MX2008012328A - Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a sales de malato de (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro -8-metoxi-4-oxo-3-ácido quinolincarboxílico y sus polimorfos. La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales descritas y sus polimorfos.

Description

SALES DE MALATO, Y POLIMORFOS DE ACIDO (3S,5S)-7-r3-AMINO-5- METIL-PIPERIDINIL1 -1-CICLOPROPIL -1 ,4-DIHIDRO-8-METOXI-4-OXO-3- QUINOLINCARBOXILICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a sales de malato y a diversas formas polimórficas de sales de malato de ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-c¡clopropil-1 ,4-dihidro-8-metox¡-4-oxo-3-quinolincarboxílico y composiciones farmacéuticas de éstas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos antimicrobianos de quinolona, el ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico y el ácido (3S,5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico se describen en la patente de Los EE.UU. núm. 6,329,391 , incorporada completamente en la presente como referencia, la síntesis de diversos compuestos de quinolona se ha descrito en la literatura, por ejemplo, en las patentes de Los EE.UU. núm. 6,329,391 y núm. 6,803,469; en B. Ledoussal y col., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity" (Antibacteriales de 6-fluor de quinolona no sustituida), J. Med Chem., Vol. 35, págs. 198-200 (1992); en V. Cecchetti y col., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones" (Estudios en 6-aminoquinolinas: Evaluación antibacteriana y de síntesis de 6-Amino-8-metilquinolonas), J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 436-445 (1996); en V. Cecchetti y col., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy" (6-desfluoro-8-metilquinolonas potentes como nuevos compuestos de plomo en quimioterapia antibacteriana), J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 4952-4957 (1996)). Los compuestos mencionados anteriormente son útiles para tratar infecciones microbianas. Sin embargo, se desconoce cuáles son las formas de las sales con las que puede obtenerse una preparación adecuada para fabricar una composición farmacéuticamente aceptable. Por ello, en la industria existe una necesidad de desarrollar formas de sales adecuadas y polimorfos de estos compuestos antimicrobianos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención se refiere a sales de malato de ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-???-3-quinolincarboxílico (de aquí en adelante Compuesto I, ver también el intermedio (23) en la sección D de la Descripción detallada de la invención). En un aspecto, la invención se refiere a sales polimórficas de malato del Compuesto I, caracterizadas porque la cantidad de agua presente es de aproximadamente 0 % a aproximadamente 5 % en peso. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I, caracterizada porque la cantidad de agua presente es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I, caracterizada porque la cantidad de agua presente es de aproximadamente 0 % a aproximadamente 2 % en peso. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 1. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 2. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 3.

En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro 13C de RMN en estado sólido caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 4. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro 13C de RMN en estado sólido caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 5. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro 13C de RMN en estado sólido caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 6. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro 13C de RMN en estado sólido caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 7. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro 13C de RMN en estado sólido caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 8. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro infrarrojo caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 9. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro infrarrojo caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 10.

En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro infrarrojo caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 1 1. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro infrarrojo caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 12. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene un espectro infrarrojo caracterizado prácticamente según el patrón de la Figura 13. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene picos característicos de difracción de rayos X a aproximadamente 10.7, aproximadamente 1 1 .98 y aproximadamente 12.5 grados 2 theta. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene picos característicos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.3, aproximadamente 12.1 y aproximadamente 22.6 grados 2 theta. En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica del Compuesto I que tiene picos característicos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.5, aproximadamente 1 1 .7 y aproximadamente 12.3 grados 2 theta.

En otro aspecto, la invención se refiere a una sal polimórfica seleccionada del grupo consistente de D,L-malato semihidrato, D-malato hidrato, l-malato hidrato, D-malato anhidro y l-malato anhidro. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad segura y eficaz de un polimorfo de acuerdo con cualquiera de los polimorfos descritos anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno infeccioso en un ser humano u otro animal que necesita ese tratamiento; el método comprende: identificar un ser humano u otro animal que necesita el tratamiento o la prevención de un trastorno infeccioso; y administrar al ser humano u otro animal una cantidad segura y eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra un patrón representativo de difracción de rayos X para la sal polimórfica de D, L-malato semihidrato del Compuesto I. La Figura 2 ¡lustra un patrón representativo de difracción de rayos X para la sal polimórfica de D-malato hidrato del Compuesto I. La Figura 3 ¡lustra un patrón representativo de difracción de rayos X para la sal polimórfica de l-malato hidrato del Compuesto I.

La Figura 4 ¡lustra un espectro representativo de 13C RMN en estado sólido para la sal polimórfica de D,L-malato semihidrato del Compuesto I. La Figura 5 ilustra un espectro representativo de 13C RMN en estado sólido para la sal polimórfica de D-malato hidrato del Compuesto I. La Figura 6 ilustra un espectro representativo de 13C RMN en estado sólido para la sal polimórfica de l-malato hidrato del Compuesto I. La Figura 7 ilustra un espectro representativo de 13C RMN en estado sólido para la sal polimórfica de D-malato anhidro del Compuesto I. La Figura 8 ilustra un espectro representativo de 13C RMN en estado sólido para la sal polimórfica de l-malato anhidro del Compuesto I. La Figura 9 ilustra un espectro infrarrojo representativo para la sal polimórfica de D, L-malato semihidrato del Compuesto I. La Figura 10 ilustra un espectro infrarrojo representativo para la sal polimórfica de D-malato hidrato del Compuesto I. La Figura 1 1 ilustra un espectro infrarrojo representativo para la sal polimórfica de l-malato hidrato del Compuesto I. La Figura 12 ilustra un espectro infrarrojo representativo para la sal polimórfica de D-malato anhidro del Compuesto I. La Figura 13 ilustra un espectro infrarrojo representativo para la sal polimórfica de l-malato anhidro del Compuesto I.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la presente se describen diversas sales de malato y diferentes polimorfos de la sal de malato. Para seleccionar una sal farmacéuticamente aceptable con características deseadas, por ejemplo, solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación, deben evaluarse varias sales y los polimorfos resultantes (Ver Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use (Manual de sales farmacéuticas, propiedades, selección y uso), editado por PH Stahl, C. G. Wermuth (Wiley-VCH, Zurich, 2002)). Los sólidos existen en sus formas amorfas o cristalinas. En el caso de las formas cristalinas, las moléculas están dispuestas en los sitios de una red tridimensional Cuando un compuesto se cristaliza a partir de una solución o lechada, el compuesto puede cristalizarse con distintos arreglos reticulares en el espacio, una propiedad conocida como "polimorfismo", en donde las formas diferentes de cristales se mencionan individualmente como un "polimorfo". Las diferentes formas polimórficas de una sustancia determinada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y velocidad de disolución, densidad real, forma del cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo o estabilidad en estado sólido. Cristalización Para elaborar las cristalizaciones a escala se trata una solución de tal manera que se exceda el límite de solubilidad del compuesto. Esto puede realizarse por diversos métodos, por ejemplo, disolviendo el compuesto a una temperatura relativamente alta y enfriando luego la solución hasta un nivel menor al límite de saturación. Como alternativa, el volumen de líquido se puede reducir por medio de ebullición, evaporación a presión ambiental, secado por vacío o por otros medios, la solubilidad del compuesto de la invención puede reducirse por medio de la adición de un antisolvente o un solvente en el cual el compuesto exhibe una menor solubilidad o por la adición de una mezcla de tales solventes. Otra opción puede ser el ajuste del pH para reducir la solubilidad. Para ver una descripción detallada sobre la cristalización, remitirse a Crystallization (Cristalización), 3ra edición, J W Mullens, Butterworth-Heineman ltd, 1993, ISBN 075061 294. Cuando se desea obtener la formación de una sal simultáneamente con la cristalización, la adición del ácido o base apropiada puede producir la cristalización directa de la sal deseada, si la sal es menos soluble en el medio de reacción que la materia prima. De igual manera, al completar una reacción sintética en un medio en el cual la forma final deseada es menos soluble que los reactantes se puede producir la cristalización directa del producto final. La optimización de la cristalización puede incluir la incorporación de semillas de cristales de la forma deseada en el medio de cristalización. Además, en muchos procesos de cristalización se utilizan combinaciones de las estrategias mencionadas anteriormente. Un ejemplo es la disolución del compuesto de la invención en un solvente a temperatura alta seguida de la adición controlada de un antisolvente en un volumen adecuado para que el nivel del sistema esté justo debajo del nivel de saturación. En este punto, se pueden agregar semillas de cristales de la forma deseada y con las semillas intactas el sistema se enfría para alcanzar la cristalización. Formulaciones farmacéuticas y métodos de uso Esta invención proporciona también métodos para tratar o prevenir un trastorno infeccioso en un ser humano u otro animal por medio de la administración a ese ser humano o animal de una cantidad segura y eficaz de una sal o un polimorfo. Como se utiliza aquí, un "trastorno infeccioso" se refiere a cualquier trastorno caracterizado por una infección microbiana, los métodos preferidos de esta invención tienen por objeto el tratamiento de infecciones bacterianas. Esos trastornos infecciosos incluyen (por ejemplo) infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio (como otitis media aguda), infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral (como infecciones dentales, de las encías y mucosa), infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo neumonía, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, sepsis, peritonitis, infecciones óseas y articulares, infecciones cutáneas y de la estructura cutánea, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana quirúrgica y profilaxis antibacteriana en pacientes postquirúrgicos o inmunosuprimidos (como los pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o transplante de órganos).

Las sales o polimorfos de la invención se pueden administrar para tratar o prevenir diversas enfermedades microbianas. Una composición farmacéutica puede comprender: (a) una cantidad segura y eficaz de una sal o polimorfo de la invención; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. En la presente, el término "tratamiento" se utiliza para dar a entender que la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o un trastorno en un receptor. Por consiguiente, el término "tratamiento" incluye las acciones de prevenir la aparición de un trastorno en un receptor, especialmente cuando el receptor tiene predisposición a adquinr la enfermedad, pero todavía no ha sido diagnosticado con ella; inhibir el transtorno; o aliviar o revertir el trastorno. En la medida que los métodos de la presente invención están dirigidos a la prevención de trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el trastorno sea completamente combatido. (Ver Webster's Ninth Collegiate Dictionary.) Más bien, como se utiliza en la presente, el término "prevenir" abarca la habilidad del técnico con experiencia para identificar una población que sea susceptible a los trastornos, de manera que los compuestos de la presente invención puedan administrarse antes del comienzo de una enfermedad. El término no implica que se pueda evitar por completo el estado de la enfermedad, los compuestos identificados por los métodos de análisis de la presente invención pueden administrarse junto con otros compuestos.

La segundad y eficacia terapéutica de los compuestos identificados puede determinarse por medio de los procedimientos estándar utilizando tecnologías in vitro o in vivo. Se pueden preferir los compuestos que exhiben índices terapéuticos suficientes, aunque también pueden ser útiles los compuestos que de cualquier otra forma tienen índices terapéuticos insuficientes, los datos obtenidos con las técnicas toxicológicas y farmacológicas in vitro e in vivo pueden utilizarse para formular el intervalo de dosis, la eficacia de un compuesto puede evaluarse también en modelos animales o en ensayos clínicos de pacientes. Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de la invención es una cantidad que resulta efectiva para inhibir el crecimiento microbiano en el sitio de una infección que se tratará en un receptor, con efectos colaterales aceptables (tales como toxicidad, irritación o reacción alérgica), la "cantidad segura y eficaz" específica varía dependiendo de factores como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante (si es que la hay), la forma de dosificación específica que se utilizará, el (los) excipiente(s) utilizados y el régimen de dosificación deseado para la composición. Como se utiliza en la presente, la frase "portador farmacéuticamente aceptable" incluye los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardadores de la absorción e isotónicos, y lo similar, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la industria. Salvo en la medida que algún medio o agente convencional resulte incompatible con el compuesto, tales medios se pueden usar en las composiciones de la invención. En las composiciones también se pueden incorporar compuestos complementarios. Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con la vía de administración prevista, los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, (p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular), por vía oral, inhalación, transdérmica (tópica), transmucosa y rectal, las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajusfar con ácidos o bases adecuadas, la preparación parenteral puede estar contenida en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples de vidrio o plástico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables o dispersiones estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina regulada con fosfato (PBS). la composición puede ser estéril y debe ser fluida hasta el punto que permita la administración fácil con una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar protegida frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol) y mezclas adecuadas de éstos. Se puede mantener la fluidez, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. El crecimiento microbiano puede prevenirse utilizando diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal. Pueden incluirse agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro de sodio, la absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo mediante la inclusión en la composición de un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones estériles inyectables se pueden preparar mediante la incorporación del compuesto en la cantidad requerida en un solvente apropiado con un ingrediente o combinación de ingredientes mencionados anteriormente seguida de la esterilización filtrada. El medio de dispersión se puede preparar mediante la incorporación del compuesto en un vehículo estéril que puede contener un medio básico de dispersión y otros ingredientes. En el caso de los polvos estériles para preparar soluciones estériles inyectables, los métodos de preparación preferidos incluyen secado al vacío y secado por congelamiento que producen un polvo del compuesto combinado con cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución de ese ingrediente adicional previamente esterilizada con filtro. Las composiciones para administrar por vía oral pueden incluir un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden estar contenidas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para la administración por vía oral, el agente puede estar contenido en formas entéricas para que sobrevivan en el estómago o puede estar recubierto o mezclado para liberarse en alguna región específica del tracto Gl por métodos conocidos. A los fines de la administración terapéutica por vía oral, el compuesto se puede incorporar con excipientes y luego usarse en la forma de tabletas, comprimidos o cápsulas, las composiciones para administrar por vía oral se pueden preparar también empleando un portador fluido para usar como enjuague bucal, caracterizadas porque el compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral, se agita y expectora o traga. Se pueden incluir agentes aglutinantes o adyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición, las tabletas, pildoras, cápsulas, comprimidos y lo similar pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel™, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un fluidificador tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como yerbabuena, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Para la administración por inhalación, los compuestos se pueden suministrar en la forma de un rocío en aerosol desde un envase o despachador presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como bióxido de carbono, o un nebulizador. La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transdérmica o transmucosa se utilizan en la formulación los penetrantes adecuados para la barrera que se debe atravesar. Tales penetrantes se conocen de manera generalizada en la industria e incluyen, por ejemplo, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico para la administración transmucosa, la administración transmucosa se puede lograr mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos pueden formularse como pomadas, ungüentos, geles o cremas, como se conocen de manera generalizada en la industria. Los compuestos también se pueden preparar en forma de supositorios (p. ej., con bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o de enemas de retención para suministro rectal. En una modalidad, los compuestos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra cualquier eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. los métodos para la preparación de las formulaciones serán evidentes para aquellos con experiencia en la industria, las suspensiones liposómicas pueden usarse también como portadores farmacéuticamente aceptables. Puede ser ventajoso formular composiciones orales o parenterales en la forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se utiliza en la presente, el término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente distintas adecuadas como dosificación unitaria para el individuo que se va a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con un portador farmacéutico, la especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención puede establecerse en función de las características del compuesto y del efecto terapéutico esperado y puede depender de éstos, y también de las limitaciones inherentes en la industria de la preparación de dicho compuesto para el tratamiento de animales.

EJEMPLOS: Ejemplo 1 : Síntesis del ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-p¡peridinin-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico y de la sal de malato de éste. A. Síntesis del éster terbutílico del ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbámico (8): Éster 2-metílico del ácido (2S)-1-(1 ,1-dimetiletil)-5-oxo-1 ,2-pirrolidindicarboxílico (2). Se carga un reactor de 50 I con el compuesto (1) (5.50 Kg, 42.60 mol), metanol (27 I) y se enfría hasta 10-15 °C. Se añade cloruro de tionilo (10.1 1 Kg, 2.0 equiv.) por medio de un embudo de adición durante un periodo de 65 min., con enfriamiento externo para mantener la temperatura a < 30 °C. la solución resultante se agita a 25 °C + 5 °C por 1 hora, y después el metanol se destila en condiciones de presión reducida. El aceite espeso resultante se extrae como un azeótropo con acetato de etilo (3 x 2.5 I) para eliminar el metanol residual. El residuo se disuelve en acetato de etilo (27.4 I), se carga en un reactor de 50 I y se neutraliza por medio de la adición de trietilamina (3.6 Kg) desde un embudo de adición durante 30 minutos, la temperatura de la neutralización se mantiene por debajo de 30 °C por medio del enfriamiento externo. La suspensión de clorhidrato de trietilamina resultante se extrae por medio de filtración y la solución de licor madre clarificada se carga en un reactor de 50 I junto con DMAP (0.53 Kg). Se adiciona diterbutil dicarbonato (8.43 Kg) a través de un embudo de adición calentado con agua caliente durante un periodo de 30 min. con enfriamiento externo para mantener la temperatura a aproximadamente 20-30 °C. la reacción se completa después de 1 hora como se determina por el análisis de cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en inglés), la fase orgánica se lava con HCI 1 N enfriado en hielo (2 x 7.5 I), se satura con solución de bicarbonato de sodio (1 x 7.5 I) y se seca sobre sulfato de magnesio, la mezcla se filtra a través de un filtro Nutsche y el etil acetato se extrae en condiciones de presión reducida para producir una lechada cristalina que se tritura con MTBE (10.0 I) y se filtra para conseguir el intermedio (2) como un sólido blanco (5.45 Kg, 52.4 %). Análogo calculado para CnHi7N05: C, 54.3; H, 7.04; N, 5.76. Encontrado: C, 54.5; H, 6.96; N, 5.80. HRMS (ESI+) Esperado para CnH18N05, [M+H] 244.1 185. Descubierto 244.1 174; 1H NMR (CDCI3, 500 ???):d=4.54 (dd, J = 3.1 , 9.5 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.41 (ddd, 1 H, J = 17.6, 9.5, 3.7), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3. 125.70 MHz) d 173.3, 171.9, 149.2, 83.5, 58.8, 52.5, 31.1 , 27.9, 21.5; Mp 70.2 °C. Ester 2-metílico del ácido (2S,4E)-1 -(1 , 1 -dimetiletil)-4- [(dimetilamino)metilen]-5-oxo-1 ,2-pirrolidindicarboxílico (3). Se carga un reactor de 50 I con el intermedio (2) (7.25 Kg, 28.8 mol), DME (6.31 Kg), y reactivo de Bredereck (7.7 Kg, 44.2 mol), la solución se agita y calienta hasta 75 °C ± 5 °C por al menos tres horas. El progreso de la reacción se controla por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC por sus siglas en inglés), la reacción se enfría hasta 0 °C ± 5 °C durante una hora dentro de la cual se forma un precipitado, la mezcla se mantiene a 0 °C ± 5 °C por una hora y se filtra a través de un filtro Nutsche y el producto se seca en un horno de vacío por al menos 30 horas a 30 °C ± 5 °C para producir el intermedio (3) como un sólido blanco cristalino (6.93 Kg, 77.9 %). Análogo Calculado para C14H22N2O5: C, 56.4; H, 7.43; N, 9.39. Descubierto C, 56.4; H, 7.32; N, 9.48; HRMS (ESI+) Esperado para Ci4H22N2O5, [M+H] 299.1607. Descubierto 299.1613; 1H NMR (CDCI3, 499.8 MHz) d = 7.1 1 (s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H, J = 10.8, 3.6), 3.74 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 3.00 (s, 6H), 2.97-2.85 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d = 172.6, 169.5, 150.5, 146.5, 90.8, 82.2, 56.0, 52.3, 42.0, 28.1 , 26.3. Mp 127.9 °C. Ester 2-metílico del ácido (2S,4S)-1-(1 , 1-dimetiletil)-4-metil-5-oxo- I , 2-pirrolidindicarboxílico (4). Un reactor Pfaudler de 37.9 (10 galones) se hace inerte con nitrógeno y se carga con ESCAT 142 polvo de paladio 5 % sobre carbono (50 % húmedo, 0.58 Kg peso húmedo), intermedio (3) (1.89 Kg, 6.33 mol) e isopropanol (22.4 Kg). la mezcla de reacción se agita en una atmósfera de hidrógeno de 0.31 kPa (45-ps¡) a 45 °C por 18 horas. Seguidamente, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celita (0.51 Kg) en un filtro Nutsche para extraer el catalizador. El licor madre se evapora en condiciones de presión reducida para obtener un aceite denso que se cristaliza en reposo para producir 4 (1.69 Kg, 100 %) como una mezcla diasteromérica de 93:7. Se purifica una muestra de la mezcla del producto por medio de HPLC preparativa para obtener material para los datos analíticos. Análogo Calculado para C12H19NO5: C, 56.0; H, 7.44; N, 5.44. Descubierto C, 55.8; H, 7.31 ; N, 5.44; MS (ESI+) Esperado para C12H19N05, [M+H] 258.1342. Descubierto 258.1321 ; 1H NMR (CDCI3, 499.8 MHz) d = 4.44 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1 H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, j = 6.8 Hz,3H); 13C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d = 175.7, 172.1 , 149.5, 83.6, 57.4, 52.5, 37.5, 29.8, 27.9, 16.2. Mp 89.9 °C. Ester terbutílico del ácido (1 S,3S)-(4-hidroxil-1 -hidroximetil-3-metil-butil)-carbámico (5). A Un reactor de 50 I se carga con un intermedio (4) (3.02 Kg, 1 1 .7 mol), etanol absoluto (8.22 Kg), y MTBE (14.81 Kg).). la solución se agita y se enfría a 0 °C ± 5 °C y se adiciona borohidruro sódico (1 .36 Kg, 35.9 mol) en pequeñas porciones como para mantener la temperatura de la reacción a 0 °C ± 5 °C. Se observa un nivel bajo de efervescencia, la mezcla de la reacción se calienta a 10 °C ± 5 °C y se añade cloruro de calcio dihidrato (2.65 Kg) en porciones discretas a una velocidad lenta durante una hora como para mantener la reacción a una temperatura de 10 °C ± 5 °C. Se deja que la reacción se caliente hasta 20 °C ± 5 °C durante una hora y se agita por otras 2 horas más a 20 °C ± 5 °C. Se enfría la reacción a -5 °C ± 5 °C, se añade HCI 2N enfriado en hielo (26.9 Kg) a una velocidad para mantener una temperatura de reacción de 0 °C ± 5 °C. Se detiene la agitación para que las fases se separen. Se extrae la fase acuosa inferior (pH = 1 ). El reactor se carga con bicarbonato de sodio saturado acuoso (15.6 Kg) durante cinco minutos. Se detiene la agitación para que las fases se separen. Se extrae la fase acuosa inferior (pH = 8). El reactor se carga con sulfato de magnesio (2.5 Kg) y se agita por al menos 10 minutos, la mezcla se filtra a través de un filtro Nutsche y se condensa en condiciones de presión reducida para producir el intermedio (5) (1 .80 Kg, 66 %). Análogo calculado para CHH23NO4: C, 56.6 H, 9.94; N, 6.00. Descubierto C, 56.0; H, 9.68; N, 5.96; HRMS (ESI+) Esperado para CiiH24NO4, [M+H] 234.1705. Descubierto 234.1703; 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) d = 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, NH), 4.51 (t, J = 5.8, 5.3 Hz, 1 H, NHCHCH2OH), 4.34 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H, CH3CHCH2OH), 3.46-3.45, (m, 1 H, NHCH), 3.28 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, NHCHCHHOH), 3.21 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz , 1 H, CH3CHCHHOH), 3.16 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1 H, NHCHCHHOH), 3.12 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz , 1 H, CH3CHCHHOH), 1.53-1.50 (m, 1 H, CH3CHCHHOH), 1 .35 (s, 9H, O(CH3)3, 1 -30 (ddd, J = 13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1 H, NHCHCHHCH), 1.14 (ddd, J = 13.6, 10.2, 3.4 Hz, 1 H, NHCHCHHCH), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCI3, 125.7 MHz) d 156.1 , 77.9, 50.8, 65.1 , 67.6, 65.1 , 35.6, 32.8, 29.0, 17.1 . Mp 92.1 °C. (2S,4S)-ácido metanosulfónico 2-fer-butoxicarbonilamino-5-metanosulfoniloxi-4-metilpentil éster (6). Se carga un reactor de 50 I con una solución del intermedio (5) (5.1 Kg) en acetato de isopropilo (i-PrOAc) 1 1.8 Kg seguido de un enjuague con otros 7.9 Kg de i-PrOAc. la reacción se enfría hasta 5 °C ± 5 °C y se adiciona trietilamina (TEA) (7.8 Kg) mientras se mantiene la temperatura establecida. El reactor se enfría hasta 0 °C ± 5 °C y se adiciona cloruro de metanosulfonilo (MsCI) (6.6 Kg) a la solución de reacción mientras se mantiene la temperatura establecida, la reacción se agita por algunas horas y se controla que se haya completado por medio de HPLC o TLC. la reacción se detiene agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato y la fase orgánica aislada resultante se lava sucesivamente con solución acuosa fría de trietilamina 10 %, solución acuosa fría de HCI, solución acuosa fría saturada de bicarbonato y por último solución acuosa saturada de salmuera, la fase orgánica se seca, filtra y se concentra al vacío por debajo de 55 °C ± 5 °C hasta que se obtiene el intermedio que contiene una lechada sólida / líquida (6). la lechada se usa cruda en la siguiente reacción sin más caracterización. Éster terbutílico del ácido (3S,5S)-(1 -bencil-5-metil-piperidin-3-il)-carbámico (7). Se carga un reactor de 50 I con 9.1 Kg de bencilamina pura. Se lleva el reactor a 55 °C y se adiciona una solución de intermedio (6) (8.2 Kg) en 1 ,2-dimetoxietano (DME) (14.1 Kg) al reactor mientras se mantiene una temperatura de 60 °C ± 5 °C. Después de completar la adición de esta solución, la reacción se agita a 60 °C ± 5 °C por varias horas y se controla que se haya completado por medio de TLC o HPLC. la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y las sustancias volátiles (DME) se extraen por evaporación giratoria en vacío. El residuo se diluye con 1 1.7 Kg de solución de acetato de etilo/hexanos al 15 % (v/v) y se trata, mientras se agita, con 18.7 Kg de solución acuosa de carbonato de potasio al 20 % (peso). Al asentarse, se obtiene una mezcla trifásica. Se extrae la fase acuosa del fondo y se deja aparte la fase del medio. Se recolecta la fase orgánica superior y se mantiene para combinarla con extractos de otras extracciones, la fase media aislada se extrae dos veces de nuevo con porciones de 1 1.7 Kg de solución de acetato de etilo/hexanos al 15 % (v/v), combinando cada vez los extractos con la fase orgánica original, los extractos orgánicos combinados se transfieren al evaporador giratorio y se extrae el solvente bajo vacío hasta que queda un residuo oleoso. Seguidamente se purifica el residuo por medio de cromatografía preparativa a gran escala para obtener el intermedio (7) purificado como un aceite. Ester terbutilo del ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbámico (8). Se carga un recipiente a presión de 40L con 0.6 Kg de paladio sólido 50 % húmedo sobre carbono (E101 , 10 % en peso) bajo flujo de nitrógeno. Seguidamente se carga en el reactor una solución de 3.2 Kg del intermedio (7) en 13.7 Kg de etanol absoluto en atmósfera de nitrógeno. El reactor se purga con nitrógeno y luego se presuriza con hidrógeno a 0.31 MPa (45 psi). la reacción luego se calienta hasta 45 °C mientras se mantiene una presión de hidrógeno de 310 MPa (45 psi). la reacción se controla por medio de TLC o IC hasta que se termina, la reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vacía, y se purga con nitrógeno. El contenido del reactor se filtra a través de un lecho de Celita y los sólidos se lavan con 2.8 Kg de etanol absoluto. El filtrado se concentra por medio de evaporación giratoria en vacío hasta que se obtiene un sólido ceroso para producir el intermedio (8): TLC Rf (sílice F254, 70:30 v/v acetato de etilo-hexanos, KMn04 mancha) = 0.12; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.31 (br s, 1 H), 3.80-3.68 (m, 1 H), 2.92 (d, J=1 1.4 Hz, 1 H), 2.77 (AB cuarto, JAB=12.0 HZ, ?\?=50.2 HZ, 2H), 2.19 (t, J=10.7 Hz, 1 H), 1.82-1 .68 (m, 2H), 1 .54 (br s, 1 H), 1 .43 (s, 9H), 1 .25-1 .15 (m, 1 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 155.3, 78.9, 54.3, 50.8, 45.3, 37.9, 28.4, 27.1 , 19.2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H). B. Síntesis del ácido 1 -ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (19): 68 11 Intermedio (12): Se carga un reactor con una solución de intermedio (1 1 ) (1.2 Kg, 7.7 mol, 1.0 eq) en tolueno anhidro (12 I) seguido por etilenglicol (1.8 I, 15.7 mol, 4.2 eq) y ácido p-toluensulfónico sólido (120 g, 10 % en peso), la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por al menos 30 minutos y luego se calienta hasta llevarla a reflujo, recolectando el azeótropo agua/tolueno en un aparato de atrapamiento del tipo Dean Stark hasta que con el análisis de TLC se determina que la reacción se completó (15 % de EtOAc/hexanos v/v). Una vez que la reacción está completa, ésta se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (6 I). la fase orgánica de tolueno se extrajo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (6 I), agua destilada (2 x 6 I) y salmuera acuosa saturada (6 I). Se extrajo la fase orgánica y se secó sobre mgS04, se filtró y evaporó en condiciones de presión reducida para producir el intermedio (12) como un aceite (1.3 Kg, 86 %). El material se usa sin purificación adicional en pasos de reacción posteriores. Intermedio (13): Se carga un reactor con una solución de intermedio (12) (1 .2 Kg, 6.0 mol, 1 .0 eq) en tetrahidrofurano anhidro (12 I) y se adiciona n-butillitio (2.5M en hexanos, 2.6 I, 6.6 mol, 1 .1 eq) a -40 °C, manteniendo esta temperatura durante toda la adición, la reacción se agita por al menos una hora a -40 °C y se adiciona trimetilborato (0.9 I, 7.8 mol, 1 .3 eq) en la mezcla manteniendo la temperatura en -40 °C o menor, la mezcla de reacción se agita por al menos una hora a -40 °C hasta que se completa como se determina por medio del análisis de TLC (30 % de EtOAc/hexanos v/v). la reacción se calienta apenas hasta -30 °C y se adiciona lentamente ácido acético (3 I). Después de completar la adición, se añade agua (0.5 I) a la reacción y la mezcla se deja calentar rápidamente a temperatura ambiente mientras se agita durante toda la noche. Se extrae el solvente orgánico de la reacción por medio de destilación en una atmósfera de presión reducida a 45 °C. Al residuo de la reacción se adicionan 3-4 volúmenes de agua (6 1) y 30 % de peróxido de hidrógeno (0.7 1, 1 .0 eq) lentamente a temperatura ambiente enfriando para controlar la exotermia. la reacción se agita por al menos una hora a temperatura ambiente hasta que se completa como se determina por medio de TLC (15 % de EtOAc/hexanos v/v). la mezcla de reacción se enfría hasta 0-5 °C y el exceso de peróxido se elimina con la adición de 10 % de solución acuosa de bisulfito de sodio (2 I). la mezcla se prueba para verificar que se produzca peróxido negativo y la reacción se acidifica mediante la adición de 6N HCI (aq) (1.2 I). la reacción se agita hasta que se completa la reacción de hidrólisis como se determina por medio de análisis de TLC o NMR. los sólidos resultantes se recolectan mediante filtración por succión para producir el intermedio (13) como un sólido amarillo (1 .0 Kg, 79 %). Intermedio (14): Se carga un reactor con intermedio (13) (0.53 Kg, 3.0 mol, 1.0 eq) y se disuelve en tolueno seco (2.7 Kg, 3.1 I). En esta solución se añade dimetilsulfato (0.49 Kg, 3.9 mol, 1.30 eq) seguido de carbonato potásico sólido (0.58 Kg, 4.2 mol, 1 .4 eq). la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo y se mantiene por al menos 1 hora hasta que se completa como se determina por medio de HPLC. Durante este tiempo se observa una evolución activa de gas. la reacción luego se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua destilada (3.2 I) junto con 30 % de NaOH (aq) (0.13 Kg, 0.33 eq). la fase acuosa se separa y la fase de tolueno restante se extrae dos veces más con agua destilada (3.2 I) combinada con 30 % de NaOH (aq) (0.13 Kg, 0.33 eq), extrayendo cada vez la fase acuosa, la fase orgánica superior se concentra por destilación en vacío (<10 kPa (<100 mbar)) a aproximadamente 40 °C hasta conseguir una solución de tolueno concentrada, la solución resultante se enfría hasta temperatura ambiente, se controla la calidad y el rendimiento por medio de HPLC y se lleva hasta el siguiente paso en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (14), 0.56 Kg). Intermedio (15a,b): Se carga un reactor con 1.8 Kg (2.1 1) de tolueno anhidro junto con hidruro de sodio (0.26 Kg, 6.6 mol, 2.20 eq) como una dispersión al 60 % en peso en aceite mineral. A esta mezcla se añade carbonato de dietilo (0.85 Kg, 7.2 mol, 2.4 eq) a medida que la mezcla de reacción se calienta hasta 90 °C durante 1 hora. En la reacción se añade una solución del intermedio (14) (~1.0 eq) en tolueno del paso anterior manteniendo la temperatura en 90 °C ± 5 °C. Durante esta adición puede observarse evolución de gas. Una vez finalizada la adición, la reacción se agita por al menos 30 minutos o hasta que se completa como se determina por medio del análisis de HPLC. Una vez completa, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con 10 % en peso de ácido sulfúrico acuoso (3.8 Kg, 3.9 mol, 1.3 eq) mientras se agita. Se deja que las fases se separen y se extrae la fase acuosa inferior, la fase orgánica restante se concentra al vacío (< 10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40 °C hasta obtener una solución de tolueno concentrada, la solución resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se lleva hasta el siguiente paso en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (15a,b), 0.85 Kg). Intermedio (16a, b; 17a, b): Se carga un reactor con una solución del intermedio ( 5a,b) (0.85 Kg, -3.0 mol, -1 .0 eq) en tolueno del paso anterior. Seguidamente se añade dimetilformamida dimetilacetal al reactor (0.54 Kg, 4.5 mol, 1.5 eq) y la solución resultante se calienta a temperatura de reflujo (-95-105 °C). Se deja que el solvente de bajo punto de ebullición (metanol de la reacción) se destile mientras la temperatura se mantiene a 90 °C. Se sigue calentando por al menos 1 hora o hasta que se completa como se determina por el análisis de HPLC. Una vez que se completa, la reacción que contiene la mezcla del intermedio ( 6a,b) se enfría hasta temperatura ambiente y se añade tolueno (1 .8 Kg, 2.1 1) junto con ciclopropilamina (0.21 Kg, 3.6 mol, 1 .2 eq) a la reacción, la reacción se agita a temperatura ambiente por al menos 30 minutos hasta que se completa como se determina por medio de HPLC. Una vez que se completa, la reacción se diluye con 10 % en peso de ácido sulfúrico acuoso (2.9 Kg, 3.0 mol, 1 .0 eq) mientras se agita, y seguidamente se deja que las fases se separen. Se extrae la fase acuosa y la fase orgánica se concentra en condiciones de presión reducida (< 10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40 °C por medio de destilación. Cuando se obtiene la concentración deseada, la solución se enfría hasta temperatura ambiente y la solución de tolueno que contiene la mezcla del intermedio (17a,b) se lleva hasta el paso siguiente en la síntesis sin purificación adicional (rendimiento teórico supuesto para el intermedio (17a, b), -1.1 Kg). Intermedio (18): Se carga un reactor con una solución de la mezcla del intermedio (17a,b) (-4.7 Kg, ~3.0 mol) a temperatura ambiente. En el reactor se adiciona N,0-bís(trimetilsilil)acetamida (0.61 Kg, 3.0 mol, 1.0 eq) y la reacción se calienta hasta temperatura de reflujo (-105-1 15 °C) por al menos 30 minutos o hasta que se completa como se determina por medio de análisis de HPLC. Si no está completa, se añade una cantidad adicional de ?,?-bis(trimetilsilil)acetamida (0.18 Kg, 0.9 mol, 0.3 eq) a la reacción para conseguir que esté completa. Una vez que se completa, la reacción se enfría hasta menos de 40 °C y se extrae solvente orgánico en condiciones de presión reducida (< 10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40 °C por medio de destilación hasta que se forma un precipitado, la reacción se enfría a temperatura ambiente y los sólidos precipitados se aislan por medio de filtración por succión y se lavan dos veces con agua destilada (1 x 1.8 I, 1 x 0.9 I). Se seca el sólido para producir el intermedio (18) como un sólido blanco (0.76 Kg, 82 %). El material se usa sin purificación adicional en el siguiente paso de la reacción. Intermedio (19): Se carga un reactor con el intermedio sólido (18) (0.76 Kg, -2.5 mol, -1.0 eq) a temperatura ambiente seguido por etanol (5.3 Kg, 6.8 I) y 32 % en peso de ácido clorhídrico (1 .1 Kg, 10 mol), la mezcla de reacción se lleva hasta temperatura de reflujo (76-80 °C) y durante ese tiempo la mezcla se torna primero homogénea y luego heterogénea, la mezcla se calienta hasta reflujo por al menos 5 horas o hasta que se completa como se determina por medio del análisis de TLC (15 % de EtOAc/hexanos v/v). Una vez que se completa, la reacción se enfría hasta 0 °C ± 5 °C y el sólido precipitado se aisla por filtración y se lava con agua destilada (1.7 Kg) seguido por etanol (1.7 Kg). El sólido aislado se seca para producir el intermedio (19) como un sólido blanco (0.65 Kg, -95 %). 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 14.58 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 1 .3 (m, 2H), 1.1 (m, 2H). 19F NMR (CDCI3 + CFCI3, 292 MHz) d (ppm): -1 19. HPLC: 99.5 % por área. C. Síntesis de ésteres de quelato de boro de 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo- ,4-dihidro-quinolina-3-ácido carboxílico (20): c. tolueno, ter-butilmetiléter 20-50 °C, filtro Se carga un reactor con óxido de boro (2.0 Kg, 29 mol) seguido de un diluyente con ácido acético glacial (8.1 I, 142 mol) y anhídrido acético (16.2 I, 171 mol), la mezcla resultante se calienta hasta la temperatura de reflujo durante por lo menos 2 horas, los contenidos de la reacción se enfrían hasta 40 °C, y se agrega el ácido intermedio de 7-fluoroquinolona sólido (19) (14.2 Kg, 51 mol) a la mezcla de la reacción, la mezcla se calienta nuevamente hasta la temperatura de reflujo durante por lo menos 6 horas, la evolución de la reacción se monitorea mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) y resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés), la mezcla se enfría a aproximadamente 90 °C y se agrega tolueno (45 I) a la reacción, la reacción se enfría más aún, a 50 °C, y se agrega fer-butilmetil éter (19 I) a la mezcla de la reacción para provocar la precipitación del producto, luego la mezcla se enfría a 20 °C, y se aisla el producto sólido 19 mediante filtración, luego los sólidos aislados se lavan con fer-butilmetiléter (26 I) antes de secarlos en un horno de vacío a 40 °C (6.67 kPa (50 torr). El rendimiento del producto obtenido correspondiente al intermedio (20) en esta reacción es 86.4 %. Raman (cm 1): 3084.7, 3022.3, 2930.8, 1709.2, 1620.8, 1548.5, 1468.0, 1397.7, 1368.3, 1338.5, 1201 .5, 955.3, 653.9, 580.7, 552.8, 384.0, 305.8. NMR (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.22 (s, 1 H), 8.38-8.33 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 4.38-4.35 (m, 1 H), 4.13 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1 .34-1 .29 (m, 2H). Cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) (sílice Whatman MKC18F , 60Á, 200 pm), fase móvil: vísualízación 1 : 1 (v/v) CH3CN: 0.5N NaCI (aq.), UV (254/366 nm); Rf=0.4-0.5.

D. Acoplamiento del ácido 1 -ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo- ,4-dihidro- quinolina-3-carboxílico (20) al éster terbutilo del ácido (3S, 5S)-(5-metil- piperidin-3-il)-carbám¡co (8), y síntesis de la sal de malato del ácido (3S.5S)- 7-[3-amino-5-metil-piperidinil1-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3- ácido quinolincarboxílico (25): Se carga un reactor con el intermedio sólido (20) (4.4 Kg, 10.9 mol), seguido por dilución con una solución de trietanolamina (TEA) (2.1 I, 14.8 mol) y un intermedio de piperidina de cadena lateral (8) (2.1 Kg, 9.8 mol) en acetonitrilo (33.5 I, 15.7 l/kg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se calienta a aproximadamente 50 °C hasta que se considera completada la reacción, la evolución de la reacción se monitorea mediante HPLC o TLC de fase inversa. Cuando se completa, la reacción se enfría a aproximadamente 35 °C, y el volumen de reacción se reduce a aproximadamente la mitad por destilación de acetonitrilo bajo condiciones de vacío entre 0 kPa (0 torr) - 53.3 kPa (400 torr). luego el reactor se carga con 28.2 Kg de 3.0N de solución de NaOH (aq), y la temperatura se eleva a aproximadamente 40 °C. Se continúa la destilación en vacío entre 1 -4 horas o hasta que no se observan más destilados, luego se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se monitorea la reacción de la hidrólisis mediante HPLC o TLC de fase inversa. Una vez completada, la mezcla de la reacción se neutraliza a un pH entre 6-8 agregando -4-5 Kg de ácido acético glacial, luego se carga el reactor con 12.7 Kg (9.6 I) de diclorometano como solvente de extracción, se agita la mezcla, se dejan separar las fases, y se retira la fase de diclorometano orgánico. El proceso de extracción se repite dos veces más empleando 12.7 Kg (9.6 I) de diclorometano, recolectando cada vez la fase orgánica más baja. Se descarta la fase acuosa y los extractos orgánicos se combinan en un solo reactor. El contenido del reactor se calienta a 40 °C, y el volumen de la reacción se reduce a aproximadamente la mitad mediante destilación, luego se carga el reactor con 20.2 Kg de solución de HCI (aq) 6.0 N, se ajusta la temperatura a 35 °C, y se agita por lo menos 12 horas para dejar que se produzca la reacción de desprotección del Boc. la reacción se monitorea mediante HPLC o TLC de fase inversa. Una vez completada, se interrumpe la agitación y se deja separar las fases. Se retira y se separa la fase orgánica más baja, luego se carga el reactor con 12.7 Kg (9.6 I) de diclorometano como solvente de extracción, se agita la mezcla, se dejan separar las fases, y se retira la fase de diclorometano orgánico. Se combinan y descartan los extractos orgánicos. Se diluye la fase acuosa que queda con 18.3 Kg de agua destilada y la temperatura se eleva a aproximadamente 50 °C. Se realiza una destilación en condiciones de vacío (13.3 kPa (100 torr) -53.3 kPa (400 torr)) para extraer el diclorometano residual de la reacción, luego se ajusta el pH de la reacción a 7.8-8, 1 , empleando aproximadamente 9.42 Kg de solución de 3.0 N de NaOH (aq), mientras se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de 65 °C. la reacción se enfría a 50 °C, y se deja envejecer los sólidos precipitados durante por lo menos una hora antes de enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se aislan los sólidos mediante filtración por succión y se lavan dos veces con porciones de 5.2 Kg de agua destilada, los sólidos se secan durante por lo menos 12 horas con succión y luego, durante 12 horas más en un horno de convección a 55 °C. El rendimiento logrado para el intermedio (23) en este ejemplo es de 3.2 Kg (79 %). Se carga un reactor con 3.2 Kg de intermedio sólido (23), y los sólidos se suspenden en 25.6 Kg de 95 % de etanol como solvente, luego se le agrega 1 .1 Kg de ácido D,L-málico sólido (24), y se calienta la mezcla hasta la temperatura de reflujo (~80 °C). Se añade agua destilada (~5.7 I) a la reacción hasta lograr una solución completa y se añade 0.2 Kg de carbón activado. Se pasa la mezcla de la reacción a través de un filtro para lograr la clarificación, se enfría a 45 °C y se mantiene durante un período de por lo menos 2 horas para dejar que se produzca la cristalización, la mezcla de la reacción se enfría más aún a 5 °C, y los sólidos suspendidos se aislan mediante filtración por succión, luego se lavan los sólidos con 6.6 Kg de 95 % de etanol y se secan durante por lo menos 4 horas mediante succión en vacío, luego se secan los sólidos más aún en un horno de convección durante por lo menos 12 horas a 45 °C para proveer 3.1 Kg de intermedio (24) (70 %). NMR (D2O, 300 MHz) d (ppm): 8.54 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1 H), 4.10-3.89 (m, 1 H), 3.66 (br s, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=16.1 , 4.1 Hz, 1 H), 2.64-2.53 (m, 1 H), 2.46 (dd, J=16.1 , 8.0 Hz, 1 H), 2.06 (br s, 1 H), 1 .87 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 1.58-1.45 (m, 1 H), 1 .15-0.95 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H). Cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) (sílice Whatman MKC18F , 60Á, 200 µ??), fase móvil: visualización 1 :1 (v/v) CH3CN: 0.5N NaCI (aq), UV (254/366 nm); HPLC: Fase móvil de H20 con 0.1 % ácido fórmico/acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico, elusión por gradiente con una relación de 88 % de H2O/ácido fórmico y 20 % de H20/ácido fórmico, columna Zorbax SB-C8 de 4.6 mm x 150 mm, Parte núm. 883975.906, velocidad de 1 .5 mL/min., tiempo de ejecución de 20 min., 292 nm, detector modelo G1314A, S/N JP72003849, Bomba cuaternaria modelo G131 1A, S/N US72102299, Automuestreador modelo G1313A, S/N DE14918139, desgasador modelo G1322A, S/N JP73007229; tiempo aproximado de retención para el intermedio (19): 13.0 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (20): 1 1.6 min.¡ tiempo aproximado de retención para el intermedio (21 ): 16.3 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (22): 18.2 min.; tiempo aproximado de retención para el intermedio (23): 8.6 min.; tiempo aproximado de retención para el compuesto (25): 8.6 min.

Ejemplo 2. Preparación de sales y evaluación de las formas de sales Se realiza un examen de las sales en 100 mg de base libre, las formas de sales aisladas se evalúan mediante NMR, análisis elemental, TG-DTA, XRD y HPLC. El Cuadro 1 describe las características físicas y químicas de estas formas de sales. Tal como se ilustra, las sales de malato pueden proporcionar equilibrio entre la solubilidad, estabilidad y facilidad de aislamiento deseadas. Además, el uso de sales de malato puede contribuir a la purificación quiral. Además, las sales de D,L-malato, D-malato o l-malato pueden proporcionar distintas ventajas en función de la naturaleza de la impureza quiral que debe eliminarse, las formas hidratadas pueden proveer una mejor humedad (agua) y estabilidad en estado sólido, así como una mayor facilidad de aislamiento. El uso de formas anhidras puede mejorar la solubilidad aparente y el índice de disolución. Por ende, las sales de malato del Compuesto I presentan determinadas ventajas, incluidas la facilidad de aislamiento, higroscopicidad reducida, mayor solubilidad en agua, mayor estabilidad y facilidad de formulación.

Cuadro 1 Solubilidad Facilidad de Control de la Control del estado de Comentarios (mg/ml) aislamiento estequiometría de sal hidratación y polimorfismo Forma de sal DL-malato, 12 Fácil aislamiento Confiable Fácil de controlar. Aislamiento fácil y confiable semihidrato, (semihidrato) anhidro Tosilato 2 Fácil aislamiento Confiable Identificación de dos Menor solubilidad fases Base libre < 1 Tendencia de una N/A Identificación de dos Menor solubilidad, difícil de aislar fase a gelificarse fases L-tartrato Fácil aislamiento Confiable Identificación de tres Forma final en estado sólido difícil de fases controlar Fumarato Fácil aislamiento Confiable Identificación de por lo Forma final en estado sólido difícil de menos dos fases. controlar L-glutamato >160 Difícil de aislar Puede contener base No realizado Difícil de aislar como forma sólida libre D-glucuronato Degradación Confiable Se observa una sola fase Degradación con el aumento gradual HCI No Fácil aislamiento Se observan sales Se observan por lo Forma final en estado sólido difícil de determinado mixtas menos dos fases, fase controlar higroscópica Maleato No aislado Imposible de aislar como sólido Mesilato No aislado Imposible de aislar como sólido Lactato No aislado Imposible de aislar como sólido Citrato No aislado Imposible de aislar como sólido Ejemplo 3: Preparación de sal de D,L-malato semihidrato del compuesto I A. Síntesis de sal de D,L-malato del compuesto I a partir de base libre: Se calientan 10 gramos de base libre del compuesto I y un equivalente de ácido D,L-málico en 105 mL de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C). Se agregan 5 mL de agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continúan la agitación y el calentamiento hasta la disolución total. Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del semihidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR. B. Cristalización de la sal de malato existente del compuesto I: Se calientan 10 gramos de sal de D,L-malato del compuesto I en 105 mL de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C). Se agregan 15 mL de agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continúan la agitación y el calentamiento hasta la disolución total de la sal. Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos aproximadamente 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del semihidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. Los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR.

Ejemplo 4. Preparación de la sal de D,L-malato hidratada del compuesto I A. Síntesis de sal de D-malato del compuesto l a partir de base libre: Se calientan 10 gramos de base libre del compuesto I y un equivalente de ácido D-málico en 75 ml_ de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C).Se agregan 25 mide agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continúan la agitación y el calentamiento hasta la disolución total. Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del hidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR. Cristalización de la sal de D-malato existente del compuesto I: Se calientan 10 gramos de sal de D,L-malato del compuesto I en 75 ml_ de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C). Se agregan 25 ml_ de agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continua agitando y calentando hasta que la sal esté completamente disuelta. Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del hidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR.

Ejemplo 5: Preparación de l-malato hidrato del compuesto I A. Síntesis de sal de l-malato del compuesto I a partir de base libre: Se calientan 10 gramos de base libre del compuesto I y un equivalente de ácido l-málico en 75 mL de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C). Se agregan 25 mL de agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continúan la agitación y el calentamiento hasta la disolución total. Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del hidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR. • B. Cristalización de la sal de l-malato existente del compuesto I: Se calientan 0 gramos de sal de l-malato del compuesto I en 75 mL de 95 % de etanol hasta el reflujo (aproximadamente 78 °C). Se agregan 25 mL de agua mientras se mantiene una temperatura cercana a los 78 °C. Se continua agitando y calentando hasta que la sal esté completamente disuelta.

Puede agregarse agua adicional para asegurar la disolución total, la solución se enfría lentamente (por lo menos 3 horas), a temperatura ambiente, mientras se agita para iniciar la cristalización. Si una masa oleosa o cerosa (o una fase distinta del hidrato) se precipita, la solución se recalienta para disolver el precipitado totalmente y se enfría más lentamente, luego se filtran los sólidos cristalinos y se lavan con un pequeño volumen de 95 % de etanol. los cristales se secan a presión ambiente, temperatura ambiente, con una humedad relativa de 25 % - 75 % HR.

Ejemplo 6: Preparación de sal de D-malato anhidra del compuesto I Se calientan 280 mg de sal de D-malato hemihidrato del compuesto I en 5 mL de metanol seco a 70 °C. Se continúan el calentamiento y la agitación hasta la disolución total de la sal. luego se deja enfriar la solución lentamente a temperatura ambiente con agitación (por lo menos aproximadamente 3 horas para lograr el enfriamiento). Se filtran y secan los cristales con una purga de nitrógeno seco para proteger la muestra de la humedad durante el proceso de secado.

Ejemplo 7: Preparación de sal de l-malato anhidra del compuesto I Se calientan 200 mg de sal de l-malato hemihidrato del compuesto I en 2 mL de metanol seco a 70 °C. Se continúan el calentamiento y la agitación hasta la disolución total de la sal. Se deja enfriar la solución muy lentamente, a temperatura ambiente. Se agita la solución durante un período prolongado hasta que se produzca la cristalización, o la solución se evapora con nitrógeno seco para inducir una cristalización más rápida con el fin de proteger el material de la ganancia de agua durante las etapas de cristalización y aislamiento.

Ejemplo 8: Análisis de los polimorfos Diversos polimorfos, que pueden obtenerse empleando los métodos descritos anteriormente, pueden caracterizarse aún más empleando las técnicas descritas a continuación. El contenido de agua se determina mediante análisis termogravimétrico (TG, por sus siglas en inglés). Se emplea un equipo Perkin-Elmer TGA-7 para realizar las prueba de agua, las muestras (5-12 mg) se corren en nitrógeno seco, en cubetas para muestra abiertas de aluminio a una velocidad de exploración de 5 °C/minuto. Los contenidos de humedad observados en los semihidratos e hidratos, tal como se reciben, varían de 1 .5 % a 3.0 %. los hidratos y semihidratos pueden secarse hasta lograr menores contenidos de agua y pueden mantener aún las signaturas de la espectroscopia y la XRD de los materiales totalmente hidratos, la detección de contenidos de humedad observados para los anhidros varía de ninguno a 1 .0 %. Análisis por difracción de rayos X (XRD, por sus siglas en inglés): Se realiza una difracción de rayos-X de polvo en las muestras con un difractómetro de rayos-X Bruker D5000. El difractómetro D5000 está equipado con un tubo de rayos X de 2.2 kW con ánodo de Cu, un Antón Parr TTK-1 para la etapa de baja temperatura y un detector sensible a la posición de alta velocidad (PSD, por sus siglas en inglés). Se emplea radiación de Cu K (=1.5418 A) para obtener patrones de polvo. Se coloca un filtro de níquel de doble lámina en la trayectoria receptora de los rayos-X para eliminar la ß-radiación de K. El material se coloca y analiza en una portamuestra frontal de carga. Se llevan a cabo exploraciones dentro del rango de 3.5-40 2 theta, con un tamaño de paso de 0.02 durante 0.2 segundos por paso. Análisis por resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR, por sus siglas en inglés): Todos los datos se registran en un espectrómetro Varían 300 Unity Inova equipado con una sonda CPMAS de 7 mm que rota a 5 kHz. Se registran los espectros a 75.4 MHz 13C de acuerdo con el experimento de rotación en el ángulo mágico y polarización cruzada (CP/MAS) TOSS (Supresión total de las bandas de rotación), las muestras no sujetadas, sino empaquetadas directamente en rotores de nitruro de silicio de 7 mm. Análisis infrarrojo (IR): las muestras se analizan mediante la técnica de dispersión dividida empleando un espectrómetro BioRad FTS-3000 FTIR con un divisor de haz KBr. Se obtiene dieciséis exploraciones de fondo y de las muestras para cada muestra con una resolución de número de onda 4. la preparación de las muestras consiste en mezclar aproximadamente 1 % de la muestra con el agente dispersante apropiado (p. ej., Fluorolube con números de onda de 4000-1350, Nujol con números de onda de 350-450) empleando una maja y mortero de ágata, las muestras pueden no estar sujetadas antes de mezclarlas con el agente dispersante, las exploraciones de fondo se obtienen empleando los correspondientes discos KBr, para lo cual se intercala la muestra dispersada con el fin de analizarla.

Ejemplo 9: Características de diversas formas de sales Pueden formarse y aislarse sales de malato de 7-[3S-amino-5S-metil-pipe dinil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-ácido quinolincarboxílico en condiciones prácticas de fabricación. El uso de malato quiral para la formación de sal (como la muestra racémica de las formas quirales puras) puede, en algunos casos, contribuir con la purificación quiral de 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-ácido quinolincarboxílico. Como clase, las sales de malato son solubles a moderadamente solubles en agua (de acuerdo con la definición de la Farmacopea de los EE.UU., ed. 28) y presentan una estabilidad química favorable, las formas hidratadas presentan una estabilidad de fase para humedades relativas de hasta 75 % de humedad relativa, según la medición por los métodos de sorción dinámica de vapor y mediante estudios de cámara de humedad estática. Empleando los mismos métodos de prueba, se demuestra que las formas anhidras aumentan la humedad y se convierten espontáneamente en la forma hidratada correspondiente con la exposición a la humedad.

Sal de D,L-malato semihidrato del compuesto I La estructura correspondiente al D,L-malato semihidrato se confirma definitivamente mediante la difracción de rayos X por un cristal, la unidad más pequeña de esta porción consiste de dos moléculas de ácido 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil] - -ciclopropil -1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico, una molécula de ácido D-málico, una molécula de ácido l-málico y una molécula de agua, la hidratación con agua tiene la naturaleza de un canal que resulta en una determinada variación de contenido de agua con humedad relativa. Sales de D-malato hidrato y l-malato hidrato del compuesto I Pueden aislarse fácilmente el D-malato hidrato y el l-malato hidrato como sólidos cristalinos de sistemas solventes acuosos. EL aislamiento exitoso requiere el uso de ácido quiralmente puro. Tal como el D, L-malato semihidrato, el agua de la hidratación es semejante a un canal con un contenido de agua que depende en cierta medida de la humedad relativa. Sales de D-malato anhidro y l-malato anhidro del compuesto I No se ha aislado ninguna forma de anhidro con cristalitas de tamaño suficiente como para generar patrones de alta calidad de difracción de rayos X. El aislamiento de los anhidros con frecuencia resulta en un aceite o cera que cristaliza lentamente en un material de alta área superficial, los anhidros producen patrones de polvos consistentes con material nanocristalino. los patrones resultantes de la difracción de rayos X tienen muy baja señal y picos sin capacidad de resolución, los anhidros nanocristalinos, de alta área superficial se convierten en las correspondientes formas hidratadas con la exposición a la humedad. A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las cifras que incluyen cantidades, porcentajes, porciones y proporciones están modificados por la palabra "aproximadamente" y no pretenden indicar dígitos significativos. Excepto que se indique de otra forma, los artículos "un", "uno(a)", y "el(la)" significa "uno(a) o más". Todos los documentos citados en la Descripción detallada de la invención se incorporan, en la parte pertinente, como referencia en la presente; la mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención. En el grado en que cualquier significado o definición de un término en este documento escrito contradice cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, el significado o definición asignado al término en este documento escrito deberá regir. Aunque se han ilustrado y descrito modalidades específicas de la presente invención, será evidente para aquellos con experiencia en la industria que se pueden realizar otros cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que están dentro del alcance de la invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Una sal de malato de (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-p¡peridin¡l]-1-cicloprop¡l-1 ,4-d¡hidro-8-metoxi-4-oxo-3-ácido quinolincarboxílico. 2. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una sal polimórfica que comprende de 0 % a 5 % de agua, en peso. 3. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque tiene la presencia de 1 % a 5 % de agua, en peso. 4. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque tiene la presencia de 0 % a 2 % de agua, en peso. 5. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de rayos X cuyas características se encuentran prácticamente de conformidad con el patrón de cualquiera de las Figuras 1 , 2 ó 3. 6. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene un espectro de NMR, en estado sólido de 3C, cuyas características se encuentran prácticamente de conformidad con el patrón de cualquiera de las Figuras 4, 5 ó 6. 7. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque tiene un espectro de NMR, en estado sólido de 13C, cuyas características se encuentran prácticamente de conformidad con el patrón de cualesquiera de las Figuras 7 u 8. 8. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene un patrón de espectro infrarrojo cuyas características se encuentran prácticamente de conformidad con el patrón de cualquiera de las Figuras 9, 10 u 1 1. 9. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque tiene un patrón de espectro infrarrojo cuyas características se encuentran prácticamente de conformidad con el patrón de cualquiera de las Figuras 12 ó 13. 10. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene picos de difracción de rayos X de aproximadamente 10.7, aproximadamente 11.98, y aproximadamente 12.5 grados 2 theta. 1 1 . La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene picos de difracción de rayos X de aproximadamente 9.3, aproximadamente 12.1 y aproximadamente 22.6 grados 2 theta. 12. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene picos de difracción de rayos X de aproximadamente 9.5, aproximadamente 1 1 .7 y aproximadamente 12.3 grados 2 theta. 13. La sal de malato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una sal polimórfica seleccionada de D,L-malato semihidrato, D-malato hidrato, l-malato hidrato, D-malato anhidro y I-malato anhidro. 14. Una sal polimórfica de D,L malato semihidrato de (3S,5S)-7- [3-amino-5-metil-piperid¡nil]-1 -ciclopropil-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-ácido quinolincarboxílico. 15. Una composición farmacéutica que contiene: a. una cantidad segura y eficaz de una sal de malato de cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y b. un portador farmacéuticamente aceptable. 16. El uso de una sal de malato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento o prevención de un trastorno infeccioso en seres humanos u otros animales que requieran tal tratamiento.