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PT1874117E - Derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora de hiv-integrasse - Google Patents

Derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora de hiv-integrasse Download PDF

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PT1874117E
PT1874117E PT67588434T PT06758843T PT1874117E PT 1874117 E PT1874117 E PT 1874117E PT 67588434 T PT67588434 T PT 67588434T PT 06758843 T PT06758843 T PT 06758843T PT 1874117 E PT1874117 E PT 1874117E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
salts
added
mmol
hiv
Prior art date
Application number
PT67588434T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alvin Johns
Takashi Kawasuji
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Shionogi & Co
Viiv Healthcare Co
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Shionogi & Co, Viiv Healthcare Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PT1874117E publication Critical patent/PT1874117E/pt

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Description

ΕΡ 1 874 117/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora de HlV-integrase" 0 presente invento refere-se a um novo composto que possui actividade antiviral, nomeadamente um derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora contra HlV-integrase, e uma composição farmacêutica contendo o mesmo, em especial um agente anti-HIV.
Entre os vírus, o vírus da imunodeficiência humana (HIV), um tipo de retrovírus, é conhecido por provocar o síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA). 0 agente terapêutico para o SIDA é principalmente seleccionado de um grupo de inibidores de transcriptase inversa {p.ex., AZT, 3TC) e inibidores de protease (p.ex., Indinavir) , mas está provado que são acompanhados de efeitos secundários tais como nefropatia e a emergência de vírus resistentes. Assim, tem sido desejado o desenvolvimento de agentes anti-HIV possuindo outro mecanismo de acção.
Por outro lado, uma terapia de combinação é referida como sendo eficiente no tratamento do SIDA devido à emergência frequente do mutante resistente. Os inibidores de transcriptase inversa e os inibidores de protease são clinicamente utilizados como agentes anti-HIV, no entanto agentes possuindo o mesmo mecanismo de acção mecanismo de acção exibem frequentemente resistência cruzada ou apenas uma actividade adicional. Como tal, são desejados agentes anti-HIV possuindo outro mecanismo de acção.
Sob as anteriores circunstâncias, tem sido estudado um inibidor de HlV-integrase como um agente anti-HIV possuindo um novo mecanismo de acção (Ref: Documentos de Patente 1 e 2) . Como novo agente anti-HIV possuindo um tal mecanismo de acção, são conhecidos derivados de hidroxipirimidinona substituídos com carbamoílo (Ref: Documentos de Patente 3 e 4) e derivados de hidroxipirrolidinona substituídos com carbamoílo (Ref: Documento de Patente 5). Além disso, foi apresentado um pedido de patente relativo a um derivado de hidroxipiridona substituído com carbamoílo (Ref: Documento de Patente 6, Exemplo 8). 2 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ
Outros derivados de carbamoílpiridona conhecidos incluem derivados de 5-alcoxipiridina-3-carboxamida e derivados de Y-pirona-3-carboxamida, que são inibidores do crescimento de plantas ou herbicidas (Ref: Documentos de Patente 7-9). Outros inibidores de HlV-integrase incluem compostos ciclicos condensados contendo N (Ref: Documento de Patente 10).
[Documento de Patente 1] WO 03/0166275 [Documento de Patente 2] WO 2004/024693 [Documento de Patente 3] WO 03/035076 [Documento de Patente 4] WO 03/035076 [Documento de Patente 5] WO 2004/004657 [Documento de Patente 6] Pedido de Patente JP 2003-32772 [Documento de Patente 7] Pedido de Patente JP 1990-108668 [Documento de Patente 8] Pedido de Patente JP 1990-108683 [Documento de Patente 9] Pedido de Patente JP 1990-96506 [Documento de Patente 10] WC ' 2005/016927
Os presentes inventores estudaram intensamente para encontrar um novo derivado de carbamoilpiridona policiclica que possua uma potente actividade inibidora de HlV-integrase.
Além disso, os presentes inventores constataram que um composto do presente invento e uma composição farmacêutica contendo o mesmo são úteis como agente antiviral, agente anti-retroviral, agente anti-HIV, agente anti-HTLV-1 (vírus de leucemia de células T humanas do tipo 1), agente anti-FIV (vírus da imunodeficiência de felino) ou agente anti-SIV (vírus da imunodeficiência de símio), em especial um agente anti-HIV ou anti-SIDA, para obterem o presente invento mostrado em seguida. 2,4-difluoro-benzilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,9,9,9a,10-hexa-hidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. (33) Um composto tal como definido anteriormente, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio. (34) Uma composição farmacêutica que compreende um composto tal como definido anteriormente, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ (35) Uma composição farmacêutica de acordo com o anterior (34), que é um agente anti-HIV. 0 presente invento proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica contendo o composto mostrado acima, um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, em especial um agente anti-HIV. 0 composto do presente invento possui uma actividade inibidora de integrase e/ou uma actividade inibidora do crescimento celular contra virus, em especial HIV. Em conformidade, é útil para a prevenção ou tratamento de várias doenças mediadas por integrase ou doenças de infecção virai (p.ex., SIDA). 0 presente invento proporciona um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto anterior.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto do presente invento incluem, como sais básicos, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como cálcio ou magnésio; sais de amónio; sais de amina alifática tais como sais de trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina ou procaina; sais de aralquilamina tais como sais de N,N-dibenziletilenodiamina; sais de amina aromática heterocí clica tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amónio quaternário tais como sais de tetrametilamónio, sais de tetraetilaminónio, sais de benziltrimetilamónio, sais de benziltrietilamónio, sais de benziltributilamónio, sais de metiltrioctilamónio ou sais de tetrabutilamónio; e sais de aminoácido básico tais como sais de arginina ou lisina. Os sais de ácido incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico tais como sais de cloridrato, sais de sulfato, sais de nitrato, sais de fosfato, sais de carbonato, sais de hidrogenocarbonato ou sais de perclorato; sais de ácido orgânico tais como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sais de ácido tartárico, malatos, citratos, ascorbatos, sais de ácido fórmico; sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzeno- 4 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ sulfonatos, ou p-toluenossulfonatos; e sais de aminoácidos acídicos tais como aspartatos ou glutamatos.
Os solvatos de um composto do presente invento incluem alcoolatos e hidratos. 0 presente composto é útil como fármaco, tal como um fármaco anti-viral. 0 presente composto possui uma notável acção inibidora sobre a integrase de um vírus. Como tal, pode esperar-se que o presente composto possua efeito preventivo ou terapêutico para diversas doenças derivadas de um vírus que produz pelo menos integrase, e desenvolve uma infecção numa célula animal, e é útil como agente inibidor de integrase para retrovírus (p.ex. HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV etc.)/· e é útil como fármaco anti-HIV, etc.
Além disso, o presente composto pode ser utilizado em terapia de combinação, usando um fármaco anti-HIV possuindo um mecanismo de acção diferente, tal como um inibidor de transcriptase inversa e/ou um agente inibidor de protease. Em particular, presentemente não é comercializado um inibidor de integrase, e é útil para uso em terapia de combinação, empregando o presente composto com um inibidor de transcriptase inversa e/ou um inibidor de protease.
Além disso, o anterior uso inclui não apenas a utilização como mistura medicinal anti-HIV, mas também a utilização como agente conjunto para aumento da actividade anti-HIV de outro fármaco anti-HIV tal como em terapia "cocktail".
Adicionalmente, o presente composto pode ser usado de modo a prevenir infecção com um vector de retrovírus que se espalha num tecido diferente de um tecido de objectivo, através do uso de um vector de retrovírus baseado em HIV ou MLV no campo da terapia genética. Em particular, quando uma célula é infectada com um vector in vitro, e a célula é retornada a um corpo, se o presente composto for administrado adiantadamente, pode evitar-se uma extra-infecção no corpo. 0 presente composto pode ser administrado oral ou parentericamente. No caso de administração oral, o presente 5 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ composto pode também ser usado como uma preparação convencional, por exemplo, como qualquer forma de dosagem de um agente sólido tal como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas e similares; um agente aquoso; uma suspensão oleosa; ou um agente liquido tal como xarope ou elixir. No caso de administração parentérica, o presente composto pode ser utilizado como um suspensão aquosa ou oleosa injectável, ou gotas nasais. Na sua preparação podem ser utilizados arbitrariamente excipientes, aglutinantes, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleosos, emulsionantes, agentes suspensores, conservantes e estabilizantes convencionais e similares. Em particular, como fármaco anti-HIV é preferível um agente oral. Uma preparação do presente invento é preparada pela combinação (p.ex. mistura) de uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Uma dose do presente invento varia dependendo do método de administração, da idade, peso e condição de um paciente, e do tipo de doença e, habitualmente, no caso de administração oral, podem ser administrados cerca de 0,05 mg a 3000 mg, preferivelmente cerca de 0,1 mg a 1000 mg por adulto por dia, se necessário dividindo a dose. Além disso, no caso de administração parentérica são administrados cerca de 0, 01 mg a 1000 mg, preferivelmente cerca de 0,05 mg a 500 mg por adulto por dia.
Mostram-se em seguida Exemplos e Exemplos de Referência.
Exemplo de Referência A-l 4-fluoro-benzilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-di-hidro-2H-pirid[1,2-a]pirazina-7-carboxílico 6 ΕΡ 1 874 11^ΡΤ 117/ΡΤ í*ica 52 ] ΟΗ «VV* Μ
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Dissolveu se dimetilformamida (1890 ml) (184 ml, 1,5 ™ol)* ApoS a durante 15 minutos, juntou-se e a maltol 1 e juntou-se solução ter s: o (189 g, 1'5 mol) em 1) brometo de benzilo
ido agitada a 80°C carbonato de potássio (228 g, . -c „ a mistura foi agitada durante 1 hora. Após a 1,65 mol) e ci ^ . n - raarrional ter sido arrefecida a temperatura ambiente, solução reacom1 filtrou-se um sal inorgânico e o filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao sal inorgânico novamente precipitado juntou-se tetra-hidrofurano (1000 ml), filtrou-se e o filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o produto em bruto (329 g, >100%) de 3-benziloxi-2-metil-piran-4-ona 2 como um óleo castanho. RMN (CDC13) §: 2,09(3H, s), 5,15(2H, s), 6,36(1H, d, J=5,6Hz), 7,29-7,41(5H, m), 7,60(1H, d, J=5,6Hz). 2) O composto 2 (162,2 g, 750 ΜΟ]_) f0i dissolvido em etanol (487 ml) e juntaram-se amoníaco aquoso (28%, 974 ml) e uma solução aquosa de hidroxi^o de sódio 6N (150 ml, 900 7 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ mmol) . Após a solução reaccional ter sido agitada a 90°C durante 1 hora, arrefeceu-se sob arrefecimento com gelo e juntou-se cloreto de amónio (58 g, 1080 mmol). À solução reaccional juntou-se clorofórmio, extraiu-se, e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, juntaram-se ao resíduo álcool isopropílico e éter dietílico, e os cristais precipitados foram filtrados para se obter 3-benziloxi-2-metil-lH-piridin-4-ona 3 (69,1 g, 43%) como cristais amarelo pálido. RMN (DMSO-de) δ: 2,05(3H, s) , 5,04(2H, s) , 6,14(1H, d, J=7,0Hz), 7,31-7,42(5H, m), 7,46(1H, d, J=7,2Hz), 11,29(1H, s largo). 3) O anterior composto 3 (129 g, 599 mmol) foi suspenso em acetonitrilo (1300 ml) e adicionou-se imida de ácido N-bromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 90 minutos. Filtraram-se os cristais precipitados e lavaram-se com acetonitrilo e éter dietílico para obter 3-benziloxi-5-bromo-2-metil-piridin-4-ol 4 (154 g, 88%) como cristais incolores. RMN (DMSO-d6) δ: 2,06(3H, s), 5,04(2H, s), 7, 32-7, 42(5H, m) , 8,03(1H, d, J=5,5Hz), 11,82(1H, s largo). 4) A uma solução do composto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paládio (13,4 g, 60 mmol) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (30,8 g, 516 mmol) em dimetilformamida (660 ml) juntaram-se metanol (264 ml) e trietilamina (210 ml, 1,5 mol) a temperatura ambiente. O interior do vaso reaccional foi substituído com monóxido de carbono, e o material foi agitado a temperatura ambiente durante 30 minutes, e agitado a 80 graus durante 18 horas. Um recipiente ao qual tinham sido adicionados acetato de etilo (1500 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1500 ml) e água (1500 ml) foi agitado sob arrefecimento com gelo, e juntou-se-lhe a solução reaccional. Os precipitados foram filtrados e lavados com água (300 ml) , acetato de etilo (300 ml) e éter dietílico (300 ml) para obter o éster metílico do ácido 5-benziloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55%) como cristais incolores. RMN (DMSO-dg) δ: 2,06(3H, s), 3,72(3H, s), 5,02(2H, s), 7,33- 7,42(5H, m), 8,07(1H, s). 8 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 5) Após uma solução do composto 5 (19,1 g, 70 mmol) em anidrido acético (134 ml) ter sido agitada a 130°C durante 40 minutos, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter o éster metilico do ácido 4-acetoxi-5-benziloxi-6-metil-nicotínico 6 (19,9 g, 90%) como cristais cor de carne. RMN (CDC13) δ: 2,2 9 (3H, s), 2,52(3H, s), 3,89(3H, s) , 4,98(2H, s), 7,36-7,41(5H, m), 8,85(1H, s). 6) A uma solução do composto 6 (46,2 g, 147 mmol) em clorofórmio (370 ml) juntou-se ácido metacloroperbenzóico (65%) (42,8 g, 161 mmol) em porções sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a temperatura ambiente durante 90 minutos. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%, e agitou-se durante 10 minutos, seguindo-se extracção com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com éter diisopropílico para obter éster metilico de ácido 4-acetoxi-5-benziloxi-6-metil-l-oxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87%) como cristais incolores. RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3H, s), 2,41(3H, s) , 3,90(3H, s) , 5,02(2H, s), 7,37-7,39(5H, m), 8,70(1H, s). 7) A anidrido acético (500 ml) que tinha sido aquecido sob agitação a 130°C juntou-se o composto 7 (42,6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, e agitou-se durante 20 minutos. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter éter metilico de ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benziloxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100%) como um óleo negro. RMN (CDCI3) δ: 2,10(3H, s), 2,28(3H, s), 3,91(3H, s), 5,07(2H, s), 5,20(2H, s), 7,35-7,41(5H, m), 8,94(1H, s). 8) A uma solução do composto 8 (46,8 g, 125 mmol) em metanol (140 ml) juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (376 ml) sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a 50 °C durante 40 minutos. À solução reaccional juntaram-se éter dietílico e ácido clorídrico 2N sob arrefecimento com 9 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ gelo, e filtraram-se os cristais precipitados. Os cristais resultantes foram lavados com água e éter dietilico para obter ácido 5-benziloxi-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotinico 9 (23,3 g, 68%) como cristais incolores. RMN (DMSO-de) δ: 4,49(2H, s), 5,19(2H, s), 6,85(1H, s largo), 7,14-7,20(2H, m), 7,33-7,43(7H, m), 8,30(1H, s), 10,73(1H, t, J=5,8Hz), 11,96(1H, s largo). 9) A uma solução do composto 9 (131 g, 475 mmol) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 1140 mmol) e 1-hidroxibenzotriaxole (128 g, 950 mmol) em dimetilformamida (1300 ml) juntou-se 4-fluorobenzilamina (109 ml, 950 mmol), e agitou-se a 80°C durante 1,5 horas. Após a solução reaccional ter sido arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se ácido clorídrico, seguido de extracção com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para se obter uma mistura (175 g) de 10 e 11. A mistura resultante foi dissolvida em ácido acético (1050 ml) e água (1050 ml), e juntou-se zinco (31,1 g, 476 mmol), seguido de aquecimento a refluxo durante 1 hora. Após a solução reaccional ter sido arrefecida a temperatura ambiente juntou-se uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%, seguida de extracção com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, lavou-se com éter dietilico para obter a amida de ácido 5-benziloxi-N-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59%) como cristais incolores. RMN (DMSO-d6) δ: 4,45(2H, d, J=4,3Hz), 4,52(2H, d, J=5,8Hz), 5,09(2H, s), 6,01(1H, s largo), 7,36-7, 43(5H, m) , 8,31(1H, s) , 12,63(1H, s largo). 10) Após se ter juntado dióxido de manganês (49 g) a uma suspensão do composto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) em clorofórmio
(490 ml), a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Após a solução reaccional ter sido a 60 °C 10 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ durante 20 minutos, realizou-se uma filtração com Celite, e lavou-se com clorofórmio aquecido a 50°C. 0 filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para obter a amida de ácido 5-benziloxi-N-(4-fluoro-benzil)-6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84%) como cristais amarelo pálido. RMN (DMSO-d6) δ: 4,53(2H, d, J=5,8Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,35-7, 46 (7H, m), 8,33(1H, s), 9,90(1H, s), 10,35(1H, t, J=5,8Hz), 12,49(1H, s largo). 11) A uma solução aquosa (105 ml) de clorito de sódio (7,13 g, 78,8 mmol) e ácido sulfâmico (7,65 g, 78,8 mmol) juntou-se uma solução do composto 12 (15,0 g, 39,4 mmol) em tetra-hidrofurano (630 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Após se ter adicionado água (2500 ml) à solução reaccional, filtraram-se os cristais precipitados. A lavagem com éter dietilico proporcionou ácido 3-benziloxi-5-(4-fluoro-benzil-carbamoil)-4-hidroxi-piridina-2-carboxílico 13 (14,0 g, 90%) como cristais incolores. RMN (DMSO-de) δ: 4,52(2H, d, J=6,8Hz), 5,13 (2H, s) , 7,14-7,19 (2H, m) , 7,31-7,40(5H, m), 7, 47-7, 49 (2H, m), 8,31(1H, d, J=4,5Hz), 10,44(1H, t, J=5,9Hz), 12,47(1H, s largo). 12) Uma solução do composto 13 (198 mg, 0,500 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (81 mg, 0,600 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois juntaram-se metanol (3 ml) e trietilamina (153 μΐ, 1,10 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A solução reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa de ácido citrico a 10%, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com éter dietilico para obter o éster metílico de ácido 3-benziloxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoí1)-4-hidroxi-piridina-2-carboxílico 14 (141 mg, 69%) como cristais incolores. RMN (DMSO-d6) δ: 3,85(3H, s), 4,52(2H, d, J=6,0Hz), 5,15(2H, s), 7,13-7,21(2H, m), 7,31-7,47(7H, m), 8,33(1H, s), 10,41(1H, t, J=6,0Hz), 12,59(1H, s largo). 11 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 13) Após se ter adicionado 3-bromopropeno (2,15 ml, 24,8 mmol) a uma solução do composto 14 (6,79 g, 16,5 mmol) e carbonato de césio (8,09 g, 24,8 mmol) em dimetilformamida (54 ml), a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4,5 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio, e extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com éter dietilico para obter o éster metilico de ácido l-alil-3-benziloxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoí1)-4-oxo- 1 \—1 di-hidro- -piridina-2- carboxí lico 15 (6, 15 g, 83%) como cristais incolores. RMN (CDCI3) δ : 3,76(3H, s), 4,54(2H, d, J=6, ,0Hz), 4,60(2H , d, II •d 0Hz ) , 5, 20-5,37(2H, m), 5,25(2H , s) , 5,80-5, 93(1H, m) , 00 Oh kQ -7,04(2H, m) , 7,31-7 , 35(7H, m) , 8 ,45(1H, s) , 10 ,41(1H, m) . 14) A uma solução do composto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) em 1.4- dioxano (228 ml) juntou-se uma solução aquosa (38 ml) de osmato de potássio di-hidratado (372 mg, 1,01 mmol), e juntou-se ainda metaperiodato de sódio (14,5 g, 67,6 mmol), seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reaccional foi adicionada a um recipiente a que tinham sido adicionados acetato de etilo (300 ml) e água (300 ml), mantendo a agitação. A fase orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio a 5% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com éter dietilico para obter o éster metilico de ácido 3-benziloxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-oxo-l-(2-oxoetil)- 1.4- di-hidro-piridina-2-carboxílico 16 (5,39 g, 71%) como cristais incolores. RMN (CDC13) δ: 3,74(3H, s), 4,60(2H, d, J=5,9Hz), 4,87(2H, s), 5,27(2H, s), 6, 98-7, 04 (2H, m) , 7,30-7, 40 (7H, m), 8,39(1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s) . 15) A uma solução do composto 16 (400 mg, 0,884 mmol) em diclorometano (12 ml) juntaram-se 2-metoxietilamina (77 μΐ, 0, 884 mmol) e ácido acético (18 μΐ) , e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida a 12 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ reacção foi realizada a 140°C durante 30 minutos num aparelho reaccional de microondas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de sílica gel, e as fracções eluindo com tolueno-acetona foram concentradas sob pressão reduzida para obter 4-fluoro-benzilamida de ácido 9-benziloxi-2-(2-metil-etil)-1,8-dioxo-l,8-di-hidro-2H-pirid[1,2-a]pirazina-7-carboxílico 17-1 (226 mg, 54%) como um sólido amarelo. RMN (CDC13) δ: 3,35(3H, s), 3,65(2H, t, J=5,lHz), 3,97(2H, t, J=4,5Hz), 4,63(2H, d, J=5,7Hz), 5,28(2H, s), 6,56(2H, m) ,
10,63(1H, s) . 16) Ao composto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol) adicionou-se ácido trifluoroacético (1,4 ml) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 0°C durante 5 minutos, e depois a temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e depois diluiu-se com clorofórmio e adicionou-se a água gelada. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e água, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado com diclorometano-etanol para obter o composto do Exemplo de Referência A-l (891 mg, 79%) como cristais amarelos. Ponto de fusão: 223-224°C.
RMN (DMS0-d6) δ: 3,25(3H, s) , 3,58(2H, t, J=5,4Hz), 3,92(2H, t J=5,1Hz), 4,53(2H, d, J=5,7Hz), 6,87(1H, d, 6,3Hz), 7,14(2H
t, J=9,0Hz), 7, 33-7, 38(2H, m) , 7,47(1H, d, J=6,0Hz), 8,77(1H s), 10,56(1H, t, J=6,0Hz), 12,00(1H, s largo).
Exemplo de Referência C-l [Fórmula química 55]
16 O O 33
TFA
OH O
O C-1 13 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 1) Ο composto 33 foi sintetizado usando 1-aminometil-ciclopentanol e hidroxietilamina de acordo com o processo de síntese do composto 17-1. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-1,80 (10H, m) , 3,47(1H, d, J=ll,4Hz), 3,61(1H, d, J=11,4Hz), 3,80-3, 95(1H, m), 4,30(1H, dd, J=14, 7, 3,0Hz), 4,60(2H, d, J=5,7Hz), 5,17-5,23(2H, m) , 5,39(1H, d, J=9,9Hz), 6,95-7,10(2H, m) , 7, 20-7, 40 (5H, m) , 7,58(2H, d, J=7,2Hz), 8,41(1H, s), 10,40(1H, s). 2) O composto 33-2 foi sintetizado usando hidroxietilamina de acordo com um processo similar.
Composto 33-2 4-fluorobenzilamida de ácido 5-benziloxi-4,6-dioxo- 2,3,4,6,9,9a-hexa-hidro-l-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]-naftaleno-7-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d4) δ : 3, 48-3,58(1H, m) , 3, 73-3,86(1H, m) , 3,97- 4,10(2H, m) , 4, 20-4, 30(1H, m), 4, 46-4, 60(2H, m), 4,85(1H, dd, J=12,3, 3,5Hz), 5,40(1H, d, J=10,2Hz), 5,18(1H, d, J=10,2Hz), 5.2 8 (1H, dd, J=10,2, 3,2Hz), 7,10-7,20(2H, m) , 7, 23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73(2H, m), 8,60(1H, s), 10,22(1H, m). 3) 0 composto do Exemplo de Referência C-l foi sintetizado usando o Composto 33, de acordo com o método de síntese do Exemplo de Referência A-l. Ponto de fusão: >300°C 1H-RMN (DMSO-de)õ: 1,10-1,60(10H, m) , 3,25(1H, d, J=ll,4Hz), 3.3 7(1H, d, J=11,4Hz), 3,76(1H, t, J=10,5Hz), 4,30(2H, d, J=5,8Hz), 4,66(1H, dd, J=12,2, 3,8Hz), 5,22(1H, dd, J=3,8, 10,4Hz), 6, 90-6, 96 (2H, m) , 7,10-7,15(2H, m) , 8,25(1H, s), 10,10(1H, s largo), 11,32(1H, s largo). O composto seguinte foi sintetizado utilizando um processo similar.
Exemplo de Referência C-21 4-fluorobenzilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexa-hidro-2H-l-oxa-4a,8a-diazaantraceno-7-carboxílico 1,56-1,78(2H, m) RMN (CDCI3) δ: 1,27(3H, d, J=6,0Hz), 14 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 14 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 4,16(1Η, dd, 4,60(2H, d, 5,08(1H, t, 8,32(1H, s), 3,11(1Η, td, J=12,9, 3,7Ηζ), 3,89-4, 00(1Η, m), J=13,8, 3,9Ηζ), 4,34(1Η, dd, J=13,8, 3,9Hz), J=6,ΟΗζ) , 4,71(1Η, ddd, J=13,5, 4,8, 1,8Hz), J=3,9Ηζ), 6,96-7, 04(2Η, m) , 7, 26-7,35(2Η, m) , 10,41(1Η, s largo), 12,41(1Η, s largo).
De acordo com o mesmo modo do Exemplo de Referência C-21, sintetizou-se o seguinte composto do Exemplo Y-3.
Exemplo Y-3 2,4-difluoro-benzilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexa-hidro-2H-l-oxa-4a, 8a-diaza-antraceno-7-carboxilico 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42(3H, d, J=7,0Hz), 1,56(1H, dd, J=2,0, 14,0Hz), 2,19-2,30(1H, m) , 4,02(1H, d, J=2,2Hz), 4,05(1H, t, J=2,3Hz), 4,12(1H, dd, J=6,0, 13,6Hz), 4,27(1H, dd, J=4,2, 13,4Hz), 4,64(2H, d, J=5,9Hz), 4, 95-5, 05(1H, m) , 5,26(2H, d, J=4,1, 6,8Hz), 6, 75-6, 85(2H, m) , 7,30-7, 40 (1H, m) , 8,30(1H, s), 10,38(1H, s largo), 12,45(1H, s).
Os derivados amino-álcool correspondentes usados na síntese de Y-3 foram preparados como uma versão opticamente pura utilizando processos similares aos descritos nos seguintes relatórios. 3-Amino-2-metil-propan-l-ol e 4-amino-butan-2-ol foram preparados de acordo com o processo de Russell A. Barrow (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490). 3-Amino-butan-l-ol foi preparado de acordo com o processo de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10(1999) 2213-2224).
Exemplo experimental 1 A actividade inibidora de HlV-integrase foi investigada com base no seguinte método de ensaio.
(1) Preparação da solução de ADN
Através do mesmo método descrito no Exemplo Experimental 1 de WO 2004/024693, foram preparadas uma solução substrato de ADN (2 pmol/μΐ) e uma solução alvo de ADN (5 pmol/μΐ) . 15
ΕΡ 1 874 117/PT
Após a solução alvo de ADN ter sido fervida uma vez, a temperatura foi lentamente reduzida para hibridar as cadeias complementares, que foram utilizadas. Cada sequência de um substrato de ADN e de um alvo de ADN é tal como descrito no mesmo Exemplo Experimental. (2) Medição da velocidade de inibição (valor de IC50)
Dissolveu-se estreptavidina (fabricada por Vector Laboratories) numa solução tampão de carbonato 0,1M (composição: Na2CC>3 90 mM, NaHCCt 10 mM) até uma concentração de 40 pg/ml. Cada 50 μΐ desta solução foi adicionado a um poço de uma imunoplaca (fabricada por NUNC), e deixou-se repousar a 4°C de um dia para o outro para adsorção. Depois, cada poço foi lavado com um tampão de fosfato (composição: NaCl 13,7 mM, KC1 0,27 mM, Na2HP04 0, 43 mM, KH2P04 0,14 mM) duas vezes, e 300 μΐ de um tampão de fosfato contendo 1% de leite desnatado para bloqueio durante 30 minutos. Além disso, cada poço foi lavado com um tampão de fosfato duas vezes, juntaram-se 50 μΐ de uma solução substrato de ADN (2 pmol/μΐ) para adsorção a temperatura ambiente durante 30 minutos sob agitação, e lavou-se com um tampão de fosfato duas vezes, e depois uma vez com água destilada.
Depois, a cada poço preparado como anteriormente descrito juntaram-se 12 μΐ de um tampão (composição: MOPS 150 mM (pH7,2), MnCl2 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol a 25%, 500 pg/ml de albumina de soro de bovino - fracção V) , e 51 μΐ de uma solução reaccional preparada em 39 μΐ de água destilada. Depois juntaram-se 9 μΐ de uma solução de integrase (30 pmol) e a mistura foi bem agitada e misturada. A um poço como controlo negativo (NC) juntaram-se 9 μΐ de uma solução de diluição (composição: MOPS 20 mM (pH7,2), glutamato de potássio 400 mM, EDTA 1 mM, NP-40 a 0,1%, glicerol a 20%, DTT 1 mM, ureia 4 M) , e misturou-se bem utilizando um misturador de placas.
Após a placa ter sido incubada a 30°C durante 60 minutos, descartou-se a solução reaccional, seguindo-se lavagem com 250 μΐ de um tampão de lavagem (composição: MOPS 150 mM (pH7,2), 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol a 25%, 500 pg/ml de albumina de soro de bovino - fracção V) três vezes. 16 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ
Depois, a cada poço adicionaram-se 12 μΐ de um tampão (composição: MOPS 150 mM (pH7,2), MgCl2 75 mM, 2-mercapto-etanol 50 mM, glicerol a 25%, 500 pg/ml de albumina de soro de bovino - fracção V) , e 53 μΐ de uma solução reaccional preparada em 41 μΐ de água destilada. Além disso, juntaram-se 6 μΐ de uma solução de um composto de teste em DMSO a cada poço, e adicionaram-se 6 μΐ de DMSO a um poço como controlo positivo (PC), seguindo-se mistura completa utilizando um misturador de placas. Após a placa ter sido incubada a 30°C durante 30 minutos, juntou-se 1 μΐ de um alvo de ADN (5 pmol/μΐ) e misturou-se bem utilizando um misturador de placas.
Após cada placa ter sido incubada a 30 °C durante 10 minutos, a solução reaccional foi descartada, seguindo-se lavagem com um tampão de fosfato duas vezes. Depois, um anticorpo anti-digoxigenina marcado com fosfatase alcalina (fragmento Fab de ovino: fabricado por Boehringer) foi diluido 2000 vezes com uma solução de diluição de anticorpo, juntaram-se 100 μΐ do diluente para ligação a 30°C durante 1 hora, e lavou-se sucessivamente com um tampão de fosfato contendo 0,05% de Tween 20 duas vezes, e um tampão de fosfato uma vez. Depois, juntaram-se 150 μΐ de um tampão corante de fosfatase alcalina (composição: fosfato de paranitrofenilo 10 mM (fabricado por Vector Laboratories), MgCl2 5 mM, NaCl 100 mM, Tris-HCl 100 mM (pH 9,5)) para reacção a 30°C durante 2 horas, juntaram-se 50 μΐ de uma solução de NaOH IN para parar a reacção, mediu-se a absorvância (OD405 nm) de cada poço, e obteve-se uma taxa de inibição (IC50) de acordo com a seguinte equação de cálculo.
Taxa de inibição (%) = 100 {l-[(Cabs - NCabs) / (PCabs - NCabs) ] }
C-abs · absorvância do poço do composto NCabs: absorvância de NC PCabs : absorvância de PC 0 presente composto exibiu forte actividade inibidora de integrase contra o HIV. 17 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ
Exemplo Experimental 2
Para este ensaio foram utilizados derivados de células 293T que expressam um factor de ligação para melhorar a aderência a plástico. Um vector de HIV pseudotipifiçado para VSV-g que expressa luciferase (aqui referido como PHIV) foi produzido por transfecção de células com o vector plasmidico pGJ3-Luci (Jármy, G. et al., J. Medicai Virology, 64:223-231, 2001) e pVSV-g (Clontech). As células foram misturadas com o vector PHIV e depois misturadas com compostos diluídos serialmente. Após incubação a 37°C e 5% de CO3 durante dois dias, as placas foram lidas usando o reagente de ensaio de luciferase Steady Glo (Promega) tal como recomendado pelo fabricante. Para avaliar a inibição não específica de HIV foi realizado um ensaio similar, com a excepção da mistura célula/vector PHIV ter sido substituída por células que tinham sido previamente transduzidas e que expressavam constitutivamente luciferase.
Exemplos de formulação O termo "ingrediente activo" significa o presente composto, um seu tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
Exemplo de Formulação 1
Prepara-se uma cápsula de gelatina dura usando os seguintes ingredientes: dose (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Amido (seco) 200 Estearato de magnésio 10 Total 460 mg 18 ΕΡ 1 874 117/ΡΤ
Exemplo de Formulação 2
Prepara-se um comprimido usando os seguintes ingredientes: dose (mg/comprimido) Ingrediente activo 250 Celulose (microcristalina) 400 Dióxido de silício (fumado) 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg
Os ingredientes foram misturados e prensados para obter comprimidos, pesando cada um 665 mg.
Lisboa, 2013-10-11

Claims (7)

  1. ΕΡ 1 874 117/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é a 2,4-difluoro-benzilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexa-hidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antraceno-7-carboxílico ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.
  3. 3. Composição farmacêutica que compreende um composto tal como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, a qual é um agente anti-HIV.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que a referida composição compreende pelo menos um agente terapêutico adicional seleccionado de inibidores de transcriptase inversa e inibidores de protease.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para uso num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para uso no tratamento ou profilaxia de uma infecção por HIV. Lisboa, 2013-10-11
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