫；R17與R18爲氫或一起與鄰近碳原子 形成3-至7-員碳環；及/或Z爲0或NH，此情況較佳地亦 -62 ‘ 1378931 滿足上述（2)或（3)°
(1-11) D環表示與A環相同之雜環’較佳爲5 -至7_員環，且在D 環上之取代基與A環之取代基相同’其他符號如上述之定
化合物（I )之結構具有至少下列之特徵。 (1 )主要結構爲縮環’其以酮基（=〇 )、羥基（〇H )及酮 基取代。 (2)經取代之胺甲醯基（-CONWXR2)連接至縮合雜環上 鄰近酮基之位置。 上述結構有助於顯著強效之接合酶抑制活性及/或對於包 括HI V之病毒之細胞生長抑制活性。相反地，其他部分之結 構，例如Z1、Z2及R3可各自不同，選擇性被取代或選擇性 被縮合，且其縮合環亦選擇性被取代。 本發明提供化合物（I )之醫藥可接受性鹽類或溶劑合物， 其所有理論上可能之互變異構物、幾何異構物、光學活性化 合物、及外消旋皆包含於本發明之範圍內。 本發明化合物醫藥可接受性鹽類包括鹼性鹽，例如鹼金屬 鹽’例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽；脂 肪胺鹽，例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺或普魯卡因（procaine )鹽；芳烷基胺鹽， -63- 1378931 例如Ν,Ν·二苯甲基伸乙二胺鹽；雜環芳族胺鹽，例如吡啶 鹽、甲吡啶鹽、喹啉鹽或異喹啉鹽；四級銨鹽，例如四甲銨 鹽、四乙銨鹽、苯甲基三甲銨鹽、苯甲基三乙銨鹽、苯甲基 二丁銨鹽、甲基三辛銨鹽或四丁銨鹽；及鹼性胺基酸鹽，例 如精胺酸鹽或離胺酸鹽。酸性鹽包括例如礦物酸鹽，例如氫 氣酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽或過氯 酸鹽；有機酸鹽，例如乙酸鹽 '丙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽 '蘋果酸鹽 '檸檬酸鹽、或 Φ 抗壞血酸鹽；磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯碌酸 鹽、或對甲苯磺酸鹽；及酸性胺基酸鹽，例如天門冬胺酸鹽 或麩胺酸鹽。 本發明化合物之溶劑合物包括醇合物及水合物。 製備本化合物之一般方法將例示於下。 (製備粗製物質之方法） [化學式41]
-64- 1378931
R2、
R2、
(ii)
Step 3 _ r2Y%
(VIII) OP1
(V)
Step 4
Step6 r2 /N X Step 7
R1
(XII)
OP1 x
Step 13 COOH (XIV) COOH (l-C) (其中L1爲離去基（例如鹵素）；P1及P2爲羥基保護基； P3爲羧基保護基（例如：低級烷基）；Ra及Rb爲氫或在胺基 上之取代基） 羥基保護基之實例（P 1、P2)包括醯基（例如：乙醯基、 三甲基乙醯基、苯甲醯基）、芳烷基（例如：苯甲基）、低級 -65-
1378931 烷基（例如：甲基）、烷氧基烷基（例如：甲氧基甲 氧基乙基）、低級烷基磺醯基（例如：甲磺醯基）、芳 基（例如：苯磺醯基、甲苯磺醯基）、烷氧基羰基（ 甲氧基羰基）等。 關於羧基保護基（P3 )，例如爲低級烷基（例如； 乙基）及芳烷基（例如：苯甲基）。 (第一步驟） 本步驟爲關於縮合化合物（II)及化合物（III )合 物（IV)之步驟，反應可根據通常進行的於羧酸包圍 之條件進行，化合物（II)如此被反應，或可在轉換 之醯基氯或活性酯後被反應。較佳地，在縮合劑存在 於適當之溶劑中進行。 關於縮合劑，可使用二環己基碳二亞胺、1 -乙基 二甲基胺基丙基）碳二亞胺氯化氫等。如果需要， 例如1 -羥基苯并三唑及N-羥基琥珀醯亞胺之反應劑 如三乙胺之鹼、N-甲基嗎啉及吡啶。 反應溫度爲〇至1 5 0 °c，較佳爲室溫至7 0 °c。 關於反應溶劑，非質子溶劑可被廣泛使用，且四 (THF)、1，4-二噚烷、二甲基甲醢胺（〇1^)、二氯 氯仿等爲較佳。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲9至1 7小 (第二步驟） 本步驟係關於導入經保護之羥基（0P 1 )至化合物 中，以產生化合物（V )之反應。反應可根據通常進 基、甲 基磺醯 例如： 甲基、 成化合 下反應 成相對 下反應 -3-(3- 可添加 ，或例 氫呋喃 甲烷、 時。 (IV ) 行之烷 -66- 1378931 氧基化反應的條件進行。 例如，P 1爲甲基之化合物（V )可經由化合物（IV )與金 屬烷氧化物（例如：甲氧鈉）反應而合成。 反應溫度爲〇至200°C，較佳爲80至120°c » 關於反應溶劑，例如爲醇、二甲基甲醯胺（DMF )、及二 甲亞颯（DMSO )。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲5至1 0小時。 (第三步驟）
本步驟爲關於保護化合物（V)之羥基而產生化合物（VI) 之反應，反應可根據進行一般所進行的保護羥基反應之條件 進行，例如，經由使用偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二 乙酯一倂與醇及各種膦，可合成P2爲烷基之化合物（VI)。 反應溫度爲〇至100°C，較佳爲0°C至室溫。 關於反應溶劑，例如T H F、甲苯、二氯甲烷等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至3小時。 (第四步驟） 本步驟爲氧化化合物（VI )之氮原子而產生化合物（νπ ) 之反應，反應可根據一般所進行使用氧化劑的氧化反應條件 進行。 反應溫度爲0至1 oo°c，較佳在冰-冷卻至室溫之下。 關於反應溶劑，例如爲氯仿、二氯甲烷、乙酸等。 氧化劑之實例包括間氯過苯甲酸、過氧化氫等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至5小時。 (第五步驟） -67- 1378931 本步驟爲關於羥基化化合物（VII )之甲基的反應，較佳 地，在經由與乙酸酐反應（反應溫度：〇至150°C，較佳爲 120至140 °C )之乙酸氧基化之後，其可被水解（例如：以 鹸（例如：鹼金屬氫氧化物）處理）。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.5至2小時的乙 醯氧基化，及0.5至1小時之水解。 (第六步驟） 本步驟爲氧化化合物（VIII )之羥基以合成化合物（ιχ ) φ之反應。 反應溫度爲〇至150°C，較佳爲室溫至70°C。 關於反應溶劑，例如爲氯仿等。 關於氧化劑，例如爲二甲亞颯等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.1至1小時。 (第七步驟） 本步驟爲氧化化合物（IX)之甲醯基以合成化合物（X) 之反應。
反應溫度爲0至1 5 0 °c，較佳在冰冷卻至室溫之下。 關於反應溶劑，例如爲醇等。 關於氧化劑，例如爲氫氧化鉀及碘。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.5至3小時。 (第八步驟） 本步驟爲去保護化合物（X )之OP2部分以合成化合物（XI) 之反應。反應可根據一般所進行的去保護羥基保護基之反應 條件進行。 -68- 1378931 反應溫度爲〇至150°C，較佳在冰-冷卻至室溫。 關於反應溶劑，例如爲乙腈乙腈、二氯甲烷、THF等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至3小時。 (第九步驟） 本步驟爲關於去保護化合物（XI )之OP1部分以合成化合 物（I - A )之反應。反應可較佳以路易士酸（例如：氯化鋁） 處理。 反應溫度爲〇至150°C，較佳爲10至50°c »
關於反應溶劑，例如爲二氯甲烷、THF等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至3小時。 (第十步驟） 本步驟爲去保護化合物（X)之酯部份（COOP3 )以合成 羧酸（XII )之反應。較佳地，可以強鹼（例如：NaOH )進 行水解。 反應溫度爲〇至150°C，較佳爲10至50°C。 關於反應溶劑，例如爲甲醇、水等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲數分鐘分鐘至2小 時。 羧酸（XII )可被轉化成各種衍生物（例如；醯胺）。 (第十一步驟） 本步驟爲將化合物（XII )與不同胺反應以合成化合物 (ΧΠΙ)之反應，反應可根據一般所進行的醯胺化羧酸反應 之條件進行，且例如反應可如第一步驟進行。 反應溫度爲〇至1 5 0 °C，較佳爲室溫至7 0 °c。 -69- 1378931 關於反應溶劑，可廣泛使用非質子溶劑，且較佳爲四氫呋 喃（THF)、1，4-二噚烷、二甲基甲醯胺（DMF)、二氯甲烷、 氯仿等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲數分鐘分鐘至3小 時。 所產生的化合物（X111 )之醯胺部分可進一步化學改質（例 如：N-烷化）。 (第十二步驟）
本步驟爲去保護化合物（XIII )之0P1及0P2部分以合成 化合物（I-B )之反應。反應可根據一般所進行的去保護羥 基保護基之反應地條件進行。 例如，當使用吡啶氯化氫時，反應溫度爲0至200°C， 較佳爲1 5 0至1 8 0 °C。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至5分鐘。 (第十三步驟） 本步驟爲去保護化合物（XI)之酯部分（COOP3)以合成 羧酸（XIV )之反應。較佳地，可進行以強鹼（例如：氫氧 化鋰）水解。 反應溫度爲0至1 5 0 °C，較佳爲1 0至5 0 °C。 關於反應溶劑，例如爲甲醇、水等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲數分鐘分鐘至3小 時。 (第十四步驟） 本步驟爲去保護化合物（XIV )之0P1部分以合成化合物 -70- 1378931 (i-c )之反應。反應可較佳以路易士酸（例如：三溴化硼） 處理。 反應溫度爲〇至150 °c，較佳在冰冷卻至室溫。 關於反應溶劑，例如爲二氯甲烷等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲數分鐘至5小時。 上述所獲得之單環狀胺甲醯基吡啶酮衍生物可經由下列 方法，被導出雙環狀化合物。 (方法1 ) Φ [化學式42] 〇pl 〇pi HO or
co2p3 °vS^c〇2p3 RVnr^Ynh
Step 15 O R3 (Xl) (XI，） OP1 χ-
Step 16 OP1 〇γ^γ〇ο2ρ3 R^X"NRrfVN^^ O R3
(XV)
(其中R1、X ' R2、P1、P3及R4如上述定義，且L2爲離去 基，例如鹵素等） -71- 1378931 (第十五步驟） 本步驟爲將化合物（XI)或其之互變異構物化合物（ΧΓ) 與烯丙基化合物反應，以合成化合物（XV )之反應。化合 物（ΧΓ )可被合成，例如根據實施例A- 1之方法。 反應較佳地在鹼（例如：碳酸鉋）存在下進行。 反應溫度爲〇至100 °C，較佳爲10至40°C。 關於反應溶劑，例如爲二甲基甲醯胺等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至1 0小時。 Φ (第十六步驟） 本步驟爲氧化化合物（XV)以合成化合物（XVI)之反應。 關於氧化劑，例如爲四氧化餓及鹼金屬四氧化餓（例如： K20s04)。 反應溫度爲〇至100°c，較佳爲10至40°c。 關於反應溶劑，例如爲1，4 -二Df烷、四氫呋喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至5小時。 (第十七步驟）
本步驟爲將化合物（XVI)與胺（XVII)反應以進行脫水 縮合，合成化合物（XVIII )之反應。 反應溫度爲〇至200°c，較佳爲140至180°c。 關於反應溶劑，例如爲二氯甲烷、乙腈等。 . 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.5至1 .5小時。 (第十八步驟） 本步驟爲較佳地以酸去保護化合物（X V III )，合成化合物 (XIX )之反應，且可根據傳統上去保護經保護之羥基反應 -72- 1378931 條件進行。 反應溫度爲0至200°C。 關於酸，例如爲吡啶氯化氫、三氟乙酸等。 關於反應溶劑，例如爲酸及三甲基矽烷基碘β 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1 5分鐘至1小時。 (第十九步驟） 本步驟爲還原化合物（XVIII)以合成化合物（XX)之反 m 〇 "u«、 關於還原劑，例如爲H2/Pd . C等。 反應溫度爲0至100°C，較佳爲10至3(TC。 關於反應溶劑，例如爲二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲5至20小時。 (方法2 ) 中間產物（XVIII )亦可經由下示方法合成。 [化學式43]
(第二十步驟） 本步驟將化合物（XIV )與化合物（XXI )反應以合成化 -73- 1378931 合物（XXII )之反應。本反應可根據傳統醯胺化反應之條件 進行。 反應溫度爲0至100°c，較佳爲0至50°c。 關於反應溶劑，例如爲二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋 喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至1 0小時。 (第二十一步驟） 本步驟爲化合物（XXII )與酸反應以進行去保護及關閉分 9 子內環，合成化合物（XXIII )之反應。本反應可根據傳統 去保護乙縮醛反應之條件進行。 反應溫度爲0至100°C，較佳爲室溫至80°c。 關於反應溶劑，例如爲二唔烷、四氫呋喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0 · 5至1小時。 關於酸，例如爲氫氯酸及對甲苯磺酸。 (第二十二步驟）
本步驟爲將化合物（XXIII)脫水以合成化合物（XXIV) 之反應，本反應可根據傳統脫水反應之條件進行。 反應溫度爲0至100°c，較佳爲室溫至80°c » 關於反應溶劑，例如爲乙腈、二氯甲烷等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至5小時。 (方法3 ) [化學式44] -74- 1378931 R2、
OP
Step 23
(第二十三步驟） 本步驟爲根據第十七步驟或合成化合物17-1之方法，將 化合物（XVI )與胺（XXIV )反應以進行脫水縮合，合成化 合物（XXV )之步驟。較佳地，關於反應觸媒，可添加酸（例 如：乙酸），且可使用微波爐反應裝置。 反應溫度爲〇至200°C，較佳爲140至180°C。 關於反應溶劑，例如爲二氯甲烷、乙腈等。
反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.5至1 · 5小時。 (第二十四步驟） 本步驟根據第十八步驟，較佳以酸去保護化合物（XXV ) 以合成化合物（XXVI )之反應，且可根據傳統去保護經保 護之羥基反應進行。 反應溫度爲0至2 0 0 °c。 關於酸’例如爲吡啶氯化氫、三氟乙酸等。 關於反應溶劑，例如爲前述之酸及三甲基矽烷碘。 -75- 1378931 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1 5分鐘至1小時。 (方法4 ) [化學式45]
Step 26
Step 27
Step 28
(第二十五步驟） 本步驟爲根據第二十步驟將化合物（XIV )與化合物 (XXIV )反應以合成化合物（XXVII )之反應，本反應可根 據傳統醯胺化反應之條件進行。 反應溫度爲〇至100°c，較佳爲0至50°c。 -76- 1378931 關於反應溶劑’例如爲二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋 喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至1 0小時》 (第二十六步驟） 本步驟爲根據第十五步驟，將化合物（XXVII )或其互變 異構物與烯丙基化合物反應，以合成化合物（XXVIII )之反 應。
反應較佳地在鹼（例如：碳酸鉋）存在下進行。 反應溫度爲〇至100°c，較佳爲10至40°c。 關於反應溶劑，例如爲二甲基甲醯胺等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至1 0小時。 (第二十七步驟） 本步驟爲根據第十六步驟，氧化化合物（XXVIII)以合成 化合物（XXIX)之步驟。 關於氧化劑，例如爲四氧化餓及鹼金屬四氧化餓（例如： K2〇s04)。 反應溫度爲0至l〇〇°C，較佳爲10至40°c。 關於反應溶劑例如爲1，4-二噚烷、四氫呋喃等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1至5小時。 (第二十八步驟） 本步驟爲根據第十七步驟或合成化合物17-1之方法，脫 水·縮合化合物（XXIX )以合成化合物（XXX )之反應。較 佳地，關於反應觸媒，添加酸（例如：乙酸），及使用微波 爐反應裝置" -77-
1378931 反應溫度爲0至200 °C，較佳爲140至180 °C 關於反應溶劑，例如爲二氯甲烷、乙腈等。 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲0.5及 (第二十九步驟） 本步驟爲根據第十八步驟，較佳地以酸去 (XXX)，合成化合物（XXXI)之反應，且可根 護經保護之羥基反應條件進行。 反應溫度爲0至2 0 0 C。 關於酸，例如爲吡D定氯化氫、三氟乙酸等* 關於反應溶劑，例如爲前述之酸及三甲基砂好 反應時間爲數分鐘至數十小時，較佳爲1 5分妾 (方法5 ) Z爲NR19之化合物（1-3)可根據方法4依下 成。 [化學式46] 1 .5小時。 呆護化合物 據傳統去保 确。 ^至1小時。 列反應圖合
-78 1378931
(XXXVI) (方法10 ) [化學式51] -79- 1378931
OP1
Step 49 x1=c, 0, s,so, so2,n
(x丨 V-17) (XIV-18) (其中各符號如上述定義） (第四十九步驟） 化合物（XIV-16 )經由根據第三十五步驟，將化合物（XIV ) 與胺試劑反應獲得。 (第五十步驟） 化合物（XIV-17 )經由根據第四十四步驟，使化合物 (XIV-1 6 )進行一般乙縮醛去保護反應而獲得〃
(第五十一步驟） 化合物（XIV- 18)經由根據第三十八步驟，去保護化合物 (XIV-14 )之P1部分而獲得（D環形成）。 本發明進一步提供下示各種中間產物（Ι-P)及製備其之 方法，且關於製備含中間產物之去保護的上述化合物（I) 之方法。 (中間產物） -80- 1378931 OP1 ο
(P1爲羥基-保護基；其他符號如上述之定義） 較佳的化合物顯示於下，各P1爲羥基-保護基，例如C6.μ 芳基Cm烷基（例如苯甲基（=Βη))。
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；Rz爲Cu烷基、C6.14芳 基Cm烷基、C6.14芳基或烷氧基；及P1爲C6-14芳基C!-8 院基；
(I-20b)
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；Rz爲Cu8烷基、C6-14芳 基Cm烷基、C6-14芳基或烷氧基；及P1爲C6_14芳基Ch 烷基：
〇
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；且？！爲C6-M芳基Cm 烷基； - -8 1 - 1378931
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6.μ芳基C,.8 烷基； p1、o 〇
(I-22a) 較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6.14芳基 烷基；
(I-22b)
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基Ci. 烷基； P、o 〇
(I-23a) 較佳地，其中以爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基C,-8 烷基； 1378931
(I-23b) 較佳地，其中以爲一或二個鹵素；且P1爲C6.μ芳基Cm 垸基；
較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；112爲Cm烷基；Rzl爲 氫、C3_6環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基取代之Cb8烷基、 雜環、雜芳基、C6_14芳基、胺基、或胺基Cu烷基，其中 每一胺基及胺基Cm烷基可選擇性經-C( 0 )(^-8烷基或Cm 烷基取代；
p、0 O Rz N ° R" (I-24b) 較佳地，其中Re爲一或二個鹵素；Rz爲C,-8烷基；爲 氫、C3.6環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基取代之烷基、 雜環、雜芳基、C6-14芳基、胺基、或胺基C^8烷基，其中 每一胺基及胺基C!.8烷基可選擇性經-C( ◦ )(^-8烷基或Ch 烷基取代；及P1爲C6.14芳基Cu烷基； -83- 1378931
3-6 雜環、或選擇性經烷氧基取代之（^_8烷基、雜環、 C6-M芳基、胺基 '或胺基C,.8烷基，其中每—胺
Cm烷基可選擇性經-C(0) (^.8烷基或C】-8烷基 P1爲C6_14芳基C丨·8烷基； 環院基、 雜芳基、 基及胺基 取代；且
(1-26) 較佳地，其中Re爲一·或二個鹵素；Rzl爲氫、c3.6 雜環、或選擇性經烷氧基取代之（^_8烷基、雜環、 c6-14芳基、胺基、或胺基Ci-8烷基，其中每一胺 C,-8烷基可選擇性經-C(0) Cu烷基或（^-8院基 環院基、 雜芳基、 基及胺基 取代；P 1
爲C6-M芳基Ci_8烷基； 較佳地
上述中間產物，化合物（I-20a)'(I-20b)、（ (I-21b)、（ I-22a)、（ I-22b)、（ I-23a)、（ I-23b)、 (I-24b)、（I-25)'(I-26)或（1-27)，較佳的可經 烷基； I-2la )、 (I-24a )、 由縮合下 式化合物： -84. 1378931
其中Re爲一或二個鹵素；且115()爲Cu烷基； 與個別之下式之胺而製備： R2 h2n、
OH ® 其中Rz爲C,.8烷基、C6.14芳基Cu烷基、C6.14芳基或烷氧
Rz h2n
OH 其中Rz爲c,.8烷基、C6.14芳基Cu烷基、C6.14芳基或烷氧 基； R2
其中RZ爲Cl.8烷基；Rzl爲氫、C3_6環烷基、雜環、或選擇 性經烷氧基取代之C,.8烷基、雜環、雜芳基、C6-14芳基、 胺基、或胺基Ci-8院基，其中每一胺基及胺基Ci-8院基可 選擇性經- c(0) Cu烷基或Cu烷基取代；
HN -85- 1378931 其中112爲Cu烷基；Rzl爲氫、C3-6環烷基、雜環、或選擇 性經烷氧基取代之Crs烷基、雜環、雜芳基、C6-l4芳基、 胺基、或胺基<^·8烷基，其中每一胺基及胺基C|_8烷基可 選擇性經-C ( 0 ) (^·8烷基或C,.8烷基取代
Rz1
NH0HN 〇· 其中Rzl爲氫、羥基、烷氧基、Cu烷基、C3.6環烷基、雜
環C 基： 烷基或選擇性經-C ( 0 ) 1.8烷基取代之胺基c,.8烷
ΝΗ,ΗΝ 0' 其中Rzl爲氫、C3.6環烷基、雜環、或選擇性經烷氧基取代 之Cu烷基、雜環、雜芳基、c6.14芳基、胺基、或胺基Ch 烷基，其中每一胺基及胺基c,_8烷基可選擇性經-C( 0 ) Ch 烷基或Cu烷基取代；
上述縮合作用之條件例示如下。 溶劑之實例包括鹵碳化合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷及 乙酸。 反應溫度較佳爲0至2001，更佳爲50至170 °c。 反應時間通常爲數分鐘至數小時。 上述中間產物，化合物（I-20a)'(I-20b)、（I-21a)、 -86- 1378931 (I-21b)、（ I-22a)、（ I-22b)'( I-23a)、（ I-23b)、（ I-24a)、 (I-24b)、（I-2 5)、（l-26)或（1-27)，可被去保護以獲得各 相對應之去保護化合物（其中P1爲氫），或其醫藥可接受性 鹽類，此包含於本發明化合物（I)之範圍內》 此外’由述所獲得之本化合物可進一步化學改質，以合成 其他化合物。再者’當上述反應中有反應官能基（例如：0H、 C 00 Η、NH2 )在側鏈上等’如果需要，則基可在反應前被保 護，且可在反應後被保護。
本化合物可用於’例如作爲藥劑，例如抗-病毒藥。本化 合物對於病毒接合酶具有顯著的抑制作用，因此，本化合物 可被預期對於各種衍生自製造至少一種接合酶及在動物細 胞中感染生長之病毒的疾病，具有預防或治療效果，且可被 作爲反轉錄病毒（例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV 等）之接合酶抑制劑，及用作抗-HIV藥劑等。 此外，本化合物可被用在經由合倂具有不同作用機轉的抗 -HI V藥劑，例如反轉錄酶抑制劑及/或蛋白酶抑制劑的聯合 用途治療。特別是，通常接合酶抑制劑並不販售，且經由合 倂本化合物與反轉錄酶抑制劑及/或蛋白酶抑制劑，有用於 聯合用途治療之用途。 再者，上述用途不止包括作爲用於抗-HIV之醫藥混合物， 而且作爲用於增加其他抗-HIV藥劑之抗-HIV活性的聯合用 途藥劑，例如雞尾酒療法。 此外，當在基因治療的領域使用以HIV或MLV爲主之反 轉錄病毒載體，可使用本化合物以便預防感染反轉錄病毒載 -87-
1378931 體傳染入非實質組織之組織。特別是，當在活體 載體，且細胞被轉入體中時，若本化合物提前投 免身體額外的感染。 本化合物可經口或非經腸胃道投與。在經口拐 本化合物亦可使用作爲傳統製劑，例如固體藥 型’例如錠劑、粉劑、顆粒、膠囊等；水性劑；泊 或液體藥劑，例如糖漿及酏劑。在非經腸胃道 本化合物可使用作爲水性或油性注射懸浮液或· 製備時，可任意的使用傳統的賦形劑、結合劑、 性溶劑 '油性溶劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、 作爲抗-HIV-藥劑，特別是以口服較佳。本發明 合倂（例如混合）治療上有效量之本化合物與醫 載劑或稀釋劑而製備。 本發明之劑量依據投與之方法、年齡、病患 及疾病之種類而不同，通常，在經口投與之狀: 可投與約0.05mg至3000mg，較佳約爲O.lmg 如果需要，可分割劑量。此外，在非經腸胃道 成人每日可投與約O.Olmg至lOOOmg，較佳約 【實施方式】 實施例顯示於下。 實施例A · 1 ) 9 -羥基-2- (2 -甲氧基-乙基）-1，8 -二酮基-1，8 啶Π，2-a]吡畊-7·羧酸 4-氟·苯甲基醯胺 外細胞感染 與，則可避 :與之狀況， 劑之任何劑 I性懸浮液； :與之狀況， t滴劑。當其 潤滑劑、水 安定劑等。 之製劑經由 藥可接受性 ί量及症狀、 ’成人每曰 巨 1OOOmg ， ^與之狀況， 專0 · 0 5 m g至 二氫-2 Η ·吡 -88- 1378931 實施例B - 1 ) 9-羥基- 2-( 2-甲氧基-乙基）-1,8-二酮基-1,3,4,8-四氫-2 H-吡啶[1，2-a]吡畊-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 [化學式52]
CHO C02H MeOH WSCD OBn
12 0 Br八， CS2CO3 OBn
13 〇 OBn
C〇2Me 14 〇
MeO 〜NH2 microwave
OBn
1)將 Mantol 1( 189g，1.5mol)溶於二甲基甲醯胺（1890ml) 中，並添加苯甲基溴（184ml，1.5mol)，溶液在80°C攪拌15 -89- 1378931 分鐘之後，添加碳酸鉀（ 22 8 g, K65m〇l)，並將混合物攪拌 1小時。反應溶液冷卻至室溫之後，過濾無機鹽類，並將濾 液在在減壓下蒸發去除。在再度沉澱的有機鹽類中添加四氫 呋喃（100 0ml)，過濾，並將濾液在減壓下蒸發去除，獲得 3-苯甲氧基-2-甲基-哌喃-4-酮2之棕色油狀物之粗製產物 (3 2 9 g, > 1 0 0 % ) 〇
NMR ( CDC13 ) δ ： 2.09 ( 3H, s ) , 5.15 ( 2H, s ) , 6.36 ( 1H, d, J = 5.6Hz ) , 7.29-7.4 1 ( 5H, m ) , 7.60 ( 1 H, d, J = 5,6Hz ). 2)將化合物2( 162.2g，750mmol)溶於乙醇（ 487ml)，並 添加氨水溶液（28%，974ml)及6N氫氧化鈉水溶液（150ml， 900mmol)，反應溶液於90°C攪拌1小時之後，在冰冷下冷 卻，並添加氯化銨（58g，1080mmol)。在反應溶液中添加氯 仿，將其萃取，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，且 以無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下蒸發去除，添加異丙基醇 及二乙醚至殘餘物，並過濾沉澱結晶，獲得3-苯甲氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮3 ( 69.1g，43% )之淡黃色結晶》 NMR( DMSO-d6) δ： 2.05( 3H, s) , 5.04( 2H, s) , 6.14( 1H, d, J = 7.0Hz ) , 7.3 1-7.42 ( 5H, m )，7 · 4 6 ( 1 H，d，J = 7 _ 2 H z )， 11.29 ( 1 H, brs ). 3 )將上述化合物3 ( 129 g, 5 99mmol )懸浮於乙腈（1 3 00ml ) 中，並添加N-溴丁二酸亞醯胺（117g, 659mmol)，之後於室 溫攪拌90分鐘。過濾沉澱之結晶，並以乙腈及二乙醚清洗， 獲得3 -本甲氧基-5-漠-2-甲基-0比D疋-4-醇4 ( 154g，88%)之 無色結晶。 -90- 1378931 N MR ( DMSO-d6) δ: 2.06( 3H，s)，5.04( 2H，s)，7.32-7.42 (5H, m ) , 8.03 ( 1H, d, J = 5.5Hz) , 11.82 ( 1H, brs ). 4)在含化合物 4( 88g，300mmol)、乙酸鈀（13.4g，60mmol) 及1，3-雙（二苯基膦）丙烷（30.8g，516mmol)之二甲基甲 醯胺（660ml)之溶液中，於室溫添加甲醇（264ml)及三乙 胺（210ml，1.5mol)，反應容器之內部以一氧化碳置換，且 物質於室溫攪拌3 0分鐘，並於8 0 °C攪拌1 8小時，已添加乙
酸乙酯（1500ml)、飽和氯化銨水溶液（1500ml)及水（1500ml) 之容器在冰冷下攪拌，並加入反應溶液。過濾沉澱物，並以 水（300ml)、乙酸乙酯（300ml)及二乙醚（300ml)清洗， 獲得5-苯甲氧基-4-羥基-6-甲基-菸鹼酸甲基酯5(44_9g， 5 5 % )之無色結晶。 NMR( DMSO-d6) δ: 2.06( 3H，s)，3.72( 3H，s)，5.02( 2H， s )，7.33-7.42 ( 5H，m) , 8.07 ( 1 H, s ). 5)含化合物5( 19.1g，70mmo])之乙酸肝（134ml)溶液於 130 °C攪拌4〇分鐘後，在減壓下蒸發去除溶劑’獲得4_乙醯 % 氧基-5-苯甲氧基-6-甲基-菸鹼酸甲基酯6(19.9g，9 0%)之 肉色結晶。 NMR ( CDC13) δ ： 2.29 ( 3H, s) , 2.52 ( 3H, s) , 3.89 ( 3H, s ) , 4.98 ( 2H, s ) , 7.36-7.41 ( 5H, m ) , 8.85 ( 1H, s ) · 6)在含化合物6(46.2g，147mmol)之氯仿（ 370ml)溶液中’ 在冰冷下批式添加間氯過苯甲酸（65% ) ( 42.8g， 161mmol )，並於室溫攪拌9〇分鐘。在反應溶液中添加碳 酸紳水溶液，並攪拌10分鐘’之後以氯仿萃取’有機層連續 -91- 1378931 以1 〇%碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶 液清洗，並以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發去除溶劑，且 殘餘物以清洗二異丙醚，獲得4-乙醯氧基-5-苯甲氧基-6-甲 基-1-氧基-菸鹼酸甲基酯7 (42.6g，87%)之無色結晶。 NMR ( CDC13 ) δ ： 2.30 ( 3H, s ) , 2.4 1 ( 3H, s ) , 3.90 ( 3H, s)，5.02( 2H, s )，7.3 7-7.39 ( 5H, m ) , 8.70 ( 1 H, s ).
7)在於130°C攪拌已加熱之乙酸酐（ 500ml)添加化合物7 (42.6g, 129mmol)超過2分鐘，並攪拌20分鐘，在減壓下 蒸發去除溶劑，獲得4·乙醯氧基-6·乙醯氧基甲基-5-苯甲氧 基-菸鹼酸甲基酯8(49.6g，>100%)之黑色油狀物。 NMR ( CDC13) δ ： 2.10 ( 3H, s) , 2.28 ( 3H, s ) , 3.91 ( 3H, s) , 5.07( 2H, s) , 5.20( 2H, s) , 7.35-7.41 ( 5H, m) , 8.94 (1H, s) 8)在含化合物8(46_8g，125mmol)之甲醇（140ml)溶液 中，在冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液（3 7 6 m 1 )，並於5 0 °C 攪拌40分鐘。在反應溶液中於冰冷下添加二乙醚及2N氫氯 酸，並過濾沉澱結晶，所產生之結晶以水及二乙醚清洗’獲 得5-苯甲氧基-4-羥基-6-羥基甲基-菸鹼酸9 ( 23.3 g，68% ) 之無色結晶。 ， NMR( DMSO-d6) δ： 4.49( 2H, s) , 5.19( 2H, s) , 5.85( 1H, brs), 7.14-7.20( 2H, m), 7.33-7.43( 7H, m), 8.30( 1H, s), 10.73 ( 1H, t, J = 5.8Hz) , 11.96 ( 1H, brs ). 9)在含化合物9( 131g，475mmol)、1-( 3-二甲基胺基丙基） -3 -乙基碳二亞胺氯化氫（219g，1140mmol)及1-羥基苯并 -92- 1378931
三唑（128g, 950mmol)之二甲基甲醯胺（1300ml)溶液中， 添力卩4-氟苯甲胺（109ml，950mmol)，並於80°C攪拌1.5小 時。將反應溶液冷卻至室溫之後，添加氫氯酸，之後以乙酸 乙酯萃取，萃取物以5 %碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液 及飽和氯化鈉水溶液清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下 蒸發去除溶劑，獲得（1 7 5 g ) 1 0及1 1之混合物。將所產生 之混合物溶於乙酸（1050ml)及水（1050ml)中，並添加鋅 (3 1 . 1 g，4 7 5 mm ο 1 )，之後以加熱回流1小時，反應溶液冷卻 至室溫之後，添加1 〇%碳酸鉀水溶液，之後以乙酸乙酯萃 取，萃取物以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗， 並以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發去除溶劑後，以二乙醚 清洗，獲得5-苯甲氧基-N-(4-氟-苯甲基）-4-羥基-6-羥基 甲基-菸鹼酸醯胺10 ( l〇7g，59% )之無色結晶。 NMR ( DMSO-de ) δ : 4.45 ( 2Η, d, J = 4.3 Hz )，4.52 ( 2H，d， J = 5.8Hz ) , 5.09 ( 2H, s ) , 6.0 1 ( 1 H, brs ) , 7.3 6-7.4 3 ( 5H, m ) 5 8.3 1 ( 1H, s ) , 12.63 ( 1H，brs) · 10)添加二氧化鎂（49g)至含化合物l〇(9.8g，25.6mmol) 之氯仿（490ral)懸浮液後，混合物於室溫攪拌I小時。反 應溶液於60°C攪拌20分鐘之後，進行Celite過濾’並以加 熱50°C之氯仿清洗，在減壓下蒸發去除濾液，獲得5-苯甲 氧基-N- (4-氟-苯甲基）-6-甲醯基_4-羥基-菸鹼酸醯胺12 (8.2g, 8 4% )之淡黃色結晶。 NMR( DMSO-d6) δ： 4.53( 2H, d, J = 5.8Hz) , 5.38( 2H, s), 7.15-7.21( 2H，m) s 7.35-7.46( 7H，m)，8.33( 1H，s)，9.90 -93- 1378931 (1 H, s )，10.35 ( 1 Η, t, J = 5.8Hz )，12.49 ( 1H, brs ) 11)在氯化鈉（7.13g，78.8mmol)及胺磺酸（7.65g，78.8mmol) 之水溶液（l〇5ml)中，在冰冷下添加含化合物i2 ( 39.4mmol)之四氫呋喃（ 630ml)溶液，且混合物於室溫攪 拌1小時。添加水（2500ml )至反應溶液後，過濾沉澱結晶》 以二乙醚清洗獲得3-苯甲氧基-5- (4-氟-苯甲基胺甲醯基） -4-羥基-吡啶-2-羧酸1 3 ( 14.0g，90% )之無色結晶。
NMR( DMSO-d6) δ： 4.52( 2H, d, J = 5.8Hz) , 5.13( 2H, s) 7.14-7.19( 2H; m), 7.31-7.40( 5H, m) , 7.47-7.49( 2H, m)5 8.31( 1H, d, J = 4.5Hz) , 10.44( 1H, t, J = 5.9Hz) , 12.47( 1H, brs ) 12)含化合物 13(198mg，0.500mmol)、1-( 3 -二甲基胺基 丙基）-3 -乙基碳二亞胺氯化氫（115mg，0.600mmol)及1-羥基苯并三唑（81mg, 0.600mmol)之二甲基甲醯胺（3ml) 溶液於室溫攪拌1 .5小時。然後，添加甲醇（3 ml )及三乙 胺（153ul, 1 .1 0mm〇1 )，並將混合物加熱至回流1 .5小時， 反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、1 0°/。檸 檬酸水溶液、及飽和氯化鈉水溶液清洗，並以無水硫酸鈉乾 燥，在減壓下蒸發去除溶劑，且殘餘物以二乙醚清洗，獲得 3-苯甲氧基-5- (4-氟-苯甲基胺甲醯基）-4-羥基-吡啶-2-羧 酸甲基酯14 ( 141mg，69%)之無色結晶。 NMR( DMSO-d6) δ： 3.85( 3HS s) , 4.52( 2H, d, J = 6.0Hz), 5.15( 2H, s)，7.13-7.21( 2H，m)，7.31-7.47( 7H，m)，8_33 (1H，s )，1 0.4 1 ( 1 H，t, J = 6.0Hz )，12.59 ( 1 H，brs ). -94- 1378931 13) 將3-溴丙烯（2.1 5ml，24.8mmol )添加至含化合物14 (6.79g，16.5mmo 丨）及碳酸絶（8.09g，24.8mmol)之二甲基 甲醯胺（54ml )溶液後，混合物於室溫攪拌4.5小時。在反 應溶液中添加氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取，以水及飽 和氯化鈉水溶液清洗，並以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發 去除溶劑，且殘餘物以二乙醚清洗，獲得1-烯丙基-3-苯甲 氧基-5- (4-氟-苯甲基胺甲醯基）-4-酮基-1,4-二氫·吡啶- 2-羧酸甲基酯15 ( 6.15 g，83%)之無色結晶。
NMR( CDC13)5： 3.76( 3H, s), 4.54( 2H, d, J = 6.0Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0Hz ) , 5.20-5.37 ( 2H, m) , 5.25 (2H, s), 5.80-5.93( 1H, m), 6.98-7.04( 2H, m) , 7.31-7.35( 7H, m), 8.45 ( 1 H, s ) , 10.41 ( 1H, m ). 14) 在含化合物 15(7.6g，16.9mmol)之 1,4-二噚烷（228ml) 溶液中，添加餓酸鉀二水合物（ 372mg，l.Olmmol)水溶液 (38m])，並進一步間過碘酸鈉（14.5g，67.6mmol)，之後於 室溫攪拌 2小時，將反應溶液添加至已加入乙酸乙酯 (3 00ml )及水（300ml )之容器中，同時攪拌，有機層以水、 5 %亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，並以無水硫 酸鈉乾燥，在減壓下蒸發去除溶劑，且殘餘物以二乙醚清 洗，獲得3-苯甲氧基-5-(4-氟-苯甲基胺甲醯基）-4-酮基-1-(2-酮基-乙基）-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸甲基酯16(5.39g， 7 1 % )之無色結晶。 NMR( CDC13)6： 3.74( 3H, s), 4.60( 2H, d3 J = 5.9Hz), 4.87 (2H, s), 5.27( 2H, s), 6.98-7.04( 2H, m), 7.30-7.40( 7H, -95- 1378931 m )，8.39 ( 1H，s) , 9.58 ( 1H, s)，10.38 ( 1H，s) · 15)在含化合物 16( 400mg，0.884mmol)之二氯甲烷（12ml) 溶液中，添加2-甲氧基乙胺（77ul，0.884mmol)及乙酸 (1 8 ul)，且混合物於室溫攪拌5分鐘。之後，反應在微波 爐反應裝置中於140°C進行30分鐘。在減壓下蒸發去除溶 劑，將殘餘物進行矽凝膠管柱層析，以甲苯·丙酮洗析之濾 份在減壓下濃縮，獲得9-苯甲氧基- 2-(2-methy-乙基）-1，8-二酮基-1，8-二氫- 2H-吡啶[l，2-a]吡阱-7-羧酸 4-氟-苯甲基 % 醯胺17-l(226mgl54%)之黃色固體。 NMR( CDC13)5： 3.35( 3H, s), 3.65( 2H, t, J = 5.1Hz)s 3.97 (2H，t，J = 4.5Hz)，4.63 ( 2H，d，J = 5.7Hz)，5.28 ( 2H，s)， 6.56( 2H，m)，7.01 ( 2H，t，J = 8.7Hz)，7.38-7.30( 5H，m)， 7.65( 2H, d, J=6.6Hz ) , 10.63 ( 1H, s ). 16 )在化合物1 7-1 ( 140mg，0.293mmol )中，於冰冷下添加
三氟乙酸（1.4ml )，並將混合物於〇°c攪拌5分鐘，然後於 室溫攪拌1 .5小時，在減壓下蒸發去除溶劑，並以氯仿稀釋， 並添加至冰水。以飽和碳酸氫鈉水溶液、1 0 %檸檬酸水溶液 及水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發去除溶劑，
且殘餘物以二氯甲烷-乙醇再結晶，獲得實施例A-1 ( 89mg， 79% )之黃色結晶。 熔點：22 3 -224 °C NMR(DMSO-d6)8: 3.25(3H，s)，3.58(2H，t，J = 5.4Hz)， 3.92 ( 2H, t, J=5.1Hz) , 4.53 ( 2H, d, J = 5.7Hz) , 6.87 ( 1H, d, 6.3Hz), 7.14( 2H, t, J = 9.0Hz), 7.33-7.38( 2H, m), 7.47 -96- 1378931 (1H，d, J = 6.0Hz)，8.77( 1H，s)，10.56( 1H，t，J = 6.0Hz)， 12.00 ( 1 H, brs ) · 17)將化合物17-1( 157mg, 0_329mmol)溶於二甲基甲醯胺 (18ml)中，並添加甲醇（lml)、10%鈀-碳粉末（31mg)’ 且混合物在氫氣壓下於室溫攪拌20小時’以Cel ite過濾反 應溶液，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶於氯仿’以
Celite再次過濾，且濾液在減壓下濃縮，殘餘物以以二氯甲 烷·甲醇再結晶，獲得實施例B-H 66mg, 52% )之棕色結晶。 熔點：1 9 7 - 1 9 9 °C NMR( DMSO-d6) δ： 3.27( 3Η, s) , 3.55( 2Η, t, J-5.1Hz), 3.68 ( 2H, t, J = 5 . 1 Hz ) , 3.79 ( 2H, s ) , 4.36 ( 2H, s ) , 4.51 (2H, d，J = 5.7 Hz) ，7.15( 2H, t，J = 8.7Hz) ，7.32-7.37 ( 2H， m)，8.38( 1H，s)，10.46( 1H，t，J = 5.4Hz)，12.41( 1H，s). 實施例C - 1 [化學式55]
1 )根據合成化合物17-1之方法，使用1-胺基甲基環戊醇羥 基乙胺合成化合物3 3。 -97- 1378931 1H-NMR ( CDC13) δ : 1.3 0- 1.80 ( IOH，m)，3.47 ( 1H, d， J=11.4Hz), 3.61( 1H, d, J=11.4Hz)) 3.8 0-3.95( 1 H, m), 4.30 (1H, dd, J = 14.7, 3.0Hz), 4.60(2H, d, J = 5.7Hz), 5.17-5.23 (2H, m ) , 5.39 ( 1H, d, J = 9.9Hz)，6 · 9 5 · 7 · 1 0 ( 2 H，m )， 7.20-7.40 ( 5H，m) , 7.58( 2H，d，J = 7_2Hz)，8.41 ( 1H，s)， 10.40 ( 1H, s). 2 )根據相似之方法，使用羥基乙胺合成化合物33-2。 化合物33-2 )
5-苯甲氧基-4,6-二酮基-2，3,4,6，9,9 a-六氫-1-氧雜- 3a，8a·二 氮-環戊[b]萘-7-羧酸4-氟苯甲基醯胺 1H-NMR( DMSO-d6) 5： 3.48-3.58( 1H, m) , 3.73-3.86( 1H, m)，3.97-4.10( 2H，m)，4.20-4.30( 1H，m)，4.46-4.60( 2H， m)，4.85( lH，dd，J=12.3，3.5Hz)，5.40( 1H，d，J=10.2Hz)， 5.18 ( 1H，d，J=10.2Hz)，5·28 ( 1H，dd’ J=10·2，3·2Ηζ)， 7.10-7.20( 2H, m) , 7.23-7-40( 5H, m) , 7.50-7.73( 2H, m), 8.60 ( 1H，s )，1 0.22 ( 1 H，m ) · • 3)根據合成實施fUA-1之方法’使用化合物33合成實施例 C-1。 熔點：> 3 0 01： lH-NMR(DMSO-d6) δ: 1〇H，m)，3·25( 1H，d， J=11.4HZ)，3.37( 1H，d，J=n.4Hz)，3·76( 1H，J=1〇.5HZ)， 4.30( 2H，d，J=5.8Hz)，4.66( 1H，dd，J-12.2，3·8Ηζ)，5.22 (1H, dd, J = 3.8, 10.4Hz)，6 · 9 0 - 6.9 6 ( 2 H, m) , 7.10-7.15 (2H，m)，8.25( 1H，s)，l〇.1〇( 1H，brS)’ Π_32( 1H，…）. 4 -98* 1378931 使用相似之方法合成下列化合物。 實施例C - 2 )
5-羥基-4,6-二酮基-2,3，4,6,9,9a-六氫-卜氧雜- 3a，8a-二氮-環 戊[b]萘-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：272-274 °C
1H-NMR( DMSO-d6) δ: 3.59-3.67 ( 1H, m)，3.72-3.81( 1H， m )，3.98-4.10( 2H，m)，4.27-4.35 ( 1H，m) , 4.52( 2H，d, J = 7.2Hz )，4.92 ( 1H，dd, J=12_3，1 2.3Hz )，5.27 ( 1 H, dd， J = 3.6, 9.9Hz), 7.11-7.20( 2H, m), 7.30-7.40( 2H, m), 8.49 (1 H, s )，10.32 ( 1H，t，J = 5.6Hz)，11.53 ( 1H, s ). 實施例C-3 )
5-羥基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93,10-六氫-211-1-氧雜-43,83-二 氮蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：2 5 9 °C 1H-NMR( DMSO-d6) δ： 1.60-1.67( 1H, m) , 1.72-1.85( 1H, m ) , 3.25( 1H, td, J = 12.8, 3 ,5Hz ) , 3.8 6- 3.93 ( 1 H, m ) , 4.06 (1H, dd, J=11.4, 4.2Hz) , 4.44-4.5 7 ( 5 H, m) , 5.28( 1H, t, J = 3 . 8Hz )，7.13-7.18 (2H} m) , 7.33-7.37 ( 2H, m) , 8.51 (1 H, s ) ， 10.36 ( 1H, t, J = 6.0Hz ) , 12.47 ( 1 H, s ) · 實施例C - 4 )
5-羥基-1-異丙基- 4,6-二酮基-2,3,4,6,9,9a-六氫-lH-l，3a,8a-三氮雜-環戊[b]萘-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 3 2 - 2 3 4 °C NMR( DMSO-d6)8： 1.03( 3H, d, 6.6Hz), 1.14( 3H, d, 6.6Hz), -99-
1378931 2·79·3·66 ( 5H，m)，3.82 ( 1H，t，10.8Hz)， 4.90 ( 1H，m)，7 · 1 5 ( 2H，t，9.0Hz ) , 7.34 (1H, s ) , 10.39 ( 1 H, t，5.4Hz)，11.60 ( 1 實施例C-5 )
5-羥基-4,6-二酮基-2,3,4,6,9,93-六氫-111-1，: 戊[b]萘-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 5 6 - 2 5 8 °C NMR( DMSO-d6)5： 3.00-3.5 5( 5H, m), 3.96( 4.52( 2H, d, 11.7Hz)，4.76( 2H，m)，7.16 丨 7.35(2H，m)，8.48( 1H，s)，10.42( 1H，t (1H, s). 實施例C-6 )
5-羥基-6,10-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫 -蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 5 5 °C NMR( DMSO-d6) δ： 1.60( 1Η, s) , 2.75-3.1 (2H, d, 6.0Hz) , 4.13-4.68( 4H, m) , 7.16 7.34( 2H，m)，10.42( 1H，s)，10.44( 1H，( (1H, s). 實施例C - 7 ) 1-(2-二乙基胺基-乙基）-5-羥基-4,6-二酮 六氫-1H-I，3a，8a-三氮雜-環戊[b]萘-7-羧酸 胺
熔點：1 8 6 - 1 8 7 °C 4.5 1 ( 3H, m ), (2H, m ) , 8.45 H, s). 3a，8a-三氮雜-環 1 H，t，1 1 _4Hz )， 〔2H, t，8.7Hz )， ,5,4Hz ) , 11.91 -l，4a，8a-三氮雜 6 ( 4H, m ) , 4.52 (2H, 9.0Hz, t ), ).0Hz, t ) , 12.81 基-2,3,4,6,9,9a-4-氟-苯甲基醯 -100-
1378931 NMR ( DMSO-d6) δ : 0.97 ( 6H，t，7·2Ηζ) m), 3.44- 3 . 8 7( 5 H, m), 4.23( 1H, m), 4.5 5.00( 1H, m ) , 7.16( 2H, t, 9.0Hz), 7.33-7 (1H, s ) , 10-39 ( 1H, t, 5.7Hz) , 11.81 ( 實施例C-8 ) 1-羥基-2，11-二酮基-2,5,5&，7,8,9，10，1 -4a,10a-二氮-環庚[b]萘-3-殘酸 4-氟-苯甲
熔點：242-244 °C NMR( DMSO-d6) δ： 1.40-2.00( 4Η, m) , 3 3.66-3.77( 2Η, m), 4.14-4.23( 1Η, m), 4 4.52( 2H, d, 6.3Hz) , 4.58-4.63 ( 1H, m) 7.15( 2H, t, 9.0Hz), 7.3 3 -7.3 7( 2H} m), 8 (1 H, brs)，12.14 ( 1 H, s ). 實施例C-9 ) 5 -羥基-1- ( 2-羥基-乙基）-6,10 -二酮基· 八氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯弓 NMR(DMSO-d6)5： 1.58-1.80( 1H, m), 2 4.40-4.54( 6H; m), 4.77-4.82( 1 H, m), 7. 7.33-7.38 ( 2H，m)，8.52( 1H，s)，10.43 (1 H，s ). 實施例c - 1 0 )
1-羥基-2，11-二酮基-2,53,6,7,8,9，10，11-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸4-氟-苯甲基醯 熔點：2 5 6 °C ，2.42-2.91 ( 10H， 1( 2H，d, 5.7Hz )， .3 7( 2H, m ) , 8.43 1H, s). 1-八氫-6-氧雜 1基醯胺 .2 0-3.3 0 ( 1 H, m ), .3 8-4.4 1( 1H, m ), ，5.34( 1H，brs)， .50( 1 H, s )，10.39 •1 ,2,3,4,6,9,93,10-3基醯胺 .70-3.60 ( 7H, m ), 15( 2H, t, 9.0Hz ), (1H, brs )，12.57 八氫- 5H-4a，6，10a- 胺 -101- 1378931 NMR( DMSO-d6) δ： 1.47-1.77( 4H, m) , 2.69-2.81( 2H, m), 3.34-3.41( 1H, m), 4.08-4.12( 1H, m), 4.26-4.40( 2H, m), 4.52( 2H, d, J = 6.0Hz), 7.15( 2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.36( 2H, m ) , 8.43( 1 H, s ) , 10.46( 1 H, t, J = 6.0Hz ) , 12.68( 1 H, s ). 實施例C - 1 1 )
5-羥基-1-( 2-甲氧基-乙基）-6,10-二酮基-1,2，3,4,6,9,9a,10-八氫-1，4a,8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：1 4 7 °C
NMR( DMSO-d6)5： 1.56-1.74( 2H, m), 2.53-2.58( 1H, m), 2.66-3 . 1 0 ( 4H, m) , 3.18(3H, s) , 3.4 1 - 3 . 3 9 ( 2 H , m), 4.37-4.52( 5H, m), 4.73-4.80( 1H, m), 7.15( 2H, t, 8.8Hz), 7.3 3 -7.3 7 ( 2H, m ) , 8.56( 1H, s) , 10.40( 1H, t, J = 6.0Hz), 12.62 ( 1 H, s ). 實施例C - 1 2 ) 5-羥基-1-( 2-異丙氧基-乙基）-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫-1，43,83-三氮雜-蒽-7-羧酸 4 -氟-苯 甲基醯胺
熔點：1 5 1 °C NMR( DMSO-d6) 5： 1.02( 6Η, dd, J = 4.0, 6.0Hz) , 1.56-1.67 (2H, m) , 2.53-2.58 ( 1H, m) , 2.74-3.04 ( 4H, m) , 3.18 (3H, s), 3.41-3.52( 3H, m), 4.41-4.59( 5H, m), 4.79-4.83 (1H, m) , 7.15 ( 2H, t, 8.8Hz) , 7.3 4-7.3 6 ( 2H, m) , 8.58 (1 H, s ) , 10.40 ( 1H, t3 J = 6.0Hz) , 12.56 ( 1H, s). 實施例C - 1 3 ) -102- 1378931 5-羥基-3,3-二甲基-6，10-二酮基-354,6,9,9a，10-六氫-2H-l- 氧雜-4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸4-氟-苯甲基醯胺
熔點：275-277 °C NMR( DMSO-d6) δ: 2.97( 3H，s)，3.01( 3H, s) , 3.00-3.18 (3Η, m) , 4.45-4.56( 5H, m) , 5.16( 1H, s) , 7.15( 2H, t, J = 9Hz ) , 7.35( 2H, dd, J = 5,4Hz, 8.7Hz ) 5 8.51( 1 H , s ) , 10.36 (1H, t, J = 5.7Hz ) , 12.4 ( 1H, s ). 實施例C-14 )
1-環己基-5-羥基-6，10-二酮基-l,2,3,4,6,9,9a，10-八氫 -1,4a，8 a-三氮雜-蒽-7-羧酸-4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 7 5 - 2 7 7 °C NMR( DMSO-d6) δ： 1.22-1.70( 2Η, m) , 2.50-3.02( 3Η, m), 4.45( 4Η, m) , 4.52( 2Η, s) , 4.78( 1Η, d, J=13.2Hz) , 7.16 (2H, t, J = 8.7Hz ) , 7.35 ( 2H, dd, J = 5.7Hz, 8.4Hz ) , 8.62 (1 H, s )，1 0.52 ( 1 H, s )，12.55 ( 1 H, s ). 實施例C - 1 5 )
5-羥基-1-異丙基-6,10-二酮基-1,2,3,4,6,9，9a，10-八氫 -1，4a,8 a-三氮雜-蒽-7-羧酸-4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 2 0 °C NMR( DMSO-d6) δ： 0.94( 6Η, d, J = 9.6Hz) , 1.53-1.67( 2H, m)，2.92-3.30( 3H，m)，4.32-4.40 ( 4H，m)，4.52( 2H，d， J = 5.7Hz) , 4.89( 1H, d, J=14.1Hz) , 7.16( 2H, t, J = 9.0Hz), 7.35 ( 2H，dd，J = 6.3Hz，9.0Hz) , 8.6 1 ( 1 H, s )，10.46 ( 1H, s) ，12.55 ( 1H，s ). -103- 1378931 實施例C - 1 6 )
5 -羥基-3,3-二甲基-6,10-二酮基-1，2,3,4,6 -l，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 8 0 °C NMR( DMSO-d6) 6： 0.87( 3H, s) , 0.93( 3H, (6H, m), 4.09-4.57( 6H, m)5 7.14( 2H, d5 J (2H，dd，J = 5.4Hz，8.4Hz)，8.42( 1H，s)，1 12.77 ( 1 H, s ). •實施例C - 1 7 )
5 -羥基-1- ( 2 -嗎啉-4 -基-2 -酮基-乙基） -1,2,3,4,6,9,93，10-八氣-1，4&，8&-二氣雜-恵-7-甲基醯胺 熔點：1 4 0 °C NMR( DMSO-d6)S: 1.60( 2H，m)，2.91-3.62( (2H, m), 4.51( 2H, d, J = 4.8Hz), 4.80( 2H, t，J = 8.7Hz)，7.34( 2H，m)，8.44( 1H，s)，1
實施例C · 1 8 1-( 3-乙醯基胺基-丙基）-5-羥基-
-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1,43,83-三氮雜-恵-7. 甲基醯胺 熔點：1 7 7 -1 7 8 °C
NMR( DMSO-d6) δ: 1.74( 3Η, s ) , 1.49- 2.9 8 ι (1Η, s) , 4.25-4.65( 7Η, m) , 7.14( 2Η, t, J ,9，9 a，1 0 -八氫 s) , 2.59-3.15 = 9.0Hz ), 7.34 0.46 ( 1H，s ), -6，10-二酮基 •羧酸 4-氟-苯 1 3H, m ) , 4.4 1 m ) , 7. 1 5 ( 2H, 0.43( 1 H, s ), .6,1 0 -二酮基 -羧酸 4-氟-苯 〔9Η, m )，3 _60 = 8·4Ηζ )，7.34 -104- 1378931 (2H, m ) , 7.71 ( 1H, s ) ， 8.26 ( 1H, s )，10.60( 1H, s). 實施例C - 1 9 ) 1-二甲基胺甲醯基甲基-5-羥基-6，10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93,10-八氫-1，4&，83-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯 甲基醯胺
熔點：1 9 0 °C
NMR( DMSO-d6) δ: 1.60( 2H, m)，2.76( 3H，s)，2.83( 3H， s), 2.90-3.59( 5H, s), 4.40( 2H, m), 4.51( 2H, d, 5.7Hz), 4.8 0( 1H, d, d=14.4Hz), 4.9 8( 1H, s), 7.1 6( 2H, t, J = 8.4Hz), 7.34 ( 2H, m )，8.54 ( 1H，s )，10.42 ( 1H, s ). 實施例C-20 )
5-羥基-1-(3 -甲磺醯基胺基-丙基）-6,10-二酮基 -l，2,3,4,6,9,9a，10 -八氬- I，4a，8a-三氮雜-蒽-7-翔酸 4-氟-苯 甲基醯胺 熔點：1 7 6 °C NMR(DMSO-de) δ： 1.54-1.75 ( 4Η, m) , 2.80 (3H, s), 2.30-3.04( 8H，m) , 4.45( 2H，m)，4.52( 2H，d，J = 5.6Hz)， 4.75( 1H, d, J=13.2Hz) , 6.91 ( 1H, t, J = 5.6Hz) , 7.16( 2H, t, J = 8.8Hz ) , 7.36 ( 2H, m )，8.61 ( 1H，s)，10.41 ( 1H, t, J = 5,6Hz ) , 12.58 ( 1 H, s ) · 實施例C - 2 1 ) 5 -羥基-2 -甲基-6,10-二酮基-3,4,6,9,9&，10-六氫-211-卜氧雜 -4a,8a-二氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 NMR( CDC13)5： 1.27( 3H, d, J = 6.0Hz), 1.55-1.78( 2H, m), -105- 1378931 3.11( 1H, td, J=12.9S 3.7Hz)s 3.8 9-4.00 ( 1 H, m), 4.16( 1H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 4.34( 1H, dd, J=13.8, 3.9Hz)s 4.60( 2HS d, J = 6.0Hz), 4.71( 1H, ddd, J=13.5, 4.8, 1 ,8Hz ) s 5.08( 1H, t, J = 3.9Hz) , 6.96-7.04 ( 2H, m) , 7.26-7.35 ( 2H, m) , 8.32 (1 H, s ) , 10.41 ( 1H, br s ) , 12.41 ( 1H, br s ) · 實施例F - 1 )
5-羥基-1-異丁基- 4,6-二酮基- 2,3,4,6,9,9a-六氫-1H-I，3a，8a-三氮雜環戊[b]萘-7-羧酸-4-氟苯甲基醯胺 [化學式59]
% 1)根據合成化合物17-1之方法，自化合物16(600mg)獲 得化合物48之粗製經純化的產物（5 0 3 mg )，產率82°/p 2)在含化合物 48 ( 100mg，0.22mmol)、異丁酸（39μ1， 〇.432mmol)及乙酸（25μ1，0.432ηιπιο1)之二氯甲烷（4ml) 溶液中，在冰冷下添加三乙醯氧基硼氫化鈉（92mg， 0.43 2mmol )，並將混合物於室溫攪拌2小時。此外，添加異 丁醒（20μ1)及三乙醯氧基硼氫化鈉（46mg)，並將混合物 攪拌30分鐘。在反應溶液中添加水，以氯仿萃取，且有機 -106- 1378931 層以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥之後’在減壓下蒸發去 除溶劑，並以矽凝膠管柱層析純化，獲得化合物49 ( 87mg) 之無色結晶，產率78% » 1H-NMR ( CDC13) δ ： 0.96 ( 3H, ds J = 6.6Hz) , 0.97 ( 3H, d, J = 6.3Hz), 1.72-1.86( 1H, m), 2.25-2.41( 2H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 3.39-3.46( 1 H, m), 3.69-3.76( 2H, m ) , 3.85-3.93 (1H, m), 4.06( 1H, dd, J = 9.9, 2.7Hz), 4.16-4.22( 1H, m), 4.57( 1H, dd, J=15.3, 5.1Hz), 4.64( 1H, dd, J=14.7, 5.1Hz), 9 5.20 ( 1H, d, J = 9.9Hz) , 5.38 ( 1H, d, J = 9.9Hz) , 6.96-7.05 (2H, m) , 7.28 -7.3 6 ( 5 H, m ) , 7.5 8-7.62 ( 2H, m) , 8.40 (1H，s )，10.44 ( 1H, br s). 3)根據實施例B-l步驟17)之方法’自化合物49(81mg) 獲得化合物F·1 (43mg)，產率64%。 1H-NMR ( DMSO-de) δ ： 0.90 ( 3H, d, J = 6.4Hz) , 0.91 ( 3H, d, J = 6.0Hz) # 1.7 5 - 1.84 ( 1 H, m) , 2.24-2.39 ( 1 H, m), 2.39-2.54( 2H, m), 3.36-3.43( 1H, m), 3.52-3.60( 1H, m), • 3.67-3.73( 1H, m), 3.81-3.88( 1H, m), 4.19-4.23( 1H, m), 4.52( 2H, d, J = 6.0Hz) , 4.94-4.99 ( 1 H, m) , 7.12-7.20( 2H, m), 7.32-7.3 8( 2H, m), 8.4 5( 1H, s), 10.3 7( 1H, t, J = 2.0Hz), 11.74 ( 1H, s). 根據實施例F-1相同方法’合成下列實施例化合物F-2至 F-63。 實施例F - 2 ) 5-羥基-卜異丁基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫 -107- 1378931
-1，4a，8 a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：1 4 6 - 1 4 8 °C 1H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 0.63 ( 3H, d, J = 6.6Hz) , 0.79 ( 3H, d, J = 6.6Hz ) , 1.5 6- 1.66 ( 2H, m )，1.67- 1.7 5 ( 1 H，m ), 1.94- 1.99 ( 1H, m), 2.41-2.54( 2H, m) , 2.96-3.06( 2H, m), 4.41-4.59( 5H, m), 4.76-4.81( 1H, m), 7.14-7.21( 2H, m), 7.3 3 -7.3 8 ( 2H, m ) , 8.61( 1 H, s ) , 10.40( 1 H, d, J = 5 . 8Hz ), 12.56( 1 H, s ).
實施例F-3 )
1-環丙基甲基-5-羥基-6,10-二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫 -1,4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 溶點：1 8 2 - 1 8 4 °C NMR ( DMSO-d6) δ : 0.06 ( 2Η，m)，0.43 ( 2H，d，8·4Ηζ), 0.80( 1H, m), 1.66( 2H, m), 2.28-3.30( 4H, m), 4.40-4.50 (4H，m)，4.52( 2H，d，6.0Hz)，4.78( 2H，m)，7.15( 2H， t，8.7Hz)，7.34( 2H，m)，8.55( 1H，s), 10.47( 1H，s), 12.55 (1H, s). 實施例F-4 )
1-環戊基甲基-5-羥基- 6，1-二酮基- l，2,3,4,6,9,9a，10 -八氫 -1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：1 8 4 - 1 8 5 °C NMR ( DMSO-d6) δ ： 0.88-2.10 ( 1Η, m) , 2.60 ( 2H, m), 2.95-3.28( 2H, m), 4.38-4.53( 6H, m), 4.82( 1H, m), 7.15 (2H，t，9.0Hz)，7.34( 2H, m)，8.57( 1H，s)，10.42( 1H， -108- 1378931 s)，12.45 ( 1 H, s) · 實施例F-5 ) 5-羥基-1- ( 4-甲基硫烷基苯甲基）-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1，43,8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺
(DMSO-d6 ) δ ： 1.51-1.56( 1H, m), 1.69- 1.74( 1 H, m), 2.42 (3H, s)，2.55-2.62( 1 H, m ) , 2.80-2.84( 1 H, m), 3.00-3.08 (1H，m )，3.3 2 -3.3 6 ( 1 H, m) , 3.93 ( 1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.53( 4H, m) , 4.58( 1H, s) , 4.83( 1H, d, J=15.2Hz), 7.11-7.19( 6H, m), 7.33-7.40( 2H, m), 8.34( 1H, s), 10.38 (1 H, t, J = 6.0Hz ) , 12.58 ( 1H, s ). 實施例F-6 ) 1-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基）-5-羥基-6,10-二酮 基-1，2,3,4,6,9,93510-八氫-1，4&，8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯 甲基醯胺 (DMSO-d6 ) δ ： 1.56-1.59( 2Η，m)，1.88( 3H, s ) , 2.37-2.45 (1H, m) , 2.7 6-2.80 ( 1 H, m) , 3.00- 3.06 ( 2H, m) , 3.64 (3H, s), 3.87( 1H, d, J=13.2Hz), 4.40-4.5 5 ( 5 H, m)5 4.97 (1H, d, J=14.4Hz), 7.13-7.19( 2H, m), 7.33-7.38( 2H, m), 8.56 ( 1 H, s ) , 10.39 ( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.46 ( 1H, s). 實施例F-7) 5-羥基-1-( 3 -甲氧基苯甲基）-6,10-二酮基-1，2,3，4,6,9,9a, 10-八氫-1，4a，8 a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 (DMSO-d6) δ: 1.52-1.57 ( 1Η，m) ，1.70-1.80 ( 1Η，m)， -109- 1378931 2.60-2.68 ( 1 H, m ) , 2.84-2.90 ( 1 Η, m), 3.01-3.09( 1H, m), 3.36 ( 1 H, d, J = 14.0Hz ) ，3.6 1 ( 3H, s ) , 3.9 1 ( 1H, d, J= 1 4.0Hz ) , 4.4 5-4.52 ( 4H, m ) , 4.58 ( 1 H, s ) , 4.76 ( 1H, ds J = 14.8Hz ) , 6.68 -6.7 3 ( 2H, m )，6.77( 1H，d，J = 7.6 H z ), 7.13-7.19( 3H, m), 7.33-7.38( 2H, m), 8.17( 1H, s), 10.38 (1 H, t, J = 6. OHz )，12.57 ( 1H，s ). 實施例F-8 ) 5-羥基-1- ( 4-甲磺醯基苯甲基）-6，10-二酮基
-1，2,3,4,6,9,9&,10-八氫-1,4&，8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺 (DMSO-d6) δ: 1.54- 1.5 8 ( 1 H, m )，1.74- 1.8 0 ( 1 H, m)， 2.67- 1.74 ( 1H, m), 2.83-2.87( 1H, m), 3.05-3.12( 1H, m), 3.18 ( 3H，s ) , 3.52 ( 1 H, d，J=14.8Hz ) , 4.09 ( 1 H, d， J=14.8Hz ) , 4.4 6-4.52 ( 4H, m ) , 4.67 ( 1 H, s ) , 4.73 ( 1H, d, J = 14.8Hz) , 7.12-7.18( 2H, m) , 7.32-7.36( 2H, m) , 7.46 (2H, m )，7.80 ( 2H, d，J = 8.0Hz )，8.17 ( 1H, s )，10.37 (1 H, t, J = 5 ,8Hz ) , 1 2.59 ( 1 H, s ). 實施例F-9 ) 5 -羥基-1- ( 6-甲氧基吡啶-3-基甲基）-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1，4&，8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺 (DMSO-d6 ) δ： 1.51-1.56 (1Η, m) 5 1.71-1.77 (1H, m), 2.58-2.66( 1H, m), 2.80-2.86( 1H, m), 3.01-3.09( 1H, m)5 3.38 ( 1 H, d，J = 13 ,6Hz ) ，3.78 ( 3H, s) ，3.87 ( 1H，d, -110- 1378931 J= 1 3,6Hz )，4.45-4.52 ( 4H，m)，4.60 ( 1H，s)，4.82 ( 1H， d，J=13.6Hz)，6.71 ( 1H, d, J = 8.6Hz )，7.12-7.19 ( 2H, m ), 7.33-7.38 ( 2H，m)，7.49( 1H，d, J = 8.6Hz)，7.98( 1H，s)， 8.30 ( 1H，s ) , 10.37 ( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.58 ( 1H, s). 實施例F-10 ) 5-羥基 -1-異丁基-3,3-二甲基 -6,10-二酮基 -1,2,3,4,6,9,93,10-八氫-1,43,83-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺
(DMSO-d6)5： 0.6 4( 3H, d, J = 6.4Hz), 0.8 2( 3H, d, J = 6.8Hz), 0.90 ( 3H, s ) , 0.91 ( 3H, s ) , 1.59- 1.67 ( 1 H, m ) , 1.92-1.97 (1H, m) , 2.11-2.15 ( 1H, m) , 2.51-2.57 ( 1H, m) , 2.67 (1 H, d, J= 1 2.0Hz ) , 2.77( 1 H, d, J=1 2.8Hz ) , 4.13( 1 H, s ), 4.21 ( 1H, d, J=12.8Hz) , 4.47-4.59 ( 3H, s) , 4.80( 1H, dd, J= 1 4.4, 2.8Hz)，7.14-7.1 9( 2H，m)，7.34-7.3 8( 2H，m)，8.66 (1 H, s )，10.41 ( 1H, t，J = 6.0Hz)，12.44 ( 1H, s ) · 實施例F - 1 1 ) 5-羥基-1，3,3-三甲基-6,10-二酮基-1,2,3，4,6，9,9a,10-八氫 -1，4 a，8 a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 (DMSO-d6) δ： 0.89 (6H, s) , 2.14-2.18 (1Η, m) , 2.24 (3H, s), 2.54-2.58( 1H, m), 2.74-2.78( 1H, s), 3.88( 1H, s) , 4.21( 1H，d，J=13.2Hz)，4.45-4.53( 3H，m)，4.72-4.76 (1 H, m )，7.1 3-7. 19 ( 2H，m )，7.3 3 -7.3 8 ( 2H，m )，8.64 (1 H, s )，1 0.40 ( 1 H，t, J = 6.0Hz )，12.46 ( 1H，s) · 實施例F-12 ) -111- 1378931
4-[7- (4-氟苯甲基胺甲醯基）-5 -羥基-6,10-二氧基 -3,4,6,9,9&,10-六氫-2}1-1,43,83-三氮雜蒽-1-基]丁酸乙酯 (CDC13 ) δ ： 1.23 ( 3H, t, J = 7. 1 Hz ) , 1.70- 1.7 9 ( 1 H, m ), 1.86-2.00( 1H, m), 2.17-2.34( 2H, m), 2.46-2.57( 1H, m), 2.6 1-2.77( 2H, m ) , 2.85-2.92( 1H, m), 3.13-3.18( 1H, m), 4.13( 2H, q, J = 7.1Hz) 5 4.27-4.34( 2H, m) , 4.57-4.63( 3H, m), 4.66-4.73( 1H, m), 6.95-7.03( 2H, m), 7.29-7.36( 2H, m ) , 8.36( 1 H, s ) s 10.48( 1 H, t，J = 4.8Hz)，12.50( 1 H, s ). 實施例F-13 ) 1-( 3-二甲基胺甲醯基丙基）-5 -羥基-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93,10-八氫-1，43,8^三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺 (CDC13)5： 1.62-1.8 2( 3H, m), 1.83-2.0 0( 1H, m), 2.10-2.35 (2H, m )，2.5 7-2.65 ( 2H, m) , 2.7 5 -2.95 ( 2H, m) , 2.92 (3H, s), 2.96( 3H, s), 3.07-3.14( 1H, m), 4.23-4.30( 2H, m) , 4.60( 2H, d, J = 6.0Hz) , 4.68( 1H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 5.12( 1H, d, J=12.6Hz), 6.95-7.02( 2H, m), 7.28-7.35( 2H, m )，8.42( 1 H, s )，1 0 54 ( 1 H, t，J = 5,4Hz ) , 12.51 ( 1 H, s ). 實施例F-14 ) 5 -羥基-1-( 4 -嗎啉-4 -基-4 -酮基丁基）-6,10 -二酮基 -1，2,3,4,6,9,9&,10-八氫-1，4&，8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺 (CDC13)5: 1.61-1.8 3( 3H，m)，1.84-2.00( 1H，m)，2.12-2.23 (1H, m), 2.25-2.3 6( 1H, m), 2.56-2.6 4( 2H, m), 2.75-2.95 -112-
1378931 (2H, m) , 3.09-3. 15 ( 1H, m) , 3.37 (2H, t, 3.61-3.6 6( 6H, m), 4.26-4.3 2( 2H, m), 4.5 9( 2H, d 4.68( 1H, dd, J=13·2，4.5Hz)，4.95-5.01( 1 H, m ) (2H, m ) , 7.28-7.35 ( 2H, m) , 8.40 ( 1H, s), t, J = 5.7Hz )，12.5 1 ( 1H, s ). 實施例F-15 )
5-羥基-1-甲基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八： 三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點·_ 2 5 2 - 2 5 3 °C (DMSO-d6)5： 1.56-1.75( 2H, m), 2.22( 3H, s) (1 H, m )，2.90-3.10 ( 2H, m) , 4.17 ( 1H, brs) (2H, m ) , 4.52 ( 2H, d, J = 6.0Hz ) , 4.74-4.78 7.13-7.17( 2H, m)5 7.33-7.37( 2H, m), 8.61( 1H (1 H, t, J = 6.0Hz ) , 12.54 ( 1H, s). 實施例F -1 6 )
5-羥基-6,10-二酮基-；1-硫基苯-3-基甲基-1，2,3,4 八氫-1，4a，8a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：2 4 2 - 2 4 3 °C (DMSO-d6 ) δ: 1.52 - 1.73 ( 2H, m )，2.59-2.62 2.87-3.03 ( 2H, m) , 3.52 ( 1H, d, J=13.6Hz) , 3, J=14.4Hz) , 4.4 0-4.5 6 ( 5 H, m) , 4.8 3 -4.90 ( 1 H (1H, d, J = 5.2Hz), 7.13-7.17( 2H, m), 7.28-7.3 7.42-7.44 ( 1 H, m) s 8.46( 1H, s) , 10.39( 1H, t, 12.58 ( 1 H, s ). J = 4.8Hz)， ,J = 5.7 H z ), ,6.95-7.03 10.52 ( 1H, 紙-1，4a，8a- ,2.50-2.55 ,4.39-4.42 (1H，m)， ，s ) , 10.40 ,6,9,98,10- (1H，m )， .90 ( 1H，d， ，m )，6 · 9 2 7( 3H, m), J = 6.0 H z )， -113- 1378931 實施例F-17 )
5-羥基- 6,10-二酮基-1-噻唑-2-基甲基-1,2,3，4,6，9,9a，10-八 氫-1，4a，8a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點 2 1 4 - 2 1 5 °C
(DMSO-d6 ) δ: 1.54- 1.72 ( 2H, m )，2.75-2.81 ( 1H, m ), 2.95-3.07 ( 2H, m) , 3.80 ( 1H, d, J=16.0Hz) , 4.37 ( 1H, d, J= 1 6.4Hz )，4.44-4.5 1 ( 4H, m )，4.69( 1 H, brs )，4.89-4.93 (1 H, m )，7.13-7.17 (2H，m) , 7.3 2-7.3 5 ( 2H, m ) , 7.55 (1 H, d, J = 3.2Hz) , 7.69( 1 H, d, J = 3.2Hz)，8.37( 1H, s)， 10.36 ( 1H，t, J = 6.0Hz )，12.50 ( 1 H, s ). 實施例F - 1 8 ) 5-羥基-(3-甲基硫烷基-丙基）-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93,10-八氫-1，43,8&-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲
基醯胺 熔點：1 6 2 - 1 6 4 °C (D M S Ο - d 6 ) δ ： 1.50-1.82( 4Η, m), 2.27( 3Η, s), 2.32-2.44 (3H, m), 2.60-2.82( 2H, m), 3.00-3.14( 2H, m), 4.37-4.59 (5H, m), 4.75-4.79( 1H, m), 7.13-7.17( 2H, m), 7.33-7.35 (2H, m ) , 8.60 ( 1H5 s) , 10.40 ( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.57 (1H, s). 實施例F-19)
5-羥基-6，10-二酮基-1-吡啶-4-基甲基-1，2,3,4,6,9,93，10-八 氫-1，4a，8a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：1 8 0 - 1 8 3 °C 1378931 (DMSO-d6) δ: 1.5 2 - 1.7 6 ( 2H, m ) , 2.62-2.80 ( 2H, m )， 3.01- 3.07 ( 1H, m) , 3.42 ( 1H, d5 J=15.2Hz) , 4.05 ( 1H, d, J = 1 5,2Hz )，4.49-4.50( 4H, m) , 4.64( 1H, brs) , 4.78-4.81 (1H, m ) , 7.12-7.21 (4H, m) , 7.32-7.36 ( 2H, m) , 8.33 (1 H, s ) , 8.42 ( 2H, d, J = 4.4Hz ) , 10.39( 1 H，t，J = 6 · 0 H z )， 12.55 ( 1 H, s ). 實施例F-20 ) 1-環己基甲基-5-羥基-6,10-二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫 % -l，4a,8a-三氮雜蒽-7·羧酸 4-氟苯甲基醯胺
熔點·· 2 0 1 - 2 0 2 °C (DMSO-d6 ) δ: 0.5 6-0.5 9 ( 1 H, m) , 0.8 7 -0.8 4 ( 1 H, m), 1.02- 1.13( 3H, m), 1.23-1.29( 1H, m), 1.49-1.70( 6H, m), 1.92- 1.97 ( 1 H, m ) , 2.52-2.55( lH/m), 2.96-3.03( 2H, m), 4.4 0.4.43 ( 3H, m) 5 4.5 2 ( 2 H, d, J = 6.0Hz) , 4.73 -4.7 7 ( 1 H, m) , 7.12-7.16( 2H, m) , 7.32-7.36( 2H, m) , 8.59( 1H; s), 10.40 ( 1H, t, J = 5.2Hz )，12.58 ( 1 H, s ). ¥實施例F-21 )
5-羥基- 6,10-二酮基-1-吡啶-2-基甲基- l,2,3,4,6,9,9a，10-八 氫- l，4a，8a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：2 1 6 - 2 1 9 °C (DMSO-de ) δ ： 1.52-1.76 ( 2Η，m )，2.66-2.80 ( 1H，m)， 2.90-3.07 ( 2H，m) , 3.67 ( 1H，d，J=15.2Hz)，4_01 ( 1H，d， J=13.2Hz)，4.37-4.97 ( 4H，m)，4.62 ( 1H, brs)，4.85-4.88 (1H，m)，7.07-7.25( 4H，m)，7.33-7.36( 2H，m)，7.64-7.68 -115- 1378931 (1 H, m ), 8.2 6( 1 Η, s ), 8.4 5( 1Η, s), 10.3 6( 1H, t, J = 6.0Hz), 12.57 ( 1H, s). 實施例F-22 )
1-(2-乙基-丁基）-5-羥基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1,4a,8a-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：1 3 7 - 1 4 0 °C
(DMSO-d6)5：0.6 2( 3H, t, J = 7.2Hz), 0.7 7( 3H, t, J = 7.2Hz), 0.99- 1.3 0 ( 5H, m ) , 1.57-1.71( 2H, m)，1 .97-2.02 ( 1 H, m ), 2.44-2.58( 2H, m) , 3.02-3.32( 2H, m) , 4.34-4.57( 5H, m), 4.7 8-4.82( 1H，m)，7.13-7.17( 2H, m)，7.32-7.36( 2H, m)， 8.60 ( 1H，s)，10.39 ( 1 H, t, J = 5.2Hz )，1 2.54 ( 1H, s ). 實施例F-23 ) 5-羥基-1- ( 2-嗎啉-4-基乙基 ）-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫-1，4&,83-三氮雜蒽-7-羧酸 4-氟苯甲 基醯胺
熔點：2 5 4 - 2 5 6 °C (DMSO-d6 ) δ: 1.5 5 - 1.68 ( 2H, m )，2.2 8 -2.3 9 ( 8H, m )， 2.59-2.65( 1H, m), 2.82-3.09( 3H, m), 3.33-3.58( 5H, m), 4.3 4-4.5 0 ( 3 H, m) , 4.52( 2H, d, J = 5.2Hz) , 4.79-4.84 ( 1 H, m) , 7.12-7.17( 2H, m) , 7.32-7.36( 2H, m) , 8.52( 1H, s), 10.45 ( 1H, t, J = 5.2Hz) , 12.55 ( 1H, s). 實施例F-24 ) 卜羥基-6-甲基-2,11-二酮基-2,5 a, 6,7,8,9,10，11-八氫 -5^1-4&,6，1(^-三氮雜-環庚[1)]萘-3-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 -116- 1378931
熔點：2 5 5 °C (DMSO-d6)5： 1.48-1.55( 1H, m), 1.67-1.80( 3H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.80( 2H, m), 3.23-3.31( 1H, m), 4.07-4.09 (1H, m), 4.36-4.40( 1 H, m), 4.45-4.59( 3H, m), 4.68-4.69 (1H, m) , 7.13-7.17 (2H, m) , 7.30-7.37 ( 2H, m) , 8.50 (i H, s ) , 10.42 ( 1 H, t, J = 6.0Hz ) s 12.42 ( 1H, s ). 實施例F-25 ) 1-羥基-6-異丁基-2，11-二酮基-2,53,6,7,8,9，10，1卜八氫 % -5H-4a，6, l〇a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 4-氟苯甲基醯胺
熔點：22卜22 3°C DMSO-d6)S： 0.81( 3H, d, J = 6.8Hz), 0.84( 3H, d, J = 6.4Hz), 1.45-1.78( 5H, m), 2.36-2.54( 2H, m), 2.27-2.93( 2H, m), 3.17-3.23( 1H, m), 4.03-4.06( 1H, m), 4.32-4.56( 4H, m), 4.82-4.85( 1H, m), 7.13-7.17( 2H, m), 7.30-7.37( 2H, m), g .48 ( 1 H, s ) , 10.42 ( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.53 ( 1H, s). 實施例F - 2 6 ) ♦ 6-環丙基甲基-1-羥基-2，11-二酮基-2,5&，6,7,8,9，10，1卜八氫
-5H-4a，6, 10 a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 溶點· 2 1 3 C DMS〇-d6 ) δ ： 0· 1 5-0.26 ( 2Η，m )，0.46-0.4 8 ( 2Η，m )， 0.86- 1.06 ( 1 H, m ) , 1.45-1.75( 4H, m), 2.45-2.65( 1H} m), 2,68-2.83( 1H，m)，2.91-2.98( 2H，m)，3.17-3.26( 1H, m)， 4.08-4.1 4( 1H, m), 4.43-4.4 5( 2H, m), 4.5 4( 2H, d, J = 5.6Hz), 4.89-4.91( 1H，m)，7.15-7.19( 2H，m)，7.35-7.39( 2H，m),
-117- 1378931 8.50 ( 1H, s ) , 10.47 ( 1Η, t, J = 6.0Hz)，12.52 ( 1H, s ). 實施例F - 2 7 )
1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-6,10-二酮基-1,2,3,4,6,9,9a，10-八 氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：1 9 3 - 1 9 7 °C
DMSO-d6) δ： 1.67( 2Η, m) , 2.61( 1H, s) , 2.93 (2H, m), 3.75( 1 H, d, J=1 4.8Hz ) , 3.84( 1 H, d, J=1 4.8Hz ) , 4.34-4.47 (3H, m), 4.52( 2H, d, J = 6.0Hz ) , 4.96( 1H, d, J=14.8Hz), 6.36( 2H, s ) , 7.16 ( 2H, t, J = 8.8Hz) , 7.35 ( 2H, m) , 7.59 (1 H, s )，8.97 ( 1H，s )，10.43 ( 1 H, s ) , 12.51 ( 1H, s ). 實施例F - 2 8 )
1-( 4-二甲基胺基-苯甲基）-5-羥基-6,10-二酮基 -1,2,3,4,6,9,9a ,10 -八氣-1,4a, 8a-二氣雑-恵-7-殘酸 4 -氣本 甲基醯胺 熔點：2 2 1 - 2 2 3 °C DMSO-d6) δ： 1.55-1.99 ( 2Η, m) , 2.87( 6H, s) , 2.87-3.06 (4H, m ) , 3.8 0 ( 1 H, d, J= 14.0Hz )，4_50 ( 5H, m) , 4.83 (1 H, d, J= 1 4.0Hz ) , 6.58 ( 2H, d, J = 9.6Hz ) , 6.98 ( 2H, d, J = 8.8Hz) , 7.15( 2H, t, J = 8.8Hz) , 7.35( 2H, m) , 8.31( 1H, s ) , 10.39 ( 1H, s) , 12.58 ( 1H, s ). 實施例F-29 ) 5-羥基-6，10-二酮基-1- ( 4-三氟甲基-苯甲基） -1，2,3,4,659,9&，10-八氫-1，43,8&-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟苯 甲基醯胺 -118- 1378931
熔點：2 7 3 - 2 7 7 °C DMSO-d6) δ： 1.52-1.70( 2Η, m) , 2.63-3.04( 3Η, m) , 3.50 (1 Η, d，J- 1 4.8Hz ) , 4.10( 1 Η, d，J = 1 4.8 Η ζ )，4.5 4( 5 Η，m )， 4.79( 1Η, d, J=14.8Hz) , 7.14( 2Η, t, J = 8.8Hz) , 7.33(2H, m ) , 7.55 ( 2H, d, J = 6.8Hz )，7 · 6 1 ( 2 H，d，J = 8 · Ο H z ) , 8.22 (1 H, s )，10.40 ( 1 H, s )，12.56 ( 1H, s ). 實施例F-30 )
5-羥基- 6,10-二酮基-1-吡啶-3-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a，10-八 氫- l，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：2 1 0 - 2 1 2 °C DMSO-d6) δ： 1.51-1.76( 2Η, m) , 2.63( 1H, t, J=12.8Hz), 2.80( 1H, d, J=12.0Hz) 5 3.07( 1H, t, J = 12.8Hz) , 3.44( 1H, d, J=1 3.2Hz )，4.00 ( 1 H, d, 1 4.0Hz )，4.47 ( 4H，m )，4.62 (1 H, s ) , 4.84( 1 H, d, J=14.0Hz)，7.16( 2H, t, J = 8.8Hz)， 7.33( 2H，m)，7.58( 1H，d，J = 7.6Hz)，8.30( 1H，s)，8.45 (2H，s )，10.41 ( 1H, s )，12.57 ( 1H, s ). 實施例F-3 1 ) 1- ( 2-氯-6-氟-苯甲基）-5-羥基-6,10-二酮基 -1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1，43,83-三氮雜-蒽-7-羧酸 4 -氟苯
甲基醯胺 熔點：2 1 3 - 2 1 5 °C DMSO-d6)5： 1.58( 2H, 2H), 2.55-3.09( 3H, m), 3.45( 1H; d; J=12.4Hz) , 4.16( 1H, d; J=12.4Hz) , 4.40-4.58( 4H, m), 5.12( 1H, d, J=14.4Hz) , 7.15-7.38( 7H, m) 5 8.66( 1H, s), -119- 1378931 10.41 ( 1 H, t, J = 6.4Hz )，12.46 ( 1 H, s ). 實施例F-32 ) 5-羥基-1- ( 4-甲氧基-苯甲基）-6，10-二酮基
-1,2,3,4,6,9,9a, 10-八氫-1,4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟苯 甲基醯胺 熔點：1 9 1 -1 9 3 °C
NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.50-1.77( 2H, m) , 2.58-3.06( 3H, m), 3.68( 3H, s) , 3.88( 1H, d, J=13.6Hz) , 4.41-4.55( 4H, m), 4.80( 2H, d, J=14.4Hz) , 6.80( 2H, d, J = 8.8Hz) , 7.09( 2H, d, J = 8.4Hz) ,7.15 ( 2H, t, J = 8.8Hz )，7.35 ( 2H, m )，8.28 (1H，s )，10.48 ( 1 H, s )，12.58 ( 1H, s). 實施例F-33 )
1-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-5 -羥基-6,10 -二酮基 -l，2,3,4,6,9,9a,10-八氫- l,4a,8a-八氣- l，4a,8a-三氮雜-蒽- 7-羧酸 4-氟苯甲基醯胺 熔點：2 7 5 - 2 7 7 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.58-1.88( 2H, m), 2.51-3.14( 3H, m), 3.33-4.10( 3H, m) , 4.51( 2H, m), 4.73( 1H, m), 7.15( 2H, m), 7.34( 2H, m), 7.82-7.93( 4H, m), 10.31( 1H, s), 12.57 (1H, s). 實施例F - 3 4 ) 1- ( 4-二乙基胺基-苯甲基）-5-羥基-6,10-二酮基 -1,2,3,4,6,9,93，10-八氫-1，43,83-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟苯 甲基醯胺 -120- 1378931
熔點：1 8 2 °C NMR( DMSO-dfi) δ ： 1.04( 6H, t, J = 6.8Hz ) , 1.5 0- 1.69 ( 2H, m) , 2.55-3.05( 3H, m) , 3.26( 4H, q, J = 7.2Hz) , 3.80( 1H, d, J=13.6Hz) , 4.44-4.57( 4H, m), 4.91( 1 H, d, J= 1 2,4Hz ), 6.52 ( 2H, d, J = 8.8Hz ) , 6.94 ( 2H, d, J = 8,4Hz ) , 7.15 ( 2H, t, J = 8.4Hz) , 7.35( 2H, m) , 8.46( 1H, s) , 10.41( 1H, s), 12.60 ( 1 H, s ). 實施例F - 3 5 )
5 -羥基-卜（（E) -2-甲基-丁 -2-烯基）-6, 10 -二酮基 -1，2,3,4,6,9,93,10-八氫-1,43,83-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯
甲基醯胺 熔點：1 7 5 - 1 7 7 °C NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.35( 3Η，s)，1.51( 3Η，d，J = 6.0Hz)， 1.52-1.69( 3H, m), 2.60-3.15( 3H, m), 4.31-4.52( 5H, m), 4.67-4.7 6( 1H, m), 5.30-5.4 0( 1H, m), 7.15( 2H, t, J = 8.4Hz), 7.2 8 -43 ( 2H, m) , 8.46 ( 1H, s) , 10.39 ( 1H, brs) , 12.60 (1H, s). 實施例F - 3 6 ) 1- ( 3-二甲基胺基-2 -甲基-丙基）-5 -羥基-6,10-二酮基 -1,2,3,4,6,9,9&，10-八氫-1，43,8&-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯 甲基醯胺 NMR( DMSO-d6)5： 0.63-0.68( 2H, m), 1.57-1.82( 3H，m)， 2.11-2.49( 10H, m), 2.98-3.11( 2H, m), 4.41-4.54( 5H, m), 4.73-4.80( 1H, m), 7.14-7.18( 2H, m), 7.31-7.38( 2H, m), -121- 1378931 8.58 ( 1 H, s )，10.40 ( 1 Η, s ) , 12.57 ( 1Η，s) 實施例F-37 ) 1- ( 3,3-二甲基-丁基）-5-羥基-6，10·二酮基
-l,2,3,4,6,9,9a，10-八氫- l，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯 甲基醯胺 熔點：1 7 5 - 1 7 7 °C
NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.19-1.36( 2H, m)，1.57-1.70( 2H，m), 2.23-2.30( 1H, m), 2.51-2.69( 2H, m), 2.97-3.04( 2H, m), 4.42-4.54 ( 5H, m ) , 4.78( 1H, d, J=14.0Hz), 7.13-7.17( 2H, m)，7.33-7.3 6( 2H，m)，8.6 3( 1H，s)，10.3 9( 1H，t，J = 6.0Hz)， 12.56( 1 H, s ). 實施例F-38 ) 1-乙基-5-羥基-6,10-二酮基-l，2,3,4,6,9,9a，10-八氫-l，4a,8a- 三氮雜-蒽-^7-羧酸4-氟-苯甲基醯胺
熔點：2 2 1 °C NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 0.94( 3H, t, J = 6.8Hz ) , 1.56-1.71( 2H， m), 2.45-2.50( 1H, m), 2.59-2.76( 2H, m), 2.96-3.03( 2H; m) , 4.40-4.44 ( 3H, m) , 4.52( 2H, d, J = 6.0Hz) , 4.77-4.82 (1H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.34-7.38 ( 2H, m) , 8.62 (1H, s )，10.41 ( 1 H，t，J = 6.0Hz )，12.59 ( 1 H, s ). 實施例F-39 )
5-羥基-6，10-二酮基-1-(2-酮基-丙基）-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫-1，4a,8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：244-246 °C -122- 1378931 、s . 1 54-1.61( 1H，m)，1.67-1.76( 1H, m)， NMR( DMSO-d6) b ' cn 2.56( 1H，m)，2.91-3.02( 2H，m)，4.18 2.22( 3H, s ) , 2.5〇- ,45( 2H, m) , 4.52( 2H, d, J = 6.〇Hz) , 4.76 (1 H, s) , 4.3 8-4-45 v λ 7.13-7.18( 2H, m), 7.34-7.37( 2H, m), (1 H, d, J= 1 4.4HZ ； > Λ 4〇 ( 1H, t, J = 6.0Hz)，12.54 ( 1H，s ). 8.61 ( 1H, s) , l〇·4 _l-( 4,4,4-三氟-丁基）-l，2,3,4,6,9,9a，10- 實施例F-40 ) 5 -羥基-6,10 -二酮棊 e雑-蒽-7-羧酸4-氟-苯甲基醯胺 八氫-1，4a,8a -三氮鄉
δ； 1.53-1.62( 2H, m), 1.67-1.75( 1H, m), 、2-40-2.47( 1H, m) , 2.64-2.78( 2H, m), 4.42-4.49( 2H, m), 4.53( 2H, d, J = 5.2Hz), g0z), 7.13-7.17( 2H, m), 7.33-7.37( 2H, 0.40( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.57( 1H, s). 熔點：22 0°C NMR( DMSO-d6 ) 2.07-2.1 8 ( 2H, m 2.96-3.04( 2H, m)， 4.74( 1H, d, J=12· m)，8.61( 1H，s) 實施例F-41 ) „3试-丁基）-6，1〇_二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，1〇-5 -羥基-1- ( 3 -甲蔘 &雑-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 八氫-1,4a，8a -三氮卿
熔點：1 5 1 °C _. 〇 78( 6H, dd, J = 7.6, 16.2Hz), 1.21-1.28 NMR( DMSO-de ) 0 ' 48( 1H，m)，1.56-1.7 1( 2H，m)，2.22-2.3 1 C 2 H , m ) , 1.41-1· (1H，m)，2.51-2.59( 1H，m)，2.66-2.73( 1 H，m)，2.96-3.05 (2H，m) 5 4.4 1 -4.5 5 ( 5 H, m) , 4.80 ( 1H, d, J=13.2Hz)， 7.13-7.18( 2H, m), 7.33-7.37( 2H, m), 8.64( 1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0Hz) , 12.57 ( 1H, s ). -123- 1378931 實施例F-42 )
5 -羥基-1-異丁基-6，10·二酮基 _1，2,3,4,6,9,93，1〇_八氫 -1，4a，8a-三氮雜-蒽_7·羧酸3_氯氟-苯甲基醒胺 熔點：1 8 0 - 1 8 2 °C NMR ( DMSO-d6) δ : 〇·62 ( 3H, d, J = 6.0Hz) , 0.78 ( 3H, d, J = 6.4Hz), 1.55- 1-69( 3 H, m ) , 1.9 3 - 1.99( 1 H, m ) , 2.97-3.08 (2H m), 4.39-4.46( 3H, m), 4.59-4.64( 2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 7.16-7.23( 1H, m), 7.2 7-7.3 4( 1 H, m)5 7.4 7 - 7.5 3 ^ ( 1H, m) , 8.59 ( 1H, s) , 10.44( 1H, s) , 12.57 ( 1H, s). 實施例F-43 ) 卜環丙基甲基-5-羥基-6,10-二酮基-1,2,3,4,6,9，9a，10 -八氫 -1，4a，8a-三氮雜-蒽羧酸3-氯-2-氟-苯甲基醯胺
熔點：1 8 9- 1 92°C NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 0.70-0.77 ( 1 Η，m )， 2.67-2.85 ( 1 Η，m )， 4.48-4.52 ( 2H, m ), 7.18-7.22( 1 H, m), 0.00-0. 1 0 ( 2H, m ), 1.5 7- 1.6 9 ( 2H, m ), 2.91-2.99( 1H, m ), 4.71-4.80( 1H, m ), 7.3 6-7.40 ( 1 H, m ), 0.3 5-0.4 1 ( 2H，m )， 2.5 2 -2.6 5 ( 1 H, m ), 4.30-4.41 ( 2H，m )， 7.06-7. 10( 1H，m )， 8.52( 1H, s ) , 10.30 (1 H, s ) , 12.26 ( 1 H, s ) · 實施例F-44 ) 1-肤喃-2-基甲基-5-經基-6，1〇-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八
氫-1,4a，8a-三氮雜-恵-7-羧酸3-氯-2-贏·苯甲基醯胺 熔點：1 9 0 - 1 9 2 °C NMR( DMSO-d6) δ: 1-56-1.68( 2H，m)，2.54-2.63( 1H，m)， -124- 1378931 2.89-2.9 9( 2H, m), 3.8 0( 2H，dd，J=1 8.4, 33.2Hz ), 4.37-4.5 1 (3H, m ) , 4.62( 2H; d, J = 6.0Hz), 4.97( 1H, d, J=15.2Hz), 6.39 (2H, s) , 7.18-7.22 (1H, m) , 7.31-7.34 (1H, m), 7.48-7.51( 1H, m), 7.58( 1H, s)3 8.64( 1H, s), 10.45( 1H, t, J = 6.0Hz ) , 12.55 ( 1H, s ). 實施例F-45 )
5-羥基-6,10 -二酮基-1-噻唑-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a，10 -八 氫-1,4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 1 7 - 2 1 9 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.59-1.74( 2H, m), 2.76-2.83( 1H, m), 2.97-3.08 ( 2H, m) , 3.90 ( 1H, d, J=16.0Hz) , 4.36 ( 1H, d, J=1 6.0Hz ) , 4.4 5 -4.69 ( 5 H, m) , 4.89 ( 1H, d, J=14.8Hz), 7.18-7.22( 1H, m), 7.28-7.31( 1H, m), 7.47-7.53( 1H, m), 7.54 ( 1H, d, J=3,2Hz )，7 · 6 8 ( 1 H，d，J = 3 · 2 H z )，8.34 ( 1H, s )，10.40 ( 1 H, d, J-ό.ΟΗζ )，12.52 ( 1H, s) · 實施例F-46 )
5-羥基·6，10-二酮基-1-吡啶·2-基甲基- l，2,3,4,6,9,9a，10-A 氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基醯胺 熔點：1 9 0 - 1 9 3 °C NMR(DMSO-d6)5： 1.54-1.61( 1H, m), 1.69-1.75( 1H, m), 2.66-2.74 ( 1 H，m) ，2.91-3.08 ( 2H，m) ，3.68 ( 1H，d， J=1 4.4Hz )，4.02 ( 1H，d，J=14_8Hz) , 4.40-4.67 ( 5 H, m )， 4.85( 1H; d, J=12.4Hz), 7.16-7.35( 3H, m), 7.46-7.52( 1H, m) , 7.61-7.69( 1H, m) , 8.20( 1H, s) , 8.43-8.47( 1H, m), -125- 1378931 10.41 ( 1H, d, J = 6.0Hz )，12.58 ( 1H, s ). 實施例F-47 )
5-羥基-1-異丁基-6,10-二酮基-1，2,3,4,6,9,93，10-八氫 -1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 熔點：1 9 4 °C
NMR ( DMSO-d6 ) δ : 0.6 2 ( 3 Η，d，J 二 6 · 4 Η ζ )，0.78 ( 3Η, d， J = 6.4Hz ) , 1.55 - 1.69( 3 H, m ) , 1.93 - 1.99( 1 H, m ) , 2.97-3.08 (2H, m ) , 4.3 9-4.46 ( 3 H, m) , 4.5 0-4.5 9 ( 2H, m) , 4.77 (1 H, d, J= 1 4.4Hz ) , 7.0 3 -7.09( 1 H, m ) , 7.20 - 7.2 8( 1 H, m ), 7.3 6-7.43 ( 1 H, m) , 8.59 ( 1H, s) , 10.39 ( 1H, s) , 12.56 (1H, s). 實施例F-48 )
1-環丙基甲基-5-羥基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫 -1，4a，8 a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 熔點：1 6 9 -1 7 1°C NMR( DMSO-d6)5： 0.00-0.10( 2H, m) , 0.42-0.44( 2H, m), 0.77-0.81( 1H, m), 1.59-1.74( 2H, m), 2.27-2.32( 1H, m), 2.62-2.72 ( 1 H, m), 3.05-3.12( 1H, m), 4.3 0-4.5 8 ( 5 H, m), 4.69( 1H, d, J=14.8Hz), 7.03-7.11( 1H, m), 7.22-7.26 ( 1 H, m), 7.37-7.4 0( 1H, m), 8.6 2( 1H, s), 10.4 0( 1H, t, J = 6.0Hz), 12.57 ( 1 H, s ). 實施例F - 4 9 ) 1-呋喃-2-基甲基-5-羥基- 6，10-二酮基- l，2,3,4,6,9,9a，10-A 氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 -126- 1378931
熔點：1 8 6 - 1 8 8 °C NMR( DMSO-d6)8： 1.55-1.68( 2H, m) , 2.55-2.64( 1H, m), 2.88-2.9 9( 2H, m), 3.80( 2H, dd，J = 15.6，34.8Hz), 4.36-4.56 (5H，m ) , 4.97( 1H，d，J=16.0Hz)，6.39( 2H, s), 7.05-7.08 (1 H, m ) , 7.21-7.26 ( 1H, m) , 7.3 7 -7.44 ( 1 H, m) , 7.58 (1H, s ) , 8.64 ( 1 H, s )，10.38 ( 1H, t, J = 5.6Hz) , 12.53 (1H, s). 實施例F - 5 0 ) % 5-羥基-6,10-二酮基-1-噻唑-2-基甲基-1，2,3,4,6,9，9a，10-八
氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 熔點：1 6 8 - 1 7 0 °C NMR( DMSO-d6) δ： 1.59-1.74( 2Η, m) , 2.76-2.83( 1Η, m), 2.97-3.08 ( 2H，m)，3.89 ( 1H，d，J=16.4Hz)，4.36 ( 1H，d， J = 1 6.0Hz ) , 4.44-4.5 5 ( 4H, m ) , 4.69 ( 1H, s ) 5 4.8 9 ( 1 H, d, J=14.8Hz) , 7.03-7.09 ( 1 H, m) , 7.20-7.27 ( 1 H, m), 7.34-7.41 ( 1H, m) , 7.54 ( 1H, d, J = 3.2Hz) , 7.68 ( 1H, d, 每 J = 3 · 2 H z )，8 · 3 4 ( 1 H，s )，1 0 · 3 5 ( 1 H，d，J = 6.0 H z )，1 2.5 0 (1H, s). 實施例F · 5 1 )
5-羥基-6，10-二酮基-卜吡啶-2-基甲基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八 氫-1，4a,8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟·苯甲基醯胺 熔點：2 0 0 - 2 0 3 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.54-1.61( 1H, m), 1.69-1.78( 1H, m), 2.71-2.79 ( 1H, m) , 2.91-3.09 ( 2H, m) , 3.72 ( 1H, d, -127- 1378931 J = 1 4.4Hz ) , 4.07 ( 1H, d, J=14.4Hz )，4.4 4 - 4 5 4 ( 4 H，m )， 4.70( 1H, s) , 4.82( 1H, d, J=14.4Hz) , 7.04-7.10( 1H, m), 7.21-7.42 ( 4H，m)，7.74-7.8 0 ( 1 H, m)，8.17 ( 1H, s)， 8.47- 8.49 ( lH，m), 10.35( 1 H, d, J = 6.0Hz ) , 12.57( 1 H, s ). 實施例F-52 ) 1-羥基-6-甲基-2,11-二酮基-2,5a,6,7,8,9，10，ll-八氫 -5H-4a,6，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基 醯胺
熔點：2 3 0 - 2 3 1 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.47-1.53( 1H, m), 1.62-1.78( 3H, m), 2.29 (3H, s) , 2.77-2.81 (2H, m) , 4.05-4.10 (1H; m), 4.3 5 -4.40 ( 1 H, m) , 4.54-4.64 ( 3 H, m) , 4.70 ( 1H, s), 7.18-7.22( 1H, m), 7.30-7.34( 1H, m), 7.47-7.52( 1H, m), 8.49 ( 1H, s ) , 10.47 ( 1H, d, J = 6.0Hz) , 12.44 ( 1H, s). 實施例F-53 ) 卜羥基-6-異丁基-2,11-二酮基-2，5a，6,7,8，9,10,11-八氫 -511-43,6，1(^-三氮雜-環庚[13]萘-3-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基 醯胺
熔點：2 1 5 - 2 1 6 °C NMR( DMSO-d6)5： 0.83( 6H, dd, J = 6.8, 1 3.6Hz ) , 1.45-1.80 (5H, m), 2.36-2.41( 1H, m), 2.77-2.93( 2H, m), 3.17-3.24 (1H，m )，4.02-4.09 ( 1 H, m) , 4.32-4.40 ( 2H, m) , 4.61 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.82-4.84( 1H, m), 7.18-7.22( 1H, m), 7.3 0-7.3 3 ( 1 H, m), 7.48-7.51( 1H, m), 8.47( 1H, s), 10.48 -128- 1378931 (1H，t, J = 6.0Hz)，12.55 ( 1H，s ) · 實施例F - 5 4 ) 6-環丙基甲基-1-羥基- 2，Π-二酮基-2,53,6,7,8,9,10,11-八氫 -5H-4a，6，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基 醯胺
熔點：2 1 2 °C
NMR( DMSO-d6) δ： 0.00-0.10( 2Η, m) , 0.40-45( 2Η, m), 0.80-0.87( 1Η, m), 1.45-1.77( 3H, m), 2.64-2.69( 1H, m), 2.85-2.95( 2H, m), 3.13-3.20( 1H, m), 4.03-4.09( 1H, m), 4.3 6 -4.40 ( 2H, m) , 4.59( 2H, d, J = 5.6Hz) , 4.84-4.8 6 ( 1 H, m), 7.16-7.20( 1H, m ) , 7.2 8 -7.3 2 ( 1 H, m), 7.46-7.5 0 ( 1 H, m) , 8.45( 1H, s)，10.46( 1H，t，J = 6.0Hz)，12.50( 1H, s ). 實施例F-55 ) 6-呋喃-2-基甲基-1-羥基-2,1卜二酮基-2,5 a，6,7,8,9,10,11-八 氫- 5H-4a，6，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲 基醯胺
熔點：1 8 9 - 1 9 0 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.48-1.63( 3H, m), 1.70-1.77( 1H, m), 2.79-2.8 3( 2H, m), 3.9 0( 2H, dd, J=14.8, 39.6Hz), 4.05-4.11 (1H, m )，4.40-4.5 1 ( 2H，m )，4.6 1 ( 2H，d，J = 5.6Hz )， 4.89-4.91( 1H, m), 6.30-6.33( 1H, m), 6.38-6.40( 1H, m), 7.18-7.22( 1H, m), 7.30-7.34( 1H, m), 7.48-7.53( 1H, m), 7.57( 1H，s)，8.45( 1H，s)，· 10.45( 1H，t，J = 6.0Hz)，12.44 (1H, s). -129- 1378931 實施例F - 5 6 ) 1-羥基-6-甲基-2,11-二酮基-2,5a，6,7,8,9,10,11-八氫 -5H-4a,6,10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 2,4-二氟·苯甲基醯 胺
熔點：2 4 1 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.47-1.53( 1H, m), 1.62-1.78( 3H, m),
2.29 ( 3H, s)，2.77-2.81 ( 2H，m)，4.05-4.10 ( 1H，m)， 4.35-4.40 ( 1 H，m)，4.53-4.61 ( 3H，m)，4.69 ( 1H，s)， 7.03-7.08 ( 1 H, m), 7.20-7.27 ( 1 H, m), 7.3 7-7.43 ( 1 H, m), 8.49 ( 1H, s) , 10.42 ( 1H, d, J = 6.0Hz) , 12.43 ( 1 H, s ). 實施例F - 5 7 ) 1·經基-6-異丁基·2,11-二酮基-2,5a，6,7,8,9, 10,11-八氫 -5H-4a，6，10a-三氮雜-環庚[b]萘·3-羧酸2,4-二氟-苯甲基醯 胺
熔點：2 0 3 °C NMR( DMSO-d6)§; 〇.82( 6H, dd, J = 6.4, 13.2Hz), 1.45-1.80 (5H, m), 2.36-2.42( 1 H, m), 2.77-2.93( 2H, m), 3.15-3.23 (1H, m) , 4.02.4 〇8 ( 1H, m) , 4.32-4.41 ( 2H, m) , 4.54 (2H, d, J = 5.6Hz)) 4.82-4.84( 1H, m), 7.02-7.09( 1H, m), 7.20-7.27 ( 1 H, m)j 7.35.7.43( 1H, m), 8.47( 1H, s), 10.41 (1H, t，J = 6.〇Hz)，12.54 ( 1H, s). 實施例F-58 ) 6-環丙基甲基羥基·2，η:二酮基-2,5&，6,7,8,9，1〇’11-八氫 -5H_4a，6，10a-三氮雜_環庚[b]萘羧酸2,4·—氟-本甲基醯 -130- 1378931 胺
熔點：1 8 2 - 1 8 3 °C NMR( DMSO-d6) δ: 0.00-0.10( 2H，m) , 0.40-45 ( 2H，m)， 0.80-0.87( 1Η, m), 1.43-1.77( 3H, m), 2.60-2.69( 1H, m), 2.85-2.95( 2H，m)，3.11-3.19( 1H，m)，4.00-4.06( 1H，m)， 4.36-4.40( 2H, m) , 4.51( 2H, d, J = 5.6Hz) , 4.83-4.87( 1H, m), 7.00-7.07( 1 H, m), 7.16-7.23( 1H, m), 7.3 4- 7.3 8 ( 1 H, m) , 8.44( 1H, s) , 10.39( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.47( 1H, s).
6-呋喃-2 -基甲基-1-羥基-2，11-二酮基-2,5&，6,7,8,9，1〇，11-八 氫- 5H-4a,6，10a-三氮雜-環庚[b]萘-3-羧酸 2,4-二氟-苯甲基 醯胺
•熔點：1 7 1 - 1 7 3 °C NMR( DMSO-d6) δ: 1.47-1.64( 3H，m)，1.70-1.77( 1H，m)， 2.79-2.83( 2H, m), 3.90( 2H, dd, J=15.6, 39.6Hz), 4.05-4.11 (1H, m), 4.41-4.57( 4H, m), 4.90-4.92( 1H, m), 6.30-6.33 ^ ( 1H, m ) , 6.38 -6.40( 1 H, m ) , 7.03-7.09( 1 H, m ) , 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.45( 1H, m), 7.57( 1H, s), 8.44( 1H, s), 10.41 ( 1H, t,J = 6.〇Hz) , 12.43 ( 1H, s). 實施例F_60 )
5-經基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10_六氫_21^_1-氧雜-4&，8&-— 氮-蒽-7-羧酸3-氯-2-氟-苯甲基醯胺 熔點：276°C NMR( DMSO-d6)5： 1.60-1.68( 1H, m), 1.77-1.84( 1H, m),
1378931 3.85-3.93( 1H, m), 4.03-4.07( 1H, m), 4.43 5.28 ( 1H, s) , 7.17-7.22 ( 1H, m) , 7.29-7 7.47 -7.52 ( 1 H, m ) 5 8.49( 1 HS s) , 10.41( 1H 12.48 ( 1 H, s ). 實施例F-61 )
5-羥基-6,10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫-211-1 氮-蒽-7-羧酸 2，4-二氟-苯甲基醯胺 熔點：2 5 8 °C NMR( DMSO-d6)5： 1.60-1.69( 1H, m), 1.77-3.8 6 -3.92 ( 1 H, m ) , 4.04-4.0 8 ( 1 H, m) , 4.43-
5.28 ( 1H, s) , 7.0 3 - 7.09 ( 1 H, m ) , 7.21-7 7.3 6-7.43 ( 1 H, m ) , 8.50( 1 H, s)，10.35( 1H 12.47 ( 1 H, s ). 實施例F-62 )
5-羥基-卜（2-甲氧基-乙基）-6，10-二酮基-1,2 八氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 3-氯-2-氟-苯 熔點：193°C
NMR( DMSO-d6)5： 1.53-1.73( 2H, m), 2.5 1 2.71-2.78( 1H, m), 2.81-2.87( 1H, m), 2.95 3.17( 3H，s)，4.40-4.5 3H, m)，4.62( 1H 4.78( 1 H, d，J= 14.4Hz ) , 7.18-7.22( 1 H, m ), m), 7.47-7.5 2( 1H, m), 8.5 5( 1H, s), 10.4 5( 1 12.59 ( 1 H, s ). 實施例F-63 ) 4.62( 5H, m ), .34 ( 1 H，m ), ,d, J = 6.0Hz), _ 氧雜- 4a，8a -—. .1.85( 1H，m)， -4.55( 5H, m ), .27 ( 1H, m )， ，d，J = 6.0Hz )， ,3,4,6,9,93,10-:甲基醯胺 -2.58( 1H, m), -3.08 ( 2H，m )， ，d，J = 5.6Hz )， 7.3 0-7.3 4 ( 1 H, H，d, J = 6.0Hz )， -132- 1378931
5-羥基-1-( 2-甲氧基-乙基）-6,10-二酮基-1，2 八氫-1，4a，8a-三氮雜-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯E 熔點：166-168°C NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.5 5 - 1.72 ( 2H, m ) , 2.51-2.70-2.77( lH,m), 2.80-2.87( 1H, m), 2.97-3.18( 3H, s) , 4.39-4.52( 3H, m) , 4.54( 1H, 4.78( 1H, d, J = 13.6Hz), 7.03 - 7.09 ( 1 H, m), m), 7.37-7.4 3( 1H, m), 8.5 5( 1H, s), 10.4 0( 1] ^ 12.58(lH,s). 實施例F-64 ) 5-羥基-1- ( 1H-咪唑 1-4-基甲基 ）- -l，2,3,4,6,9,9a，10-八氫-l，4a，8a-三氮雜蒽-7-寻 . 基醯胺 (DMSO-d6) δ: 1.55-1.59 ( 1Η, m )，1.64-1 2.5 8 -2.66 ( 1 H, m) , 2.8 7-2.9 5 ( 2H, m), J=15.2Hz)，3.73( 1H, d, J=15.2Hz), 4.34( 1H ^ ( 1H, m), 4.47 -4.5 4( 3 H, m), 5.05( 1H, d, J = (1H, s) , 7.13-7.19 (2H, m) , 7.3 3 -7.3 8 ( (1 H, s ) , 8.55 ( 1 H, s ) , 10.41 ( 1 H, t, J =： (1 H, br s ) , 12.59 ( 1H, s ). 實施例H-l ) 1-乙醯基-5-羥基- 4,6 -二酮基- 2,3,4,6,9,9a -六 三氮雜-環戊[b]萘-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 [化學式61] ，3,4,6,9,9a,10-尹基醯胺 2.58( 1 H, m ), 3.07( 2H, m ), d5 J = 5,2Hz ), 7.20-7.2 7 ( 1 H, H, d, J-6.0Hz), 6，10-二酮基 安酸 4-氟苯甲 • 70 ( 1H，m )， 3.67 ( 1Η，d， ，s)， 4.38-4.43 =1 4.0Hz ) , 7.00 1 H, m ) , 7.59 5.6Hz )，11.95 氫-1H-I，3a，8a- •133- l378931
OBn Ο
1) 在含化合物 48( 120mg，0.26 mmol)之二氯甲烷（1.2 ml) 溶液中，於室溫添加三乙胺（43 μΐ, 0.31 mmol)、乙酸酐（29 μΐ，0.31 mmol)及4-二甲基胺基吡啶（cat.)，並將混合物攪 拌30分鐘。此外，添加三乙胺（18 μΐ，0.13 mmol)及乙酸 酐（1 2 μ 1，0.1 3 m m ο 1 )，並將混合物攪拌4小時，添加2 N 氫氯酸’以氯仿萃取’且有機層以水清洗，以無水硫酸鈉乾 燥，並在減壓下濃縮，添加二異丙醚以結晶物質，過濾獲得 53 ( 112 mg)之淡橘色結晶，產率86%。 2) 根據實施例B-1 17)之方法，自化合物53(l〇6mg)獲 得實施例化合物Η - 1 ( 7 1 m g )，產率8 2 %。
熔點2 9 0 °C NMR( DMSO-d6)5： 2.08( 3H, s) , 3.44-4.21( 5HS m) , 4.51 (2H, d, 5.7Hz) , 4.93 ( 1H, m ) , 5.46-5.62 ( 1 H, m) s 7.15 (2H, t, 9.0Hz) , 7.34( 2H, m) , 8.49( 1H, s) , 10.40( 1H, t, 5.7Hz ) , 11.48 ( 1H, s). 根據實施例H -1相同方法，合成實施例化合物h - 2。 實施例H-2 ) 1-乙醯基-5-羥基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫 -134- 1378931
•1，4a，8a -三氮雜-蒽-7-羧酸4_氟-苯甲基醯胺 熔點·· 290°C NMR( DMSO-d6) §： 1.95( 2H, m) , 2.14( 3H, s) , 2.85( 2H, m), 4.45( 4H, m)} 4.51( 2H, d, 5.7Hz), 5.99( 1H, s), 7.15 (2H, t, 9_0Hz)，7.34( 2H，m)，8.37( 1H，s)，10.46( 1H， s) , 12.28 ( 1H, S) · 實施例I-1 )
5-羥基-1-甲磺醯基_4,6-二酮基-2,3,4,6,9,9a·六氫 -11^-1，3 3,8&-三氮雜-環戊[1)]萘-7_羧酸4-氟-苯甲基醯胺
[化學式62] OBnO
MsCI
OBnO Ο 0=§'Me 54 Ο Η,
Pd-C OH ΟρΌ^Η^5ός> Μ 0=§、Me Ο ^ 1 )在含化合物 48 ( 1 40 mg，0.30 mmol )之吡啶（1.4 ml ) 溶液中，於室溫添加甲磺醯基氯（28 μΐ，0.36 mmol)及4-二甲基胺基吡啶（cat.)，並將混合物攪拌3小時。添加2N 氫氯酸之後，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以水清洗，以無 水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。添加二異丙醚以結晶物 質’過濾獲得5 4 ( 1 2 7 m g )之淡橘色結晶，產率7 8 %。 2)根據實施例B-1 17)之方法.，自化合物54 ( 123 mg)獲 得實施例化合物I -1 ( 2 1 m g )，產率2 1 %。
熔點：2 6 0 °C -135- 1378931 NMR( DMSO-d6) δ： 3.16( 3H, s) , 3.30-4.15( 5H, m) , 4.45 (2H, d, 5.7Hz) , 4.27( 2H, m) , 5.36( 1H, m) , 7.14( 2H, t, 8.7Hz ) , 7.33 ( 2H, m ) , 8.22 ( 1 H, s )，10.53 ( 1H, s ). 根據實施例I- 1相同方法，合成實施例化合物1-2。 實施例1-2 )
5-羥基-1-甲磺醯基-6，10-二酮基-1，2,3,4,6,9,9&，10-八氫 -1,4 a，8 a-三氮雜-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 5 7 - 2 5 9 °C NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.80-1.96( 2Η，m)，3.02-3.58( 2Η，m)， 3.1 6( 3H, s), 4.7 6( 2H, m), 5.5 6( 1H, s), 7.1 6( 2H, t, 9.0Hz), 7.35( 2H, m ) , 8.3 6 ( 1 H, s ) , 10.39 ( 1 H, s ). 實施例L - 1 ) 5,9-二羥基-6,10-二酮基-3，4,6,9,9a,10 -六氫-1H-2 -氧雜 -4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 [化學式65]
1 )根據化合物6 6合成之方法，自化合物1 3 ( 3 5 7 m g )獲 得化合物 62 ( 2 7 8 mg，57% )。 2)根據化合物57合成之方法，自化合物62 (278 mg)獲 得化合物 6 3 ( 2 02 mg，79% )。 -136- 1378931 3) 在含化合物63(200 mg，0.403 mmol)之氯仿（2 ml)溶 液中，添加二甲亞碾（ 286 μΐ，4.03 mmol)及三乙胺（337 μΐ， 2.4 2 mmol )，混合物在冰冷下攪拌10分鐘，添加三氧化硫-吡啶複合物（321 mg，2.02 mmol)，並將混合物於室溫攪枠 2小時。在反應溶液中添加水（3 ml)，並在減壓下蒸發去除 氯仿，之後以乙酸乙酯萃取，有機層以水清洗，以無水硫酸 鈉乾燥，並在減壓下蒸發去除溶劑，結晶殘餘物以乙酸乙醋 清洗，獲得化合物64 ( 60 mg)，產率30%。
4) 使用化合物64，並根據實施例A-1合成之方法，合成實 施例化合物L-1。 NMR( DMSO-d6)5： 2.98-3.10( 1H, m), 3.38-3.60( 2H, m), 3.80-4.20( 5H, m), 4.40-4.5 5( 2H, m ) , 5.48( 1H, brs ) , 5.85 (1H, s) , 7.15( 2H, t, J=8.4Hz) , 7.33-7.37( 2H, m) , 8.45 (1H, s) , 8.60 ( 1H, s) , 10.27-10.42( 1H, m) , 12.61( 1H, brs). 實施例M-l ) 卜羥基-2，10-二酮基-2,415,5,6,7,8,9，10-八氫-43,93-二氮-苯 并[a]蓖-3-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 [化學式66]
S〇3*Py DMSO
-137 1378931 1) 根據化合物21合成之方法，自化合物i3(25〇 mg)獲 得化合物65 (207 mg)，產率24%。 2) 根據化合物64合成之方法，自化合物65 (470 mg)獲 得化合物 6 6 ( 3 1 3 m g, 6 7 % )。
3) 將三氟乙酸（10 ml)添加至化合物66 ( 100 mg, 0_020 mmol)之後，將混合物於751攪拌4小時，在減壓下蒸發 去除溶劑，並以氯仿稀釋，並添加至冰水。以飽和碳酸氫鈉 水溶液、1 〇%檸檬酸水溶液及水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥， 且在減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物進行矽凝膠管柱層析，且 以氯仿-甲醇洗析之濾份在減壓下濃縮，並以乙酸乙酯-二異 丙醚再結晶獲得，實施例化合物Μ-1 ( 23 mg，1 6% )。
熔點 2 8 1 - 2 8 3 °C NMR( DMSO-d6 ) δ ： 1.43 - 1.5 2 ( 2HS m ) , 1.62- 1.83 ( 3 H, m ), 2.04-2.18( 1H, m), 2.23-2.35( 1H, m), 4.08-4.16( 1H, m), 4.48-4.53( 2H, m), 5.58-5.61( 1H, m), 7.11-7.20( 2H, m), 7.3 0-7.3 8 ( 2H, m) , 8.29 ( 1H, s) , 1 0.30- 1 0.3 6 ( 1 H, m), 12.78 ( 1 H, brs ). 實施例x-l ) (11)-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫-114-吡啶 [1,2-3]吡咯[1，2-(1]吡畊-8-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 [化學式67]
-138- 1378931 OBn
Se02 BrPh
acetone H20
OBn NaCI〇2 NH2S03H
C02H 101 QNHBoc wsc HOBt
THF
OBn O
1)4N HCI-AcOEt 2) Na2C03 aq 102 NHBoc OBn O OBn 〇
Br2 AcONa fPr2NEt Pd(PPh3}4
AcOH 104 H2
Pd-C
THF 1)將二氧化硒（666mg, 6.0mmol)添加至含化合物2(216mg，
DMSO
103 OBn O
1 .Ommol )之溴苯（2ml )溶液。然後將混合物加熱至1 60°C， 並攪拌16小時，在celite過濾後，將溶劑蒸發，沉澱物以 矽凝膠管柱層析純化，且經由正己烷/EtO Ac過濾之濾份在 減壓下濃縮，獲得化合物1〇〇 ( 164mg，71% )之黃色油狀物。 1H-NMR( CDC13) δ： 5.52( 1H, s) , 6.50( 1H, d, J = 6.0Hz), 7.36 ( 5H，m)，7 · 7 4 ( 1 H，d，J = 6 · 3 H z ) , 9.88 ( 1 H, s ) · 2)將胺磺酸（1.50g，15.4mmol)及 NaC102( l.〇5g，11.6mmol) 添加至含化合物l〇〇( 2.54g，11.Ommol)之丙酮（20ml)與 水（3 0ml )溶液中，然後將混合物攪拌3小時，溶劑在減壓 下蒸發，獲得化合物101 (2.18mg, 80%)之白色固體。 1H-NMR( DMSO-d6)5: 5.11( 2H，s), 6.55( 1H，d，J = 5.4Hz)， -139- 7.3 2-7.4 6 ( 5 HS m) , 8.21 ( 1H, d, J = 5.7Hz). 3) 將（R) -2-N-BOC-胺基甲基吡咯啶（391mg，1.95mmol) 添加至含化合物101 ( 400mg, 1.62mmol)'l-(3-二甲基胺 基丙基）-3 -乙基碳二亞胺氯化氫（ 373mg，l_95mmol)及 1-羥基苯并三唑（219mg，1.62mmol)之THF(6ml)溶液中， 在攪拌1 6小時之後，將NaHC03水溶液添加至混合物，混 合物以EtOAc萃取，以NH4C1水溶液及鹽水清洗，有機相 在MgS04上乾燥，過濾後，在減壓下移除溶劑，獲得化合 物102 ( 694mg，100%)之白色固體。 1H-NMR( CDC13)5： 1.46( 9H, s) , 1.56-2.14( 4H, m) s 3.29 (4H, m), 4.18( 1H, m), 5.24( 1H, s), 5.27( 1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.7Hz) , 7.35( 5H, m) 5 7.69( 1H, d, J = 5.7Hz).
4) 將含化合物 10 2( 694mg, 1.95mmol)之 HCl/EtOAc(4moWl， 8ml)溶液攪拌30分鐘，在減壓下移除溶劑，然後以EtOH (16ml )稀釋。將飽和NaHC03水溶液添加至溶液以控制pH 於9。混合物於50°C攪拌2小時，然後以水稀釋，混合物 以CHC13萃取，以鹽水清洗，並在MgS04上乾燥，在減壓 下移除溶劑，獲得化合物103 ( 41 3 mg，68%)之黃色固體。 1H-NMR( CDC13)6： 1.54-2.22( 4H, m), 3.60( 2H, m), 3.80 (1H，t，J=12.0Hz)，4.18( 1H，d，J=12_0Hz)，5.15( 1H, d， J = 9.9Hz)，5.35( 1H，d，J = 9.9Hz)，6.71( 1H，d，J = 5.4Hz)， 7.33( 3H, m)，7.50( 1H，d，J = 5.1Hz)，7.63( 2H，d，J = 7.2Hz). 5) 將 Na〇Ac( 118mg，1.44mmol)及溴（0.234ml，2.62mmol) 添加至含化合物103 ( 408mg，1.31mmol)之乙酸（8 ml)溶 -140- 1378931 液’然後攪拌30分鐘，將含NaOH ( 2M )水溶液添加至混 合物’並CH2C12以萃取，以鹽水清洗，並在Na2S04上乾燥， 在減壓下移除溶劑，獲得化合物104 ( 390mg，77%)之白色 固體。 1H-NMR( CDC13)5: 1.55-2.19( 4H，m)，3.55-4.02( 5H，m)， 5.12 ( 1 H, d, J = 9.6Hz )，5.3 5 ( 1 H，d，J = 9.9 H z ) , 7.29-7.38 (3 H, m )，7.61 ( 1H，s)，7.6 7 ( 2 H，d，J = 6.6 Hz ).
6) 肆二苯基膦 IE ( 0) ( 77mg，0.067mmol)及 N，N -二異丙基 乙胺（0.29ml，l_67mmol)添加至含化合物 104 ( 130mg， 0,334mmol)之DMSO(2.6ml)溶液，將混合物於80°C在 CO氣壓下攪拌2小時，反應混合物以飽和NH4CI水溶液稀 釋，然後以EtOAc萃取，且有機相以鹽水清洗，並在Na2S04 上乾燥，沉澱物經由矽凝膠管柱層析純化，並將以 MeOH/EtOAc洗析之濾份在減壓下濃縮，獲得化合物105 (1 1 5 m g，7 5 % )之白'色油狀物。 1H-NMR( CDC13)5： 1.56-2.33( 4H, m), 3.66( 2H, m), 3.90 (2H, m), 4.19( 1H, s), 4.66( 2H, m), 5.20( 1H, d, J = 9.9Hz), 5.37 ( 1 H, d, J = 9.9Hz ) ,7.00( 2H, t, J = 8.7Hz ) , 7.33 ( 5H, m ) , 7.6 1 ( 2H, m ) , 8.39 ( 1 H, m ) , 10.50 ( 1 H, s ). 7) 將含化合物 105( lllmg，0.241mmol)及紀-碳（10%, 22mg) 之THF ( 8ml )及MeOH ( 2ml )混合物在氫氣壓下攪拌3小 時，在celite過爐後，爐液在減壓下移除溶劑，獲得實施例 X-1 (57mg，64%)之白色固體。
熔點：2 7 4 ° C -141- 1378931 1H-NMR( DMSO-d6) δ: ].56-2.25 ( 4H，m)，3.48-3.65 ( 2H， m )，4.01 (2H，m ) , 4.51 ( 2H, d, J = 5.7Hz ) ,4.71 ( 1 H, d, J = 9.9Hz ) , 7.14 ( 2H, t, J = 9.0Hz ) ， 7.33 ( 2H，dd, J = 5.7, 8.7Hz) , 8.41( 1H, s) , 10.44( 1H, t, J = 6.0Hz) , 12.18( 1H, s ). 下列化合物使用相似之方法合成。 實施例X-2 )
(11)-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫-111-吡啶 [1，24]吡咯[1，2-(1]吡阱-8-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺
熔點：3 0 0 ° C 1H-NMRC DMSO-de) δ： 1.03-2.20( 4H, m) , 3.39-3.66( 2H, m ) , 4.02 ( 2H, m )，4 · 5 4 ( 2 H，d，J = 6.0 H z )，4.71 ( 1H，d， J = 9.9Hz), 7.06( 1H, m)5 7.23( 1H, m)s 7.38( 1H, m), 8.41 (1H，s)，10.43 ( 1H, t, J = 6.0Hz )，12.1 9 ( 1 H, s ). 實施例X-3 ) (R ) -6 -羥基-5,7 -二酮基-2,3,5,7，1 1，1 la-六氫-1H -吡啶 [1，2-3]吡咯[1，2-(1]吡畊-8-羧酸 3-氯-2-氟-苯甲基醯胺
熔點：3 0 4。C 1H-NMR( DMSO-d6) δ: 3.44-3.66( 2H，m)，4.01( 2H，m)， 4,6 1( 2H, d, J = 5,4Hz ) , 4.70 ( 1 H, d, J = 9.0Hz ) , 7.20 ( 1 H; m ) , 7.3 1 ( 1 H, m ) , 7.49 ( 1 H, m ) , 8.4 1 ( 1 H, s ) , 10.49 (1 H, t, J = 5 ,7Hz ) , 12.20( lH,s). 實施例X-4 ) 卜羥基-2,9-二酮基-2,5,6,7,8,9，10，1〇3-八氫-43,83-二氮-蒽 -142- 1378931
-3-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 熔點：2 5 9 ° C 1H-NMR( DMSO-d6) δ： 1.33-1.79( 6H, m) , 2.51 ( 1H, m), 3.88( 1 H, m ) , 4.12( 1 H, dd, J = 9.3, 1 4.1 Hz ) , 4.38( 1 H, d, J=12.9Hz ) , 4.53 ( 3H, m )，7.16 ( 2H, t, J = 9.0Hz )，7.34 (2H，dd, J = 5.7, 8.7Hz )，8.39 ( 1H, s )，10.44 ( 1 H, t， J = 6.3Hz )，12.84 ( 1H, s ).
根據實施例C-2 1相同方法，合成下列實施例化合物Y-1 至 Y-18 。 實施例Y-1 ) (3S，9aS) -5-羥基-3-甲基-6,10-二酮基-3，4,6,9,9a，10-六氫 -211-1-氧雜-43,8&-二氮-蒽-7-羧酸2,4-二氟-苯甲基醯胺 實施例Y-9 ) (3R，9aR) -5-羥基-3-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -21^-1-氧雜-43,8 3-二氮-蒽-7-羧酸2,4-二氟-苯甲基醯胺 1H-NMR( CDC13) δ: 0.90( 3H，d，J = 6.9Hz)，2.00-2.10( 1H， m )，2.70( 1 H, dd, J= 1 1 .6, 1 3.4Hz ) , 3.4 1 ( 1 H, dd5 J = 1 1 .2, 12.9Hz) , 4.05 -4.4 5 ( 2H, m) , 4.3 0-4.3 8 ( 1 H, dd, J = 4.0, 14.1Hz) , 4.63( 2H, d, J = 5.9Hz) , 4.65-4.75( 1H, m) , 4.98 (1H, t, J = 3.7Hz) , 6.80-6.84( 2H, m) , 7.32-7.40( 1H, m), 8.3 1 ( 1 H, s ) , 10.38 ( 1H, brs ) , 12.37 ( 1 H, s ). 實施例Y-2 ) (4S,9aR ) -5-羥基-4-甲基-6,10-二酮基- 3,4,6,9,9a,10-六氫 -2H-1-氧雜- 4aja -二氮-蒽-7-羧酸 2,4 -二氟-苯甲基醯胺 -143- 1378931 實施例Υ-3 )
(4R，9aS) -5-羥基-4-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93,10-六氫 -2H-1-氧雜- 4 a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 1H-NMR( CDC13) δ： 1.42( 3H, d, J-7.0Hz) , 1.56( 1H, dd, J = 2.0, 14.0Hz)，2.19-2.30( 1 H, m ) , 4.02( 1 H, d，J = 2.2Hz ), 4.05( 1 H, t，J = 2.3Hz)，4.1 2 ( 1 H，d d，J = 6 · 0，1 3 · 6 H z )，4 · 2 7 (1H, dd，J = 4.2, 13.4Hz)，4.64( 2H，d, J = 5.9Hz ) , 4.95-5.05 (1H，m)，5.26( 2H, d, J = 4.1, 5.8Hz), 6.75-6.85( 2H, m), 7.3 0-7.40 ( 1 H, m) , 8.30( 1H, s) , 10.38( 1H, brs) , 12.45 (1H, s). 實施例Y-4 ) (2R，9aR ) -5-羥基-2-甲氧基甲基-6，10-二酮基 -3,4,6,9,9&，10-六氨-21'1-1-氧雜-43,83 - 一 氮-恵-7-殘酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 實施例Y-8 ) (2S，9aS ) -5-羥基-2-甲氧基甲基-6，10-二酮基 -3,4,6,9,9&，10-六氫-211-1-氧雜-4&，83-二氮-蒽-7-羧酸 2,4- 二氟-苯甲基醯胺 1H-NMR( CDC13)5： 1.60-1.80( 2H, m), 3.09-3.21( 1H, m), 3.37( 3H, s) , 3.35-3.50( 2H, m) , 4.00-4.11( 1H, m) , 4.24 (1H, d, J=13.1Hz) , 4.36( 1H, d, J=10.1Hz) 5 4.64 ( 1 H, d, J = 5.9Hz) , 4.7 0-4.8 0 ( 1 H, m) , 5.12 ( 1H, s) , 6.75-6.85 (2H, m) , 7.30-7.40 ( 1H, m) , 8.30 ( 1H, s) 5 10.38 ( 1H, brs) , 12.33 ( 1H, brs). -144- 1378931 實施例Υ-5 ) ( 5 aR,6aS, 1 OaR ) -1-羥 基 -2,12-二 酮 基 -2,5,5&,7,8,9,10,1〇3,11,12-十氫-631^-6-氧雜-43,113-二氮-稠四苯-3-羧酸 2，4-二氟-苯甲基醯胺[外消旋鹽] 1H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.00- 1.8 5 ( 9H, m) , 2.90 ( 1H, t,
J = 4.2Hz), 4.36( 1 H, dd, J = 4.2, 1 2.9Hz ) , 4.44-4.5 7( 4H, m ), 5.32( 1H, t, J=3.9Hz) , 7.03 -7.09 ( 1 H, m) 5 7.2 0 - 7.2 7 ( 1 H, m ) , 7.3 5 -7.43 ( 1 H, m ) , 8.49( 1H，s)，10.34 ( 1 H, brs ). 實施例Y-6 ) (2S，9aR) -2-乙基-5-羥基-6，10-二酮基-3,4,6,9,9&，10-六氫 -211-1-氧雜-43,8^二氮-蒽-7-羧酸2,4-二氟-苯甲基醯胺 實施例Y-7 ) (2R，9aS) -2 -乙基-5-羥基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -2H-1-氧雜- 4a,8 a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 1H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 0.87 ( 3H, d, J = 5.4Hz) , 1.40-1.51 (3H, m ) , 1.75( 1H，d，J=10.8Hz)，3.22( 1H，t，J=10.2Hz)， 3.73-3.78 ( 1H, m)，4.41-4.57 (4H，m)，5.29( 1H，s)， 7.0 3 - 7.07 ( 1 H, m), 7.21-7.26( 1H, m), 7.3 7 -7.42 ( 1 H, m); 8.50 ( 1 H, s )，10.34 ( 1H, brs ) , 12.48 ( 1H, s ). 實施例Y-10 ) (2S，9aS) -5-羥基-6，10-二酮基-2-苯基-3,4,6,9,93，10-六氫 氧雜- 4a，8 a-二氮-蒽-7-羧酸 2，4-二氟-苯甲基醯胺 1H-NMR( CDC13)6： 1.70-1.8 2( 1H; m), 1.9 8( 1H, d, J = 9.6Hz), 3.49 ( 1 H, t, J = 9.6Hz ) ，4 _ 5 4 - 4 · 6 8 ( 5 H，m ) ，4 · 9 8 ( 1 H，d， -145- 1378931 J = 8.7Hz)，5.51 ( 1H, s ) , 7.04-7.08 ( 1 H, m ) , 7.21-7.42 (7H，m )，8.50( 1 H, s ) , 10.38( 1 H, s )，12.45 ( 1H，s ). 實施例Y-l 1 ) (2S,9aS) -5-羥基-2-異丙基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六 氫-2^1-氧雜-43,83-二氮-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 實施例Y-12 ) (2R，9aR) -5-羥基-2-異丙基-6,10-二酮基-3,4,6,9,9a,10-六 氫-211-1-氧雜-4 3,83-二氮-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ : 0_86 ( 6H，dd，J = 4.8，1 3 ,5Hz )， 1.41-1.49( 1 H, m ) , 1.5 7- 1.69 ( 1 Η, m)，1 .72 - 1 .7 8 ( 1 Η, m ), 3.20( 1 H, t，J=8.4Hz)，3.52-3.59 ( 1H, m) , 4.41-4.46( 5H, m ) , 5.29( 1H, s) , 7.01-7.08( 1H, m) , 7.21-7.26( 1H, m), 7.37-7.43 ( 1H，m)，8.50( 1H, s)，10.35( 1H，brs)，12.48 (1H, s). 實施例Y-13 ) (3S，9aS) -5-羥基-3-甲基-6,10-二酮基-3，4,6，9,9a，10-六氫 -2 H-l-氧雜- 4 a，8 a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 實施例Y- 1 Ο (3R,9aR ) -5-羥基-3-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,9&，10-六氫 -2H-1-氧雜- 4 a，8 a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 1H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 0.81 ( 3H,d, J = 6.6Hz) , 1.84-1.93 (1H, m), 2.86( 1H, t, J=12.5Hz), 3.48( 1 H, t3 J=1 1 . 1 Hz ), 3.97-4.0 3( 1H, m), 4.41-4.6 0( 3H, m), 4.5 2( 2H, d, J = 5.9Hz), 5.20( 1H, t, J = 3.8Hz) , 7.12-7.20( 2H, m) , 7.32-7.38( 2H, -146- 1378931 m ) , 8.52( 1 H, s)，10.36( 1H，t, J = 5.9Hz ) , 12.45( 1 H, s ). 實施例Y-1 5 ) (2R，9aS) -5-羥基-2-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -2只-1-氧雜-4 3,83-二氮-蒽-7-羧酸2,4-二氟-苯甲基醯胺 實施例Y-16 )
(2S，9aR) -5-羥基-2-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,9&，10-六氫 -2H-1-氧雜- 4 a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4-二氟-苯甲基醯胺 lH-NMR(DMSO-d6) δ： 1.14 (3Η, d, J = 6.0Hz) , 1.38( 1H, m ) , 1.75( 1H, d, J=13.8Hz), 3.18-3.29( 1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.42-4.58( 3H, m), 4.54( 2H, d, J = 5.7Hz), 5.30 (1H, t, J = 3 ,9Hz ) , 7.03-7.10( 1H, m) , 7.20-7.29( 1H, m), 7.3 5 -7.44 ( 1 H, m ) , 8.50( 1 H, s ) , 10.35( 1H，t，J = 5.7Hz)， 12.48 ( 1 H, s ). 實施例Y-17 ) (2S，9aR) -5-羥基-2-甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -2H-1-氧雜- 4 a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 實施例Y-18 ) (2R，9aS) -5 -羥基-2 -甲基-6，10-二酮基-3,4,6,9,93，10-六氫 -2H-1-氧雜- 4 a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯甲基醯胺 1H-NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.15 ( 3H, d, J = 6.0Hz) , 1.35-1.50 (1 H, m )，1.75 ( 1 H, d，J=12.9Hz )，3.23 ( 1H，td, J= 1 3.0, 2.8Hz) , 3.95-4.03 ( 1H, m) ,4.41-4.59 ( 3H, m) , 4.52( 2H, d，J = 6.0Hz)，5.30 ( 1H，t，J = 3.9Hz) , 7.12-7.19 ( 2H, m)， 7.32-7.38( 2H，m)，8.52( 1H，s)，10.36( 1H，t，J = 6.0Hz)， -147- 1378931 12.48 ( 1H, s ) · 用於合成Y-1至Y-1 8之相對胺基-醇衍生物使用下列報告 中所述之相似方法製備成光學純形式。 3-胺基-2-甲基·丙-1-醇及4-胺基-丁 -2-醇根據Russell A. Barrow ( J. Am. Chem. Soc. 1 9 9 5, 1 1 7, 2479-2490 )之方法 製備。 3-胺基-丁 -1-醇根據 P. Besse( Tetrahedron Asymmetry 10 (1 999 ) 22 1 3-2224 )之方法製備。
1-胺基-戊-3-醇、1-胺基-4-甲基-戊-3-醇、4-胺基-1·甲氧 基-丁 -2-醇及3-胺基-1-苯基-丙-1-醇根據下列文獻中所述之 方法製備 > U.S. Pat. Appl. Publ., 2004 1 3 3 029, 08 Jul 2004, PCT Int. Appl., 20020 1 2 1 73，14 Feb 2002。 所有下列實施例由>95% ee組成，且>6 : 1之非對映體純 度，除另有指明之外，顯示於表ZZ之化合物由在所述之立 體中心比例爲1 : 1至> 1 0 : 1的非對映體之混合物組成，在 下述方法期間所形成的立體中心以被指定用於NMR技術， 此爲技術上所熟知（1 D及2 D法），及/或使用震動循環二色 性技術。立體化學分配測定法在代表性實施例中進行，且十 分接近的化合物經由類似的相同情況被指定。下列圖表表示 實施例如何合成一般性的指導。熟悉技術者可能重新排列步 驟順序，或改變取代基以運用下述方法，及在實施例中建構 一般式之化合物。熟悉技術者所知或通常存在於文獻中之其 他方法亦可運用，以進行相似轉化，並達成相同的一般式之 化合物或胺基醇及二胺前驅物。 -148- 1378931 [化學式68]
OH Ο
h2n^i 106 〇H
Conditions A or B
OBn O
O
Conditions A DCM, AcOH 140 °C microwave
Conditions B 1,2-DCE, AcOH 85°C 107
Pd/C, H2
MeOH
OH O
[化學式70]
-149- 1378931
110
112
2) MP-C03i ch2ci2
1)4NHCI, THF
114 N
OH O
[化學式71]
[化學式72] 1378931
119 〇H Et3N,CH2CI2
MeS02CI
-ΟΓ- 〇Ms KCN, 18-C-6 DMSO 120
NaCN, DMSO
2) MP-C03i ch2ci2
1) HCI.THF
[化學式73] 叉
DIBAI-H Ο N Η ^ 125 1) HCI，THF 2) MP-C03 CH2CI2 ΛΛ 又
reductive -►、N， H aminatio 门
CN
—H，N λ [化學式74] 126 CH〇 1) 16a
A
NH. 127 HN# HN^ 2)Pd/C,H2 128 I Me〇H
F 1301378931
NaN3, DMSO
O- -N^°'S〇2Me
[化學式74] 人 NT H 134 TFA, CH2CI2
CbzCI .NH.
Et3N, THF
H O' 'N，vN、Z H
HNT 135 138
[化學式75] -152- 1378931
CbzCI Ο Ν Η 139 ΝΗ,
Et3N, THF Ο Ν Η 140
HCI, THF reductive ζ -^ 'Ν
JU •ζ
Pd/C, Η2
MeOH 143 2_， G amination ί-ΐ 141 (CH2〇)n 142
[化學式76]
ζ、ν\/〇η BH3THF ζ、
.OH 145 146
1) TsClorMsCI 2) KCN, 18-C-6 DMSO or NaCN Z、
XN
Ra-Ni, Z、
JU NH。 147
nh3, h2 EtOH
Pd/C, H2 -m MeOH NH。 143
MeOH
148 OH O 1) 16a Condns A or B
[化學式77] -153 1378931
人人nI〇H
I 149 1)[0】 -► 2) Ph3P=CHC02Et
1)MsCI, Et3N 1) Pd/C, H2 又
Ο N
2) NaN3, DMSO 151 2) LiA!H4
1) Pd/C, H2 MeOH
HN
NH2 2) HCI.THF 3) MP-C03, CH2CI2 153
152
[化學式78]
boc2o
Et3N, MeOH 1) HCI，THF 2) MP-C03, CH2CI2
[化學式79] 154 1378931
2)TFA, Et3N, THF
1) CIC(0)Me, Et3N THF, NH4OH
CN
1) Ra-Ni, NH3, H2 EtOH
2) Reductive amination 乂 CHO
159
1) 16a Condns A or B
2) Pd/C, H2 MeOH
[化學式80]
. 2)HCI,THF y\ 3) MP-C03( ch2ci2
1)CIC(0)Met Et3N THF, NaBH4, MeOH
162
1) 16a Condns A or B 2) Pd/C, H2 MeOH
158
F
[化學式81] -155- 1378931 1)TsCI，Et3N, CH2CI2
HO Ο 163 2) NaN3, DMSO 3) Pd/C, H2, EtOAc BOC20
H
1)LiAIH4, THF O o 2) TsCI, Et3N, CH2CI2 164 ,R'
NaN, VN^ O OTs
DMSO
166 1) Pd/C,H2 EtOAc
2) Reductive 丫
165 1) HCI.THF 2) MP-C03, ch2ci2 3min3tio 门 acetone 167
1) 16a Condns A or B H2N^^NH 168
OH O 2) Pd/C, H2 MeOH
[化學式82]
165
NaCN, DMSO
0 169 CN
Ra-Ni，H2 NH3i EtOH
1) Reductive amination ^^CHO 2) HCI, THF 3) MP-C03, ch2ci2
[化學式83] 1378931
170H2N
1) HCI, THF
2) MP-C03l DCE
1) Reductive amination
MeOH 173
OH 0 1) 16a Condns A or B 2) Pd/C, H2 MeOH
實施例Z -1 : (3/?,l 1 as) -AM ( 2、4-二氟苯某）甲某 1-6-羥甚^η . 二酮基-2,3,5,7.11.11a-六氤丨1,31 腭唑丨3,2-al 卩Η· 阱-8 -甲醯胺鈉_
a) ( 3i?-，llaiS> -iV-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-3-甲基- 5,7_ 二嗣 基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚哩[32〇 吡啶[1，2-幻吡哄-8-甲醯胺。在含16a ( 409 mg，〇.87 mm〇l) 之二氯乙烷（20 mL)溶液中添加（2Λ)-2•胺基·1·丙醇（0_14 mL，1.74 mmol)及10滴冰醋酸，所產生之溶液於回流加熱 2小時。冷卻時，將Celite添加至混合物，於真空中移除溶 劑，並將物質以矽凝膠層析（2% CH30H/CH2C12梯度洗析） 純化，獲得（3Λ，11β) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-3-甲基 -5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3] -157- 1378931
Of唑[3,2-α]吡啶[1，2-β吡阱-8-甲醯胺（ 396 mg，92%)之玻 璃狀物。1H NMR(CDC13)5 10.38(m，1 H)，8.42(s，1 H)， 7.54-7.53 ( m, 2 H) , 7.37-7.24 ( m, 4 H) , 6.83-6.76 (m, 2 H), 5.40( d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.22( d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.16(dd，J = 9.6，6.0Hz，1 H)，4.62(m，2H)，4.41(m， 1 H), 4.33-4.3 0( m, 2 H), 3.8 4( dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.63(dd，《/=8.4，7.2Hz，1 H)，1.37(d，*/=6.0Hz，3H); ES+ MS ： 496 ( M+1 ).
b) ( 3i?，llaiS)-；V-[( 2,4-二氟苯基）甲基]_6_羥基-3_甲基-5,7_ 二酮基-293,5,7，ll，lla-六氫[l，3]噚唑[3,2-fl]吡啶[l，2-ί/]吡 阱-8-甲醯胺鈉鹽。在含（3nla<s) _#·[(2,4 -二氟苯基） 甲基]-3-甲基-5,7-二酮基_6_[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，1 1，1 la-六氫[1，3]噚唑[3,2_fl]吡啶[丨，^]吡阱-8_ 甲醯胺（ 396 mg，0.80 mmol)之甲醇（30 mL)溶液中添加 10°/。Pd/C ( 25 mg) ’經由氣球將氫於反應混合物中起泡2小 時，所產生之混合物以甲醇及二氯甲烷經由Cel ite過濾，濾 液於真空中濃縮，獲得（3Λ，11 aiS) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲 基]-6-羥基-3-甲基-5,7-二酮基-2,3,5,7,11，11a-六氫[1，3]噚 哩[3,2-«]吡啶[1，2-幻吡哄_8_甲醯胺之粉紅淡白色固體（278 mg，86%)。'HNMRCCDCh) δ 11.47(m，1 H)，l〇_29(m， 1 H)，8.32( s，1 H)，7.36(m，i h)，6_82(m，2 H)，5.31 (dd，/=9.6,3.6Hz，1 H)，4.65(m，2H)，4.47-4.38(m， 3 H) , 3.93 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H) , 3.75 (m, i H), 1 -49 ( d, 7 = 5.6 Hz, 3 H ) ； ES+ MS: 406(M+1)。將上述物 1378931 質（278 mg，0.66 mmol)於乙醇（i〇 mL)中收取，並以 氫氧化鈉（aq) (0_66 mL, 0.66 mmol)處理，所產生之懸浮 液於室溫攪拌30分鐘，添加醚並收集液體，而提供標題化 合物之鈉鹽之白色粉末（291 mg，99°/〇)。4 NMR( DMSO-A) δ 10.68( m，1 Η)，7.90( s，1 Η)，7.35( m，1 Η)，7.20(m， 1 Η) , 7.01(m, 1 Η) , 5.20(m, 1 H) ,4.58(m, 1 Η) ,4.49 (ms2H) ,4.22(m52H) ,3.74(dd,J - 11.2, 10.4Hz, 1 H) , 3.58 (m, 1 H) , 1.25 (d,J=4.4Hz, 3 H).
實施例Z-2 : (4aJ^13a^) -f ( 2，4 ·二氩苯某）甲某 i _ i 〇 -羥某-9，1 1 -二酮 基-2,3，4 a1 1，1 3，1 3 a -八氤-1 //-贴啶 Π , 2 - a 1 Dhh 胳 Γ11,2 _ : 3.41 咪啤丨吡阱-8-甲醏_ OH Ο
3)(4&/?，13&1?)-^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-9，11-二酮基 • -1〇-[(苯基甲基）氧基]-2,3,43,5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶 [1，2-«]吡咯[1'，2':3,4]咪唑[1，2-^/]吡哄-8-甲醯胺。將含163 (24 mg，0.05 mmol)' [(2<S) -2 -吡咯啶甲基]胺（0.1 mL·) 之溶液及2滴冰醋酸在14 0°C微波爐之條件下加熱10分鐘， 冷卻時’添加Celite至混合物，並於真空中移除溶劑，物質 經由矽凝膠層析（2% CH30H/CH2C12梯度洗析）純化，獲得 (4 a^，13 aS )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]·9,11-二酮基-10·[(苯 基甲基）氧基]-2,3,43,5,9，11，13，13&-八氫-1//-吡啶[1，2-糾吡 1378931 咯[1·，2·: 3,4]咪唑[1,2-内吡哄-8-甲醯胺（19 mg，71%)之白 色固體。1H NMR( CDC13)5 10.41( m，1 H)，8.38( s，1 H)， 7.56 ( m, 2 H) , 7.38-7.24 ( m, 4 H) , 6.80 ( m, 2 H) , 5.38 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.10( d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.62( m, 2 H ) , 4.40( m, 1 H), 4.25( dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1 H) , 3.83 (m, 1 H) , 3.71 (m, 1 H), 3.l4-3.04(m,2 H) , 2.78(m, 1 H) , 2.11-1.58(m, 4H)； ES+ MS : 52 1 ( M+1 ). b)(-//-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-l〇 -經基-9,11-二酮基-2,3,4a，5,9，ll，13，13a-八氫-1//-吡啶[1，2-α]吡咯 [1，，2’： 3,4]咪挫[l，2-d]吡阱-8-甲醯胺。在含（4以，1335) -AM ( 2，4-二氟苯基）甲基]-9 ,11-二酮基-10-[(苯基甲基） .氧基]-2,3,43,5,9，11，13，13&-八氫-1丹-吡啶[1，2-〇]吡咯 [1，，2丨：3,4]咪唑[l，2-d]吡哄-8-甲醯胺（19 mg，0.04 mmol) 之甲醇（8 mL)溶液中添加1〇% Pd/C(10 mg)。經由氣球 將氫於反應混合物中起泡2小時’所產生之混合物以甲醇及 二氯甲院經由Celite過減，濾液於真空中濃縮’獲得標題化 合物（ό mg，38。/。）之白色固體。iHNMR(CDCl3) δ 1173 (m，1 H)，l〇.36(m，1 H)，8.31(s，1 H)，7.33(m，1 Η)， 6.78 ( m，2 Η)，4.62 ( m, 2 Η)，4.50 (m，1 Η)，4.27-4.19 (m，2 Η)，3.87-3.77( m, 2 Η)，3.16-3.08( m，2 Η)，2_83 (m，1 Η)，2.11 — 1.65 (m，4 H); ES+ MS: 431 (Μ+1). 實施例Ζ-3 : (385.1335) -#·[· f 2.4-二 基）甲蓋卜 8-羥基- 7,9 -二醒基 -160- 1378931 -l，2.3.3a.4.5.7.9.13.13a- + 氤—Pi 啶「1，.2_ : 4.5 10吐 咯丨1，2-cl嘧啶-10-甲醯胺
a ) W-BOC - ( 2S ) -2•(羥基甲基）· 1 -吡咯啶。在含 W-BOC-L-脯胺酸（4.17 g，19.4 mmol)之 THF(40 mL)溶液於 〇°C 逐滴添加 BH3-THF( 21.4 mL，1M 於 THF，21.4 mmol)。移除 ^ 浴，且所產生之溶液於室溫攪拌2小時，添加甲醇以終止混 合物，並於真空中移除溶劑。於乙酸乙酯收取殘餘物，並以 碳酸氫鈉及鹽水清洗，水層以乙酸乙酯萃取二次，合倂之有 機物在Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，獲得W-BOC· ( 251) -2-.(羥基甲基）-1-吡咯啶（3.82 g，98%)之澄清油狀物，此 物質不再進一步純化而使用。1H NMR( CDC13) δ 3.94(m，1 Η) , 3.62 ( dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1 Η) , 3.56 ( dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H) , 3.44(m, 1 H) , 3.29(m, 1 H) , 2.62(br, 1 鲁 H) , 1.98(m, 1 H) , 1.85-1.72(m,2 H) , 1.58(m, 1 H). 1〇#-80(：-(215)-2-({[(4-甲基苯基）磺醯基]0?^}甲基） -1-吡咯啶。在冷的（0°C)含#-BOC-(2<S) -2-(羥基甲基） -1-卩比略U定（ 350 mg，1.74 mmol)之二氯甲垸（20 mL)溶液 中添加三乙胺（0.29 mL，2.08 mmol)及甲苯擴醯基氯（398 mg，2.08 mmol)。添加iV，#-二甲基胺基吡啶（70 mg)，並將 所產生之溶液以溫熱浴溫熱至室溫並攪拌4小時，添加水並 將各層分離，水層碳酸氫鈉以清洗，然後以鹽水以清洗，合 -161- 1378931 倂之有機物於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，之後經由驟層 析純化，獲得W-BOC- ( 2«S) -2- ( {[ ( 4-甲基苯基）磺醯基] 氧基}甲基）-1-吡咯啶（460 mg，75%)之澄清油狀物NMR 以旋轉異構物存在（CDC13)S 7.77( d，2 H)，7.33( m, 2 H)， 4.08 ( m, 1 Η) , 3.97-3.88 ( m, 1 Η) , 3.35-3.25 ( m, 2 Η), 2.43 ( s，3 Η)，1.95- 1 .79 ( m，4 Η )，1.40 and 1.35 ( s, 9 Η 旋轉異構BOC第三丁基）. c) #-BOC-(2S) -2-氰基-卜吡咯啶◊將含 #-80(:-(25) -2-% ({[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}甲基）-1-吡咯啶（ 46 0 mg， 1.29 mmol)及 KCN( 256 mg, 3.88 mmol)之混合物於 DMSO (10 mL )中在90°C力卩熱6.5小時，將混合物冷卻至室溫， 並添加EtOAc及水，有機物以水清洗二次，然後以鹽水清 • 洗，水層以EtOAc萃取，且合倂之有機物於Na2S04上乾燥， . 過濾並濃縮，之後經由驟層析純化，獲得W-BOC· ( 2S) -2- 氰基-1 -吡咯啶（1 7 9 m g，6 6 % )之油狀物。1 Η N M R以旋轉 異構物存在（CDC13)5 3.99(m，1 H)，3.43-3.37(m，2 Η)， 2.83-2.51( m，2 Η)，2.17-1.83( m，4 Η)，1.46 and 1.44( s， 9H旋轉異構BOC第三丁基）. d ) W-BOC- ( 2S) -2- ( 2-胺基乙基）-1-吡咯啶。將以無水氨 飽和之含 #-BOC-(2*S) -2-氰基-1-吡咯啶（179 mg, 0.85 mmol)之乙醇溶液以Raney-Ni(l mL之50% aq.懸浮液） 及50 psi之H2處理處理隔夜，混合物經由Celite過濾，且 濾液於真空中濃縮，殘餘物經過矽凝膠短塞以驟層析（1 0% CH30H/CH2C12及1% NH4OH梯度洗析）純化，獲得W-BOC- -162- 1378931 (25)-2-(2-胺基乙基）-1-吡咯啶（9〇11^，50%)之澄清 油狀物。1H NMR以旋轉異構物存在（CDC13) δ 3.88-3.77 (m, 1 Η) , 3.33-3.24( m, 2 Η) , 2.66( m, 2 Η) , 1.89-1.54 (m, 6Η) ,1.40(s,9H). e) {2-[(25) -2-吡咯啶]乙基}胺。將含 #40(:-(25) -2-(2 -胺基乙基）-1-吡咯啶（90 mg，0.42 mmol)之 THF( 6 mL) 溶液以4# HC1 ( aq) ( 2 mL )處理，並於室溫攪拌3小時， 混合物於真空中濃縮，獲得標題化合物之其HC1鹽。將此物 ^ 質之一部分（40 mg)溶於甲醇，並以固體支撐碳酸酯樹脂 (MP -碳酸醋，Argonaut Technologies)處理成游離系胺。30 分鐘之後，將溶液經由燒結試管過濾，並於真空中小心移除 溶劑，而獲得{2-[( 251) -2-吡咯啶]乙基}胺（30 mg )之游 • 離鹼。1H NMR(CDC13) δ 3.06(m，1 H)，2.94(m，1 H)， 2.83 ( m, 1 H) , 2.79-2.69 ( ms 2 H) , 1.90-1.56 ( m, 6 H). f) ( 3 2,4-二氟苯基）甲基]-7,9-二酮基-8-[(苯 基甲基）氧基]-1，2,3,3&，4,5,7,9，13,13&-十氫吡啶[1_，2\4,5] ^ 吡阱[1，2-fl]吡咯[l，2-c]嘧啶-1 0-甲醯胺。將含16a ( 30 mg， 0·06 mmol)、{2-[( 25)-2-吡咯啶]乙基}胺（30 mg, 0.26mmol) 溶液及2滴冰醋酸在140°C微波爐之條件下加熱10分鐘。 冷卻後，添加C e 1 i t e至混合物，並於真空中移除溶劑，經由 矽凝膠層析（2% CH30H/CH2C12梯度洗析）純化物質，獲得 (3a<S，13aS) -AT-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基卜7,9-二酮基-8-[(苯 基甲基）氧基]-1，2,3,3&，4,5,7,9，13，133-十氯啦陡[1’.，2'_4,5] 吡哄[1，2-α]吡咯[l，2-c]嘧啶-10-甲醯胺（25 mg，74%)之薄 -163- 1378931 膜。1H NMR( CDC13)S 10.44( m，1 H)，8.32( s，1 H)，7.59 (m, 2 H) , 7.38-7.24( m, 4 H) , 6.80( m, 2 H) , 5.28-5.22 (m, 2 H), 4.6 7( dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.6 2( m, 2 H), 4.26 ( m, 1 H ) , 4.1 1 -4.03 ( m, 2 H ) , 2.9 1 ( m , 1 H ) , 2.8 1 (m，1 H)，2.37(m，1 H)，2.24(m，1 H)，1.92(m, 1 H)， 1.82-1.7 6( m, 3 H), 1.52-1.38( m, 2 H)；ES+ MS： 53 5( M+l). g ) ( 3aiS，13aiS) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-8-羥基- 7,9·二酮 基-1，2,3,3&，4,5,7,9，13，13&-十氫吡啶[1'，2|:4,5]吡阱[1，2-〇!] | 吡咯[1,2-c]嘧啶-10-甲醯胺。在含（-AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7,9-二酮基-8-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,33,4,5,7,9，13，13&-十氫吡啶[1|,2|:4,5]吡阱[1,2-〇] 吡咯[l，2-c]嘧啶-10-甲醯胺（25 mg，0.05 mmol)之甲醇（8 mL)溶液中，添加10% Pd/C ( 10 mg)，經由氣球將氫於反 應混合物中起泡1 8小時，所產生之混合物以甲醇及二氯甲 烷經由Cel ite過濾，濾液於真空中濃縮，獲得標題化合物（14 mg，67%)之白色固體。’HNMRCCDCUd 12.53(br，1 H)， 10.44 ( s, 1 Η)，8.29 (s，1 Η)，7.34 (m，1 Η)，6.78 (m， 2 Η) , 4.71-4.58 ( m, 3 Η )，4.29-4.14 ( m，3 Η)，2.99 ( m， 1 Η), 2.8 8( m, 1 H), 2.4 4(m, 1 H), 2.3 0(m> 1 Η), 1.97-1.38 (m, 6 Η ) ； ES+ MS ： 445 ( M + l ). 眚施例Z - 4 : 4a>?，13a/?) -/V-f ( 2,4-二氟苯基）甲某 i-10-羥甚-91 卜二酮 華-2.3,4&，5,9，11，13，13丑-八氤-1//-0比晾[1.2-/71咐晗「1_.2,:3,41 _唑『1 ,2-糾吡阱-8-甲醯胺鈉鹽 -164- 1378931
Na+ 〇- 〇
a) [(2Λ) -2-吡咯啶甲基]胺。在含#-B0C-(2〇 -2·(胺 基甲基）-1-吡咯啶（1.37 g, 6.85 mmol)之 THF (20 mL) 溶液中添加4W HC1 ( aq ) ( 8 mL )，所產生之溶液於室溫攪 拌隔夜，於真空中移除溶劑，且殘餘物以含MP-碳酸酯樹脂 之甲醇及二氯甲烷處理。1小時之後，經過燒結試管過濾移 ^ 除樹脂，並將揮發物質於真空中小心地移除，產生游離系的 胺（760 mg粗製物>100% )之油狀物，此物質不再進一步 純化而使用。'HNMRCCDCh) 53.13 (m，1 H)，2.92( m， 1 Η)，2.82-2.62 ( m，5 Η)，1.88-1.30 (m, 4 Η). b ) ( 4a>S,13a/〇 -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-9，11-二酮基 -10-[(苯基甲基）氧基]-2,3，4a，5，9,11，13,13a -八氫-1//-吡啶 [1，2-α]吡咯[1·，2' : 3,4]咪唑[l，2-d]吡哄-8-甲醯胺。以實施例 Ζ-2中所述相似之方法，自含16a (435 mg，0.93 mmol)及 ^ [ ( ) -2-吡咯啶甲基]胺（200 mg，2.0 mmol )之 1，2-二氯 乙烷（20 mL )及 1 5 滴冰醋酸，獲得（4a>S，13a/? ) j-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-9，11-二酮基-10-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,43,5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-«]吡咯[1_，2，： 3,4]咪唑[l，2-rf]吡阱-8-甲醯胺（321 mg，67%)之白色固體。 'H NMR(CDC13) δ 10.41 (m, 1 Η) , 8.35 (s5 1 Η) , 7.56 (m，2H) ,7.55-7.24(m，4H)，6.80(m，2H)，5_35(d， J = 10.0 Hz, 1 H) s 5.13((1,7 = 10.0 Hz, 1 H) , 4.60( m, 2 -165- 1378931 Η) , 4.38 ( dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 Η) 5 4.21 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1 H) , 4.04 ( dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H) , 3.77 (apparent t,J= 11.6 Hz, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) 5 3.11-3.00 (m, 2 H) , 2.75(m, 1 H) , 2.08-1.84(m, 3 H) , 1.65(m, 1 H ) ； ES+ MS : 52 1 ( M+l ). c ) ( 4a5, 1 3a/J ) - #· [ ( 2，4 -二氟苯基）甲基]-1 0 -羥基-9，1 1-二酮基-2,3,4a,5,9，ll,13，13a-八氫-1//·吡啶[1，2-α]吡咯 [Γ，2’ ： 3,4]咪唑[1，2-ί/]吡阱-8-甲醯胺。以實施例Ζ-2中所述 ^ 相似之方法，自含（) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲 基 ]-9，11-二酮基 -1〇-[(苯基 甲基）氧 基]-2,3,4&，5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-^]吡咯[1’，2': 3,4]咪唑[1，2-勾吡阱-8-甲醯胺（518 mg，0.99 mmol)及 10% Pd/C( 35 mg)之甲醇（40 mL)，獲得（4a«S，13ai?) -#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-10-羥基-9,11-二酮基-2,3，4a，5，9,11，13,13 a-八氫_ 1 吡啶[1，2 - α ]吡咯[Γ , 2 ': 3，4 ]咪唑[1，2 - d]吡阱-8 -甲醯 胺（ 430 mg，99%)之白色固體。4 NMR(CDC13) δ 11.73 ^ (m, 1 H), 10.36(m, 1 Η), 8.32(s, 1 Η), 7.35(m, 1 Η), 6.79( m, 2 Η) , 4.64( m, 2 Η) s 4.54( dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H) , 4.28-4.19( m, 2 H) , 3.90-3.79( m, 2 H) , 3.18-3.10 (m, 2 H) , 2.84(m, 1 H) , 2.14-1.92(m, 3 H) , 1.72(m, 1 H ). d)(4aS，13a/〇 二氟苯基）甲基]-10-羥基-9，Π- 二酮基-2,3,4a，5,9，ll，13，13a-八氫-1//-吡啶[1，2-α]吡咯 [1 ’，2 _ : 3,4 ]咪唑[1，2 - ύ?]吡畊· 8 -甲醯胺鈉鹽。以實施例Ζ - 1 -166- 1378931 中所述相似之方法，自含（-Λ^[ ( 2,4-二氣苯基） 甲基]-10-羥基- 9，11-二酮基-2,3,4a，5,9,11,13，13a-八氫-】片- 吡啶Π，2-α]吡咯[1，，2·: 3,4]咪唑[1,2-内吡哄-8-甲醯胺（43〇 mg, 1.0 mmol)及氫氧化納（1.0 mL，1.0 M aq, 1〇 mmo】） 之20 mL乙醇，形成相對應之鈉鹽（425 mg, 94%)之白色 固體。'H NMR( D20) δ 7.85( s，1 H)，7.23( m，1 H)，6·82 (m，2H)，4·5 卜 4.46(m，3H)，4.28(m，1 H)，395(m， 1 H)，3.84( m，1 H)，3.62( m，1 H)，3.16( m，1 H)，2.89
(m，1 H)，2.84( m，1H)，1.90(m，2 H)，1.73( m，1 H)， 1.60 ( m, 1 H ) . ES+ MS ： 43 1 ( M+l ), 實施例Z-5_.= -W-『（4-氟茏某）甲某l-io-羥甚- 9-1卜二酮基 -2,3.4夂5,9，11，13.13 3-八氤-1//-口卜>.啶[1.2-"1叶卜吆『11，2’」3,41 咪唑Π ,2-糾吡阱-8-田啊产
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物 ’ 16 ( 60 mg，〇·13 mmol )及[(27? ) -2-吡咯啶甲基] 胺（10〇11^，1.〇111„1〇1)在二氯甲烷（2„^)中與乙酸反應， 獲得（435，133/〇-1[(4-氟苯基）甲基]-9，11-二酮基-10-[(苯 基甲基）氧基]-2,3,4&，5,9，11，13，133-八氫-1丹-吡啶[1，24]吡 略[1'，2’ ： 3〆]咪唑[12_rf]吡畊·8_甲醯胺（6〇 mgs 91%)。如 實施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 -167- 1378931 (4 85,133/0 [(4 -氟苯基）甲基]-10 -羥基-9,11·二酮基 •2,3,4&，5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-〇]吡咯[1'，2，：3,4] 咪唑[1，2-c/]吡阱-8_甲醯胺（21 mg，42% )之白色固體^ ιΗ NMR(CDC13) δ 11.72(m, 1 Η) , 1.37(m, 1 Η) , 8.33(s, 1 Η)，7.29(m, 2 Η)，6.97(m，2 Η)，4.57(m，2 Η)，4.52 (m，1 Η )，4 · 2 4 - 4.1 9 ( m，2 Η )，3 · 8 7 - 3 · 7 6 ( m，2 Η ), 3.14-3.07 ( m，2 Η)，2.82 ( m，1 Η)，2.11-1.89 ( m，3 Η)， 1.68 (m, 1 H)； ES+MS： 413 (M+l). 魯 實施例Z-6 : (3·9，1ΐ8/?) -jV-r(2,4 -二氣苯基）甲某 1-6 -趣 y-5,7 -二酮甚 -3 -(苯某甲某）-2.3 . 5.7.1 1，1 1 a-六氤丨 1, 3 1 吗哗丨 3,2 - α 1DH： H亩 Π，2-〇Π吡阱-8·甲醯胺
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物 ’ 16a(37 mg，0_08 mmol)及（2S) -2 -胺基-3-苯基 -1-丙醇（35 mg，0.24 mmol)在二氯甲院（2 mL)中與乙酸 反應，獲得（3*S5lla/〇 -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]·5,7·二 酮基-3-(苯基甲基）-6-[(苯基甲基）氧基]-2，3,5,7,11，11a-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-幻吡畊-8_甲醯胺（4i mg， 9 1 % )，如實施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲 得（35，113Λ) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-57_ 二嗣 基- 3- (苯基甲基）-2,3,5,7，ll，lla-六氣[ι，3]曙哩[3,2·α]耻陡 -168- 1378931 [l，2-d]吡哄-8-甲醯胺（25 mg，75%)之白色固體° lH NMR (CDC13) δ 11.47(br, 1 Η) , 10.28(m, 1 Η) , 8.35(m, 1 H)，7.37-7.26(m，4H)，7.18(m，2H) ,6.79(m，2H) ’ 5.03 ( m, 1 H)，4.64-4.61 (m，3 H)，4.40 ( m，1 H)，4 23 (apparent t, J = 7.2 Hz, 1 H ) , 3.96( dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H ) , 3.88( apparent t5 J = 11.2 Hz, 1 H)，3.37( dd，l3·6, 3.2 Hz, 1 H ) , 2.99 ( dd, J = 13.2 8.8 Hz, 1 H ) ： ES+ MS · 482 ( M+ 1 ).
實施例Z - 7 : (3aS\ 1 3aS ) -AM ( 4 -氟苯基 _)甲甚 1-8 -餺基二1^~^^--l，2,3,3a,4.5.7,9,13,13a-+.氤吡啶[1，.9_，：4.5~^^1_^_11·^·^·^-咯「1，2 - c 1嘧啶-1 0 -甲醯胺
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 ^ 化合物，將 16( 84 mg，0.13 mmol)及{2-[( 2S) -2 -啦咯 D定] 乙基}胺（150 mg，1.3 mmol)在二氯甲院（2 mL)中與乙酸 反應’獲得（3aS，l 3a<S) -#-[ ( 4-氟苯基）甲基]-7,9-二酮基 -8-[(苯基甲基）氧基]-1，2,3,3&，4,5,7,9,13，133-十氫吡陡 [I·，2': 4,5]吡阱[l，2-fl]吡咯[l，2-c]嘧啶-10-甲醯胺（86 mg， 9 0% )’如實施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲 得（3315，13&15)-#-[(4-氟苯基）甲基]-8-羥基-7,9-二酮基 -1，2,3,3&，4,5,7,9，13，13&-十氫吡啶[1’，2’：4,5]吡畊[1，2-〇]吡 -169- 1378931 咯[1,2-c]嘧啶-10-甲醯胺（63 mg, 88%)之白色固體。'HNMR (CDC13/CD30D) δ 10.45 ( m, 1 Η)，8_23 ( s，1 Η)，7.35 (m5 2 Η) , 6.94(1, J = 8.8 Hz, 2 H) , 4.63(m, 1 H), 4.58-4.48( m, 2 H) , 4.33( dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H ) , 4.2 1 (m, 1 H) ,4.11(m, 1 H) 52.98 (ms 1 H) ,2.85(td,J-13.2, 3.2 Hz, 1 H) , 2.41 (m, 1 H) , 2.29 (m, 1 H) , 1.92 (m, 1 H) , 1.83-1.75( m, 3 H) , 1.54-1.35( m, 2 H)； ES + MS : 42 7 ( M+l ). 實施例Z - 8 : (31^11&及）-#-|~(2,4-二氟苯某）甲某1-6-羥某-3-『（15)-1-甲某丙某〗-5,7-二酮某-2,3,5,7.11，113-六氤「1，31曙哗『3,2-糾 吡啶Π，2 -心吡阱-8 -甲醯胺鈉鹽
- 使用實施例Ζ- 1中所述之相似方法，於二步驟中製造標 題化合物，將16a( 417 mg，0.89 mmol)及L-異白胺醇（259 mg，2.21 mmol)在1，2 -二氯乙烷（40 mL)中與乙酸反應， 獲得（3心113/? ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-3-[ ( IS) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3，5,7, 11，11a-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-幻吡畊-8-甲醯胺（ 426 mg， 9 0 % )，如實施例Z -1所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲 得（35, 11a/? )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3-[ ( 1S) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-2J，5,7, 11，11a-六氫[1，3]噚唑 -170- 1378931 [3,2-α]吡啶[1,2-内吡畊-8-甲醯胺（3 76 mg，99%)之粗製白 色固體。1HNMR(CDC13) δ 11.43(br，1 H)，10.27(br，1 Η)，8.32(s，1 Η)，7.33(m，1 Η)，6.79(m，2H)，5·26 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1 H) , 4.62( m, 2 H) , 4.42-4.35( m, 2 H), 4.1 9( dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.01( dd, J = 8.8, 5.6
Hz, 1 H), 3.8 6( dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.27( m, 1 H), 1.40(m, 1 H) , 1.15(m, 1 H) , 0.97(t, J = 7.2 hz, 3 H), 0.91 ( d, J = 6.8 Hz, 3 H ) ； ES+ MS : 448 ( M+l)。如實施例 φ Z-l中所述，將此物質（360mg，0.81 mmol)在乙醇（15mL) 中以氫氧化鈉（〇·81 mL，1.0 Μ, 0.81 mmol)處理，提供相 對應之鈉鹽（384 mg，99%)之白色固體。4 NMR( DMSO-D δ 10.82 (m, 1 Η) , 7.80 (m, 1 Η) , 7.33 (m, 1 Η) , 7.18 (m, 1 Η), 7.00(m, 1 Η), 5.14(m, 1 Η), 4.47 ( d, J = 5.6 Hz, 2 Η) , 4.31 (m, 1 Η) , 4.18(m, 1 Η) , 3.96(m, 1 Η), 3.84 (m, 1 Η) , 3.71 (m5 1 Η) , 3.40 (m, 1 Η) , 1.88 (m, 1 Η) , 1.36(m, 1 Η) , 1.04(m, 1 Η) , 0.85(t, J = 7.2 Hz, 鲁 3 Η) , 0.80 ( d, J = 6.8 Hz, 3 H ) ； ES+ MS ： 448 (M+l) · 實施例Z-9 : (-#-Γ ( 2,4-二氟苯某）甲某 1-6-羥某-3-甲某-5,7-二酮某-2,3,5,7. 11,1 la-六氤丨K31曙哗「3,2-糾吡啶丨1,2-dl吡 阱-8 -甲醯胺鈉鹽
Na+〇~ 〇
-171- 1378931 使用實施例z-i中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a (510 mg, 1.08 mmol)及（251) -2 -胺基-1-丙醇（0.17 mL，2.17 mmol)在 1,2-二氯乙烷（20 mL)中與 乙酸反應，獲得（35,11 a/?) -ΛΜ (2,4-二氟苯基）甲基]-3-甲基- 5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，113-六氫 [l，3]Df 唑[3,2-fl]吡啶[l，2-d]吡哄-8-甲醯胺（500 mg，93%)， 如實施例Z-1所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 3<S，llay〇 -7V-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基-5,7-二 φ 酮基-2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-内吡畊 -8-甲醯胺（ 386 mg，94%)之呈白色固體。1hnMR(CDC13) δ 11.46 (m, 1 Η) , 10.28 (m, 1 Η) , 8.32 (s, 1 Η) , 7.35 (m, 1 Η), 6.80( m, 2 Η), 5.30( dd, J = 1〇·〇, 4.0 Hz, 1 Η), 4.63( m, 2 Η), 4.48-4.37( m, 3 Η), 3.91( dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 Η) , 3.73(m, 1 Η) , 1.48(d, J = 6.0 Hz, 3 H)； ES + MS: 406( Μ + 1)。如實施例Ζ-1所述，此物質（385 mg，0.95 mmol)在乙醇（15 mL)中以氫氧化鈉（〇·95 mL，1，0 M，0‘95 % mmol )處理，提供相對應之鈉鹽（381 mS，94% )之白色固 體。NMR(DMSO-心）δ 10.66(m，1 H) , 7.93(s，1 H)， 7.33 (m, 1 H) ,7.20(m, 1 H) ,7.01 (m, 1 H) , 5.19(m, 1 H) , 4.59(m, 1 H) , 4.48( m, 2 H) , 4.22( m, 2 H) , 3.75 (mj 1 H) , 3.57 (m, 1 H) , 1.24 (d,/ = 5.6 Hz, 3 H). 實施例Z-1_0 (-W-『（4 -氟苯某）甲某1-6 -經基-3-甲基-5,7 - 一酮 某-2 · 3 - 5.7.1 1 · 1 1 a -六氤，「1 , 3 1 暉晔 f 3,2 - α 1 吡啶「1,2 - cM 吡畊-j_- -172- 1378931
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16 (100 mg，0.22 mmol)及（251) -2-胺基-1-丙 醇（0.10 mL，1.28 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反 應，獲得（3·5，1 lai?) -ΛΜ ( 4-氟苯基）甲基]-3-甲基- 5,7-二 φ 酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，11&-六氫[1,3]曙唑 [3,2-α]吡啶[1,2-c?]吡阱-8-甲醯胺（100 mg，95% )，如實施例 Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（3心1 13Λ ) -"-[(4-氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基-5,7-二酮基 -2,3,5,7，；115111六氫[1，3]噚唑[3,2-£1]吡啶[1，2-内吡畊-8-甲 醯胺（80mg，99%)之白色固體。hNMRCCDCh) δ 11.43 (br, 1 H), 10.28(br5 1 Η), 8.35( s, 1 Η), 7.28( m, 2 Η), 6.97 ( m，2 Η) , 5.29 ( m，1 Η)，4.55-4.38 ( m，5 Η)，3.89 ^ ( apparent t, J = 10.8 Hz, 1 Η) , 3.70( m, 1 Η) , 1.45( d,'J = 5_6Hz，3 H); ES.MS: 386(M-1). 實施例Z - 1 1 : (3111&/〇-#-『（2,4-二氬苯某）甲某1-3-(1，1-二甲某乙某） -6 -羥基-5,7 -二酮某-2.3.5,7,11,11a-六氤『1,31 腭哗丨3,2-α1 吡 啶Γ1，2-β1Ρί|·.阱-8-甲醯胳
-173- 1378931 使用實施例Z-2中所述之相似方法， 化合物， ，於二步驟中製造標題
-5,7·二酮基 [(苯基甲基）氧基]_2,35,7，n;iia 醇（59 m 獲得（3·? 乙基） 六氫[1，3]曙吨[3,2-〇]卩比啶[1，2-6?]卩比哄_8_甲醯胺（4〇11^ 8 6 °/〇 )»如實施例z - 2所述’此物質在第二步驟中被氫化，獲 得（35,118/0-A^-[( 2,4-二氟苯基）甲基]_3_ (1,1-二甲基乙 基）-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113_六氫[〗，3]噚唑[3,2.^] 耻D定[l，2-rf]吡哄-8-甲醯胺（33 mg，99%)之呈白色固體^ NMR(CDC13) δ 10.29(8, 1 Η) , 8.37(s, 1 Η) s 7.34(ms 1 Η)，6.79(m，2 Η)，5.43( m, 1 Η)，4,62( m, 2 Η)，4_36 (m, 2 Η)，4.21(m，1 Η)，3·99(，1 Η) , 3.8l(m，ι Η)， 1.03 ( s, 9 Η ) ； ES+ MS ： 448 ( M+l ). 實施例Ζ-12 : (3S,llain ·3-( 1,1-二甲某乙基）-#-Γ( 4-氟苯某）甲某 1-6-% 释基-5,7-二酮某-2,3,5,7,11.11a-六氤丨1.31曙唑『3,2-〇1服啶 Γ 1,2-W吡阱-8-甲醯胺
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將16 (41 mg，0.09 mmol)及自由系L-第三-白胺 醇（59mg，0.50mmol)在二氯甲烷（2mL)中與乙酸反應， -174- 1378931 獲得（3S，llai〇 -3-(l，l-二甲基乙基）-ΛΜ(4-氟苯基）甲 基]-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7,11，11a-六氫 [1,3]噚唑[3,2-α]吡啶[l，2-d]吡阱-8-甲醯胺（40 mg，85%)。 如實施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 (35, 11a/?) -3-( l，b二甲基乙基）-#-[( 4-氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-^]吡啶 [1，2-ί/]吡阱-8-甲醯胺（32 mg, 97%)之呈白色固體。1H NMR (CDC13)6 11.15( br, 1 H), 10.32( s, 1 Η), 8.38( s, 1 Η), • 7.29 (m，2 Η)，6.98 (m，2 Η)，5.43 (m, 1 Η)，4_58(m， 2 Η) , 4.36 ( m5 2 Η )，4.21(m，1 Η)，3.99(, 1 Η) , 3.79 (m, 1 Η)，1.02 (s, 9 H)； ES+MS： 430 (M+l). 實施例Ζ-13 : (35, 1 1 ) ( 2,4-二氟苯某）甲某 1-6-羥某-5,7-二酮某 -3-苯某-2,3,5,7,11，113-六氤[1,31_哔丨3,2-糾咄啶[1，2-31吡 阱-8 -甲醯胺
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將16a( 33 mg，0.07 mmol )及L-苯基甘胺醇（19 mg， 0.14 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得 (35,11 ai? )-#-[( 4-氟苯基）甲基]-5,7-二酮基-3-苯基-6-[(苯 基甲基）氧基]-2,3,5,7，11,113-六氫[1，3]曙唑[3,2-〇]吡啶 [1，2-d]吡阱-8-甲醯胺（37 mg，95% )。如實施例Z-2所述， -175- 1378931 此物質在第二步驟中被氫化，獲得（3S，1 1 a/? ) -AM ( 2,4-二 氟苯基）甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-3-苯基-2,3,5,7，11，113-六 氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-内吡阱-8-甲醯胺（33 mg，99%) 之呈白色固體。1HNMR(CDC13) δ 11.23(br，1 Η)，10.27 (s，1 Η)，8.39(s，l Η)，7.43-7.32(m，6 Η)，6.80(m，2 Η), 5.58( d, J = 6.8 Hz, 1 H ) , 5.37( apparent t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.67-4.62( m, 3 H), 4.54( d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.11 (m，1 H) ,4.01 (m, 1 H)； ES+MS： 468 (M+l).
奮施例Z -1 4 : (3Hlain -W-「（ 2,4-二氟苯某）田甚1-6-羥某-3-(羥基甲 甚）-5.7-二酮基- 2,3 ,5,7,11，11a -六氤[1.31 曙哗 Π.2-amh 啶 Π .2 41附.阱-8-甲醯胺
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a( 50 mg，0.10 mmol)及（2/0-2 -胺基-3-[(苯 基甲基）氧基]-1-丙醇（0.1 mL)在二氯甲院（2 mL)中與 乙酸反應，獲得（3<S，11 a/? )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-5,7-二酮基_6_[(苯基甲基）氧基]-3·{[(苯基甲基）氧基]甲 基}-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-〇]吡啶[1，2-内吡哄-8-甲醯胺（6 1 m g，9 9 °/〇 )«如實施例ζ - 2所述，此物質在第二 步驟中被氫化，獲得（2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-(羥基甲基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3] -176- 1378931 吗哩[3,2-α]吡啶[l，2-d]吡阱·8·甲醯胺（37 mg, 87%)之呈白 色固體。1H NMR ( CDCl3/CD3〇D) δ 8.23 ( s, 1 Η) , 7.32 (m, 1 H), 6.79(ms2H),5.31(d}7=7.6Hz, 1 Η), 4-56 (s, 2 Η) , 4.42-4.36( m, 3 Η) , 4.17-4.11 ( m, 2 Η) , 3.85 (m，1 Η)，3.62(0，《/ = 11.2 Hz, 1 η) 眚施例2-15: (2·?，3/?) （2,4-二氟苯基）甲甚 1-6_羥某-3-甲某-57•二
酮棊-1-苯基-2,3,5,7，11，113-六氣|「1.31嗥哗「3,2-〇1吡啶 Γ 1.2-311¾阱-8-甲醯胺
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物’將 16a(25 mg, 0.05 mmol)及（15,2Λ) -(+) · 降麻黃鹼（0.1 mL)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲 得（2S，37?) -ΛΝ[(2,4-二氟苯基）甲基]_3_甲基-5,7_二酮基 -2-苯基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3, 5,7,11，11a-六氫[1，3]噚唑 [3，2 - α ]吡π定[1，2 - d ]吡畊-8 -甲醯胺（3 0 m g，9 9 % )。如實施例 Z_2所述’此物質在第二步驟中被氫化，獲得（25>，3/?) _#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基-5,7·二酮基·2-苯 基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-幻吡啶[1，2-3]吡哄-8- 甲醯胺（25 mg，91%)之白色固體。此物質爲單獨非對映異 構物（> 6 : 1非對映異構比例，但未證實在縮醛胺中心相關 的立體化學）。4 NMR(CDC13/CD30D) δ 10.28(m, 1 H), -177- 1378931 8.38 ( s, 1 Η) , 7.10-7.30 (m, 6 Η) , 6.78 (m, 2 Η) , 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 5.36( d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 4.82(m, 1 H) , 4.61 ( m, 2 H) , 4.47 ( d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 4.00 (apparent t, J = 10.4 Hz, 1 H), 0.94( d, J - 6.4 Hz, 3 H)； ES+MS: 482 (M+1). 實施例Z-16 : C 3i?,lla.S) -W-「（ 2,4-二氟苯某）甲某 1-6-羥基-5,7-二酮某 -3-(苯某甲某）-2,3,5,7,11，113-六氤丨1，31曙啤门，2-〇1啦啶 φ [1，2-6HDlh 阱-8-甲醯胺
F Ο
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a ( 34 mg，0.07 mmol)及（27?) -2-胺基-3-苯 基-卜丙醇（D-苯基丙胺醇）（50 mg, 0.33 mmol)在二氯甲 烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得（3/MlaS) -iV-[ ( 2,4-二氟 苯基）甲基]-5,7-二酮基- 3-(苯基甲基）-6_[(苯基甲基） 氧基]-2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-内吡畊 -8 -甲醯胺（2 9 m g , 7 0 % )。如實施例Ζ - 2所述，此物質在第 二步驟中被氫化，獲得（以，1 laS) -ΛΜ ( 2,4-二氟苯基）甲 基]-6-羥基-5,7-二酮基- 3-(苯基甲基）-2,3,5,7, 11,11 a-六氫 [1，3 ]噚唑[3，2 - α ]吡啶[1，2 - d]吡阱-8 -甲醯胺（2 4 m g，9 8 % )之 白色固體。1HNMR(CDC13) δ ll_46(br，1 Η)，10_27(m， 1 Η)，8.33(m，1 Η)，7_32-7_16(m，6 Η)，6.78(m，2 Η)， -178- 1378931 5.02(m, 1 H)，4.61(m，3H)，4.39(m，1 H)，4.22(m, 1 H), 3.95(m, 1 H), 3.87(m, 1 H), 3.36(m, 1 H),2.97 (dd, J = 13.2 8.8 Hz, 1 H)； ES+MS： 482 (M+l). 實施例Z-17 : C 3RA\aS) -；V-「（ 2,4-二氟苯某）甲某 1-6-羥基-3- ( 2-甲基 丙基）-5，7 -二酮某-2,3 , 5，7，1 1，1 1 a-六氤丨 1 , 3 1 腭唑 Γ 3，2 - a 1 帐啶
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a (32 mg, 0.07 mmol)及（2Λ) -2-胺基-4-甲 基-1-戊醇（0.1 mL)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應’ 獲得（3Λ, 1 1 a>S ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-3- ( 2-甲基丙 基）-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3，5,7,11，11a-六氫 [1，3 ]噚唑[3，2 - α ]吡啶[1，2 - 吡阱-8 -甲醯胺（4 3 m g 5 9 9 % )。 如實施例 Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 (3/?，UaS )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3- (2-甲基 丙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-«]吡啶 [1，2-内咄阱-8-甲醯胺（32 mg，90%)之白色固體。4 NMR (CDC13 ) δ 1 1 .47 ( br, 1 Η ) , 10.29 (m，1 Η)，8.35(s，1 Η)，7.39(m，1 Η)，6.80(m，2 Η)，5.31 (m，1 Η) , 4.62 (m，2H),4.44(m，2H)，4.37(m, 1 H)，3.88(m，1 Η)， 3.84(dd,J = 8.0,5.6 Hz, 1 Η) ,2.04(m, 1 Η) , 1.62 (m, -179- 1378931 1 Η)，l.41 (m，1 Η) , 1.00(d，/ = 5.6 Hz，3 Η)，0.99(d, j = 6.0 Hz, 3 H); ES+ MS : 4 4 8 ( M +1 ) · 實施例
(5a/?· 14a^_)二（2,4-二氟苯基）甲基 】-羥某 _】〇 12_二 _ 等-l,2,3，Ua，6,10，12，14，14a-十氤吡瞭 fm DH·· _ μ，，，· 3 41眯唑Γ1.2-心帐畊-9-甲醯胺 a) 1，1-二甲基乙基（2Λ) -2-(胺基羰基）-ΐ·脈u定竣酸醋。 在冷的（〇。〇含（2Λ)-1-{[( 1,1-二甲基乙基）氧基]羰基卜2-哌啶羧酸（g，4·36 mm〇l)之THF (20 mL)溶液中，添 加三乙胺（〇·6〇 mL，4.36 mmol)’之後緩慢添加氯甲酸甲酯 (0.34 mL，4.36 mmol)。數分鐘之後’已形成懸浮液，在此 混合物中添加濃縮的N Η4 0 Η ( 1 · 5 m L )’並將溶液以浴溫熱 並攪拌總共4小時而溫熱至室溫’混合物於真空中濃縮，且 | 殘餘物於EtOAc中收取’有機層以檸檬酸、碳酸氫鈉清洗， 之後以鹽水清洗，在Na2S〇4上乾燥’過爐並濃縮’獲得I1-二甲基乙基（2/〇 -2-(胺基羯基）-1-哌卩定竣酸醋（1.0 g， 990/〇)。NMR( C0C13) δ 6_03(br，1 Η)，5.45(br，1 Η)， 4.77(br, 1 Η)，4.06(br，1 Η)，2_82(m，1 Η)，2.29(m， 1 Η ) , 1.67-1 .43 ( m, 1 3 Η ). b) l，l-二甲基乙基（2Λ)·2 -氰基-1-哌卩定殘酸醋。在冷的（0°C) 含1，1 -二甲基乙基（2Λ ) -2-(胺基羰基）-1-哌啶羧酸酯（269 -180- 1378931 mg，1.17 mmol)之THF( 10 mL)溶液中，添加三乙胺（0.33 mL，2.34 mmol)，然後添加三氟乙酸酐（0.17 mL，1.17 mmol)，混合物於0°C攪拌1小時，並於真空中濃縮，殘餘 物在EtOAc中收取，並連續以碳酸氫鈉、0.5# HC1及鹽水 清洗，有機物在Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，獲得1,1-二 甲基乙基（2/〇 -2-氰基-1-哌啶羧酸酯（255 mg3 99%)之持 續結晶固體。'H NMR(CDC13) δ 5.23(br，1 H) , 4.05(br， 1 Η) , 2.93(br, 1 Η) , 1.93-1.39(m, 6 Η) , 1.46(s, 9H). φ <〇 1,1-二甲基乙基（2i〇 -2-(胺基甲基）-1-哌啶羧酸酯。 如實施例Z-3所述相似之方法，1，卜二甲基乙基（2/〇 -2-氰基-1-哌啶羧酸酯（ 25 5 mg，1.19 mmol)之氨飽和乙醇溶 液以Raney-Ni還原，經由矽石短塞過濾後，獲得1,卜二甲 基乙基（2/? ) -2 -(胺基甲基）-1-哌啶羧酸酯（236 mg，91% ) 之油狀物。1HNMR( CDC13/CD30D) δ 4.15( br，1 Η)，3.97 (m, 1 h) , 2.96( m, 1 H) , 2.75-2.69( m, 2 H) , 2.23-2.08 (m, 3 H) , 1.59-1.55 (m, 3 H) , 1.43 (s, 9 H). %. d) [ ( 27?) -2_哌啶基甲基]胺雙HC1鹽《如實施例Z-3中 所述，將1，1-二甲基乙基（2Λ ) -2-(胺基甲基）-1-哌啶羧 酸酯（2 3 6 mg，1,0 8 mmol )之 THF ( 10 mL )溶液以 4W HC1 (3 mL)處理，獲得[(2/〇 -2-哌啶基甲基]胺之雙HC1鹽。 'H NMR( DMSO-g?6) δ 9.67( br, 1 Η) , 9.48( br, 1 Η) , 8.48 (br, 2 H), 3.70(br, 2 H), 3.20(m, 1 H), 3.04(m, 1 Η), 2.86 (m,l Η) , 1.89-1.41 (m, 6 Η). e)(5a/?，14ai〇 -7V-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11-羥基·1〇，12- -181- 1378931
—酮基-1，2,3,4,53,6，1〇，12，14，14&-十氫吡啶[1，2-^]吡啶 [1 ’，2’ ： 3 5 4 ]咪唑[ι，2-内吡阱-9.甲醯胺。使用實施例ζ·2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物，將16a( 5〇 mg, 0·11 mm〇1)及[(2/0-2-哌啶基甲基]胺（150 mg，1.31 mmol) (游離系’使用如實施例Z_3中所述之碳酸酯樹脂.）在二氯 甲院（2 mL)中與乙酸反應，獲得（5ai?，i4a/?) -AM(2,4-二氟苯基）甲基]40^2 -二酮基·ιι-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,53,6，1〇，12，14，143-十氫吡啶[1，2-0]吡啶[1'，2_: 3,4]咪唑[1，24]吡阱-9-甲醯胺（50 mg，88% )。如實施例Z-2 所述’此物質在第二步驟中被氫化，獲得（5ai?, Mai?) ( 2,4-二氟苯基）甲基]·；π·羥基-10,12_二酮基 -1，2,3,4,53,6，10，12，14，143-十氫吡啶[1，2-4吡啶[1’，2':3,4] 咪唑[1，2-g?]吡阱-9-甲醯胺（11 mg，44 % )之白色固體。*Η NMR( CD30D/CDC13)5 10.46( m, 1 H), 8.32( s, 1 Η), 7.31 (m，1 Η)，6.80( m，2 Η)，4.64-4.52( m，3 Η)，4.14( dd， J= 10.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.91-3.82( m, 2 H), 3.19( apparent t, J = 10.8Hz, 1 H),3.08(d,J = 10.4Hz, 1 H),2.50(m, 1 H), 2.2 7( m, 1 H), 1.99-1.30 m, 6 H)；ES+ MS：44 5(M+1). 奮施例_ Z-19 :. (2 515 ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲某1-6-羥甚-3-[(甲氣基） 甲基5,7-二酮其-2 -苯某-2.3.5.7.lKlla-六氤丨1,31曙哗 『3,2-ϋ肶啶阱-8-甲醯胺
F 0 -182- 1378931 使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a ( 36 mg, 0.07 mmol)及（27?) -2-胺基-4-甲 基-1-戊醇（0.1 mL)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應， 獲得（25,3S) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-[(甲氧基）甲 基]-5,7-二酮基-2-苯基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7,ll，lla-六氫[l，3]Df唑[3,2-α]吡啶[1,2-rf]吡阱-8-甲醯胺。如實施例 Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（2&3S ) -AM( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-[(甲氧基）甲基]-5,7-φ 二酮基-2-苯基-2,3,5,7,11，111六氫[1，3]噚唑[3,2-叫吡啶 [l，2-d]吡畊-8-甲醯胺（25 mg，64% 2步驟）之白色固體。此 物質爲單獨非對映異構物（>6 : 1非對映異構比例，但在縮 醛胺中心上未確定相關立體化學）。4 NMR( CDC13)S 11.48 (br，1 Η)，10_30(m，1 Η) , 8.39(s, 1 Η)，7.39-7.24(m， 6 Η), 6.78( m, 2 Η), 5.46( dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 5.33 (d，J=7.2Hz，1 H)，4.63(m，2H)，4.54(dd，J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H) , 4.19( m, 1 H) , 4.12( dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 ^ H) 5 4.06( m, 1 H) , 3.55( dd, J ^ 10.4, 1.6 Hz, 1 H) , 3.40 (s, 3 H ) ； ES+ MS ： 5 1 2 ( M+l ). 實施例Z-20 : (35,113沢）-3-(環闩基甲某）-#-[(2,4-二氟苯基）甲某1-6-羥某-5,7-二酮某-2,3 ,5.7,11，11a-六氤丨1,31腭哗「3,2-al吡啶 Π ,2-ύΠ吡阱-8-甲醯胺 -183- 1378931
使用實施例z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a ( 36 mg，0.08 mm〇1)及（2S) _2 胺基 3•環 己基-1-丙醇（30 mg，0.19 mm〇1)在二氯甲烷（2⑷中與 乙酸反應，獲袼（Slllai?) -3-(環己基甲基）w_[(2,4_ 二氟苯基）甲基]-5,7-二酮基_6_[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，ll，lla -六氫[l，3]Bf 唑[3,2-α]吡啶[u-rf]吡阱- 8- 甲醯胺（27 mg，61%)。如實施例z_2所述，此物質在第二 步驟中被氫化，獲得（3S，llai?)-3-(環己基甲基）-7V- [ ( 2,4· 二氟苯基）甲基]-6-羥基-5，7-二酮基-^^，丨丨a•六氫 [1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[u.幻吡哄_8•甲醯胺（25 mg，99% )之 白色固體。1HNMR(CDCl3) δ u.48(br，i η)，1〇.28(5, 1 Η)，8.33(s，1 Η)，7.33(m，1 η)，6.78(m，2 Η)，5.29 (m，1 Η)，4.61 ( m，2 Η)，4.47-4.33( m，3 Η)，3.87-3.81 (m，2 Η)，2.05(m，1 Η)，i.75-1.64(m，6 Η)，1.39(m， 1 Η)，1.25-1.14( m，3 Η)，ΐ.〇2·〇.97( m，2 Η) ; ES+ MS : 48 8 ( Μ+ 1 ) · 施例Ζ-” ： 丄-AM ( 2:4-二氟莖H甲某1-6_拜芊_3_ (丨·甲某 ZuM—一 酮基1.-213,5,7，1^^-六氤丨131_呻「32-〇1口[_}晗 LU^l吡阱-8-甲醯眩 -184- Ί378931
F
使用實施例z-1中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a (42 mg，0.09 mmol)及（2S) -2-胺基-3-甲 基-1-丁醇（0.1 mL)在二氯乙烷（8 mL)中與乙酸反應， 獲得（315,11&7〇-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-(1-甲基乙 基）-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11,11&-六氫 φ [1，3]噚唑[3,2-fl]吡啶[1,2-幻吡阱-8-甲醯胺（40 mg，86%)。 如實施例 Z-1所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 (3S，llai〇 -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-(1-甲基 乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-叫吡啶 [1,2-内吡阱-8-甲醯胺（34 mg，99%)之白色固體。4 NMR (CDC13)5 10.29(br, 1 H), 8.36(s, 1 H), 7.33(m, 1 Η), 6.79( m, 2 Η) , 5.29( d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.61( m, 2 H), 4.44( d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 4.34( m, 1 H) , 4.17(m, 1 H), 魯 4.02(dd,J = 8.4,5.2Hz, 1 H) ,3.86(m, 1 H) ,2.37(m, 1 H ) , 0.97 (m, 6 H)； ES+MS: 43 4 ( M+1 ) · 實施例Z-22 : (5a/?,14aiS) -iV-Γ ( 2,4-二氟苯某）甲某卜 12-羥某-11，13-二 酮某-5a,6a，7,ll,13，14a -六氤-5//-茚： 4,51 丨 1,31 曙哗 「3.2 - α 1卩ίΗ啶Γ1,2 - 吡阱-1 0 -甲醯胺 -185- 1378931
使用實施例z_ 1中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 1“（ 42 mg，·0.09 mmol)及（15·, 2/?)-1-胺基-2,3-二氫-1//-茚-2-酚（100 mg，0.67 mmol)於 1，2-二氯乙烷（5 mL )中與乙酸反應，獲得（5ai?,14aiS) -AM ( 2,4-二氟苯基） 甲基]-11，13-二酮基-12-[(苯基甲基）氧 基]-53,63,7，1],13，143-六氫-5丑-茚[1，，2，：4,5][1，3]曙唑 [3,2-α]吡啶[l，2-d]吡阱-10-甲醯胺（55 mg，99% )。如實施例 Z-1所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（5a/?，14aiS) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基 -53,6&,7，11，13，14&-六氫-5//-茚[1，，2，：4,5][1，3]腭唑[3,2-«] 吡啶[1，2-if]吡阱-1 0-甲醯胺（4.5 mg, 97% )之白色固體。咜 NMR(CDC13) δ 10.28 (m5 1 Η) , 8.33 (s, 1 Η) , 7.69 (d, /- = 7 · 2 Η ζ，1 Η )，7.3 4 - 7 · 1 9 ( m，4 Η )，6 · 7 8 ( m，2 Η )，5 · 9 6 (d, J = 6.0 Hz, 1 Η), 5.32( m, 1 Η), 5.22( m, 1 Η), 4.60 (m，2 Η)，4.45( d，J = 9.2 Ηζ，1 Η)，3.96(顯著 t，J = 10.8 Hz, 1 H), 3.4 0( dd, J = 18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.2 4( d, J = 17.6 Hz, 1 H ) ； ); ES+MS: 480 (M+l). 眚施例Z-23及Z-24 : (2S,3RAlaS) - TV-『（2，4 -二氟苯基）甲某 1 - 6 -羥某-5，7 -二酮 某-2,3 -二苯某-2,3,5,7,1 1 ,1 la-六氤 Π ,31 曙哗丨3,2-αΐ 吡啶 「1，2-^1吡阱-8-甲醯胺及（2义37?，113及）-#-|~(2,4-二氟苯基） -186- 1378931 甲基 1-6-羥基-5,7-二酮某-2,3-二苯某-2.3, 5.7.Π.lia-士层i Π，31_哗啶丨1,2-“吡阱-8-甲醯胺
使用實施例Z-1中所述之相似方法，於二步驟中製造標 題化合物，將 16a (40 mg，0.09 mmol)及（1S1，2/?) -2 -胺基 -1,2-二苯基乙醇（50 mg, 0.23 mmol)在 1，2-二氯乙烷（5 mL) 中與乙酸反應，獲得（25,37?，11 a<s )·#-[( 2,4-二氟苯基）甲 基]-5,7-—酮基-2,3- _苯基-6-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]卩号唑[3,2-〇]吡啶[1，2-内吡哄-8· 甲醯胺（34 mg，63% )及（2心3；?，1 la/? ) -#-[ ( 2,4-二氟苯基） % 甲基]-5,7-二酮基-2,3-二苯基_6_[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]吗唑[3,2-fl]吡啶 Π，2"]吡哄·8_ 甲醯胺（13 mg，24% )。這些物質如實施例Z-1所述’於第 二步驟中被氫化，各獲得（2 &3Λ，11 a^S) -ΛΜ(2,心二氟苯基） 甲基]-6-羥基- 5,7-二酮基-2,3-二苯基-2,3,5,7，11，11^六氣 [1，3 ]噚哩[3，2 - α ]吡D定[1，2 - d]吡阱-8 -甲醯胺（實施例Ζ - 2 3，2 9 mg，9 9%)之白色固體，及（2S3iMla/〇 ( 2,4·二贏苯 基）甲基]-6 -經基-5,7 -二酮基-2,3-二苯基-2,3,5,7:11，lla_/、
-187- 1378931 氫[l，3]df唑[3,2-α]吡啶[1,2-幻吡阱-8_甲醯胺（實施例z-24, 10 mg，89%)之白色固體。例如 Z-23: 'HNMRCDMSO-c^) δ 10.29( t, «/= 5.6 Hz, 1 Η)，8.55( s，1 Η)，7.38( m, 1 Η)， 7.22( m, 1 H), 7.11-6.95( ms 11 H), 6.16( dd, J= 10.4, 3.6 Hz, 1 H) , 5.71 (m, 2 H) , 4.9〇(m5 l H) , 4.54(m, 2 H), 4.3 8( t, 7 = 11.2 Hz, 1 H ) ； ES+ MS ： 544( M+l ).例如 Z-24: 'H NMR ( CDC13) δ 11.64 ( br，1 H)，10.30 ( s，1 H)，8_45 (s，1 H)，7.34(m，1 H)，7.0l-6.90(m，10 H)，6.80(m， • 2 H) , 5.56(m, 2 H) , 5.42(d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.73(ms 1 H)，4.63( m，2 H)，4.49( m，1 H); ES+ MS: 544( M+l) · 實施例Z - 2 5 : (3 , 1 1 a g ) -W-『（2,4-二氟苯某）田某 1-6-雜莘- 3-(1-甲基· 乙基）-5,7-二酮基- 2,3,5,7,11，11a-六氤丨 1.31〇Sf 唑丨 3.2-α1吡JE· Γ1，2-心舭阱-8-甲醯胺
使用實施例Z-1中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a (40 mg，0.09 mmol)及（2Λ) -2-胺基- > 甲 基-1-丁醇（0.1 mL)在二氯乙烷（8 mL)中與乙酸反應’ 獲得（3及，11 aS) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-(1-甲基乙 基）-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3，5,7,11，Ha-六氣 [1，3]噚唑[3,2-σ]吡啶[l，2-d]吡阱-8-甲醯胺（41 mg, 92°/。）° 如實施例 Z-1所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得 -188- 1378931 (3i?，llaS) -Λί·[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]·6-翔基-3_ (卜甲基 乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氛[1，3]吗哩[3,2-纠耻陡
[l，2-d]吡畊-8·甲醯胺（32 mg，94%)之白色固體。NMR (CDC13) δ 11.42 ( br，1 Η)，1〇.27 ( br，1 Η)，8.34 ( s，1 Η) , 7.31(m,l Η) , 6.78(m,2H) , 5.28(0,./=6.〇Ηζ, 1 Η)，4.60(m，2 Η)，4.42(m，1 Η)，4.33(m，1 η)，4.16 (m，1 Η)，4_01(dd，《/ = 8.8，5.2 Ηζ，1 Η)，3.85(m, 1 Η)， 2.37(111, 1 Η), 0.97(d, J = 6.8 Hz, 3 Η) , 0.95(d, J = 6.4 Hz, 3 Η ) ； ES+ MS ： 434 ( M+l )-實施例Ζ - 2 6 C 3SA\aR) -#-『（2,4-二氩苯莘）甲某卜6-羥某-3-|~?-(甲某 硫基）乙甚1-5.7 -二酮甚- 2.3.5.7.11.11a -六氤丨1.31吟畔『3,2-αΙ 吡啶丨1.2-心吡哄-8-甲醯胳
使用實施例Ζ-1中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物，將 16a( 43 mg, 〇_〇9 mmol)及（2S) -2 -胺基- 4- (甲 基硫基）-1-丁醇（0.1 mL)於1，2 -二氯乙烷（5 mL)中與乙 酸反應，獲得OSJlai?) -#-[(2s4-二氟苯基）甲基]-3-[2-(甲基硫基）乙基]_5,7-二酮基_6·[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-£1]吡啶[12_£/]吡阱_8_ 甲醯月女（41 mg，81%)。此物質（2〇 mg，〇,〇4 mmol)在二氯 甲烷（3 mL)中於0°C至室溫以三氟乙酸（丨mL)處理超過 -189- 1378931 6小時。混合物於真空中濃縮，並進行逆相預備HPLC純化， 提供（3>S，lla/?) -TV-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3-[2-(甲基硫基）乙基]-5,7 -二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1,3]噚 唑[3,2-fl]吡啶吡阱-8-甲醯胺（12 mg，72%)之白色固 體。1HNMR(CDC13) δ 11.35(br，1 H)，10.25(s，1 H)， 8.34(s，1 Η)，7.33(m，1 Η)，6.79(m，2 Η)，5.32(m，1 H)，4.62-4.53 (m，3 H)，4.43 -4.3 9 (m，2 H)，3.91-3.87 (m，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.39(m，lH)，2.12(s， 3 H) , 1.89 ( m, 1 H ) ； ES+ MS ： 46 6 ( M+1 ). 實施例Z - 2 7 (—35,1 la/〇 -W-「（2,4-二氟苯某）申甚 1-6-羥某- 3-『2-(串甚 磺-醯基）乙基卜5,7-二酮某-2，3、5·7,11,11a -六氤丨1,31曙唑 [3,2-fllDbh啶丨1,2-cM吡阱-8-田醯陴
在含（35,113/?) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-[2-(甲基 硫基）乙基]-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，ll，lla-六氫[l，3]Bf唑[3,2-α]吡啶[l，2-CΠ吡阱-8-甲醯胺（20mg，0·04mmOl)之二氯甲烷（5mL)溶液中， 於 0〇C 添力口 w-CPBA (20 mg，70%，0.082 mmol)，將所產生 之溶液以浴溫熱並攪拌總共3小時，反應經由添加Na2S203 (aq )及碳酸氫鈉終止，經各層分離且有機層以鹽水清洗， 1378931 水層以二氯甲烷萃取’並將合倂之有機層於Na2S04上乾 燥，過濾並濃縮而提供（35\ 1 1 a/? )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲 基]-3-[2-(甲基磺醯基）乙基]-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基） 氧基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-^7]吡啶[1，2-3]吡阱 -8 -甲醯胺（26 mg，99%)之白色固體。如實施例Z-1所述， 此物質在第二步驟中被氫化，獲得（35, 1 1 a；? )-#-[( 2,4-二 氣苯基）甲基]-6 -經基-3- [2-(甲基擴酿基）乙基]·5,7 -二酮 基-2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]曙唑[3,2-α]吡啶[l，2-c/]吡阱- 8-Φ 甲醯胺（22 mg，99%)之白色固體。iHNMRCCDCUS 11.00 (br, 1 H), 10.16(s, 1 H), 8.33(s, 1 H), 7.36(m, 1 Η), 6.81 (m, 2 Η) , 5.42(m, 1 H) ,4.62(m, 3 H) ,4-41(m,2 Η) , 3.93 ( m, 2 Η) , 3.31 (m, 2 Η) , 2.98 ( s, 3 Η) , 2.40 (m, 1 Η) , 2.28 (m, 1 H)； ES+MS： 498 (M+l). 實施例Z - 2 8 : (3 5,1 1 ai? ) -W-「（ 2.4-二氟苯某）田甚 1-6-羥基-3- ( 1//-Π引 咏'3 -基__甲基）-5,7 -—嗣基-2,3,5.7, 11,11a -六氣丨1,31曙啤
吡啶Π . 2 - W Dhh肼-8 -甲醯胳
使用實施例Z-1中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將 16a( 43 mg，0.09 mmol)及（25)-2-胺基- 3-( 1//· 吲哚-3-基）-卜丙醇（1〇〇 mg，0.52 mmol)於1，2-二氯乙烷 (5!«1〇中與乙酸反應，獲得（3>5，11以）-^[(2>4-二氟苯 -191- 1378931 基）甲基]-3-( 1//-吲哚_3·基甲基）·57二酮基·6·[(苯基甲 基）氧基]-2,3,5’7，11，113-六氫[1，3]噚唑[32〇]吡啶[1，2_幻 吡阱-8 ·甲醯胺（3 6 m g，6 4 % )。如實施例ζ ·丨所述，此物質 在第二步驟中被氫化，獲得（3iS，lla/? ) ( 2 4二氟苯基） 甲基]-6-羥基-3- ( 17^吲哚_3_基甲基）_5,7_二酮基 •2,3,5,7，ll，lla-六氫[13]噚唑[3,2_α]•吡啶[υ α 吡阱-8_ 甲 醯胺（29mg，95%)之白色固體 β iHNMr(cdC13/CD3OD) δ 10.34( m，1 Η)，8.98( br，1 Η)，8.24( s，1 Η)，7.58( d， 春 J = 8.0 Hz，1 H)，7.32(m，2 H), 7.15-7.01(m，3 H)，6.78 (m，2 H)，4.94( d，J = 6.8 Hz，1 H)，4.71( d，J = 5.6 Hz， 1 H) , 4.59( m, 2 H) , 4.35( d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 4.22(m, 1 H)，3.99(m，1 H)，3.81 (m，1 H) , 3.40(dd，J = 13.6, 11.6 Hz, 1 H) , 3.18( dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H)； ES+ MS： 52 1 ( M+l ). 實施例Z-29 : _( 4i?,12ai? ) ( 4-氟茉其）甲某 i-7_ 禪某-4-甲某-l- f ?_
里·基丙基）-6'8-二酮甚-m4.6,8.12.12a-八氤吡啶： 1吡阱[1，2 - a 1睞啶-9 -甲醯胳 ΟΗ Ο =
a) ( ) -2-({[(l,l-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）丙基 甲磺酸酯。將攪拌的含1,1-二甲基乙基[() -2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸酯（5.00 g，28.5 mmol)及三乙胺（5.92
-192- 1378931 mL，42_9 mmol)之 CH2C12( 30 mL)溶液冷卻至 0°C，並在 氮氣壓下逐滴添加含甲擴酸基氯（2.43 mL, 31.5 mmol)之 CH2C12(25 mL)溶液，於0°C持續攪拌20分鐘，此段時間 過後’經由TLC分析（1 : 1己烷/EtOAc )被判定反應完全。 將溶液倒入水中，並分層，有機相以0.1N HC1清洗，然後 以5% NaHC〇3清洗，於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，獲得 (2Λ) -2-( {[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）丙基甲 磺酸酯（7.08 g，98%)之白色固體。4 NMR( 400 MHz, • CDC13) δ 1.23( d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.44( s, 9H) , 3.03( s, 3H) , 3.97 ( m, 1H ) , 4.15 ( dd5 7= 4.2, 9.8 Hz, 1H) , 4.21 (m, 1 H ) , 4.6 1 ( br s, 1 H ). b) l，l-二甲基乙基 [(1Λ) -2-氰基-1-甲基乙基]胺基甲酸 酯。在攪拌的含（2Λ) -2-({[(1，Ν二甲基乙基）氧基]羰 基}胺基）丙基甲磺酸酯（7.08g，27.9mm〇l)2DMSO(50 mL)溶液中，添加NaCN(3.7 8 g，84.0 mmol)，將溶液於 70 °C攪拌2小時，此段時間過後，可見形成沉澱物。於室 % 溫冷卻後，添加水，且混合物以Et20萃取，醚層以鹽水溶 液清洗，在Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，獲得1,1-二甲基 乙基 [(1/0-2-氰基-1-甲基乙基]胺基甲酸酯（3.81 g，73%) 之淡黃色固體。1H NMR( 400 MHz，CDC13)5 1.3 0( d，·/= 6.8 Hz，3H)，1.42 (s，9H)，2.51 ( dd，J = 3.8，16.6 Hz，1H)， 2.73 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.63 (br s', 1H). c) l，l -二甲基乙基[(li〇-3 -胺基-1-甲基丙基]胺基甲酸酯》 在含1,1-二甲基乙基[(li〇 -2-氰基-1-甲基乙基]胺基甲酸 -193- 1378931 酯（1.30 g，7.1 mmol)之以無水氨飽和的乙醇溶液，以 Raney-Ni( 1.5 mL 50% aq.懸浮液）及 55 psi 之 H2 處理隔夜》 混合物經由Celite過濾，並將濾液於真空中濃縮，殘餘物以
驟層析（80 ·· 19 : 1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH ( 37% )梯度洗析） 經過矽凝膠短塞純化，獲得1,1-二甲基乙基[(1A) -3-胺 基-1-甲基丙基]胺基甲酸酯（1 .37 g，100% )之固化澄清油狀 物。1H NMR( 400 MHz, CDC13) δ 1.14( d，J = 6.8 Hz，3H)， 1.43-1.62 ( m, 13H) , 2.76 (m, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.57 (m, 1 H ). d)l，l-二甲基乙基 甲基- 3-[(2-甲基丙基）胺基] 丙基}胺基甲酸酯。將1，1_二甲基乙基 [(1及）-3-胺基-1-甲基丙基]胺基甲酸酯（0.320 g，1.70 mmol)'液異丁醛（150 μί，1.62 mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.512 g, 2.42 mmol )於無水二氯乙烷（10 mL)中在周圍溫度下攪拌隔夜。 反應經由添加飽和NaHC03終止，然後以二氯甲烷萃取，合 倂之萃取物以水清洗，在Na2S04上乾燥，過濾並濃縮。殘 餘物以驟層析（80: 19: 1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(37°/〇)梯 度洗析）經過矽凝膠短塞純化，產生1，1-二甲基乙基{(1/0 -1-甲基-3-[(2-甲基丙基）胺基]丙基}胺基甲酸酯（0.158 g， 40%)之澄清油狀物。1H NMR( 400 MHz，CDC13) δ 0.90( d， 6_4 Hz，6H) , 1.13 (d，·/ = 6·4 Hz, 3H)，1.42-1.51 (m， 11H) 5 1.67- 1.7 5 ( m, 2H ) , 2.33-2.42 ( m, 2H) , 2.58-2.72 (m，2H) ，3.72(m, 1H) ，5.20(m，lH). e) [ (3Λ) -3-胺基丁基](2-甲基丙基）胺。含1,1-二甲基 -194- 1378931
乙基{ ( 1Λ) -1-甲基- 3-[(2-甲基丙基）胺基]丙基}胺基甲 酸醋（0.158 g, 0.65 mmol)之 THF ( 8 mL)冰冷溶液以 4 W HCl(aq)(2 mL)處理，然後於室溫攪拌2小時。混合物於 真空中濃縮，獲得[(3Λ)-3·胺基丁基](2-甲基丙基）胺二 氯化氫，然後將HC1鹽溶於二氯甲烷及最低量甲醇中，並以 經固體支撐之碳酸酯樹脂（ΜΡ-碳酸酯，Arg〇naut Technologies)處理。30分鐘之後，溶液經過燒結試管過濾， 並於真空中小心移除溶劑，獲得[(3；? ) -3-胺基丁基](2-甲基丙基）胺（65 mg)。NMR( 400 MHz，CDC13) δ 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.06( d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.23-1.53 (m，5H)，1.71-1.74( m, 1H), 2.39( m, 2H), 2.65( m, 2H), 2.97 ( m, 1 H ). f) ( 4i?，12ai?) -W-[ ( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1- ( 2· 甲基丙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1|，2·: 4,5]吡畊[l，2-fl]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所述之相 似方法，於二步驟中製造標題化合物，將16 ( 40 mg，0.09 % mmol)及[(3/0-3-胺基丁基](2-甲基丙基）胺（65 mg, 0.45 mmol)在二氯甲烷（2mL)中與乙酸反應，獲得（4/?，12a/〇 ( 4 -氣本基）甲基]-4 -甲基-1- ( 2 -甲基丙基）-6,8 -二嗣 基-7-[(苯基甲基）氧基]-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶 [Γ，2 1 : 4，5 ]吡阱[1，2 - α ]嘧啶-9 -甲醯胺（2 9 m g，6 0 % )。如實 施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4A，12a/〇 -#·[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-( 2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1'2':4,5]吡阱[1，2-叫 -195- 1378931 嘧啶-9-甲醯胺（18 mg，75 % )之棕色固體。4 NMR( 400 MHz， CDC13)5 0.7 7( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.8 4( d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .32( d, J = 7.2 Hz), 1.45-1.4 9( m, 1H), 1.57-1.6 7( m, 1H), 2.03-2.12( m，2H)，2.21-2.27( m，1H)，2.73-2.79( m，1H)， 2.8 7-2.92 ( m, 1H) , 4.16-4.24 ( m, 2H) , 4.45 ( s, 1H), 4.54-4.64( m, 2H) , 4.96-4.99( m, 1H), 6.96-7.00( m, 2H), 7.29-7.3 2 ( m, 2H) , 8.27 ( s, 1H) , 10.46 ( s, 1H) , 12.55 (s, 1 H ) ； ES+ MS : 4 5 6 ( M+ 1 ). φ 實施例Z - 3 0 : (4RA2aR) -N-『（4-氟苯某）甲某1-7-羥某-4-甲基-1-(1-甲基乙某）-6,8 -二酮某-1,2,3,4,6,8,12,12a -八氤吡啶丨Γ,21 : 4,5 1吡畊「1，2 - α 1嘧啶-9 -甲醯胺
a )[( 3 /〇 - 3 -胺基丁基](；1 -甲基乙基）胺。游離二胺以實 ^ 施例 Z-29中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz， CDC13 )δ 1.0 4( d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.0 6( d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.58( m, 5H) , 2.62-2.66( m, 2H) , 2.74-2.80( m, 1 H ), 2.92-3.00 ( m, 1 H ). b)(4i?，12ai〇 -#-[(4-讓苯基）甲基]_7-羥基-4-甲基-1-( 1-甲基乙基）-6,8 -二酮基-1，2,3,4,6，8,12,12a-八氫吡啶[iy : 4，5 ]吡阱[1，2 - α ]嘧啶-9 -甲醯胺。使用實施例Z - 2中所述之相 似方法，於二步驟中製造標題化合物，將16 ( 40 mg，0.088 -196- 1378931 mmol)及[(3幻·3_胺基丁基](1-甲基乙基）胺（78 mg，0.60 mmol)在二氯甲烷（2mL)中與乙酸反應’獲得（4/?,12 a/?) ·#_[ ( 4 -氣本基）甲基]-甲基-1- ( 1-甲基乙基）-6,8 -—嗣 基-7-[(苯基甲基）氧基]_1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶 [1，，2' : 4,5]吡阱[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺（26 mg，56%)。如實 施例Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4/?, 12a；?) ·#_[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1·( 1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫吡啶[1’，2· : 4,5]吡畊[1，2-α] φ 嘧啶-9-甲醯胺（21 mg，90%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz, CDCh) δ 1.01 ( d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.06 ( d5 J = 6.0 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.57 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 2.70-2.82 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 4.15-4.19 (m, 1H), 4.30( m, 1H), 4.48( s, 1H), 4.54-4.59( m, 2H), 4.97( m, 1H) , 6.98( m, 2H) , 7.29-7.32( m, 2H) , 8.27( s, 1 H ) , 1 0.49 ( s, 1 H ) , 1 2.52 ( s, 1 H ). 管施例Z - 3 1 :
(45,12a^) ( 2,4-二氟苯某）甲基 1-7-羥甚-4-甲某-1- (2-甲基丙基）-6,8-二酮某-1,2,3,4,6,8.12.12a-八氤吡啶 [1\2’：4,51吡哄丨1,2-糾嘧啶-9-甲醯胺
〇1,卜二甲基乙基 [(15)-2-氰基-1-甲基乙基]胺基甲酸酯。 使用實施例Z-29所述修正之製程在二步驟製備腈，將攪拌 -197- 1378931
的含（2S) -2- ({[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）丙 基甲磺酸酯（8.40 g，33.2 mmol)之 DMSO( 50 mL)及 KCN (6.51 g, 100.0 mmol)溶液冷卻至 0°C，添加 18-冠-6( 9.05 g，34.3 mmol)，將溶液溫熱至室溫，然後加熱至70°C 1小 時。於室溫冷卻後，添加水，並將混合物以Et20萃取，醚 層以鹽水溶液清洗，在Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，獲得 1，1-二甲基乙基 [(1S) -2-氰基-卜甲基乙基]胺基甲酸酯 (5.37 g，88%)之淡黃色固體。1H NMR( 400 MHz, CDC13) 5 1.32( d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44( s, 9H), 2.52( dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H), 2.7 4( m, 1H), 3.9 5( m, 1H), 4.6 5( br s, 1H). b) [(3S) -3-胺基丁基](2-甲基丙基）胺二氯化氫以實施 例 Z-29 中所述相似之方法製備。1H NMR( 400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 0.99 (m, 6Η) , 1.34 (m, 3Η) , 2.13-2.27 (m,3H) 52.76(m,2H) ,3.07(m,2H) ,3.47(m,lH), 8.22 (m,lH) 5 8.83 (m,<lH). c ) ( 45Μ2α) -；V-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(2-甲基丙基）-6,8_二酮基_1，2,3,4,6,8,12，12&_八氫吡啶 U'，2' : 4,5]吡哄[1,2-〇]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物，將16a( mg; 0_17mm〇l)及游離鹼化[(3iS) -3_胺基丁基](2·甲基丙基） 胺（107 mg, 〇.74 mm〇i)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應， 獲得（45，ΐ2β) -AM(2,4-二氟苯基）甲基]·4-甲基-1·(2-甲基丙基）-6,8-二酮基-7·[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡阱[1，2-«]嘧啶 -198- 1378931
-9 -甲醯胺（76 mg, 76%)之薄膜狀物。如實施例Z-2所述， 此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4<S,l2aS) -N-[(2,4-二 氟苯基）甲基]-7-羥基-4·甲基-1-(2-甲基丙基）-6,8_二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1'，2|:4,5]吡哄[1，2-^7]嘧啶-9-甲醯胺（39 mg，80%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz， CDC13)5 0.7 6(d，·/= 6.4 Hz，3H)，0.8 4( d，《/= 6.4 Hz, 3H), 1.32 ( d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.45- 1.50 ( m, 1H) , 1.60-1.69 (m, 1H), 2.03-2.12( m, 2H), 2.21-2.27( m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H) , 2.8 7-2.93 ( m, 1H) , 4.16-4.25 ( m, 2H) , 4.45 (s, 1H), 4.57-4.68( m, 2H), 4.96-5.01( m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38( m, 1H), 8.26( s, 1H), 10.45( s, 1H), 12.56 ( s, 1H ) ； ES+MS: 475 ( M+l ). 管施例Z-32 : (4心12以）-1-(環丙某甲某）丨（2,4-二氟苯某）甲某1-7-羥基-4-甲某-6.8-二酮基-1,2,3,4,6,8,12.12a-八氤吡啶 Γ1 W : 4,5 1卩啪Γ1 . 2 - a 1嘧啶-9 -甲醯胺
基丙基}胺基甲酸酯。經保護之二胺使用實施例Z-29中所述 之修正方法製備。將1，1-二甲基乙基[(15)-3-胺基-1-甲 基丙基]胺基甲酸酯（ 0.293 g，1.56 mmol)、環丙烷甲醛（96 μί，1_30 mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉（ 0.439 g, 2.07 -199- 1378931 mmol)在1: 1之無水二氯乙烷與四氫呋喃（10 mL)混合 物中於周圍溫度攪拌隔夜。反應經由添加飽和NaHC03終 止，然後以EtOAc萃取。合倂之萃取物以飽和NaHC03清洗， 然後以鹽水溶液清洗，於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，殘 餘物以驟層析（80 : 1 9 : 1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH ( 37% )梯 度洗析）經過矽凝膠短塞純化，產生1,1-二甲基乙基 {(M) -3-[(環丙基甲基）胺基]-1-甲基丙基}胺基甲酸酯（70 mg， 26%)之澄清油狀物。1H NMR( 400 MHz, CDC13)5 0.09-0.13 φ (m, 2H) , 0.44-0.49 (m, 2H) , 0.92-0.95 (m, 1H) , 1.14 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.43-1.70 ( m，12H)，2.38-2.50 ( m， 2H ) ', 2.62-2.73 ( m, 2H ) , 3.74 ( m, 1H) , 4.88 ( m, 1H). b) [(35)-3 -胺基丁基](環丙基甲基）胺二氯化氫以實施 例 Z-29中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz, CDCl3/CD3〇D)6 0.40( m, 2H), 0.6 4( m, 2H), 1.15( m, 1H), 1.34( m, 3H) , 2.12-2.25( m, 2H) , 2.82( m, 2H) , 3.08( m, 2H ) , 3.47 ( m, 1H ) , 8.25 ( br, < 1H ) , 9.04 ( br, < 1 H ). % c )( 4&12U) -1-(環丙基甲基）·#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶 [1，，2|:4,5]卩比畊[1，2-«]嚼1)定-9-甲醯胺。使用實施例2-2中所 述之相似方法，於二歩驟中製造標題化合物，將l6a( 50 mg， 0.106 mmol)及游離鹼化[(3«S) -3 -胺基丁基](環丙基甲基） 胺（44 mg，0.31 mmol)在一氯甲院（2 mL)中與乙酸反應’ 獲得（4^12 aS) -1-(環丙基甲基）-#·[( 2,4-二氟苯基）甲 基]-4_甲基-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧 -200- 1378931
基]-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氬卩比陡[1’，2’：4,5]吡畊[1，2-〇]嚼[!定 -9-甲醯胺（50mg，83%)之膜狀物。如實施例z-2所述，此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（45,12以）-卜（環丙基甲 基）-W-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡!1定[1|，2|:4,5]吡阱[1，2-〇]嚼11定-9-甲醯胺（23 mg, 56%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz， CDC13) δ 0.11( m，2H)，0.56-0.59( m，2H)，0.77( m，1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.46-1.50 (m, 1H) , 2.04-2.13 (m, 1H), 2.30-2.3 4( m, 1H), 2.46-2.51( m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H) , 3.16-3.19 (m, lH) , 4.21-4.30 (m, 2H) , 4.51 (s, 1H), 4.58-4.67( m, 2H), 5.00-5.05( m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.37( m5 1H), 8.28( s, 1H), 10.46( s, 1H), 12.55 (br，1H); ES+MS: 473 (M+l). 實施例Z - 3 3 : C 4SA2aS) ( 2,4-二氟苯基）甲基1 - 1 - ( 2 -眹喃基甲某） -7-羥甚-4 -甲某-6,8-二酮基3,4，6,8 · 1 2 · 1 2 a-八氤卩Η：啶 Γ1'，2 ' : 4.5 1吡阱『1 ,2 - α 1嘧啶-j -里醯胺
a ) [ ( 3S) -3-胺基丁基](2-呋喃基甲基）胺二氯化氫以實 施例Z-32中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz, CDC】3/CD3OD)S 1.2 7( d，J = 6_4 Hz, 3H)，1.96-2.0 5( m，1H), 2.14-2.19( m, 1H) , 3.00-3.04( m, 2H) , 3.38-3.39( m, 1H), -201- 1378931 4.11-4.18( m，2H)，6.34( m，1H)，6_59( m，1H)，7.40( m， 1H)，818 (br，<1 H)，9.41 (br，< 1 H) _ b) ( 4心12以）·#·[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-l· ( 2-呋喃基甲 基）-7-羥基-4·甲基- 68_二酮基-12,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶 [Γ，2' : 4,5]吡畊[l，2-fl]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物，將36 mg， 0·076 mm〇1)及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基](2-呋喃基甲 基）胺（70 mg，〇 42 mmol)在二氯甲烷（2mL)中與乙酸 • 反應，獲得（45,1235) -#·[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-卜（2-呋喃基甲基）_4_甲基_6,8_二酮基-7-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8,12，123-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡畊[1，2-〇]嘧啶 -9-甲醯胺（32 mg，70% )之膜狀物。如實施例Z-2所述’此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4心12 aS) -AM ( 2,4-二氟 苯基）甲基]-1-( 2 -呋喃基甲基）-7 -羥基-4-甲基-6,8 -二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1’，21:4,5]吡阱[1，2-4嘧啶-9-甲醯胺（20 mg，76%)之灰白色固體。1H NMR( 400 MHz, CDC13) δ 1_24 (d，《/= 6.8 Hz，3H)，1.45-1.49 (m，1H)， 2.04-2.13( m, 1H) , 2.77-2.82( m, 1H), 2.94-3.01( m3 1H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.89 (d, j = ^.0 Hz, 1H), 4.27-4.31( m； 1H) , 4.39-4.41( m, 1H), 4.49-4.53( m, 1H), 4.58-4.66( m, 1H)，4.98-5.03( m，1H)，6.24( m，1H)，6.36 (m，1H)，6.75-6.82 (m，2H)，7.31-7.39 (m，1H)，7.40 (m，1H)，8.26(s，1H)，l〇_47(m, 1H)，I2.50(br，1H); ES+ MS : 499 ( M+ 1 ). -202- 1378931 實施例Z - 3 4 : (4SA2aS) -^-丨_(2.4-二氟苯某）甲某1-7-羥某-4-甲基-6,8· 二酮某-1-( 1,3 -噻啤-2-某甲某）-K2.3，4,6,8.12.12a-八氤吡 啶丨1’，2· : 4.51吡阱丨1.2-〇1嘧啶-9-甲醯胺
a) [(3S) -3-胺基丁基](1，3-噻唑-2-基甲基）胺二氯化氫 以實施例Z - 3 2中所述相似之方法製備。1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η z， CDCl3/CD3〇D) δ 1.28( d, J = 6.4 Hz, 3H) , 2.05( m, 1H), 2.17( m, 1H) , 3.20( m, 2H) , 3.39( m, 1H) , 4.51-4.58( m, 2H )，7.52 ( d，1H )，7.82 ( d，1H ). b) ( 4 5,12 aS )-#-[( 2，4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1-( 1，3-噻唑-2-基甲基）-1,2,3，4,6,8,12,12a-八氫吡 啶[Γ，2· : 4,5]吡阱[1,2-ii]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2 中所述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物’將16a( 35 mg，0.074 mmol)及游離驗化[(3>S) -3 -胺基 丁基](1,3-噻 唑-2-基甲基）胺在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應’獲得 (4·5，123·5) 二氟苯基）甲基]-4-甲基-6,8-二酮基 -7-[(苯基甲基）氧基]-1- ( 1，3-噻唑-2-基甲基） -1,2，3，4，6，8，1 2，1 2 a -八氫吡啶[1，，2 | : 4，5 ]吡畊 Π，2 - α ]嘧啶-9 -甲醯胺（36 mg，80% )之膜狀物，以相似於Ζ-26之方法將 此物質在第二步驟中去苯甲基化，獲得（45\1235) -ΛΜ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8·二酮基-1-( 1，3-噻唑-2- -203- 1378931 基甲基）-1,2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡畊[1，2-〇] 嘧啶-9-甲醯胺（18 mg，60%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz, CDC13)6 1.3 0( d, J = 7.2 Hz. 3H), 1.49-1.5 3( m, 1H), 2.12-2.18( m5 1H), 2.93-2.96( m, 1H), 3.07-3.13( m, 1H), 3.99-4.03( m, 1H), 4.13-4.17( m, 1H), 4.24-4.27( m, 1H), 4.57-4.61( m, 3H), 5.03-5.06( m, 1H), 6.75-6.82( m, 2H), 7.26( m, 1H) , 7.31-7.37( m, 2H) , 7.76( m, 1H) , 7.94( m, 1 H ) , 10.40( m, 1 H ) , 12.48( m, 1 H ) ； ES+ MS ： 5 16( M+l ). φ 窗施例Z-35 : 外洎旋-(-#-『（2,4-二氟苯基）甲某1-12-羥 甚-11,13-二酮基-1,3.4,4a.5.6a,7,11,13,14a- + 氤-2"-D(f.啶 Π1.4,51吡阱丨1,2-丨3.Π茏并曙阱-10-甲醯胺
a )外消旋 _( 4ai?,6a；Z，；l 4a*S) -iV-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-1 1，1 3-^ 二酮基-12-[(苯基甲基）氧基]-l，3,4,4a，5,6a,7，ll,13,14a-十氫- 2//-吡啶[1、2·: 4,5]吡阱[1，2-αΠ3,1]苯并噚畊-10-甲醯 胺。將外消旋-1暝-2-羥基甲基-1-環己基胺氯化氫（24 mg， 0.186 mmol)溶於含少量甲醇（使溶解）之二氯甲烷溶液並 添加過量MP-碳酸酯（Argonaut Technologies )’混合物攪拌 30分鐘，經由過濾移除MP-碳酸酯。將游離胺溶液轉移至含 I6a( 29 mg，0.0617 mmol)之微波爐容器中。添加一滴冰醋 酸，並將溶液於140°C加熱10分鐘，所產生之溶液在celite -204- 1378931 上吸收，並將物質經矽凝膠層析（0-12%甲醇/二氯甲烷梯 度洗析）純化，產生所欲產物之白色固體（18 mg，53% )。 'H NMR ( CDC13 ) δ 1 0.40 ( m, 1 Η )，8.35 (s，1 Η)，7.60 (m, 2 Η ) , 7.34-7.26( m, 4 Η), 6.80( m5 2 Η), 5.35-5.23
(m，2H)，5.13(m，1 H)，4.77(m，1 H)，4.70(m，2H), 4.22 ( dd, 7 = 1 3.2, 3.2 Hz, 1 H ) 5 4.0 7 ( d d, J = 13.2, 6.4, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3.76(dd,J= 11.2, 4.4, 1 H) ,2.22 (m, 1 H) , 1.84( m, 1 H) , 1.74-1.40(m, 6H) , 1.17(m, 1 H ) ； ES+ MS ： 5 50 ( M + 1 ). 1〇外消旋-(43/?，63/?，14315)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基-1,3,4,4&,5,6&，7，11，13，14&-十氫-2//-吡啶 [1’，2’ ： 4,5]吡阱[1，2-α][3，1]苯并噚阱-10-甲醯胺。將外消旋 -(43及，63^?，14&15)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11,13-二酮基 -12-[(苯基甲基）氧基]-1,3，4,4a，5,6a，7,11，13,14a-十氫-2//-吡啶[1·，2·: 4,5]吡畊[1，2·αΠ3，1]苯并噚哄-10-甲醯胺（13 mg， 0.0236 mmol)溶於四氫呋喃，並添加 1〇 w.t. % Pd/C( 13 mg)。將氫通過溶液數次，且混合物於1 atm氫中攪拌18小 時直至反應經由TLC ( 5%甲醇/二氯甲烷）確定反應完全， 混合物經由Celtite過濾，以甲醇/氯仿洗析，並將濾液在減 壓下濃縮，並以HPLC純化，產生標題化合物（7.3 mg, 73%)。'HNMUCCDCIOS 12.45(m，1 Η)，10.38 ( s, 1 Η ), 8.30 (s，1 Η)，7.32 (m，1 Η)，6.83-6.76 (m，2 Η)，5.23 (m，1 Η)，4.75( m，1 Η)，4_63(m，2 Η)，4.26(m，1 Η)， 4.12-4.01 (m, 2 Η) , 3.83 (m, 1 Η) , 2.30(m; 1 Η) , 1.91 -205- 1378931 (m，1 Η)，1.80(m，1 Η)，1.67-1.40(m，5 Η) , i.2〇(m， 1 Η ) ； ES+MS： 460 (Μ +1). 實施例Z-36 : 外消旋-(4a/?，6ai? ,14a·?) -W -丨（4 -氣本基）申某I·〗2 -揮考： -11.13-二酾某-1,3,4,43,5,63.7.11，13，143-+氚.2//_[]汁[|^ Π·.2· : 4.51ΠΗ：啪 苯并曙畊-10 -甲醯胺
a)外消旋-(4aR，6aR，14aS) -N-[(4-氟苯基）甲基卜π,]3- 二酮基-12-[(苯基甲基）氧基]-l,3,4,4a,5,6a，7，U，l3，14a. 十氫-2H-吡啶[1·，2· : 4,5]吡哄[l，2-a][3，l]苯并噚阱·1〇_甲酿 . 胺。依實施例Z-35所述相似方法，自外消旋-順-2_羥基甲基 -1-環己基胺氯化氫（50 mg，0.303 mmol)及 16(45 mg, 0.0995 111111〇1)製備外消旋-(4311，6311，14&8)-]^-[(4-氟苯 基）甲基]-1 1，13-二酮基-12-[(苯基甲基）氧 - 基]-1，3,4,4&，5,68,7，11，13，14&-十氫-211-吡啶[1'，2，：4,5]吡阱 [1，2-Μ[3，1]苯并噚阱-10-甲醯胺（48 mg，91%)之白色固體。 'H NMR(CDC13) δ 10.42(m, 1 Η) , 8.37 (s, 1 Η) , 7.59 (m, 2 Η) 5 7.38-7.24(m, 5 Η) , 6.98(m, 2 Η) , 5.26-5.18 (m, 2 Η) , 5.07(m, 1 Η) , 4.74(m, 1 Η) , 4.62-4.5l(m, 2 H),4.20(dd5J = 13.6,4Hz, 1 H),4.04(m, 1 Η), 3.91 (m，1 H), 3.71( dd, J = 11.3，4.8 Hz, 1 H), 2.18( m，1 Η)， 1.82 (m, 1 H) , 1.73-1.63 (m5 2 H) , 1.62-1.56 (m, 2 H), •2〇6- 1378931 1.48(，1 Η) , 1.38(m，1 Η)，1.14(m, 1 H); ES+MS: 5 3 2 ( M +1 ). b )外消旋-(4aT?，6a/?，14aiS) -N-[ ( 4-氟苯基）甲基]-12-羥 基-11，13-二酮基-1，3,4,43,5,63,7，11，13,14&-十氫-211-吡啶 [Γ，2': 4,5]吡阱[1，2-a] [3,1]苯并噚阱-10-甲醯胺。依實施例 Z-37所述相似方法，在經由 HPLC純化後，自外消旋-(4aR，6aR，14aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-11,13-二酮基 -12-[(苯基甲基）氧基]-l,3,4,4a,5,6a，7，ll,13，14a-十氫-2H-® 吡啶[1’，2、4,5]吡阱[l,2-a][3,l]苯并噚阱-10-甲醯胺（37 mg， 0.0696 mmol)及 10 w.t.% Pd/C( 3 mg)製備標題化合物（18 mg，58%)之白色固體。4 NMR( CDC13) δ 12.47( s，1 Η)， 10_39(m，1 Η)，8.32(s，1 Η)，7.30(m，2 Η)，6.98(m， 2 Η ) , 5.22( m, 1 Η)，4.74( m，1 Η)，4.58( m，2 Η) , 4.28 (dd, J = 13.2, 4 Hz, 1 Η) , 4.12-3.98( m, 2 Η) , 3.81( dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 Η), 2.29( m, 1 Η), 1.91-1.19( m, 8 H)；
ES+ MS ： 442 ( M +1 實施例Z - 37: 外消旋-(3&4&/?,6&穴，1431^)-//-1~(2,4-二氟苯基）甲某卜12-羥某-11，13-二酮某-3-苯某-1,3,4,4a,5.6a.7 ,11,13,14a- + 氤 -2 //-1¾ 啶 Π ·, 21 : 4,5 1 Dfch 阱 Γ1 , 2 - α 1『3，1 1 苯并曙阱-1 Ο -甲醯胺
-207- 1378931 3)外消旋-(315,4&及，63/?，14 315)-"-[(2,4-二氟苯基）甲 基]-115]3-二酮基-3-苯基-12-[(苯基甲基）氧 基]-1，3,4,43,5,63,7，11，13，143-十氫-2//-吡啶[1，，2':4,5]吡畊 [1，2-α][3，1]苯并噚畊-10-甲醯胺》依實施例Z-35所述相似 方法，自外消旋-[(1125,55)-2-胺基-5-苯基環己基]甲醇氯 化氫（32 mg, 0.160 mmol)及 16a ( 30 mg，0.064 mmol)製 備外消旋-(3心4以，63；?，1435) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲 基]-11,13-二酮基-3-苯基-12-[(苯基甲基）氧 φ.基]-1，3,4,4&，5,63,7，11，13，143-十氫-2//-吡啶[1’，2':4,5]吡畊 [1，2-α][3，1]苯并噚阱-10-甲醯胺（35 mg，88%)之白色固 體。1H NMR( CDC13)5 10.41( m，1 H)，8.38( s，1 H)，7.66 (m, 2 H) , 7.40-7.26( m, 6 H) , 6.81 ( m. 3 H) , 5.32-5.25 • (m, 2 H) , 5.17( m, 1 H) , 4.89(m, 1 H) , 4.66-4.62(m, 2 H ) , 4.26 ( dd, J = 1 3.6, 4 Hz, 1 H)，4.13-4.04( m, 2 H)， 3.85(dd,J=11.2,4.4Hz, 1 H) ,2.56(m, 1 H) ,2.37(m, 1 H ) , 2.03 - 1.64 ( m, 6 H ) ； ES+ MS ： 626 ( M +1 ). ^ 〇外消旋-(35,43/?，6以，1435)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12· 羥基-11，13-二酮基-3-苯基-1，3,4,4&，5,63,7，11，13，14&-十氫 -2/ί-吡啶[1·，2· : 4,5]吡畊[1，2-α][3，1]苯并噚畊-10-甲醯胺》 將外消旋-(3·5,43/?，63/?，14&·5 ) -#-[ ( 2,4 -二氟苯基）甲 基]-11，13-二酮基-3-苯基-12-[(苯基甲基）氧 基]-1，3,4,43,5,63,7，11，丨3，143-十氫-2丑-吡啶[1'，2’：4,5]吡阱 [l，2-fl][3，l]苯并噚阱-10-甲醯胺（27 mg，0.0432 mmol)懸 浮於甲醇中，添加10 w. t. % Pd/C (3 mg)，並將氫起泡通過 -208- 1378931 系統數次，直至經由TLC ( 5%甲醇/二氯甲烷）測定反應完 全，懸浮液經過Cel ite過濾，以甲醇/氯仿洗析，並將濾液
在減壓下濃縮並以 HPLC 純化 ，獲得標 題化合物 ( 13 mg, 5 7% )之白色固體 〇 'H NMR ( CDC13 ) δ 12.40 (br S : ,1 Η)， 1 0 _ 3 7( m， 1 Η ), 8.3 2( s ，1 H), 7.37-7.2 8( m, 3 Η), 7.24-7.15 (m，4 Η ) 1 , 6.79( m, 2 H) ,5.78( br s, 1 Η), 4 .85( m 丨，1 Η)， 4.62 ( m, 2 H)，4. 29 ( m5 1 H) ，4.16-4. 09 ( m, 2 Η ),3.92 (dd, J = 11.6, 4.8 ；Hz, 1 H ), 2 .5 8( m 5 1 Η ) , 2 :.46( m, 1 Η), 2.07-1.64 (m, 7 H )；ES + MS : 536 ( Μ η h 1 ) · 實施例Z- 3 8 ： 外消旋-( 4 a S , 6 a S , 1 4aS ) -10-( ίΓ ( 2,4- 二氟苯某 ) 甲某1胺 某丨羰3 S ) -6- ( 2- 甲基 丙基j -1 1 ,13- - L酮某 -1.2.3.4.4 a , 5,6.6a, 7,11 ,13 .14a- + 二氤吡 啶rr ,2·： 4 .5 1 Dhh 阱 a)外消旋-1，1-二甲基乙基 [(1S，2R) -2-(羥基甲基）環 己基]胺基甲酸酯。將外消旋-[(1/?，2心5*5) -2-胺基-5-苯基 環己基]甲醇氯化氫（800mg，4.82mmol)溶於 MeOH(40 mL)，並添加雙（1，1·二甲基乙基）二碳酸酯（1_16 g，5.30 mmol)及三乙胺（4 mL，28.92 mmol)，並將混合物於周圍 溫度攪拌1 8小時，在減壓下移除溶劑，添加乙酸乙酯及飽 和碳酸氫鈉水溶液，且產物以乙酸乙酯萃取，合倂的有機物 -209- 1378931 在無水硫酸鈉上乾燥，並在減壓下移除溶劑。以矽凝膠層析 (9:1己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯梯度洗析）醇化，獲得 1，1-二甲基乙基外消旋- [(1S，2R) -2-(羥基甲基）環己基] 胺基甲酸酯（ 934 mg，85%)之白色固體。iNMRCCDCh) δ 4.87( m, 1H), 4.03-3.95( m, 2 H), 3.26( m, 1 H), 3.15 (m, 1 H) , 1.73-1.48(m, 5 H) , 1.38(s, 9 H) . 1.27-1.15 (m, 3 H ) , 0.8 87 ( m, 1 H ). b)外消旋-1，1-二甲基乙基 [(IS,2R) -2-甲醯基環己基]胺 ♦ 基甲酸酯。在含二甲亞颯（0.2 mL，2_88 mmol)之二氯甲烷 (3 mL)溶液中，於- 78°C逐滴添加草醯基氯（0.72 mL，1.44 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，並逐滴添加含外消旋-1,1-二甲基乙基[(1S,2R) -2-(羥基甲基）環己基]胺基甲酸酯 (220 mg，0.96 1 mmol)之二氯甲烷，並攪拌10分鐘。緩慢 添加三乙胺（0.53 mL，3.84 mmol)並將反應於-78 °C攪拌1 小時’並溫熱至周圍溫度。添加水，並以二氯甲烷萃取產物， 合倂的有機物以鹽水清洗，並在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓 ¥ 下移除溶劑，產生外消旋-1，1-二甲基乙基[(lS，2R)-2 -甲 醯基環己基]胺基甲酸酯（223 mg，定量）之黃色油狀物。 'H NMR(CDC13) δ 9.61 (s, 1 Η) , 5.19(m, 1 Η) , 3.88 (m，1 Η)，2_61(m，1 Η)，1.85(m，1 Η)，l_63-l_49(m， 4 Η) , 1.37-1.16 ( m, 12 Η) Ο外消旋-1，1-二甲基乙基（（1S,2S) -2-{[(2-甲基丙基） 胺基]甲基}環己基）胺基甲酸酯。外消旋-1，1-二甲基乙基 [(1S，2R) -2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯（ 223 mg，0.982 -210- 1378931 mmol)溶於二氯乙烷，並添加2-甲基丙基）胺（0.15 mL, 1.47 mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉（ 290 mg，1.37 mmol)，並將 反應於周圍溫度攪拌1 8小時。添加碳酸氫鈉水溶液，且產 物以二氯甲烷萃取，合倂的萃取物在無水硫酸鈉上乾燥，且 在減壓下移除溶劑，經由矽凝膠層析（二氯甲烷至1 °/。氫氧 化銨19%甲醇80%二氯甲烷梯度洗析）醇化，產生外消旋 -1，1-二甲基乙基（（1S，2S) -2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基} 環己基）胺基甲酸酯（112 mg，4〇%)之澄清無色油狀物。4 • NMR ( CDC13) δ 6.06 (br s, 1 Η) , 3.76 (br s, 1 H) , 2.63 (m，1 H)，2_43-2.37(m，2 H)，2_25(m，1 H)，1.8l(m， 1 H ) , 1.71-1.59( m，3 H ) , 1.44-1.32( m，14 H)，1.27-1.19 (m，2 H )，0.866 ( m，6 H ). d)外消旋-(1S，2S) -2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基}環己胺 氯化氫
依實施例Z-3步驟e所述相似方法，自外消旋· 1，1 -二甲基 乙基（（1S，2S) -2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基}環己基）胺 基甲酸酯（112 mg, 0.3 94 mmol)製備（1S，2S) -2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基}環己胺氯化氫（130 mg，>100%)之 白色固體。1HNMR(甲醇-oU/CDCh) δ 8.68-8.28( m，1 H)， 3.62( br s，1 H)，3.26( m，1 H)，2.83-2.78( m，3 H)，2.54 (br s，1 H)，2.12( m，1 H)，1.82-1.66( m，3 H)，1.53-1.39 (m，5H) ,0_96(m，6H) .0.766(m，lH). e)外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-(2-甲基丙基）-11 ,13 -二酮基-12-[(苯基甲基）氧 -211- 1378931 基]-1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1\2':4,5]吡 畊[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺。依實施例Z-35所述相似方法， 自外消旋_(13,2 3)-2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基}環己胺氯 化 氣 (13 0 mg, 0.5 08 m m ο 1 ) 及 16a (55m g, 0.117 mmol) 製 備外消旋-(4 a S , 6 ； aS，14a s ) -N -[( 2,4-二氟苯基） 甲基]-6- ( 2- 甲基丙基 )- 11,13- — 酮 基_ 12-[( 苯基甲 基）氧 基 ]-1 ,2,3,4,4a,5 ，6,6; a，7，ll， 13 ,14 a-十 二氫啦 啶[1·，2, ·· 4,5]吡 阱 [1,2-a]喹唑啉 -10- 甲醯胺 ( 44 mg, 6 2%)， 具有12 : 1 d. r ·。 Ή [NMR ( CDC13) δ 10.46 ( m， 1H) ，8.33 (s, 1 Η ),7.59 ( 2 Η )，7.3 7-7.24 ( m, 4 H) ，6. 79 ( m, 2 Η)，5 •30-5.23 ( 2 Η)，4· 75-4 • 5 6 ( m， 3 H ): ,4.23- 4.09 ( m, 3 Η)， 2. 69- 2.66 ( m, 2 H) ，2.2 1· 1 . 98 (m， 3 H)， ,1 . 8 0 ( m 〖，1 Η)， 1 ‘ 7 1 - 1 . 3 3 ( m，6 H) ，1 .26- 1 . 19 ( :m， 2 H)， 〇·8 1 0 ( m, 3 Η )， 0.720 (m，3 Η) ； ES+ MS: 605 (Μ +1).
0外消旋-(4&3,6&3，14以）-^[(2,4-二氟苯基）甲基]_12· 羥基 -6- ( 2-甲基丙基）二酮基 ^ -1，2,3,4,4&，5,6,6&，7，11，13，143-十二氫吡啶[1'，2，：4,5]卩比畊 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺。依實施例Ζ-37所述相似方法，自 外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6_(2-甲基丙基）-11，13-二酮基-12-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13，143-十二氫吡啶[1，，2_:4,5]口比 阱[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（39 mg，0.064 mmol：^ !〇 wt% ?心(：（7 1^)製備外消旋-(4&5,6&3，14&5)-.[(2,4-二氟 苯基）甲基]-12-羥基-6-(2-甲基丙基）-11,13-二酮基 -212- 1378931 -1，2,3,4,4&，5,6,63,7:11，13，143-十二氫吡啶[1|，2|:4,5]吡阱 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（36 mg, >100%)之棕色固體。4 NMR( CDC13 ) δ 12.60( br s, 1 Η), 10.43 ( b r s, 1 Η ) , 8.2 5 (s，1 H)，7.35(m，1 H)，6.78(m，2 H)，4.77(m，1 H)， 4.63 (m, 2 H) , 4.49 (br s, 1 H) , 4.30-4.13 (m, 2 H), 3.63-3.40 ( m, 2 H) , 2.88-2.71 ( m, 2 H) , 2.32-2.21 ( m, 2 H)，2.05(m，1 H) , 1.88-l.ll(m，7 H)，0.830( m，3 H)， 0.760 ( m, 3 H ) ； AP+MS: 515 (M+l). •呂）外消旋-(4&5,6&3，14&3)-10-({[(2,4-二氟苯基）甲基] 胺基}羰基）-6- ( 2-甲基丙基）-Π，13-二酮基 -1，2,3,4,43,5,6,63,7,11，13，143-十二氫吡啶[1，，2':4,5]吡阱 [1,2 - a ]喹唑啉-1 2 -醇鈉。依實施例Ζ - 1所述相似方法，自外 - 消旋-(4&3,6&3，1433)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基 . -6- ( 2- 甲基 丙基） -11，13- 二酮基 -1，2,3,4,43,5,6,63,7，11,13,143-十二氫吡啶[1_，2’：4,5]吡畊 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（37 mg, 0.071 mmol)及 1N 氫氧 ¥ 化鈉（0.07 mL)製備標題化合物之黃色固體（26 mg，68 %)。 'Η NMR( DMSO-^6) δ 10.73( m, 1 Η) , 7.94( s, 1 Η) , 7.32 (m，1 Η)，7.19(m，1 Η) , 7_00(m，1 Η)，4.59-4.41 (m， 3 H), 4.28( m, 2 H), 4.14( br s, 1 H), 2.63-2.60( m, 2 H), 1.98-1.61 ( m，5 H)，1.48-1.36( m，4 H)，0.997( m, 3 H)， 0.760 ( m, 3 H ) , 0.6 60 ( m, 2 H ) ； AP+MS: 515(M+1 之 游離酸）. 實施例Z-39 : -213- 1378931 -(.-6 aR , 7 a S . 1 1 aS )__-N-丨（2,4 -二寧萊某）甲甚 i_i_跸華 _2，13-—酮基- 2,68,7.,73,8,9,10,11,1 la.】3- + 氤- 6H-BH；瞭 ρ、2· : 4.51 吡阱丨l，2-a〗苯并咪哗-3-甲醯啤 &實施例Z - 4 0 : (Gag^A^llaS ) -N-『（2 4-二氩茏某）甲某 1-1-輝亭-7 H 二酮基.-2,0,7,73,8,9,10,11，11a」1+ 氤- 6H-DH：p宏 Γ1，.2，：4·51 吡畊丨1，2-al苯幷咪哗-3-甲醢軒
3)(6以，735，1135)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-2，13-二酮基 -1-[(苯基甲基）氧基]-2,6a，7,7a，8，9,10,11，11a，13-十氫- 6H-吡啶Π'，2' : 4,5]吡畊[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺及 (6aS，7aS，llaS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-2,13-二酮基 -1-[(苯基甲基）氧基]-2,6a，7,7a，8,9,10,11，11a，13-十氫- 6H-吡啶Π'，2': 4,5]吡畊[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺。依實施例 __ Z-2所述相似方法，使用矽凝膠層析（0-1 2%甲醇/二氯甲烷） 分離非對映異構物後，自[(]S，2S) -2-胺基環己基]胺（122 m g, 1.07 mmol )及 16a ( 2 00 mg, 0.426 mmol )製備 (6aR，7aS，llaS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-2，13-二酮基 _1-[(苯基甲基）氧基]-2,6a，7,7a，8,9，10，ll,lla，13-十氫-6H-吡啶[l'，2l:4,5]吡阱[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺（58mg) 及（633,735，1〗35)-1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-2，13-二酮基 -卜[(苯基甲基）氧基]-2,63,7,73,8,9，10，11，113，13-十氫-61 -214- 1378931 耻陡ΠΎ: 4,5]卩比哄n，2-a]苯并咪唑_3_甲醯胺（ι〇』
(6aR，7aS，llaS)例（2,4·:氟苯基）Φ 基]·2，13·二嗣基 小[(苯基甲基）氧基]_2,6a，7,7a 8,9，10，li iia，i3mH
吡啶： 4,5]吡哄tl，2-a^并咪唑_3-甲醯胺（主要）,H NMR ( CDC13 ) § 2 Η ) , 7.40-7.25 10-40 ( m, 1 Η) , 8.33 ( s, 1 Η ) , 7.57 ( m5 (m, 4 Η) , 6.81(m, 2 Η) , 5.32(d, J = 10
Hz, 1 Η) , 5.13 ( d; J = 1〇 Hz, 1 Η) , 4.64-4.5 8 ( m, 3 Η),
4.21 ( dd, J ~ 12.4, 3.2 Hz, 1 Η) , 3.79( m, 1 Η) , 3.04(m, 1 H),2.73(m, 1 H)52.53(m; 1 Η)52.01-1.79( m, 4Η), 1.36-1.24 ( m,4 H); ES+ MS： 535 (M +l)〇( 6aS,7aSsllaS) -N-[(2,4- —氟苯基）甲基]-2，n_二酮基[(苯基甲基）氧 基]-2,6&，7,7&，8,9，10，11，113，13-十氫-611-吡啶[1'，2，：4,5]吡
哄H，2-a]苯并咪唑-3_甲醯胺（少數非對映異，構物）：NMR (CDC13)5 10.33(m, 1 H),8.28(s# 1 H),7.61(m)2H), 7.39-7.28( m, 3 Η) , 6.79( m5 2 Η) , 5.29( d, J = 9.6 Hz, 1 Η) , 5.05( d, J = 9.6 Hz, 1 Η) , 4.84( m, 1 Η) , 4.60(m, 2 Η) , 3.90-3.84 (m, 2 Η) , 3.07 (m, 1 Η) , 2.75 (m, 1 Η), 2.49( ms 1 H), 2.07( m, 1 H), 1.90-1.51( m, 4 H), 1.33-1.19 (m, 4 H ) ; MS資料與此非對映異構物符合。 匕）（關於實施例乙-39)(6 311，733，1133)-：^[(2,4-二氟苯基） 甲基]-1-羥基-2,13-二酮基-2，6a，7,13-十氫 -6H-吡啶[1，，2’ ： 4,5]吡畊[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺。依實施 例Z-37所述相似方法，經由HPLC純化後，自步驟a所製 備之少數非對映異構物（6aS，7aS，l laS ) -N-[( 2,4-二氟苯基） -215- 1378931 甲基]-2，13-二酮基(苯基甲基）氧 基]-2,6&，7,7&，8,9，10，11，113，13-十氫-611-吡啶[1|,2|:4,5]吡
畊[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺（7 mg，00131 mmo丨）及10 w_t.% Pd/C (催化量）製備（6aR，7aS，llaS) ·Ν-[ ( 2,4-二氟 苯基） 甲基 ]-1- 羥 基 -2，13- 二酮基 -2,6&，7,73,8,9,10,11，11&,13-十氫-611-吡啶[1'，2':4,5]吡畊 [l，2-a]苯并咪唑-3-甲酿胺（2.8 mg，48%)。’H NMR( CDC13) δ 12.15( br s, 1 H ) , 1 0.42( b r s, 1 H ) , 8.3 1 ( s, 1 H ) , 7.36 (m，1 H)，6.80(m，2 H)，5.01(m，1 H)，4.63( m，2 H)， 4.16 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1H) , 3.06-2.93 (m, 2 H) , 2.61 (m，1 H)，2.18(m，1 H)，1.93(m，1 H)，1.60-1.13(m， 4 H )，0.893-0.840 (m，2 H); ES+ MS : 445 (M +1) · c)(關於實施例 2-40)(6&3,7&8，1133)-：^-[(2,4-二氟苯基） 甲基]-1-羥基-2，13-二酮基-2,63,7,73,8,9，10，11，113，13-十氫 -6Η -吡啶[1·,2': 4,5]吡阱[ls2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺。依實施 例Z-37所述相似方法，經由HPLC純化後，自步驟a所製 造之主要非對映異構物（30 mg，0.0561 mmol)及10 w.t. % Pd/C(催化量），製備（6aS，7aS，llaS) -N-[(2,4-二氟苯基） 甲基]-卜羥基- 2，13-二酮基-2,6&，7,7&，8,9，10，11，11&，13-十氫 •6H-吡啶[Γ，2': 4,5]吡畊[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺之白色固 體（15 mg，60%)。NMR (甲醇-c?4/CDC13) δ 10.41 (m, 1 Η)，8.25 ( s，1 Η)，7.30 (m，1 Η)，6.77 (m，2 Η)，4.77 (m, 1 Η ), 4.57( m, 2 H), 4.45( m5 1 H), 3.91( ms 1 Η), 3.12(m，1 H)，2.67(m，1 H)，2.12(m，1 Η)，1.87-1.84 -216- 1378931 (m, 2 Η) , 1.47-1.33 (m, 4 H)； ES+ MS： 445 (M +1). 實施例Z - 4 1 : (5aS,14aS) -N - f ( 2，4 -二氟苯基）甲某 1 - 1 1 -羥某-1 0，1 2 -二 酮某-1，2,3.4,5a，6，10,12，14.14a- + 氤吡啶丨1,2-al 吡啶 『1\2\ 3,41咪哗『l，2-dltlfch阱-9-甲醯胺
φ a ) ( 5aS,14aS ) -N-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-10，12-二酮基 -11-[(苯基甲基）氧基]-1,2,3，4,5a，6, 10,12,14,14a-十氫吡啶 [1，2-a]吡啶[Γ,2\ 3,4]咪唑[1，2-d]吡哄-9-甲醯胺。依實施例 Z-18 所述相似方法，自 16a(50mg，0.108mmol)及[(2S) . -2-哌啶基甲基]胺氯化氫（50 mg，0.269 mmol，以實施例
Z-18中所述相似之方法製造）製備（5aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-10, 12 -二酮基-U-[(苯基甲基）氧 基]-1,2,3,4,53>，10，12,14，143-十氫吡啶[1，2-3]吡啶[1_，2’： ^ 3,4]咪唑[l，2-d]吡阱-9-甲醯胺（40mg，78%)。1HNMR (CDC13)6 10.43(m, 1 H), 8.38(s, 1 H),7.59(m,2H)) 7.59-7.25 ( m, 4 H) , 6.81 ( m, 2 H) , 5.38 ( d, J = 10 Hz, 1 H) , 5.19 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 4.65-4.62 (m, 2 H) , 4.20 (dd, 7 = 12, 2.8 Hz, 1 H), 4.0 0( dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 1 H ), 3.85 (m，1 H) ,3.74(m，1 H)，3.27(m，1 H)，2.99(m，
1 H)，2_43(m，1 H)，2_24(m，1 H)，l_94-1.87(ni，2H), 1.77-1.58 ( m, 2 H) , 1.39-1.24( m, 2 H)； ES+ MS： 535 (M -217- 1378931
fc) ( 5aS，14aS) -N-[ ( 2,4 -二氟苯基）甲基]_】】·羥基·1〇，】2· 一嗣基-1，2,3,4,53,6，1〇，12，14，143-十氫吡啶[1，2-3]吡啶 [Γ，2': 3,4]咪唑[l，2-d]吡阱-9-甲醯胺。依實施例ζ-37所述 相似方法，經由HPLC純化後，自（5aS,14aS) -Ν-[(2,4-—氟苯基）甲基]-10,12 -二酮基-11-[(苯基甲基）氧 基]-1，2，3，4,5 a，6，1 0，1 2，1 4,1 4a-十氫吡 D定[1，2-a]吡啶[1 _，2，： 3,4]咪唑[i，2-d]吡畊-9-甲醯胺（18 mg，0.03 3 7 mmol)及 10 w.t·% Pd/C (催化量）製備標題化合物之白色固體（13 mg， 87%)。'HNMRCCDCh) δ 11.71 (br s，1 Η)，10.36(br s，1 H)，8.31(s，1 H)，7.34(m，1 H)，6.78(m，2H)， 4.64-4.57( m, 2 H), 4.28( m, 1 H), 4.12( m, 1 H), 3.92-3.89 (m, 2 H) , 3.22(m, 1 H), 3.04(m, 1 H), 2.49(m, 1 H), 2.28( m, 1 H), 1.97- 1.89( m, 2 H), 1.78( m, 1 H), 1.66-1.60 (m, 2 H ) , 1.43- 1.3 6 ( m, 2 H ) ； ES+ MS ： 445 ( M +1 ). 實施例Z - 4 2 : (4aR.14aR) -Ν-Γ ( 2.4-二氟苯基）甲某卜 9-羥某-8,10-二酮 某-2.3.4,4a，5.6.8.10.14.14a- + 氤-1H-卩hh 啶[1.2-cl Dli 啶 Γ1 '.2' ： 4.5 1毗阱丨1.2 - a 1嘧啶-1卜甲醯胺
a)苯基甲基（2R) -2-(羥基甲基）-1-哌啶羧酸酯》依實施 例Z-3a所述相似方法，自（2R) -1-{[(苯基甲基）氧基] -218- 1378931 羰基}-2·哌啶羧酸（4.93 g, 18.75 mmol)製備苯基甲基（2R) -2-(羥基甲基）-1-哌啶羧酸酯（2_24 g，48%)之持續固化 成白色固體的油狀物。1H NMR( CDC13)S 7.36-7.26( m，5 H), 5.18-5.10 ( m, 2 H) , 4.37 ( m, 1 H) , 4.03 ( m, 1 H) , 3.84 (,m, 1 H) , 3.63 (m, 1 H) , 2.96 (br s, 1 H) , 1.71-1.42 (m, 6 H ) b)苯基甲基（2R) -2-(氰基甲基）-1-哌啶羧酸酯。依實施 例Z-3b所述相似方法，使用矽凝膠層析（10-100%乙酸乙酯 #' -己烷）純化後，自苯基甲基（2R) -2-(羥基甲基）-1-哌啶 羧酸酯（l.〇9g，4.38 mmol)製備苯基甲基（2R) -2-( {[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}甲基）-1-哌啶羧酸酯（1.05g^9% 雜質之未定性副產物）之澄清無色油狀物。必須儘快使用此 物質於下一步驟，否則會戲劇性地惡化。依實施例Z-3c所 述相似方法，自苯基甲基（2R) -2- ( {[ ( 4-甲基苯基）磺醯 基]氧基}甲基）-1-哌啶羧酸酯（1·〇5 g, 2.61 mmol)及氰化 鈉（ 383 mg，7.82 mmol)製備苯基甲基（2R) -2-(氰基甲 %^基）-1-哌啶羧酸酯（171 mg，25 % )之黃色油狀物。1HNMR (CDC13) δ 7.35-7.29 ( m，5 H)，5.13 ( s，2 H)，4.65 (m， 1 H), 4.1〇(m, 1 H), 2.9 6( m, 1 H), 2.6 0(m, 2 Η), 1.82-1.67 (m, 4 Η) , 1.54-1.39 (m, 2 Η). d)苯基甲基（2R) -2-(2-胺基乙基）-1-哌啶羧酸酯。依實 施例Z-3d所述相似方法，自苯基甲基（2R) ·2·(氰基甲基） -1-哌啶羧酸酯（171 mg，0.663 mmol)製備苯基甲基（2R) -2- ( 2-胺基乙基）-卜哌啶羧酸酯（1 19 mg, 68% )之澄清無 -219- 1378931 色殘餘物。1H NMR(CDC13) δ 7.32-7.25 (m，5 Η)，5.08 (m，2 Η)，4,39 ( br s，1 Η)，4.01 ( br s，1 Η)，2.78 ( m， 1 H)，2.60-2.56( m, 2 H)，1.95-1.86( m，3 H)，1.63-1.35 (m, 6 H ). 6){2-[(2尺）-2-哌啶基]乙基}胺。將苯基甲基（21〇-2-(2-胺基乙基）-1-哌啶羧酸酯（Π9 mg，0.454 mmol )溶於甲醇， 並添加10 w.t.% Pd/C ( 120 mg )。將氫通過溶液起泡15分
鐘，並將反應於1 atm之氫下攪拌18小時，直至經TLC( 1 % 氫氧化銨、1 9%甲醇、8 0%二氯甲烷）測定反應完全。經由 C elite過濾懸浮液，以甲醇洗析，並將濾液在減壓下小心濃 縮，產生澄清無色液體（58 mg，定量）。hNMRCCDCh) δ 2.99( m, 1 Η) , 2.71-2.66( m, 2 Η) , 2.57-2.48( m, 2 Η), 1.72('m，1 Η)，1.61-1.52(m，2 Η) , 1.48-1.42(m，2H)， 1.35-1.25 (m，2 Η) , 1·〇5 (m，1 Η). 〇(4311，14&1〇-：^[(2,4-二氟苯基）甲基]-8，10-二酮基 -9-[(苯基甲基）氧基]-2,3,4,4a，5，6,8,10,14,14a-十氫-ΙΗ-吡啶[1，2-c]吡啶[1 ·，2' : 4,5]吡畊[1，2-a]嘧啶-1 1-甲醯胺。依 實施例Z-35所述相似方法，自i6a (50 mg，0.106 mmol) 及{2-[(2R) -2 -哌 D定基]乙基}胺（58 mg, 0.454 mmol)製備 (4以，14311)-〜[(2,4-二氟苯基）甲基]-8，10-二酮基-9-[(苯 基甲基）氧基]-2,3,4,43,5,6,8，10，14，14&-十氫-111-吡啶[1，24 吡啶[1·，2’ ： 4,5]吡畊[l，2-a]嘧啶-1 卜甲醯胺（47 mg，81%)。 'H NMR( CDC13) δ 10.50( br s, 1 H)，8.33( s，1 Η) , 7.60 (s, 2 Η) , 7.38-7.24( m5 4 Η) , 6.80 (ms 2 Η) , 5.29-5.22 -220- 1378931 (m, 2 Η) , 4.66-4.56(m5 3 Η) , 4.30(ms 1 Η) , 4.19(m, 1 Η) , 3.78( br s, 1 H) , 2.86-2.80(m, 2 H) , 2.18(br s, 1 H), 1.94(m, 1 H), 1.68-1.36(m, 6 H), 1.23(br s, 2 H)； ES+ MS ： 549 ( M + 1 ). g)(4aR，14aR) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-9-羥基-8，10-二 酮基-2,3,4,4a，5,6,8，10,14,14a -十氫-1H -吡啶[l，2-c]吡啶 [1_，2’ ： 4,5]吡哄[1,2-a]嘧啶-U-甲醯胺。依實施例Z-37所述 相似方法，經由HPLC純化後，自（4aR，14aR) -N-[ ( 2,4-# 二氟苯基）甲基]-8，10-二酮基-9-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,4,415,6,8，10，14，14&-十氫-1}^-吡啶[1,2-(：]吡啶 [1、2^4,5]吡畊[l，2-a]嘧啶-11-甲醯胺（47 mg，0.0857 mmol) 及催化量之10 w.t.% Pd/C製備標題化合物之白色固體（19 mg, 54%)。WNMIlCCDCh) δ 10.49(m，1 H)，8.29(s，1 H) , 7.34(m, 1 H) , 6.79(m, 2 H) , 4.67-4.56 ( m, 3 H), 4.41 ( m, 1 H) , 4.20 ( m, 1 H) , 3.93 ( s5 1 H) , 2.94-2.87 (m, 2 H) , 2.28 (br s, 1 H) , 2.01 (m, 1 H) , 1.68-1.54 ^ (m, 4 H) , 1.44( m, 1 H) , 1.29-1.23(m, 3 H) , 0.850(m, 1 H ) ； ES+MS： 459(M+1). 窨施例Z-43 : (4i?,12ai?) ( 2,4 - 一 氟苯某）甲基 Ί-7 -学华基-4-甲基-1- (3-甲基丁某）-6'8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，123-八氤吡啶 Γ Γ . 2 1 ： 4,5 1毗阱Π，2 - α 1嘧啶-9 -甲醯胺 -221- 1378931
F
OH O r
a) [(3/〇 -3-胺基丁基](3-甲基丁基）胺二氯化氫以實施 例 Z-32中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz， CDCI3/CD3OD) δ 0.87 ( d, J = 5.2 Hz, 6H) , 1.32 ( m, 3H), 1.61( m, 3H) , 2.10-2.20( m, 2H) , 2.90-3.04( m, 4H) , 3.45
(m, 1H) , 8.23 ( br, < 1 H ) , 8.96 ( br, < 1 H ). 15)(4及，12&；〇-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(3-甲基丁基）-6,8-二酮基-1,2,3，4,6,8,12,12a-八氫吡啶 [1 '，2 ' : 4，5 ]吡哄[1，2 - α ]嘧啶-9 -甲醯胺。使用實施例Z - 2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將16a(40 mg， 0,085 mmol)及游離[(3i?) -3-胺基丁基](3-甲基丁基）胺 (46 mg，0.35 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應， 獲得（4i?，12ai〇 -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-1-(3-甲基丁基）·6,8·二酮基-7-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8,12,12&-八氫吡啶[1’，2’：4,5]吡阱[1,2-〇]嘧啶 -9-甲醯胺（44 mg，90% )之膜狀物。如實施例Ζ-2所述，此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4i?，12ai〇 -7V-[(2,4 -二氟 苯基）甲基]-7-羥基-4·甲基-1-(3-甲基丁基）-6,8-二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1'，2':4,5]吡畊[1，2-〇]嘧啶-9· 甲醯胺（11 mg，30%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz， CDC13)6 0.8 4( d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.8 6( d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.36( m, 5H), 1.47-1.53( m, 2H), 2.02-2.11( m, 1H), -222- 1378931 2.36-2.43( m，1H), 2.54-2.61( m，1H)，2.77-2.92( m，2H)， 4.16-4.26 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.62-4.64 (m, 2H), 4.95-5.02 ( m, 1H), 6.75-6.81( m, 2H) 5 7.31-7.37( m, 1H ), 8.27 ( s; 1 H )，1 0.43 ( m, 1 H ) ; 1 2.54 ( s, 1 H ) ； ES+ MS: 4 89 ( M+ 1 ). 實施例Z - 4 4 : (1 2a.S ) -#-丨（2,4-二氟苯某）甲某卜7-羥某-4-甲某-1-(1-甲某 7」某）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12<123-八氤0吐啶 Φ Π \ 2 ’ ·· 4，5 1吡阱丨1 , 2 - α 1嘧啶-9 -甲醯胺
a) [(351) -3-胺基丁基](卜甲基乙基）胺二氯化氫以實施 例 Z-29 中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 1.20-1.25 (m, 9H) , 1.93-2.02 (m, 2H), 2.92( m, 2H) , 3.20-3.29( m, 2H) , 8.04( br, < 1 H ) , 8.64 (br，< 1 H ). -AM(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-卜 (1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶 [1 ·, 2 ' : 4,5 ]吡阱[1，2 - a ]嘧啶-9 -甲醯胺。使用實施例Z - 2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將16a( 60 mg， 0.13 mmol)及游離鹼化[(以）-3-胺基丁基](1-甲基乙基） 胺（55 mg, 0.42 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應， 獲得（4S，12aiS) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-1-(卜 -223- 1378931 甲基乙基）-6,8-二酮基[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1，，2|:45](1比哄[1，2-叫嘧啶 -9-甲醯胺（40 mg，5 7%)之膜狀物。如實施例ζ_2所述，此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4Ss12 as) -AM (2,4·二氟 苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(1-甲基乙基）-6,8·二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1|，2':4,5]吡阱[1，24]嘧啶-9-甲醯胺（17 mg，50%)之灰白色固體。1H NMR(4〇〇 ΜΗζ， CDC13)5 1.0 2( d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.0 7( d, J = 6.4 Hz, 3H), % 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.55-1.58 (m, lH) , 1.94-2.03 (m, 1H), 2.70-2.77( m, 1H), 2.81-2.86( m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H ) , 4.17 ( dd, y = 3.0, 13.8 Hz, 1 H ) , 4.32 ( dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.59-4.69(m, 2H), ^ 4.97-5.00( m, 1H) , 6.77-6.83( m, 2H) 5 7.33-7.39( ms 1H), ’ 8.28(s，1H)，10.50(m，1H)，12.55(s，1H); ES+MS: 46 1 ( M+ 1 ). 實施例Z - 4 5 :
(4·?，12&ιη ( 2.4_ 二氩茏某）甲甚 1-7-雜基-4·甲基-1- (3-甲某丁某）-6.8-二酬甚-1，2,3,4.6.8.12,12a-八氫吡啶 Γ厂，2…4、5 1 口 hh阱丨1 . 2 - α 1暸啶-9 -甲醯胺
a) [(3S) -3-胺基丁基](3 -甲基丁基）胺二氯化氫以實施 例 Z-32中所述相似之方法製備。1H NMR ( 400 MHz, -224- 1378931 CDC13/CD30D) δ 0.86( d，J = 5·6 Hz, 6H)，1.27( d， n o 9 ( 111
Hz, 3H) , 1.58( m，3H)，2.03-2.14(m，2H)，2.87“· u < i H) 4H )，3.38( m，1 H ) , 8 . 1 5 ( br 5 < 1 H ) , 8.8 7 ( b r,
_ J 1>)(4丨12&15)-//-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲
八氫吡啶 (3-甲基丁基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，123-八® 7 2中所 [1，，2，： 4,5]吡阱[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例" /Q 1 0 〇 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將l6a · 田基丁 g，0.21 mmol)及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基](3β τ、中與乙 基）胺（0.104 g，0.66 mmol)在二氯甲烷（2 Τ 1 - 4 ** 甲 酸反應，獲得（4S，12aS) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲暴 ρΡί Μ ) ^ 基-1-( 3 -甲基丁基）-6,8 -二酮基-7-[(苯基甲费 *| 口定 基]-1，2,3,4>6,8，12，12&-八氫吡啶[1|，2|:4,5]吡畊[1，2'^ 年
-9-甲醯胺（88 mg，72% )之膜狀物。如實施例Ζ-2所述’此 Λ —** 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4&12aS) -AM ( 2,4~一 苯基）甲基]-7·羥基_4_甲基-!-(3_甲基丁基）_6,8-一銅基 -l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶[1'，2_ : 4,5]吡畊[1，2-«]啼陡 甲醯胺（55 mg，74。/❶）。NMR( 400 MHz, CDCh) δ 0,84 1 Ί Π (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.85 ( d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1-24-1- (m，5H)，1.45-1.53( m，2H)，2.02-2.11( m，1H), 2.37-2.44 (m，1H)，2.56-2.63( m，1H)，2.80-2.92( m，2H)，4.22-4.29 (m, 2H) , 4.45 ( s, 1H) , 4.62-4.63 ( m, 2H) , 4.97-5.00 (m，1H)，6.75-6.82 (m，2H)，7.31-7.37 (m，1H)，8.37 (s，1H) , 10.48(m，1H)，12.53(br，1H); ES+MS· 489 (M+ 1 ). -225- 1378931 眚施例Z - 4 6 = _ (4-<?.12aS) -W-Li 2,4-二氟苯基）甲基卜7.羥甚-4-田甚- ή 8-二酮某-丨-(3 -姐啶甲基）·1，2，3，4，6,8，1 2，1 2 a ·八氤 DH： Ρ定 Γ1'，2' : 4.51ntt _ 峻 11 定-9·甲酿胺
a)l，l-二甲基乙基（0 5)-1-甲基- 3-[(3-吡啶甲基）胺基] 丙基}胺基甲酸酯。經保護二胺使用如實施例Z - 3 2中所述修 正之製程製備’將含丨，1·二甲基乙基[(1*5) -3-胺基-卜甲 基丙基]胺基甲酸酯（ 0.296 g，L6 mmol)及3-吡啶甲醛（120 pL, 1.3 mmol)之無水一·氣乙院與四氮咲喃（10 mL) 1: 1 混合物溶液與乙酸（3 74pL，6.6mmol)處理，並攪拌30分 鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.444 g，2.1 mmol)並攪拌 溶液2小時。如實施例Z-32中所述將生成物進行收取及純 化程序，獲得1，1_二甲基乙基 { ( IS) -1-甲基-3-[ ( 3-吡啶 甲基）胺基]丙基}胺基甲酸酯（ 0.245 g，66%)之澄清油狀 物。1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.12( d，J = 6.4 Hz，3H)， 1.42( s，9H)，1.46-1.54( m，1H)，1.68( m, 1H)，2.61-2.75 (m，2H)，3.73- 3.80 ( m，3H)，4.86 ( m，1H) , 7.22-7.24 (m, 1H) , 7.68 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.48 ( m, 1H) , 8.53 (m，1 H ). b ) [ ( 3S) -3_胺基丁基](3-吡啶甲基）胺二氯化氫以實施 例Z-29中所述相似之方法製備。 -226- 1378931 c)( 4 5,1235) -ΑΜ( 2,4·二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基- 6,8-二酮基-1- ( 3 -吡啶甲基）-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶 [1·,2· : 4,5]吡阱[ΐ，2-α]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Ζ-2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將16a( 60 mg， 0.13 mmol)及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基](3-吡啶甲基） 胺（83 mg，0.47 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應， 獲得（4<5，12&5)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-6,8-二 酮基-7-[(苯基甲基）氧基]-1- ( 3-吡啶甲基） Φ -1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1'，2|:4,5]吡阱[1，2_^7]嘧啶-9_ 甲醯胺（72 mg，95% )之膜狀物。如實施例Z-2所述，此物 質在第二步驟中被氫化，獲得（4*S，12aiS) ( 2,4-二氟苯 基）甲基]-7-羥基-4 -甲基-6,8-二酮基- i-(3_吡啶甲基） λ» ' -1，2，3，4，6，8，1 2，1 2 a -八氫吡啶[1'，2 ’ ： 4，5 ]吡阱[1，2 - α ]嘧啶-9 - 甲醯胺（34 mg，56%)之灰白色固體。1η NMR (400 MHz, CDC13)5 1.37( d，J= 6.8 Hz, 3H)，].43-1.47( m，1H)，2.12 (m, 1H) , 2.60-2.92( m, 2H) , 3.53( d, j = 14.0 Hz, 1H). • 3.82 ( d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.23-4.31 ( m, 2H) , 4.55-4.64 (m, 3H), 5.06-5.11( m, 1H), 6.75-6.82( ms 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.31-7.36( m, 1H), 7.50( m, 1H), 7.92( s, 1H), 8.48 (s, 1H) , 10.39 (m, 1H) , 12.5 (br, 1H)； ES+ MS : 5 10 ( M+ 1 ). 實施例Z-47 : (45，12aiS) -1-環丙基-#-Γ(2,4·二氟苯举、田甚 1-7-羥基- 4-甲某-6.8 -二酮基-1，2，3，4，6，8，1 2，1 2 a -八裔咐晗 Π，. 2，·· 4,51 吡 -227- 1378931 哄「1嘧啶-9 -甲醯胺
a)l，l-二甲基乙基[(l*S)-：l-甲基- 3-οχο丙基]胺基甲酸酯》 在攪拌的含1，1-二甲基乙基[(1«S) -2-氰基-1-甲基乙基]胺 基甲酸醋（0.656 g，3.56 mmol)之無水酸溶液冷卻至_4〇。(：， 逐滴添加1.0M氫化二異丁基鋁之己烷（14.2 mL，14.2 % mmol )溶液超過20分鐘，於此溫度持續攪拌額外20分鐘， 黃色溶液以R 〇 c h e 11 e ’ s鹽終止，並將生成物於室溫攪拌1小 時。經由cel ite濾除固體，並以EtO Ac潤洗，有機物以鹽水 清洗，濃縮，及驟層析（10-100% EtOAc/己烷），獲得l，l-二甲基乙基 [(IS) -1-甲基-3-酮基丙基]胺基甲酸酯（0.193 « • g，30 %)之澄清油狀物。1H NMR( 400 MHz，CDC13) δ 1_22 (d，J = 6.8 Ηζ，3Η)，1.41 ( s，9Η)，2.53 -2.65 ( m，2Η)， 4.08-4.13 (m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 9.74-9.75 (m, 1H). ® b) 1，1-二甲基乙基[(IS) -3-(環丙基胺基）-1-甲基丙基] 胺基甲酸酯。經保護二胺使用如實施例Z-32中所述修正之 製程製備。將含1，1_二甲基乙基 [(15)-1-甲基-3-酮基丙 基]胺基甲酸酯（0.178 g，0.95 mmol)及環丙基胺（197 μί， 2.85 mmol)之無水二氯乙烷（1〇 mL)溶液以乙酸（272 μί， 4.8 mmol)處理，並攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（〇 · 4 4 4 g，2 · 1 m m ο 1 )，並將溶液攪拌2 0小時，如實施例 Z-32中所述，將生成物進行收取及純化程序，獲得1，1-二甲 -228- 1378931 基乙基 [(IS) -3-(環丙基胺基）-1-甲基丙基]胺基甲酸酯 (0.136 g, 63%)之澄清油狀物。1H NMR( 400 MHz，CDC13) δ 0.32-0.42 ( m, 4H) , 1.12 ( d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.39-1.51 (m, 10H), 1.58-1.92( m, 2H), 2.05-2.1 0( m, 1H), 2.67-2.80 (m，2H)，3.71 (m，1H)，4.78 (m，1H) · 胺基丁基]環丙基胺二氯化氫以中實施例Z-29
所述牛目化I
ΊΛ 之方法製備。NMR( 400 MHz，CDC13/CD30D) δ °-7〇-〇.75r D ^ ni, 2H ) , 0.90-0.94( m, 2H ) , 1 .1 8 ( d , J = 6.8 H z, 3 H ) i ’ ' δ4~ 1 .94 ( m, 1H )，1 .97-2.05 ( m, 1 H )，2.49-2.54 d 1H) 2.99-3.04 (m, 2H) , 3.23-3.28 ( m, 1H). 4<5’12&15)-1-環丙基4_[(2,4_二氟苯基）甲基]-7_羥基 '4·甲基 6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12,12&-八氫吡啶[1',2|:4,5] 吡阱Π 1 ^ - a 法， ]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所述之相似方 於
步驟中製造標題化合物。將16 a( 80 mg，0.17 mmol) 及自由 印陬化[(35)-3 -胺基丁基]環丙基胺（75 mg，0.59 mmol)在二截& ^ 甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得（4·5,Ι2&^)-卜環 l( 2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基- 6,8-二酮基-7-[(苯基甲I \ )氧基]-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1’，2_:4,5]吡阱 [1 2. 5 α ]嘴啶-9 -甲醯胺（7 4 m g，8 0 % )之膜狀物。如實施例 Z - 2戶斤 ''价1❿’此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4S，12aS) -1-環丙| $~#'[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮 基-1 2 1 5’，4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1'，2':4,5]吡阱[1，2-^1]嘧啶 酿胺（32 mg，5 2%)之灰白色固體。1H NMR( 400 MHz，C〇Cl3 ) , Λ；6 0-3 7-0.5 4 ( m, 3H ) , 0.64-0.70 ( m, 1H)，1.35 (d， -229- 1378931 J = 7.2 Hz, 3H) , 1.45-1.49 (m5 1H) 5 1.76-1.80 (m, 1H), 2.03-2.12( m, 1H) , 2.86-2.93( m, 1H), 2.99-3.04( m, 1H), 4.30 ( dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H) , 4.49-4.67 ( m, 4H ), 5.00-5.07( m, 1H) , 6.75-6.82( m, 2H), 7.32-7.36( m, 1H), 8.28 (s, 1H) , 10.49 (m, 1H) , 12.53 (s, 1H) ； ES+MS： 459 ( M+l ) · 眚施例Z - 4 8 : (： 45,123$) -#-Γ ( 2,4-二氬 茏某） 甲某 1-7·羥某 -4-甲某
(甲氧基）乙棊1-6,8 -二酮某-1.2.3,4,6,8,12,12a-八氤吡啶 ΓΓ，2·: 4,51吡哄「1，2-α1嘧啶-9-甲醯胺
a) [(35)-3 -胺基丁基][2-(甲氧基）乙基]胺二氯化氫。 經保護二胺’ 1，卜二甲基乙基（（IS) -1-甲基-3-{[2-(甲氧 ^ 基）乙基]胺基}丙基）胺基甲酸酯以實施例Z-47中所述相 似之方法製備。隨後，[(3 S ) - 3 -胺基丁基][2 -(甲氧基） 乙基]胺二氯化氫以實施例Z-29中所述相似之方法製備。 NMR( 400 MHz, CDC13/CD30D)3 1.21( d，J = 5.6 Hz，3H), 1.93( m, 1H) , 2.04( m, 1H) , 2.98-3.05( m, 4H) , 3.22( m, 2H) , 3.26-3.3 1 ( ms 4H ) , 8.06 ( br, < 1 H )，8.81 (br，< 1 H). b )( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-[2- -230- 1378931 (甲氧基）乙基]_68_二酮基-丨义^^^^八氫吡啶 ΠΎ : 4,5]吡畊[1,2-fl]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所 述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將16a( 6〇 mg， 0_13 mmol)及游離鹼化[(3以-3_胺基丁基][2·(甲氧基） 乙基]胺（53 mg，0.37. mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸 反應，獲得（4S，12aiS) -#-[ ( 2,4·二氟苯基）甲基]·4_甲基 -1-[2-(甲氧基）乙基]-6,8 - _嗣基[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8，12,12&-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡阱[1，2-纠嘧啶 # -9-甲醯胺（47 mg，63%)之膜狀物。如實施例Ζ-2所述，此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（45, 12U )-#-[( 2,4-二氟 苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-[2-(甲氧基）乙基]-6,8-二酮 基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1|，2|:4,5]吡阱[1，2-^7]嘧啶 -9-甲醯胺（38 mg，97%)之灰白色固體。1H NMR( 400 MHz， CDC13)5 1.34( d, J = 7.2 Hz, 3H), 1-49( m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H)S 2.67-2.70( m, 1H), 2.81-2.9 2( m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H) , 3.30-3.37 (m, 4H) , 3.58-3.63 (m, 1H) , 4.20 ® ( dd, J - 3.4, 14.2 Hz, 1H) , 4.50-4.59( m, 1H) , 4.62-4.65 (m, 3H), 5.00-5.03( m, 1H), 6.75-6.81( m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H) 5 8.27(s, 1H) , 10.46(s, 1H) , 12.54(s, 1H)； ES+ MS : 477 ( M+1 ). 管施例Z-491 外消脾-(^335,5&5，13&5)->^-『（2,4-二氟苯甚）甲基111_禪 甚 -5- ( 2- 甲 某丙基_)_二酾甚 9 , 'ς a 4 5.5a,6, I 0, I 2, I 3a-+ 氤-_1H-霞jg fel吡啶「1，·2. : 4.51 -231- 1378931
a)外消旋-(1S，2S) -2-{[(2-甲基丙基）胺基]甲基}環戊胺 氯化氫
在實施例Z-18a-c相似方法中，自外消旋-(111，23)-2-({[( 1，卜二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）環戊羧酸（255 mg， 1.11 mmol)製備外消旋-1，1-二甲基乙基 [(lS，2S)-2-(胺 基甲基）環戊基]胺基甲酸酯（153 mg，64 % 3步驟）之白綠 色殘餘物。以異丁醛之還原胺化作用，之後各如Z-3 8步驟c 及d中所述之去保護作用，獲得外消旋-(1S，2S) -2-{[ ( 2-甲基丙基）胺基]甲基}環戊胺氯化氫（1〇5 mg，39%，自胺 基酸之全部5步驟）。j NMR(甲醇-rf4/CDCl3) 8.90( br s, <1 H), 8.64(br s, <1 H), 8.28( m, 1 H), 3.97( br s, 1 H), 3；3 7 ( m, 1 H) , 2.8 3 -2.6 9 ( m, 3 H) , 2.18-1.69 ( m, 7 H), 0.996 ( m, 6 H ). 0外消旋-(333,535，13&5)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11-羥基 -5- ( 2- 甲基丙基）-10,12-二酮基 -2,3,3&，4,5,53,6，10，12，13&-十氫_11^環戊[6]吡啶[1|，2|:4,5] 吡阱[1 ,2-a]嘧啶-9 -甲醯胺。依實施例Z-3 5所述相似方法， 自外消旋-(1S，2S )-2-{[( 2-甲基丙基）胺基]甲基}環戊胺氯 化氫（105 mg，0.434 mmol)及 16a ( 56 mg，0.119 mmol) 製備外消旋-(333,535，1333)-]^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-5- -232- 1378931 (2-甲基丙基）-10,12 -二酮基-11-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,33,4,5,53,6，10，12，133-十氫-111-環戊|>]吡啶[1|,2': 4.5] 吡畊[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺（52 mg, 74% )。在相似於實 施例Z-37所述之製程的第二步驟中將此物質去保護，因此， 自外消旋-(3aS，5aS，13aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-5_ (2-甲基丙基）-10,12-二酮基-11-[(苯基甲基）氧 基]-2,3,33,4,5,53,6，10，12，13&-十氫-1^環戊[4吡啶[1，，2_: 4.5] 吡阱[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺（48 mg，0.081 mmol)及 10% φ Pd/C (催化量）’經由HPLC純化後，製備標題化合物之白 色固體（30 mg，75%)。NMR( CDC13) 1 2.59 ( s, 1 H ), l〇.42(s, 1 H) , 828(s, 1 H) ,7.34(m, 1 H) ,6.79(ms2 H) ,4.83(s,l H) ,4.63-4.58(m,3 H) ,4.29(m, 1 H), 4.14( m, 1 H), 2.91( m, 1 H), 2.46-2.3 2( m, 3 H), 2.15-2.09 (m, 2 H) , 1.85-1.61 (m, 5 H) , 1.39(m, 1 H) , 0.88(m, 6 H ) ； ES+ MS ： 50 1 ( M +1 ). 管施例Z-50 :
(3及，1 la^) f (-.2:4-二氟苯基 甲某 1.3-7 某-6-禅某·5,7_ 二酮基: ，5，7，1 1—: 1 1 a -六氫丨1，3丄曜哗「3 · 2 _ 〇〗帐啶f丨.2 _ α吡 阱-8 -甲醯胺 ΟΗ Ο
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將 16a (40 mg，0.09 mm〇1)及（2/?) ·2·胺基丁 -233- 1378931 醇（0.02 mL，0.21 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反 應，獲得（3AllaS )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-3-乙基-5,7-二酮基-6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑 [3,2-β]吡啶[l，2-d]吡畊-8-甲醯胺（40 mg, 93% )。如實施例 Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（3&11 aS) -AM (2,4 -二氟苯基）甲基]-3 -乙基-6 -羥基-5,7 -二酮基 -2,3,5,7，11，11&-六氫[1,3]噚唑[3,2-〇]吡啶[1，2-3]吡阱-8-甲 醯胺（30 mg，91%)之白色固體。'HNMRCCDCh) δ 11.49
(br: ,1 Η [)， 10.28( m 5 1 H) , 8.35 i( s，1 Η) ，7.34( m ，1 Η )， 6.79 ( m， 2 ),5.30( m，1 H )， 4 . 6 2 ( m s 2 Η)， 4. 45-4.32 (m， 3 Η ), 3.93-3.86 ( m, 2 H ); ,2 .11 ( m, 1 Η)， 1 .65 ( m, 1 Η) 0. .98 (t, J = 7. 6 Hz, 3 H ) ES + MS : 420 (] Μ + 1 ). 實施 例 Ζ -5 1 外消 旋 . (4 aS,6aS,14a S )-N-r ( 2 ,4 -—氣 苯 某）甲 棊 1 -1 2 -羥 棊 - 6- [2 (4-嗎 咐 某 ） 乙 某 1-1 1,13- 二 酮某 -1，2, 3 , 4, 4a， 5.6.6a.7,1 1 1 , 13.14a- + 二 氤卩th 啼 ΓΓ,2'： 4 ，5 1 Dth 阱 Π'2-al喹哗啉-10-甲醯胺
a)外消旋-1,1-二甲基乙基[(1S,2R) -2-甲醯基環己基]胺 基甲酸酯。另一製程如實施例Z-3 8b中所獲得者，如下：在 含 Dess-Martin 過碘院（564 mg, 1.33 mmol)之二氯甲院溶 -234- 液中，逐滴添加含外消旋-1，1-二甲基乙基 [(lS,2R)-2-(羥 基甲基）環己基]胺基甲酸酯（ 3 05 mg, 1.33 mmol,詳見實 施例Z-38a)之二氯甲烷溶液。反應於周圍溫度攪拌1小時， 直至以TLC ( 1 : 1己烷：乙酸乙酯 KMii〇4染色）判定反 應完全以，碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉溶液反應終止。以 二氯甲烷萃取，且將合倂的有機物在無水硫酸鈉上乾燥，矽 凝膠層析（0-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗析），獲得外消旋 -1，1-二甲基乙基 [(1S，2R) -2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯 (280, 93 %)。詳見實施例Z-38b關於NMR資料。 b) 外消旋-{[( 1S，2S) -2-胺基環己基]甲基}[2-(4-嗎啉基） 乙基]胺氯化氫。依實施例Z-38c_d所述相似方法，自外消 旋-1,1-二甲基乙基 [(lS,2R)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸 酯（78 mg, 0.344 mmol，使用實施例Z-38b之程序製備）及 [2- (4-嗎啉基）乙基]胺（67 mg，0.515 mmol)製備外消旋 -{[( 1S，2S ) -2-胺基環己基]甲基}[2-( 4-嗎啉基）乙基]胺氯 化氫（95 mg, 78°/。2步驟）之白色固體。4 NMR (甲醇 -fi?4/CDCl3 ) 8.18 (br s, 1 Η) , 3.84-3.493 (m. 11 Η), 3.19-3.119 (m, 5 Η) , 2.42 (m, 1 Η) , 2.11 (br s, 2 Η), 1 .87-1 . 1 7 ( m, 1 Ο Η ). c) 外消旋-4aS，6aS，14aS) -Ν-[(2,4·二氟苯基）甲基]-12- 羥基-6-[2- ( 4-嗎啉基）乙基]-Π，13-二酮基 -1，2,3,4,4&，5,6,6&，7，11，13，143-十二氫吡啶[1，，2，：4,5]吡阱 [l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺。依實施例Ζ-35所述相似方法，自 外消旋-{[ ( 1S，2S ) -2-胺基環己基]甲基}[2- ( 4-嗎啉基）乙 -235- 1378931 基]胺氯化氫（95 mg，0.272 mmol )及 16a ( 45 mg，0.095 7 mmol)製備外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）
甲基]-6-[2-(4-嗎啉基）乙基]-11，13-二酮基-12-[(苯基甲 基）氧基]-1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11,13，14&-十二氫吡啶[1'，2·-· 4,5]吡畊[1，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（27 mg，43%)。此物質在 相似於實施例Z-37所述之製程的第二步驟中去保護。在以 只？！^純化後，自外消旋-(435,633，14&3)->^-[(2,4-二氟苯 基）甲基]-6-[2-(4-嗎啉基）乙基]-11，13-二酮基_12_[(苯 基甲基）氧基]-1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，14&-十二氬[]比1]定 Π’，2’： 4,5]吡哄[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（27 mg，〇〇4〇8 mmol)及10 % Pd/C( 1 mg)，製備標題化合物之白色固體。 'H NMR( CDC13)12.30( br s, <1H), 10.41( br s, l H), 8.29 (s，1 H)，7.34(m，2 H)，6.78(m，2 H)，4.76(m，i h) 4.62-4.54 ( m, 3 H) , 4.29 ( m，2 H)，3.65 ( m，4 h) , 3 〇i (m，1 H)，2.76( m，2 H)，2.58-2.42(m，7 H)，2.21 (m， 1 H ) , 1 .8 9- 1.2 3 ( m, 8 H ) ； ES+MS: 572 (M+i) 實施例Z-52 : 外消旆-(3aR.5aR，13aS) -N-丨（2,4-二氟苯基甲某i_n *哪 某-10,12 -—嗣某，1，2,3,3&，4,53,6，10，12，133-十氣環戊丨31口卜卜. 啶Γ1 \ 2 ^ 4.51吡阱丨2 ,卜b 1丨1 , 3 1曙阱-9 -甲醯胺
F Ο a)外消旋-1,1-二甲基乙基[(1S，2R) -2-(羥基甲基）環 -236- 1378931
戊基]胺基甲酸酯。將外消旋-(1R，2S) ·2-( {[( 1，卜二甲基 乙基）氧基]羰基}胺基）環戊羧酸（22 mg，0.096 mmol)溶 於四氫呋喃，並置於冰-水浴中。添加三乙胺，之後緩慢添 加氯甲酸甲酯，將反應在冰浴中攪拌十分鐘，並添加硼氫化 鈉。然後緩慢添加甲醇並持續攪拌2小時，同時終止冰浴。 添加1 Μ硫酸氫鉀，將反應部份濃縮，產物以二氯甲烷萃取， 合倂的有機物以碳酸氫鈉、鹽水清洗，並在無水硫酸鈉上乾 燥，在減壓下移除溶劑，產生外消旋-1，1-二甲基乙基 [(1S，2R) -2-(羥基甲基）環戊基]胺基甲酸酯（25 mg， >100%)。NMR ( CDC13) 4.50 ( br s, 1 Η)，4.06 ( m，1 H)，3.54(m. 1 H) , 3.37(m，1 H)，2.09(m，1 H)，1_96 (m，1 H)，1.64(m，3 H)，1.52(m，1 H)，1.43(s，9H)， 1 . 1 1 ( m , 2 H ). b) 外消旋-[(1R，2S) -2-胺基環戊基]甲醇氯化氫。依實施 例所述相似方法，自外消旋-1，1-二甲基乙基 [(1S,2R) -2- (羥基甲基）環戊基]胺基甲酸酯及4NHC1，製備外消旋 -[(111,25)-2-胺基環戊基]甲醇氯化氫（2〇1^，定量）》 NMR (甲醇- d4-CDCl3) 7.76 ( br s，<1 Η)，3.73 ( m，1 Η) , 3.61- 3.28( m, 3 Η) , 2.27( br s, 1 Η) , 2.01 ( m, 2.01 (m, 1 Η) , 1.74-1.70( m, 2 Η) 5 1.56-1.42( m, 2 Η) , 1.16 (br s，1 Η )，1 _05 ( br s，1 Η ). c) 外消旋-(3aR，13aS) -Ν-[(2,4-二氟苯基）甲基]-Π-羥 基-10，12-二酮基-1，2,3,3&，4,5&，6，10,12，13&-十氫環戊[£1]吡 啶[1'，2^4,5]吡阱[2，1-1)][1，3]噚阱-9-甲醯胺。依實施例2-35 -237- 1378931 所述相似方法，自外消旋-[(1R，2S ) - 2-胺基環戊基]甲醇氯 化氬（20 mg, 0.132 mmol)及 16a (24 mg，0.051 mmol)，
製備外消旋-(3&11，1335)4-[(2,4-二氟苯基）甲基]-1〇，12-二酮基-11-[(苯基甲基）氧基]-1，2,3,3&,4,53,6，10，12，13 3· 十氫環戊[d]吡啶[1 ·,2· : 4,5]吡畊[2，l-b][l，3]Df阱-9-甲醯胺 (7 m g，2 6 % )之白色固體。此物質在相似於實施例Z - 3 7 所述之製程的第二步驟中去保護。因此，自外消旋-(3&11，13&5)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-10，12-二酮基 -11-[(苯基甲基）氧基]-1，2,3，3a，4,5 a，6,10,12,13 a-十氫環戊 [d]吡啶[1'2·: 4,5]吡哄[2，l-b][l，3]噚哄-9-甲醯胺（7 mg, 0.0 12 mmol )及 10% Pd/C ( 1 mg)，製備外消旋-(3aR，13aS ) -N-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-U -羥基-10,12-二酮基 -1，2,3,3&，4,53,6，10，12，13&-十氫環戊[£1]吡啶[1'，2、4,5]吡畊 [2，1-1?][1，3]噚哄-9-甲醯胺（4 11^，72%)之白色固體。1}1\河11 (CDC13 ) 12.20( br s, 1 Η)，10.37( br s，1 Η)，8.3 1 ( s, 1 H)，7.35(m，1 H)，6.80(m，2H)s5.16(m，1 H)，4.77 (m，1 H)，4.64(m，2H)，4.28(m，1 H)，4.09(m，1 H)， 3.9 7( m, 1 H), 3.4 5( m, 1 H), 2.49-2.2 0( m, 2 H), 1.89-1.58 (m5 4 H) , 0.936-0.840( m, 1 H)； ES+ MS ： 446 ( M + 1 ). 奮施例Z-531 外消旋-(4aS，6aS，14aS) -Ν-Γ ( 2,4 - _氣苯基）甲基 Ί-12 -禅 某-6-甲基-11.13-二酮某-1.2.3,4.43.5.6,63,7，11，13，14&-+二 氤咄啶ΓΓ.Υ : 4.51DU;阱『1 ,2-al喹哗啉-10-甲醯胺 -238- 1378931
a)外消旋- {[(IS，2S) -2-胺基環己基]甲基}甲基胺氯化氫。 依實施例Z-38c-d所述相似方法，自外消旋-1，1-二甲基乙基 [(1S，2R) -2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯（0_410 mmol)及 甲胺（0.5 mL of a 2 Μ 四氫呋喃溶液），於二步驟中製備 外消旋-{[ ( 1S,2S) -2-胺基環己基]甲基}甲基胺氯化氫之 白色固體（46mg，53% 2 步驟）。'HNMR (甲醇-a?4/CDCl3) 9.05( br s,<l Η ) , 8.72( br s, < 1 Η ) , 8.24( br s，1 H ) , 3.34 (m, 1 H) , 3.29(m, 1 H) , 2.85( br s, 1H) 5 2.66(brs, 4 H) , 2.38 (brs, 1 H) , 2.07-1.83 (m, 2 H) , 1.67-1.14( m, 6 H ). I) 外消旋-(433,633，1435)-1'1-[(2,4 -—氧苯基）甲基]-12-羥基-6-甲基-11，13 -二酮基-1，2,3，4,4a，5,6,6a，7,11，13, 14a·十 二氫吡啶Π、2': 4,5]吡畊[.l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺。依實施 Φ 例Z-35所述相似方法，自外消旋-U ( 1S，2S ) -2-胺基環己 基]甲基}甲基胺氯化氫（46 mg，0.215 mmol)及16 a( 35 mg， 0.0744 mmol)製備外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[ ( 2,4-一氟 苯基）甲基]·6 -甲基- Π,13-二酮基-12-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3，4，4a，5，6,6a，7，1 1，1 3，1 4a-十二氫吡啶[1，，2· : 4,5]吡 阱[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（17 mg, 41%)之白色固體。此 物質在相似於實施例Z-37所述之製程的第二步驟中去保 護。因此，自外消旋-(4&5,638，1433)-：^-[(2,4-二氟苯基） -239- 1378931 甲基]-6-甲基-11,13-二酮基_12-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1，，2，：4,5]吡 阱[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（17 mg，0.0302 mmol)及 10% Pd/C( 1 mg)製備標題化合物之白色固體（9 mg，64%)。4 NMR ( CDC13 ) 10.44(m, 1 H) ,8.29(s, 1 H) ,7.34(m, 1 H), 6.79( m, 2 H), 4.78( m, 1 H), 4.62( br s, 2 H), 4.29 (br s, 2 H),3.41( s, 1 H), 2.92(m, 1 H), 2.66(m, 1 H), 2.35-2.25 (m，4 H)，1.90-1.74(m，2 H)，1.67-1.24(m，6
H ) ； ES+MS： 473 (M+l). 實施例Z-54 : 外消旆-(435,6以，1433)->^-[(：2.4-二氟茏某）田早卜丄 基 -6 -「2-( 甲 氧基） 乙 某 卜11，13- 二 酿| -y -l，2,3,4,4a，5,6,6a，7，ll，13，14a- + 二氤啦 Π定 Π’，21 : 4/11^ ϋ||· n，2-al喹唑啉-10-甲醯胺
a)外消旋- {[(1S，2S) -2-胺基環己基]甲基}[2-(甲氧基） 乙基]胺氯化氫。依實施例Z-38c-d所述相似方法，& 自外消 旋-1，1-二甲基乙基 [(18,21〇-2-甲醯基環己基]胺__ 酯（93 mg，0.4 10 mmol )及[2-(甲氧基）乙基]胺 、υ.υ5 mL’ 0.615 mmol)，於二步驟中製備外消旋-{[(IS，2S) . D ’ ^ -2 -胺基 環己基]甲基}[2·(甲氧基）乙基]胺氯化氫（63mD £ mg，60〇/〇 2 -240- 1378931 steps)之白色固體。4 NMR(甲醇- d4/CDCl3) 9.02( br s 〈 H)，8.78(brs，<l，H)，8.29(brS，1 H)，3.69(brs>2H 3.46)s，3H)，3.3 6-3.18(m，4H)，2.97(brs, 1H)， } 5 2-46 (br s, 1 H ) , 1 .8 6 - 1 .40 ( m, 8 H ). b)外消旋-4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基 J 1 2 - 羥基-6-[2-(甲氧基）乙基]-η,13·二酿 -1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，14&-十二氫吡啶[1，2':455][]比哄
[1，2-a]嗤唑啉-10-甲醯胺。依實施例Z-35所述相似方法，自 外消旋- {[( 1S，2S) -2-胺基環己基]甲基}[2-(甲氧基）乙基] 胺氯化氮（63mg. 0.244 mmol)及 16 a( 40 mg, 0.0851 mmol) 製備外消旋-(“3,6以，14&3)-1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-[2-(甲氧基）乙基]-Π，13 -二酮基-12-[(苯基甲基）氧 基]-l,2,3,4,4a,5,6,6a，7，ll，13，14a-十二氫吡啶[1·，2· : 4,5]吡 畊[l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺（44 mg，81°/。）之白色固體。此 物質在相似於實施例Z-37所述之製程的第二步驟中去保 護》因此，自外消旋_(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基） 甲基]-6-[2-(甲氧基）乙基]-11，13-二酮基-12-[(苯基甲基） 氧.基]-1，2,3,4,4&，5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1’，2|:4,5] 吡畊[l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺（44 mg，0.0726mm〇])及 10% Pd/C( 1 mg)，製備標題化合物之白色固體（37 mg，定量）。 'H NMR(CDC13) 12.60( brs, 1 Η) , 10.47( m, 1 Η) , 8.28 (s，1 H)，7.34(m，1 H)s6.79(m，2H)，4.81(m，1 Η)， 4_64(m 3 Η)，4_51 (m，1 Η)，4.26(m, 1 Η)，3.63(m，1 Η)，3.31(s，3H)，3_19(m，lH)，2.86(m，lH)，2.67 -241 - 1378931 (2m, 2 Η) , 2.21( m, 1 Η) , 1.91-1.78( m, 2 Η) , 1.671.52 (m，4 Η)，1 .46- 1 .24 ( m, 3 Η ) ； ES+MS: 517(M+1) 窗施例Ζ·55 : 外消旋-(4aS，6aS，14aS)-6-[2-( 7,醯基胺甚、 二氟苯基）甲甚卜12-羥基 -11,13·二 pi__^ -1.2,3,4,4a，5.6,6a,7，ll,13,14a- + 二氫吡啶 Π1.〗1 : 4 ri_2-al喹哗啉-10-甲醯胺
a)外消旋-N-[2- ( {[ ( 1S，2S ) -2-胺基環己基]甲基}胺基） ： 乙基]乙醯胺氯化氫。依實施例Z-3 8c-d所述相似方法，自 外消旋-1,1-二甲基乙基 [(1S，2R ) -2-甲醯基環己基]胺基 甲酸酯（93 mg，0.41 mmol)及N-(2-胺基乙基）乙醯胺（63 Φ mg_，0.615 mmof)，在二步驟中製備外消旋-N-[2-( {[(TS，2S) -2-胺基環己基]甲基}胺基）乙基]乙醯胺氯化氫之白色固體 (82 mg)，71% 2 steps)。NMR (甲醇-A/CDCh) 8.86 (br s, 1 H) , 8.29(br s, 1 H) , 3.62-3.51 (m5 3 H), 3.40-3.28 ( m, 4 H) , 3.22-2.93 ( m, 3 H) , 2.47 ( m, 1 H), 2.08-2.06 ( m，4 H)，1.83-1.75 ( m，2 H) , 1.56-1.44 (m，3 H)，1 .23 ( m，1 H). 13)外消旋-435,6&8，1435)-6-[2-(乙醯基胺基）乙基]-1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基-11，13-二酮基 • 242- 1378931
-1，2,3,4,43,5,6,63,7511，13，143-十二氫吡啶[1|，2|:4,5][^(^ [l，2-a]喹唑啉·10-甲醯胺。依實施例Z-35所述相似方法，自 外消旋-N-[2-({[( lS，2S)-2-胺基環己基]甲基}胺基）乙基] 乙醯胺氯化氫（82 mg, 0.349 mmol)及 16a ( 50 mg, 0.106 mmol )製備標題化合物（24 mg，36% )。此物質在相似於實 施例Z-3 7所述之製程的第二步驟中去保護。因此，在以HPLC 純化後，自外消旋-(438,633，14&8)-6-[2-(乙醯基胺基） 乙基]-N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11，13-二酮基-12-[(苯基 甲基）氧基]-1，2,3,4,4&，5,6,6&，7，11，13，143-十二氫吡陡 [1’，2’： 4,5]吡哄[1,2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（24 mg，〇·〇379 mmol)及10% Pd/C(l mg)製備標題化合物之白色固體。 1H NMR ( CDC13 ) 12.59 ( s, 1 Η) , 10.44 ( s, 1 Η) , 8.35 (s，1 Η)，7.32(m, 1 Η)，6.79(ms 2 Η)，5.86(s，1 Η)， 4.78 ( m, 1 Η) , 4.61-4.50 ( m, 3 Η) , 4.30 ( m, 1 Η) , 3.35 (m, 1 Η), 3.18(m, 1 Η), 2.96(m, 1 H),2.76(m,2H), 2.48( m, 1 Η) , 2.19( m, 1 Η) , 1.89-1.23(m, 12 H)； ES + -- - - ~ - - _ . MS: 544 ( Μ + 1 ). 實施例Ζ-56 : (35，11&/?>)-；^-丨（：2,4-二氟苯某）甲基卜3-7,某-6-霞基_1^1^ 二酮某-2.3.5.7.1 1,1 la-六氤丨1,31 曙唑丨3,2-αΐηΒ··卩定丨 畊-8 -甲醯胺.
-243- 1378931
使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題化 合物。將 16a (40 mg, 0.09 mmol)及（251) -2 -胺基-卜丁醇 (0.1 mL)在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得 省-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-乙基-5,7-二酮基-6-[(苯基甲 基）氧基]-2,3,5,7，11,113-六氫[1,3]噚唑[3,2-“]吡啶[1,2-£/] 吡哄-8-甲醯胺（39 mg, 90%)。如實施例Z-2所述，此物質 在第二步驟中被氫化，獲得（35,11 ai? ) -AM ( 2,4-二氟苯基） 甲基]-3-乙基-6-羥基-5，7-二酮基- 2,3,5,7,11，11a-六氫[1,3] 噚唑[3，2 - α ]吡啶[1，2 - if ]吡阱-8 -甲醯胺（3 7 m g , 9 9 % )之經著 色之白色固體。1HNMR(CDC13) δ 11.47(br，1 Η)，10.26 (m, 1 Η) , 8.35(s, 1 Η)，7.32(m，1 Η)，6.77(m，2 )， 5.29( m, 1 Η), 4.60( m, 2 Η), 4.47-4.32( m, 3 Η), 3.93-3.85 (m,2H),2.08(m, 1 Η), 1.68(m, 1 H),0.95(t,J=7.6 Hz, 3 Η ) ； ES+ MS ： 420 ( M +1 ). 實施例Z-57 : (-3-丁某-#-[(2,4-二氟苯某）甲基1-6-羥某-5,7-二酮基-2,3,5,7,1 1 , 1 1 a-六氤丨1 ,31曙哗丨3,2-al吡啶Π ,2-aM吡 畊-8 -甲醯胺
使用實施例Ζ-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將 16a (40 mg, 0.09 mmol)及（251) -2 -胺基-1-己 醇（100 mg )在二氯甲烷（2 mL )中與乙酸反應，獲得 -244- 1378931 (35,11a/?) -3-丁基-AM(2,4-二氟苯基）甲基]-5,7-二酮基 -6-[(苯基甲基）氧基]-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2_0] 吡啶[1 ,2 - ί/]吡畊-8 -甲醯胺（4 3 m g, 9 4 % ) °如實施例Z - 2所 述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（3S，lla/?) -3 -丁基 -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基·5,7-二酮基
-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]曙唑[3,2-«]吡啶[1，2-内吡畊-8-甲 醯胺（33 mg，92%)之經著色白色固體。WNMRCCDCh) δ 11.48(br，1 H) , 10.27(br，1 Η)，8.36(br，1 Η) , 7.31 (m，1 Η) s 6.77 (m，2 ) , 5.28 (m, 1 H) , 4.59-4.36 (m, 5 H)，3.8 3( m，2 H)，2.08( m，1 H)，1.5 8( m，1 H)，1.39-1.23 (m, 4 H), 0.90( t, J = 6.8 Hz, 3 H)； ES+ MS: 448( M+l). 實施例Z - 58: (( 2、4-二氟苯某）田甚卜6-羥某- 3-Γ(4-羥基 苯基）甲基卜5,7-二酮基-2,3,5,7,11.113-六氤『1.31腭唑『3.2-〇1 吡啶Π，2 - ¢/1吡阱· 8 -申醯胺
使用貫施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將 16a ( 40 mg, 0.09 mmol)及 4-[( 251) .2 -胺基- 3* 經基丙基]酌（43 mg，0.21 mmol)在二氯甲烷（2 mL)中與 乙酸反應’獲得（3\113及）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-3-[(4_ 羥基苯基）甲基]_5,7-二酮基[(苯基甲基）氧 基]-2,3,5,7，ll，ila_六氫[丨’3]噚唑[3,2内吡啶[丨，〗·…吡阱 -245- 1378931 甲醯胺（10 mg，20%)。如實施例Z-2所述，此物質在第二 步驟中被氫化，並經由預備HPLC純化，獲得（3 11a/?)
-ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3·[(4·羥基苯基）甲 基]-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3,2-〇]卩比喷 [l，2-rf]吡哄-8-甲醯胺（7 mg, 63%)之白色固體。iHNMR (CD3OD)5 10.43(m, 1 H), 8.34(s, 1 Η), 7.33(m, 1 Η); 7.00( d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.82( m, 2 H) , 6.71( d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 5.05 ( m, 1 H) , 4.67-4.57 ( m, 4 H) , 4.21 ( dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.94( dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (dd?J = 13.2, 3.2Hz, 1 H) ,2.90(ddsJ = l3.6, 8.8 Hz, 1 H ) ； ES+ MS ： 498 ( M+l ) · 實施例Z - 5 9 : j—4S，12aS) -1-環丁基-N-f(2,4 -二氟苯某）田 y 卜7 -羥某-4-g 羞6，8 -二酮基-1 ,2，3，4.6.8 · 1 2，1 2 a-八氤吡啶 r 1 ’ 2，： 4，5 1 贴 阱f 1，2-al嘧啶-9-甲醯胳
a) [ ( 3S) -3-胺基丁基]環丁基胺二氯化氫以實施例Z-47 中所述相似之方法製備。1H NMR( 400 MHz, CDC13/CD30D) δ 1.2 3( d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-2.2 6( m, 8H), 2.8 3( m, 2H), 3.31-3.33 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 8.08 (br, <1H) , 9.07 (br，< 1 H ). b ) ( 4S，12a>S) -1-環丁基 ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基 -246- 1378931 -4-甲基-6,8-二酮基-1,2,3,4，6,8,12,12a-八氫吡啶[1·，2·: 4，5] 吡阱Π，2-α]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Ζ-2中所述之相似方 法，於二步驟中製造標題化合物。將16a(80mg，0.17mmol) 及游離鹼化[(3^)-3-胺基丁基]環丁基胺（96 mg，0.68 mmol) 在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得（4 S，12 aS) -1-環 丁基-ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-6,8-二酮基-7·[(苯 基甲基）氧基]-1,2,3,4,658,12，12&-八氫吡啶[1、2':4,5]吡阱 [1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺（68 mg，70%)之膜狀物。如實施例 ^ Z-2所述，此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4 5，12以）-卜 環丁基·ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮 基-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1|，2’：4,5]吡畊[1，2-〇]嘧啶 9-甲醯胺（57mg, 100%)之灰白色固體。1HNMR( 400 MHz， CDC13 ) 6 1.31 ( d, 7 = 6.8 Hz, 3H ) ，1.46-1.70 ( m，4H)， 1.91-2.12( m, 4H) , 2.52( m, 1H) , 2.90-2.93( m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.16-4.29( m, 3H), 4.5 7-4.66( m, 2H), 4.99-5.05 (m, 1H) , 6.75-6.82 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 1H) , 8.20 Φ (s, 1H) , 10.44(s, 1H) , 12.51 (s, 1H)； ES+ MS: 473 (M+l ). 實施例Z - 6 0 : 丄45.12 35 ) U ( 2,4-二氟苯某）甲甚卜7-羥某-4-甲基-6, j_-_ 二酾甚-】-f 四氤-2//-硫某哌喃-4-某）-1.2.3,4,6,8,12,12a-Δ氤卩Η：啶丨1 1.21 : 4.5 1吡阱丨1 ,2 - α 1嘧啶-9 -甲醯胺 -247- 1378931 OH Ο
a) [(35) -3-胺基丁基]四氫-2//-硫基哌喃-4_基胺二氯化 氫以實施例Z-47中所述相似之方法製備。lH NMR( 4〇〇 MHz， CDCI3/CD3OD) δ 1.21 ( d, / = 6.4 Hz , 3H) s 1.65-1.75 ( m, 2H), 1.90-2.10( m, 2H), 2.35( m, 2H), 2.56-2.61( m, 4H), 2.92-2.98 ( m, 3H) , 3.27-3.3 1 ( m, 1H) , 8.05 ( br5 <1H), 8.90 ( br, <1H). b) ( 2,4-二氟苯基）甲基]_7_徑基_4·甲基-6,8· —嗣基小（四氯-2//-硫基哌喃_4-基）_1,2,3,4,6,8，12，12a_ 八氫tl比啶[1，2 . 4,5]耻哄嘧啶甲醯胺。使用實施例 Z_2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題化合物。將16a (80 mg, 0.17 mmol)及游離鹼化[(3s) _3_胺基丁基]四氫 2H硫基峨喃4基胺（1〇8 ο」隨。】）在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得（4s，i2以）冬二氟苯基） 甲基]4_甲基-6，8·〜酮基-7-[(苯基甲基）氧基]-1-(四氫- 2//· ¢11 S D/g . 4 - * ) * 1 = 2,3,4,6,8 , 1 2 , 1 2 a - A M Hit [ 1 1,2 ' ： 4,5 ] 哄Π，2'α]喃卩疋·9_甲酶胺（56 mg, 54%)之膜狀物。此物質以 相似於Z-26之方法’在第二步驟中去苯甲基化。獲得 (4S，12aS) _ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-—嗣基-1-(四氨- 2//、硫基哌喃-4·基） Λ ® D比陡[1’，2 · 4,5]吡阱[12_α]嘧啶-9_ 甲醯胺（56 mg, -248- 1378931 >100%)之灰白色固體。’H NMR( 400 MHz，CDC13) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz , 3H), 1.54-1.5 8( m, 1H), 1.72-1.8 2( m, 3H), 1.97-2.11( m, 2H), 2.60-2.76( 5H), 2.86( m, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.62-4.66( m, 3H), 4.92-4.96( m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38( m, 1H), 8.31( s, 1H), 10.46( s, 1H ), 12.48 ( s, 1 H ) ； ES+ MS ： 5 19 ( M+l ). 窨施例乙-61:
C 4^,12a^) 丨（2,4-二氟苯某）甲某 1-7-羥甚-1,4-雙（2· 甲基丙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4.6,8，12.123-八氤吡啶丨1'，2·: 4.5 1 ΡίΗ阱丨1,2 - α 1嘧啶-9 -田醯胳
a) [(35)-3-胺基-5-甲，基己基](2-甲基丙基）胺二氯化 氫以實施例Z-32中所述相似之方法製備。NMR( 400 MHz， CDCI3/CD3OD) δ 0.87( d, J = 6.4 Hz ,6H) , 0.97( d, J = 6.8 Hz , 6H), 1.34-1.41(m, 1H), 1.45 - 1.52(m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.01-2.13( m, 2H), 2.72-2.73( m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H) , 3.29( m, 2H) , 8.07( br, <1H) , 8.71( br, <1H). 1>)(4心12315)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-1，4-雙（2-甲基丙基）-6,8-二酮基，6,8,12,12a-八氫吡啶[1，，2_ : 4,5]吡畊Π，2-β]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所述之相 似方法’於二步驟中製造標題化合物。將16a ( 80 mg，0.17 -249- 1378931 mmol)及游離鹼化[(3S) -3-胺基-5-甲基己基](2-甲基丙 基）胺（117 mg，0.63 mmol)在二氯甲院（2 m[)中與乙酸 反應，獲得（4^12 35) -Ν·[ (2,4-二氟苯基）甲基]-1,4-雙 (2-甲基丙基）·6,8-二酮基·7-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1’，2_:4,5]啦哄[1，2-〇]嘧啶 -9-甲醯胺（68 mg，66% )之膜狀物。如實施例Ζ-2所述，此 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4lS，l2aiS) -#-[(2,4·二氟 苯基）甲基]-7-羥基-1，4-雙（2-甲基丙基）·6,8-二酮基 ® -1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡畊[1，2-糾嘧啶-9- 甲醯胺（56 mg, 97%)之灰白色固體。1H NMR(400 ΜΗζ， CDC13)5 0.7 4( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.8 4( d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00( m, 6H), 1.37-1.83( m, 5H), 2.03-2.12( m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.90-2.93 (m, 1H), 4.19-4.40( m, 3H) , 4.59-4.70( m, 2H) , 4.96-4.97( m, 1H), 6.77-6.83( m, 2H), 7.33-7.39( m, 1H), 8.28( s, 1H), 10.47 (s, 1 H )，12.59 ( br, 1 H ) ； ES+ MS ： 5 1 7 ( M+l ).
實施例Z-62 : 外消旋-(435,638、14&8)-1^-『（2.4-二氬茱某）甲基卜12-羥 某 -6- ( 2- m 基 乙 某 ） -11.13- 二 酮 基 -1.2,3.4、43,5,6,63,7.11.13.143-+二氤吡啶『1，，2，：4,51吡哄 H.2-al曄哗啉-10-甲醯胺
-250- 1378931 a)外消旋- 2-( {[( IS,2S) -2-胺基環己基]甲基}胺基）乙醇 氯化氫。依實施例Z-55a所述相似方法，自外消旋-1，卜二甲 基乙基[(1S，2R) -2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯（112 mg， 0.497 mmol)及 2-胺基乙醇（0.04 mLm 0.746 mmol)在第 二步驟中製備外消旋-2-( {[(IS,2S) -2-胺基環己基]甲基} 胺基）乙醇雙·氯化氫（102mg，84%全2步驟）。WNMR (甲醇-心/CDC13) 8.81-8.40( m, < 2 H), 8.16( br s, 1 H),
4.02-3.93 (m, 2 H) , 3.80 (br s, 2 H) , 3.53 (m, 1 H), 3.36-2.93 (m, 6 H) , 2.41 (br s, 1 H) , 2.05 (m, 1 H), 1.75-1.41 ( m, 4 H) 1〇外消旋-(4以，6&3，14&3)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥基 -6- ( 2- 羥基乙基）-11，13-二酮基 -1，2,3,4,4&,5,6,6&，7，11,13,143-十二氫吡啶[1’，2':4,5]毗畊 [1，2-&]喹唑啉-1〇-甲醯胺。依實施例2-35所述相似方法，在 以矽凝膠層析（]-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗析）後，自16a (45 mg，0.095 7 mmol )及外消旋-2- ( {[ ( 1 S，2S ) -2·胺基 環己基]甲基}胺基）乙醇氯化氫（102 mg，0.418 mmol)製 備外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-(2 -羥基乙基）-11，13 -二酮基-12-[(苯基甲基）氧 基]-1，2，3,4,4a,5,6,6a，7, 11，13,14a-十二氫吡啶[1·，2· : 4,5]吡 畊[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（7 mg，12 %)之白色固體。此 物質在相似於實施例Z-37所述之製程的第二步驟中去保 護。因此，在以HPLC純化後（3 mg，50% )，自外消旋-(4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-(2-羥基乙 -251 - 1378931
基 ）-il，13-二酮基_12-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13，143-十二氫吡啶[1，，2|:4,5]吡 畊[1,2-a]喹唑啉-10·甲醯胺（7 mg，0.0118 mmol)製備標題 化合物。4 NMR ( CDC13) 12.57 ( br s, 1 Η ) , 10.45 ( m, 1 Η)，8.29( s，1 Η)，7.34(m，1 Η)，6.78(m，2 Η)，4.80 (m，1 Η)，4 71( s，1 H)，4.62(m，2 Η)，4.44(m，1 Η)， 4.33 ( m，1 H)，3 75 ( m，1 Η)，3.62-3.20 ( m，3 Η)，3.13 (m, 1 H) » 2.74-2.71 (m, 2 H) , 2.24( m, 1 H) , 1.90-137 (m, 12 H)> 1.27-1.23( m, 3 H) 1.12( m, 1 H)； ES+ MS : 503 ( M +1 ) · w m m Zzj3j_ 外消旋-.(jaS'a?.，1-4# ) -6-環丙某-Ν-Γ ( 2,4-二氩茏某）甲 某 1-12-靜某-11，13-—酮基-1.2.3.4.4a，5,6,6a.7，11.13.14a-+ 二氤吡啶Li，，2· : 4,5」肶阱丨1 ,2-al晬哗啉-1 0-甲醯脓
a)外消旋_(1S，2S) -2-[(環丙基胺基）甲基]環己胺氯化 氫。依實施例Z - 5 5 a所述相似方法，自外消旋-1，1 -二甲基乙 基[(18,21〇-2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯（112 1^，0.497 mmol)及環丙基胺（〇·〇5 mL，0.746 mmol)，在二步驟中製 備外消旋- (1S，2S) -2-[(環丙基胺基）甲基]環己胺雙氯 化氫鹽（102 mg，8 6%全2步驟）。此物質不在進一步純化而 直接使用。1H NMR(甲醇-心/CDC13) 8.31( br s，1 H)，3.75 -252- 1378931 (br s，1 H)，3.54(m，1 H)，2.9 6(m，1 H), 2.71(m，1 H)， 2.27( m, 1 H)，1.94( m, l H)，1.76-1.15( m，8 H)，0.88-0.78 (m, 3 H ). b)外消旋-(4aS，6aS，l4aS) -6-環丙基-N-[(2,4-二氟苯基） 甲基]-12-羥基-ll，13-二酮基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，7，ll,13，l4a-十二氫吡啶[l'，2l:4,5]吡阱[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺。依實 施例Z-35所述相似方法，在矽凝膠層析（1-12%甲醇/二氯 甲烷梯度洗析）後，自16a (45 mg，0.0957 nimol)及外消 ® 旋-(13,25)-2-[(環丙基胺基）甲基]環己胺氯化氫（102 !^，0.425 111111〇1)製備外消旋-(4&8,638,14&5)-6-環丙基 -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-11，13-二酮基-12-[(苯基甲基） 氧基]_1，2,3,4,4&，5,6,6&，7，11，13，14&-十二氫吡啶[1|,2':4,5] 吡阱[1，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺之白色固體。此物質在相似於 實施例Z-37所述之製程的第二步驟中去保護。因此，自外 消旋-(4&3,633，14&3)-6-環丙基-^[-[(2,4-二氟苯基）甲 基 ]-11，13-二酮基 -12-[(苯基甲基）氧 _基]-1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1'，2，：4,5]吡 阱[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺（56 mg，0.0949 mmol)製備標 題化合物之白色固體（41 mg，δΐ%)。1!^ NMR( CDC13) 12.10 (brs，< 1 Η)，10.45(m，1 Η)，8.27(s，1 Η)，7.33(m， 1 H)，6.88( m，2 H)，4.77(m，1 H)，4.61-4.49(m，4 H)， 4.33(m, 1 H) ,2.94(m, 1 H) ,2.79(ms 1 H) s2.17(m, 1 H)，1.86-0.86 (m，10 H)，0.658 (m, 1 H)，0.499-0.32 (m，2H); ES+ MS ： 499 ( M +1 ). -253- 1378931 窨施例Z-64 : 外消旋-(4aS，6aS,14aS) -N-『（2,4 -二氟苯基）甲基 某 -11,13- 二酮某 -6-丨2- ( 1- 吡咯啶 ） 7 某1-1.2,3.4.43.5.6.6&.7.11,13，143-十二氤吡啶【1，，2，：4 51听 阱Π ,2-al喹唑啉-1 0-甲醯胺甲酸鹽
a)外消旋-(1S，2S) -2-( {[2-( 1-吡咯啶）乙基]胺基}甲基） 環己胺氯化氫。依實施例Z-5 5a所述相似方法，自外消旋 -1，1·二甲基乙基 [(lS,2R)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸酯 (112 mg, 0.497 mmol)及 2-(1-D比略 B定）乙胺（〇,〇9 mL, 0.746 mmol)，在二步驟中製備外消旋-(IS，2S) -2- ( {[2-(1-吡咯啶）乙基]胺基}甲基）環己胺（88 mg，60¾ 2步驟） 之-雙氯化氫鹽之白色固體。1H NMR (甲醇-d4/CDCl3 ) 9.68 (br s, < 1 H), 9.24(br s, < 1 H), 8.25( br s, 1 H), 3.75- 3.04(m，11 H)，2.37(brs，1 H)，2,〇6-1.20(m，12H) · 1〇外消旋-(4&3,6&5，14&3)-：1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]]2-羥基-11，13-二酮基-6-[2-( 卜吡咯D定）乙 基]-1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1’，2’：4,5]耻 阱[l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺甲酸鹽。依實施例Z-35所述相 似方法，在矽凝膠層析（I -1 2%甲醇/二氯甲院梯度洗析） 後，自 16a (30 mg, 0.0638 mmol)及外消旋1S，2S) 2 -254- 1378931
({[2-( 1-吡咯胺）乙基]胺基}甲基）環己胺氯化氫（88 mg， 0.296|11111〇1)製備外消旋-(433,638，1433)->}-[(2,4-二氟 苯基）甲基]-丨1，B-二酮基-12-[(苯基甲基）氧基]-6-[2-( 1-吡咯啶）乙基]-1，2,3,4,4&，5,6,63,7，11,13,143-十二氫吡啶 [I1，2’： 4,5]吡阱[1,2-a]喹唑啉-10-甲醯胺之白色固體（31 mg， 76%)。此物質在相似於實施例Z-37所述之製程的第二步驟 中去保護。因此’在經HPLC純化後（18 mg，6 6%) ’自外 消旋-(4&3,6&3，14&8)-1^-[(2,4-二氟苯基）曱基]-11，13- 二酮基-12-[(苯基甲基）氧基]-6-[2- ( 1-吡咯啶）乙 基]-1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13,14&-十二氫吡啶[1|，2':4,5]吡 阱[l，2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺（31 mg，0.048 mmol)製備標題 化合物之黃色固體。WNMRCCDCh) 10-39 ( br s, 1 Η), 8.56( br s，1 Η)，8.39(br s，1 Η)，7.34(m，1 Η)，6_78 (m, 2 Η) , 4.76-4.40( m, 6 Η) , 3.26-2.89( m5 7 Η) , 2.73 (m, 1 H), 2.15( m, 1 H), 2.02-1.18( m, 14 H)； ES+ MS: 556 ( M +1). 眚施例Z-65 : (4应5,1435)->1-「（2,4-二氟茏某）甲基1-9-羥甚-8.10-二酮 甚-2.3.4.4a,5,6.8.10,14，14a- + 氤-1H-吡啶 Π .2-cl 吡啶 Π',2' ： 4.51吡畊丨1.2-al嘧啶-1 1-田醯胺 -25 5- 1378931 ΟΗ Ο
a ) {2-[ ( 2S ) -2-哌啶基]乙基}胺。此化合物以實施例2 中所述之相似方法製被其鏡像異構物。 b)(4aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-9-羥基-8，1 酮基-2,3,4,43,5,6,8,10，14，14&-十氫-114-吡啶[1，2-(；] [!'，2' : 4,5]吡阱[l，2-a]嘧啶-11-甲醯胺。依實施例Z-35 相似方法，自{2-[ ( 2S ) -2-哌啶基]乙基}胺（28 mg，( mmol )及 1 6a ( 3 0 mg，0.0 6 3 8 mmol )製備（4 aS，1 4 -N-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-8,10-二酮基-9-[(苯基甲基 基]-2,3,4,4&，5,6,8，10,14，14&-十氫-11^-吡啶[1，2-(：] I [1|，2':4,5]吡畊[1，2-&]嘧啶-1卜甲醯胺（29 11^，82°/。）。 質以相似於實施例Z_37所述之方法於第二步驟中去保 獲得標題化合物之白色固體（26 mg,定量）。 (CDC13) δ 12.44(br s, 1 Η) , 10.48( s, 1 Η) , 8.26 H)，7.35(m，1 H)，6.80(m，2H)，4.68-4.57(m，2 4.38(m，1 Η)，4.20(m，1 Η)，3.93(s，1H)，3_63 (m，2 H)，2.91( m，2 H)，2.29( br s，1 H)，2.02(m，] 1 .69- 1 .45 ( m, 4 H ) , 1.30- 1.24 ( m, 2 H ) , 1.12( br s，1 ES+ MS ： 459 (M+l). 眚施例Z - 6 6 : -42a 0-二 耻啶 所述 1.2 18 aS ) )氧 肚啶 此物 護， NMR (s，1 H)， -3.39 | H)， H)； -256- 1378931 (4S，12aS) -N-f( 4 -氟苯基）甲甚卜7 -羥華-4-甲某- ΐ-「2-(甲
Ml-M-J_乙差卜6,8-二酮某.1.2346|丨2.123-八氤吡啶 Γ11，2、4，5 1吡阱丨1，2 - a 1嘧啶-Q _甲酿胺
&)[(35)-3-胺基丁基][2-(甲氧基）乙基]胺雙氯化氫。 依實施例Z - 4 7所述相似方法，自1，丨·二甲基乙基[(1 S ) -1-甲基-3-嗣基丙基]胺基甲酸醋（76 mg, 0.406 mmol)及2-(甲氧基）乙基]胺（0.05 mL, 0.609 mmol)，在二步驟中製 備[(3S) -3-胺基丁基][2-(甲氧基）乙基]胺之雙氯化氫鹽 (19 mg,定量 NMR(甲醇- d4/CDCl3)S 9.0 2( < 1 Η)， 8.24 (< 1 Η) , 3.6 8 (br s, 2 Η) , 3.49 (br s, 1 H) , 3.34 (br s，4 H)，3.1—5 ( br s，4 H)，2.2 6-2.11 ( m, 2 H)，1.35 (br s5 3 H ). b)(4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-l-[2-(甲氧基）乙基]-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶 [1'，2' : 4,5]吡阱[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺。依實施例Z-35所述 相似方法，在矽凝膠層析（]-1 2%甲醇/二氯甲烷）後，自 16(15 mg, 0.034 mmol)及[(3S) -3-胺基丁基][2-(甲氧 基）乙基]胺雙氣化氣（19 mg，0.087 mmol)’製備（4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-4-甲基·1-[2-(甲氧基）乙基]·6,8- -257- 1378931 二酮基-7-[(苯基甲基）氧基]-12,3,4,6,8, 12,12a-八氫吡啶 Π’，2’： 4,5]吡阱[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺之白色固體。此物質在 相似於實施例Z-3 7中所述之方法，於第二步驟中去保護， 獲得標題化合物之黃色固體（9 mg，60 %，2步驟）。WNMR (CDC13)5 12.56(s, 1 H), 10.51(ms 1 Η), 8.29(s, 1 Η), 7.32 ( m, 2 Η) , 6.98 (m, 2 Η) , 5.03 (m, 1 Η) , 4.65-4.59 (m, 2 Η) , 4.53(m, 1 Η) , 4.21(m, 1 Η) , 3.61-3.40(m, 2 Η) , 3.34-3.13(m, 3 Η) 5 3.08(m, 1 Η) , 2.94-2.84(m,
2 Η) , 2.68(m, 1 Η) , 2.07(m, 1 Η) , 1.50(m, 1 Η) , 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3 Η ) , 1 .1 4( m, 1 Η )； ES+ MS ： 459( M+l ). 實施例Ζ-67 : 丄4S，1 2aS ) -1-頊丁某-Ν-「（ 4-氟苯某）甲基卜7_羥某-4-甲某 二 基-1、2.3,4，6 · 8 .1 2，1 2 a -八氤吡啶「11，2 · : 4.5 1 QH:肼
F a) [( 3S) - 3_胺基丁基]環丁基胺雙-氯化氫。依實施例Z-47 所述相似方法，自1，1-二甲基乙基 [(1S)-1-甲基-3·酮基 丙基]胺基甲酸酯（76 mgs 0.406 mmol)及環丁基胺（0.05 mL， 0.609 mmol)，於二步驟中製備[(3S) -3-胺基丁基]環丁基 胺雙-氯化氫（23 mg，27% )。4 NMR(曱醇- d4/CDCl3 )δ 8.86 -258- 1378931 (s, < 1 Η) ,7.97 (s? < 1 Η) , 3.46(m, 1 Η) , 3.21 (m, 1 Η) , 2.74 ( m, 2 Η) , 2.14-2.08 (m, 4 Η) , 1.94-1.62 (m, 5 Η ) , 1 . 1 3 ( d, J = 6 Hz, 1 Η ).
b)(4S，12aS) -1-環丁基-N-[(4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫卩比陡[1'，2’：4,5]口比 阱[1，2-a]嘧啶-9-甲醯胺。在相似於實施例Z-35a中所述之方 法，在經由 HPLC 純化後，自 16( 18 mg，0.39 mmol)及[(3S) -3-胺基丁基]環丁基胺雙-氯化氫（23 mg，0.107 mmol) ’ 製備（4S，12aS)-l-環丁基-N-[( 4-氟苯基）甲基]-4-甲基- 6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧基]-1,2,3,4，6,8,12，12 a-八氫吡啶 [1',2^4,5]毗阱[1，2-&]嘧啶-9-甲醯胺之白色固體。此物質以 相似於實施例Z-3 7中所述者，於第二步驟去保護，獲得標 題化合物之白色固體（4.5 mg, 25 % 2步驟）。4 NMR (CDC13)6 12.54( s, 1 H), 10.48( s, 1 H), 8.20( s, 1 Η). 7.31 ( m, 2 Η) , 6.98 ( m, 2 Η) , 5.02 ( m, 1 Η) , 4.61-4.57 (m, 2 Η) ,4.26-4.14(m, 3 Η) , 3.05 (m, 1 Η) , 2.90( m, 1 Η) , 2.49(m, 1 Η) , 2.12( m, 1 Η) , 2.05-1.87( m, 3 Η), 1.84-1.61 (m, 3 Η) , 1.46(m, 1 Η) } 1.32(m, 3 H)； ES + MS : 4 5 5 ( Μ+ 1 ). 實施例Ζ - 6 8 : (4S,12aS)-N-丨（4-氩茏某）甲某1-7-羥某-4-甲基-卜二 甲基丙某）-6,8-二酮甚-1.2,3.4.6.8.12,123-八氤0吐啶丨1'、2二 4,51吡阱丨1，2-3~|嘧啶-9-甲醯胺
-259- 1378931
a) [(3S)-3-胺基丁基](2_甲基丙基）胺雙-氯化氫。依
實施例Z-47所述相似方法，自！，1-二甲基乙基[(IS) -1-甲基-3-酮基丙基]胺基甲酸酯（76 mg，0.406 mmol )及（2-甲基丙基）胺（0.06 mL，0.609 mmol)於二步驟中製備此化 合物之雙·氯化氫鹽（22 mg，25 NMR(甲醇- d4/CDCl3) δ 3.25( br s，1 H), 2.91( br s，2 H)，2.64( m，2 H)，2.02-1.93 (m，3H)，1.17(m，3H)，0.88(m，6H) ·
b) (4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-7-經基-4-甲基-1-(2-甲基丙基）-6,8-二酮基- l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶[1，，2，_· 4,5]吡畊[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺。在相似於實施例Ζ-35所述 之方法中，自 16(16 mg，0.035 mmol)及[(3S) -3-胺基丁 基](2-甲基丙基）胺雙-氯化氫（20 mg，0.0925 mmol)， 製備（4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-4-甲基-1-(2-甲基 丙基）-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧基]_i，2,3,4,6,8，12，〗2a-八氫吡啶[1'，2' ·· 4,5 ]吡阱[1，2 - a ]嘧啶-9 -甲醯胺之白色固體。 此物質在相似於實施例Z-37所述者，於第二步驟中去保護， 獲得標題化合物之棕色固體（13 mg, 68% 2步驟）。NMR (CDC13)6 12.57(s, 1H), 10.46( s, 1 Η) , 8.27( s, 1 Η), 7.32 ( m, 2 Η) , 6.99 (m, 2 Η) , 4.98 ( m, 1 Η) , 4.63-4.54 -260- 1378931 (m，2 Η)，4.45 (m，1 Η) ,4.26-4.16 ( m，2 Η)，2.91 (m， 1 H)5 2.77(m, 1 H), 2.24(m, 1 H), 2.14-2.03 ( m, 2 H ), 1.63 (m, 1 H) , 1.48 (m, 1 H) , 1.33 (m, 3 H) , 1.09(m, 1 H), 0.85 0(m, 3 H), 0.78 9( m, 3 H)； ES+ MS ： 4 5 7( M + l ). 實施例Z-69 : .(4S, 1 2aS ) -N-丨（4-氟苯某）田甚卜7-羥某-1,4-二甲某-6，8-二_酮基-l，2,3,4,6,8，12，12a-八氚D^i：啶Γl，，2，：4,51^]H^·阱Π.2-al
喃D定-9 -甲醯悴
〇 [ ( 3S ) ·3-胺基丁基]甲基胺雙-氯化氫，依實施例Z-47 所述相似方法，自1，1 -二甲基乙基 [(1 S ) -1-甲基-3-酮基 丙基]胺基甲酸酯（76 mg, 0.409 mmol)及過量甲基胺（2M 於四氫呋喃中）於二步驟中製備此化合物之雙氯化氫鹽（17% 2 步驟）。NMR(甲醇- d4/CDC、l3) δ 3.16( m，1 Η)，3.08 (s，2H)，2.83(m，2H)，2.45(s，3H)，1.88(m, 1Η)， 1.75 ( m, 1 H) , 1.09 ( m, 3 H). b) ( 4S，l2aS)-N-[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-1，4·二甲基- 6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，123-八氫毗啶[1、2|:4,5]吡畊[1，2-&] 嘧啶-9 ·甲醯胺。在相似於實施例Z_ 3 5所述之方法中，自1 6 (18 mg，0.0398 mmol)及[(3S) -3-胺基 丁基]甲基胺雙- -261- 1378931
氯化氫（19 mg，0.109 mmol)，製備（4S，12aS) -N-[(4-氟 苯基）甲基]-1,4-二甲基-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧 基]-1 ,2,3,4,6,8，12, 12a-八氫吡啶[1 ’，2、· 4,5]吡阱[1，2-a]嘧啶 -9-甲醯胺之白色固體。此物質在相似於實施例Z-37所述 者，於第二步驟中去保護，獲得標題化合物之棕色固體（7 mg, 44% 2 步驟）。4 NMR(CDC13) δ 12.53(s，1 Η) , 10.47 (s, 1 H),8.29(s, 1 H),7.32(m,2H),6.99(m,2H), 5.04( 1 H)，4.60(m，2 H)，4_23(s，3 H)，2.83-2.80(m, 2 H) , 2.32(s, 3 H) , 2.13(m, 1 H) , 1.48(m5 1 H) , 1.34 (m, 3 H ) ； ES+ MS ： 4 1 5 ( M+ 1 ). 實施例Z-70 : (4S, 1 2aS ) -N-丨（4-氟苯某）甲某1-7-羥某-4-甲基- 6,8-二酮 某-1-(四氤-2H-硫基哌喃-4-基）-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氤吡 啶「1'2' : 4,51吡阱丨K 2-al嘧啶-9-甲醯胺
使用實施例Z - 2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將16(25 mg，0.055 mmol)及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基]四氫- 2H-硫基哌喃-4-基胺（48 mg，0.26 mmol)在 二氯甲烷（2mL)中與乙酸反應，獲得（4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-4-甲基-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧基]-1-(四氫-2 Η -硫基哌喃· 4 -基）-1，2，3，4，6，8 ,1 2,1 2 a -八氫吡啶
-262- 1378931
[Γ，2，： 4,5]吡哄[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺（16 mg，49%)之膜狀 物。此物質以相似於Z46之方法於第二步驟中去苯甲基化， 獲得（4S，12aS) -N-[(4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1-(四氫-2H·硫基哌喃-4-基）-l,2,3,4,6,8，12,12a-八 氫吡啶 Π·' : 4,5]吡阱 [l，2-a]嘧啶 -9-甲醯胺 （ 8 mg， 59%) 之灰白色固體。1H NMR( 400 MHz，CDC13)S 1.3 0( d，J = 7.2 Hz, 3H ) , 1.53 - 1.5 8 ( m, 1 H ) , 1.72-2.10( m, 5H ) , 2.56-2.76 (m, 5H ) , 2.84-2.87 ( m, 2H ) , 4.18 ( dd，J = 2.8，14.0 Hz， 1H) , 4.26( dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H) , 4.92-4.97( m, 1H), 6.96-7.00( m, 2H), 7.29-7.36( m, 2H), 8.31( s, 1H), 10.48 (m，1H )，12.48 ( br, 1H ) ； ES+MS: 501 (M+l). 實施例Z - 7 1 : (4S,12aS ) -Ν-[(2·4·二氟苯某）甲某 1-7-禪某-1.4-二甲某 -6,8 -二酮基-1 , 2,3,4.6.8 . 1 2，1 2 a -八氤吡啶『1 1,2 1 : 4.5 1 阱 「1，2 - a 1嘧啶-9 -申酮月容
所述相似之方法製備。1H NMR(400 MHz，CDC13) δ 1_18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.9 1( ms 1H)5 1.94-2.0 3( m, 1H), 2.53( s, 3H) , 2.89-2.93( m5 2H) , 3.22-3.30( m, 1H) , 8.02 (br, <1 H ) , 8.8 1 ( br, <1 H ). b)(4S，12aS) -1^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-1，4-二甲 -263- 1378931 基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8,12,12 3-八氫吡啶[丨，，2’：4,5]吡阱 [1,2 _a]嘧啶-9-甲醯胺。使用實施例Z-2中所述之相似方法’ 於二步驟中製造標題化合物。將16a (40 mg，0.085 mmol ) 及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基]甲基胺（24 mg，〇·23 mmol) 在二氯甲烷（2 mL)中與乙酸反應，獲得（4S，l2aS)-N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-1，4-二甲基-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基）氧 基]-1，2,3,4,6,8，12，12^八氫吡啶[厂，2':4,5]吡畊[1，2-3]嘧啶 -9-甲醯胺（39 mg，89% )之膜狀物。如實施例Z-2所述，此 ^ 物質在第二步驟中被氫化，獲得（4S，12aS) -Ν-[(2,4·二氟 苯基）甲基]-7-羥基-1，4-二甲基-6,8-二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1’，2':4,5]吡阱[1，2-3]嘧啶-9-甲醯胺（32 mg，97%)之灰白色固體。1H NMR(400 ΜΗζ， CDC13 ) δ 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.46-1.50 (m, 1H), 2.12-2.14( m, 1H) , 2.32( s, 3H) , 2.83( m, 2H) , 4.24( m, 3H), 4.62( rns 2H), 5.02( m, 1H), 6.77-6.79( m, 2H), 7.33 (m, 1H) , 8.30( s, 1H) , 10.43( s, 1H) , 12.50(br, 1H)； φ ’ ES. MS : 43 3 ( M + l ). 眚施例Z - 7 2 : (4S，12aS) -Ν-Γ ( 4·氟苯某）甲某 1-7-鞸某-4-甲基-1- f 1-甲某乙某）-6.8-二酮某-1.2.3.4.6,8, 12、12a -八氤吡啶 M V 9V : 4，51吡畊丨1 .2 - a 1嘧啶-9 -甲醯胺
-264- 1378931 使用實施例Z-2中所述之相似方法，於二步驟中製造標題 化合物。將16(27 mg, 0.060 mmol)及游離鹼化[(3S) -3-胺基丁基](卜甲基乙基）胺（67 mg，0.51 mmol)在一氯甲 烷（2 niL)中與乙酸反應，獲得（4S，12aS) -N-[(4-氟苯基） 甲基]-4-甲基-1-( 1-甲基乙基）-6,8-二酮基-7-[(苯基甲基） 氧基]-1，2,3,4,6,8，12,123-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡阱[1，2-3]嘧 啶-9-甲醯胺（1 8 mg, 56% )之膜狀物。如實施例Z-2所述’ 此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4S，12aS ) -N-[ M-氟苯 ^ 基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(1-甲基乙基）-6,8-二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1|，2|:4,5]吡畊[1，2-3]嘧啶-9-甲醯胺（15 mg，>100%)之灰白色固體。iH NMR( 400 MHz， CDC13 )δ 1.0 2( d, J - 6.4 Hz, 3H), 1.0 7( d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.54-1.58 (m3 iH) , 1.94-2.03 (m, 1H), 2.71-2.76( m, 1H), 2.82-2.88( m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H)，4.16-4.19 (m，1H)，4.30-4.33 (m，1H)，4.48 (m, 1H), 4.55 -4.65( m, 2H), 4.97-5.00( m 1H), 6.97-7.01 ▼ (m, 2H), 7.30-7.3 4( m, 2H), 8.2 8( s, 1H), 10.51( m, 1H), 12.55 ( s, 1H)； ES+ MS： 443 (M+l). 實施例Z - 7 3 : (4S，12aS) -N-丨（4-氟苯某）甲基1-7-羥y-i.4-雙（2-甲基 丙某）-6·8-二酮某-l，2,3,4,6,8,12，12a-八 _ 咐啶 Π'，2' : 4,51 吡阱「1 . 2 - a 1嘧啶-9 -甲醯胺 -265- 1378931
於二步驟中製造標題 化合物。將16 (25 mg，0.0 5 5 _〇丨）及游離驗化[(3s) ·3· 胺基-5-甲基己基](2_甲基丙基）胺（21 mg，〇 ^ 丨）在 —氯甲院（2mL)中與乙酸反應，獲得（4s，i2aS) -N-[(4-
氟苯基）甲基]-1，4-雙（2-甲基丙基）-6,8_二酮基_7_[(苯基 甲基）氧基]-1，2,3,4,6,8，12,12&-八氫吡啶[1，，2，：4,5]吡畊 [1，2-a]嘧啶-9-甲醯胺（8 mg, 25% )之膜狀物。如實施例Z-2 所述’此物質在第二步驟中被氫化，獲得（4S，l2aS)-N-[( 4_ 氟苯基）甲基]-7-羥基-1,4-雙（2-甲基丙基）-6,8-二酮基 -l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶[1'，2, ： 4,5]吡哄[l，2-a]嘧啶-9- 甲醯胺（5 mg，78%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz， CDC13)8 0.7 4( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.8 4( d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00( ms 6H) , 1.37-1.66( m, 5H), 1.75-1.82( m, 1H), 2.05-2.09( m, 2H), 2.21-2.26( m, 1H), 2.72-2.79( m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H) , 4.16-4.26(m, 2H) , 4.38(m, 1H), 4.55-4.66( m, 2H), 4.93-4.99( m, 1H), 6.97 -7.02( m, 2H), 7.31-7.34 ( m, 2H) , 8.27 ( s, 1H) , 10.49 (m, 1H) , 12.61 (s, 1H ) ； ES+ MS ： 499 ( M+l ) 眚施例ZZ-1至ZZ-24 在下表中實施例被分離爲非對映異構物之混合物，範圍 -266- 1378931 爲1: 1至>10: 1之立體異構物的比例，該立體異構物在中 心上未明確指出。於本文中所報告之特徵資料由對於化合物 之分子離子（M + 1 )所觀察到的質譜信號組成，利用技術領 域中所熟知之LC/MS技術之陽性模式使用電霧離子化法。 所發表之保留時間意指所觀察到下實施例經NMR法確定的 UV尖峰，使用下列phenomenex C18逆相HPLC管柱（150 mmX4.6 mm 5 micron)之梯度，溶劑A =水w/0.1%甲酸，溶
劑B =乙腈w/0.1%甲酸。梯度=10%b 1分鐘，1〇%至90% B
梯度1至9分鐘’梯度傾斜至100%b於9.01分鐘，並保持 於1 00¼ B 2分鐘。在數個情況下，非對映異構物經由上述 標準HP LC條件並不能被分離，因此以單—保留時間報告。 [表A] "S施例 編號 結構 觀察到之LC/MS或HPLC資料 ZZ-1 OH Ο ES+MS : 419 (M+1) ZZ-2 OH 〇 Ο Η ES+MS : 406 (M+1) ZZ-3 OH Ο ES+MS : 509 (M+1) -267- 1378931
ZZ-4 OH 0 o / · ES+MS ： 429 (M+l) ZZ-5 OH 0 S H i ES+MS ： 415 (M+l) ZZ-6 OH 0 i HI ES+MS : 491 (M+l) ZZ-7 OH 0 ΡΌ6；ώώΧ〇 S H i ES+MS : 509 (M+l) ZZ-8 OH 0 ES+MS : 443 (M+l) ZZ-9 OH 0 F'T^TF η °ΊΓ^ι^ϊ/χΊ' ' °____ - ES+MS : 461 (M+l) ZZ-10 OH 0 Ί^ΙΓ h H I 。ό ES+MS : 501 (M+l) ZZ-11 OH 0 H 〇Τ^^Ϊ^Τ Ji H I 0 V ES+ MS ： 475 (M+l) -268- 1378931
ZZ-12 OH O 0 Y ES+MS : 489 (M+l) ZZ-13 OH 0 FrrF h °tVH 1 H卜 D ES+MS ： 460 (M+l) ZZ-14 OH O F'Y^\ h 2 H D H ES+MS : 442 (M+l) ZZ-15 OH 0 FOC 尚> 。V ES+MS : 489 (M+l) ZZ-16 OH O . I H Y 8.174 & 8.295 min. ZZ-17 OH 0 I h ^ ES+MS : 461 (M+l) ZZ-18 OH 0 Fy^YF η 0 H />— ES+MS ·· 447 (M+l) ZZ-19 OH O FrY h 0tVri) 〇 ES+MS : 446 (M+l ) -269- 1378931 ZZ-20 OH Ο 0 ES+MS ： 432 (M+l) ZZ-21 OH 0 、 7.368 min ZZ-22 OH 0 . ϊ ή入 7.150 min ZZ-23 OH 0 . fX)Ck5&1> X ES+MS ·· 447 (M+l) ZZ-24 OH 〇 . I ^ ES+MS : 447 (M+l)
本發明進一步包含下列化合物。
〇 [表B]
No (R) m Ra 1 4-F -ch3 2 4-F -CH (CH3) 2 3 4-F -CH2CH2OCH3 4 2，4-F -ch3 5 2，4-F -CH (CH3) 2 6 2，4-F -CH2CH2OCH3 7 2-F，3-C1 -ch3 8 2 —F，3 —C 1 -CH (CH3) 2 270- 1378931 9 2 — F，3 — C 1 -CH2CH2OCH3 實驗實施例1 HIV接合酶抑制活性根據下列分析方法調查。 (1 ) DNA溶液之製備 根據W0 2004/024693之實驗實施例1所述相同之方法，
製備基質 DNA溶液（2 pmol/μΐ )及目標 DNA溶液（5 pmol/μΐ )，在各目標DNA溶液被沸騰一次，緩慢降低溫度以 退火連接互補鏈，而被使用。基質DNA及目標DNA各序列 如下述相同之實驗實施例。 (2 )抑制率之測量（IC5G値）
將鏈黴抗生素（Streptavidin ; Vector Laboratories 製造） 溶於0.1M碳酸鹽緩衝溶液（組成：90 mM Na2C03、10 mM NaHC03)中，濃度40 pg/ml。將此溶液各50 μΐ添力α至免疫 盤（NUNC製）之各孔中，使其保持於4°C隔夜以便吸附。 然後，各孔以磷酸鹽緩衝液（組成：13.7 mM NaC卜0.27 mM KC1、0.43 mM ya2HP04、0.14 mM KH2P〇4)清洗二次，並 以3 00 μΐ含1%脫脂奶粉之磷酸鹽緩衝液終止30分鐘。此 外，各孔以磷酸鹽緩衝液清洗二次，添加50 μΐ基質DNΑ溶 液（2 p m ο 1 / μ 1 )以便於室溫吸附3 0分鐘，同時摇動，並以 磷酸鹽緩衝液清洗二次，然後以蒸餾水清洗一次。 然後，在如上述製備之各孔中添加12 μΐ緩衝液（組成： 150 mM MOPS ( ρΗ7.2)、75 mM MnCI〗、50 mM 2 -氳硫基乙 醇、25%甘油、500 pg/ml胎牛血清白蛋白-濾份V)，及由39 μΐ蒸餾水製備之51 μΐ反應溶液。然後添加9 μΐ接合酶溶液 -271- 1378931 (30 pmol )，並充分混合混合物。在陰性對照組（NC )之小 孔中添加9μ1之稀釋溶液（組成：20mMMOPS(pH7.2)、 400 mM 谷胺酸鉀、1 mM EDTA'0_1% NP-40、20%甘油、1 mM DTT、4 Μ尿素），並使用盤混合器充分混合》 盤於30°C培養60分鐘之後，將反應溶液拋棄，之後以250 μΐ 清洗緩衝液（組成：150 mM MOPS(pH7_2)、50 mM 2-氫硫基乙醇、25 %甘油、500 pg/ml胎牛血清白蛋白-濾份V) 清洗三次。
然後，在各孔中添加12 μΐ緩衝液（組成：150 mM MOPS (pH7·2)、75mMMgCl2、50mM2-氫硫基乙醇、25%甘油、 5 00 pg/ml胎牛血清白蛋白-濾份V )及由41 μΐ蒸餾水製備 之5 3 μΐ反應溶液。此外，添加含6 μΐ測試化合物溶液之 DMSO至各孔，並添加6 μΐ DMSO至作爲陽性對照組（PC ) 之小孔，之後使用盤混合器充分混合。盤於3 0 t：培養3 0分 鐘之後，添加1 μΐ目標DNA ( 5 pmol/μΐ )，並使用盤混合器 將其充分混合。 各盤於3 0 °C培養1 0分鐘之後，拋棄反應溶液，之後以磷 酸鹽緩衝液清洗二次。然後將經鹼性磷酸酶（綿羊Fab片段：
Boehringer製）標示之抗-地谷辛配基（anti-dig〇xigenin) 抗體以抗體稀釋溶液2000-倍稀釋，添加1〇〇 μΐ稀釋液，於 3〇 °C結合1小時，並將其連續以含〇.〇5 % Tween 20之磷酸 鹽緩衝液清洗二次，及磷酸鹽緩衝液清洗一次。然後添加15〇 μ 1鹼性磷酸酶著色緩衝液（組成：1 0 m Μ對硝基苯基磷酸 醋（Vector Laboratories 製）、5 mM MgCl2、100 mM NaCl' -272- 1378931 100 mM Tris-HCl(pH 9.5))，於 30°C 反應 2 小時，添加 50 μΐ IN NaOH溶液，終止反應，測量每孔之吸光度（OD405 nm )， 根據下列計算方程式獲得抑制率（IC5())。 抑制率（％ )=100[1 - {( C abs.- NC abs. )/( PC abs.- NC abs. )}] C abs.;每孔化合物之吸光度 NC abs. : NC之吸光度 PC abs· : PC之吸光度 結果顯不於下。 [表1] 實施例編號 接合酶抑制活性（IC50, ng/ml) C-2 3.3 F-2 3.8 H-2 3.2
本化合物顯示對於HIV之強烈的接合酶抑制活性。 實驗實施例2 將表現附著因子以增進附著至塑膠的293T細胞衍生物用 _於分.析，表現螢光素酶之VSV-g僞型HIV載體（本文稱爲 PHIV)經由以 pGJ3-Luci 載體質體（JArmy，G. et al·，J.
Medical Virology，64 : 223-23 1，2001 )及 pVSV-g( Clontech) 傳染之細胞製備，將細胞與PHIV載體混合，然後與連續稀 釋的化合物混合，在3 71及5% C02培養二日後，如製造者 所推薦，使用Steady Glo螢光素酶分析試劑（Promega)讀 出每盤。爲了評估非-HIV特異性抑制，除了細胞/PHIV載體 混合物以已預先被轉換及本質上表現螢光素酶的細胞置換 之外，進行相似之分析。 -273- 1378931
[表2] 實施例編號 PHIV IC5〇 *=<10 nMs **=10-100 nM, ***>100 nM Z-1 ♦ Z-2 * Z-3 本 Z-4 * Z-5 * Z-6 * Z-7 本 Z-8 ** Z-9 * Z-10 * Z-11 * Z-12 Z-13 本幸 Z-14 Z-15 氺 Z-16 * Z-17 * Z-18 丰 Z-19 * Z-20 * * Z-21 * Z-22 Z-23 * Z-24 * Z-25 氺 Z-26 木 Z-27 Z-28 * Z-29 * Z-30 * Z-31 * Z-32 * Z-33 * Z-34 * Z-35 Z-36 * Z-37 * Z-38 ** Z-39 * Z-40 氺 Z-41 Z-42 本 Z-43 * Z-44 氺 Z-45 氺 Z-46 氺 -274- 1378931 Z-47 伞 Z-48 % Z-49 本 Z-50 丰 Z-51 Z-52 丰 Z-53 * Z-54 丰 Z-55 Z-59 ♦ Z-60 本 調配劑實施例 “活性成分”一詞意指本化合物、其互變異構物、其醫藥可 ^ 接受性化合物、或其溶劑合物。 (調配劑實施例1 ) 硬明膠膠囊使用下列成分製備： • 劑量 (mg/膠囊） 活性成分 250 澱粉（乾燥） 200 硬脂酸鎂 _ 10 總計 4 6 0 m g
(調配劑實施例2 ) 錠劑使用下列成分製備： 劑量 (mg/膠囊） 活性成分 250 纖維素（ 微晶） 400 二氧化矽 (熱解） 10 -275- 1378931
硬脂酸 5 總計 665mg 混合各成分，並壓縮而獲得錠劑，各重66 5 mg -276·

Claims (1)

1378931 第 095 1 1 5285 號 吡啶酮衍生物」專利案 _m__L .jii·· I t mm I in n , i^W、月 K轉4 _my_4i.合_昏拇，痛七
铞之聚環性胺甲醯基 十、申請專利範圍： (2012年3月14日修正）
1. 一種下式化合物、其醫藥可接受性鹽類或溶劑合物 OH 〇
(其中， Z1 爲 NR4 ; R1爲氫或C 1 -C6烷基； X爲單鍵或C1-C6伸烷基； R2爲選擇性經鹵素取代之苯基； R3爲零、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 CM -C6烷氧基或胺基；
R4及Z2部分一起形成環’其化合物（I )以下式
(其中， A環爲含1荽3個〇、3及/或N之5至7員雜環’ 其可選擇性經下列基團取代·· C1-C6院基、C3_C6環院 1378931 修正本 基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、苯基、苯基c卜C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、5至7員雜環、 或5至7員雜環CM-C6烷基，且a環可選擇性與5至7 員碳環稠合； R14爲氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基或胺基，且Rx爲氫；
虛線代表鍵之存在或不存在，惟當虛線表示鍵之存 在時，則Rx不存在； OH η
(其中，
D環爲含1至3個〇、S及/或ν之5至7員雜環， 其可選擇性經下列基團取代：C 1 - C 6烷基、C 3 - C 6環烷 基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、5至7員雜環、 或5至7員雜環C1-C6烷基，且D環可選擇性與5至7 貝碳環稠合· R1爲氫或C 1 -C6烷基； X爲單鍵或C1-C6伸烷基； R3爲氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基或胺基））。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 / -2- 1378931 修正本 或溶劑合物，其中R1爲氫。 3_如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物’其中X舄C1-C6伸烷基。 4_如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物’其中R3舄氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或胺基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物，其中R3爲氫。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物’其中X舄C1-C6伸烷基；R3爲氫、鹵素、 經基、C1-C6烷基、Ci_C6烷氧基、或胺基。 7 · —種如下式之化合物、其醫藥可接受性鹽類或溶劑合物’ oh η
(其中， Α環係含1至3個0、3及/或1^之5至7員雜環， 其可进擇性經下列基團取代：c丨_ c 6烷基、c 3 _ c 6環烷 基、C3_C6環烷基C1-C6烷基、苯基、苯基ci-c6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1C6烷基、5至7員雜環、 或5至7員雜環C1-C6烷基，且a環可選擇性與5至7 員碳環稠合； R爲氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 -3- 1378931 修正本 ^ C1_C6院氧基或胺基，且Rx爲氫； * 虛線代表鍵之存在或不存在，惟當虛線表示鍵之存 在時，則Rx不存在； R1爲氫或C 1 -C6烷基； X爲單鍵或C1-C6伸烷基； R2爲選擇性經鹵素取代之苯基； R3爲氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 ^ C1-C6烷氧基或胺基）。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物，其中X爲C1-C6伸烷基；R3爲氫、鹵素、 羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或胺基。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物，其中虛線代表鍵不存在。 1 〇 ·如申請專利範圍第7項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物，其中R14爲氣或C1-C6院基。 φ 1 1 .如申請專利範圍第7項之化合物、其醫藥可接受性鹽類 或溶劑合物，其中A環係選擇性與5至7員碳環稠合之 含1至2個0、5至7員雜環。 12.—種如下式之化合物、其醫藥可接受性鹽類或溶劑合 物，
1378931 修正本 (其中， A環係含1至3個0、S及/或N之5至7員雜環， 其可選擇性經下列基團取代：C1-C6烷基、C3-C6環烷 基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、5至7員雜環、 或5至7員雜環C1-C6烷基，且A環可選擇性與5至7 員碳環稠合； 以*表示之不對稱碳之立體化學顯示R-或S-結構， 或其之混合物； R14爲氫、鹵素 '羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基或胺基，且Rx爲氫； R3爲氫、鹵素、羥基、CM-C6烷基、C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基或胺基； R1爲氫或C1-C6烷基； R爲鹵素； —_ tn爲〇至3 )之整數。— 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R14爲氫或C1-C6烷基。 14.如申請專利範圍第12項之化合物 '其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R14爲氫。 1 5 .如申請專利範圍第1 2項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R3爲氫。 1 6 ·如申請專利範圍第7或1 2項之化合物、其醫藥可接受 1378931 修正本 性鹽類或溶劑合物 其中A環爲下列任何之—者：
(A-1) R27
(A-2)
z=〇 或 NR40 (A-3) (其中’ R2C)至R4Q各自選自下列取代基S2組成之 群組，或任何二個結合至同一碳原子之R2Q至R4〇基，其
—起與碳原子可形成選擇性經取代之碳環或選擇性經取 代之雜環，或每一（R2Q及R22)、（ R23及R24)、（ r25及 R26 )、（ R27 及 R29)、（ R30 及 R31 )、（ R32 及 r34 )、（ r35 及 R36)、（ R37及R38)、及（R39及R4Q)之組合與鄰近原子 一起可形成選擇性經取代之碳環或選擇性經取代之雜 環， 取代基S2:氫、C1-C6烷基、C3-C6環院基、C3_C6 環烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯基C1_C6 烷基、5至7員雜環、5至7員雜環C1-C6烷基）， 以*表示之不對稱碳之立體化學顯示R-或s_，結構， 或其之混合物）。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R2()至R4G各自爲氫或CKC6院基、 或任何二個結合至同一碳原子之R2Q至R4»基其—起與碳 原子可形成5至7員碳環，或每一（R2q與r22 )、（ r23 與 R24 )、（ R25 與 R26)、（ R27 與 R29)、（ r3。與 r31 )、（ r32 -6- 1378931 修正本 與 R34 )、（ R35 與 R36 )、（ R37 與 R38 )及（R39 與 R4Q )之 組合與鄰近原子一起可形成5至7員碳環。 18. 如申請專利範圍第16項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中A環爲以（A-1 )代表之環；R2<)至 R25之一爲C1-C6烷基，而其他爲氫。 19. 如申請專利範圍第16項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中 A環爲以（A-1 )代表之環；（R2() 與R22)、（R23與R24)及（R25與R26)之一與鄰近原子 一起可形成5至7員碳環。 2 0 .如申請專利範圍第1 6項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中A環爲以（A-2 )代表之環；R27至 R3Q之一爲C1-C6烷基，而其他爲氫。 2 1 .如申請專利範圍第1 6項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中 A環爲以（A-2 )代表之環；（R27 與R29)及（R3<)與R31)之一與鄰近原子一起可形成5 至7員碳環。 _ 2 2 .如申請專利範圍第1 6項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類、或溶劑合物，其中A環爲以（A-3 )代表之環；R32 至R39之一爲C1-C6烷基，而其他爲氫。 2 3 .如申請專利範圍第1 6項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中 A環爲以（A-3 )代表之環；（R32 與 R34 )、（ R35 與 R36 )、（ R37 與 R38 )及（R39 與 R4° )之 —與鄰近原子一起可形成5至7員碳環。 1378931 修正本 24. 如申請專利範圍第12項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R14爲氫；R3爲氫；且m爲1至3 ; A環爲如申請專利範圍第1 6項所述之環。 25. 如申請專利範圍第12項之化合物、其醫藥可接受性鹽 類或溶劑合物，其中R14爲氫；R3爲氫；A環爲如申請 專利範圍第16項所述之環；R2()至R4()各自爲氫或C1-C6 烷基，或結合至相同碳原子之r2()至r4()之任何二群組一 起與碳原子形成5至7員碳環，或每一（R2Q與R22)、（R23 與 R24)、（R25 與 R26)、（R27 與 R29)、（R3()與 r31)、（r32 與 R34)、（R35 與 R36)、（R37 與 R38)、與（R39 與 R4°)之 組合與鄰近碳原子一起可形成5至7員碳環。 2 6 . —種如下式之化合物、其醫藥可接受性鹽類或溶劑合 物，
0H 0
(其中， D環爲含1至3個0、S及/或N之5至7員雜環， 其可選擇性經下列基團取代：C1-C6烷基、C3-C6 .環烷 基、C3-C6環烷基C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、5至7員雜環、 或5至7員雜環C1-C6烷基，且D環可選擇性與5至7 員碳環稠合； -8- 1378931 修正本 * R1爲氫或C1-C6烷基； - X爲單鍵或Cl -C6伸烷基； R2爲選擇性經鹵素取代之苯基； R3爲氫、鹵素、羥基、CM-C6烷基、C3-C6環烷基、 C1-C6烷氧基或胺基。 ' 2 7 . —種化合物，其選自下列所組成之群組： (3Λ，11 aS) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-^ 甲基- 5,7-二酮基- 2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]噚唑[3,2-ω]吡 啶[1,2-d]吡听-8-甲醯胺； (4&7?，13以）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-10-羥基 -9，11-二酮基-2,3,43,5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-^] 吡咯： 3,4]咪唑[1，2-3]吡畊-8-甲醯胺； (3aiS,13aiS) -ΑΜ( 2,4-二氟苯基）甲基]-8-羥基- 7,9-二酮基-1，2,3,3&,4,5,7,9,13，133-十氫吡啶[1',2’：4,5]吡畊 [1,2-叫吡咯[l，2-c]嘧啶-10-甲醯胺； φ (4以，13&7?)-#-[(2,4-二氟苯_)甲基]-10-羥基 -9，11-二酮基-2,3,43,5,9，11，13，13&-八氫-1/7-吡啶[1，2-^(] 吡咯[1'，2' : 3,4]咪唑[1，2-叫吡畊-8-甲醯胺； (4aS，13a/〇 -#-[(4-氟苯基）甲基]-10-羥基-9，11-二酮基-2,3,4a，5,9，ll，13，13a-八氫-1//-吡啶[1，2-α]吡咯 [1·,2·: 3,4]咪唑[l，2-d]吡畊-8-甲醯胺； (3S，llaJ?) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 5,7-二酮基-3-(苯基甲基）-2,3,5,7,11，11a-六氫[1，3]嘮唑 -9- 1378931 修正本 [3,2-α]吡啶[1,2-W吡畊-8-甲醯胺； (3ai?，13aS) -#-[(4-氟苯基）甲基]-8-羥基-7,9-二 酮基-1，2,3,33,4,5,7,9，13，13&-十氫吡啶[1’，2':4,5]吡汫 [1，2-α]吡咯[1，2-C]嘧啶-10-甲醯胺； (3 5, 1 lai? )-#-[( 2，4 -二氟苯基）甲基]-6 -羥基 -3-[ ( IS) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-2,3,5,7，ll,lla-六氫 [1，3]嘮唑[3,2-〇]吡啶[1，2-^/]吡啩-8-甲醯胺；
(35, 11 a/? ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基- 5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-«]吡 啶[1，2-ί/]吡畊-8-甲醯胺； (3心11&_/〇 -#-[ ( 4-氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基 -5,7-二酮基-2,3，5,7, 11,11a-六氫[1,3]嘮唑[3，2-α]吡啶 [l，2-d]吡啩-8-甲醯胺；
(3·5，113Λ) -AM(2,4-二氟苯基）甲基]-3-(1，卜二 甲基乙基）-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11,11&-六氫[1，3] 嘮唑[3,2-α]吡啶[l，2-d]吡啩-8-甲醯胺； (3*S，llai〇 -3 - ( 1，1-二甲基乙基）-ΛΜ ( 4-氟苯基） 甲基]-6-羥基-5,7-二酮基-2，3,5,7,11，11a-六氫[1,3]嘮唑 [3,2-α]吡啶[1，2-3]吡哜-8-甲醯胺； (35, 1 lai?) -#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 5,7-二酮基-3-苯基-2,3,5,7，11,11&-六氫[1，3]噚唑[3,2-^]吡啶 [1，2-ί/]吡畊-8-甲醯胺； (3S，llai? ) -AM ( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基- 3- -10- 1378931 修正本
(羥基甲基）-5,7 -二酮基- 2,3,5,7，11，11 [3,2-α]吡啶[1，2-3]吡畊-8-甲醯胺； (2&3Λ )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基 -5,7-二酮基-2-苯基-2,3,5,7，11，113-六氫 吡啶[1，2-心吡啩-8-甲醯胺； (3i?，llaiS) -iV-[(2,4-二氟苯基）-二酮基-3-(苯基甲基）-2,3,5,7,11,11; [3,2-α]吡啶[1，2-以吡啩-8-甲醯胺； (3i?，llaiS) -AM ( 2,4-二氟苯基） (2-甲基丙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11， 唑[3,2-α]吡啶[1,2-3]吡畊-8-甲醯胺； (5ai?，14a/? ) -7V-[ ( 2,4-二氟苯基： -10，12-二酮基-l,2,3,4,5a，6,10，12，14, [l，2-fl]吡啶[1’，2' : 3,4]咪唑[1，2-ί/]吡畊· (2心315)-#-[(2,4-二氟苯基）甲基 氧基）甲基]-5,7-二酮基-2-苯基- 2,3,5，7, 噚唑[3，2 - fl ]吡啶[1，2 -纠吡啩-8 -甲醯胺； (3S，1 lai? ) -3-(環己基甲基）-AM 甲基]-6 -羥基-5,7 -二酮基-2，3,5,7,11,11 [3,2-α]吡啶[1,2-d]吡汫-8-甲醯胺： (3S，1 laA ) -AM ( 2,4-二氟苯基） (1-甲基乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，11， 唑[3,2-α]吡啶[1,2-引吡啩-8-甲醯胺； a-六氫[1，3]噚唑 ]-6-羥基-3-甲基 [1，3]嘮唑[3,2-α] 1 基]-6-羥基-5,7-a-六氫[1,3]噚唑 甲基]-6 ·羥基-3 -,11a -六氫[1，3]崎 )甲基]-1 1 -羥基 1 4 a -十氫卩比D定 • 9 -甲醯胺； ]-6-羥基-3-[(甲 1 1，1 1 a -六氫[1，3 ] (2,4-二氟苯基） a-六氫[1，3]嘮唑 甲基]-6-羥基-3-11a-六氫[1，3]噚 -11 - 1378931 修正本
(5ai?，14aS ) -#-[ ( 2,4-二氟苯 3 -11，13-二酮基-53,63,7，11，13,14&-六 4,5][1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1,2-内吡啩-(2S,3R, 1 1 a5 ) -#-[ ( 2,4-二氟苯 -5,7-二酮基-2,3-二苯基-2,3,5,7，11，1 [3,2-α]吡啶[1,2-d]吡汫-8-甲醯胺； (2S,3R, 1 1 ai? ) -#-[ ( 2,4-二氟苯 -5,7-二酮基-2,3-二苯基-2,3,5,7，11,1 [3,2-α]吡啶[l，2-d]吡哜-8-甲醯胺； (3及，11&15)-#-[(2,4-二氟苯基 (卜甲基乙基）-5,7-二酮基-2,3,5,7，1 唑[3,2-α]吡啶[l，2-d]吡哜-8-甲醯胺； (3S，1 lai? ) -#-[ ( 2,4-二氟苯基） (甲基硫基）乙基]-5,7-二酮基-2,3,5, 噚唑[3,2-α]卩比啶[1，2-纠吡啩-8-甲醯胺 φ ( 3心1 lai? ) -AM ( 2,4-二氟苯基） (甲基磺醯基）乙基]-5,7-二酮基-2 [1，3]嘮唑[3,2-α]吡啶[1,2-rf]吡畊-8-甲 (3S，1 lai? ) -iV-[ ( 2,4-二氟苯基 (1//-吲哚-3-基甲基）-5,7-二酮基-2 [1，3]噚唑[3,2-α]吡啶[1，2-内吡畊-8-甲 (4i?，12a/〇 -AM ( 4-氟苯基）甲 -1-( 2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1,2,3，4 g )甲基]-12-羥基 氫-5//-茚[1'，2，： 1 〇-甲醯胺； 基）甲基]-6-羥基 la-六氫[1,3]噚唑 基）甲基]-6-羥基 la-六氫[1，3]噚唑 )甲基]-6-羥基-3-.1，1 la-六氫[1，3]噚 甲基]-6 -羥基-3-[2-7，ll，lla-六氫[1，3] » 甲基]-6 -羥基-3-[2-，3,5,7,ll，lla-六氫 醯胺； )甲基]-6 -經基-3_ ，3,5,7,11，11 a-六氫 醯胺； 基]-7-羥基-4-甲基 ，6,8,12,12a-八氫吡 -12- 1378931 修正本 啶[1'，2': 4,5]吡汫[1，2-ω]嘧啶-9-甲醯胺； (4/?，12ai? )-#-[( 4-氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基 -1-( 1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，123-八氫吡 啶[1、2': 4,5]吡啡[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45,1235) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[Γ，2’： 4,5]吡啩[1，2-α]嘧啶-9·甲醯胺；
(4心12aiS) -1-(環丙基甲基）-ΛΜ ( 2,4-二氟苯基） 甲基]-7-羥基-4 -甲基- 6,8-二酮基- l,2,3,4,6,8，12，12a-A 氫吡啶[1’，2': 4,5]吡啩[1，2-«]嘧啶-9-甲醯胺； (4心12&1?) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-1-(2-呋喃 基甲基）-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8,12,12&-八氫吡啶[1’，2': 4,5]吡畊[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45，12&〇 -W-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1- ( 1，3-噻唑-2-基甲基）
-l，2,3,4,6,8，12，12a-八氫吡啶[1'，2' : 4,5]吡畊[1，2-α]嘧啶 -9 -甲醯胺； -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥 基-11，13-二酮基-1，3，4,4a，5,6a，7, 11，13,14a-十氫-2//-吡 啶[1'，2’： 4,5]吡啩[1,2-ω][3，1]苯并嘮畊-10-甲醯胺； () -#-[ ( 4-氟苯基）甲基]-12-羥基 -11，13-二酮基-1，3,4,4&，5,6&，7，11，13，14&-十氫-2//-吡啶 [iy : 4,5]吡啩[1,2-α][3,1]苯并噚啩-10-甲醯胺； -13- 1378931 修正本
(-#-[( 2,4-二氟苯基）弓 羥基-11，13-二酮基-3-苯基-1，3,4,43,5,6&，7,11,1 氫- 2/f-吡啶[1',2': 4,5]吡啡[1，2-α][3，1]苯并嘮畊 胺； (433,633，1433)-10-({[(2,4-二氟苯基） 基}羰基）-6- ( 2-甲基丙基） -1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13，14&-十二氫吡啶[1',2' 听[l，2-a]喹唑啉-12-醇酸鈉； (6aR,7aS, 1 1 aS ) - N - [ ( 2，4 -二氟苯基）甲 基-2，13-二酮基-2,6&，7,7&,8,9，10，11，113,13-十！ 啶[1'，2’： 4,5]吡啡[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺； (638,7&8,1133)-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基 -2，13-二酮基-2,6a，7,7a,8，9,10,11，11a，13-十氫-[1'，2': 4,5]吡啩[l，2-a]苯并咪唑-3-甲醯胺； (5aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基] -Γ0,Γ2-二酮基 _-l，2:3,4,5a，6，10，12，14，14a-十 [1,2-a]吡啶[厂，2’ ： 3,4]咪唑[1,2-d]吡哜-9-甲醯月: (4&尺，1“1〇-：^-[(2,4-二氟苯基）甲基]-9-羥 二酮基-2,3，4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氫-1H-吡啶[ 啶[Γ，2': 4,5]吡畊[1,2-a]嘧啶-11-甲醯胺； (4i?，12ai〇 -iV-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7 甲基-1-(3-甲基丁基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8 八氫吡啶[1',2’ ： 4,5]吡啩[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺 Ρ 基]-12-3，14a-十 -1 0 -甲酸 甲基]胺 二酮基 :4,5]吡 基]-1 -羥 R - 6 Η -吡 ]-1-羥基 6 Η -吡啶 -1 1 -羥基 氫卩比π定 安； 基-8,10-l，2-c]吡 •羥基-4-! ， 1 2, 1 2a- -14- 1378931 修正本 (4夂12以）-#-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基_1-(1-甲基乙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8,12，123-八氫吡啶[1'，2': 4,5]吡哜[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (45,1235) -#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-(3-甲基丁基）-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8，12，123-八氫吡啶[1'，2': 4,5]吡汫[1,2-α]嘧啶-9-甲醯胺；
(4 心 12aS) -W-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1- ( 3-吡啶甲基）-1,2，3,4,6,8, 12,12a-八氫吡啶Π'，2': 4,5]吡听[1，2-β]嘧啶-9-甲醯胺； (4心12aS) -1-環丙基-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12,123-八氫吡啶 [1’，2': 4,5]吡啩[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺；
(4S，12aS) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-1-[2-(甲氧基）乙基]-6,8-二酮基 -1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1'，2’：4,5]吡啩[1，2-〇]嘧啶 -9-甲醯胺； — (3aS，5aS，13aS) -N-[ ( 2,4 -二氟苯基）甲基]-11-羥 基 -5- ( 2-甲基丙基）-10，12-二酮基 -2,3,3&，4,5,5&，6，10，12，13&-十氫-11環戊[6]吡啶[1|，2’： 4,5]吡啩[1，2-&]嘧啶-9-甲醯胺； (3/MlaS) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-3-乙基-6-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]嘮唑[3,2-叫吡 啶[l，2-d]吡升-8-甲醯胺； -15- 1378931 修正本
(4aS，6aS，1 4aS ) - N - [ ( 2，4 -二氟苯基）甲基 基-6-[2- ( 4-嗎啉基）乙基]-11，13-二 -1，2,3,4,43,5,6,63,7，11，13，14&-十二氫吡啶[1'，2’： 啩[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (3aR，5aR，13aS) -N-[ ( 2,4-二氟苯基）甲基 基-10,12-二酮基-1,2,3,3a，4,5a，6,10,12,13a-十氫 吡啶[1·，2·: 4,5]吡啡[2,l-b][l，3]噚啡-9-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基 基-6-甲基-11,13-二酮基-1,2,3,4,4&,5,6,63,7,11， 十二氫吡啶[Γ，2' : 4,5]吡畊[1,2-a]喹唑啉-10-甲酉 (4aS，6aS，1 4aS ) - N - [ ( 2，4 -二氟苯基）甲基 基 -6-[2-(甲氧基）乙基 ]-11，13-二 -1，2,3,4,43,5,6,6&，7，11，13，14&-十二氫吡啶[1'，2，： 听[l，2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS)-6-[2-(乙醯基胺基）乙基] 二氟苯基 ）_甲基]-12-羥基-11,13-二 -1，2,3,4,4&，5,6,6&,7,11，13，143-十二氫吡啶[1|，2’： 啩[1 ,2-a]喹唑啉-1 0 -甲醯胺； (3心11&7?) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-3-羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7,11，11&-六氫[1，3]嘮唑[3 啶[1，2_ί/]吡汫-8-甲醯胺； (3S，1 la；? ) -3-丁基-#-[ ( 2,4-二氟苯基）拜 羥基-5,7-二酮基-2,3,5,7，11，113-六氫[1，3]噚唑[3 ]-12-羥 酮基 4，5 ]吡 ]-1 1 -羥 環戊[d] ]-1 2 -羥 13,14a-盘胺； ]-12-羥 酮基 4，5 ]吡 [-[(2,4-酮基 4，5 ]吡 乙基-6-，2 - α ]吡 3 基]-6-，2-α]吡 -16 - 1378931 修正本 啶[1 , 2 - d]吡汫-8 -甲醯胺； (3 心 1 lai?)-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-[( 4-羥基苯基）甲基]-5,7-二酮基-2,3,5，7,11,11a-六氫[1，3]嘮 唑[3,2-α]吡啶[1,2-ί/]吡啡-8-甲醯胺； (43,12&3)-；1-環丁基-：^[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4 -甲基-6,8-二酮基-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氫吡啶 [1·，2': 4,5]吡哜[l，2-a]嘧啶-9-甲醯胺；
(4心12&>5) -ΛΜ(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1-(四氫-2/f-硫基哌喃-4-基） -1,2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡啶[1',2':4,5]吡哜[1，2-«]嘧啶 -9 -甲醯胺； (4S，12aiS) -iV-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7-羥基-1，4-雙（2-甲基丙基）-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，12，12&-八氫吡 啶[1'，2’： 4,5]吡哜[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺；
(4aS，6aS，14aS) -Ν-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥 基 -6- ( 2- 羥基…乙基） -11,13- 二酮基 -1，2,3,4,4&，5,6,6&，7，11,13,14&-十二氫吡啶[1’，2':4,5]吡 啡[1,2-a]喹唑啉-10 -甲醯胺； (4aS,6aS, 14aS ) - 6 -環丙基-N - [ ( 2，4 -二氟苯基）甲 基 ]-12- 羥 基 -11，13- 二 酮 基 -l，2,3,4,4a，5,6,6a，7，ll,13，14a-十二氫吡啶[l'，2’：4,5]吡 啩[1,2-a]喹唑啉-10-甲醯胺； (4aS，6aS，14aS) -N-[(2,4-二氟苯基）甲基]-12-羥 -17- 1378931 修正本 基 -11，13-二酮基 -6-[2- ( 1-吡咯啶）乙 基]-1，2,3,4,4&，5,6,63,7，11，13，143-十二氫吡啶[1'，2':4,5] 吡啡[1,2-a]喹唑啉-10_甲醯胺； 其鏡像異構物；其非對映異構物；其鏡像異構物之 混合物；其非對映異構物之混合物；其鏡像異構物及非 對映異構物之混合物； 及其醫藥可接受性鹽類。
2 8 . —種化合物，其選自下列所組成之群組： (4 all 3ai? )-#-[( 2,4-二氟苯基）甲基]-10-羥基 -9，11-二酮基-2,3,4&，5,9，11，13，133-八氫-1//-吡啶[1，2-«] 吡咯[1'，2·: 3,4]咪唑[1，2-内吡啩-8-甲醯胺； (4a<S，13ai〇 -#-[(4-氟苯基）甲基]-10-羥基-9，11-二酮基-2，3，4 a，5，9 , 1 1，1 3，1 3 a -八氫-1吡啶[1，2 - α ]吡咯 [1 ’，2 ' : 3，4 ]咪唑[1，2 - rf]吡畊-8 -甲醯胺； (3心11以）-#-[(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基
_-_3-[ ( 15) -1-甲基丙基]-5,7-二酮基-2,3,5，7,11，11a-六氫 [1，3]嘮唑[3,2-fl]吡啶[1，2-d]吡畊-8-甲醯胺； (35，11αΛ) -AM(2,4-二氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基- 5,7-二酮基-2,3,5,7，11，11&-六氫[1，3]嘮唑[3,2-叫吡 啶[1,2-d]吡汫-8-甲醯胺； (3S，llai〇 -AM(4-氟苯基）甲基]-6-羥基-3-甲基 -5,7·二酮基- 2,3,5,7，ll，lla-六氫[1，3]咢唑[3,2-α]吡啶 [l，2d]吡畊-8-甲醯胺； -18- 1378931 修正本
(4·5，12&·5) -7V-[(2,4-二氟苯基）甲基]-7 甲基-1- ( 2 -甲基丙基）-6,8 -—嗣基-1,2,3，4,6,8 八氫吡啶[1'，2’ ： 4,5]吡啩[1，2-β]嘧啶-9-甲醯胺 (-1-(環丙基甲基）-#-[ ( 2,4-二 甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二酮基-1，2,3,4,6,8，1 氫吡啶[1'，2': 4,5]吡啡[1，2-α]嘧啶-9-甲醯胺； (4a/?,6ai?, 1 4a5 ) - #-[ ( 2，4 -二氟苯基）甲 3 基-11，13-二酮基-1，3,4,4&，5,6&，7,11，13，14&-十 | 啶[1'，2’： 4,5]吡啩[1,2-α][3，1]苯并噚啩-10-甲醯 (4ai?，6a/?，14a*S ) -#-[ ( 4-氟苯基）甲基]--11,13-二酮基-1,3,4,4&,5,6&,7,11，13，14&-十氫-4,5]吡听[1,2-α][3,1]苯并噚听-10-甲醯胺 43,9&11)-5-羥基-4-甲基-6，10-二酮基-3,4,6, 六氫-2Η-；!-氧雜-4a，8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4，·二 醯胺； 4R，9aS) -5-羥基-4-甲基-6，10-二酮基-3,4,6, 六氫-2H-1-氧雜-4a, 8a-二氮-蒽-7-羧酸 2,4，-二 醯胺； 2R,9aS) -5 -經基-2-甲基- 6,10 -—嗣基- 3,4,6, 六氫-2H-1-氧雜-4a, 8a-二氮-蒽-7-羧酸 4-氟-苯 其鏡像異構物；其非對映異構物；其鏡像I 混合物；其非對映異構物之混合物；其鏡像異有 對映異構物之混合物； -羥基-4-!, 1 2,1 2a- 氟苯基） 2，1 2 a -八 Π-12-羥 氣-2//-吡 胺； -1 2 -羥基 2//-吡啶 > ,9,9a，10-氟-苯甲 9,9a,10-氟-苯甲 9,9a,10-甲醯胺； I構物之 奪物及非 -19- 1378931 修正本 及其醫藥可接受性鹽類。 29. 如申請專利範圍第27或28項之化合物，其中醫藥可接 受性鹽類爲鈉鹽。 30. —種醫藥組成物，其含如申請專利範圍第1至29項中 任何一項之化合物、或其醫藥可接受性鹽類或溶劑合物。 3 1.如申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其爲抗-HIV藥 劑。 32· —種製備式（I-20a)化合物之方法，
(I-20a ) 其中Re爲一或二個鹵素；以爲（^.6烷基、苯基Cm 烷基、苯基、或C1-C6烷氧基；且P1爲C6-14芳基C" 院基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5Q爲Cu烷基；且P1爲 C6_丨4芳基C丨烷基； 與下式化合物
其中以爲Cl-6烷基、苯基Cu烷基、苯基、或C1-C6 -20- 1378931 修正本 烷氧基； 而形成式（I-20a)化合物。 33.—種製備式（I-20b)化合物之方法，
其中Re爲一或二個鹵素；以爲Cl_6烷基、苯基Cl_6 烷基、苯基 '或C1-C6烷氧基；且P1爲C6_14芳基C!-8
院基； 包含縮合下式化合物
烷基；且P1爲 其中Re爲一或二個鹵素；R5()爲C C6-丨4芳基C】-8烷基； 與下式化合物 _ h2n
OH 其中112爲Cl-6烷基、苯基Cm烷基、苯基、或C1-C6 院氧基； 而形成式（I-20b )化合物。 34·—種製備式（I-21a)化合物之方法， -21 - 1378931 修正本
其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6_14芳基Cu烷 基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5()爲Cu烷基；及P1爲 C6-14芳基Ci-8烷基； 與下式化合物
而形成式（I - 2 1 a )化合物。 35.—種製備式（I-21b )化合物之方法，
其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基Cu烷 基； 包含縮合下式化合物 -22- 1378931 修正本
其中Re爲一或二個鹵素；R5Q爲Cu烷基；及P1爲 C6.14芳基C^8烷基； 與下式化合物
而形成式（I_2lb )化合物。 36.—種製備式（I-22a)化合物之方法，
其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6_14芳基（2,.8烷 基； 包含縮合下式北合物
其中…爲一或二個鹵素；115()爲Ch烷基；及P1爲 C6-14芳基Ci-8院基； 與下式化合物
-23- 1378931 修正本 而形成式（I-22a)化合物。 37.—種製備式（I-22b)化合物之方法， p1、〇 〇
(I-22b ) 其中Re爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基Cu烷 基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素：115()爲Cm烷基；及P1爲 C6_14芳基Cu烷基； 與下式化合物
而形成式（I-22b )化合物。 38.—種製備式（I-23a)化合物之方法，
(1-23 a ) 其中116爲一或二個鹵素；且P1爲C6-14芳基C「8烷 基； 包含縮合下式化合物 -24- 1378931 修正本
其中Re爲一或二個鹵素；R5°爲Cu烷基；及P1爲 C6_丨4芳基Cu烷基； 與下式化合物
NH, 而形成式（I-23a)化合物 39.—種製備式（I-23b)化合物之方法 P1、 Ο 〇
Η I-23b 其中116爲一或二個鹵素；且P1爲C6.14芳基Cu烷
基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5()爲Cu烷基；及P1爲 。6-14芳基 Ci-8院基 > 與下式化合物
-25- 1378931 修正本 而形成式（I-23b)化合物。 4〇_—種製備式（I_24a)化合物之方法，
其中Re爲一或二個鹵素；Rz爲C1-C6烷基；Rzl爲 氫、C3-6環烷基、5至7員雜環、或選擇性經5至7員雜 環或苯基取代之C^6烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一·或二個鹵素；R5()爲Cu烷基；及P1爲 C6.14芳基Cu烷基； 與下式化合物
其中112爲烷基；Rzl爲氫、C3.6環烷基、5至7 員雜環、或選擇性經5至7員雜環或苯基取代之C , _6烷 基； 而形成式（I - 2 4 a )化合物。 41_ 一種製備式（I-24b)化合物之方法， -26- 1378931 修正本
其中Re爲一或二個鹵素；112爲C1-C6烷基；Rzl爲 氫、C3_6環烷基、5至7員雜環、或選擇性經5至7員雜 環或苯基取代之Cu烷基；及P1爲C6-14芳基C,_8烷基； 包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；R5°爲Cu烷基；及P1爲 C6.14芳基（^.8烷基； 與下式化合物
其中以爲Cl_6烷基；且Rzl爲氫、C3.6環烷基、5 至7員雜環、或選擇性經5至7員雜環或苯基取代之Cn 烷基； 而形成式（I-24b )化合物。 42·—種製備式（1-25 )外消旋化合物之方法，
(1-25 ) -27- 1378931 修正本 其中Re爲一或二個鹵素；Rzl爲氫、（：3.6環烷基、5 至7員雜環、或選擇性經5至7員環或苯基取代之6 烷基；且P1爲C6.14芳基Cu烷基； 包含縮合下式化合物
烷基；及p1爲
其中Re爲一或二個鹵素：R5()爲C C6-14芳基Ci-8烷基； 與下式外消旋化合物 nh2hn
R 其中Rzl爲氫、C3_6環烷基、5至7員雜環、或選擇 性經5至7員或苯基取代之C ! ^烷基； 而形成式（1-25 )外消旋化合物。
43:—種製備式（Γ-26 )外消旋化合物之方法，
Re 其中《/爲一或二個鹵素；Rzl爲氫、C3.6環烷基 至7員雜環、或選擇性經5至7員或苯基取代之（^.6烷 基； 包含縮合下式化合物 -28- 1378931 修正本
其中Re爲一或二個鹵素；115()爲Cm烷基；及P1爲 C6_14芳基（^.8烷基； 與下式外消旋化合物
其中Rzl爲氫、C3-6環烷基、5至7員雜環、或選擇 性經5至7員雜環或苯基取代之C , _6烷基； 而形成式（1-26 )外消旋化合物。 44. 一種製備式（1-27)外消旋化合物之方法，
包含縮合下式化合物
其中Re爲一或二個鹵素；115°爲Cu烷基；及P1爲 C6-14芳基Ch8烷基； 與下式外消旋化合物 -29- 1378931 修正本 NH, OH
而形成式（1-27)外消旋化合物。 45.如申請專利範圍第1至29項中任一項之化合 用於醫學治療。 46·—種如申請專利範圍第1至29項中任一項之 用途，其用於製造治療或預防HIV感染之藥劑 47_ —種化合物，其爲申請專利範圍第 32項 (1-20〇、申請專利範圍第33項所述之式（I. 請專利範圍第34項所述之式（I-21a)、申請專 35項所述之式（I-21b)、申請專利範圍第36項 (I-22a)、申請專利範圍第37項所述之式（I. 請專利範圍第38項所述之式（I-23a)、申請專 39項所述之式（1-2 3b )、申請專利範圍第40項 (1-2 4a )、申請專利範圍第41項所述之式（I. __請專利範圍第42項所述之式（I-25 )、申請專 43項所述之式（1-26 )、或申請專利範圍第44 式（1-27)，或其醫藥可接受性鹽類》 4 8 .—種化合物，其爲申請專利範圍第3 2項 (I-2 0a )、申請專利範圍第33項所述之式（I. 請專利範圍第34項所述之式（I-21a)、申請專 35項所述之式（I-21b)、申請專利範圍第36項 (I-22a>、申請專利範圍第37項所述之式（1_ 請專利範圍第38項所述之式（I-23a)、申請專 物，其使 化合物之 〇 所述之式 -20b)、申 利範圍第 所述之式 -22b ) ' 申 利範圍第 所述之式 -24b ) > 申 利範圍第 項所述之 所述之式 20b) > 申 利範圍第 所述之式 •22b ) ' 申 利範圍第 -30- 1378931 修正本 39項所述之式（1-2 3b )、申請專利範圍第4〇項所述之式 (I-24a)、申請專利範圍第41項所述之式（I_24b)、申 請專利範圍第42項所述之式（1-25 )、申請專利範圍第 43項所述之式（1-26)、或申請專利範圍第44項所述之 式（I-27)，或其醫藥可接受性鹽類，其中各1»1爲氣^ 49.如申請專利範圍第30項之醫藥組成物，其中該組成物 包含至少一種額外之治療藥劑，其選自反轉錄酶抑制劑 及蛋白酶抑制劑。 5〇. —種如申請專利範圍第30項之醫藥組成物之用途，其 係用於製造治療人類HIV感染之醫藥，其中該組成物包 含如申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物及其他 治療藥劑。 51.如申請專利範圍第50項之用途，其中該治療藥劑選自 反轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑。
' 31 ·
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