TWI364419B - Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid - Google Patents
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Description
1364419 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（3S，5S) -7·[3-胺基-5-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基·4·合氧基-3-喹啉羧酸之蘋果酸 鹽類和多種蘋果酸鹽多晶型形式及其藥學組成物。 【先前技術】 抗微生物性喹啉酮化合物，（3S，5S)-7-[3-胺基-5-甲 基峨U定基]-1-環丙基-1，4 - _•氯-8-甲氧基·4-合氧基-3·嗤琳 羧酸，與（3S，5R) -7-[3-胺基-5-甲基哌啶基]-1-環丙基-' 1,4-二氫-8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸係揭示於美國專 - 利第6,329,3 9 1號中，其以引用方式納入本文。文獻中已 經有報告多種喹啉酮化合物的合成，例如美國專利第 6,3 29,39 1 號；美國專利第 6,803,469 號；Β. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med Chem., Vol. 35, p. 198-2 0 0 ( 1 9 9 2 ) ; V. Cecchetti et al·, "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., Vol.39, pp. 4 3 6-445 ( 1 996 ) ; V. Cecchetti et a 1., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol. 39, pp. 4952-4957 ( 1 996 ) ) 〇 上述化合物可用來治療微生物感染。不過，何種鹽形 -5- (2) 1364419 式可產生適用於供製造藥學上可接受的組成物所用的適當 製備物則尙屬未知。所以，在此項技藝中有需要開發出此 等抗微生物化合物之可用鹽形式和多晶型物。 【發明內容】
於一方面中，本發明係關於 0 0
(3S，5S) -7-[3-胺基-5-甲基哌啶基]·ι·環丙基-i，4-二氫- 8- 甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸（後文中稱爲化合物I，也參 閱“發明詳細說明，，D段中的中間體（23 ))的蘋果酸鹽。 於一方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體蘋果 酸鹽’其中含有介於約〇重量％與約5重量％之間的水。 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其中含有介於約〗重量％與約5重量％之間的水。 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其中含有介於約0重量％與約2重量％之間的水。 於另一方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖〗的圖樣爲特徵的X-射線繞射圖樣 〇 於另一方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖2的圖樣爲特徵的X·射線繞射圖樣 -6- (3) 1364419 - 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖3的圖樣爲特徵的χ_射線繞射圖樣 〇 於另一方面中，本發明係關於化合物丨的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖4的圖樣爲特徵的固態i3c NMR光譜 〇 於另一方面中，本發明係關於化合物Ϊ的多晶型體鹽 φ ’其具有實質根據圖5的圖樣爲特徵的固態Uc NMR光譜 〇 於另一方面中，本發明係關於化合物丨的多晶型體鹽 ’，其具有實質根據圖6的圖樣爲特徵的固態NMR光譜 « p 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ，其具有實質根據圖7的圖樣爲特徵的固態NMR光譜 〇 ® 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有貫質根據圖8的圖樣爲特徵的固態13CNMR光譜 〇 於另一方面中’本發明係關於化合物丨的多晶型體鹽 «* ’其具有實質根據圖9的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 於另一方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖10的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖1〗的圖樣爲特徵的紅外線光譜❶ -7- (4) 1364419 - 於另—方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖12的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有實質根據圖13的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 於另—方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ’其具有在約10.7'約11.98和約12.5度20的特性χ_射 線繞射譜峰。 # 於另一方面中’本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 ，其具有在約9.3、約12.1和約22.6度20的特性χ_射線 繞射譜峰》 於另一方面中，本發明係關於化合物I的多晶型體鹽 - ，其具有在約9.5、約11_7和約12.3度2Θ的特性X·射線 繞射譜峰。 於另一方面中，本發明係關於選自D，L-蘋果酸鹽半水 合物，D-蘋果酸鹽水合物，L-蘋果酸鹽水合物，D-蘋果酸 # 鹽無水物，和L-蘋果酸鹽無水物所組成的群組中之多晶型 體鹽。 於另一方面中，本發明係關於一種藥學組成物，其包 含安全有效量的根據上述多晶型物中任何一者的多晶型物 ，與藥學上可接受的載劑。 於另一方面中，本發明係關於一種治療或預防有需要 治療的人類或其他動物的感染疾病之方法’其包括：鑑別 出有需要治療或預防感染疾病的人類或其他動物；及投予 該人類或其他動物安全有效量的根據申請專利範圍第一項 < S ) -8 _ (5) 1364419 之化合物。 發明詳細說明 本文述及各種蘋果酸鹽及該蘋果酸·鹽的不 °具有合宜特性如溶解性、穩定性、調配容易 可接受鹽的選擇需要評估許多鹽類及所產生的 參閱 Handbook of Pharmaceutical Salts, Selection and Use. Edited by PH Stahl, C. G.
Wiley-VCH, Zurich, 2002 ))。 固體係以非晶形式或結晶形式存在。於結 況中’分子係經配置在3維晶格部位中。當化 或漿液中結晶時，其可結晶成不同的空間晶格 稱爲"多晶型性"的性質，其個別的不同晶體开 晶型物”（polymorph )。一所給物質的不同多 可能在一或多種物理性質諸如溶解性和溶解速 、晶體形狀、壓緊行爲、流動性質、及/或固 彼此不同。 結晶作用 製造規模的結晶作用係經由操縱溶液使其 合物的溶解度限値而達成。此可由多種方法實 相對高的溫度溶解該化合物後，將溶液冷卻到 値。或者’經由煮沸、周壓下蒸發、真空乾燥 手段減少液體體積。目標化合物的溶解度可經 同多晶型物 性的藥學上 多晶型物（ Properties, Wermuth ( 晶形式的情 合物從溶液 排列，一種 多式稱爲"多 晶型物形式 率、真密度 態穩定性上 超過目標化 現，如，在 低於飽和限 或某些其他 由添加反溶 -9- (6) (6)1364419 劑或於其中化合物展現減低的溶解度之溶劑或此等溶劑的 混合物而予減低。另一種選擇可爲pH調整以減低溶解度 。有關結晶作用的詳細說明，請參閱Crystanization, 3fd edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd, 1 993, ISBN 0750611294。 若需要與結晶作用同時發生鹽形成時，添加適當的酸 或鹼可在該鹽相較於起始物較不溶於反應介質中時，導致 所欲鹽的直接結晶作用。同樣地，在最後所欲形式相較於 反應物較不溶的介質中完成合成反應也可促成最後產物的 直接結晶作用。 結晶作用的最佳化可包括將所欲形式之晶體的晶種加 到結晶介質中。此外，有許多結晶程序係使用上述諸策略 的組合。一個例子爲將目標化合物溶於高溫溶劑中，接著 將反溶劑調控添加到足以將系統調到剛好低於飽和水平之 下的體積。此時，可加入所欲形式的晶種，且在晶種保持 完整之下，將系統冷卻而達成結晶作用。 藥學調合物與使用方法 本發明也提供治療或預防人類或其他動物患者的感染 疾病之方法，其包括投予該患者安全有效量的鹽或多晶型 物。於用在本文中時，”感染疾病”爲以有微生物感染存在 爲特徵之任何病症。本發明較佳方法係用於細菌感染之治 療。此等感染疾病包括（例如）中樞神經系統感染；外耳 感染；中耳感染（諸如急性中耳炎）：顱寶感染：'眼感染 < S ) -10- (7) (7)1364419 :口腔感染（諸如牙、齦和黏膜的感染）：上呼吸道感染 ;下呼吸道感染，包括肺炎；泌尿生殖器感染；胃腸感染 :婦科感染；敗血病；膿毒病；腹膜炎；骨和關節感染； 皮膚和皮膚結構感染；細菌性心內膜炎；灼傷；外科抗菌 性預防；及手術後病患或免疫受抑制病患（諸如接受癌症 化療的病患，或器官移植的患者）之抗菌性預防。 本發明鹽或多晶型物可經投服而治療或預防各種微生 物性疾病。藥學組成物可包含： (a) 安全有效量的本發明鹽或多晶型物；及 (b) 藥學上可接受的載劑。 術語”治療"於用在本文中係指本發明化合物的投予可 減輕宿主的疾病或病症。因此，術語"治療"包括，防止宿 主發生疾病，特別是當宿主有招致該疾病的傾向，但尙未 經診斷帶有該疾病之時；抑制該疾病；及/或減緩或逆轉 該疾病。就本發明方法關於預防疾病而言，要了解的是， 術語”預防"不要求將疾病狀態完全挫止。（參閱Webster、
Ninth Collegiate Dictionary) »而是用在本文中時，術語 "預防"係涵蓋熟習技藝者鑑別出易受疾病影響的族群之能 力’使得可在疾病發生之前投予本發明化合物。該術語並 非意指疾病狀態的完全避免。經由本發明篩選方法鑑別出 的化合物可與其他化合物搭配投予。 所鑑別的化合物之安全性和治療效力可使用試管內（ in vitro )或活體內（in vivo )技術以標準程序測定。展 現出充足治療指數的化合物可爲較佳者，不過，具有不足
< S -11 - (8) 1364419 治療指數的化合物也可能有用。從試管內和活體內毒物學 與藥理學技術所得數據可用來調配劑量範圍。化合物的效 用性可進一步在動物模型或病患的臨床試驗中評估。 本發明化合物的"安全有效量"爲在可接受的副作用（ ' 諸如毒性、刺激性或過敏性反應）下，可以有效地在主體 要治療的感染部位抑制微生物生長之量。特定的"安全有 效量"係隨著諸如下述因素而變異：要治療的特別狀況， • 病患的身體狀況’治療持續期，共同治療（若有時）之本 質，要用到的特定劑型，所用的賦形劑，及對該組成物合 宜的服藥法。 於用在本文中時，"藥學上可接受的載劑"意指包括溶 • 劑、分散介質、塗料、抗菌劑、抗真菌劑、等滲和吸收延 遲劑、及類似者，可與藥學投予相容者。此等介質和藥劑 對藥學活性物質的使用係技術中已知者。除了與該化合物 不相容的任何習用介質或藥劑之外，此等介質都可用於本 ® 發明組成物中。補充性化合物也可摻加到該組成物中。本 發明藥學組成物係經調配成與其預期的投予途徑相容。投 予途徑的例子包括非經腸（如，靜脈內、皮內、肌肉內） . 、徑口、吸入、透皮（局部），透黏膜、及經直腸投予。 用於' 非經腸、皮內、或皮下應用的溶液或懸浮液可包括下 列成分：無菌稀釋劑諸如注射用水、食鹽水溶液、固定油 '聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑諸如 苯甲醇或對-經基苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或 亞硫酸氫鈉：鉗合劑諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑諸如醋酸 < S ) -12- (9) (9)1364419 鹽、檸酸酸鹽或磷酸鹽及用於調滲性（tonicity )的藥劑 諸如氯化鈉或右旋糖。pH値可用適當的酸或鹼予以調整 。非經腸製劑可封裝在玻璃或塑膠製的針藥瓶、可棄置式 注射筒或多劑管瓶內。 適合注射用的藥學組成物包括無菌水溶液（於水可溶 情況中）或分散液及供即席製備無菌注射用溶液或分散液 用之無菌粉末。用於靜脈內投予時，適當的載劑包括食鹽 水，Cremophor EL™ ( B ASF，Parsippany，N . J ·)或碟酸鹽 緩衝食鹽水（PBS )。該組成物可爲無菌者且可爲流體到 有容易注射性之程度。其在製造與貯存條件下必須安定， 且必須在保存時可對抗微生物諸如細菌和真菌的污染作用 。該載劑可爲含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、 丙二醇、和聚乙二醇）及彼等之適當混合物的溶劑或分散 介質。流動性可經由例如使用塗料諸如卵磷脂；於分散液 情況中經由維持所需粒子尺寸，及經由使用介面活性劑等 予以維持。微生物生長的預防可用多種抗菌劑和抗真菌劑 諸如對·羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、柳硫 汞（thimerosal )而達成。等滲劑可包括，如糖類；多元 醇類，諸如甘露醇、山梨醇；和氯化鈉。可注射組成物的 延長吸收可經由在組成物中包含能延長吸收的藥劑例如-硬脂酸鋁和明膠等而達成。 無菌注射溶液可經由將在適當溶劑中之所需量的化合 物與上列成分之一或其組合合倂，接著過濾減菌而製成。 分散液可經由將化合物摻加到可含有基本分散介質和其他 ¢:5) -13- (10) (10)1364419 成分的無菌媒劑中而製成。於製備無菌注射溶液用的無菌 粉末之情況中，較佳製備方法包括真空乾燥和冷凍乾燥， 而從其先前經無菌過濾的溶液產生該化合物加上附加的合 宜成分之粉末。 口服組成物可包括惰性稀釋劑或可食用載劑。彼等可 經包封在明膠膠囊內或經壓縮成片劑。用於經口投予時， 藥劑可包含在腸溶形式內以保持通過胃，或用已知方法進 一步塗覆或混合以在GI道的特定區中釋放。爲口服治療 的目的，可將化合物與賦形劑合倂且以片、糖錠、或膠囊 形式使用。口服組成物也可使用流體載劑製備而以漱口劑 形式使用，其中在流體載劑中的化合物係經口施用且漱口 與吐出或吞服。其中可包括藥學上相容的黏合劑、及/或 佐劑物質作爲該組成物的部份。片、九、膠囊、糖錠和類 似者可包含任何下述成分，或是類似性質的化合物：黏合 劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳 糖；崩解劑諸如海薄酸、PrimogelTM '或玉米澱粉；潤滑 劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯、或 橘子調味料。 用於吸入投予時，可用從加壓容器或分配器出來的氣 霧形式遞送化合物，彼等含有適當的發射劑，如氣體諸如 二氧化碳；或用噴霧器。 全身性投予也可藉由經黏膜或經皮的方法。用於經黏 膜或經皮投予時，可在調合物中使用對要穿透的障壁爲適 當的穿透劑。此等穿透劑通常爲技藝中已知者，且包括例 < S ) -14- (11) 1364419 ' 如用於經黏膜投予者：清潔劑（detergents )、膽 梭鏈孢酸（fusidic acid )衍生物。經黏膜投予可經 鼻用噴霧劑或栓藥予以完成。用於經皮投予時，可 物調配成軟膏、油藥膏、凝膠、或乳膏、如技藝中 悉者。 ' 該化合物也可製備成栓藥形式（如，用習用的 質諸如可可亞脂及其他甘油酸酯類）或滯留型灌腸 φ 經直腸遞送所用。 於一具體實例中，係用可保護化合物對抗從身 排泄的載劑來製備化合物，諸如控制釋放性調合物 ' 植體和微膠封遞送系統。可以使用生物可降解，生 * 性聚合物，諸如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚酸酐 乙醇酸、膠原、聚正酯類、及聚乳酸。製備此等調 用方法皆爲諳於此技者所知者。也可以使用微脂粒 作爲藥學上可接受的載劑。 Φ 可爲有利者爲將口服或非經腸組成物調配成劑 形式以促成投予容易及劑量均一性。"劑量單位形5 在本文中係指適合用於要治療的患者用的單位劑量 上分離的單位，每一單位含有經計算可與藥學載劑 產生所欲治療效用的預定量之化合物。本發明劑量 式所用規格係由下列所支配及取決：化合物特性及 到的特別治療效用，及製備此等化合物供動物治療 技藝本身的限制。 鹽、和 由使用 將化合 通常知 栓藥基 劑，供 體快速 ，包括 物相容 類、聚 合物所 懸浮液 量單位 ζ "於用 之實質 結合而 單位形 所要達 所用的 < S ) -15- (12) 1364419 【實施方式】 實施例： 實施例1: (3S，5S)-7-[3-胺基-5-甲基哌啶基]•丨·環 丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸和其蘋果酸 鹽之合成 A. (3S,5S) - (5-甲基-哌啶-3-基）胺基甲酸第三丁 酯（8 )之合成： ❿
1) SOCI2, MeOH 2) (Boc)20, TEA MeCN 〇 乂Λ— 105eC, 12 hr
Boc
IPA. H2⑼
NaBH4, CaC丨2x2H20 EtOH/ MTBE CH3S02CI, Et3N iPrOAc COOMe
Boc ESCAT-142
MsO' NHBoc — ,OMs — CTNH2 NHBoc
Pd/C, H2 (g) E10H, Δ vr (28)-1-(1，1-二甲基乙基）-5_合氧基_1，2_吡咯啶 二羧酸-2·甲基酯（2 )。 於—50升反應器中裝入化合物（1) (5.50仟克， 42.60莫耳）和甲醇（27升）且冷卻到1〇15t^於“分 鐘期間’於外部冷卻以保持溫度在<3〇。下，通過加液漏斗 加入亞磺醯氯（10.11仟克’ 2 〇當量）。在25<)(：+5。〇下 攪拌所得溶液1 · 0 /]、時，其後減壓蒸餾掉甲醇。將所得濃 -16- (13) (13)1364419 稠油用乙酸乙酯共沸（3x2.5升）以移除殘留甲醇。將剩 餘物溶解在乙酸乙酯（27.4升）中，裝入一50升反應器 之內，且經由在30分鐘內從加液漏斗添加三乙胺（3.6仟 克）予以中和。中和溫度係通過外部冷卻維持在低於30 t 。過濾移除所得三乙胺鹽酸鹽懸浮物，且將澄清母液與 DMAPC0.53仟克）一起裝入一 50升反應器中。通過用熱 水處加熱過的加液漏斗，於30分鐘期間，在外部冷卻維 持溫度於約20-3 0 °C下，加入二碳酸二第三丁酯（8.43仟 克）。反應於1小時後完成，如由TLC分析所測定者。有 機相經冰冷的IN HC1 ( 2x7.5升），飽和碳酸氫鈉溶液（ 1x7.5升）清洗，並於硫酸鎂上乾燥。將混合物濾過吸濾 器且在減壓下移除乙酸乙酯而得晶體漿液，將其用MTBE (10.0升）硏析且過濾而得白色固體中間體（2 )( 5.45 仟克，52.4% )。元素分析，ChHwNOs計算値：C，54.3 ;Η，7·04; N，5.76。實測値：C，54.5; Η，6.96; N， 5.80。HRMS ( ESI+ ) C, !Η,8Ν05 預期値·· 〔 Μ + Η〕 244.1185。實測値 244.1174 ;NMR ( CDC13，500MHz )：(5 =4.54 ( dd > J = 3. 1 > 9.5Hz > 1H ) ，3.7(s，3H)， 2.5 8-2.50 ( m，1H) ，2.41 ( ddd，1H，J=17.6，9.5，3.7 )· 2.30-2.23 ( m * 1 H ) ，1.98-1.93 (m，1H) « 1 .40 ( s ，9H )； 13 C N M R ( C D C 13，1 2 5.7 0 Μ H z ) <5 1 7 3 · 3，1 7 1 · 9，1 4 9.2， 83.5，58.8，52.5，31.1，27.9，21.5; Mp70.2 〇C。 < S ) -17- (14) (14)1364419 (2S，4E)-卜（1，卜二甲基乙基）-4-〔（二甲胺基） 亞甲基〕-5-合氧基-1，2-吡咯啶二羧酸-2-甲基酚（3)。 於一 50升反應器中裝入中間體（2 ) ( 7.25仟克， 28.8莫耳），01^1£(6.31仟克），和8“£^“〇让試劑（7.7 仟克，44.2莫耳）。攪動溶液且加熱到75°C ±5°C至少三 小時。以HPLC監測反應的進展。於一小時期間將反應冷 卻到0°C±5°C，於此期間形成沈澱物。將該混合物保持在 (rc±5°c —小時後，濾過吸濾器且將產物置於30°C±5°C真 空爐內乾燥至少3 0小時而得白色結晶固體中間體（3 )( 6.93仟克，77.9%)。元素分析C14H22N205計算値：C， 56.4; Η，7.43; N，9.39。實測値：C，56.4; Η，7.32; Ν，9.48 ; HRMS ( ESI+ ) CmH22N205 預期値，〔M + H〕 299.1607。實測値 299.1613; NMR(CDC13，499.8MHz )0=7.11 ( s » 1Η ) ，4_54(dd，lH，J=10.8，3.6)， 3.74(s，3H) ，3.28-3.19(m，lH) ，3.00(s，6H)， 2.97-2.85 (m-lH) >1.48(s>9H)； 13C NMR ( CDC13 ， 125.7MHz ) <5 =172.6 > 169.5 « 150.5，146.5，90.8，82.2，56.0，52.3，42.0，28,1， 26.3。Mp 127.9。(：。 (2 S , 4 S ) -1 - ( 1 j 1 · 一·甲基乙基）-4 -甲基·5·合氧基· 1，2-吡咯啶二羧酸-2-甲基酯（4)。 將一10加侖Pfaudler反應器用氮氣鈍化且裝入 ESCAT 142 5 %鈀/碳粉末（50%濕，0.58仟克濕重），中 -18- (15) 1364419 間體（3) (1.89仟克，6.33莫耳）和異丙醇（22.4仟克 )。在45-psi氫氣環境下於45°C攪拌反應混合物18小時 。然後將反應混合物冷卻到室溫且濾過吸濾器中的一床矽 藻土（0.51仟克）以移除觸媒。將母液減壓蒸發而得一濃 稠油狀物’其在靜置下結晶而得化合物4 ( 1.69仟克， 100%)，其爲93: 7非鏡像異構物混合物。取一份產物混 合物樣品以製備型HPLC純化而得供分析數據用之物質。 _ 元素分析，C12H19N05:計算値：C，56.0; H，7.44: N， 5.44;實測値 C，55.8; H，7.31; N，5.44; MS(ESI+)
，Ci2Hi9N05，預期値：〔M + H〕258.1342。實測値： 258.1 32 1 ； 'H NMR ( CDC13 > 499.8MHz) <5 =4.44 ( m > 1H )，3.72 ( s，3H) ，2.60-2.48 ( m，2H ) ，1.59- 1.54 ( m ，1H) ，1.43(s，9H) > 1 .20 ( d > j = 6.8Hz > 3H )； 13C NMR ( CDC13，1 25.7MHz ) 5 = 1 7 5.7 > 1 72.1- 1 49.5 · 83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，16.2。Mp 89.9 °C。 (18,38)-(4-羥基-1-羥基甲基-3-甲基-丁基）-胺基 甲酸第三丁酯（5 ) 在一50升反應器中裝入中間體（4 ) (3.02仟克， 11.7莫耳），純乙醇（8.22仟克），和MTBE(14.81仟 克）。攪拌該溶液且冷卻到0 °C ± 5 °C，並將硼氫化鈉（ 1.36仟克，35.9莫耳）分成小部份加入以維持反應溫度於 0°C ±5°C。觀察到少量的泡騰。將反應混合物溫熱至10°C 土 5 °C且將氯化鈣二水合物（2.65仟克）於一小時內以緩慢 -19- (16) 、 1364419
速率逐份地加入維持反應溫度於10°c ±5 °c。於一小時期間 中讓反應溫熱至20°C ±5°C，且於20°C ±5°C下再攪拌12小 時。將反應冷卻到-5°C ±5°C ’將冰冷的2N HC1 ( 26.9仟 克）以維持〇°C ±5 °C的反應溫度之速率加入。停止攪拌使 液相分離。移除下面水相（PH=1)。用飽和碳酸氫鈉水溶 液（15.6仟克）在5分鐘內裝入反應器內。停止攪拌使液 相分離。移除下面的水相（PH = 8 )。於反應器中裝入硫酸 鎂（2.5仟克）且攪拌至少1〇分鐘。將混合物濾過吸濾器 ，且在減壓下濃縮而得中間體（5 ) ( 1 .80仟克，66% ) 。元素分析 ChHuNCU，計算値：C，56.6: H’ 9.94; N ’ 6.00。實測値：C’ 56.0; Η，9.68; N，5.96; HRMS( ESI+ ) ，ChH24N04 預期値：〔M + H〕234.1 705。實測値 ：234.1 703 ; *H NMR ( CDCh，500MHz ) ： 6 6.34 ( d « J = 8.9Hz，1H，NIL) ，4.5 1 ( t，J = 5.8，5.3Hz，1H， NHCHCH2OH_) ， 4.34 ( t ， J = 5.3 ， 5.3Hz ， 1H ， CH3CHCH2〇ii) « 3.46-3.45 ( m » 1H > NHCH.) ，3.28 ( dd ，J=10.6，5.3Hz，NHCHCHHOH ) ，3.21 ( dd，J=10.2， 5.8Hz，1H，CH3CHCiiHOH ) ，3.16 ( d，J=10.2，6.2Hz ，1H，NHCHCHILOH) ，3.12( dd，J = 10.6，7·1Ηζ，1H， CH3CHCHH_OH) > 1.53-1.50 ( m > 1H > CH3CH.CHHOH)， 1.3 5 ( s，9H，0( CH_3 ) 3，1.30 ( ddd，J=13.9 > 10.2 > 3‘7Hz，1H，NHCHCHHCH ) ，1.14( ddd » J= 1 3.6 > 10.2 ，3.4Hz，1H > NHCHCH.HCH) ，0_80 ( d，J = 6.6Hz，3H， CH3 ) ； 13C NMR ( CDCI3，125.7MHz ) 5 】56.1，77.9， -20- (17) 1364419 50.8 ， 65·1 ， 67.6 ， 65.1 ， 35.6 ， 32.8 ， 29.0 ， Μ ρ 9 2 · 1 〇C。 (2S，4S) ·甲烷磺酸2-第三丁氧基羰胺基.3-甲 ' 氧基-4-甲基·戊基酯（6) 於一50升反應器中裝入中間體（5 )( 5.1 ff 醋酸異丙酯（I-PrOAc) (11.8仟克）中的溶液， φ 另一份7.9仟克I-PrOAc予以沖洗。將反應冷卻到 °C且在維持所定溫度之下加入三乙胺（TEA )( 7 )。將反應器進一步冷卻到〇 °C ±5 °C且於維持在所 * 之下將甲烷磺醯氮（MsCl ) ( 6.6仟克）加到反應 • 攪拌反應數小時且以HPLC或TLC監測反應的完成 添加飽和碳酸氫鈉水溶液驟止反應且將所得分離出 相以冷1 0%三乙胺水溶液、冷HC1水溶液、冷飽和 鹽水溶相，及最後的飽和食鹽水溶液依序清洗。將 • 脫水、過濾和在低於5 5 °C ±5 °C下真空濃縮直到獲得 體（6)的固體/液體漿液爲止。該漿液不再進一步 以此粗製形式用於後面的反應中。 (3S，5S)-(】-苯甲基-5-甲基-哌啶-3-基）-胺 第三丁酯（7 ) 於一50升反應器中裝入9.1仟克純苯甲胺。 器調至55°C且在維持60°C±5°C的溫度之下，於反 加入中間體（6 )( 8.2仟克）在1,2-二甲氧基乙烷
17.1。 烷磺醯 克）在 接著用 1 5 °C ± 5 .8仟克 定溫度 溶液。 。經由 之有機 碳酸氫 有機相 含中間 鑑定即 基甲酸 將反應 應器中 (DME (18) 1364419 ' )(14.1仟克）中之溶液。於此溶液添加完畢後’在60 °C ±5°C下攪拌反應數小時且以TLC或HPLC監測反應的完 成。將反應冷卻到周溫且以旋轉蒸發器在真空下移除揮發 物（DME )。用1 1 .7仟克1 5% ( v/v )醋酸乙酯/己烷溶液 ' 稀釋剩餘物且在攪拌下，用18.7仟克20% (wt)碳酸鉀 ' 水溶液處理。於沈著後得到三相混合物。移除底部水相且 令中間相靜置一旁。收集三層有機相且予以保持以待與額 • 外萃取所得萃取液合倂。分離出的中間相再用11.7仟克 份的15 % (v/v)醋酸乙酯/己烷溶液萃取兩次，每一次都 將萃取液與原有機相合併。將合倂的有機萃取液轉移到旋 ' 轉蒸發器中且在真空下移除溶劑直到留下油狀剩餘物爲止 * 。然後通過大規模製備型層析術純化該剩餘物而得油狀純 .化中間體（7 )。 (3S，5S) - ( 5-甲基-哌啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯 (8 ) # 於一40升壓力容器中在氮氣流下裝入0.6仟克50% 濕的固體鈀/碳（E101，10重量％)。然後在氮氣下在反 應器內裝入3.2仟克中間體（7) /13.7仟克純乙醇溶液。 用氮氣沖滌該反應器後，用氫氣加壓到45psi。之後，於 維持45psi的氫氣壓下，將反應加熱到45°C »以TLC或 LC監測反應到完成爲止。將反應冷卻到周溫，排氣，且 用氮氣沖滌》將反應器內容物濾過矽藻土床且用2,8仟克 純乙醇清洗固體。將濾液以旋轉蒸發器在真空下濃縮直到 獲得蠟狀固體爲止而得中間體（8 ) : TLCRf ( Silica F254 -22- (19) 1364419 ，70: 30 v/v醋酸乙酯：己烷，ΚΜη04顯色）=0.12; 1H NMR ( 3 00MHz > CDC13 ) 5 5.31 ( brs，1 H ) ，3.80-3.68 ( m > 1 H ) ，2.92 ( d，J=11.4Hz，1 H ) ，2.77 ( AB quart > JAb=12.0Hz，△ v = 5 0.2 H z，2 H ) ，2.19 ( t， J = 1 0.7Hz > 1 H ) ，1.82-1.68 ( m > 2H ) ，1 .54 ( brs > 1 H ) ，1.43 ( s，9H) - 1.25-1.15 ( m · 1H ) ，0.83 ( d， J = 6.6Hz > 3H ) ； 13C NMR ( 75MHz，CDC13 ) <5 155.3 >
78.9，54.3，50.8，45.3，37.9，28.4，27.1，19.2 : MS ( ESI+ ) m/z2 1 5 ( M + H ) ，429 ( 2M + H ) 〇 B. 1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-合氧基-1，4-二氫-喹啉- -羧酸（19 ) p-TSA…〜0Η
11 甲苯 J^°M·' 12 2. n-BuU, THF, -65*C B(OMe)St AcOH, HjO,(eq)
M»2S〇4 (1.3 eq)
OEt X * F. OEI OMe ^ 以混合物形式進行 11 K2CO,(1.4eq) 0H 甲苯0M· (1.2 eq) 甲苯，lh
甲苯,Ο OEt 37% wl HCI (eq) EtOH, &.6h
68%自13的總產率 中間體（I 2 ):於一反應器中裝入中間體Μ 1 )( 1.2仟克，7.7莫耳，1.0當量）在無水甲苯（12升）中的 -23· (20) (20)1364419 溶液，接著加入乙二醇（1.8升，15.7莫耳，4.2當量）和 固體對-甲苯磺酸（120克，10重量％)。於周溫下攪拌反 應混合物至少30分鐘後，加熱到回流，在Dean Stark拼 裝置中收集水/甲苯共沸物直到以TLC分析（1 5%EtOAc/ 己烷v/v)測定反應完成爲止。於反應完成後，將反應冷 卻到周溫且傾倒在碳酸氫鈉水溶液（6升）之內。取出有 機甲苯相且依序用飽和碳酸氫鈉溶液（6升），蒸餾水（2 X6升），與飽和食鹽水（6升）予以清洗。取出有機相且 於MgS04上乾燥之，過濾且於減壓下蒸發而得油狀中間 體（12 )( 1.3仟克，86% )。該物質不再予以純化而逕 用於後面的反應步驟中。 中間體（13):於一反應器中裝入中間體（12)( 1.2仟克，6,0莫耳，1.0當量）在無水四氫呋喃（12升） 中的溶液且在-4 0 °C下加入正丁鋰（2.5M，己烷中，2.6升 ，6.6莫耳，1.1當量），於整個添加中維持在此溫度。 在-40 °C下攪拌反應至少一小時，且於混合物中加入硼酸 三甲酯（0.9升，7.8莫耳，1.3當量），同時將溫度維持 在-4 0 °C或低於-40 °C。在-40 °C攪拌反應混合物至少一小時 直到以TLC分析（30%EtOAc/己烷v/v)測定反應完成爲 止。將反應稍微熱至-3〇°C且慢慢地加入醋酸（3升）。於 完全添加之後，於反應中加入水（〇. 5升）且使混合物快 速溫熱至周溫，同時攪拌整夜。經由在45 °C下減壓蒸餾從 反應移除有機溶劑。在周溫下以冷卻控制放熱之下慢慢地 將3-4體積的水（6升）和30%過氧化氫（0.7升’ 1.0當 -24- (21) (21)1364419 量）加入反應剩餘物中。在周溫下攪拌反應至少一小時直 到 TLC ( 15%EtOAc/己烷v/v )測定反應完成爲止。將反 應混合物冷卻到〇-5°C且經由添加10%亞硫酸氫鈉水溶液 (2升）驟止過剩的過氧化物。檢測該混合物以確定陰性 過氧化物結果且經由添加6N HC1 ( aq) ( 1.2升）使反應 酸化。攪拌反應直到TLC或NMR分析測定出水解反應完 成爲止。抽氣過濾以收集所得固體而得黃色固體形式之中 間體（13) ( 1.0 仟克，79%)。 中間體（14 ):於一反應器中裝入中間體（13 )( 0.53仟克，3.0莫耳，1.0當量）且溶解於無水甲苯（2.7 仟克，3.1升）中。於此溶液中加入硫酸二甲酯（0.49仟 克，3.9莫耳，1.3當量），接著加入固體碳酸鉀（0.58仟 克，4.2莫耳，1.4當量）。將反應混合物加熱到回流且保 持至少1小時直到HP LC測定反應完成爲止。於此期間， 觀察到激烈氣體冒出。然後，將反應冷卻到周溫且用蒸餾 水（3_2 升）與 30%NaOH ( aq ) ( 0 _ 1 3 仟克 ’ 0 · 3 3 當量） 予以稀釋。分出水相且用蒸餾水（3.2升）組合30%NaOH (aq) (0.13仟克，0.33當量）再萃取殘留甲苯相二次， 每次都移除水相。將上層有機相在約40°C真空（<1〇〇毫 巴）中蒸餾予以濃縮直到達成濃甲苯溶液爲止。將所得溶 液冷卻至周溫，以HPLC檢查品質及產率’且不再予以純 化而進入合成中的下一步驟（中間體（14)之理論產率’ 〇-56仟克）。 中間體（1 5 a，b):於一反應器中給入1 · 8仟克（2 _ 1 < S ) -25- (22) (22)
1364419 升）無水甲苯與氫化鈉（0.26仟克，6_6莫耳，2 ，60重量°/。礦油中分散液）。於此混合物中加入{ 酯（0.85仟克，7.2莫耳，2.4當量），於一小時； 應混合物加熱到90°C。於反應中加入得自前面步Jf 體（14)(〜1.0當量）/甲苯溶液，同時維持溫度 5 °C。於此添加期間可以觀察到氣體冒出。於完全 後，攪拌反應至少30分鐘或直到HPLC分析測淀 成爲止。於完成後，將混合物冷卻到周溫，且於擭 用10重量％硫酸水溶液（3.8仟克，3·9莫耳，1.3 予以稀釋。使液相分開並移除下層水相。將剩餘有 約40 °C真空（<1〇〇毫巴）中濃縮直到達成濃甲苯 止。將所得溶液冷卻到周溫且不再予以純化而逕自 成中的下一步驟（中間體（15a，b)的理論產率， 克）。 中間體（16a，b ; 17a，b ):於一反應器中裝 前一步驟的中間體（15a，b) (0·85仟克，〜3.0 〜1.0當量）/甲苯溶液。然後，於反應器中加入二 醯胺二甲基乙縮醛（0.54仟克，4.5莫耳，1.5當量 所得溶液加熱到回流溫度（〜95- 1 05 °C )。於將溫 在29(TC之下，將較低沸點溶劑（來自反應的甲醇 掉。繼續加熱至少一小時或直到以HPLC分析測定 成爲止。於完成後，將含中間體（16a，b)混合物 冷卻到周溫且於反應中加入甲苯（1 .8仟克，2.1升 丙基胺（0.21仟克，3.6莫耳，1.2當量）。在周溫 20當量 ㊂酸二乙 ί間將反 ㊁的中間 E 90°C 土 添加之 :反應完 ί拌下， 當量） 機相在 :溶液爲 進行合 0_85 仟 入得自 莫耳， 甲基甲 )且將 度維持 )蒸餾 反應完 的反應 )及環 攪拌反 -26- (23) 1364419 應至少30分鐘直到HPLC測定反應完成爲止。於完成後 ’在攪拌下用10重量％硫酸水溶液（2.9仟克，3.0莫耳 ，1 ·〇當量）予以稀釋，且使液相分開。移除水相且將有 機相在約40 °C減壓（<100毫巴）下蒸餾濃縮。在達到所 欲溫度時，將溶液冷卻到周溫且將含中間體（17a，b)混 ' 合物的甲苯溶液不再予以純化而逕自進行合成中的下一步 驟（中間體（17a，b)的理論產率，〜1.1仟克）。 中間體（18):於一反應器中在周溫下裝入中間體（ 17a - b) (~4.7仟克，~3.0莫耳）混合物的溶液。於反應 " 器中加入Ν，0-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（0.61仟克， - 3 ·0莫耳，1.0當量）且將反應加熱到回流溫度（〜105-1 15 °C )至少30分鐘或直到HP LC分析測定反應完成爲止。 若未完成，於反應中加入另一份N，0-雙（三甲基矽烷基） 乙醯胺（0.18仟克，0.9莫耳，0.3當量）以達到‘完成。於 • 反應完成後，將反應冷卻到低於4(TC且在約40°C減壓（ <100毫巴）下蒸餾移除有機溶劑直到形成沈澱物爲止。 將反應冷卻到周溫且經由抽氣過濾分離出沈濺固體並用蒸 餾水洗兩次（1x1.8升，1x0.9升）。將固體乾燥而得白色 固體中間體（18 ) ( 0.76仟克，82% )。該物質不再予以 純化而即用於下一反應步驟中。 中間體（1 9 ):於一反應器中在周溫下裝入中間體（ 18) (0.76仟克，〜2.5莫耳’ ~1.0當量），接著加入乙 醇（5.3仟克，6.8升）和3 2重量％鹽酸水溶液（1 .1仟克 -27- (24) 1364419
，10莫耳）。使反應混合物升至回流溫度（ 76-80 °C)， 於此期間，混合物先變成均相，稍後變成異相。將混合物 於回流下加熱至少5小時或直到以TLC分析（15%EtOAc/ 己烷v/v)測定反應完成爲止。於完成之後，將反應冷卻 到〇°C ±5 °C且過濾分離出沈澱固體並用蒸餾水（1.7仟克 )接著用乙醇（1.7仟克）洗滌。將離析出的固體乾燥而 得白色固體中間體（19 ) ( 0.65仟克，〜95% ) 。4 NMR (C D C 13 · 3 0 0MHz ) δ (ppm) ： 1 4.5 8 ( s，1 Η ) ，8.9 ( s，1H) ，8.25(m，1H) > 7.3 5 ( m > 1H ) » 4.3 5 ( m · 1H) ，4.08(s，3H) ，1.3(m，2H) ，l.l(m，2H)。 19F NMR ( CDCI3 + CFCI3 > 292MHz ) <5 ( ppm ) ： -119。 HPLC: 99.5面積％。 C. 1-環丙基-7-氣-甲氧基-4 -合氧基·1，4 -二氣-唾咐- 3- 羧酸的醐酸酯鉗合物（20)之合成
a. CH3COOH· (CH3CO)2〇 回 時 Β2〇3 OMe^ 19
20 c-甲苯，第三丁基甲基醚 20-5010 ,過濾 於一反應器中裝入氧化硼（2_0仟克，29莫耳），接 著用冰醋酸（8.1升，142莫耳）和醋酸酐（16.2升，171 莫耳）稀釋》將所得混合物加熱到回流溫度至少2小時。 將反應混合物冷卻到40 °C且於反應混合物中加入固體7- -28- (25) (25)1364419 氟喹啉酮酸中間體（19 ) ( 14.2仟克，51莫耳）。將該 混合物再加熱到回流溫度至少6小時。以Η P L C和N M R 監測反應進展。將混合物冷卻到約9 0 t：且於反應中加入甲 苯（45升）。將反應再冷卻至50艺且於反應混合物中加 入第三丁基甲基醚（19升）以促成產物沈澱。然後將混合 物冷卻到2 0 °C且過濾分離出固體產物1 9。之後將分離出 的固體以第三丁基甲基醚（26升）洗滌後，在40°C真空 箱（50托（torr))中乾燥。在此反應中，中間體（20) 所得產物產率爲 86.4%。拉曼（cm·1) :3084.7，3022.3 ’ 2930.8 ， 1709.2 ， 1620.8 ， 1548.5 ， 1468.0 ， 1397.7 ， 1 3 6 8.3，1 3 3 8.5，1201.5，95 5.3，653.9，580.7，5 52.8 >
3 84.0，3 05.8。NMR ( CDC13，300ΜΗζ ) δ (ppm) ： 9.22 (s，1H ) ，8.3 8-8.3 3 ( m > 1H ) ，7.54 ( t > J = 9.8Hz - 1H )> 4.3 8-4.3 5 ( m · 1H ) ，4.13 ( s，3H) ，2.04 ( s，6H )，1.42- 1 .3 8 ( m，2H ) > 1.34- 1.29 ( m « 2H ) 。TLC ( Whatman MKC18F Silica, 6〇A > 200 /z m)，移動相：1 : 1 (v/v ) CH3CN ： 0.5N NaCl ( aq ) ，U V ( 2 5 4/3 6 6nm ) 目 視檢定；Rf=0.4-0.5。 D. 1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-合氧基-1，4·二氫-喹啉- 3-羧酸（20 )對（3S，5S ) - ( 5-甲基-哌啶-3-基）胺基甲酸 第三丁酯（8)的偶合，及（3S，5S) -7-〔3-胺基-5-甲基-哌啶基〕-l-環丙基·l，4-二氫-8-甲氧基·4·合氧基-3-喹啉羧 酸（25 )之合成： C S ) -29- (26) 1364419
於一反應器中裝入固體中間體（20 ) ( 4.4仟克， 1〇_9莫耳）接著用三乙胺（TEA) (2.1升，14.8莫耳） 和哌啶側鏈中間體（8 )( 2.1仟克，9.8莫耳）在乙腈（ 33.5升，15.7升/仟克）中的溶液在室溫下稀釋。以HPLC 或反相TLC監測反應進度。於完成時，將反應冷卻到約 3 5 °C且經由在0-400托之間的真空下蒸餾乙腈將反應體積 縮減到約一半。然後於反應器中加入28.2仟克的3.0N NaOH ( aq )溶液且將溫度提升到約40°C。繼續真空蒸餾 1 -4小時或直到沒有觀察到有進一步蒸餾液爲止。之後將 反應冷卻到室溫且以HPLC或反相TLC監測水解反應。於 完成後’經由添加〜4 - 5仟克的冰醋酸將反應混合物中和到 6_8之間的pH。然後於反應器中加入12.7仟克（9·6升） 的二氯甲烷作爲萃取溶劑，攪動該混合物，使液相分開， -30- (27) 1364419 且移除有機二氯甲烷相。再重複萃取程序二次，每次侯 12.7仟克（9.6升）的二氯甲烷且收集下面的有機相。 棄水相且將有機萃取液合倂在單一反應器內。將反應器 容物加熱到40°C且蒸餾將反應體積縮減到約一半。然後 • 反應器中加入20.2仟克6.ON HC1水溶液，將溫度調整 ' 35°C，且攪拌至少12小時使Boc脫保護基反應得以發 。以HPLC或反相TLC監測反應。於反應完全時，中止 φ 拌且使液相分開。取出下面有機相且置於一旁。然後於 應器中給入12.7仟克（9.6升）的二氯甲烷作爲萃取溶 ，攪拌混合物’使液相分開，且取出有機二氯甲烷相。 ' 有機萃取液合倂且丟棄。將剩餘水相用18.3仟克蒸餾 • 稀釋並將溫度提升到約50 °C。在真空（ 100-400托）下 施蒸餾以從反應物移除殘留的二氯甲烷。然後使用約9. 仟克的3.0N NaOH水溶液將反應PH調整到7.8-8.1之 ，同時保持反應溫度在6 5 °C以下。將反應冷卻到5 0 t # 將沈澱固體陳置至少一小時後，將混合物冷卻到室溫。 氣過濾分離出固體且用各5.2仟克份的蒸餾水洗二次。 固體抽氣乾燥至少1 2小時後，在於5 5 °C對流烘箱內乾 12小時。於此實施例中，中間體（23)所達產率爲3.2 克（79%)。於一反應器中加入3.2仟克固體中間體（ )且將該固體懸浮在25.6仟克作爲溶劑的95 %乙醇中 然後於反應器中加入1.1仟克的固體D，L-蘋果酸（24) 將混合物加熱到回流溫度（~ 8 0 °C )。於反應中加入蒸 水（〜5.7升）直到達到完全溶液爲止且加入〇·2仟克的 用 丟 內 於 到 生 攪 反 劑 將 水 實 42 間 且 抽 將 燥 仟 23 〇 且 餾 活 -31 - (28) 1364419 性碳。將反應混合物通過一過濾器以達到澄清化，冷卻到 4 5 °C且保持至少2小時之期間以使其發生結晶化。將反應 混合物進一步冷卻到5°C且經由抽氣過濾分離出懸浮的固 體。然後用6.6仟克的95%乙醇清洗該固體且在真空下抽 氣乾燥至少4小時。之後在45 °C對流烤箱中進一步乾燥該 固體至少12小時而得3.1仟克中間體（ 24 ) ( 70%)。 NMR ( D20，300MHz ) δ ( ppm ) : 8.54 ( s，1H) ，7.37
(d，J = 9.0Hz，1H) ，7.05 ( d，J = 9.0Hz，1H) ，4.23-4.18 (m，lH) ，4.10-3.89 (m，lH) - 3.66 ( br s > 1H ) ，3.58 (s，3H ) ，3.45 ( d * J = 9.0Hz > 1H ) ，3.34 ( d -J = 9.3Hz，1 H ) ，3.16 ( d，J=12.9Hz > 1H ) ，2.65 ( dd， J=1 6.1，4.1Hz，1H) ，2.64-2.53 (m，1H) ，2.46 (dd， J= 1 6. 1，8.0Hz，1 H ) ，2.06 ( br s，1H ) ，1.87 ( d， J=14.4Hz，1H ) ，1.5 8- 1.45 ( m，1 H ) ，1.15-0.95 ( m > 2H ) ，0.91 ( d，J = 6.3Hz，3H ) ，0.8 5 · 0 · 7 8 ( m，2 H )， TLC ( Whatman MKC18F Silica, 6〇A > 200 ^ m)，移動相 :1 : 1 ( v/v ) CH3CN ： 0.5N NaCl ( aq ) ，UV ( 254/366 奈米）目視檢查。HP LC:移動相：含0.1%甲酸的H20/含 0.1%甲酸的乙腈，用88%H20/甲酸到20%H2O/甲酸梯度溶 析，Zorbax SB-C8 4.6 毫米 X 150 毫米管柱，Part No.8 83 975.906 > 1 . 5毫升/分流速，2 0分運轉時間，2 92奈 米，Detector Model G1314A，S/N JP72003 849，Quat Pump Model G 1 3 1 1 A, S/N US72 1 02299，Auto Sampler Model G1 3 1 3 A ， S/N DE14918139 ， Degasser Model
(S -32- (29) 1364419 G1322A，S/N JP73007229:中間體（19)的大約滯留時間 :13.0分；中間體（20)的大約滯留時間：11.6分；中間 體（21)的大約滯留時間：16.3分；中間體（22)的大約 滯留時間：18.2分；中間體（23 )的大約滯留時間：8.6 分；化合物（25 )的大約滯留時間：8.6分。 實施例2:鹽的製備及鹽形式之評估 • 對100毫克游離鹼實施鹽篩選。以NMR、元素分析、 TG-DTA、XRD&HPLC評定所離析出的鹽形式。表1列出 此等鹽形式的物理和化學特性。如所示者，蘋果酸鹽可提 ' 供在所欲溶解度、穩定性與離析容易性之間的平衡。此外 ' ，蘋果酸鹽的使用有助於手性純化。另外，D，L·蘋果酸鹽 、D-蘋果酸鹽或L-蘋果酸鹽可取決於所要移除的手性雜質 的本質而提供差別優點。水合形式可提供更佳的水濕分和 固態安定性以及更大的離析容易性。無水形式的使用可提 ® 高表觀溶解度及溶解速率。因此，化合物I的蘋果酸鹽類 展現出某些優點，包括離析容易性、減低的吸濕性、在水 中的更大溶解度、及調配容易性。 -33- 1364419 30 0 評註 離析容易且具可靠性 較低的溶解度 較低的溶解度，難以離析 難以控制最後的固態形式 難以控制最後的固態形式 難以離析成固態形式 於放大規模時降解 難以控制最後的固態形式 不能離析成固體 不能離析成固體 不能離析成固體 不能離析成固體 mg 趟1 ^ -N <n a 容易控制 辨別出兩相 辨別出兩相 辨別出三相 辨別出至少兩相 沒有進行 觀察到單相 觀察出至少兩相 ，吸濕相 鹽化學計算之控制 義 可能含有游離鹼 I? 觀察到混合鹽 離析容易度 順利離析 順利離析 有一相至凝膠 之傾向 順利離析 順利離析 難以離析 1 溫 激 順利離析 沒有離析 沒有離析 沒有離析 沒有離析 溶解度 (毫克庵升） 12 (半水合物） (N 卜 ON >160 00 未測定 j 鹽形式 1 —鬆 m | 氍壤 m f Λ <D Q爷 甲苯磺酸鹽 游離鹼 L-酒石酸鹽 反丁烯二酸鹽 L-穀胺酸鹽 D-葡萄糖醛酸鹽 § 順丁烯二酸鹽 甲烷磺酸鹽 乳酸鹽 檸檬酸鹽 -34- (31) (31)1364419 實施例3 :化合物I的D，L-蘋果酸鹽半水合物之製備 A. 從游離鹼合成化合物I的D，L-蘋果酸鹽：將10克 的化合物I游離鹼和1當量的D，L·蘋果酸在105毫升的 95%乙醇中加熱到回流（約78°C )。加入15毫升的水， 同時將溫度維持在接近78°C。繼續攪拌和加熱直到完全溶 解爲止。可加入額外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢 地（至少3小時）冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用 。若沉澱出油狀或蠟狀物質（或半水合物以外的相），則 將該溶液再加熱以完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。 然後過濾結晶固體且用小體積的95%乙醇洗滌。在周壓， 室溫及25%-75%RH的相對溼度下乾燥該晶體。 B. 已存的化合物I蘋果酸鹽之結晶作用：將10克的 化合物I之D,L-蘋果酸鹽在105毫升的9 5%乙醇中加熱到 回流（約78°C)。加入15毫升的水’同時將溫度維持在 接近78°C。繼續攪拌和加熱直到完全溶解爲止。可加入額 外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢地（至少3小時） 冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用。若沉澱出油狀或 蠟狀物質（或半水合物以外的相）’則將該溶液再加熱以 完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。然後過濾結晶固體 且用小體積的95%乙醇洗漉。在周壓’室溫及25%-7 5 %RH的相對溼度下乾燥該晶體。 實施例4 :化合物I的D-蘋果酸水合物鹽之製備 -35- (32) (32)1364419 A. 從游離鹼合成化合物I的D-蘋果酸鹽：將ι〇克 的化合物I游離鹼和1當量的D-蘋果酸在75毫升的95% 乙醇中加熱到回流（約78°C )。加入25毫升的水，同時 將溫度維持在接近78°C。繼續攪拌和加熱直到完全溶解爲 止。可加入額外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢地（ 至少3小時）冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用。若 沉澱出油狀或蠟狀物質（或水合物以外的相），則將該溶 液再加熱以完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。然後過 濾結晶固體且用小體積的95%乙醇洗滌。在周壓，室溫及 25%-7 5%RH的相對溼度下乾燥該晶體。 B. 已存的化合物I的D_蘋果酸鹽之結晶作用：將1〇 克的化合物I之D-蘋果酸鹽在75毫升的95%乙醇中加熱 到回流（約78°C )。加入25毫升的水，同時將溫度維持 在接近78°C。繼續攪拌和加熱直到該鹽完全溶解爲止。可 加入額外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢地（至少3 小時）冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用。若沉澱出 油狀或蠟狀物質（或水合物以外的相），則將該溶液再加 熱以完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。然後過濾結晶 固體且用小體積的95%乙醇洗滌。在周壓，室溫及25%-75%RH的相對溼度下乾燥該晶體。 實施例5 :化合物I的L-蘋果酸鹽水合物之製備 A.從游離鹼合成化合物I的L-蘋果酸鹽：將10克的 < S ) -36- (33) (33)1364419 化合物I游離鹼和1當量的L-蘋果酸在75毫升的95%乙 醇中加熱到回流（約78°C)。加入25毫升的水’同時將 溫度維持在接近78°C。繼續攪拌和加熱直到完全溶解爲止 。可加入額外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢地（至 少3小時）冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用。若沉 澱出油狀或蠟狀物質（或水合物以外的相）’則將該溶液 再加熱以完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。然後過濾 結晶固體且用小體積的95%乙醇洗滌。在周壓，室溫及 2 5 % - 7 5 % R Η的相對溼度下乾燥該晶體。 Β.已存的化合物I的L-蘋果酸鹽之結晶作用：將10 克的化合物I之L·蘋果酸鹽在75毫升的95%乙醇中加熱 到回流（約78°C )。加入25毫升的水，同時將溫度維持 在接近78 °C。繼續攪拌和加熱直到該鹽完全溶解爲止。可 加入額外的水以確保完全溶解。將該溶液慢慢地（至少3 小時）冷卻到室溫，同時攪拌以起始結晶作用。若沉澱出 油狀或蠟狀物質（或水合物以外的相），則將該溶液再加 熱以完全溶解該沉澱物且予以更慢地冷卻。然後過濾結晶 固體且用小體積的95%乙醇洗滌。在周壓，室溫及25%-7 5 %RH的相對溼度下乾燥該晶體。 實施例6 :化合物I的D·蘋果酸無水物鹽之製備 將280毫克的化合物I的D-蘋果酸半水合物鹽在5毫 升的無水甲醇中加熱到7〇eC。繼續加熱和攪拌直到該鹽完 -37- (34) (34)1364419 全溶解爲止》讓該溶液慢慢地攪拌冷卻到室溫（冷卻需至 少約3小時）。過濾出晶體且在無水氮氣沖滌下乾燥以在 乾燥過程中保護樣品免於水分侵襲。 實施例7 :化合物I的L-蘋果酸無水物鹽之製備 將200毫克的化合物I的L·蘋果酸半水合物鹽在2毫 升的無水甲醇中加熱到70°C。繼續加熱和攪拌直到該鹽完 全溶解爲止。讓該溶液非常慢地冷卻到室溫。將該溶液攪 拌一長期間直到發生結晶作用爲止，或將該溶液用無水氮 氣蒸發以誘發更快速的結晶作用，以在結晶作用和離析階 段期間使樣品不吸取水分。 實施例8 :多晶型物之分析 使用上述方法可得之各種多晶型物可以使用下述技術 予以進一步特性化。 水含量係由熱重量分析（TG )予以測定。使用 Perkin-Elmer TGA-7產生水檢定値。樣品（5-12毫克）係 在開放鋁樣品盤中在無水氮氣下以5 °C/分的掃描速率運作 〇 對各半水合物和水合物（所收到的形式）測得之水分 含量爲從1.5%至3.0%。水合物和半水合物可經乾燥以降 低水含量且仍可維持經完全水合的物質所具光譜和XRD 信號。對無水物測得之水分含量爲從沒有偵測到至1.0% -38- (35) (35)1364419 X-射線繞射分析：使用Bruker D5000 X-射線繞射儀 對樣品實施X·射線粉末繞射。該D5000裝有2.2kW Cu陽 極X-射線管，Anton Parr TTK-1低溫台，及高速位置敏感 性偵測器（PSD)。使用Cu K輻射（=1·5418Α)得到粉 末圖樣。在X-射線接收途徑中放置一雙重箔、鎳濾光片 以移除K y9 -輻射。材料係安置在前端裝載樣品固持器上 分析。掃描係在3.5-40 20範圍內實施，以0.02階大小， 每階0.2秒進行。 固態核磁共振（SSNMR)分析：所有數據都在Varian 300 Unity Inova光譜儀上記錄，其裝備著以5kHz旋轉的 7毫米CPMAS探器。75·4ΜΗζ 13C光譜係用交叉極化磁角 自旋（CP/M A S ) TO S S ( Total Suppression of Spinning Sideband )自旋側帶的總抑制實驗予以記錄。樣品不經硏 磨而是直接堆集在7毫米氮化矽轉子之上。 紅外線（IR )分析：樣品係使用 BioRad FTS-3000FTIR光譜儀以KBr射束分離器經分割碾磨（split m u 11 )技術予以分析。對每一樣品以4波數解析度取得I 6 個背景和樣品掃描。樣品製備包括將約1 %樣品與恰當的 硏磨劑（mulling agent )(如，氟碳潤滑劑（fluor〇lube ) 用於4000-1350波數，nujol用於1350-450波數）使用瑪 腦硏鉢和杵予以混合。在與碾磨劑混合之前，樣品可不經 硏磨。背景掃描係使用夾合碾磨樣品供樣品分析所用的相 應KBr圖片取得。 -39- (36) (36)1364419 實施例9:各種鹽形式的特性 7·〔 3S-胺基- 5S -甲基·峨陡基〕-1-環丙基-1,4 - _氨- 8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸的蘋果酸鹽可在實際製造條 件下形成和離析。手性蘋果酸在鹽形成（成爲消旋混合物 或手性純形式）上之使用於某些情況中有助於7-[3S-胺 基- 5S -甲基-脈陡基]-1-環丙基-1,4 -—氨-8-甲氧基-4 -合氧 基-3-喹啉羧酸的手性純化。以種類論，蘋果酸鹽在水中爲 可溶至微溶（根據美國藥典28的定義）且展現有利的化 學安定性。水合形式以動態蒸氣吸著法測量及通過靜態濕 氣室硏究’展現出高達7 5 %相對濕度之對相對濕度的相安 定性。使用相同的檢驗方法，無水物形式經證明在暴露於 濕氣時可吸取水分自然地轉化成對應的水合形式。 化合物I的D，L-蘋果酸鹽半水合物 D，L-蘋果酸鹽半水合物的結構係由單晶χ_射線繞射而 明確證實。此部分的最小單位係由兩分子的7_〔3S-胺基· 5S -甲基·哌啶基〕-1_環丙基- l，4 -二氫-8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸’一分子的D-蘋果酸，一分子的L_蘋果酸和 一分子的水所組成》水的水合作用具有通道本質，導致水 含量隨相對濕度產生某種改變。 化合物I的D-蘋果酸鹽水合物和L·蘋果酸鹽水合物 鹽類 D-蘋果酸鹽水合物和L-蘋果酸鹽水合物可以從水性溶
(S -40- (37) (37)1364419 劑系統順利地離析成爲晶型固體。成功的離析需要用到手 性純酸。像D，L-蘋果酸鹽半水合物一般，水合作用的水顯 現爲似通道般，使其水含量略爲取決於相對濕度。 化合物I的D-蘋果酸鹽無水物和L-蘋果酸鹽無水物 鹽類 任一無水物形式業經離析出成爲具有足夠尺寸的微晶 粒以產生高品質X-射線繞射圖樣。無水物的離析常導致 油或蠟，其會慢慢地結晶成爲具有高表面積的物質。無水 物產生與奈米晶型物質一致的粉末圖樣。所得X-射線繞 射圖樣具有非常低的信號及不可解析的譜峰。奈米晶型、 高表面積無水物在暴露於濕氣時會轉化爲相應的水合物形 式。 除非另有不同表明，否則所有的量，包括用量、百分 比、份數、及比例，都應理解爲以字”約"修飾’且諸量無 意表明有效位數。 除非另有不同表明，否則冠詞"a"，"an"和"the"係意 指”一或多者"（one or more)。 在"發明詳細說明”中引述的所有文件，就其相關部份 ，皆以引用方式納入本文；任何文件的引述不視爲對其係 針對本發明的先前技藝之承認。於本書寫文件中一術語的 任何意義或定義在與以引用方式納入本文的文件中的該術 語之任何意義或定義有矛盾之時，要以在本書寫文件中對 該術語所指定的意義或定義爲主》 -41 - (38) 1364419 雖然已闡明且描述過本發明的特別具體實例，不過對 諳於此技者顯而易知的是，可對其作出各種其他改變與修 飾而不偏離本發明的精神與範圍。所以，落於本發明範圍 內的所有此等改變和修飾理應涵蓋在後附申請專利範圍之 內。 【圖式簡單說明】 Φ 圖1顯示化合物I的D，L -蘋果酸半水合物多晶型體鹽 之代表性X-射線繞射圖樣。 圖2顯示化合物I的D -蘋果酸水合物多晶型體鹽之代 表性X-射線繞射圖樣。 圖3顯示化合物I的L -蘋果酸水合物多晶型體鹽之代 表性X-射線繞射圖樣。 圖4顯示化合物I的D，L-蘋果酸半水合物多晶型體鹽 的代表性固態l3C NMR光譜。 ® 圖5顯示化合物I的D -蘋果酸水合物多晶型體鹽的代 表性固態13C NMR光譜。 圖6顯示化合物I的L -蘋果酸水合物多晶型體鹽的代 表性固態13C NMR光譜。 圖7顯示化合物I的D -蘋果酸無水物多晶型體鹽的代 表性固態13 C N M R光譜。 圖8顯示化合物I的L -蘋果酸無水物多晶型體鹽的代 表性固態13 C N M R光譜。 圖9顯示化合物I的D，L·蘋果酸半水合物多晶體鹽的 -42- (39) 1364419 代表性紅外線光譜。 圖1 〇顯示化合物I的D-蘋果酸水合物多晶型體鹽的 代表性紅外線光譜》 圖1 1顯示化合物I的L-蘋果酸水合物多晶型體鹽的 代表性紅外線光譜。 ' 圖12顯示化合物I的D-蘋果酸無水物多晶型體鹽的 代表性紅外線光譜。 # 圖13顯示化合物I的L-蘋果酸無水物多晶型體鹽的 代表性紅外線光譜。
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Claims (1)
- 1364419 附件3A :第0961 10617號申請專利範圍修正本 民國101年3月16日修正 十、申請專利範圍 1. —種（3S，5S) -7-[3 -胺基-5-甲基哌啶基]-卜環丙 基- I，4·二氫-8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸的蘋果酸鹽多 晶型體，其具有在約10.7、約11.98和約12.5度20的特 性X-射線繞射譜峰，其中含有介於約〇重量％與約5重量 %之間的水。 2. 如申請專利範圍第1項之蘋果酸鹽多晶型體，其 中含有介於約1重量°/。與約5重量％之間的水。 3. 如申請專利範圍第1項之蘋果酸鹽多晶型體，其 中含有介於約〇重量％與約2重量％之間的水。 4. 如申請專利範圍第2項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖1所示的圖樣爲特徵的X_射線繞射圖樣 〇 5. 如申請專利範圍第2項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖2所示的圖樣爲特徵的X-射線繞射圖樣 6.如申請專利範圍第2項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖3所示的圖樣爲特徵的X-射線繞射圖樣 7.如申請專利範圍第4項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖4所示的圖樣爲特徵的固態13cnmr光譜 1364419 8. 如申請專利範圍第5項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖5所示的圖樣爲特徵的固態13C NMR光讃 〇 9. 如申請專利範圍第6項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖6所示的圖樣爲特徵的固態13C NMR光譜 〇 10. 如申請專利範圍第3項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖7所示的圖樣爲特徵的固態13CNMR光譜 〇 11. 如申請專利範圍第3項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖8所示的圖樣爲特徵的固態13CNMR光譜 〇 1 2 .如申請專利範圍第7項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖9所示的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 1 3 .如申請專利範圍第8項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖1 〇所示的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 14.如申請專利範圍第9項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有實質以如圖11所示的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 1 5 .如申請專利範圍第1 0項之蘋果酸鹽多晶型體， 其具有實質以如圖12所示的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 16. 如申請專利範圍第 Π項之蘋果酸鹽多晶型體， 其具有實質以如圖13所示的圖樣爲特徵的紅外線光譜。 17. 如申請專利範圍第2項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有在約9.3、約12.1和約22.6度20的特性X-射線繞射 1364419 譜峰。 18·如申請專利範圍第2項之蘋果酸鹽多晶型體，其 具有在約9.5、約11.7和約12.3度20的特性X-射線繞射 譜峰。 19. 如申請專利範圍第1項之蘋果酸鹽多晶型體，其 係選自D，L-蘋果酸鹽半水合物，D-蘋果酸鹽水合物，L_蘋 果酸鹽水合物，D-蘋果酸鹽無水物，和L-蘋果酸鹽無水物 所組成的群組。 20. 如申請專利範圍第1項之蘋果酸鹽多晶型體，其 係（3S，5S) -7-[3-胺基-5-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二 氫-8-甲氧基-4-合氧基-3-喹啉羧酸的D，L-蘋果酸半水合物 多晶型體鹽。 2 1 · —種藥學組成物，其包含： (a) 安全有效量的根據申請專利範圍第1項之蘋果 酸鹽多晶型體；與 (b) 藥學上可接受的載劑。 22. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其包含 (a) 安全有效量的根據申請專利範圍第20項之蘋果 酸鹽多晶型體：與 (b) 藥學上可接受的載劑。 23. —種申請專利範圍第1項之蘋果酸鹽多晶型體的 用途，其係用於製造治療或預防有需要治療的人類或其他 動物的感染疾病所用藥劑。 -3- 1364419 附件4:第96110617號專利申請案 中文圖式替換本民國98年10月28曰修正(耀 41) un 1364419 ,les r s- M言 s (翻）un 1364419(翻）un 1364419* ο • CM 1364419loh 13644191364419(匡3蠢s> 1364419(|辑|1364419--.sows 00S 009 osooco006 oo°oou ooztoocol00Ϊ20003 009cvl000co89ε 000寸 s 1364419ΟΙ® (1-8)蒙 OOS 00900Ζ00ΟΟ006 0001 §u οοΓατ-§ετ·〇〇St OOSOOSCNooocooolnio00§1364419(I-§)· OOS 009 OOZ 009 006 OOtH OOU οοΰοοει. §1 0003oogg 000« oogto000, Is 1364419& (l.§)蠢 OOS 009 OOZ 009 006 0001- 00; οοϊίοοει oosi. οοοΓΝΙοοδζοοοε oosco80^ I · . 1364419(Ι-ε3震 OOS 009 ooz 89 οοβ 0§ 8U 0§ οοει OOST-ooocvlooscvlooocooosco08 寸
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2011
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