JP2003096060A

JP2003096060A - ２−（４−アルキル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒドおよびベンジリデニル化合物の製造方法

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Publication number: JP2003096060A
Application number: JP2002246898A
Authority: JP
Inventors: Stanley Walter Walinsky; スタンリー・ウォルター・ウォリンスキー; Terry Gene Sinay Jr; テリー・ジーン・シネイ，ジュニアー; Joseph Philip Rainville; ジョセフ・フィリップ・レインヴィル
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-27
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2022-08-27
Also published as: CN1403448A; HUP0202907A3; DE60213043D1; CN1172920C; CY1106126T1; ZA200206888B; EP1288208B1; TWI234563B; HU0202907D0; HUP0202907A2; RU2222533C1; AR036373A1; AU2002300770B2; DK1288208T3; HK1051190A1; PL355799A1; IL151430A0; MXPA02008538A; YU62302A; ATE332897T1

Abstract

(57)【要約】【課題】改善された式Ｉおよび式ＩＩの化合物の新規
な製造法を提供する。【解決手段】水を溶媒として用いる、式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ¹はここで定義した通りである）の化合物お
よび式ＩＩ：【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ²はここで定義した通りである）の
化合物の新規な製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式Ｉ：

【０００２】

【化１１】（式中、Ｒ¹はここで定義した通りである）の化合物の
新規な製造方法に関する。本発明はまた、式ＩＩ：

【０００３】

【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ²はここで定義した通りである）の
化合物の新規な製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】式Ｉの化合物の別の製造法は、１９９８
年４月９日公開の国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３３
号（参照することによってここに記載されたものとす
る）に記載されている。式Ｉの化合物を製造するために
本技術分野で用いられてきた従来法は、Ｗatthey等, J.
Med. Chem., 1983, 26: 1116-1122 およびReinhoudt
等,Synthesis, 1987, 641-645に記載のアリール−ピペ
ラジン縮合である。これらのアリール−ピペラジン縮合
では、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシ
ドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、式Ｉ
の生成物を約４０〜７０％の収率で得る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の方法は、水を
溶媒として用いることにより、従来法に比べてかなりの
改善を示す。水溶媒に基づく反応は、反応収率がより高
いばかりでなく、より高純度の生成物を生じ、生成物の
単離がより容易である。もちろん、水は廃棄物管理およ
び環境の観点から非常に好都合な溶媒である。式Ｉの化
合物は、式ＩＩの化合物の製造工程における中間体であ
る。

【０００６】国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３３号に
も記載されている、本発明の方法で製造される式ＩＩの
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、特に５
−ＨＴ_1Aおよび５ＨＴ_1Dレセプターの一方または両方
の、セロトニン１（５−ＨＴ₁）レセプターの選択的ア
ゴニストおよびアンタゴニストとして有用である。これ
らの化合物は、高血圧、全ての型のうつ病（例えば、癌
患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞
後のうつ病、症候群下交感神経性うつ病、不妊症の婦人
のうつ病、小児うつ病、大抑うつ性疾患、単発性うつ
病、再発性うつ病、幼児虐待誘導うつ病、分娩後うつ
病、気分変調；非定型特徴、メランコリー特徴、精神病
性特徴、カタトニー性特徴のあるまたはない軽い、穏や
かな、または重いうつ病；季節的情動障害；老人性うつ
病、慢性うつ病；うつ病気分または不安および抑うつ気
分のある適応障害；混じり合った不安およびうつ病；薬
物誘導気分障害；および一般的な医学的状態に二次的な
気分障害）、双極性障害（抑うつ期を含む）、全汎不安
障害、社会的不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広
所恐怖症、社会恐怖症および一時的恐怖症）、外傷後ス
トレス症候群、回避人格異常、早漏、摂食障害（例え
ば、酒宴摂食障害、神経性食欲不振および神経性病的飢
餓）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、
ニコチンおよびベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発
性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障害、
広所恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害；記憶障
害（例えば、痴呆、健忘症、老人性認識低下（ＡＲＣ
Ｄ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病にお
ける痴呆、神経弛緩誘導振せんおよび晩期口部ジスキネ
ジー）、内分泌疾患（例えば、過プロラクチン血症）、
血管痙攣（特に大脳血管系における）、小脳性運動失
調、胃腸管疾患（運動および分泌の変化を含む）、統合
失調症のネガティブな症状、月経前症候群、線維筋肉痛
症候群、ストレス性失禁、トイレ症候群、抜毛癖、盗
癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作
性片頭痛、頭痛（血管障害を伴う）、自閉症、全体的な
発達異常ＮＯＳ、アスペルガー疾患、選択的無言症、慢
性の運動および音声チック障害、身体化障害、不眠症、
間欠的激情障害、放火癖、ギャンブル癖、欲求コントロ
ール障害、月経前困難症、および注意欠陥／多動障害
（ＡＤＨＤ）、並びに５−ＨＴ₁アゴニストまたはアン
タゴニストが示される他の疾患の治療に有用である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：

【０００８】

【化１３】（式中、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）の化合物の
製造方法であって、式ＩＩＩ：

【０００９】

【化１４】の化合物を式ＩＶ：

【００１０】

【化１５】の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で反応させる
工程を含む方法に関する。

【００１１】本発明の好ましい態様では、反応における
式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は１．０〜
２．０の範囲である。より好ましい態様では、式ＩＶの
化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は約１．８である。
本発明における金属炭酸塩は、好ましくはアルカリ金属
炭酸塩、より好ましくは炭酸カリウムまたはナトリウ
ム、最も好ましくは炭酸カリウムである。金属炭酸塩対
式ＩＩＩの化合物のモル比は、好ましくは２．０〜１．
２、より好ましくは約１．５である。反応における水の
体積は、式ＩＩＩの２−フルオロベンズアルデヒド１ｇ
当たり好ましくは４〜３０ml、より好ましくは式ＩＩＩ
の化合物１ｇ当たり６〜３０ml、最も好ましくは式ＩＩ
Ｉの化合物１ｇ当たり８．０mlである。

【００１２】好ましい態様では、本発明は、Ｒ¹がメチ
ル、エチルまたはプロピルである式Ｉの化合物の製造方
法に関する。より好ましい態様では、本発明は、Ｒ¹が
メチルである式Ｉの化合物の製造方法に関する。

【００１３】本発明はさらに、式Ｉの化合物を水性アル
カノール中のアシル塩化物、または水性アルカノールに
溶解したガス状ＨＣｌと反応させることを含む、式Ｉの
化合物の塩酸塩の製造方法に関する。

【００１４】本発明はまた、式ＩＩ：

【００１５】

【化１６】（式中、Ｒ¹は上記定義通りであり、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_m
Ｂであり、ｍは０、１、２または３であり、Ｂはフェニ
ルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチル
基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから
独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていて
もよい）の化合物の製造方法であって、式Ｉの化合物の
塩酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：

【００１６】

【化１７】（式中、Ｒ²は上記定義通りである）の化合物と反応さ
せる工程を含む方法に関する。

【００１７】好ましくは、式ＩＩの化合物の製造法で用
いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルキル
アミンまたはアルカリ金属アミンであり；より好ましく
は、塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化
リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプロポ
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロ
ピルアミドであり；最も好ましくは、塩基は水酸化リチ
ウムまたは水素化ナトリウムであり；さらに好ましく
は、塩基は水酸化リチウムの１水和物または無水物であ
る。この工程に適した溶媒は、好ましくはイソプロパノ
ールまたはトルエン、より好ましくはトルエンである。

【００１８】好ましい態様では、本発明は、Ｒ²がクロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される
１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
る式ＩＩの化合物の製造方法に関する。

【００１９】より好ましい態様では、本発明は、Ｒ²が
クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードから独立して
選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルである式ＩＩの化合物の製造方法に関する。

【００２０】最も好ましい態様では、本発明は、Ｒ²が
３，４−ジクロロフェニルである式ＩＩの化合物の製造
方法に関する。本発明はまた、式ＩＩ：

【００２１】

【化１８】（式中、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ²は−
（ＣＨ₂）_mＢであり、ｍは０、１、２または３であり、
Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよ
びナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およ
びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置
換されていてもよい）の化合物の製造方法であって、（ｉ）式ＩＩＩ：

【００２２】

【化１９】の化合物を式ＩＶ：

【００２３】

【化２０】の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で、反応さ
せ；（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された式Ｉ：

【００２４】

【化２１】（式中、Ｒ¹は上記定義通りである）の化合物を水性ア
ルカノールに溶解したアシル塩化物またはガス状塩酸と
反応させ；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された式Ｉの化合物の
塩酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：

【００２５】

【化２２】（式中、Ｒ²は上記定義通りである）の化合物と反応さ
せる工程を含む方法に関する。

【００２６】好ましくは、この３工程法では、Ｒ¹はメ
チルであり、Ｒ²は３，４−ジクロロフェニルである。
さらに、工程（ｉ）における金属炭酸塩は、好ましくは
アルカリ金属炭酸塩、より好ましくは炭酸カリウムまた
はナトリウム、最も好ましくは炭酸カリウムである。工
程（ｉ）では、金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物のモル比
は、好ましくは２．０〜１．２、より好ましくは約１．
５である。

【００２７】好ましくは、工程（ｉｉ）では、アシル塩
化物が用いられ、それは塩化アセチルであるのが好まし
く、アルカノールはイソプロパノールである。工程（ｉ
ｉｉ）では、式ＩＩの化合物の製造法で用いられる塩基
は、好ましくは水素化ナトリウム、水素化リチウム、水
酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプ
ロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソ
プロピルアミドであり；最も好ましくは、塩基は水酸化
リチウムまたは水素化ナトリウムであり；さらに好まし
くは、塩基は水酸化リチウムの１水和物または無水物で
ある。この工程に適した溶媒は、好ましくはイソプロパ
ノールまたはトルエン、より好ましくはトルエンであ
る。

【００２８】本発明はまた、式ＩＩの化合物およびクエ
ン酸を適当な溶媒中で混合する工程を含む、式ＩＩの化
合物のクエン酸塩の製造に関する。適当な溶媒は、好ま
しくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノール、より好ましくはイソ
プロパノールである。

【００２９】ここで用いる用語「アルキル」には、断り
がなければ、直鎖、分枝もしくは環状部分またはこれら
の混ざったものを有する飽和１価炭化水素基が含まれ
る。ここで用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、
特に断りがなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。

【００３０】ここで用いる用語「適当な溶媒」は、断り
がなければ、個々に示す物質、化合物または試薬を大部
分溶解して、分子またはイオンレベルでその物質または
化合物の均一分散混合物を形成する働きをする媒質を意
味する。

【００３１】ここで用いる用語「薬学的に許容される
塩」は、断りがなければ、ここで定義されるようなプロ
トン酸の酸付加塩、または酸付加塩の水和物を指す。本
発明の方法の化合物の酸付加塩の製造に用いられる用語
「プロトン酸」は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的
に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水
素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、およびパモエート（すなわち、１，１
´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ
ート）塩を形成するものである。

【００３２】「治療すること」とは、病気、障害もしく
は状態、またはこれらの１つ以上の症状をなくしたり、
緩和したり、それらの進行を抑制したり、あるいは予防
することを指し、「治療」は上で定義したような治療行
為を指す。

【００３３】本発明は、式Ｉの化合物の製造方法の改良
を含み、この改良法は、そのような化合物の製造にこれ
まで用いられていたジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル
−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒の代わ
りに、溶媒として水の使用を可能にするものである。断
りがなければ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りである。

【００３４】

【発明の実施の形態】スキームＩ

【００３５】

【化２３】スキームＩを参照すると、工程（ｉ）では、式ＩＩＩの
化合物および式ＩＶの化合物を水溶媒中の水溶性塩基の
存在下で反応させる。好ましくは１．０〜２．０、より
好ましくは約１．８の式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合
物の化学量論比が反応で用いられる。水溶性塩基は、好
ましくは金属炭酸塩、より好ましくはアルカリ金属炭酸
塩、最も好ましくは炭酸カリウムである。さらに、好ま
しくは１．０〜１．５、より好ましくは１．５の金属炭
酸塩対式ＩＩＩの化合物の化学量論比が反応で用いられ
る。さらに、反応における水の体積は、式ＩＩＩの化合
物１ｇ当たり、好ましくは４〜３０ｍｌ、より好ましく
は６〜１２ｍｌ、最も好ましくは８ｍｌである。反応は
還流（１００〜１０５℃）させながら行ない、完了する
までＨＰＬＣのような技術でモニターし、その後、冷却
し、そして塩化メチレンのような有機溶媒で抽出する。
おもしろいことには、２−クロロベンズアルデヒドまた
は３−フルオロベンズアルデヒドのような化合物を２−
フルオロベンズアルデヒドの代わりに上記の条件下で用
いると、これらの化合物は未反応のままであり、付加生
成物は反応混合物中に検出されない。しかしながら、４
−フルオロベンズアルデヒド化合物は反応して、同様な
条件下で置換生成物を高収率で生じる（実施例２参
照）。

【００３６】表１に、メチルピペラジンを式ＩＶの化合
物として用いる本発明の方法の場合のいくつかの反応条
件を示す。最高収率は、水溶性塩基として炭酸ナトリウ
ムおよびカリウムを用いることから得られることが明ら
かである。式ＩＩＩの化合物のモル当量に基づいて、反
応は１．５〜２．０当量のメチルピペラジンおよび約
１．５当量の炭酸塩で行なうのがベストである。表１式Ｉの化合物の製造

【００３７】

【表１】スキーム１の工程（ｉｉ）は、式Ｉの化合物の塩酸塩
（式Ｉ´）の製造である。式Ｉの化合物は水性アルカノ
ール溶媒、好ましくは水性イソプロパノール、より好ま
しくは５％未満の水性イソプロパノール、最も好ましく
は１．０％の水性イソプロパノールに周囲温度で溶解す
る。アシル塩化物（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＣＯＣ
ｌ）、好ましくは塩化アセチルを溶液に加える。この工
程では１．０〜１．５のアシル塩化物対式Ｉの化合物の
化学量論比を用いるのが好ましい。反応混合物はスラリ
ーを形成する。これを約０℃に冷却し、粒状化し、濾過
する。あるいは、式Ｉの化合物の塩酸塩は、約１．０当
量のガス状ＨＣｌを＜１．０％水性イソプロパノールま
たは酢酸エチルに溶解することによって製造することが
できる。

【００３８】式Ｉの化合物の他の水溶性塩は、式Ｉの化
合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中の酸と
反応させることによって形成しうる。収率はかなりよい
が、式Ｉの化合物の塩酸塩が、式ＩＩの化合物を製造す
るための反応条件で最もよく作用する。表２式Ｉの化合物のクエン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩およびメシレート塩の製造

【００３９】

【表２】スキームＩＩ

【００４０】

【化２４】スキームＩＩを参照すると、式Ｉの化合物は、アルドー
ル縮合条件（工程（ｉｉｉ）で式ＩＩの化合物に変換さ
れる。アルドール縮合では、Ｒ¹が上記定義通りの式Ｉ
´の化合物（式Ｉの化合物の塩酸塩）を、Ｒ²が上記定
義通りの式Ｖの化合物と、塩基の存在下で反応させる。
水を除去する技術には、分子ふるいまたは、溶媒との共
沸混合物として生成される水を単離するディーン−スタ
ークトラップを使用することが含まれる。アルドール反
応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ＴＨＦ／トリエチルアミン、イソプロパノール、
メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、約−
７８℃〜約８０℃の温度で一般に行われる。アルドール
形成工程での使用に適した塩基にはアルカリ金属水酸化
物、水素化物、炭酸塩、アルキルアミン、またはアミン
自体があり、使用塩基は、より好ましくは、水素化ナト
リウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、ナトリウム
メトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドであり、最
も好ましくは、水酸化リチウムまたは水素化ナトリウム
であり、さらに好ましくは、塩基は水酸化リチウムの１
水和物または無水物である。この工程に適した溶媒は、
好ましくはイソプロパノールまたはトルエン、より好ま
しくはトルエンである。アルドール縮合については、
「Modern Synthetic Reactions」, Herbert O. House,
第２版, W. A. Benjyamin,Menlo Park, California, 62
9-682 (1972) およびTetrahedron, 38 (20), 3059(198
2)に記載されている。

【００４１】アルドール反応の完了を、例えばＨＬＣも
しくはＨＰＬＣまたは他の適当な検出法によって確認し
た後、反応混合物を最適には０〜５℃に冷却し、１〜２
時間粒状化し、そして濾過する。溶媒で湿ったケークを
水中でスラリーにし、濃ＨＣｌを加えてｐＨを約７〜８
に調整する。形成したスラリーを冷却し、粒状化し、そ
して濾過して生成物を得る。

【００４２】上記のように、好ましい塩基である水酸化
リチウム１水和物を用いるとき、水酸化リチウム対反応
体の化学量論量は１．２〜５．０当量で変えうるが、反
応完了時間は変化する。アルドール反応は水酸化リチウ
ムで触媒されるようだ。水酸化カリウムを、Ｒ²がジク
ロロフェニルである式Ｉ´の化合物と式Ｖの化合物との
イソプロパノール中でのアルドール反応の触媒に用いる
と、収率がかなり減少することに注目すべきである。水
酸化カリウムは大きな副反応としてのチオモルホリノン
環の加水分解に有利に働くようである。式ＩＩの化合物
が製造されると、その薬学的に許容される酸付加塩が、
適当なプロトン酸との反応により形成される。特に好ま
しいのは式ＩＩの化合物のクエン酸酸付加塩である。

【００４３】前記の実験の項で詳記されていない本発明
の他の化合物は、上記反応の組み合わせを用いて製造す
ることができ、これは本技術分野における当業者にとっ
て明らかなことであろう。

【００４４】上記スキームＩおよびＩＩで説明した各反
応では、断りがなければ圧力は限定されない。約０．９
〜約２気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧、すなわ
ち、約１気圧が便宜上好ましい。

【００４５】本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩と同一であるが、
１つ以上の原子が自然界に通常多く見られる原子質量ま
たは原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有す
る原子に入れ代えられている、同位体標識した化合物を
用いる本発明の方法に関する。本発明の化合物またはそ
れらの塩に組み込むことができる同位体の例は、水素、
炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、
例えばそれぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、
¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌである。

【００４６】本発明の特定の同位体標識した化合物、例
えば、³Ｈおよび¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込ま
れた化合物は、例えば、薬剤および／または基質組織分
布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち、³
Ｈ、および炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃ同位体は、製造
および検出性が容易であるため特に好ましい。さらに、
重水素、すなわち、²Ｈのようなより重い同位体で置き
換えると、代謝安定性がより高まることにより特定の治
療利点、例えば生体内半減期の増加または必要投与量の
減少が得られ、従って、ある状況では好ましいことにな
る。

【００４７】式ＩＩの化合物に関する活性、活性試験
法、投与量、投与形態、投与方法および背景情報は、１
９９８年４月９日公開国際特許公開ＷＯ９８／１４４３
３に記載されている。本発明の方法を用いて製造された
式ＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩
は、セロトニン−１レセプターに対する有意なアゴニス
トおよびアンタゴニスト活性を示し、上記の広範囲な臨
床状態の治療に有用である。

【００４８】式ＩＩの活性化合物およびそれらの薬学的
に許容される塩は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋
肉内または皮下）、経皮または局所ルートのいずれかに
より哺乳動物へ投与しうる。本発明の組成物は１種以上
の薬学的に許容される担体を用いて一般的な方法で配合
しうる。従って、本発明の活性化合物は、経口、口内、
鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）ま
たは直腸投与用に、あるいは吸入または吹付けによる投
与に適した形で配合しうる。

【００４９】経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、
結合剤（例えば、予めゲル化したトウモロコシデンプ
ン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微晶質セル
ロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊
剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコ
ール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤を
用いて一般的な方法で製造した錠剤またはカプセルの形
をとりうる。錠剤は本技術分野で周知の方法によって被
覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶
液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、あるい
は使用前に水または他の適当な賦形剤と共に構成するた
めの乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体
製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メ
チルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例え
ば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコー
ル）；および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のよう
な薬学的に許容される添加剤を用いて一般的な方法で製
造しうる。

【００５０】本発明の活性化合物は、一般的なカテーテ
ル挿入技術または注入の使用を含めた注射による非経口
用に配合しうる。注射用配合物は、防腐剤を加えた、単
位投与量形、例えばアンプルまたは多数回分投与量容器
で提供しうる。本組成物は、油性もしくは水性賦形剤中
の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって
もよく、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤
のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成
分は、使用前に適当な賦形剤、例えば発熱物質非含有殺
菌水を用いて再構成するための粉末の形でもよい。

【００５１】本発明の活性化合物はまた、例えばココア
バターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤
を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用組成物
に配合してもよい。

【００５２】鼻内投与または吸入による投与の場合、本
発明の活性化合物は、溶液または懸濁液の形で、患者に
よって圧搾またはポンプ押し出しされるポンプスプレー
容器から、あるいは適当な噴射剤、例えばジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス
を用いる加圧容器または噴霧器からのエーロゾル噴霧と
して放出されるのが好都合である。加圧エーロゾルの場
合、投与量単位は計量された量を放出するバルブを備え
ることによって測定しうる。加圧容器または噴霧器は活
性化合物の溶液または懸濁液を含みうる。吸入または吹
付けに用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼ
ラチンでできている）は、本発明の化合物および適当な
粉末基剤、例えば乳糖またはデンプンの粉末混合物を含
有させて配合しうる。

【００５３】上記状態（例えば、うつ病）の治療のため
に平均的な成人に経口、非経口または口内投与するため
の本発明の活性化合物の提示投与量は、単位投与量当た
り０．１〜２００ｍｇであり、これは例えば、１日に１
〜４回投与しうる。平均的な成人における上記状態（例
えば、片頭痛）の治療用エーロゾル配合物は、エーロゾ
ルの各計量投与量または「一吹き」が２０〜１０００μ
ｇの本発明の化合物を含有するようにするのが好まし
い。エーロゾルの１日の投与量は１００μｇ〜１０ｍｇ
である。投与は１日数回、例えば２、３、４または８回
で、例えば各回１、２または３用量与えうる。

【００５４】上記状態の患者の治療用５−ＨＴ取り込み
阻害剤、好ましくはセルトラリンを含む本発明の活性化
合物の使用に関しては、これらの化合物が前記ルートの
いずれかによって単独でまたは薬学的に許容される担体
と組み合わせて投与しうること、およびそのような投与
が１回または多数回の投薬で行うことができることに留
意すべきである。さらに詳しくは、活性物質の組み合わ
せは様々な投与形態で投与することができる。すなわ
ち、それらは各種薬学的に許容される不活性担体と組み
合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキ
ャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、
エリキシル、シロップ等の形にしうる。そのような担体
には、固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各
種非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、そのような経
口医薬配合物は、一般に用いられる様々な甘味剤および
／またはフレーバー剤を含んでいてもよい。一般に、式
Ｉの化合物はそのような投薬形態中に、全組成物の約
０．５〜約９０重量％の濃度レベル、すなわち、望まし
い単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、５−Ｈ
Ｔ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンはそのよ
うな投薬形態中に、全組成物の約０．５〜約９０重量％
の濃度レベル、すなわち、望ましい単位投与量を提供す
るのに十分な量で存在する。

【００５５】上記状態の治療のために平均的な成人に経
口、直腸または口内投与するための組み合わせ配合物
（本発明の活性化合物および５−ＨＴ再取り込み阻害剤
を含有する配合物）中の本発明の活性化合物の提示１日
量は、単位投与量当たり、式Ｉの活性成分約０．０１〜
約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２００ｍｇで
あり、これは、例えば、１日に１〜４回投与することが
できる。

【００５６】

【実施例】本発明を次に実施例で説明する。しかしなが
ら、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されない。実施例１２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒ
ド炭酸カルシウム（８．３ｇ、６０mmol）および１−メチ
ルピペラジン（７．２ｇ、７２mmol）を４０mLの水に溶
解し、２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０
mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２２．５時
間、還流加熱（１００〜１０４℃）したところ、ＨＰＬ
Ｃは反応が完了したことを示した。溶液を２０〜２５℃
に冷却し、塩化メチレン（２×４０mL）で抽出した。塩
化メチレン抽出物を一緒にし、水（２×５０mL）で洗浄
し、減圧下で濃縮して黄色油状物（７．８ｇ、収率９６
％）を得た。¹H ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）から、黄色油状
物は本質的に純粋な表題化合物であることが分かり、¹H
ＮＭＲスペクトルは文献値（Walters 等、 Synthesi
s, 1987: 641）と一致した。

【００５７】

【数１】実施例２４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒ
ド炭酸カルシウム（３．３ｇ、２４mmol）および１−メチ
ルピペラジン（２．８ｇ、２９mmol）を１６mLの水に溶
解し、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６
mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２１時間、還
流加熱（１００〜１０３℃）したところ、ＨＰＬＣは反
応が完了したことを示した。溶液を２０〜２５℃に冷却
し、塩化メチレン（２×３０mL）で抽出した。塩化メチ
レン抽出物を一緒にし、水（２×３０mL）で洗浄し、減
圧下で濃縮して黄色油状物（３．１ｇ、収率９６％）を
得た。粗製固体をヘキサン中で粉砕して結晶を得た。融
点６０．５〜６２．０℃。

【００５８】

【数２】実施例３２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒ
ド塩酸塩２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒ
ド（７．８ｇ、３８mmol）を窒素雰囲気下、２０〜２５
℃の０．１％水性イソプロパノール（６２mL）に溶解
し、次に２．８mL（４０mmol）のそのままの塩化アセチ
ルを徐々に加えた。得られたスラリーを０〜５℃に冷却
し、１時間粒状化し、そして濾過した。ケークを冷（０
〜５℃）イソプロパノール（８mL）、次いでヘキサン
（１６mL）で洗浄し、そして真空中、２５〜３０℃で乾
燥した。表題化合物（７．９ｇ、収率８３％）が淡黄色
固体として得られた。望ましいならば、表題化合物を還
流イソプロパノール（６L／kg固体）から再結晶する
と、棒状結晶（融点２２５〜２２６℃）が得られ、収率
９３％で回収した。

【００５９】

【数３】上記の手順では、１．０〜１．５当量の塩化アセチルを
うまく用いたところ、８９〜９０％の単離収率で優れた
品質の表題化合物が得られた。あるいは、表題化合物
は、０．１％水性イソプロパノールに溶解した１．０当
量のガス状ＨＣｌから９１％の収率で、または酢酸エチ
ルに溶解した１．０当量のガス状ＨＣｌから９６％の収
率で製造することができる。ガス状ＨＣｌを用いて製造
した塩の品質は塩化アセチル法と同等であった。実施例４（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンジリデニ
ル］−３−チオモルホリノンＡ．窒素雰囲気下、２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（２５．０ｇ、１０４
mmol）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオ
モルホリノン（２７．３ｇ、１０４mmol）、および無水
水酸化リチウム（７．５ｇ、３１３mmol）を１００mLの
イソプロパノールに加えた。混合物を攪拌し、３５〜４
０℃で１４１時間加熱したところ、ＨＰＬＣは反応が完
了したことを示した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、
１００mLの水を加えた。濃ＨＣｌを加えることにより、
ｐＨを７〜８に調整した。スラリーを０〜５℃に冷却
し、２時間造粒化し、次に濾過した。ケークを５０mLの
イソプロパノール／水（１：１）混合物で洗浄し、周囲
温度で空気乾燥して、融点１６６．５〜１６７℃の黄色
針状晶３８．３ｇ（収率８２％）を得た。黄色針状晶の
スペクトルおよび物理的性質は確かな試料と一致した。

【００６０】Ｂ．２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（２５．０ｇ、１０４mm
ol）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオモ
ルホリノン（２７．３ｇ、１０４mmol）、水酸化リチウ
ム１水和物（６．５５ｇ、１５６mmol）およびトルエン
（７５mL）を窒素雰囲気下で一緒にし、還流加熱（１１
０〜１１２℃）した。ディーン・スターク装置を用いる
ことによって、冷却したトルエン／水共沸混合物から水
を連続的に除去した。反応混合物を２０．５時間還流加
熱したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示し
た。混合物を０〜５℃に冷却し、１２．５mLのトルエン
を加えて攪拌を容易にした。スラリーを０〜５℃で２時
間造粒化し、濾過し、ケークを２５mLの冷トルエンで洗
浄した。単離した固体を４００mLの水に懸濁させ、濃Ｈ
Ｃｌを加えることによってスラリーのｐＨを７〜８にし
た。固体を濾過し、１００mLの水で洗浄し、次に周囲温
度で一定の重量に乾燥して、４２．１ｇ（収率９０％）
の純粋な表題化合物を得た。

【００６１】Ｃ．鉱油（１９５mg、４．８mmol）中の
６０％ＮａＨの懸濁液を４mLのＴＨＦに窒素雰囲気下で
加え、次にＮａＨ／ＴＨＦ混合物を２０分かけて、２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド
（０．８２ｇ、４．０mmol）および４−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−チオモルホリノン（１．１ｇ、
４．０mmol）のＴＨＦ９mL中の溶液に窒素下で加えた。
混合物を３０〜３５℃に温め、Ｈ₂ガスを３０分にわた
って放った。混合物をさらに３０分間、３０〜３５℃で
加熱し、次に室温に冷却し、水（２０mL）で急冷した。
９mLの１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを１．８に調整して溶液を得
た。これを２０〜２５℃で２時間攪拌した。１Ｎ−Ｎａ
ＯＨでｐＨを約７．７に調整したところ、流動性の黄色
スラリーが沈殿した。固体を２０〜２５℃で２時間造粒
化し、０〜５℃に冷却し、濾過した。固体を水（５mL）
で洗浄した後、真空中、４０℃で乾燥して、約１．６ｇ
の表題化合物の黄色針状晶（収率８９％）を得た。

【００６２】Ｄ．窒素雰囲気下、２０〜２５℃で、ト
リエチルアミン（４．２ｇ、４１．７mmol）を、乾燥Ｔ
ＨＦ１００mL中の２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（１０．０ｇ、４１．７
mmol）の攪拌懸濁液に加えた。スラリーを室温で１時間
攪拌し、濾過した。４−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−チオモルホリノン（１１．１ｇ、４２．４mmo
l）、および鉱油中のＮａＨ（５０．３mmol、１．２当
量）の６０％懸濁液２．０ｇを、２０〜２５℃のＴＨＦ
濾液に加えた。ＮａＨを加えたとき、水素がいくらか放
出された。混合物を３０〜３５℃に温めた後、温度を２
時間維持したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを
示し、水素の放出は停止した。溶液を室温に冷却し、３
４０mLの水を加えた。６Ｎ−ＨＣｌでｐＨを約７．５に
調整してスラリーを得た。これを０〜５℃で１時間攪拌
した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下、４０
℃で一晩乾燥した。表題化合物の純粋な黄色針状晶（１
４．８ｇ、収率８０％）が得られた。実施例５（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オンクエン酸塩窒素雰囲気を維持した適当なきれいなフラスコに、
（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン（２３．２ｇ、５１．
８mmol）、クエン酸（１０．４ｇ、５４．４mmol）、お
よび６０３mLのきれいな水性イソプロパノール溶液
（１：１v/v）を加えた。スラリーが形成され、これを
還流加熱（８３〜８４℃）すると、約７０℃の溶液が得
られた。溶液を０．５時間、さらに還流加熱し、次に熱
濾過した。濾液を０．４５時間かけて５０〜５５℃に徐
々に冷却し、次に５０〜５５℃で１時間維持した。スラ
リーをさらに０〜５℃に冷却し、１〜２時間造粒化し、
濾過した。白色結晶固体を５０％水性イソプロパノール
（５０mL）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、２９．１
ｇの表題化合物（収率８８％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者テリー・ジーン・シネイ，ジュニアーアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメント (72)発明者ジョセフ・フィリップ・レインヴィルアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・ディベロプメントＦターム(参考） 4C036 AA06 AA07 AA12 AA18 4H039 CA29 CG10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（式中、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）の化合物の
製造方法であって、式ＩＩＩ：【化２】の化合物を式ＩＶ：【化３】の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で反応させる
工程を含む方法。
【請求項２】反応における式ＩＶの化合物対式ＩＩＩ
の化合物のモル比が１．０〜２．０の範囲である、請求
項１に記載の方法。
【請求項３】式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモ
ル比が約１．８である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】本発明の方法における金属炭酸塩が好ま
しくはアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載の方
法。
【請求項５】アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムまた
は炭酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物のモル比
が２．０〜１．２の範囲である、請求項１に記載の方
法。
【請求項７】水の体積が式ＩＩＩの化合物１ｇ当たり
４〜３０mlである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】式Ｉの化合物を水性アルカノールに溶解
したアシル塩化物またはガス状ＨＣｌと反応させて、式
Ｉの化合物の塩酸塩を製造する工程をさらに含む、請求
項１に記載の方法。
【請求項９】式Ｉの化合物の塩酸塩を、適当な溶媒
中の塩基の存在下で、式Ｖ：【化４】（式中、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_mＢであり、ｍは０、１、２
または３であり、Ｂはフェニルまたはナフチルであり、
前記フェニルおよびナフチル基のそれぞれは、クロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ
以上の置換基で置換されていてもよい）の化合物と反応
させて、式ＩＩ：【化５】（式中、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ²は上記
定義通りである）の化合物を製造する工程をさらに含
む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属ア
ルキルアミンまたはアルカリ金属アミンである、請求項
９に記載の方法。
【請求項１１】塩基が水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウ
ムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウ
ムジイソプロピルアミドである、請求項９に記載の方
法。
【請求項１２】塩基が水酸化リチウムの１水和物また
は無水物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】適した溶媒がイソプロパノールまたは
トルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】式ＩＩ：【化６】（式中、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ²は−
（ＣＨ₂）_mＢであり、ｍは０、１、２または３であり、
Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよ
びナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およ
びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置
換されていてもよい）の化合物の製造方法であって、（ｉ）式ＩＩＩ：【化７】の化合物を式ＩＶ：【化８】の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で反応させる
工程；（ｉｉ）式Ｉ：【化９】（式中、Ｒ¹は工程（ｉ）で定義した通りである）の化
合物を水性アルカノールに溶解したアシル塩化物または
塩酸と反応させる工程；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された式Ｉの化合物の塩
酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：【化１０】（式中、Ｒ²は上記定義通りである）の化合物と反応さ
せる工程を含む方法。
【請求項１５】Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が３，４−ジ
クロロフェニル基である、請求項１４に記載の方法。