[go: up one dir, main page]

HUP0202907A2 - Eljárás 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzaldehid- és -benzilidenil vegyületek előállítására - Google Patents

Eljárás 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzaldehid- és -benzilidenil vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0202907A2
HUP0202907A2 HU0202907A HUP0202907A HUP0202907A2 HU P0202907 A2 HUP0202907 A2 HU P0202907A2 HU 0202907 A HU0202907 A HU 0202907A HU P0202907 A HUP0202907 A HU P0202907A HU P0202907 A2 HUP0202907 A2 HU P0202907A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
general formula
compounds
Prior art date
Application number
HU0202907A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Philip Rainville
Terry Gene Sinay
Stanley Walter Walinsky
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HU0202907D0 publication Critical patent/HU0202907D0/hu
Publication of HUP0202907A2 publication Critical patent/HUP0202907A2/hu
Publication of HUP0202907A3 publication Critical patent/HUP0202907A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Javított eljárás az (I) és (II) általános képletű vegyületek és ezekgyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol a fenti általánosképletekben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése-(CH2)mB általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3,és B jelentése adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenülmegválasztott csoporttal, például klóratommal, fluoratornmal,brómatommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportvagy naftilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállításáraa találmány értelmében úgy járnak el, hogy a (III) képletű vegyületetvíz és egy fémkarbonát jelenlétében valamely (IV) általános képletűvegyülettel reagáltatják, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóváalakítják; a (II) általános képletű vegyületek előállítására pedig úgyjárnak el, hogy a) a (III) képletű vegyületet víz és egy fémkarbonátjelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatják; b)az a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet egysavkloriddal vagy egy vizes alkanolban feloldott gázalakú sósavvalreagáltatják, és c) az (I) általános képletű vegyületnek a b) lépésbenkapott hidrokloridsóját egy bázis jelenlétében, valamely alkalmasoldószerben egy (V) általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti,vegyülettel reagáltatják. Ó

Description

K. ..........
Szabadalmi Ügyvivői Iroda ; . *.. I I *..* .’
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. '*ί* ·.’ ·ί· *··* ·
Telefon: 461-1000, Fax. 461-1099 / /
75.178/SZE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNX
Eljárás 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzaldehid-származékok és 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzilidén-vegyületek előállítására
A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése az alább megadott, vegyületek előállítására. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol R és R jelentése az alább megadott, vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló más eljárásokat már korábban leírtak az 1998. április 9-én WO 98/14,433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amelyet teljes terjedelmében utalásképpen belefoglalunk a jelen bejelentésbe. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a szakmában korábban alkalmazott módszerek aril-piperazinokkal végzett kondenzációs reakciók, amelyeket Watthey és munkatársai [J. Med. Chem. 26, 1116-1122. (1983)], valamint Reinhoudt és munkatársai [Synthesis, 1987, 641-645.] írtak le. Ezek az aril-piperazinokkal végzett kondenzációk poláris aprotikus (protont nem tartalmazó) oldószereket, például dimetil-szulfoxidot vagy Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmaznak, így az (I) általános képletű vegyületeket körülbelül 40-70%-os hozammal lehet megkapni.
A jelen találmány szerinti eljárás lényeges előnyt jelent ezekhez a korábban alkalmazott módszerekhez képest, mégpedig azáltal, hogy oldószerként vizet használ. A víz mint oldószer alkalmazására alapozott reakciónak nem csak magasabb a hozama, hanem tisztább formában szolgáltatja a terméket és egyszerűbben el lehet különíteni azt. A víz természetesen a hulladékkezelés és a környezetvédelem szempontjából is sokkal kedvezőbb oldószer. Az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás köztitermékei.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyeket a WO 98/14,433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben is leírtak, a szerotonin-1 (5-HTj) receptorok, és különösen az 5-HT1A és az 5-HT1D közül az egyiknek vagy mindkettőnek a szelektív agonistáiként vagy antagonistáiként lehet alkalmazni. Hasznosak e vegyületek olyan betegségek és állapotok kezelésére, mint amilyen például a magas vérnyomás, a depreszszió minden formája [például a rákos betegeknél kialakuló depresszió, a Parkinson-kóros betegeknél kialakuló depresszió, a szívinfarktus után kialakuló depresszió, a szubszindrómális (tünetegyüttest nem okozó, kisfokú) depresszió, a terméketlen nőknél fellépő depresszió, a depresszió gyermekgyógyászati esetei, a nagyfokú depressziós betegség, az egyedi jelenségeket kiváltó depresszió, a kiújuló depresszió, a gyerekeknél a rossz bánásmód miatt kialakuló depresszió, a szülést követően kialakuló depresszió, levertség; jellemző vagy nem-jellemző tünetekkel, búskomorsággal, elmebajos jelenségekkel vagy katatón (izommerevséggel járó) jelenségekkel járó, enyhe, mérsékelt vagy súlyos depresszió; az érzelmi életet érintő, időszakos rendellenesség, időskori depreszszió, idült depresszió; depressziós hangulattal vagy szorongással és egyben depreszsziós hangulattal is járó alkalmazkodásbeli rendellenesség; vegyes szorongás és depresszió; valamely anyag által kiváltott hangulatbeli rendellenesség, és egy orvosi kezelést igénylő állapot másodlagos jelenségeként fellépő hangulatbeli rendellenesség], bipoláris (mániás-depressziós) rendellenesség, beleértve a depressziós szakaszt is, általánossá váló szorongásos rendellenesség, szociális okokból fellépő szorongás, a megszokott környezetből való eltávolítás okozta szorongás, fóbiák (irtózások, például tömegundor, szociális jellegű fóbiák és egyszerű fóbiák), sérülést követő stresszes tünetegyüttes, a testi érintkezéstől való irtózás miatt kialakuló rendellenesség, idő előtti ejakuláció (spermakilövellés), étkezési rendellenességek [például mohó evéskényszerrel járó rendellenesség, anorexia nervosa (ideges eredetű étvágytalanság), bulimia nervosa (ideges eredetű falánkság)], elhízás, kémiai anyagoktól való függőség (például alkoholfüggőség, kokainfüggöség, heroinfüggőség, fenobarbitálfüggőség, marihuanafüggőség, nikotinfüggőség és benzodiazepinfüggőség), görcsös köteges fejfájás, migrén, fájdalom, Alzheimer-kór, mániás-kényszeres tevékenységekben megnyilvánuló rendellenesség; tömegundorral vagy anélkül fellépő pánikbetegség; emlékezetzavarok, (például elbutulás, emlékezetkieséssel járó zavarok és a szellemi lépességek életkortól függő zavarai), Parkinson-kór (például elbutulás a Parkinson-kórban, neuroleptikus hatóanyagok által okozott parkinzonizmus és késleltetett mozgászavar), endokrin (a belső elválasztású mirigyek működésére visszavezethető) rendellenességek (például hiperprolaktinémia, vagyis fokozott prolaktintermelés), érgörcsök (különösen az agyi érrendszerben), kisagyi eredetű mozgáskoordinációs zavar, a gyomor- és bélrendszerben fellépő (a belek mozgékonyságának és a kiválasztásnak a zavaraival járó) rendellenességek, a tudathasadás negatív tünetei, a menstruációt megelőző tünetegyüttes, fibromialgiás (a test számos pontján fájdalmat okozó) tünetegyüttes, stresszböl eredő vizelettartási zavar, Tourette-féle (az arc nem-akaratlagos rángásaival és hangok nem-akaratlagos kibocsátásával járó) tünetegyüttes, kényszeres hajtépdesés, kleptománia (kényszeres lopás), férfiak impotenciája, rák (például kissejtes tüdőrák), idült féloldali görcsös fejfájás, (érrendszeri zavarokkal kapcsolatos) fejfájás, autizmus, másképp meg nem határozott, általános személyiségfejlődési rendellenesség, Asperger-kór (egyoldalú szellemi fejlődés), részleges némaság, az arc nem-akaratlagos rángásaival és hangok nem-akaratlagos kibocsátásával járó, idült rendellenesség, testi tünetekhez vezető, lelki eredetű rendellenesség, alvászavar, időszakos dühkitörésekkel járó betegség, pirománia (tűzgyújtási kényszer), szerencsejáték-szenvedély, mások ellen irányuló kényszeres cselekvéssel járó rendellenesség, menstruáció előtti nyugtalansággal járó rendellenesség, és a figyelemhiánnyal, illetve hiperaktivitással járó rendellenesség, továbbá más, olyan rendellenességek, amelyek esetében indokolt egy 5-HTí agonista vagy antagonista hatóanyag alkalmazása.
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy a (III) képletü vegyűletet víz és egy fém-karbonát jelenlétében valamely (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakcióban a (IV) általános képletü vegyületnek a (III) képletü vegyülethez viszonyított moláris aránya az 1,0 és a 2,0 közötti tartományba esik. Az eljárás egy még előnyösebb kivitelezési változata szerint a (IV) általános képletü vegyületnek a (III) képletü vegyülethez viszonyított aránya körülbelül 1,8. A jelen találmány szerinti eljárásban alkal mázott fém-karbonát előnyösen valamely alkálifém-karbonát, még előnyösebben kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és legelőnyösebben kálium-karbonát. A fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya a 2,0 és az 1,2 közötti tartományba esik; még előnyösebben a fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya körülbelül 1,5. A reakcióelegyben jelenlévő víz térfogata előnyösen 4-30 ml a (III) képletű 2-fluor-benzaldehid 1 g-nyi mennyiségére számítva; még előnyösebben 6-30 ml a (III) képletű vegyület 1 g-nyi mennyiségére számítva; és legelőnyösebben 8,0 ml a (III) képletű vegyület 1 g-nyi mennyiségére számítva.
Az egyik előnyös kivitelezési változatban a jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport.
Egy még előnyösebb kivitelezési változatban a jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése metilcsoport.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridsóinak előállítására, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy vizes alkanolban egy savkloriddal, vagy pedig egy vizes alkanolban feloldott gázalakú sósavval reagáltatunk. A savklorid előnyösen acetil-klorid, az alkanol pedig izopropanol.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, és
R2 jelentése -(CH2)mB általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
B jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenti fenilcsoport és naftilcsoport bármelyike adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoporttal, például klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal és/vagy ciano csoporttal helyettesített lehet;
vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletü vegyület hidrokloridsóját egy bázis jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben egy (V) általános képletü, ahol
R jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatjuk.
A (II) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásban alkalmazott bázis előnyösen valamely alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrid, alkálifém-karbonát vagy egy alkil-amin vagy más amin alkálifém-származéka; még előnyösebben a bázis nátrium-hidrid, lítium-hidrid, lítium-hidroxid, nátrium-metilát, lítium-izopropilát, kálium-tercier-butilát vagy lítium-diizopropil-amid; legelőnyösebben a bázis lítium-hidroxid vagy nátrium-hidrid, és még ennél is előnyösebben a bázis a lítium-hidroxid monohidrátja vagy vízmentes lítium-hidroxid. Az ezen lépés kivitelezésére alkalmas oldószer előnyösen az izopropanol vagy a toluol, és még előnyösebben a toluol.
Az egyik előnyös kivitelezési változatban a jelen találmány tárgya eljárás olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítőként egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoportot, például klóratomot, fluoratomot, brómatomot, jódatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil-csoportot, trifluor-metoxi-csoportot és/vagy cianocsoportot visel.
Egy még előnyösebb kivitelezési változatban a jelen találmány tárgya eljárás olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítőként egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoportot, például klóratomot, fluoratomot, brómatomot és/vagy jódatomot visel.
Egy legelőnyösebb kivitelezési változatban a jelen találmány tárgya eljárás olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése -(ChDmB általános képletű csoport, ahol m jelentése 0,1,2 vagy 3, és
B jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenti fenilcsoport és naftiIcsoport bármelyike adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoporttal, például klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített lehet;
vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy
a) a (III) képletű vegyületet víz és egy fém-karbonát jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
b) az a) lépésben kapott (I) általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, vegyületet egy savkloriddal vagy egy vizes alkanolban feloldott gázalakú sósavval reagáltatjuk, és
c) az (I) általános képletű vegyületnek a b) lépésben kapott hidrokloridsóját egy bázis jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben egy (V) általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatjuk.
E háromlépéses eljárásban előnyösen
R1 jelentése metilcsoport, és
R2 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport.
Előnyös továbbá, ha az a) lépésben a fém-karbonát valamely alkálifém-karbonát, még előnyösebben kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és legelőnyösebben kálium-karbonát. Az a) lépésben a fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya előnyösen a 2,0 és az 1,2 közötti tartományba esik; még előnyösebben a fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya körülbelül 1,5.
A b) lépésben előnyösen a savkloridot használjuk, ez előnyösen acetil-klorid, továbbá az alkanol izopropanol. A c) lépésben a (II) általános képletű vegyűletek előállítására szolgáló eljárásban alkalmazott bázis előnyösen nátrium-hidrid, lítium-hidrid, lítium-hidroxid, nátrium-metilát, lítium-izopropilát, kálium-tercier-butilát vagy lítium-diizopropil-amid; legelőnyösebben a bázis lítium-hidroxid vagy nátrium-hidrid, és még ennél is előnyösebben a bázis a lítium-hidroxid monohidrátja vagy vízmentes lítium-hidroxid. Az ezen lépés kivitelezésére alkalmas oldószer előnyösen az izopropanol vagy a toluol, és még előnyösebben a toluol.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű vegyűletek citromsavas sóinak az előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben citromsavval keverünk össze. Az alkalmas oldószer előnyösen valamely 1-6 szénatomos alkanol; még előnyösebben az izopropanol.
A jelen leírásban az alkilcsoport kifejezés - ha nem jelezzük ettől eltérő módon telített, egyértékű, egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs szén-hidrogéncsoportokat vagy pedig ezek kombinációit jelenti. A jelen leírásban a halogénatom kifejezés - ha nem jelezzük ettől eltérő módon - fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.
A jelen leírásban az alkalmas oldószer kifejezés - ha nem jelezzük ettől eltérő módon - valamely olyan közeget jelent, amely arra szolgál, hogy nagyrészt feloldja a különösen megadott anyago(ka)t, vegyülete(ke)t vagy reagens(eke)t, és így olyan keveréket képezzen, amelyben az adott anyag vagy vegyület molekuláris vagy ionos szinten egyenletesen elosztott formában van jelen.
A jelen leírásban a gyógyászatilag elfogadható só kifejezés - ha nem jelezzük ettől eltérő módon - valamely itt megadott, protontartalmú savval képzett savaddíciós sót vagy egy savaddíciós só hidrátját jelenti. A protontartalmú sav kifejezés a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek savaddíciós sói képzéséhez használt olyan savakat jelenti, amelyek nem-toxikus savaddíciós sókat, vagyis farmakológiailag elfogadható anionokat tartalmazó sókat képeznek, ilyen só lehet például egy hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, savanyú foszfát, acetát, laktát, citrát, savanyú cifrát, tartarát, hidrogén-tartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glükonát, szacharát, benzoát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát vagy pamoát [vagyis 1,1 '-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)].
A kezelni kifejezés valamely betegség, rendellenesség vagy állapot, vagy pedig ezek egy vagy több tünetének visszaszorítására, enyhítésére vagy gátlására utal, illetve ezt foglalja magában, és a kezelés és gyógykezelés kifejezés a fent meghatározott kezelési tevékenységet jelenti.
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban egy olyan javítást jelent, amely lehetővé teszi, hogy az ilyen vegyületek előállításához korábban használt szerves oldószerek, például a dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy az N-metil-2-pirrolidinon helyett vizet használjunk. R1 és R2 jelentése - ha nem jelezzük ettől eltérő módon - a fent megadott.
Az A-reakcióvázlat szerint az a) lépésben a (III) képletű vegyületet egy vízoldható bázis jelenlétében, vízben mint oldószerben egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióban a (IV) általános képletű vegyületnek a (III) képletű vegyülethez viszonyított sztöchiometriai aránya előnyösen 1,0 és 2,0 közé esik, még előnyösebben ez az arány 1,8. A vízoldható bázis előnyösen valamely fém-karbonát, még előnyösebben egy alkálifém-karbonát, és legelőnyösebben kálium-karbonát. Továbbá, a fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított sztöchiometriai aránya előnyösen 1,0 és 1,5 közé esik, még előnyösebben ez az arány 1,5. Ezenkívül, a reakcióelegyben jelenlévő víz térfogata előnyösen 4-30 ml a (III) képletű vegyület 1 g-nyi mennyiségére számítva; még előnyösebben 6-12 ml/g; és legelőnyösebben 8 ml/g. A reakciót az elegy forrpontján (100-105 °C) végezzük, és valamely alkalmas módszerrel, például nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel követve állapítjuk meg, hogy mikor fejeződik be. Ezután az elegyet lehűtjük, és valamely szerves oldószerrel, például diklór-metánnal kirázzuk. Érdekes módon, ha a fentiekben megadott reakciókörülmények között a 2-fluor-benzaldehid helyett olyan más vegyületeket használunk, mint a 2-klór-benzaldehid vagy a 3-fluor-benzaldehid, akkor e vegyületek nem lépnek reakcióba, és a reakció elegyben nem lehet addíciós terméket kimutatni. Másrészt, hasonló körülmények között a 4-fluor-benzaldehid elreagál, és magas hozammal szolgáltatja a helyettesített terméket (lásd 2. példa).
Az 1. táblázatban feltüntetjük a jelen találmány szerinti eljárás első lépésének azon változatában alkalmazott különféle reakciókörülményeket, ahol (IV) általános képletü vegyületként metil-piperazint használunk. Az adatokból egyértelműen kitűnik, hogy a legmagasabb hozamokat akkor kapjuk, ha vízoldható bázisként nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakciót úgy a legjobb elvégezni, hogy a (III) képletű vegyület 1 mól egyenértéknyi mennyiségére számítva 1,5-2,0 egyenérték metil-piperazint és körülbelül 1,5 egyenérték karbonátsót használunk.
1. táblázat Az (I) általános képletü vegyületek előállítása
Bázis (IV), ahol R1 = metilcsoport (mól) (Hl) (mól) Víz ml/g (III) Idő (óra) Hőmérséklet (°C) Hozam
Nátrium- -karbonát (1,5 mól) 1,8 1,0 8,0 23,5 102 96%
Nátrium- -karbonát (1,5 mól) 1,5 1,0 10,0 20 100 96%
Nátrium- -hidroxid (1,5 mól) 2,0 1,0 12,0 18 100 30%
Nátrium- -hidroxid (1,5 mól) 2,0 1,0 8,0 17 102 Olaj, körülbelül 89%
Nátrium- -karbonát (1,0 mól) 2,0 1,0 8,0 20 102 94%
Nátrium- -karbonát (1,5 mól) 4,0 1,0 oldószer (víz) nélkül 19,5 115-120 7%
Kálium- -karbonát (1,5 mól) 1,8 1,0 8,0 22,5 100-104 96%
Kálium- -karbonát (1,5 mól) 1,8 1,0 8,0 21 100-104 96%
Az A-reakcióvázlaton bemutatott b) reakciólépés az (I) általános képletü vegyület hidrokloridsójának [az (I') általános képletü vegyületnek] az előállítása. Az (I) általános képletü vegyületet szobahőmérsékleten feloldjuk egy vizes alkanolban mint oldószerben, előnyösen vizes izopropanolban, még előnyösebben 5%-nál kevesebb vizet, és legelőnyösebben 1,0% vizet tartalmazó vizes izopropanolban. Ezután az oldathoz hozzáadjuk az (1-6 szénatomos alkil)-CO-CI általános képletü savkloridot, előnyösen az acetil-kloridot. Ebben a reakciólépésben a savkloridot az (I) általános képletü vegyületre számítva előnyösen a sztöchiometrikus mennyiséghez képest 1,0-1,5 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegy szuszpenziót képez, amelyet azután 0 °C hőmérsékletre hűtünk, a kivált anyagot keveréssel szemcsésítjük, majd kiszűrjük. Egy másik módszer szerint az (I) általános képletü vegyület hidrokloridsóját előállíthatjuk úgy is, hogy 1,0%-nál kevesebb vizet tartalmazó vizes izopropanolban vagy etil-acetátban feloldunk körülbelül 1,0 egyenértéknyi mennyiségű gázalakú sósavat.
Elkészíthetjük az (I) általános képletü vegyületek más vízoldható sóit is oly módon, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban az adott savval reagáltatjuk. Habár a hozamok egészen jók, a (II) általános képletü vegyületek előállításához kialakított reakciókörülmények között az (I) általános képletü vegyületek hidrokloridsóit lehet a legjobban használni.
2. táblázat Az (I) általános képletü vegyületek citromsavas, p-toluolszulfonsavas és metánszulfonsavas sóinak előállítása
Sav (mól) (I) általános képletü vegyület, mól Oldószer, liter/kg (I) Idő, óra Hőmérséklet, °C Az elkülönített termék hozama
Citromsav (1.0) 1.0 Tetra hid rofurán, 22 16 20-25 98%
p-Toluolszulfonsav (1,0) 1,0 Tetrahidrofurán, 15 1 20-25 82%
Metánszulfonsav (1,0) 1,0 Tetra hid rofurán, 15 1 20-25 83%
A B-reakcióvázlat szerint valamely (I) általános képletű vegyületet az aldol kondenzáció körülményei között (II) általános képletű vegyületté alakítunk [c) reakciólépés]. Az aldol kondenzációban egy (Γ) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti, vegyület hidrokloridsóját bázis jelenlétében egy (V) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk. A víz eltávolítására használt módszer lehet molekulaszűrő alkalmazása vagy elkülöníthetjük a vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel egy oldószerrel képzett azeotróp elegy desztillációja útján. Az aldol reakciót jellemző módon valamely poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és trietil-amin elegyében, izopropanolban, metanolban vagy etanolban, körülbelül -78 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az aldolképzési lépésben használható, alkalmas bázisok például az alkálifémek hidroxidjai, hidridjei, karbonátjai, vagy pedig alkil-aminok vagy maguk az alkalmazott aminok. Még előnyösebben az alkalmazott bázis nátrium-hidrid, lítium-hidrid, lítium-hidroxid, nátrium-metilát, lítium-izopropilát, kálium-tercier-butilát vagy lítium-diizopropil-amid; legelőnyösebben a bázis lítium-hidroxid vagy nátrium-hidrid, és még ennél is előnyösebben a bázis a lítium-hidroxid monohidrátja vagy vízmentes lítium-hidroxid. Az ezen lépés kivitelezésére alkalmas oldószer előnyösen az izopropanol vagy a toluol, és még előnyösebben a toluol. Az aldol kondenzációkat a Modern Synthetic Reactions (Modern szintetikus kémiai reakciók, Herbert O. House, 2. kiadás, W.A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornia, USA), 629-682. (1972) és a Tetrahedron, 38(20), 3059. (1982) alatti közlemények írják le.
Miután az aldol reakció befejeződött, és erről például vékonyréteg-kromatográfiás vagy nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel, vagy pedig bármely más alkalmas kimutatási módszerrel meggyőződtünk, a reakcióelegyet célszerűen 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot 1-2 órán át keveréssel szemcsésítjük, majd kiszűrjük. Az oldószertől nedves, kiszűrt anyagot vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját tömény sósav adagolásával körülbelül 7-8-ra állítjuk. Az így kapott szuszpenziót lehűthetjük, szemcsésíthetjük, majd a termék kiszűrésével megkapjuk a terméket.
Amint ezt a fentiekben megjegyeztük: abban az esetben, ha az előnyös bázist, a lítium-hidroxid-monohidrátot használjuk, akkor a lítium-hidroxid sztöchiometrikus arányait a reagensekre számított 1,2-5,0 egyenérték tartományban változtathatjuk, de ezzel a reakció teljes lejátszódásához szükséges idő is változik. Úgy tűnik, hogy az aldol reakció katalitikus mennyiségű lítium-hidroxiddal is lejátszódik. Érdemes megjegyezni, hogy ha az (I') általános képletü vegyületek és az (V) általános képletü, ahol R2 jelentése diklór-fenil-csoport, vegyületek között izopropanolban lejátszódó aldol reakció katalizálására kálium-hidroxidot használunk, akkor a reakció hozama lényegesen alacsonyabb. Úgy tűnik, hogy a kálium-hidroxid a legfontosabb mellékreakcióként elősegíti a tiomorfolinongyűrű hidrolízisét. A (II) általános képletü vegyületek előállítása után elkészíthetjük ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az erre alkalmas protontartalmú savakkal lejátszódó reakcióik útján. Különösen előnyösek a (II) általános képletü vegyületek citromsavval képzett savaddíciós sói.
A jelen találmány szerinti további, olyan vegyületeket, amelyeket különösen nem említettünk a fenti kísérleti részben, a fentiekben leírt reakcióknak a szakemberek számára nyilvánvaló kombinációi révén állíthatunk elő.
A fentiekben tárgyalt és az A- és B-reakcióvázlattal szemléltetett összes reakcióban a nyomás nem döntő fontosságú tényező, ha ezt nem jelezzük ettől eltérő módon. Általában elfogadhatók a körülbelül 9.104 Pa és a körülbelül 2.105 Pa közötti nyomásértékek, és kényelmi okokból előnyös a környezet szokásos nyomása, például a körülbelül 105 Pa érték.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (I) vagy (II) általános képletü, izotópjelzett vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amelyek szerkezetileg azonosak a fentiekben leírt vegyületekkel, azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több atomjuk helyén olyan atom(ok) szerepel(nek), amely(ek)nek az atomtömege vagy tömegszáma eltér a természetben szokásosan előforduló atom(ok) atomtömegétől vagy tömegszámától. A jelen találmány szerinti vegyületekbe beépíthető izotópok például a hidrogén, szén, nitrogén, oxigén, foszfor, kén, fluor és klór izotópjai lehetnek, amilyenek például a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S, 18F és 36CI jelzésű izotópok.
A jelen találmány szerinti bizonyos izotópjelzett vegyületek előállítására szolgáló egyes eljárások, például azok, amelyek segítségével radioaktív izotópokat, például 3H vagy 14C jelzésű izotópokat építünk be, olyan vegyületek előállítására használhatók, amelyeket a hatóanyagok és/vagy szubsztrátok szöveti megoszlásának meghatározására használhatunk. Egyszerű elkészíthetőségük és jó kimutathatóságuk miatt különösen előnyösek a tríciált (vagyis 3H jelzésű izotópot tartalmazó) és a szén-14 (14C jelzésű) izotópot tartalmazó vegyületek. Továbbá, a nehéz izotópokkal, mint például deutériummal (vagyis 2H jelzésű izotóppal) való helyettesítés bizonyos, nagyobb metabolikus stabilitásból eredő gyógyászati előnyökkel járhat, ilyen lehet például a megnövekedett in vivo felezési idő vagy az alacsonyabb szükséges dózis, és ezáltal bizonyos körülmények között egy ilyen helyettesítés előnyös lehet.
A (II) általános képletű vegyületeket illetően ezek biológiai aktivitását, az aktivitás vizsgálati módszereit, a dózisokat, gyógyszerformákat, adagolási módokat és háttérinformációkat az 1998. április 9-én WO 98/14,433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés írja le. A jelen találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói jelentős agonista és antagonista hatást gyakorolnak a szerotonin-1-receptorokra és e vegyületek értékes anyagok, amelyeket a fentiekben ismertetett, nagyszámú klinikai állapot kezelésére lehet használni.
A (II) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit emlősöknek orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intravénásán (a vénába), intramuszkulárisan (az izomba) vagy szubkután (a bőr alá), továbbá transzdermálisan (a bőrön át) vagy helyileg adagolhatjuk. A jelen találmány szerinti készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivöanyag alkalmazásával formázhatjuk meg. így formázhatjuk a jelen találmány szerinti hatóanyagokat orálisan, bukkálisan (a szájüregbe való), intranazálisan (az orrba való), parenterálisan (például intravénásán, intramusz kulárisan vagy szubkután) vagy rektálisan (a végbélbe) adagolható, vagy pedig belégzés vagy befúvatás útján való adagolásra alkalmas gyógyszerformákká.
Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmény formája lehet tabletta vagy kapszula, amelyeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel készíthetünk el, gyógyászatilag elfogadható töltőanyagok, például kötőanyagok (mint például előre zselatinezett kukoricakeményítö, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz); töltőanyagok (mint például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); csúsztatószerek (mint például magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); a szétesést elősegítő anyagok (mint például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát); és/vagy nedvesítőszerek (mint például nátrium-lauril-szulfát) felhasználásával. A tablettákat önmagában ismert módszerek alkalmazásával bevonatokkal is elláthatjuk. Az orális adagolásra szánt, cseppfolyós halmazállapotú készítmények formája lehet oldat, szirup vagy szuszpenzió, vagy elkészíthetjük száraz, porszerű alakban, amelyből közvetlenül a felhasználás előtt vízzel vagy valamely más alkalmas vivőanyaggal alakítjuk ki a beadandó formát. Az ilyen, cseppfolyós halmazállapotú készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel készíthetjük el, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok, például szuszpendálószerek (mint például szorbit-szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett étkezési zsírok); emulgeálószerek (mint például lecitin vagy gumiarábikum); nem-vizes vivőanyagok (mint például mandulaolaj, vagy az etanol olajos észterei); és/vagy tartósítószerek (például a p-hidroxi-benzoesav metil- vagy propil-észtere vagy a szorbinsav) felhasználásával.
Formázhatjuk a jelen találmány szerinti hatóanyagokat olyan parenterális készítményekké is, amelyek injekció formájában adagolunk, beleértve az önmagában ismert katéterezéses módszert és az infúziókat is. Az injekciós készítményeket előállíthatjuk egységnyi dózist tartalmazó formában, például ampullákban vagy több dózist tartalmazó formában, tartósítószerekkel együtt. Formájukat tekintve e készítmények lehetnek olajos vagy vizes vivőanyagokkal készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, és tartalmazhatnak olyan formázószereket, mint például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyag porszerü formában legyen, amelyből közvetlenül a felhasználás előtt egy alkalmas vivöanyaggal, például pirogénmentes (lázkeltö anyagot nem tartalmazó) vízzel alakítjuk ki a beadandó formát.
Formázhatjuk a jelen találmány szerinti hatóanyagokat rektálisan (a végbélen át) adagolható készítményekké, például kúpokká vagy a végbélbe adandó beöntésre alkalmas készítményekké, amelyek például a szokásos, önmagában ismert kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
Intranazális (az orron át való) vagy inhalációs (belégzéses) alkalmazás céljára a jelen találmány szerinti hatóanyagokat kényelmesen adagolhatjuk oldat vagy szuszpenzió formájában egy aeroszolt tartalmazó, pumpával ellátott tartályból, amelyet a beteg maga nyom össze és maga pumpálja a készítményt, vagy aeroszol spray formájában egy nyomás alatt álló tartályból vagy pedig egy porlasztó segítségével, valamely alkalmas hajtóanyag, például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más alkalmas gáz felhasználásával. Egy nyomás alatt álló aeroszolos készítmény esetében az egységnyi dózist egy szeleppel biztosíthatjuk, amely mért mennyiséget adagol. A nyomás alatt álló tartály a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazhatja. A belélegeztető vagy befúvató készülékekben használható kapszulákat vagy tokokat (amelyeket például zselatinból készíthetünk) úgy formázhatjuk, hogy ezek olyan porkeveréket tartalmazzanak, amelyben a jelen találmány szerinti valamely vegyület és egy porok előállítására alkalmas alapanyag, például laktóz vagy keményítő van jelen.
A jelen találmány szerinti hatóanyagok javasolt dózisa orális, parenterális vagy bukkális adagolás esetén egy átlagos felnőtt ember számára, a fentiekben említett állapotok (például depresszió) kezelésére egységnyi dózisonként 0,1-200 mg hatóanyag, melyet például naponta 1-4-szer adagolhatunk. Az átlagos felnőtt emberek számára a fentiekben egyes említett állapotok (például migrén) kezelésére használt aeroszol készítményeket előnyösen úgy állítjuk be, hogy az aeroszol minden mért dózisa, vagyis az egyszerre befújt mennyiség a jelen találmány szerinti vegyület 20 pg és 1000 pg közötti mennyiségét tartalmazza. Az aeroszol átlagos napi összdózisa a 100 pg és a 10 mg közötti tartományba esik. Végezhetjük az adagolást naponta többször, például kétszer, háromszor, négyszer vagy nyolcszor, mégpedig oly módon, hogy minden alkalommal például egy, két vagy három dózist adunk be.
Abban az összefüggésben, hogy ha a jelen találmány szerinti valamely hatóanyagot a fentiekben felsorolt bármely állapotban szenvedő egyed kezelésére egy szerotonin újrafelvételt gátló anyaggal, és előnyösen szertralinnal együtt használjuk, meg kell jegyeznünk, hogy adagolhatjuk e vegyületeket akár önmagukban, akár gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együttesen, a fentiekben említett bármely adagolási módszerrel, akár egyszeri, akár többszöri dózisban. Részletesebben, a hatóanyagok kombinációját a gyógyszerformák sokféle változatában adagolhatjuk, vagyis kombinálhatjuk ezeket különféle, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt kerek és szögletes tabletták, kapszulák, pirulák, cukorbevonatú tabletták, porok, aeroszolok, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek (édesített és ízesített oldatok), szirupok, és más, hasonlók formájában. Az ilyen vivőanyagok lehetnek például szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közegek, különféle nem-toxikus szerves oldószerek és más, hasonlók. Ezenkívül, az ilyen orális készítményeket alkalmas módon édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük különféle, az ezen célra szokásosan használt, önmagában ismert, ilyen típusú szerekkel. Az ilyen gyógyszerformákban az (I) általános képletű vegyületek általában a készítmény teljes tömegére számítva a körülbelül 0,5% és körülbelül 90% közötti tartományba eső, vagyis olyan koncentrációszinten vannak jelen, amely biztosítja a kívánt egységnyi dózist, másrészt az ilyen gyógyszerformákban a szerotonin újrafelvételt gátló anyag, és előnyösen a szertralin a készítmény teljes tömegére számítva a körülbelül 0,5% és körülbelül 90% közötti tartományba eső, vagyis olyan koncentrációszinten van jelen, amely biztosítja a kívánt egységnyi dózist.
A jelen találmány szerinti, egy kombinációs (vagyis a jelen találmány szerinti vegyületet és egy szerotonin újrafelvételt gátló anyagot tartalmazó) készítményben jelenlévő (I) általános képletű vegyület javasolt napi dózisa egy átlagos felnőtt ember számára, orális, parenterális vagy bukkális adagolás esetén, a fentiekben említett állapotok kezelésére egységnyi dózisonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 2000 mg között, és előnyösen körülbelül 0,1 mg és körülbelül 200 mg között van, és az egységnyi dózisokat naponta 1-4-szer adhatjuk be.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
2-(4-Metil-1-piperazinil)-benzaldehid
8,3 g (60 mmól) kálium-karbonátot és 7,2 g (72 mmól) 1-metil-piperazint feloldunk 40 ml vízben, majd hozzáadunk 5,0 g (40 mmól) 2-fluor-benzaldehidet. Az elegyet 22,5 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk (100-104 °C), az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. A kapott oldatot 20-25 °C-ra hűtjük, majd kétszer 40 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,8 g (hozam: 96%) sárgaszínű olajat kapunk. Az 1H-NMR-spektrum azt mutatja, hogy ez a sárgaszínű olaj lényegében tiszta, cím szerinti vegyület, és az H-NMR-spektrum összhangban van az irodalmi adatokkal (Walters és munkatársai, Synthesis, 1987, 641.) 13C-NMR-spektrum (CDCI3, δ, ppm): 191,70, 135,25, 129,94. 128,84, 122,84, 119,23, 55,34, 54,20 és 46,33.
2. példa
4-(4-Metil-1-piperazinil)-benzaldehid
3,3 g (24 mmól) kálium-karbonátot és 2,8 g (29 mmól) 1-metil-piperazint feloldunk 16 ml vízben, majd hozzáadunk 2,0 g (16 mmól) 4-fluor-benzaldehidet. Az elegyet 21 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk (100-103 °C), az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. A kapott oldatot 20-25 °C-ra hűtjük, majd kétszer 30 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, kétszer 30 ml vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3,1 g (hozam: 96%) sárgaszínü olajat kapunk. A szilárd nyersterméket hexánnnal (izomerkeverék) eldörzsölve kristályos anyagot ka punk, op.: 60,5-62 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,53 (m, 4H) és 2,34 (s, 3H).
3. példa
2-(4-Metil-1-piperazinil)-benzaldehid-hidroklorid
7,8 g (38 mmól) 2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehidet 20-25 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában feloldunk 62 ml 0,1%-os vizes izopropanolban, majd lassan hozzáadunk 2,8 ml (40 mmól) hígítatlan acetil-kloridot. A kapott szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hütjük, és 1 órán át keverve szemcsésítjük. A szilárd terméket kiszűrjük, 8 ml 0-5 °C hőmérsékletű izopropanollal, majd 16 ml hexánnal (izomerkeverék) mossuk, és csökkentett nyomáson, 25-30 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így világossárga színű, szilárd anyag formájában 7,9 g (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk. Kívánt esetben a cím szerinti vegyületet a szilárd anyag súlyára számított hatszoros térfogatú forró izopropanolból átkristályosíthatjuk, így pálcalakú kristályokat kapunk, op.: 225-226 °C, a visszanyerés hozama: 93%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ, ppm): 12,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H) és 2,86 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, δ, ppm): 191,24, 152,24, 135,70, 134,30, 128,55, 124,03, 119,75, 54,00,49,94 és 43,74.
Analízis a Ci2Hi6N2O.HCI képlet alapján:
számított: C 59,87; H 7,12; N 11,64;
talált: C 59,98; H 7,23; N 11,65.
A fenti műveletben sikeresen használhatunk 1,0-1,5 egyenértéknyi mennyiségű acetil-kloridot, és így a kitűnő minőségű, cím szerinti vegyületet 89-90%-os hozammal különíthetjük el. Egy másik módszer szerint 91%-os hozammal előállíthatjuk a cím szerinti vegyületet úgy is, hogy 0,1%-os vizes izopropanolban feloldott 1,0 egyenértéknyi mennyiségű gázalakú sósavat alkalmazunk, vagy pedig 96%-os hozammal kaphatjuk a terméket, ha etil-acetátban feloldott 1,0 egyenértéknyi mennyiségű gázalakú sósavat használunk. A gázalakú sósavval készített sók minősége hasonló az acetil-kloridos módszerrel kapott termékéhez.
4. példa (Z)-4-(3,4-Diklór-fenil)-2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-benzilidén]-3-tiomorfolinon A) módszer
100 ml izopropanolhoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 25,0 g (104 mmól) 2-(4-metil-piperazinil)-benzaldehid-hidrokloridot, 27,3 g (104 mmól) 4-(3,4-diklór-fenil)-3-tiomorfolinont és 7,5 g (313 mmól) vízmentes lítium-hidroxidot. Az elegyet 41 órán át 35-40 °C hőmérsékleten keverjük, az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor az elegyet 20-25 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és az elegy pH-ját tömény sósav hozzáadásával 7-8-ra állítjuk. A szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2 órán át szemcsésítjük. A szilárd terméket kiszűrjük, izopropanol és víz 1:1 arányú elegyével (50 ml) mossuk, majd szobahőmérsékleten, levegőn megszárítjuk. Ily módon 38,3 g (hozam: 82%) sárgaszínű, tűkristályos anyagot kapunk, op.: 166,5-167 °C. E sárgaszínű, tűkristályos anyag fizikai és spektrális tulajdonságai azonosak egy autentikus (biztos szerkezetű) minta ilyen tulajdonságaival.
B) módszer
25,0 g (104 mmól) 2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehid-hidrokloridot, 27,3 g (104 mmól) 4-(3,4-diklór-fenil)-3-tiomorfolinont és 6,55 g (156 mmól) lítium-hidroxid-monohidrátot nitrogén atmoszférában 75 ml toluollal összekeverünk, és az elegyet felforraljuk (110-112 °C). Az azeotróp desztilláció során keletkező toluol-víz elegyet lehűtjük, és a vizet folyamatosan leválasztjuk egy Dean-Stark-készülékben. A reakcióelegyet 20,5 órán át forraljuk, az ezután elvégzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a keverés megkönnyítése érdekében 12,5 ml toluolt adunk hozzá. A szusz penziót 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten szemcsésítjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és 25 ml hideg toluollal mossuk. Az így elkülönített szilárd anyagot 400 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját tömény sósavval 7-8-ra állítjuk. Ezután a szilárd terméket kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon 42,1 g (hozam: 90%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
C) módszer ml tetrahidrofuránhoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 195 mg (4,8 mmól) 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót, és a nátrium-hidridet és tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet lassan, 20 perc alatt hozzáadjuk 0,82 g (4,0 mmól) 2-(4-metil-piperazinil)-benzaldehid és 1,1 g (4,0 mmól) 4-(3,4-diklór-fenil)-3-tiomorfolinon 9 ml tetrahidrofuránnal készült, nitrogén alatt tartott oldatához. Az elegyet 30-35 °C hőmérsékletre melegítjük, belőle 30 percen át gázalakú hidrogén fejlődik. Ezután az elegyet további 30 percig 30-35 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 20 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A pH-t 9 ml 1 normál sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk, és a kapott oldatot 2 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,7-re állítjuk, így csapadék válik ki, és keverhető, sárgaszínű szuszpenzió képződik. A szilárd anyagot 2 órán át 20-25 °C hőmérsékleten szemcsésítjük, majd az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket kiszűrjük, 5 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon sárgaszínű, túkristályos anyag formájában 1,6 g (hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk.
D) módszer
10,0 g (41,7 mmól) 2-(4-metil-1-piperazinil)-benzaldehid-hidroklorid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 20-25 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 4,2 g (41,7 mmól) trietil-amint. A szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. A tetrahidrofurános szűrlethez 20-25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,1 g (42,4 mmól)
4-(3,4-diklór-fenil)-3-tiomorfolinont és 2,0 g (50,3 mmól, 1,2 egyenérték) 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót. A nátrium-hidrid hozzáadására az elegyből kevés hidrogén szabadul fel. Az elegyet 30-35 °C hőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkorra a hidrogénfejlődés leáll, és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 340 ml vizet. Az elegy pH-ját 6 normál sósav-oldattal körülbelül 7,5-re állítjuk, és a kapott szuszpenziót 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd éjszakán át 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon sárgaszínű, tükristályos anyag formájában 14,8 g (hozam: 80%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
5. példa (Z)-4-(3,4-Diklór-fenil)-242-(4-metil-1-piperaziníl)-benzilidénl-3-tiomorfolinon-citrát
Egy nitrogén atmoszférában tartott, alkalmas, hibátlan lombikba bemérünk 23,2 g (51,8 mmól) (Z)-4-(3,4-d iklór-fen il)-2-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-benzilidén]-3-tiomorfolinont, 10,4 g (54,4 mmól) citromsavat és 603 ml 1:1 térfogatarányú, tiszta izopropanol-víz elegyet. A kapott szuszpenziót forrásig (83-84 °C) melegítjük, ennek során körülbelül 70 °C hőmérsékleten oldatot kapunk. Ezt az oldatot félórán át tovább forraljuk, majd forrón megszűrjük. A szürletet 0,45 óra alatt lassan 50-55 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 0-5 °C hőmérsékletig tovább hűtjük, és a kivált anyagot 1-2 órán át szemcsésítjük. A fehérszínű, kristályos anyagot kiszűrjük, 50 ml 50%-os vizes izopropanollal mossuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 29,1 g (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletü vegyületet víz és egy fém-karbonát jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban a (IV) általános képletű vegyületnek a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya az 1,0 és 2,0 közötti tartományba esik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletü vegyületnek a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya körülbelül 1,8.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban a fém-karbonát előnyösen valamely alkálifém-karbonát.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-karbonát kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fém-karbonátnak a (III) képletű vegyülethez viszonyított moláris aránya a 2,0 és 1,2 közötti tartományba esik.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz térfogata a (III) képletű vegyület 1 grammjára számítva 4 ml és 30 ml között van.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy további lépést, amelynek során valamely (I) általános képletű vegyületet egy savkloriddal vagy egy vizes alkanolban feloldott gázalakú sósavval reagáltatunk, és így az (I) általános képletü vegyület hidrokloridsóját állítjuk elő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy további lépést, amelynek során valamely (I) általános képletü vegyület hidrokloridsóját bázis jelenlétében, egy alkalmas oldószerben egy (V) általános képletü, ahol
    R2 jelentése -(CH2)mB általános képletü csoport, ahol m jelentése 0,1,2 vagy 3, és
    B jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenti fenilcsoport és naftilcsoport bármelyike adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoporttal, például klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített lehet;
    vegyülettel reagáltatjuk, és így (II) általános képletü, ahol
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R jelentése a fenti, vegyületet állítunk elő.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis egy alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrid, alkálifém-karbonát vagy egy alkil-amin vagy más amin alkálifém-származéka.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis nátrium-hidrid, lítium-hidrid, lítium-hidroxid, nátrium-metilát, litium-izopropilát, kálium-tercier-butilát vagy lítium-diizopropil-amid.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis lítium-hidroxid-monohidrát vagy vízmentes lítium-hidroxid.
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmas oldószer izopropanol vagy toluol.
  14. 14. Eljárás a (II) általános képletü, ahol
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése -(CH2)mB általános képletü csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
    B jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenti fenilcsoport és naftilcsoport bármelyike adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott csoporttal, például klóratommal, fluoratommal, brómatommal, jódatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot viselő, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesített lehet;
    vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (III) képletü vegyűletet víz és egy fém-karbonát jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
    b) az a) lépésben kapott (I) általános képletü, ahol
    R jelentése a fenti, vegyűletet egy savkloriddal vagy egy vizes alkanolban feloldott gázalakú sósavval reagáltatjuk, és
    c) az (I) általános képletü vegyületnek a b) lépésben kapott hidrokloridsóját egy bázis jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben egy (V) általános képletü, ahol R2 jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatjuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilcsoport, és
    R2 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport.
    A meghatalmazott
    iQ. Szén azSRr ügyvivő «tó d.D.Cr. & ír · «“kUgyvivoi Iroda
    H-1062 Búd . ____íe'svútin
    Telefon; 461-1000 Fax: 461-1099
HU0202907A 2001-08-30 2002-08-29 Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and bezylidenyl compounds HUP0202907A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31601001P 2001-08-30 2001-08-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0202907D0 HU0202907D0 (hu) 2002-10-28
HUP0202907A2 true HUP0202907A2 (hu) 2003-06-28
HUP0202907A3 HUP0202907A3 (en) 2004-06-28

Family

ID=23227067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202907A HUP0202907A3 (en) 2001-08-30 2002-08-29 Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and bezylidenyl compounds

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6608195B2 (hu)
EP (1) EP1288208B1 (hu)
JP (1) JP3902751B2 (hu)
KR (1) KR100503518B1 (hu)
CN (1) CN1172920C (hu)
AR (1) AR036373A1 (hu)
AT (1) ATE332897T1 (hu)
AU (1) AU2002300770B2 (hu)
BR (1) BR0203426A (hu)
CA (1) CA2399970A1 (hu)
CY (1) CY1106126T1 (hu)
DE (1) DE60213043T2 (hu)
DK (1) DK1288208T3 (hu)
ES (1) ES2266416T3 (hu)
HU (1) HUP0202907A3 (hu)
IL (1) IL151430A0 (hu)
MX (1) MXPA02008538A (hu)
PL (1) PL355799A1 (hu)
PT (1) PT1288208E (hu)
RU (1) RU2222533C1 (hu)
TW (1) TWI234563B (hu)
YU (1) YU62302A (hu)
ZA (1) ZA200206888B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
CN111269585B (zh) * 2020-03-11 2021-10-08 苏州根岸生物科技有限责任公司 一种荧光染料及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6248888B1 (en) * 1997-11-14 2001-06-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
TW426667B (en) 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1403448A (zh) 2003-03-19
HUP0202907A3 (en) 2004-06-28
DE60213043D1 (de) 2006-08-24
CN1172920C (zh) 2004-10-27
CY1106126T1 (el) 2011-06-08
ZA200206888B (en) 2004-03-01
EP1288208B1 (en) 2006-07-12
TWI234563B (en) 2005-06-21
HU0202907D0 (hu) 2002-10-28
RU2222533C1 (ru) 2004-01-27
AR036373A1 (es) 2004-09-01
AU2002300770B2 (en) 2007-06-07
DK1288208T3 (da) 2006-10-16
HK1051190A1 (en) 2003-07-25
JP2003096060A (ja) 2003-04-03
PL355799A1 (en) 2003-03-10
IL151430A0 (en) 2003-04-10
MXPA02008538A (es) 2003-03-05
YU62302A (sh) 2005-03-15
ATE332897T1 (de) 2006-08-15
JP3902751B2 (ja) 2007-04-11
PT1288208E (pt) 2006-09-29
EP1288208A1 (en) 2003-03-05
DE60213043T2 (de) 2007-01-04
US6608195B2 (en) 2003-08-19
CA2399970A1 (en) 2003-02-28
RU2002123289A (ru) 2004-03-10
KR100503518B1 (ko) 2005-07-25
US20030087914A1 (en) 2003-05-08
ES2266416T3 (es) 2007-03-01
KR20030019190A (ko) 2003-03-06
BR0203426A (pt) 2003-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200815358A (en) Organic compounds
HUP0004334A2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1996041802A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2006090273A2 (en) [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JPH0542435B2 (hu)
WO2004043956A1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
WO1997014689A1 (fr) Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU673226B2 (en) Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy
WO1998031677A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
JP2620422B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
TW200300088A (en) Piperazine derivatives having ssti antagonistic activity
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
HUP0202907A2 (hu) Eljárás 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzaldehid- és -benzilidenil vegyületek előállítására
RS62302B1 (sr) Kanta za smeće sa brizganjem oblikovanim plastičnim telom
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
WO1998042692A1 (fr) Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
HUP0100401A2 (hu) Szelektív 5-HT1A antagonista és szelektív h5-HT1B antagonista vagy parciális agonista kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
JPH0558633B2 (hu)
JP4566749B2 (ja) ３−（シクロペンテン−１−イル）−ベンジル−または３−（シクロペンテン−１−イル）−ヘテロアリールメチルアミン誘導体および統合失調症を治療するための医薬としてのそれらの使用
FR2791676A1 (fr) Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2761985A1 (fr) Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1746091A1 (en) Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate