JP2620422B2 - ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シグマ受容体、特に中
枢神経系のシグマ受容体と特異的に結合するヘキサヒド
ロアゼピン誘導体、これらの化合物の製造方法およびそ
れらを含む、特に抗精神病薬としての医薬組成物に関す
る。
枢神経系のシグマ受容体と特異的に結合するヘキサヒド
ロアゼピン誘導体、これらの化合物の製造方法およびそ
れらを含む、特に抗精神病薬としての医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】シグマ受容体は、数種のリガンドを用い
て証明された。まず第１に、オピエート化合物であるＮ
−アリルノルメタゾシンまたはＳＫＦ−１００４７、さ
らに好ましくはキラル化合物（＋）ＳＫＦ−１００４７
を引用することができる（Ｗ．Ｒ．マーチン等、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメ
ンタル・セラピューティックス（J.Pharmacol.Exp.The
r.）、第１９７巻、第５１７−５３２頁（１９７６
年）、Ｂ．Ｒ．マーチン等、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタルセテラピュー
ティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第２３１巻、
第５３９−５４４頁（１９８４年））。神経弛緩剤であ
るハロペリドールは、（＋）３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロピルピペリジンまたは（＋）３−ＰＰ
Ｐと同様シグマ受容体リガンドである（Ｂ．Ｌ．ラージ
ェント等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ
（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第８１巻、第４９８３−
４９８７頁（１９８４年））。アメリカ特許第４,７０
９,０９４号は特異的シグマ受容体リガンドとして非常
に活性のあるグアニジン誘導体を記載している。
て証明された。まず第１に、オピエート化合物であるＮ
−アリルノルメタゾシンまたはＳＫＦ−１００４７、さ
らに好ましくはキラル化合物（＋）ＳＫＦ−１００４７
を引用することができる（Ｗ．Ｒ．マーチン等、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメ
ンタル・セラピューティックス（J.Pharmacol.Exp.The
r.）、第１９７巻、第５１７−５３２頁（１９７６
年）、Ｂ．Ｒ．マーチン等、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタルセテラピュー
ティックス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第２３１巻、
第５３９−５４４頁（１９８４年））。神経弛緩剤であ
るハロペリドールは、（＋）３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロピルピペリジンまたは（＋）３−ＰＰ
Ｐと同様シグマ受容体リガンドである（Ｂ．Ｌ．ラージ
ェント等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ
（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第８１巻、第４９８３−
４９８７頁（１９８４年））。アメリカ特許第４,７０
９,０９４号は特異的シグマ受容体リガンドとして非常
に活性のあるグアニジン誘導体を記載している。
【０００３】脳におけるシグマ受容体の解剖学的分布
は、上記アメリカ特許に記載されたリガンドの一種、す
なわちＥ．ウェーバー等、プロシーディングス・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン
・ユーエスエイ（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第８３
巻、第８７８４−８７８８頁（１９８６年）のジ−Ｏ−
トリルグアニジンおよびＢ．Ｌ．ラージェント等、ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・テラピューティックス（J.Pharmacol.Exp.Th
er.）、第２３８巻、第７３９−７４８頁（１９８６
年）のリガンド類（＋）ＳＫＦ−１００４７および
（＋）３−ＰＰＰによりこれらの受容体を標識後オート
ラジオグラフィーにより研究されてきた。オートラジオ
グラフィー研究により脳のシグマ受容体を明確に同定
し、フェンシクリジンのような他のオピエート受容体か
ら識別することを可能にした。
は、上記アメリカ特許に記載されたリガンドの一種、す
なわちＥ．ウェーバー等、プロシーディングス・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン
・ユーエスエイ（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第８３
巻、第８７８４−８７８８頁（１９８６年）のジ−Ｏ−
トリルグアニジンおよびＢ．Ｌ．ラージェント等、ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・テラピューティックス（J.Pharmacol.Exp.Th
er.）、第２３８巻、第７３９−７４８頁（１９８６
年）のリガンド類（＋）ＳＫＦ−１００４７および
（＋）３−ＰＰＰによりこれらの受容体を標識後オート
ラジオグラフィーにより研究されてきた。オートラジオ
グラフィー研究により脳のシグマ受容体を明確に同定
し、フェンシクリジンのような他のオピエート受容体か
ら識別することを可能にした。
【０００４】フランス特許第２２４９６５９号では、式
【化４】 ［式中、Ａ'は−ＣＨ2−ＣＨ2−基または−ＣＨ＝ＣＨ
−基を表し、Ｒ'1はシクロヘキシル基またはフェニル基
を表し、Ｒ'2は水素またはハロゲンを表し、Ｒ'3は水素
またはＣ1−Ｃ3−アルキル基を表し、Ｒ'4はＣ1−Ｃ3−
アルキル基、またはＲ'3およびＲ'4はそれらが結合して
いる窒素原子とともにヘテロ環式基を形成することがで
きる］の化合物を記載している。上記文献に記載の全て
の具体的生成物はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−の場合トランス配
置を示し、抗うつ作用を有することが記載されている。
−基を表し、Ｒ'1はシクロヘキシル基またはフェニル基
を表し、Ｒ'2は水素またはハロゲンを表し、Ｒ'3は水素
またはＣ1−Ｃ3−アルキル基を表し、Ｒ'4はＣ1−Ｃ3−
アルキル基、またはＲ'3およびＲ'4はそれらが結合して
いる窒素原子とともにヘテロ環式基を形成することがで
きる］の化合物を記載している。上記文献に記載の全て
の具体的生成物はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−の場合トランス配
置を示し、抗うつ作用を有することが記載されている。
【０００５】ヨーロッパ特許第０４０７４４号では、式
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はアルキル基またはそれらが結合
している窒素原子とともにヘテロ環を形成し、Ｒ3は水
素またはアルキル基、Ｘはケト基または式＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ
Ｒ4のオキサミン、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ハロア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアル
キル基、ハロアルキルチオ基またはシアノ基、Ｎは０、
１、２または３］の化合物を記載している。
している窒素原子とともにヘテロ環を形成し、Ｒ3は水
素またはアルキル基、Ｘはケト基または式＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ
Ｒ4のオキサミン、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ハロア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアル
キル基、ハロアルキルチオ基またはシアノ基、Ｎは０、
１、２または３］の化合物を記載している。
【０００６】式（Ｂ）のこれらの化合物では、殺真菌作
用を記載している。抗うつ作用がなく、予期せざる驚く
べき抗精神病特性をもち、選択的にシグマ受容体と結合
し、ドパミン様受容体の親和性が欠如しているヘキサヒ
ドロアゼヒン誘導体の新規系列を本発明により発見し
た。すなわち、本発明は式
用を記載している。抗うつ作用がなく、予期せざる驚く
べき抗精神病特性をもち、選択的にシグマ受容体と結合
し、ドパミン様受容体の親和性が欠如しているヘキサヒ
ドロアゼヒン誘導体の新規系列を本発明により発見し
た。すなわち、本発明は式
【化６】 ［式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−か
ら選ばれた基、Ｘは水素またはハロゲン、Ｙはシクロヘ
キシル基またはＸが水素である場合、フェニル基］のヘ
キサヒドロアゼピン誘導体および無機または有機酸塩に
関する。
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−か
ら選ばれた基、Ｘは水素またはハロゲン、Ｙはシクロヘ
キシル基またはＸが水素である場合、フェニル基］のヘ
キサヒドロアゼピン誘導体および無機または有機酸塩に
関する。
【０００７】本発明で、ハロゲン原子は、ふっ素、塩
素、臭素またはよう素原子の意味であり、塩素原子であ
るのが好ましい。Ａがビニレン基を表す場合、シスおよ
びトランス配置の化合物（Ｉ）は本発明の一部である。
Ａがヒドロキシエチレン基を表す場合、化合物（Ｉ）は
不斉炭素炭素原子を有する。これらの化合物のラセミ体
および光学活性異性体は本発明一部である。本発明の式
（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）を好都合に分離または結
晶化させる無機または有機酸との塩を含み、例えばピク
リン酸、シュウ酸または光学的活性酸、例えばマンデル
酸またはカンファー硫酸および塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、くえん酸塩、グルタミン酸
塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および２
−ナフタレンスルホン酸塩のような医薬的に許容な塩を
含む。Ｙがシクロヘキシル基である式（Ｉ）の化合物が
好ましい。シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−１−プロペンの塩酸塩が特に好ましい。
素、臭素またはよう素原子の意味であり、塩素原子であ
るのが好ましい。Ａがビニレン基を表す場合、シスおよ
びトランス配置の化合物（Ｉ）は本発明の一部である。
Ａがヒドロキシエチレン基を表す場合、化合物（Ｉ）は
不斉炭素炭素原子を有する。これらの化合物のラセミ体
および光学活性異性体は本発明一部である。本発明の式
（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）を好都合に分離または結
晶化させる無機または有機酸との塩を含み、例えばピク
リン酸、シュウ酸または光学的活性酸、例えばマンデル
酸またはカンファー硫酸および塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、くえん酸塩、グルタミン酸
塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および２
−ナフタレンスルホン酸塩のような医薬的に許容な塩を
含む。Ｙがシクロヘキシル基である式（Ｉ）の化合物が
好ましい。シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−１−プロペンの塩酸塩が特に好ましい。
【０００８】本発明は同様に、 ａ）式
【化７】 ［式中、ＸおよびＹは上記（Ｉ）と同意義］のアセトフ
ェノンにホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロアゼピン
を縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ2
−基を表す）の化合物を得るかまたは式
ェノンにホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロアゼピン
を縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ2
−基を表す）の化合物を得るかまたは式
【化８】 ［式中、ＸおよびＹは上記（Ｉ）と同意義］のフェニル
アセチレン誘導体に式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−基
を表す）の化合物を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を化合物（Ｉ）（式中、Ａは−
ＣＯ−ＣＨ2−基を表す）と反応させ本発明の化合物
（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）を
製造し、 ｃ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａはアセチレン
−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を発生水素による水素化して化合
物（Ｉ）（式中、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す）のシス
およびトランス異性体の混合物を製造し、または水素化
を（支持）金属触媒の存在下に実施してシス形のビニレ
ン化合物（Ｉ）の製造するかまたは、別法としては化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）
を水素化してトランス形のビニレン化合物（Ｉ）を製造
し、 ｄ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を水素化して本発明
の化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表
す）を製造し、 ｅ）最後に、必要ならば、化合物（Ｉ）の酸付加塩を、
適当な無機または有機酸の付加により製造する ことを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
アセチレン誘導体に式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−基
を表す）の化合物を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を化合物（Ｉ）（式中、Ａは−
ＣＯ−ＣＨ2−基を表す）と反応させ本発明の化合物
（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）を
製造し、 ｃ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａはアセチレン
−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を発生水素による水素化して化合
物（Ｉ）（式中、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す）のシス
およびトランス異性体の混合物を製造し、または水素化
を（支持）金属触媒の存在下に実施してシス形のビニレ
ン化合物（Ｉ）の製造するかまたは、別法としては化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）
を水素化してトランス形のビニレン化合物（Ｉ）を製造
し、 ｄ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を水素化して本発明
の化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表
す）を製造し、 ｅ）最後に、必要ならば、化合物（Ｉ）の酸付加塩を、
適当な無機または有機酸の付加により製造する ことを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【０００９】出発原料のアセトフェノン（II）は既知ま
たはガズ・シミ・イタル（Gazz Chim.Ital.）、第７９
巻、第４５３−４５７頁（１９４９年）およびジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.
Am.Chem.Soc.）、第６９巻、第１６５１−１６５２頁
（１９４７年）に記載されたような方法で製造される。
本発明の製造方法の段階ａ）の縮合をアセトフェノン
（II）に対して実施する場合、その方法は例えばエタノ
ールまたはジメトキシエタンのような溶媒中酸性媒質中
で実施される。フェニルアセチレン誘導体（III）は、
特に、アセトフェノン（II）から出発して、アセトフェ
ノン（II）に対する五塩化りんの作用により式
たはガズ・シミ・イタル（Gazz Chim.Ital.）、第７９
巻、第４５３−４５７頁（１９４９年）およびジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.
Am.Chem.Soc.）、第６９巻、第１６５１−１６５２頁
（１９４７年）に記載されたような方法で製造される。
本発明の製造方法の段階ａ）の縮合をアセトフェノン
（II）に対して実施する場合、その方法は例えばエタノ
ールまたはジメトキシエタンのような溶媒中酸性媒質中
で実施される。フェニルアセチレン誘導体（III）は、
特に、アセトフェノン（II）から出発して、アセトフェ
ノン（II）に対する五塩化りんの作用により式
【化９】 のクロロフェニルエチレン誘導体を製造し、加水分解、
その後塩基性媒質中の化合物（IV）の脱ハロゲン化水素
を実施することにより得ることができる。アセトフェノ
ン（II）から出発して、同様に中間体セミカルバゾン
（Ｖ）を製造することができ、酸性媒質中熱時二酸化セ
レンを反応させ、その後熱時生じた中間体セレノジアゾ
ール（VI）を分解するＩ．ラルザリ等（アンゲハンデ・
ケミ，インターナショナル・エディション・イン・イン
グリッシュ（Angew.Chem.,Internat.Ed.）第９（６）
巻、第４６４頁（１９７０年））に記載された操作方法
を適用することができ、すなわち下記反応式
その後塩基性媒質中の化合物（IV）の脱ハロゲン化水素
を実施することにより得ることができる。アセトフェノ
ン（II）から出発して、同様に中間体セミカルバゾン
（Ｖ）を製造することができ、酸性媒質中熱時二酸化セ
レンを反応させ、その後熱時生じた中間体セレノジアゾ
ール（VI）を分解するＩ．ラルザリ等（アンゲハンデ・
ケミ，インターナショナル・エディション・イン・イン
グリッシュ（Angew.Chem.,Internat.Ed.）第９（６）
巻、第４６４頁（１９７０年））に記載された操作方法
を適用することができ、すなわち下記反応式
【化１０】 にしたがってフェニルアセチレン誘導体（III）を得る
ことができる。
ことができる。
【００１０】本発明の方法の段階ａ）をフェニルアセチ
レン誘導体（III）について実施する場合、その方法は
熱時ジオキサンまたはジメトキエタンのような不活性溶
媒中で実施し、縮合反応を促進するために、塩化第一銅
または塩化第二銅のような金属塩を触媒として使用する
ことができる。方法の段階ｂ）において、還元剤は例え
ば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物が好ま
しく、反応は普通アルコール性溶媒中１０℃未満の温度
で実施する。方法の段階ｃ）において、１）発生期水素
による水素化を酢酸中の亜鉛の作用により実施すること
ができ、または２）水素化が例えば硫酸バリウム上もし
くは炭酸カルシウム上のパラジウムのような支持金属触
媒またはラネーニッケルの存在下、アルコール性溶媒ま
たはアルコールを含む溶媒中で実施した場合、反応は反
応を促進するためキノリンの存在下で実施することがで
き、この方法で実施する接触水素化ではシス配置の化合
物を特有に生成し（カタリティック・ハイドロゲネーシ
ョン、Ｒ．Ｌ．オーガスチン、ニューヨーク：マルセル
・デッカー、第６９−７１頁（１９６５年））、化合物
（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）の
脱水素化剤としては例えばトルエン中反応混合物の還流
温度で使用されるｐ−トルエンスルホン酸である。方法
の段階ｄ）で、反応は例えば酸化白金触媒の存在下で実
施することができる。
レン誘導体（III）について実施する場合、その方法は
熱時ジオキサンまたはジメトキエタンのような不活性溶
媒中で実施し、縮合反応を促進するために、塩化第一銅
または塩化第二銅のような金属塩を触媒として使用する
ことができる。方法の段階ｂ）において、還元剤は例え
ば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物が好ま
しく、反応は普通アルコール性溶媒中１０℃未満の温度
で実施する。方法の段階ｃ）において、１）発生期水素
による水素化を酢酸中の亜鉛の作用により実施すること
ができ、または２）水素化が例えば硫酸バリウム上もし
くは炭酸カルシウム上のパラジウムのような支持金属触
媒またはラネーニッケルの存在下、アルコール性溶媒ま
たはアルコールを含む溶媒中で実施した場合、反応は反
応を促進するためキノリンの存在下で実施することがで
き、この方法で実施する接触水素化ではシス配置の化合
物を特有に生成し（カタリティック・ハイドロゲネーシ
ョン、Ｒ．Ｌ．オーガスチン、ニューヨーク：マルセル
・デッカー、第６９−７１頁（１９６５年））、化合物
（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−基を表す）の
脱水素化剤としては例えばトルエン中反応混合物の還流
温度で使用されるｐ−トルエンスルホン酸である。方法
の段階ｄ）で、反応は例えば酸化白金触媒の存在下で実
施することができる。
【００１１】式（Ｉ）の生成物を遊離塩基または塩の形
で通常技術により単離する。式（Ｉ）の化合物を遊離塩
基の形で得た場合、塩形成は有機溶媒中選択された酸で
の処理により実施する。例えばイソプロパノールのよう
なアルコール中の遊離塩基を同一溶媒中の選択された酸
の溶液で処理することにより溶解し、相当する塩を得、
通常技術により単離する。こうして、例えば、塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタン
スルホン酸塩、メチル硫酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩を製
造する。反応の最後で、式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸
塩またはしゅう酸塩のような塩の１つの形で単離するこ
とができ、この場合、必要ならば、遊離塩基は本塩を水
酸化ナリトウムもしくはトリエチルアミンのような無機
もしくは有機塩または炭酸または炭酸水素ナトリウムも
しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸または炭酸水
素塩で中和することにより製造することができる。生物
学的および薬理学的スクリーニング試験では、本発明の
化合物（Ｉ）およびそれらの塩はシグマ受容体と相互作
用する能力を示した。これらの試験は、ラージェント
等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティックス（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.）、第２３８頁、第７３９−７４０頁（１
９８６年）の3Ｈ−（＋）−３ ＰＰＰまたはウェバー
等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ（Pro
c.Nat.Acad.Sci.USA）、第８３巻、第８７８４−８７８
８頁（１９８６年）の3Ｈ−ＤＴＧのいずれかをリガン
ドとして使用するラットの脳内膜上インビトロで実施
し、またケネス・コー等、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（European J.Pharmacol.）、
第１６１巻、第２６３−２６６頁（１９８９年）にした
がって3Ｈ−３ ＰＰＰのリガンドでマウスにおいてイ
ンビボで実施した。
で通常技術により単離する。式（Ｉ）の化合物を遊離塩
基の形で得た場合、塩形成は有機溶媒中選択された酸で
の処理により実施する。例えばイソプロパノールのよう
なアルコール中の遊離塩基を同一溶媒中の選択された酸
の溶液で処理することにより溶解し、相当する塩を得、
通常技術により単離する。こうして、例えば、塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタン
スルホン酸塩、メチル硫酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩を製
造する。反応の最後で、式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸
塩またはしゅう酸塩のような塩の１つの形で単離するこ
とができ、この場合、必要ならば、遊離塩基は本塩を水
酸化ナリトウムもしくはトリエチルアミンのような無機
もしくは有機塩または炭酸または炭酸水素ナトリウムも
しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸または炭酸水
素塩で中和することにより製造することができる。生物
学的および薬理学的スクリーニング試験では、本発明の
化合物（Ｉ）およびそれらの塩はシグマ受容体と相互作
用する能力を示した。これらの試験は、ラージェント
等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティックス（J.Pharmaco
l.Exp.Ther.）、第２３８頁、第７３９−７４０頁（１
９８６年）の3Ｈ−（＋）−３ ＰＰＰまたはウェバー
等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ（Pro
c.Nat.Acad.Sci.USA）、第８３巻、第８７８４−８７８
８頁（１９８６年）の3Ｈ−ＤＴＧのいずれかをリガン
ドとして使用するラットの脳内膜上インビトロで実施
し、またケネス・コー等、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（European J.Pharmacol.）、
第１６１巻、第２６３−２６６頁（１９８９年）にした
がって3Ｈ−３ ＰＰＰのリガンドでマウスにおいてイ
ンビボで実施した。
【００１２】フランス特許第２２４９６５９号に記載さ
れた化合物がこれらの受容体に活性がなくまたはそれら
の活性が非常に低いため、シグマ受容体上の本発明化合
物の特性は非常に驚くべきである。これらの同一化合物
およびそれらの塩は、Ｐ．シモン等、ラ・ファルマコテ
ラピア・ネラ・シゾフレニア（La farmacoterapia nell
a schizofrenia）、第４９−６６頁（１９７０年）、ミ
ラン、パシオノ・マリオッティ・ピサ著にしたがってｄ
−アンフェタミンによりマウスに誘導された過剰行動に
対する抗精神病薬活性の予測試験においてアンタゴニス
トとして作用を示す。これらの化合物はフィールズ等、
ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第１３６巻、
第５７８−５８４頁（１９８７年）およびレスリー等、
ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第２５３−２
６２頁（１９８７年）にしたがって実施された試験での
ドパミン性受容体の親和性はインビトロおよびインビボ
では示されない。それ故本発明の化合物はこれらの生物
学的および行動試験によりドパミン作用レベルでの直接
衝撃を欠く強い抗体精神病薬剤であることが証明され
た。
れた化合物がこれらの受容体に活性がなくまたはそれら
の活性が非常に低いため、シグマ受容体上の本発明化合
物の特性は非常に驚くべきである。これらの同一化合物
およびそれらの塩は、Ｐ．シモン等、ラ・ファルマコテ
ラピア・ネラ・シゾフレニア（La farmacoterapia nell
a schizofrenia）、第４９−６６頁（１９７０年）、ミ
ラン、パシオノ・マリオッティ・ピサ著にしたがってｄ
−アンフェタミンによりマウスに誘導された過剰行動に
対する抗精神病薬活性の予測試験においてアンタゴニス
トとして作用を示す。これらの化合物はフィールズ等、
ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第１３６巻、
第５７８−５８４頁（１９８７年）およびレスリー等、
ブレイン・リサーチ（Brain Research）、第２５３−２
６２頁（１９８７年）にしたがって実施された試験での
ドパミン性受容体の親和性はインビトロおよびインビボ
では示されない。それ故本発明の化合物はこれらの生物
学的および行動試験によりドパミン作用レベルでの直接
衝撃を欠く強い抗体精神病薬剤であることが証明され
た。
【００１３】代表的化合物である以下実施例２の化合物
と既知抗精神病薬剤とを比較して次の特性を示す。 第１表：インビトロ結合 ＩＣ50ｎＭ ：ＩＣ50ｎＭ ＤＴＧ ３−ＰＰＰ：ＴＣＰ スピロペリドール 実施例２の化合物 １０ ８ ：＞10,000 ＝10,000 ハロペリドール ４３ ４１ ：＞10,000 ６ ＩＣ50＝特異的結合リガンドが５０％置換するのに必要
なモル濃度；ＤＴＧ＝ジ−Ｏ−トリルグアニジン、３−
ＰＰＰ＝（＋）３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
プロピルピペリジン；ＴＣＰ＝チエニルシクロヘキシル
ピペリジン
と既知抗精神病薬剤とを比較して次の特性を示す。 第１表：インビトロ結合 ＩＣ50ｎＭ ：ＩＣ50ｎＭ ＤＴＧ ３−ＰＰＰ：ＴＣＰ スピロペリドール 実施例２の化合物 １０ ８ ：＞10,000 ＝10,000 ハロペリドール ４３ ４１ ：＞10,000 ６ ＩＣ50＝特異的結合リガンドが５０％置換するのに必要
なモル濃度；ＤＴＧ＝ジ−Ｏ−トリルグアニジン、３−
ＰＰＰ＝（＋）３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
プロピルピペリジン；ＴＣＰ＝チエニルシクロヘキシル
ピペリジン
【００１４】上記表から、実施例２の化合物がハロペリ
ドールよりも優れたおよび／またはより選択性のあるシ
グマ衝撃剤であることがあきらかになった。インビボ
で、本発明化合物はマウスにおける脳レベルでのリガン
ド（＋）−３ＰＰＰの置換およびｄ−アンフェタミンが
誘導する運動過剰に対して作用を有することが証明され
た。本発明の化合物はそれ故特に神経障害の処置用薬剤
として有用である。本発明の化合物は毒性をほとんど示
さず、特にそれらの急性毒性は薬剤としての使用に耐え
るものである。上記使用では、式（Ｉ）の化合物または
その医薬的に許容される塩の１つの有効量が哺乳類に投
与される。本発明の化合物は一般に用量単位で投与され
る。上記用量単位は活性成分を医薬賦形剤と混合してな
る医薬組成物の形に製剤するのが好ましい。すなわち、
別の態様では、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合
物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に
関する。
ドールよりも優れたおよび／またはより選択性のあるシ
グマ衝撃剤であることがあきらかになった。インビボ
で、本発明化合物はマウスにおける脳レベルでのリガン
ド（＋）−３ＰＰＰの置換およびｄ−アンフェタミンが
誘導する運動過剰に対して作用を有することが証明され
た。本発明の化合物はそれ故特に神経障害の処置用薬剤
として有用である。本発明の化合物は毒性をほとんど示
さず、特にそれらの急性毒性は薬剤としての使用に耐え
るものである。上記使用では、式（Ｉ）の化合物または
その医薬的に許容される塩の１つの有効量が哺乳類に投
与される。本発明の化合物は一般に用量単位で投与され
る。上記用量単位は活性成分を医薬賦形剤と混合してな
る医薬組成物の形に製剤するのが好ましい。すなわち、
別の態様では、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合
物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に
関する。
【００１５】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
性、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、
活性成分を通常の医薬担体と混合して単位投与剤形で動
物およびヒトに投与することができる。適当な単位投与
剤形は錠剤、カプセル、散剤、顆粒のような経口形およ
び懸濁剤、舌下錠およびバッカル錠投与剤形、皮下、筋
肉内、静脈内、鼻内または眼内投与剤形および直腸投与
剤形を含む。固体組成物を錠剤の形で製造する場合、主
な活性成分はゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似体のよ
うな医薬媒体と混合する。錠剤は蔗糖または他の適当な
原料で被覆することができ、別法としてそれらの活性を
持続または遅くさせ、連続方式で活性成分の決まった量
を遊離させる方法で処理することができる。カプセルの
製法は活性成分と希釈剤とを混合し、軟または硬カプセ
ル中に得られた混合物を注ぐことにより得られる。シロ
ップまたはエリキシル形の製剤は活性成分と甘味剤好ま
しくは無カロリーのもの、防腐剤として、メチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンが好ましく、並びに香味剤お
よび適当な着色剤とともに含むことができる。粉末また
は水分散顆粒は分散剤または湿潤剤、並びにポリビニル
ピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または風味料
と混合した活性成分を含むことができる。
性、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、
活性成分を通常の医薬担体と混合して単位投与剤形で動
物およびヒトに投与することができる。適当な単位投与
剤形は錠剤、カプセル、散剤、顆粒のような経口形およ
び懸濁剤、舌下錠およびバッカル錠投与剤形、皮下、筋
肉内、静脈内、鼻内または眼内投与剤形および直腸投与
剤形を含む。固体組成物を錠剤の形で製造する場合、主
な活性成分はゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似体のよ
うな医薬媒体と混合する。錠剤は蔗糖または他の適当な
原料で被覆することができ、別法としてそれらの活性を
持続または遅くさせ、連続方式で活性成分の決まった量
を遊離させる方法で処理することができる。カプセルの
製法は活性成分と希釈剤とを混合し、軟または硬カプセ
ル中に得られた混合物を注ぐことにより得られる。シロ
ップまたはエリキシル形の製剤は活性成分と甘味剤好ま
しくは無カロリーのもの、防腐剤として、メチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンが好ましく、並びに香味剤お
よび適当な着色剤とともに含むことができる。粉末また
は水分散顆粒は分散剤または湿潤剤、並びにポリビニル
ピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または風味料
と混合した活性成分を含むことができる。
【００１６】直腸投与では、例えばカカオ脂またはポリ
エチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合
剤で製造された座剤を使用する。非経口、鼻内または眼
内投与では、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液または無
菌および注射溶液は、例えばプロピレングリコールまた
はブチレングリコールのような医薬的に共有できる分散
剤および／または湿潤剤を含んで使用する。活性成分は
同様に、所望ならば担体または添加剤の１種またはそれ
以上と共にマイクロカプセル形に製剤することができ
る。上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容
される塩は処置すべき哺乳類の体重キロあたり０．０１
−１００ｍｇの日用量で使用することができ、０．１−
５０ｍｇ／ｋｇが好ましい。ヒトの用量は、処置すべき
患者の年令もしくは予防または治癒の処置の型により１
日あたり０．５−４０００ｍｇと変化するのが好まし
く、２．５−１０００ｍｇがさらに好ましい。好便に
は、用量単位は式（Ｉ）の化合物の活性成分として０．
５−１０００ｍｇを含む。実施例を次に示すが、本発明
により限定されない。
エチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合
剤で製造された座剤を使用する。非経口、鼻内または眼
内投与では、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液または無
菌および注射溶液は、例えばプロピレングリコールまた
はブチレングリコールのような医薬的に共有できる分散
剤および／または湿潤剤を含んで使用する。活性成分は
同様に、所望ならば担体または添加剤の１種またはそれ
以上と共にマイクロカプセル形に製剤することができ
る。上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容
される塩は処置すべき哺乳類の体重キロあたり０．０１
−１００ｍｇの日用量で使用することができ、０．１−
５０ｍｇ／ｋｇが好ましい。ヒトの用量は、処置すべき
患者の年令もしくは予防または治癒の処置の型により１
日あたり０．５−４０００ｍｇと変化するのが好まし
く、２．５−１０００ｍｇがさらに好ましい。好便に
は、用量単位は式（Ｉ）の化合物の活性成分として０．
５−１０００ｍｇを含む。実施例を次に示すが、本発明
により限定されない。
【００１７】
【実施例】実施例１ １−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロピン
塩酸塩 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化りん１２９ｇを３０分間にわたって少しずつ３−
クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン１１８．３
ｇに加えた。混合物を１時間にわたって１０５℃まで加
熱し、この温度を１時間半維持し、その後混合物をさら
に１時間半１１５℃まで加熱した。生じたゴム状物をエ
チルエーテルで抽出し、エーテル相を５％ＮａＯＨで洗
浄し、乾燥および濃縮した。３−クロロ−４−シクロヘ
キシル−α−クロロスチレン１０７ｇを得た。この生成
物をエタノール４５０ｍｌに溶解し、その後ＫＯＨ９４
ｇの存在下２４時間還流加熱した。アルコールの大部分
を濃縮し、水で置きかえ、混合物をエチルエーテルで抽
出、乾燥および濃縮し、粗生成物７２．５ｇを得た。減
圧下蒸留後液体４１．７ｇを得た。 沸点＝水銀４ｍｍで１０２−１０４℃（＝５３３Ｐａ）
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロピン
塩酸塩 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化りん１２９ｇを３０分間にわたって少しずつ３−
クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン１１８．３
ｇに加えた。混合物を１時間にわたって１０５℃まで加
熱し、この温度を１時間半維持し、その後混合物をさら
に１時間半１１５℃まで加熱した。生じたゴム状物をエ
チルエーテルで抽出し、エーテル相を５％ＮａＯＨで洗
浄し、乾燥および濃縮した。３−クロロ−４−シクロヘ
キシル−α−クロロスチレン１０７ｇを得た。この生成
物をエタノール４５０ｍｌに溶解し、その後ＫＯＨ９４
ｇの存在下２４時間還流加熱した。アルコールの大部分
を濃縮し、水で置きかえ、混合物をエチルエーテルで抽
出、乾燥および濃縮し、粗生成物７２．５ｇを得た。減
圧下蒸留後液体４１．７ｇを得た。 沸点＝水銀４ｍｍで１０２−１０４℃（＝５３３Ｐａ）
【００１８】Ｂ）１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−３−プロピン塩酸塩 上記Ａ）で得た生成物９．５ｇおよび塩化銅０．１８ｇ
の混合物をジメトキシエタン４０ｍｌ中周囲温度で撹拌
した。ジメトキシエタン４０ｍｌに溶解したヘキサヒド
ロアゼピン５．１６ｇおよび３５％水性ホルムアルデヒ
ド６．２８ｇの混合物をその後上記溶液に一滴ずつ加
え、反応混合物をその後１時間還流加熱した。溶媒を真
空下濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ溶液にとり、エーテ
ルで抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過および真空下濃縮
した。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素を添加して塩酸塩を製造し、結晶化および濾
過により分離した。 ｍ＝１４．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１９８℃
ル）−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−３−プロピン塩酸塩 上記Ａ）で得た生成物９．５ｇおよび塩化銅０．１８ｇ
の混合物をジメトキシエタン４０ｍｌ中周囲温度で撹拌
した。ジメトキシエタン４０ｍｌに溶解したヘキサヒド
ロアゼピン５．１６ｇおよび３５％水性ホルムアルデヒ
ド６．２８ｇの混合物をその後上記溶液に一滴ずつ加
え、反応混合物をその後１時間還流加熱した。溶媒を真
空下濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ溶液にとり、エーテ
ルで抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過および真空下濃縮
した。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素を添加して塩酸塩を製造し、結晶化および濾
過により分離した。 ｍ＝１４．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１９８℃
【００１９】実施例２ シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１−プ
ロペン塩酸塩 上記実施例１で得られた化合物の遊離塩基１２．８ｇを
酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中の溶液
中、硫酸バリウム上の５％Ｐｄ０．４ｇの存在下で大気
圧下周囲温度で水素化した。触媒を濾過により分離し、
濾過物を真空下濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール＝９
８：２−９８：５で溶出した。純生成物分画を真空下濃
縮し、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を製造し、濾過により分
離した。 ｍ＝８．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１６８℃
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１−プ
ロペン塩酸塩 上記実施例１で得られた化合物の遊離塩基１２．８ｇを
酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中の溶液
中、硫酸バリウム上の５％Ｐｄ０．４ｇの存在下で大気
圧下周囲温度で水素化した。触媒を濾過により分離し、
濾過物を真空下濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール＝９
８：２−９８：５で溶出した。純生成物分画を真空下濃
縮し、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を製造し、濾過により分
離した。 ｍ＝８．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１６８℃
【００２０】実施例３ １−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）エタン塩酸塩 ４−シクロヘキシル−３−クロロアセトフェノン５０
ｇ、ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩３７．７ｇ、トリオキ
サン８．５ｇおよびエタノール５０ｍｌからなる混合物
を濃塩酸０．８５ｍｌの存在下２時間還流加熱した。混
合物は熱時固化した。冷却および濾過し、沈殿物をエタ
ノールで洗浄した。沈殿物をできるだけ少ないエタノー
ルで再結晶させた。得られた無色結晶物をエタノールで
洗浄し、その後乾燥した。 ｍ＝４２．７ｇ、ｍ．ｐ．＝２０８℃
クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）エタン塩酸塩 ４−シクロヘキシル−３−クロロアセトフェノン５０
ｇ、ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩３７．７ｇ、トリオキ
サン８．５ｇおよびエタノール５０ｍｌからなる混合物
を濃塩酸０．８５ｍｌの存在下２時間還流加熱した。混
合物は熱時固化した。冷却および濾過し、沈殿物をエタ
ノールで洗浄した。沈殿物をできるだけ少ないエタノー
ルで再結晶させた。得られた無色結晶物をエタノールで
洗浄し、その後乾燥した。 ｍ＝４２．７ｇ、ｍ．ｐ．＝２０８℃
【００２１】実施例４ １−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロパノ
ール塩酸塩 水酸化ナトリウム２０ｍｌをメタノール２５０ｍｌ中の
上記実施例３で得られた化合物３０ｇの懸濁液に加え、
混合物をその後５℃未満の温度まで冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム７．７ｇをその後その温度に維持しなが
ら少しずつ加えた。混合物をＴＨＦ１００ｍｌを添加し
て均一化させた。温度を再び上昇させて、混合物を１２
時間撹拌した。冷水７００ｍｌをその後加え、混合物を
エーテルで抽出した。有機相を分離、中性になるまで水
で洗浄し、乾燥および最後に真空下濃縮した。油状物２
６．９ｇが得られ、そのうちの６．９ｇをイソプロピル
エーテル２００ｍｌ中に溶解した。ｐＨが酸性になるま
で加えたエーテル中の塩酸溶液を得た。生じた沈殿物を
分離およびその後エタノールで再結晶させた。無色化合
物４．８ｇが得られた。 ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロパノ
ール塩酸塩 水酸化ナトリウム２０ｍｌをメタノール２５０ｍｌ中の
上記実施例３で得られた化合物３０ｇの懸濁液に加え、
混合物をその後５℃未満の温度まで冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム７．７ｇをその後その温度に維持しなが
ら少しずつ加えた。混合物をＴＨＦ１００ｍｌを添加し
て均一化させた。温度を再び上昇させて、混合物を１２
時間撹拌した。冷水７００ｍｌをその後加え、混合物を
エーテルで抽出した。有機相を分離、中性になるまで水
で洗浄し、乾燥および最後に真空下濃縮した。油状物２
６．９ｇが得られ、そのうちの６．９ｇをイソプロピル
エーテル２００ｍｌ中に溶解した。ｐＨが酸性になるま
で加えたエーテル中の塩酸溶液を得た。生じた沈殿物を
分離およびその後エタノールで再結晶させた。無色化合
物４．８ｇが得られた。 ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃
【００２２】実施例５ トランス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１
−プロペン塩酸塩 上記実施例４で得られた化合物に相当する塩基２０ｇお
よびＰ−トルエンスルホン酸１水和物１６．３ｇを水分
離機を備えた装置で２４時間トルエン５００ｍｌ中還流
加熱した。混合物を冷却し、水３００ｍｌ中水酸化ナト
リウム１０ｍｌの混合物を加えた。有機相を分離し、水
相はエタノールで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥およびその後濃縮した。油状物１８．２ｇを
得、イソプロピルエーテルにとり、エタノール中の塩酸
溶液で酸性にした。沈殿した塩酸塩を濾過、洗浄し、最
後にアセトニトリルで再結晶した。無色化合物１０．７
ｇを得た。 ｍ．ｐ．＝２１６℃
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１
−プロペン塩酸塩 上記実施例４で得られた化合物に相当する塩基２０ｇお
よびＰ−トルエンスルホン酸１水和物１６．３ｇを水分
離機を備えた装置で２４時間トルエン５００ｍｌ中還流
加熱した。混合物を冷却し、水３００ｍｌ中水酸化ナト
リウム１０ｍｌの混合物を加えた。有機相を分離し、水
相はエタノールで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥およびその後濃縮した。油状物１８．２ｇを
得、イソプロピルエーテルにとり、エタノール中の塩酸
溶液で酸性にした。沈殿した塩酸塩を濾過、洗浄し、最
後にアセトニトリルで再結晶した。無色化合物１０．７
ｇを得た。 ｍ．ｐ．＝２１６℃
【００２３】実施例６ １−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン塩酸塩 上記実施例５で得られた化合物５ｇの溶液をパラジウム
炭素（５％）２５０ｍｇの存在下常圧で水素化した。水
素の理論容量（３０４ｍｌ）は約１／２時間で消費し
た。触媒をその後濾過し、溶液を乾燥濃縮した。残留物
をアセトニトリルで再結晶させて無色化合物３．２ｇを
得た。 ｍ．ｐ．＝１９６−１９７℃。
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン塩酸塩 上記実施例５で得られた化合物５ｇの溶液をパラジウム
炭素（５％）２５０ｍｇの存在下常圧で水素化した。水
素の理論容量（３０４ｍｌ）は約１／２時間で消費し
た。触媒をその後濾過し、溶液を乾燥濃縮した。残留物
をアセトニトリルで再結晶させて無色化合物３．２ｇを
得た。 ｍ．ｐ．＝１９６−１９７℃。
フロントページの続き (72)発明者 マルチーヌ・ポンスレ フランス34270サン・マチュー・ドゥ・ トルヴィエ、ヴァルフローネ・ル・レイ （番地の表示なし) (72)発明者 ヴァンサン・サンチュシ フランス34980コンベロー、ルト・ド ゥ・サジョル、ル・プチ・ペク４番 (56)参考文献 特開 昭50−77351（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開193875（ＥＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝ＣＨ−(cis)、 −Ｃ≡Ｃ−から選ばれた基であり； Ｘは水素またはハロゲンを表し； Ｙはシクロヘキシル基であるか、またはＸが水素の場
合、フェニル基である; ただし：Ｙがシクロヘキシル基であり、Ｘが水素である
場合、Ａは−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ではなく； Ｙがフェニル基である場合、Ａは−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2
−または−ＣＯ−ＣＨ2−ではない］のヘキサヒドロア
ゼピン誘導体または有機または無機酸とのそれらの塩。 - 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−(cis)および−Ｃ≡Ｃ−か
ら選ばれた基、 Ｘは水素またはハロゲンを表し、 Ｙはシクロヘキシル基でるか、またはＸが水素の場合、
フェニル基である］の請求項１記載のヘキサヒドロアゼ
ピン誘導体。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物の医薬的に許容
される付加塩。 - 【請求項４】 式(Ｉ)［式中、Ｙがシクロヘキシル基で
ある］の請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ
ニル）−１−プロペン塩酸塩。 - 【請求項６】 式(Ｉ)［式中、Ｙがフェニル基である］
の請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ａ)ホルムアルデヒドおよびヘキサヒド
ロアゼピンを、式： 【化３】 ［式中、ＸおよびＹは請求項１と同意義］のアセトフェ
ノンと縮合反応を行い、式(Ｉ)［式中、Ａは−ＣＯ−Ｃ
Ｈ2−基である］の誘導体を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を上記で得た式(Ｉ)の化合物と
反応させて、式(Ｉ)[式中、Ａは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2
−基である]の化合物を製造し、 ｃ）最後に、必要ならば、式(Ｉ)の化合物の付加塩を、
適当な有機または無機酸の付加により製造することを特
徴とする、式(Ｉ)[式中、Ａが−ＣＯ−ＣＨ2−および−
ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−基から選ばれる］の請求項１に
記載のヘキサヒドロアゼピン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 ａ)ホルムアルデヒドおよびヘキサヒド
ロアゼピンを、式： 【化４】 ［式中、ＸおよびＹは請求項１と同意義］のフェニルア
セチレン誘導体と縮合反応させて、式(Ｉ)[式中、Ａは
−Ｃ≡Ｃ−基である]の誘導体を得、 ｂ）所望ならば、支持金属触媒の存在下で水素化によっ
て、工程ａ)で得られた誘導体から直接、シス形の式
(Ｉ)のビニレン化合物を製造し、 ｃ）最後に、必要ならば、式(Ｉ)の化合物の付加塩を、
適当な有機または無機酸の付加により製造することを特
徴とする、式(Ｉ)[Ａが−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−(ci
s)から選ばれる］の請求項２に記載のヘキサヒドロアゼ
ピン誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 活性成分として、式： 【化５】 ［式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ
2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた基であり； Ｘは水素またはハロゲンを表し； Ｙはシクロヘキシル基であるか、またはＸが水素の場
合、フェニル基である]のヘキサヒドロアゼピン誘導体
または有機酸または無機酸とのそれらの塩の少なくとも
１種を含む抗精神病薬。 - 【請求項１０】 活性成分が医薬用添加剤と混和されて
いる単位用量形である、請求項９記載の抗精神病薬。 - 【請求項１１】 活性成分（Ｉ）を０．５−１０００ｍ
ｇ含む単位用量形である請求項１０記載の抗精神病薬。
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