TWI234563B - Process for the preparation of 2-(-4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds - Google Patents

Description

1234563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) A7 B7 本發明係關於一種式I化合物 的新穎製備方法 R_ I Μ

hr

CHo Ο) 其中R1之定義如本交日p + X所述。本發明亦關於製備式II化 合物：

(II) 其中R1及R2之定義如本文所述。 其它製備式I化合物之方法已描述於國際專利公告 W0 98/144 33，發表於1998年4月9曰，全文在此并入參 考文獻。此技藝中以前的方法係使用芳基-六氫吡畊基縮合 法製 ia 式 I 化合物，描述於 Watthey et al.，J". Med. Chem.， 1 983，26: 1 1 16-1 122 及 Reinhoudt et al.，Synthesis，1 987, 641-645。此類芳基-六氫吡哄基縮合法係使用極性非質子溶 劑，例如：二甲基亞硕或N，N_二甲基甲醯胺，以取得約40 至70%產率的式I產物。本發明方法使用水作爲溶劑而顯著地改良此類先前使 用的方法。水性溶劑的反應不僅反應產率較高，產生的產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234563 A7 ___B7 五、發明説明（2 ) 物純度亦較高且產物較易分離。以廢棄物管理及環境的觀 點而言水更是合宜的溶劑。式I化合物是製作式II化合物 之方法的中間物。 式II化合物及其醫藥學上可接受的鹽類亦描述於國際 專利公告W0 98/1 4433，以本發明方法製作之化合物適用 於作爲5-羥色胺1(5-HT1)受體的選擇性促效劑及拮抗劑， 特別是5-HT1A& 5-HT1D受體。此類化合物可用於治療高 血壓、所有形式之沮喪（例如：癌症病患之沮喪、巴金生氏 症病患之沮喪、後心肌梗塞之沮喪、次症候群性症候性的 沮喪、不孕症婦女之沮喪、小兒沮喪、重度抑鬱的病症、 單一發作性沮喪、復發性沮喪、兒童成癮誘發的沮喪、產 後抑鬱症、心理沮喪；含或不含非典型的特色、黑膽酸的 特色、精神病的特色、緊張症的特色之輕微的、中度、或 重度沮喪；季節型情緖性病症、老年人沮喪、慢性沮喪； 心情憂慮或焦慮及心情憂慮之適調性病症；混合型焦慮及 沮喪；物質誘發的心情病症；以及一般醫學症狀之續發性 心情病症、兩極型病症（包括沮喪相）、全身性的焦慮病症、 社會焦慮、分離焦慮病症、恐懼症（例如：廣場恐怖症、社 會恐怖症以及單純的恐懼症）、受傷後的緊迫症候群、自閉 性人格病症、早洩、攝食病症（例如：暴飮暴食病症、神經 性厭食症以及貪食症）、肥胖、化學藥品上癮（例如：酒精、 古柯鹼、海洛英、苯巴比妥、大麻、尼古丁以及一氮七銃 成癮）、偏頭神經痛、偏頭痛、疼痛、阿茲海默氏症、強迫 性妄想病症；含及不含廣場恐怖症之恐慌症；記憶病症（例 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐) -- - 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1234563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R1 I

A7 B7 五、發明説明（3 ) 如：痴呆症、健忘症、及與年齡相關的認知的衰退（ARCD)) 、帕金森氏病（例如：帕金森氏病痴呆症、安定藥誘發的帕 金森氏徵候群以及遲發的遲發性運動困難）、內分泌病症（例 如：激乳素過多症）、血管痙攣（尤其是大腦的血管）、小腦 的運動失調、胃腸道病症（包含改變能動性及分泌）、精神分 裂症負性的症狀、月經前症、纖維肌風濕病症候群、緊迫 性尿失禁、杜萊德氏（Tourette、）症候群、拔毛髮狂、偷竊 狂、雄性陽萎、癌症（例如：小細胞肺臟癌）、慢性的陣發的 偏頭痛、頭痛（相關於血管病症）自閉症、倒錯性發生的病症 NOS、Asperger’s病症、選擇性啞症、慢性的運動或發聲病 症、驅體化病症、不眠症、間歇性發作之病症、焦狂躁、 病理性賭傅、控制神經衝動之病症、月經前煩躁不安病症 、及注意力損害/過動症病症（ADHD)、及其它與5-HT促效 劑或拮抗劑相關之病症。 本發明槪要 本發明係關於製備式I化合物之方法： A^ch〇 u 其中R1爲（C^Cd烷基；其係包含將式in化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6- 1234563 A7 B7 五、發明説明（4 )

6CHO (丨丨丨) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式IV化合物：

在水及金屬碳酸鹽存在下反應之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的較佳具體實施例中，式IV化合物與式III化 合物於反應中之莫耳比係在1.0至2.0之範圍。更佳的具體 實施例中，式IV化合物與式III化合物於反應中之比例大 約爲1.8。本發明方法中之金屬碳酸鹽較佳者爲鹼金屬碳酸 鹽，更佳者爲碳酸鉀或鈉，最佳者爲碳酸鉀。較佳者，金 屬碳酸鹽與式III化合物之莫耳比係在2.0至1.2之範圍； 更佳者，金屬碳酸鹽與式III化合物之莫耳比大約爲5。 較佳者，反應中水存在之體積爲4毫升至30毫升/克之2-氟苯甲酸（式III);更佳者爲6毫升至30毫升/克之式ΠΙ化 合物；最佳者爲8.0毫升/克之式III化合物。 較佳的具體實施例中，本發明係關於製備式Ϊ化合物 之方法，其中R1爲甲基、乙基或丙基。 更佳的具體實施例中，本發明係關於製備式I化合物 之方法，其中R1爲甲基。 本發明進一步的係關於製備式I化合物氫氯酸鹽之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1234563 A7 B7 五、發明説明（5 ) 法’包含使式I化合物與溶於水性烷醇中之醯基氯或氣態 HC1反應。較佳之醯基氯爲乙醯氯，而較佳之烷醇爲異丙 醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於製備式II化合物之方法： R1

I

其中R1之定義如上，R2爲_(CH2)mB，其中m爲〇、1 、2或3，B爲苯基或萘基，其中各前述的苯基及萘基基團 可視需要經一個或多個取代基取代，取代基係獨立選自： 氯、氟、溴、碘、（CVC6)烷基、（Cl-C6)烷氧基、（G-C6)烷 氧基- (CtC6)烷基-、三氟曱基、三氟甲氧基、以及氰基； 其步驟包含 使式I化合物氯化氫鹽在鹼存在下於適當的溶劑中與 式V化合物反應：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2之定義如上。 製作式II化合物之方法中較佳之鹼基是鹼金屬氫氧化 物、鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬烷基胺、或鹼 金屬胺；更佳之鹼基是氫化鈉、氫化鋰、氫氧化鋰、曱醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） -8- 1234563 A7 ________B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉、異丙氧化鋰、第三-丁氧化鉀、二異丙基醯胺鋰；最佳 之驗基是氫氧化鋰或氫化鈉，而更佳之鹼基是氫氧化鋰單 水合物或無水的氫氧化鋰。此步驟中較佳之適當溶劑是異 丙醇或甲苯，更佳者是甲苯。 較佳的具體實施例中，本發明係關於製備式π化合物 之方法，其中R2爲苯基，可視需要經一個或多個取代基取 代，取代基係獨立選自：氯、氟、溴、碘、（Ci_C6)烷基、 (Ci-C6)烷氧基、CVC6)烷氧基-(CVC6)烷基·、三氟甲基、三 氟甲氧基、及氰基。 更佳的具體實施例中，本發明係關於製備式Π化合物 之方法，其中R爲本基，可視需要經_*個或多個取代基取 代，其取代基係獨立選自：氯、氟、溴、或碘。 最佳之具體實施例中，本發明係關於製備式II化合物 之方法，其中R爲3,4_ 一^氯基苯基。 本發明亦關於製備式II化合物之方法：

經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 其中R1爲（Κ6)烷基以及R2爲-(CH2)mB，其中m爲 0、1、2或3以及B爲苯基或萘基，其中各前述的苯基及 萘基基團可視需要經一個或多個取代基取代，取代基係獨 立選自：氯、氟、溴、碘' (Ci-C6)院基、（Ci-C6)院氧基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 -

CHO

I N

[234563 A7 B7 五、發明説明（7 ) (Ci_C6)烷氧基-(Ci-C6)烷基-、三氟甲基、三氟曱氧基、及 氰基；包含以下之步驟 (i)使式III化合物： (III) 與式IV化合物： (IV) 在水及金屬碳酸鹽存在下反應： (ii)將步驟（i)形成之式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1之定義如上，與溶於水性烷醇中之醯基氯或氣 態鹽酸反應； (iii)將步驟（ii)形成之式I化合物氯化氣鹽在驗、適當 的溶劑存在下與式V化合物反應：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10- 1234563 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 其中R2之定義如上。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳者此三步驟中，R1爲甲基，R2爲3,4-二氯基苯基 基團。此外，步驟ω中較佳之金屬碳酸鹽是鹼金屬碳酸鹽 ，更佳者是碳酸鉀或鈉，最佳者是碳酸鉀。較佳者在步驟 (i)中金屬碳酸鹽與式III化合物之莫耳比係在2.0至1.2之 範圍；更佳者，金屬碳酸鹽與式III化合物之莫耳比大約是 1.5° 較佳者在步驟（Π)中使用之醯基氯，較佳者爲乙醯氯， 較佳之烷醇爲異丙醇。製作式II化合物之方法的步驟（iii) 中較佳之鹼基是氫化鈉、氫化鋰、氫氧化鋰、甲醇鈉、異 丙氧化鋰、第三-丁氧化鉀、二異丙基醯胺鋰；最佳之鹼基 是氫氧化鋰或氫化鈉；更佳的鹼基是氫氧化鋰單水合物或 無水氫氧化鋰。此步驟中較佳之適當溶劑是異丙醇或甲苯 ，更佳者是甲苯。 本發明亦關於製備式II化合物檸檬酸鹽之方法，包含 在適當的溶劑中攪拌式II化合物與檸檬酸之步驟。較佳之 適溶劑是（Ci-Cd烷醇；更佳者是異丙醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中之”烷基”若未特別說明，則包括飽和一價烴自 由基，其具有直鏈的、分支的或環部份或其結合物。本文 中”鹵基”或”鹵素”若未特別說明係指氟、氯、溴或碘。 本文中π適當的溶劑”若未特別說明，係指可大幅溶解 特定物質、化合物或試劑而使該物質或化合物形成一種均 勻分散的分子或離子混合物。 本文中”醫藥學上可接受的鹽"若未特別說明，意指質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -11 - 1234563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 子酸之酸加成鹽（如本文之定義）或酸加成鹽之水合物。本文 中之M質子酸’’係用於製備本發明化合物之酸加成鹽，形成 無毒的酸加成鹽，即內含藥理上可接受的陰離子之鹽類， 包括例如：氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、憐 酸鹽、酸磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸鹽 、酒石酸鹽、二酒石酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及甲基東萬楚 酸鹽（即1，1·-亞甲基-雙_(2-羥基-3-萘酸鹽））鹽類。 M治療”意指（並包括）：逆轉、緩和、抑制、或預防疾病 、病症或症狀、或一種或多種症狀之進展；"治療方式"及·， 醫療上”意指上述定義的治療行爲。 發明之詳細描述 本發明包含製備式I化合物之改良方法，使用水作爲 溶劑替代有機溶劑，例如：二甲基亞碾（DMSO)、Ν，Ν·二甲 基甲醯胺（DMF)、Ν，Ν-二甲基乙醯胺（DMA)或Ν-甲基-2-吡 咯啉酮（NMP)等先前用於製作該化合物之溶劑。若未特別說 明，參數R1及R2之定義如上述說明。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Γ請先閑讀背面之注意事^再填寫本頁j

-12- 1234563 A7 B7

(ii) (CfC^)院基-C 0 C1 ------^ 或HCI

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 圖解1中之步驟（i)，式III化合物以及式IV化合物可 在鹼基水溶液之水溶劑存在下反應。反應中較佳之式1v化 合物與式III化合物的化學計量比例是1.0至2.0，更佳者 約1 . 8。較佳之水溶性鹼基是金屬碳酸鹽，更佳者是鹼金屬 碳酸鹽，最佳者是碳酸鉀。此外，較佳的金屬碳酸鹽與式 III化合物的化學計量比例爲1.0至1.5 ;更佳之反應比例爲 1.5。此外，反應中之水體積較佳者介於4至30毫升/克之 式III化合物之間；更佳者介於6至12毫升/克之間；最佳 者約8毫升/克。反應在回流（1 00- 1 05 °C )下進行並用監測技 術例如HPLC監測直到完全爲止，然後冷卻及萃取。萃取 之有機溶劑爲例如二氯甲烷。若在上述反應條件下2-氟苯 甲醛係用化合物（例如：）2-氯苯甲醛或3-氟苯甲醛替代，貝[J 此類化合物仍未反應，且在反應混合物中未偵測到產物增 加。然而，4 -氟苯甲醛化合物卻可在相似條件下反應且能 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

，1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13 - 1234563 A7 ------B7 五、發明説明（11) 產生一種高產率的取代產物（參閱實施例2)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1中提出許多本發明方法中使用甲基六氫吡畊作爲 式IV化合物之反應條件。最高產量係使用碳酸鈉及鉀作爲 水溶性的驗基。以式ΙΠ化合物之莫耳當量計算基準時，最 k反應係在1. 5至2.0當量之甲基六氫吡畊以及約1 . 5當量 之碳酸鹽下進行。 表1.製備式I化合物. 驗 (IVXRUMe) (HI) 水《升/克⑽) 時間(h) Temp(C) 產率 Na2C03(1.5) 1.8 1.0 8.0 23.5 102 96% Na2C03(1.5) 1.5 1.0 10.0 20 100 96% NaOH(1.5) 2.0 1.0 12.0 18 100 30% NaOH(1.5) 2.0 1.0 8.0 17 102 油〜89% Na2CO3(1.0) 2.0 1.0 8.0 20 102 94% Na2C03(1.5) 4.0 1.0 純淨(無h20) 19.5 115-120 7% K2C03(1.5) 1.8 1.0 8.0 22.5 100-104 96% K2C03(1.5) 1.8 1.0 8.0 21 100-103 96% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖解1之步驟（ii)是製備式I化合物（式I，）之氯化氫鹽 。將式I化合物在周圍溫度下溶於烷酸溶劑水溶液中，較 佳者異丙醇水溶液，更佳者5%以下之異丙醇水溶液，最佳 者1.0%異丙醇水溶液。在溶液中加入醯基氯（（(^-(:“烷基-COC1)，較佳者乙醯氯。此步驟中較佳之醯基氯與式I化合 物化學計量的比例爲1 .〇至1.5。反應混合物形成漿液，然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -14 - 1234563 A7 ___ B7 五、發明説明（12) 後冷卻至約〇°c，然後予以硏磨及過濾。此外，式I化合物 之氯化氫鹽可以用將約1.0當量之氣態HC1溶解於<1.0%異 丙醇水溶液或乙酸乙酯中而製備成。 將式I化合物與內含適當溶劑（例如四氫呋喃）之酸反應 可形成其它式I化合物之水溶性鹽類。雖然產量良好，但 以式I化合物氯化氫鹽類在製備式II化合物之反應條件下 成效最好。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HCI R I CH〇 + /N (Γ) (iii)驗

、S (V)

R

圖解II中將式I化合物經醛醇縮合條件（步驟（Hi))轉換 成式II之化合物。在醛醇縮合作用中，式Γ化合物（式I化 表2.製備式I化合物之檸檬酸鹽、對-甲苯磺酸及甲磺醯鹽 鹽類。 酸 化合物(I) 溶劑(升/公斤(1)) 時間⑻ 溫度。c 分離之產率 檸檬酸〇·〇) 1.0 THF(22) 16 20-25 98% p-TSA(l.O) 1.0 THF(15) 1 20-25 82% MsOH(l.O) 1.0 THF(15) 1 20-25 83% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1234563 A7 _ B7 五、發明説明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物氯化氫鹽，其中R1之定義如上，與式V化合物，R2之 定義如上，在鹼存在下反應。移除水的技藝可包含使用分 子篩或Dean-Stark阱將與溶劑共沸產生的水分離。醛醇反 應一般係在極性溶劑中，例如：DMSO、DMF、四氫呋喃 (THF)、THF/三乙胺、異丙醇、甲醇或乙醇，於溫度約-78 °C至約80°C下進行。醛醇形成反應步驟中的適當鹼包括： 鹼金屬氫氧化物、氫化物、碳酸鹽或烷基胺、或胺類本身 ，更佳之鹼基爲：氫化鈉、氫化鋰、氫氧化鋰、甲醇鈉、 異丙氧化鋰、第三-丁氧化鉀、二異丙基醯胺鋰；最佳的鹼 基爲氫氧化鋰或氫化鈉，更佳的鹼基是氫氧化鋰單水合物 或無水的氫氧化鋰。步驟中較佳之適當溶劑是異丙醇或甲 苯，更佳者是甲苯。醛醇縮合作用已描述於"Modern Synthetic Reactions," Herbert 0. House, 2d. Edition, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972)及 Tetrahedron, 3 8 (20); 3059 (1 982) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在以例如：TLC、HPLC、或任何其它適當的偵測方法 證實醛醇反應已完全進行之後，最宜將反應混合物冷卻至 0-5 °C，硏磨1至2小時然後過濾。含溶劑之塊狀物在水中 形成漿液並添加濃HC1將酸鹼度調至約7-8。冷卻所形成之 漿液，經過硏磨，然後過濾所產生的產物。 如上述，當使用較佳的鹼基（氫氧化鋰單水合物）時， 氫氧化鋰與反應物之化學計量可介於1.2至5.0當量，但完 成反應之時間將加倍。醛醇反應可用氫氧化鋰催化。値得 注意的是，在異丙醇中當用氫氧化鉀催化式I’化合物與式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 1234563 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ ___B7 五、發明説明（14) V化合物（其中R2爲二氯基苯基）之醛醇反應時，其產量會 顯著降低。氫氧化鉀主要的副反應是會使噻嗎啉酮環水解 ° ~^旦製備成式II化合物，其可與適當的質子酸反應而形 成醫藥學上可接受的酸加成鹽，尤佳者是式II化合物之檸 檬酸加成鹽。 熟悉此技藝的專業人士可以上述反應方法之組合用以 製備在前述實驗章節中未特別描述的其它本發明之化合物 〇 以上各圖解I以及II中討論或說明之反應，其壓力若 未特別說明即不具關鍵性。一般而言，壓力約0.9大氣至約 2大氣是可接受的，以便利性而言常壓（即約1大氣）爲較佳 〇 本發明亦關於使用本發明方法在列舉的式I或II化合 物，或其醫藥學上可接受的鹽類上標記同位素，但事實上 天然界中有許多同位素與原子之原子量或質量數不同可進 行取代。可倂入本發明化合物或其鹽類之同位素的實施例 ，包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如·· 分別爲 2h、3H、13c、14c、15n、170、180、31P、32P、35s 、18F 以及 36C1。 以某些同位素（例如倂入放射性同位素3H及14c)標記 的本發明化合物的製程，適用於（例如）製成應用於藥物及/ 或受質組織分佈測定之化合物。因爲易於製備及偵測，氚 化的（即3H)及碳-14(即14c)同位素尤佳。此外，由於用較重 的同位素（例如氘，即2H)取代有代謝穩定性，所以有某些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 1234563 A7 _____ B7 五、發明説明（15) 治療的優點，例如增加活體內半生期或降低劑量需求，因 此，在一些情況下爲較佳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式II化合物之活性、測試活性之方法、劑量、劑型、 投藥方法及背景資料可參見國際專利公告第WO 9 8/1 44 3 3 號，發表於1998年4月9日。使用本發明方法製備成之式 Π化合物醫藥學上可接受的鹽類對5-羥色胺-1受體展現顯 著的促效以及拮抗活性，且具有治療上述各種臨床症狀之 價値。 式II之活性化合物及其醫藥學上可接受的鹽類可經口 月艮、非經腸（例如：靜脈內地、肌肉內的或皮下的）、經皮的 或塗覆的路徑投用於晡乳動物。本發明組成物可用習見的 方法以一個或多個醫藥學上可接受的載體調製。因此本發 明之活性化合物可調製成口服的、口頰的、鼻腔內的、非 經腸的（例如、靜脈內的、肌肉內的或皮下的）或直腸的投藥 形式或適用於吸氣或吹藥投藥之形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口服投藥的藥學組成物形式可爲，例如：藥片或膠囊 ，其可與醫藥學上可接受的賦形劑，例如：黏結劑（例如未 明膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖 維素）；塡充劑（例如乳糖、微晶粒纖維素或磷酸鈣）；潤滑 劑（例如硬脂酸鎂、滑石粉或矽土）；崩解劑（例如：馬鈴薯 澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或溼化劑（例如：月桂基硫酸鈉）以 習見的方法製備。藥片可用已知的技藝塗覆。口服投藥的 液體製劑形式可爲，例如：溶液、糖漿或懸浮液，或彼可 爲乾燥產物在使用之前用水或其它適當的載劑構成。該液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -18- 1234563 A7 B7 五、發明説明（16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 體製劑可與醫藥學上可接受的添加劑，例如懸浮劑（例如： 山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或可食用的氫化脂肪）；乳化 劑（例如：卵磷脂或阿拉伯膠）；非水溶性載劑（例如：杏仁 油、油性酯類或乙醇）；以及防腐劑（例如··甲基或丙基對-羥基苯甲酸鹽或己二烯酸）用習見的方法製備。 本發明活性化合物可調製成非經腸道的注射方法給藥 ，包括使用習見的插入導管技藝或灌入。注射調配物可爲 單位劑量形式，例如於安瓿或多劑量容器中並添加防腐劑 。組成物可爲懸浮液、溶液或油性或水性載劑之乳狀液形 式，且可含有調配劑，例如：懸浮、安定及/或分散劑。此 外，有效成份可爲在使用之前與適當的載劑，例如：滅菌 之無熱原水重新調製之粉末形式。 本發明活性化合物亦可調製成直腸用的組成物，例如 :栓劑或滯留灌腸劑，例如內含習見的栓劑，例如可可油 或其它甘油酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以鼻腔內投藥或吸氣投藥時，本發明活性化合物易於 以溶液或懸浮液的形式從擠壓或泵之泵噴灑容器或使用適 當的推進劑（例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、二氧化碳或其它適當的氣體）從加壓的容器或噴霧器 中使氣溶膠噴灑運送至病患。當使用加壓的氣溶膠時，可 提供劑量單位瓣膜測定運送的計量。加壓的容器或噴霧器 可含有活性化合物溶液或懸浮液。應用於吸入器或吹藥器 之膠囊及卡式管（例如用明膠製成）可調製成內含本發明化合 物以及適當的粉末例如乳糖或澱粉之粉末混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1234563 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（17) 本發明活性化合物對一般成年人治療以上症狀（例如沮 喪）之口服的、非經腸的或口頰的投藥劑量爲0.1至200毫 克有效成份/單位劑量，例如每天1至4次。一般成年人治 療以上症狀（例如偏頭痛）之氣溶膠調配物較佳者是各計量的 劑量或”噴出"之氣溶膠含有20微克至1 000微克之本發明 化合物。氣溶膠之每日總劑量範圍在1 〇〇微克至1 〇毫克。 可每日分數次投藥，例如：2、3、4或8次，各次得到例如 、1、2或3個劑量。 在同時使用本發明活性化合物與5-HT再攝入抑制劑（ 較佳者爲舍曲林）治療病患上述任何症狀時，此類化合物可 單獨投用或與先前所述路徑之醫藥學上可接受的載體結合 ，該投藥可以單一及多重劑量的方式進行。更明確的說， 活性成份的組合可爲各種不同投用劑型，即彼可合倂各種 醫藥學上-可接受的惰性載體，以藥片、膠囊、錠劑、喉片 、硬糖果、粉末、噴霧狀物、懸浮水溶液、注射溶液、酏 劑、糖漿等的形式投用。該載體包括固體稀釋劑或塡充劑 、滅菌之水溶液以及各種無毒的有機溶劑等。此外，該口 服藥學調配物可用該目的之各種藥劑型態適當地甜化及/或 風味化。一般而言，該劑型中式I化合物存在之濃度含量 介於總組成物之0.5%至約90%，即該劑型中該含量足以充 分提供所要求的單位劑量及5-HT再攝入抑制劑（較佳者爲 舍曲林）之濃度含量介於總組成物之0.5 %至約9 0 %，即該含 量足以充分提供所要求的單位劑量。 組合調配物（內含本發明活性化合物及5 -HT再攝入抑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 1234563 A7 _____B7 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 制劑之調配物）中提供治療一般成年人以上症狀之本發明活 性化合物之口服的、非經腸的、直腸的或口頰的投藥之每 日劑量約0.0 1毫克至約2 ο ο 〇毫克，較佳者投用約〇. 1毫克 至約2 0 0毫;克之式I有效成份/單位劑量，例如每天1至4 次。 實施例 本發明係用下列實施例說明。然而本發明並非僅限於 此類實施例的特定細節。 實施例1 2_(4_甲基-1-六氫吡啡基）苯甲醛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸紳（8.3克，60毫莫耳）及1-甲基六氫啦啡（7.2克 ，72毫莫耳）溶於40毫升之水中，然後添加2-氟苯甲醛 (5.0克，40毫莫耳）。將混合物在氮氣下加熱回流（1〇〇_1〇4 °C )2 2.5小時，由HPLC顯示反應已完全。將溶液冷卻至 20-25°C，然後用二氯甲烷（2x40毫升）萃取。合倂二氯甲 烷萃取液，用水淸洗（2x 50毫升），然後減壓下濃縮成黃色 油狀物（7.8克，產率96%)。4 NMR(CDC13)顯示黃色油狀 物本質上是純的標題化合物，且1H NMR光譜與文獻値一 致（Walters et al.5 Synthesis，1 987: 641)。13C NMR(CDC13) 5 191.70， 135.25， 129.94， 128.84， 122.84, 119.23， 55.34， 54.20,以及 46.33。 實施例2 4-(4-甲基-卜六氫吡哄基）苯甲醛 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1234563 A7 B7 五、發明説明（19)

f請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C 將碳酸鉀（3.3克，24毫莫耳）及卜甲基六氫吡啡（2.8克 ,29毫莫耳）溶於16毫升之水中然後加入4_氟苯甲醛（2.0 克，16毫莫耳）。混合物在氮氣下加熱回流（ 1 00- 1 03 °C )21 小時，由HPLC顯示反應已完全。將溶液冷卻至20_25°c然 後用二氯甲烷萃取（2x30毫升）。合倂二氯甲烷萃取液，用 水淸洗（2 X 30毫升），然後在減壓下濃縮成黃色油狀物（3.1 克，96%產率）。在己烷中硏碎粗固體得到結晶。《^60.5-62.CTC。4 NMR(CDC13)5 9.77(s，1H)，7.74(d，J=10 H2， 2H)，6.91(d，J=l〇 H2, 2H)，3.40(m，4H)，2.53(m，4H)，以及 2.34(s，3H)。 實施例3 2-(4-甲基-1-六氫吡哄基）苯甲醛氯化氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(4-曱基-1-六氫吡啡基）苯甲醛（7.8克，38毫莫耳） 在2 0-25艽、氮氣下溶於〇.1%異丙醇（62毫升）水溶液，然 後緩慢的添加2.8毫升（40毫莫耳）之純淨的乙醯氯。將產 生的漿液冷卻至0-5 °C，硏磨1小時然後過濾。濾餅依序用 冷卻的（〇-5°C )異丙醇（8毫升）、己烷（16毫升）淸洗，然後 在25-3 0°C、真空中乾燥。得到標題化合物（7.9克，83%產 率）之淡黃色固體。視須要標題化合物可從回流異丙醇（6升 /公斤固體）再結晶得到棒狀結晶（mp 22 5-226°C )，回收後有· 93%產率。4 NMR(CDC13)5 12.3(s，1 H)，10.1(s，1 H)， 7.71(m，1 H)，7.69(m，1 H)，7.15(m，1 H)，7.05(m，1 H)， 3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，3.26(m, 4H)，以及 2.86(s，3H). 13C NMR(CDC13) 5 191.24，1 52.24，1 3 5.70, 1 34.3 0，1 28.5 5， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -22- 1234563 A7 _ B7 五、發明説明（20) 124.03，119.75，54.00, 49.94 及 43.74 〇 C12H16N20 HC1 之分 析値爲：C，59.87 ; H，7.12 ; N，11.64。實際値爲：C， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 59.98 ; H，7.23 ; N, 1 1.65。 在上述程序中，1.0-1.5當量之乙醯氯可成功地得到絕 佳品質產率89-90%的標題化合物。此外，標題化合物從 1.0當量之氣態HC1溶於0.1 %異丙醇溶液可製備91%產率 之產物或從1.0當量氣態HC1溶於乙酸乙酯可製備96%產 率之產物。使用氣態HC1製備的鹽類其品質與乙醯氯方法 相當。 實施例4 (Ζ)-4-(3,4·二氯基苯基）-2-[2-(4-甲基-1-六氫吡 畊基）-亞苄基]-3-噻嗎啉酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α.在氮氣下，將2_(4_甲基-1-六氫吡畊基）-苯甲醛氯 化氫（2 5.0克，104毫莫耳）、4-(3,4-二氯基苯基）-3-噻嗎啉 酮（27.3克，1〇4毫莫耳）、及無水的氫氧化鋰（7.5克，313 毫莫耳）加入100毫升異丙醇中。攪拌混合物、在35-40 °c 下加熱4 1小時，由HPLC指出反應已完全。將混合物冷卻 至20-2 5 °C並加入100毫升水。加入濃HC1將酸鹼度調至 7-8。將漿液冷卻至〇-5t，硏磨2小時，然後過濾。濾餅 用50毫升異丙醇/水（1 : 1)混合物淸洗，然後在周圍溫度下 空氣乾燥，生成38.3克（82%產率）之黃色針狀產物，mp 1 66.5- 1 67°C。黃色針狀產物的光譜及物理性質與真正的樣 本相同。 B·在氮氣下合倂2-(4-甲基-1-六氫吡畊基）苯甲醛氯化 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1234563 A7 B7 五、發明説明（21) 氬（25.0克，104毫莫耳），4 3,4二氯基苯基）_3_噻嗎啉酮 (27.3克，104毫莫耳）、氫氧化鋰單水合物（6.55克，I56毫 莫耳）及甲苯（75毫升），然後加熱至回流（no—iut：)。使用 Dean Stark裝置以冷卻的甲苯/水共沸法持續移除水。反應 混合物在回流下加熱20.5小時，HPLC顯示反應已完全。 將混合物冷卻至0-5 °C，在增強攪拌下加入12.5毫升之甲 苯。將漿液在〇-5t下硏磨2小時，過濾，用25毫升冷卻 的甲苯淸洗濾餅。分離固體，懸浮於400毫升水，加入濃 HC1將漿液之酸鹼度調至7_8。過濾固體，用100毫升水淸 洗，然後在周圍溫度下乾燥以生成42.1克（90%產率）之純標 題化合物。 C·在氮氣下60%NaH礦物油（195毫克，4.8毫莫耳）懸 浮液中加入4毫升THF，然後維持在氮氣下於20分鐘內在 NaH/THF混合物中緩慢的力[]入2-(4-甲基-1 -六氫吡_基）苯 甲醛（〇.82克，4.0毫莫耳）及4(3，4-二氯基苯基）-3-噻嗎啉 酮（1.1克，4.0毫莫耳）之9毫升THF溶液。將混合物加熱 至30_35°C並釋出H2氣體30分鐘。將混合物在3 0-3 5 °C下 再加熱30分鐘，然後冷卻至室溫，加入水終止反應（20毫 升）。用9毫升IN HC1將酸鹼度調至1.8，生成之溶液在 2 0-25 t下攪拌2小時。將酸鹼度用IN NaOH調至約7.7以 沉澱出黃色流體漿液。固體在20-25t下硏磨2小時，冷卻 至〇-5°C並過濾。固體用水（5毫升）淸洗，在40°C下真空中 乾燥得到1.6克之黃色針狀標題化合物（89%產率）。 D.在20-25 °C、氮氣下，加入三乙胺（4.2克，41.7毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂------線

經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -24- 1234563 A7 B7 五、發明説明（22) 莫耳）至2-(4-甲基-1-六氫吡啡基）苯甲醛氯化氫（10.0克， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 41 : 7毫莫耳）100毫升之乾燥THF的攪拌懸浮液中。漿液 在室溫下攪拌1小時然後過濾。在20-2 5°C下於THF濾液 中加入4-(3，4-二氯基苯基）-3-噻嗎啉酮（11.1克，42.4毫莫 耳）及2.0克之60%NaH(50.3毫莫耳，1·2當量）礦物油懸 浮液。加入NaH後釋放出一些氫。將混合物加熱至30-3 5 t，維持此溫度2小時，HPLC顯示反應已完全且氫產生已 停止。將溶液冷卻至室溫並加入340毫升水。用6N HC1將 酸鹼度調至大約7.5以生成漿液，在下攪拌1小時。 過濾固體，用水淸洗，然後在40°C、減壓下乾燥過夜。得 到純黃色針狀之標題化合物（14.8克，80%產率）。 實施例5 (Z)-4-(3,4-二氯基苯基）-2·[2-(4-甲基六氫吡畊- 1- 基）-亞苄基]-噻嗎啉-3-酮檸檬酸鹽 於在氮氣下的無微粒燒瓶中加入Ζ-4(3,4-二氯基苯基）- 2- [2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-亞苄基]-噻嗎啉-3-酮（23.2克 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 ，51.8毫莫耳）、檸檬酸（10.4克，54.4毫莫耳）、以及603 毫升之無微粒異丙醇水溶液（1 : 1 v/v)。形成漿液，加熱回 流（83-S4°C )，在大約70°C得到溶液。溶液可進一步的在回 流下加熱0.5小時然後過濾。將濾液在0.45小時內緩慢冷 卻至50-5 5 °C，然後在5 0- 5 5 °C下維持1小時。將漿液進一 步的冷卻至0-5 °C，硏磨1-2小時然後過濾。白色結晶體用 5 0%異丙醇水溶液（50毫升）淸洗然後在減壓下乾燥過夜得到 2 9.1克之標題化合物（產率8 S%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>α97公釐） -25-

Claims (1)

1. 94· 2,4 D8 六、申請專利範圍 附件2A :第91119264 號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年2月*日修正 式 備 製 Om二 種 法 方 之 物 合 化 RIN

   Ν (I)

   CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R是（C^Ce)烷基；該方法包含使式III化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在水及金屬碳酸鹽存在下反應之步驟。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應中式IV 化合物相對於式ΠΙ化合物的莫耳比係在1.0至2.0之範圍 〇 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中式IV化合物 對式III化合物之莫耳比約爲1.8。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） R1 J

   1234563 A8 B8 C8 __ο_^_ 丨_ 丨丨丨 r 丨· ........ — - 一 六、申請專利範圍 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中本發明方法中 之金屬碳酸鹽較佳是鹼金屬碳酸鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中鹼金屬碳酸鹽 是碳酸鉀或碳酸鈉。 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中金屬碳酸鹽相 對於式ΙΠ化合物之莫耳比係在2·〇至1.2之範圍。 7·如申請專利範圍第丨項之方法，其中水之體積介於 4至30毫升/克式III化合物之間。 8. —種製備式II化合物之方法： (II) ,R2 其中R1爲（C】-C6)烷基及r2爲_(cH2)mB，其中m爲0 、1、2或3，B爲苯基或萘基，其中各前述苯基及萘基團 可視需要經一個或多個取代基取代，其取代基係獨立選自 :氯、氟、溴、碘、（C^CJ烷基、烷氧基、（C^Cd 烷氧基-(C】-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、及氰基；該 方法包含以下之步驟 (i)使式ill化合物·· F U (11,) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234563

   在水及金屬碳酸鹽存在下反應 (ii)將式I化合物： R1

   N

   CHO (I) 其中R1之定義如以上之步驟（i)，與溶於水性烷醇之醯 基氯或氫氯酸反應； (i i i)將步驟（i i)中形成的式I化合物之氫氯酸鹽在鹼存 在下、於適當的溶劑中與式V化合物反應： 0·' (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2之定義如上； 其中’該鹼係爲鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物。 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中鹼是氫化鈉、 氫化鋰或氫氧化鋰。 1 〇·如申請專利範圍第8項之方法，其中鹼是氫氧化 鋰單水合物或無水的氫氧化鋰。 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1234563 A8 B8 C8 D8 -4--- 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第8項之方法，其中適當的溶劑 是異丙醇或甲苯。 12. 如申請專利範圍第8項之方法，其中R1爲甲基以 及 爲 團 基 苯 基 氯 ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）