CN102239155A

CN102239155A - 生产麦芽糖醇醚的方法和中间体

Info

Publication number: CN102239155A
Application number: CN2009801501635A
Authority: CN
Inventors: 青山恭规
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2011-11-09
Also published as: CN105646423A; US8710249B2; WO2010067176A1; JP2015013866A; JP5629268B2; ES2645773T3; US20110245516A1; JP2012511565A; KR20110098786A; EP2370419B1; KR101663222B1; EP2370419A1; JP5857099B2; EP2370419A4

Abstract

根据通用反应流程：式I、II、III、IV(I)、(II)、(III)、(IV)，在氧化裂解三烯4中使用钌催化剂，提供新的方法和中间体，由此可产生一种醛，任选继续获得羧酸5：式V(V)。

Description

生产麦芽糖醇醚的方法和中间体

技术领域

本发明整体上涉及一种有机合成反应流程，其提供医药化合物生产中的关键中间体，所述医药化合物作为HIV整合酶抑制剂用于治疗病毒性疾病、特别是用于治疗HIV感染。

发明背景

WO2006/116764(公开日：2006年11月2日，Shionogi & Co.Ltd，Osaka，Japan)教导了具有抑制HIV整合酶活性的不同多环氨基甲酰基吡啶酮化合物，其在第113页介绍了如下的反应流程：

其中二氧化硒加入到麦芽糖醇的二苄醚的溶液(ii)中，加热混合物到160℃，回收醛(c)，然后用氯酸钠氧化醛产生羧酸(ci)。

发明概述

本发明提供了一种无需使用高毒性的硒试剂，从相应的式2的甲基化合物制备下式1的醛的方法：

本发明方法包括步骤：

i)2与式A-CHO的醛进行醛醇缩合反应产生醇3；

ii)醇3经过消除反应产生三烯4；和

iii)氧化裂解三烯4产生式1的醛。

发明详述

本发明的特征在于产生式1的醛的方法：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

X是单键；选自O、S、SO、SO₂和NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；

R²是任选取代的芳基；和

A是烷基或芳基，

其包含步骤：

i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛反应产生醇3；

ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4；和

iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。

本发明的另一特征在于一种上述方法，其中P¹和R^x是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是反式键。另一个优选的方面是P¹是羟基保护基团，R^x是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是反式键。

本发明的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(i)是在碱的存在下进行的。

本发明的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(ii)是在碱的存在下进行的。

本发明再一特征在于一种上述方法，其中氧化试剂优选钌试剂。钌试剂最好是原位生产的四氧化钌。

术语“低级烷基”，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。术语“低级烷基”优选C1-C4烷基。

除非另有说明，否则术语“低级亚烷基”指的是直链或者支链二价烃基，优选包含1到6个碳原子。本申请使用的“亚烷基”包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、异亚丁基等。术语“低级亚烷基”最好是C1-C4亚烷基。

术语“低级亚烯基”指的是具有1或2个碳-碳双键的直链或者支链二价烃基。术语“低级亚烯基”优选C2-C4亚烯基。

术语“卤基”或者“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含6个碳原子、更优选6-10个碳原子的碳环芳香基(例如苯基或奈基)。芳基的例子包括但不限于苯基、奈基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢奈基、茚满基、菲啶基等。除非另有指定，术语“芳基”也包括每个可能的芳烃基位置异构体，例如1-奈基、2-奈基、5-四氢奈基、6-四氢奈基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的例子包括但不限于苯基、奈基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢奈基、茚满基、菲啶基等。术语“芳烷基”指的是由芳香基取代的烷基。芳烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。术语“芳基”优选苯基。

芳基上的任选取代基是一个或两个选自羟基、卤素、氨基和低级烷的基团。

“羟基保护基团”可选自本领域技术人员已知基团，包括在以下两篇文献中公开的羟基保护基团：Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G.M..Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1991)，473pp.或Kocienski，Philip J.Protecting Groups.3rd Ed.2005，(2005)，679 pp.。优选烷基或芳烷基(例如苄基)。

本发明方法的的起始材料可以是下式2的吡喃酮：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素(例如溴)、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

X是单键；选自O、S、SO、SO₂和NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；和

R²是任选取代的芳基。

一个优选实施方案中，P¹是羟基保护基团例如芳烷基(例如苄基(：Bn))，R^x是氢。

对于在步骤(i)用以生产醇3的式A-CHO的醛，A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基。

步骤(i)优选在碱的存在下进行，所述碱例如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KDA、NaOEt或KOtBu，优选LiHMDS。

所述反应在温度为约-100℃到冰浴温度以下进行，优选-80℃到-50℃。

该反应的溶剂为例如THF、DME、二甘醇二甲醚、TBME或CPME，优选THF。

消除反应步骤(ii)的产物是三烯4，其中所示波线键表示顺式或反式构型，优选预期产物为反式构型：

步骤(ii)优选在碱存在下进行，例如Et₃N，iPr₂NEt或DBU。更优选的是，化合物3可提前用活化剂例如甲磺酰化试剂(例如MsCl)、甲苯磺酰化试剂(例如TsCl)或者氯化剂(例如SOCl₂)进行活化。

该反应的温度优选在0℃到100℃，优选0℃到40℃，更优选在室温左右。

该反应的溶剂优选THF、DME、DMF、DMA、NMP或MeCN，较优的是THF。

在步骤(iii)中用来生产醛1的催化系统可以是氧化试剂，优选钌试剂。所述钌试剂优选四氧化钌，其可以由RuCl₃/NaIO4或RuCl₃/HIO₄原位产生。

上述式3、4和1中，基团P¹和R^x同吡喃酮2中的定义，三烯4中的A如同醇3中的定义。

本发明的进一方面是在步骤(iv)中氧化式1的醛产生式5的羧酸的步骤：

其中P¹和R^X如式2的吡喃酮里的定义。

在步骤(iv)，在步骤(iv)中使用的氧化试剂优选氯酸钠或者次氯酸钠。

所述反应的温度优选0℃到100℃，较优的是0℃到40℃，更优的是在5℃到20℃。

该反应的溶剂优选DMF、MeCN、AcOEt、水或者它们的混合物等。

本发明的一部分为新颖的中间体，例如式3和式4的新颖化合物。

本发明特征之一为下式3的醇：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A可以是烷基或芳基基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基。

本发明还包括一种如上所述的醇，其中P¹和R^X是氢，A是苯基。

本发明特征之一为下式4的三烯：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基；和

波线键是顺式或是反式的。

在上述三烯中，P¹和R^X可以是氢，A可以是苯基，波线键可是反式的。

本发明特征之一为生产下式5的羧酸的方法：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

X是单键，选自O、S、SO、SO₂和NH的杂原子基团，或者低级亚烷基或低级亚烯基，其中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；

R²是任选取代的芳基；和

A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基；

该方法包含以下步骤：

i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛反应产生醇3；

ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4；

iii)三烯4和钌试剂反应产生式1的醛；和

iv)氧化式1的醛产生式5的羧酸。

实施例

在本说明书中，下列缩写代表：

THF：四氢呋喃

DME：二甲氧基乙烷

Diglyme：乙二醇二甲醚

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMA：N，N-二甲基乙酰胺

TBME：叔丁基甲基醚

CPME：环戊基甲基醚

LiHMDS：六甲基二硅胺锂

NaHMDS：六甲基二硅胺钠

KHMDS：六甲基二硅胺钾

LDA：二异丙氨基锂

KDA：二异丙氨基钾

NaOEt：乙醇钠

NaOtBu：叔丁醇钠

KOtBu：叔丁醇钠

Me：甲基

Bn：苄基

Ph：苯基

Et₃N：三乙胺

MsCl：甲磺酰氯

TsCl：甲苯磺酰氯

DBU：1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯

TEMPO：1-氧化-2，2，6，6-四甲基吡啶

NMP：N-甲基吡咯烷酮

AcOEt：乙酸乙酯

反应步骤显示如下：

参考实施例A

WO2006/116764第113页从2到100到101和第113页的描述1)和2)。

实施例A

麦芽糖醇到苄基麦芽糖醇2a

麦芽糖醇 2000g

BnBr：[分子量＝171.04，d＝1.444] 2848.2g(1.05eq)

K₂CO₃[分子量＝138.2] 2630.3g(1.2eq)

MeCN 14L7V

在室温下(大约23℃)，往麦芽糖醇(2000g)的MeCN(14L)溶液中加入BnBr(2848.2g)和K₂CO₃(2630.3g)。

加入试剂后，该反应混合液的温度会增高。

在80℃保持该反应混合液5小时，然后冷却到室温。

过滤该混合液，然后用MeCN(3L，1L，1L)洗涤。滤出液浓缩后，加入THF 2L，再次浓缩。(检测KF为1.33％)。

向残留物中加入1.5L THF，再次浓缩。(KF＝0.135％)

残留物2a：3648g

实施例1.1

从苄基麦芽糖醇2a到3-苄氧基-2-(2-羟基-2-苯基-乙基)-吡喃-4-酮3a

2a 2300g

1.0M LiHMDA的THF溶液 12.5L(1.25eq)

PhCHO[分子量＝106.12] 1273.4g(1.2eq)

14.9L的2a(2300g)的THF溶液冷却到-60℃，加入12.5LLiHMDS和2.0L的PhCHO(1273.4g)的THF溶液(温度：-60℃)。该反应混合物在-60℃搅拌1小时。

将此反应混合物倒入19.5L冰水(9V)、2.9L的浓HCl(1.34V)和10.8L的AcOEt(5V)。有机层用6.3L水洗涤两次，浓缩，加入4L甲苯，再次浓缩。往残留物中加入4L的甲苯后冷却到0℃。过滤该悬浮液，用2L甲苯洗涤。得到2326g 3a(由麦芽糖醇的收率是72％)。

实施例1.2

从3-苄氧基-2-(2-羟基-2-苯基-乙基)-吡喃-4-酮3a到3-苄氧基-2-((E)-苯乙烯基)-吡喃-4-酮4a

室温下(22.8℃-29℃)往3a和TEA的THF溶液(8.8L)中滴加MsCl，搅拌30min。(TLC检测)。NMP加入该反应混合物后，在1小时内滴加DBU(25℃-27℃)，随后滴加1.76L以下混合溶液：62％H₂SO₄∶13％NaCl(1∶4)(16℃-27℃)。反应混合液用AcOEt萃取，萃取物用2％Na₂SO₃aq洗涤。随后真空蒸发有机层，加入5V甲苯，再次蒸发。当体积减少到大约2V时停止蒸发。结晶体开始出现时(优选放入晶种)，加入6V己烷，冰浴冷却。过滤收集晶体，用2V的己烷洗涤。进行第二批制备(a second lot)后得到1559.6g化合物4a(收率为93.6％)。

实施例1.3

从3-苄氧基-2-((E)-苯乙烯基)-吡喃-4-酮4a到3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛1a

往冰冷却的搅动的4a、CH₃CN、AcOEt和H₂O的混合液中加入RuCl₃，nH₂O。然后在4小时内逐份加入NaIO₄粉末(6℃-18℃)后，得到1a的混合液。

实施例1.4

3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛1a到3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸5a

NaClO₂[分子量＝90.44] 776g(3eq)

搅拌从实施例1.3得到的反应混合液2小时后，在两小时内添加NaClO₂粉末。添加该粉末的过程中温度保持在16℃以下，添加完成后搅拌混合液1小时。过滤除不溶的物质后用AcOEt洗涤。滤出液用50％Na₂SO₃aq稀释，HCl调pH到2(ca)。分离有机层，真空浓缩。残留物中加入2L甲苯，蒸发掉大约1L。剩余的溶液冰浴降温，过滤收集晶体。进行第二批制备后得到688g的式5a的化合物，其中P¹和R^x都是H，收率48.8％。

实施例1.5

另一种由化合物4a生产化合物5a的方法

3-苄氧基-2-((E)-苯乙烯基)-吡喃-4-酮4a到3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸5a

在2.5小时内于20℃下，往含10.0g化合物4a、13.6mg的RuCl₃，nH₂O的95mL MeCN和10mL水的混合物中加入含155mL水、7.2g氢硫酸和15.5g NaIO₄的混合物。老化1小时后，分离有机和水层。水层用30mL的AcOEt萃取。水层再用30mL的乙酸乙酯萃取后，与有机层合并。在合并的有机层中加入6mL 5％的NaHSO₃溶液，溶液分层。有机层通过加入4.0g 2M的NaOH溶液调节pH至6.0，分离出水层。加入60mL 5％NaHCO₃溶液和257mg的TEMPO后，在25℃下1小时内添加25.9g的NaClO溶液入反应混合物，搅拌30分钟，检测反应已结束。各层分开后，再加入42.5mL 5％的H₂SO₃溶液和30mL AcOEt溶液，分层。水层用30mL的AcOEt萃取分离。20℃、1小时内加入12％的H₂SO₄到反应混合物，冷却该混合物到5℃。搅拌该混合物30分钟后，过滤，用30mL水洗涤两次，干燥获得5.7g化合物5a晶体(70％收率)。

化合物5a：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.40-7.26(m，3H)，6.48(d，J＝5.7Hz，1H)，5.6(brs，1H)，5.31(s，2H)。

Claims

1.一种生产式1的醛的方法：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A是烷基或芳基，

该方法包含以下步骤：

i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛反应产生醇3；

ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4；和

iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。

2.权利要求1的方法，其中P¹是羟基保护基团，R^x是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是反式键。

3.权利要求1的方法，其中步骤(i)是在碱的存在下进行的。

4.权利要求1的方法，其中步骤(ii)是在碱的存在下进行的。

5.权利要求1的方法，其中所述氧化试剂是钌试剂。

6.权利要求6的方法，其中所述钌试剂是原位生产的四氧化钌。

7.一种下式3的醇：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A是烷基或芳基。

8.权利要求7的醇，其中P¹是羟基保护基团，R^x是氢，A是苯基。

9.下列式4的三烯：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A是烷基或芳基；和

波线键是顺式或反式键。

10.权利要求9的三烯，其中P¹是羟基保护基团，R^X是氢，A是苯基，波线键是反式键。

11.一种生产下式5的羧酸的方法：

其中

P¹是氢或羟基保护基团；

R^x是氢、卤素、或R²-X-NR¹-C(O)-；

R¹是氢或低级烷基；

R²是任选取代的芳基；和

A是烷基或芳基，

该方法包含以下步骤：

i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛反应产生醇3；

ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4；

iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛；和

iv)氧化式1的醛产生式5的羧酸。

12.一种生产下式5的羧酸的方法，其包含以下步骤：

iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛；和

iv)氧化式1的醛产生式5的羧酸。