TWI222972B - Amido ether substituted imidazoquinolines - Google Patents

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1222972 A7 B7 五、發明説明（彳 發明範疇 本發明係關於在位置-1具有醚及醯胺基官能度之咪唑並喹 啉化合物，及關於含此類化合物之醫藥組合物。本發明之另 一方面係關於此等化合物作為免疫調節劑，用以誘發動物細 胞漿生物合成，及處理包括病毒及腫瘤病症之用途。 發明背景 第一篇對於1//咪唑並[4,5-c]喹啉環系統可信賴之報告， 貝克曼（Backman)等人，L_〇rg. Chem 15 ^ 1278-1284 (1950)，敘述合成能夠作為抗瘧劑之卜（卜曱氧基奎啉 基）-2-曱基咪唑並[4,5-c]p奎琳。其後，提出各種經取 代1丑咪唑並[4,5<]喹啉之合成法。例如，傑恩（Jain)等 人，L-Med. Chem. 11，pp，87-92 (1968)，合成能夠作 為抗痙攣劑及心血管用劑之1-[2_ (4-六氫吡啶）乙基]]好咪 唑並[4,5-c]喹啉。同時，巴拉諾夫（Baran〇v)等人，Chem 85，943 62 (1976),頃提出數種2-氧代咪唑並[4 5-c] 士林’及貝偷尼（Berenyi)等人，J, Heterocyclic Chem. 18，1537-1540 (1981)，頃提出某些2-氧代咪唑並[4,5-c] P奎口林〇 其後發現某些1片咪°坐並[4,5-C]峻琳-4-胺及其1-與2-取代 衍生物又用於作為抗病毒劑、支氣管擴大劑及免疫調節劑。 此等特別於美國專利第4,689,338 ; 4,698,348 ; 4,929,624 ; 5,037,986 ; 5,268,376 ; 5,346,905 及 5，389,640號中敘述，將其全部以引用方式併入本文供參 考0 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（2 ) 吾人對於咪唑並喳啉環系統持續感到興趣。 已知某些在位置1具含醚取代基之1孖咪唑並[4,5-c]莕啶-4-胺類、1//咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺類及1//咪唑並[4,5-c] 峻啉-4_胺類。此等係述於美國專利第5,268,376 ; 5,389,640 ; 5,494,916 號及世界專利第 99/29693 號 ° 不論此等確認有用於作為免疫回應調整劑之化合物，吾人 持續需要對於能夠藉誘發細胞漿生物合成或其它機制而調節 免疫回應之化合物。 發明摘錄 吾人頃發現一類有用於誘發動物細胞漿生物合成之新穎化 合物。因此，本發明提供在位置-1具有含醚取代基之咪唑並 [4,5-c]峻淋-4-胺及四氫味嗤並[4,5-c]4：淋-4-胺。該化合 物係由化學式（I)及（II)定義，其在下文中更詳細敘述。此等 化合物共用以下一般結構式：

其中X、Ri、112及11係如此處關於各類具有化學式(I)及（II) 之化合物所定義。 由於能夠誘發細胞漿生物合成或者調節免疫回應，當投藥 予動物時，化學式（I)及（II)之化合物有用於作為免疫回應調 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（3 ) 節劑。此使該化合物有用於處理各種狀態，如回應免疫回應 改變之病毒病症及腫瘤。 本發明尚提供含免疫回應調節化合物之醫藥組合物，及藉 將化學式（I)或（II)之化合物投藥予動物而誘發動物細胞漿生 物合成、處理動物病毒感染、及動物腫瘤病症之方法。 此外，本發明提供合成本發明化合物之方法，及有用於合 成此等化合物之新穎中間。 發明詳述 如先前所述般，吾人頃發現某些誘發動物細胞漿生物合成 及調節免疫回應之化合物。此類化合物係由以下所示之化學 式（I)及（II)表示。 本發明之咪唑並喹啉化合物，其在位置_1具有醚及醯胺官 能度，係由化學式（I)表示：

其中：X為一CHR5-、-CHR5-:^基-或-CHR5-烯基-; Ri係選自以下各物所組成之群： _ -R4-CR3-Z-R6-烧基； -R4_CR3-Z-R6-烤基， -R4-CR3-Z-R6-芳基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（4 ) -R4-CR3-Z-R6-雜芳基； -R4-CR3-Z-R6-雜環基； -R4"CR3"Z-H > -R4-NR7-CR3-R6-烷基； -R 4 - N R 7 - C R 3 - R 6 *婦基， -R4-NR7-CR3-R6-芳基； -R4-NR7-CR3-R6.雜芳基； -R4-NR7-CR3-R6-雜環基；及 -R4 NR7* CR3 R8 y 各Z係獨立為-NR5-、-0-或-S-; R2係選自由以下各物所組成之群： -氮， -烧基， -烤基； *方基， -雜芳基； -雜環基； -烧基-Y-烧基， -烷基-Y-烯基； -烷基芳基；及 -經一個或多個選自以下各物所組成群之取代基 取代之烷基或烯基： -0H ； -ιδ 素； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明 -N (R5)2 ; -CO-N (R5)2 ; -CO-Cwg 烷基； -CO-O-Cuo 院基； -N3 ; -芳基； _ -雜芳基； -雜環基； -CO-芳基；及 -C 0 -雜芳基； 各尺3為=0或=S ; 各R4係獨烧基或稀基，其可以被一個或多個_ 〇 _基 團中斷； i 各汉5係獨立為Η或烷基； 各R6為一鍵結、烧基或稀基，其可以被一個或多 個 0 -基中斷； R7為Η、Cbio烷基或芳烷基；或化4及反7能夠接合一 起而形成環； R8為Η或Ci-iq烧基；或反7或反8能夠接合一起而形成 環； 各Y獨立為-0-或-S (0)〇_2-; η為0至4 ;且 各存在之R獨立選自由CbM烷基、Cbw烷氧基、羥 基、i素及三氟甲基所組成之群； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1222972 A7 B7

五、發明説明（6 或其醫藥可接受之鹽類。 本發明亦包括在位置4具有含醚及醯胺取代基之四氫咪唾 並喹啉化何合物。此類四氫咪唑並喹啉化合物係由化學式 (II)表示： t

(II) 其中：X為-CHR5-、-CHR5-烷基-或-CHR5-烯基-;

Ri係選自以下各物所組成之群： -R4-CR3-Z-R6-烧基； -R4-CR3-Z-R6-烯基； -R4-CRrZ-R6-芳基； -R4_CR3-Z-R6-雜芳基； -R4-CR3-Z-R6-雜環基； -R4-CR3-Z-H ; -R4-NR7-CR3-R6-烧基； -R4-NR7-CR3-R6-烯基； -R4-NR7-CR3-R6-芳基； _ -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； -R4-NR7-CR3-R6-雜環基； -R4*NR7*CR3-Rg ί 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（7 ) 各Z係獨立為-NR5_、-0-或-S-; r2係選自由以下各物所組成之群： -氮， -烧基； -烯基； -芳基； -雜芳基； -雜環基； *·烧基烧基， -烷基-Y-烯基； -烧基-Y·"芳基，及 -經一個或多個選自以下各物所組成群之取代基 取代之烷基或烯基： -0H ； -鹵素； -N (R5)2 ; -C0-N (R5)2 ; -C0-Ci_ig 烧基； -CO-O-Ci-i。烧基， -N3 ; -芳基； -雜芳基； -雜環基； -C0-芳基；及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝…· ，訂—* 1222972 A7 B7 五、發明説明（ -C0-雜芳基； 各汉3為=0或=S-; 各R4係獨烧基或婦基’其可以被《個或多個" 0 -基 團中斷； 各尺5係獨立為Η或Cb1G烷基； 各尺6為一鍵結、烷基或烯基，其可以被一個或多 個-0 -基中斷； R7為Η、Cbio烷基或芳烷基；或&4及反7能夠接合一 起而形成環； 為Η或基；或r7或r8能夠接合一起而形成 環； 各Y獨立為-0-或- S(0)〇_2-; η為0至4 ;且 各存在之R獨立選自由<：!」〇烷基、Cbio烷氧基、羥 基、i素及三氟曱基所組成之群； 或其醫藥可接受之鹽類。 製備化合物 本發明之化合物能夠根據反應圖I製備，其中r、r2、 R3、R4、X、及η係如以上所定義，且Ri^_r6-垸基、-R6-芳基、-R6·雜芳基或-R6·雜環基，其中r6如上所定義。 在反應圖I之步驟（I)中，使化學式X之咪唑並[4,5-c] 喹啉-1 -基醇以化學式XI之鹵化物烷基化，以提供化學式 XII之1/7-味。圭並[4,5-c]p奎琳_1·基趟。於適當溶劑（如ν，ν· ^一甲基甲酿胺）中使化學式X之醇與氫化納反應而形成烧氧 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（9 ) 化物。或者，烷氧化物能夠藉由在相轉移觸媒（如芊基氯化 三甲銨）存在下，將醇添加於水性50%氫氧化鈉及一惰性溶 劑（如二氣曱烷）之二元鹼混合物而形成。其後將烷氧化物與 鹵化物結合。反應能夠於常溫進行。吾人已知許多化學式X 之化合物，例如見傑斯特（Gerster)之美國專利第4,689,338 號，其它能夠使用已知合成路徑即時製備，例如見傑斯特等 人之美國專利第5,605,899號及傑斯特之美國專利第 5，175,296號。許多化學式XI之鹵化物係市售；其它能夠隨 時使用已知合成路徑製備。 在反應圖I之步驟（2)中，係使用能夠形成N-氧化物之習知 氧化劑將化學式XII之1丑-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基醚氧化而 提供化學式XIII之1F-咪唑並[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。最 好於常溫使用3-氯過氧苯甲酸將化學式XII之化合物於氣仿 之溶液氧化。 在反應圖I之步驟（3)中，係將化學式XIII之1//-咪唑並 [4,5-c]喹啉-5N-氧化物胺化而提供化學式XIV之1//-咪唑並 [4,5-c]嵝啉-4-胺，其為化學式I之亞屬。步驟（I)包括使化 學式XIII之化合物與醯化劑反應，繼之（II)使產物與胺化劑 反應。步驟（3)之部份（I)包括使化學式XIII之N-氧化物與醯 化劑反應。適當醯化劑包括烷基-或芳基磺醯氣（例如苯磺醯 氣、甲烷磺醯氣、對曱苯磺醯氯）。以芳基磺醪氣較佳。對 曱苯磺醯氣最佳。步驟（3)之部份（II)包括使部份（I)之產物 與過量胺化劑反應。適當胺化劑包括氨（例如氫氧化銨形式） 及銨鹽類（例如碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨）。以氫氧化銨較 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 佳。反應較佳藉由將化學式XIII之N-氧化物溶於惰性溶劑 (如二氣甲烧）中，將胺化劑添加於該溶液，繼之緩慢添加酿 化劑。產物或其醫藥可接受之鹽類能夠使用習知方法離析。 或者，步驟（3)能夠藉（I)使化學式XIII之N-氧化物與一異 氰酸鹽反應，繼之（II)將所產生產物水解。部份（I)包括使 N-氧化物與異氰酸鹽反應，其中該異氰氧基係鍵結於羰 基。較佳之異氰酸鹽包括異氰酸三氯乙醯酯及異氰酸芳醯酯 (如異氰酸芊醯酯）。異氰酸鹽與N-氧化物之反應係在相當無 水環境下，藉由將異氰酸鹽添加於N-氧化物於惰性溶劑（如 氯仿或二氣甲烷）之溶液而進行。部份（II)包括將來自部份（I) 之產物水解。水解法能夠以習知方法進行，如在水或低碳醇 存在下加熱，視需要可在觸媒（如鹼金屬氫氧化物或低碳烷 氧化物）存在下。產物或其醫藥可接受之鹽類能夠使用習知 方法離析。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（11

反應圖I

本發明之化合物能夠根據反應圖II製備，其中R、R2、 R4、R7、Rn、X及η係如以上所定義，BOC為三級丁氧羰 基。 在反應圖II之步驟（1)中，係使化學式XV之胺醇中胺基以 三級丁氧羰基保護。在鹼（如氫氧化鈉）存在下，將胺醇於四 氫呋喃之溶液以重碳酸特丁酯處理。許多化學式XV之胺醇 係市售；其它能夠使用已知合法製備。 在反應圖II之步驟（2)中，係使化學式XVI·^保護胺醇轉 化為化學式XVII之碘化物。將碘添加於三苯基膦及咪唑於 二氣甲烷之溶液；繼之添加化學式XVI之保護胺醇於二氣曱 烷之溶液。反應係於常溫進行。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明（12 ) 在反應圖II之步驟（3)中，係使化學式X之1//-咪唑並[4,5-cp奎啉-1-基醇以化學式XVII之碘化物烷化，而提供化學式 XVIII之1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基醚。係在適當溶劑（如 N，N-二曱基甲醯胺）存在下，使化學式X之醇與氫化鈉反應 而形成烧氧化物。峨化物係在常溫添加於烧氧化物。添加完 成後，將反應於高溫（〜l〇〇°C)攪拌。 在反應圖II之步驟（4)中，係使用能夠形成N-氧化物之習 知氧化劑將化學式XVIII之1//-咪唑並[4,5-c]唛啉-1-基醚 氧化，而提供化學式XIX之1丑-咪唑並[4,5-c]4啉-5N-氧化 物。最好於常溫使用3-氣過氧苯曱酸將化學式XVIII之化合 物於氣仿之溶液氧化。 在反應圖II之步驟（5)中，係使XIX之1丑-咪唑並[4,5-c]喳 啉ON-氧化物胺化，而提供化學式XX之1//-咪唑並[4,5-c] 喳啉-4-胺。步驟（5)包括（I)使化學式XIX之化合物與醯化劑 反應，繼之（II)使產物與胺化劑反應。步驟（5)之部份（I)包 括使化學式XIX之N-氧化物與醯化劑反應。適當醯化劑包 括烷基-或芳基磺醯氣（例如苯磺醯氣、甲烷磺醯氣、對甲苯 石黃酿氣）。芳基續醯氣較佳。對甲苯績醯氣最佳。步驟（5)之 部份（II)包括使部份（I)之產物與過量胺化劑反應。適當胺化 劑包括氨（例如氫氧化銨形式）及銨鹽類（例如碳酸銨、重碳 酸銨、磷酸銨）。氫氧化銨較佳。反應之進行較佳藉由將化 學式XIX之N-氧化物溶於惰性溶劑（如二氣甲烷或1，2-二氯 乙烷），必要時加熱，繼之於溶液添加胺化劑，繼之緩慢添 加醯化劑。反應視需要能夠在密閉加壓容器内於高溫（85- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明（13 ) l〇〇°C)進行。 在反應圖II步驟（6)中，係在酸性環境下以水解法移除保 護基，而提供化學式XXI之1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺。 最好使化學式XX之化合物與氫氣酸/乙醇於常溫或溫和加熱 而反應。 在反應圖II步驟（7)中，係使用習知合成法將化學式XXI 之l/ί-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺轉化為化學式XXII之磺醯 胺，其為化學式I之亞屬。例如，化學式XXI之化合物能夠 與化學式RnC(0)Cl之磺醯氣反應。反應能夠藉由在常溫將 磺醯氯於適當溶劑（如二氣甲烷或1-甲基-2-吡咯啶酮）之溶 液添加於化學式XXI化合物之溶液而進行。或者，化學式 XXI之化合物能夠與化學式RuCOOH之酸反應。反應能夠 在常溫於溶劑（如二氣曱烷或吡啶）中使用標準偶合劑（如 1，3-二環己基碳二醯亞胺或1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳 二醯亞胺）而進行。產物或其醫藥可接受之鹽類能夠使用習 知方法離析。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1222972 A7 B7 五 發明説明（14 )

反應圖II

本發明之化合物能夠根據反應圖製備，其中R、尺2、 R4、R7、Ru、X及η係如以上所定義，BOC為三級丁氧羰 基。 在反應圖III之步驟（1)中，係將化學式XXIII之胺醇中胺 基以三級丁氧羰基保護。係在鹼（如氫氧化鈉）存在下將胺醇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（15 ) 於四氫呋喃之溶液以重碳酸特丁酯處理。許多XXIII之胺醇 類係市售，其它能夠使用已知合成法製備。 在反應圖III之步驟（2)中，係將化學式XXIV之經保護胺 醇轉化為化學式XXV之甲烷磺酸鹽。係在鹼（如三乙胺）存 在下將化學式XXIV之化合物於適當溶劑（如二氯甲烷）之溶 液以曱烷磺醯氯處理。反應能夠在低溫（〇°c)進行。 在反應圖III之步驟（3a)中，係將化學式XXV之甲烷磺酸 鹽轉化為化學式XXVI之疊氮化物。疊氮化鈉添加於化學式 XXV化合物於適當溶劑（如N，N-二曱基曱醯胺或四氫呋喃） 之溶液。反應能夠在高溫（80-10(TC)進行。 在反應圖III之步驟（3b)中，係將化學式XXVI之化合物以 化學式Hal-R7之鹵化物烷基化，提供化學式XXVII之化合 物。於R7為氫之化合物，則刪除此步驟。係於適當溶液（如 Ν,Ν-二甲基曱醯胺）中使化學式XXVI之化合物與氫化鈉反 應而形成陰離子，繼之與鹵化物結合。反應能夠在常溫進 行。 在反應圖III之步驟（4)中，係將化學式XXVI或XXVII之 疊氮化物還原而得到化學式XXVIII之胺。還原法最好使用 習知雜相氫化觸媒（如鈀-碳）進行。反應能夠於適當溶液（如 曱醇或異丙醇）中在巴爾（Parr)裝置上便利進行。 在反應圖III之步驟（5)中，係使化學式XXIX之4-氣-3-硝 喹啉與化學式XXVIII之胺反應而得到化學式XXX之3-硝喹 啉。反應能夠藉由在鹼（如三乙胺）存在下將化學式XXVIII 之胺添加於化學式XXIX之化合物於適當溶劑（如二氣曱烷） -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7五、發明説明（16 ) 之溶液而進行。許多化學式XXIX之峻琳係已知之化合物， 或者能夠使用已知合成法製備，例如見美國專利第 4,689,338號及其例舉之參考。 在反應圖III之步驟（6)中，係將化學式XXX之3-硝喳啉還 原而得到化學式XXXI之3-胺喹啉。還原法最好使用習知雜 相氫化觸媒（如# -峻）進行。反應能夠於適當溶劑（如甲苯） 中在巴爾裝置上便利進行。 在反應圖III之步驟（7)中，係使化學式XXXI之化合物與 羧酸或其相等物反應，而得到化學式XVIII之l/ί-咪唑並 [4,5-c]喹啉。適當之羧酸相等物包括原酯類及1，1-二烷氧 烷基酯類。羧酸或相等物係經選擇，以致於將提供化學式 XVIII之化合物中希望之112基。例如，原甲酸三乙酯將提供 R2為氫之化合物，且原戊酸三乙酯將提供反2為丁基之化合 物。反應能夠在無溶劑存在或於惰性溶劑（如甲苯）存在下進 行。反應係以充分加熱以將任何所形成之如反應副產物般之 醇或水驅除而進行。視需要能夠包括觸媒（如氫氣酸p比咬）。 或者，步驟（7)能夠藉由（i)使化學式XXXI之化合物與化 學式R2C(0)C1或R2C(0)Br之醯i反應，繼之（ii)環化。在 部份（i)中，係將醯鹵添加於化學式XXXI之化合物於惰性溶 劑（如乙腈或二氣曱烷）之溶液。反應能夠在常溫或低溫進 行。在部份（ii)中，係在鹼存在下將部份（i)之產物於醇系溶 劑中加熱。最好在過量三乙胺存在下使部份（i)之產物於乙 醇中迴流，或與曱醇系氨一起加熱。 步驟（8)、（9)、（10)及（11)能夠以與反應圖II步驟（4)、-19- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

k

It

1222972 A7 B7 五、發明説明（17 ) (5) ' (6)及（7)相同之方式進行。

反應III

Η0-Χ-0—R —NH2 XXIII ⑴

Η0-Χ-0—R4—N 4 Η XXIV

(3bL

-X-O—R—N XXVII N3—X-〇一—N H XXVI 、 /B〇C (4) /B〇C < (3a) (4)

\^(2) 〇 —S-O-X-O—R —N "B〇Cΰ H XXV

XVIII

h2n-x-o—r4—i\T R

〇 ,/BOC

XXXI 〇 L K./B〇C R4—N k7

R2 N\ N

XX yJ*xlolR4

R2 h-n nv/n>xioir

XXI

\R

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1222972 A7 B7

含亞醜胺基之本發明化合物能夠根據反應圖以製備，其 中R、Ri、R2、X及η係如以上所定義。 在反應圖IV中，係使化學式χΧΧΙΙ之4_胺基咪唑並 [4,5<]喹啉-1-基醇以化學式χχχιπ之鹵化物烷基化，產 生化學式I之1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺。係在適當溶劑 (如N，N-二曱基甲醯胺）中使化學式χχχπ之醇與氫化鈉反 應而形成烷氧化物。其後將鹵化物添加於反應混合物。反應 能夠在常溫或視需要於溫和加熱（〜50進行。產物或其醫 藥可接受之鹽類能夠使用習知方法離析。 吾人已知許多化學式χχΧΠ之化合物，例如見傑斯特 (Gerster)之美國專利第4,689,338號及傑斯特等人之美國專 利第5,605,899號，將該揭示以參考方式併入本文供參考； 其它能夠使用已知合成路徑即時製備；例如見安卓（Andre) 等人之美國專利第5,578,727號；傑斯特之美國專利第 5’175,296號；尼可拉德洲1<：〇^(165)人之美國專利第 5,395,937號；及傑斯轉等人之美國專利第5,741，9〇8號； 將該揭示以參考方式併入本文供參考。許多化學式XXXHj 之鹵化物係市售；其它能夠使用已知合成方法即時製備。

身 OH XXXII 反應圖IV nh2

-21 -

t丁

1222972 A7 ___ B7五、發明説明（19 ) 本發明之化合物能夠根據反應圖V製備，其中R、R2、 R4 ' R7、Rii、X及η係如以上所定義。 在反應圖V之步驟（1)中，係使化學式义幻之丨仏咪唑並 [4,5_c]喹啉-4-胺還原，得到化學式父乂]^1¥之6,7,8,9_四 氫-1//-咪唑並[4,5<]喹啉-4-胺。還原法最好藉由將化學式 XXI之化合物懸浮或溶解於三氟乙酸而進行，添加觸媒量鉑 (IV)氧化物，繼之氫化而進行。反應能夠於巴爾裝置中便利 進行。 步驟（2)係以與在反應圖Π步驟（7)之相同方式進行，得到 化學式又乂又¥之6,7,8,9-四氫-1好-咪唑並[4,5<]喳啉-4-胺，其為化學式II之亞屬。產物或其醫藥可接受之鹽類能夠 使用習知方法離析。

反應圖V 本發明化合物能夠根據反應圖VI製備，其中R、Ri、 R2、X及η係如以上所定義。 在反應圖VI中，係使化學式XXXVI之4-胺基-6,7,8,9-四 氫-1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-醇以化學式XXXIII之鹵化物 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明Q ) 烷基化，而得到化學式II之6,7,8,9-四氫-1//-咪唑並[4,5-〇] 4啉-4-胺。化學式XXXVI之醇係在適當溶劑（如N，N-二甲 基甲醯胺）中與氫化鈉反應而形成烷氧化物。其後將_化物 添加於添加於反應混合物。反應能夠在常溫或視需要以溫和 加熱（〜5 0 °C)而進行。產物或其醫藥可接受之鹽類能夠使用 習知方法離析。 吾人已知許多化學式XXXVI之6,7,8,9-四氫-1/f-咪唑並 [4,5<]喹啉，例如尼可拉德等人之美國專利第5,352,784 號；其它能夠使用合成方法而製備，例如見林斯壯 (Lindstrom)之美國專利第5,693,8 1 1號；將該揭示以參考 方式併入本文供參考。

反應圖VI + Hal-^

XXXIII 反應亦提供複數種新穎化合物，有用於作為合成化學式（I) 及（II)之化合物之中間體。此等中間體化合物具有結構式 (III)-(V)於下文中詳述。 一類中間體化合物具有化學式（III):

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（21 ) 其中：X為-CHR5-、-CHR5-烧基-或-CHR5-稀基-； Ri係選自以下各物所組成之群： -R4-CR3-Z-R6-烷基； -R4-CR3_Z-R6-烯基； -R4-CR3-Z-R6-芳基； -R4-CR3-Z-R6-雜芳基； -反4_〇化3-2-化6-雜壞基， -R4-CR3-Z_H， -R4-NR7-CR3-R6-烧基， —装si匕 -R 4 " N R 7 - C R 3 - R 6 -稀基， -R4-NR7-CR3-R6-芳基； -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； -R4-NR7-CR3-R6"·雜壞基，及 -R4·ΝR7-CR3-R.8 » 各Z係獨立為-NR5-、-0-^-S-， R2係選自由以下各物所組成之群： •I棒丨 -氮； -炫基 ， -婦基； -芳基； -雜芳基； -雜環基； -烷基-Y-烷基； -烷基-Y-烯基； -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（22 ) -烷基-Y-芳基；及 -經一個或多個選自以下各物所組成群之取代基 取代之烷基或烯基： -0H ; -ί素； -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; C Ο - C 1 _ 1 Q 烧基， -C Ο - Ο - C 1 - 1 Q }完基； -N3 ; -芳基； -雜芳基； -雜環基； -CO-芳基；及 -CO-雜芳基； 各R3為=〇或=s ; 各R4獨立為烷基或烯基，其可以被一個或多個-0- 基中斷； 各R5獨立為Η或Cl_lQ烧基； r6為一鍵結或烷基或烯基，其可以被一個或多個-0-基中斷； . R7為Η、烷基或芳烷基；或化4及117能夠接合一 起而形成環； 尺8為^^!或(31_1〇 ;或R7及R8能夠接合一起而形成環； -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（23 ) 各Y係獨立為-0-或-s(o)〇 2-; η為0至4 ;且 各存在之R獨立選自由Cl_l〇烧基、C 1 _ 1 〇烧氧基、經 基、IS素及三氟曱基所組成之群； 或其醫藥可接受之鹽類。 另一類中間體係以化學式（IV)敘述：

X-0-R! (IV) 其中：X為—CHR5-、-CHR5-烧基-或-CHR5-烯基-;

Ri係選自以下各物所組成之群： -R4-CR3-Q-R6*·烧基； -R4-CR3-Q-R6-烤基； -R4-CR3-Q-R6-芳基； -R4-CR3-Q-R6-雜芳基； -R4-CR3-Q-R6_雜環基； -R4-CR3-Q-H， -R4-NR5-CR3-R6-烧基； -R 4 - N R 5 * C R 3 " R 6 -婦基， -R4-NR7-CR3-R6-芳基； -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7五、發明説明（24 ) -R4-NR7-CR3-R6-雜環基；及 -R4"NR5"CR3~? 各Q係獨立為-NR5-或-Ο-; 各尺3為二0或=s ; 各R4獨立為烷基或烯基，其可以被一個或多個-0- 基中斷； 各R5獨立為Η或Cl_l〇烧基； R6為一鍵結、烷基或烯基，其可以被一個或多個 -0-基中斷； R7為Η、Cbio烷基或芳烷基；或R4及R7能夠接合一 起而形成環； 1^8為11或(111-1〇烧基；或R4及R7能夠接合一起而形成 環； η為0至4 ;且 各存在之R獨立選自由Chw烷基、Cbw烷氧基、羥 基、鹵素及三氟曱基所組成之群； 或其醫藥可接受之鹽類。 另一類中間體化合物具有化學式（V):

k

NHL

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（25 ) 其中：X為—CHR5-、-CHR5-烧基-或-CHR5-稀基-; r2係選自由以下各物所組成之群·· -氮， -烧基 ， -婦基； -方基， -雜芳基； -雜環基； -烷基-Y-烷基； -烷基-Y-烯基； -烷基-Y-芳基；及 -經一個或多個選自以下各物所組成群之取代基 取代之烷基或烯基： -0H ； -έ素， -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -C Ο - C 1 _ 1 G 烧基； -C Ο - Ο - C 1 - 1 Q 烧基； -N 3， -方基， -雜芳基； -雜環基； -CO-芳基；及 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝

1222972 A7 B7 五、發明説明（26 ) -C0-雜芳基； 各R4獨立為烷基或烯基，其可以被一個或多個-0- 基中斷； R7為Η、烷基或芳烷基；或及4及117能夠接合一 起而形成環； 各Y獨立為-0-或-S(0)Q_2-; η為0至4 ;且 各存在之R獨立選自由烧基、Cbio烧氧基、經 基、鹵素及三氟甲基所組成之群； 或其醫藥可接受之鹽類。 .卜線； 本發明之化合物能夠根據此處使用之”烷基”、”烯基”及字 首”alk-”同時包括直鏈與支鏈基及環族基，即環烷基及環烯 基。除非以其它方式指出，此等基團包含1至20個碳原子， 惟烯基包含2至20個碳原子之烯基。較佳基團具有總計達10 個碳原子。環族基能夠是單環或多環族，較佳具有3至10個 環碳原子。實例環族基包括環丙基、環丙基曱基、環戊基、 環己基及金剛烷基。 此外，-X-基之烷基與烯基部份能夠是未取代或經一個或 多個取代基取代，該取代基係選自由烷基、烯基、芳基、雜 芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基及雜環烷基所組成之群。 ’’鹵烷基”一詞包括經一個或多個鹵素原子取代之基團，包 括全氟化基團。此對於字首”halo-”之基團亦是正確。適當 鹵烷基之實例為氣曱基、三氟曱基及類似物。 此處使用之"芳基”包括碳環族芳香環或環系統。芳族基之 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（27 ) 實例包括苯基、莕基、聯苯基、第基及茚基。”雜芳基”一詞 包括包含至少一個環雜原子（例如0、S、N)之芳族環或環系 統。適當雜芳族基包括唉喃基、ρ塞吩基、ρ比咬基、p查淋基、 異ΪΤ奎淋基、4丨嗓基、異W嗓基、三吐基、P比洛基、四α坐基、 咪σ坐基、响σ圭基、崎σ坐基、魂σ坐基、苯並峡喃基、苯並Ρ塞吩 基、芊唑基、苯並呤唑、嘧啶基、苯並咪唑基、喹喏啉基、 苯並魂σ坐基、審咬基、異崎σ坐基、異p塞唾基、嗓吟基、，奎σ坐 啉基等等。 ”雜環族”包括包含至少一個環雜原子（例如0、S、Ν)之非 芳族環或環系統，並包括所有上述雜芳基之完全飽和及部份 飽和衍生物。實例雜環族基團包括ίΤ比洛咬基、四氫唉喃基、 嗎#基、硫嗎琳基、六氫批咬基、六氫I?比Ρ井基、Ρ塞吐0林基、 咪唑啉基、異噻唑啉基及類似物。 該芳基、雜芳基及雜環基能夠未取代或經一個或多個選自 由以下各物所組成群之取代基取代：烷基、烷氧基、烷硫 基、iS烧基、鹵烧氧基、_烧硫基、鹵素、硝基、經基、疏 基、氰基、羧基、曱醯基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧 基、芳烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷氧 基、雜芳烷硫基、胺基、烷胺基、二烷胺基、雜環基、雜環 烷基、烷羰基、烯羰基、烷氧羰基、鹵烷羰基、i烷氧羰 基、烷硫羰基、芳羰基、雜芳羰基、芳烷羰基、雜芳氧羰 基、芳硫羰基、雜芳硫羰基、烷醇氧基、烷醇硫基、烷醇胺 基、芳醇氧基、芳醇硫基、芳醇胺基、烧胺續si基、烧確酿 基、芳績醯基、雜芳績酿基、芳二耕基、烧醯胺基、芳酿胺 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基、芳烷醯胺基、烷羰胺基、烯羰胺基、芳羰胺基、芳烷羰 胺基、雜芳羰胺基、雜芳烷羰胺基、烷磺醯胺基、烯磺醯胺 基、芳磺醯胺基、芳烷磺醯胺基、雜芳磺醯胺基、雜芳磺醯 胺基、烷胺羰胺基、烯胺羰胺基、芳胺羰胺基、芳烷胺羰胺 基、雜芳胺羰胺基、雜芳烷羰胺基，以及就雜環基而論，為 氧基。倘若任何其它基團經確認為”經取代”或”視需要經取 代"，則該等基團亦能夠經一個或多個上述取代基取代。 & 某些取代基通常較佳。例如，較佳之1基包括-r4-cr3-z_r6-烷基及-r4-cr3-z-r6-芳基，其中該烷基及芳基能夠 未經取代或經取代，且R3較佳為=0 ; R4較佳為伸乙基或伸 正丁基；且Z較佳為·ΝΪ15-。最好不存在R取代基（即η為0)。 較佳之R2基包括具有1至4個碳原子之烷基（即甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基及環丙基曱 基）、曱氧乙基及乙氧曱基。關於經取代基團，如經取代烷 基或經取代芳基，取代基包括ii素、腈、甲氧基、三氟甲基 及三氟曱氧基。一種或種此等較佳取代基（倘若存在）能夠以 任何形式存在本發明之化合物中。 本發明包括任何醫藥可接受形式之此處所述化合物，包括 異構物（即非對掌異構物及對掌異構物）、鹽類、溶劑合物、 多晶及類似物。特定而言，倘若一化合物具光學活性，則本 發明特別包括各化合物對掌異構物以及該對掌異構物之消旋 混合物。 醫藥組合物及生物活性 本發明之醫藥組合物包含治療量之上述本發明化合物結合 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（29 ) 醫藥可接受之載劑。 ”治療量’’ 一詞表示該化合物足以誘發治療效果（如細胞漿 誘發、抗腫瘤活性及/或抗病毒活性）之量。雖然在本發明醫 藥組合物中活性化合物之確實用量將根據諳熟此藝者已知之 因子（如化合物之物理及化學本質、載劑本質及希望之配藥 方法）改變，期望本發明之組合物將包含足夠活性成份，以 提供主體約100 ng/kg至約50 mg/kg化合物，較佳約10 pg/kg至約5 mg/kg。可以使用任何傳統劑型，如片粒、鍵 粒、經腸道配方、糖漿、霜劑、膏劑，噴霧配方、經皮膚貼 布、經黏膜貼布及類似物。 本發明之化合物能夠如處理方法中單一治療劑般投藥，或 者本發明之化合物可以彼此結合或與其它活性劑（包括免疫 回應調節劑、抗病毒劑、抗菌劑等等）結合而投藥。 本發明之化合物頃於根據下列測試而進行之實驗中表現誘 發產生某些細胞漿杭此等結果表示該化合物有用於作為免疫 回應調節劑，其能夠以許多不同方式調節免疫回應，使其有 用以處理各種不適。 可以藉由投藥根據本發明之化合物投藥而誘發產生之細胞 漿通常包括干擾素-α (INF-α)及/或腫瘤壞死因子-a (TNF-a)及某些間白血球溶菌素（IL)。細胞漿之生物合成可以藉本 發明之化合物而誘發生物合成之細包漿包括IF：N-a、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10及IL-12，及各種其它細胞漿。在 其它效果之中，這些及其它細胞漿能夠抑制病毒生產及腫瘤 細胞成長，使化合物有用於處理病毒病症及腫瘤。因此，本 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（30 ) 發明提供一種誘發動物生物合成細胞装之方法，該方法包括 將有效量本發明化之化合物及組合物投藥予動物。 頃實驗值某些本發明之化合物有利於誘發造血細胞叢中 IFN-α之表現，如含pDC2細胞（前驅體樹枝狀細胞型-2)之 PBMCS (末梢血液單核細胞），無併發產生大量發炎細胞 漿。 除了能夠誘發產生細胞漿，本發明之化合物尚影響天生免 疫回應之方面。例如，天然殺手細胞可以由於細胞漿誘發刺 激而發生效果。該化合物亦可以活化巨噬細胞，其依次刺激 分泌氮氧化物和產生額外細胞漿。此外，該化合物可以引起 B-淋巴細胞之增生與差異化。 本發明之化合物對於得到免疫回應亦具有影響。例如，雖 然吾人不相信對於T細胞存在任何直接影響或直接誘發T細 胞漿，但T辅助型1 (Thl)細胞漿IFN- τ係經間接誘發，且 一投藥該化合物便抑制T輔助型2 (Th2)細胞漿IL-4、IL-5 及IL-13之製造。此活性表示該化合物有用於處理希望調高 Thl回應及/或調低Th2回應之病症。考慮本發明之化合物抑 制Th2免疫回應之能力，希望該化合物有用於處理異位性病 症，例如異位性皮膚炎、氣喘、過敏、過敏性鼻炎；全身紅 斑性狼瘡；作為細胞調和免疫性之疫苗佐藥；且能夠作為處 理再發性黴菌病症及衣形菌屬。 _ 化合物之免疫回應調整效杲使其有用於處理各種狀態。因 為其誘發製造細胞漿（如IFN-α及/或TNF-α)之能力，所有 該化合物特別有用於處理病毒疾病及腫瘤。此免疫調節動作 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（31 ) 裝：：· 建議本發明之化合物有用於處理一些病症，例如（但不限於） 病毒病症，包括生殖疣；一般疣；足底疣；B型肝炎；C型 肝炎；單純病毒I型及II型庖疹；傳染性軟疣；痘瘡，尤指 大部份痘瘡；HIV ; CMV ; VZV，鼻病毒；腺病毒：流行 性感冒；及副流行性感冒；上皮内贅瘤，如子宮頸上皮内贅 瘤症；人體乳頭狀瘤病毒（HPV)及相關之贅瘤症；黴菌病 症，例如念珠菌、麴菌及囊球菌腦膜炎；贅瘤病症，例如基 礎癌瘤、毛樣細胞白血病、卡波氏（Kaposi’s)肉瘤、腎細胞 癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、骨髓性白血病、多重骨髓瘤、黑瘤、 非霍奇金氏（Hodgkin’s)淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、及其 它癌症；寄生物病症，例如膀胱肉素、隱孢子蟲、組織漿菌 病、毒漿體原蟲病弓蟲症、錐蟲感染及萊什曼病；及細菌感 染，例如結核病及雞結核桿菌。能夠使用本發明之化合物處 理之其它病症及狀態包括光化角化病；濕疹；嗜伊紅血球增 多；基礎jk小板增多；麻瘋；多重硬塊；歐曼氏（Ommen’s) 症候群；盤狀狼瘡；波文氏（Bowen’s)症；波文氏丘療；簇 狀禿頭；抑制手術後形成瘢瘤及其它型態手術後瘢痕。此 外，此等化合物能夠提高或刺激傷口痊癒，包括慢性傷口。 該化合物可以有於處理移植病人、癌症病人及HIV病人在抑 制細胞調和免疫性後發生之機會感染及腫瘤。 有效誘發細胞漿生物合成之化合物量係足以造成一種或多 種細胞型態（如單核白血球、巨噬細胞、樹枝狀細胞及B-細 胞）產生定量一種或多種細胞漿0〇〇IFN-a、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10及IL-12)之量，其提高超越此類細胞漿之 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（32 咎 背景程度。精確量將根據該技藝中已知之因子而改變，但希 望劑量為約100 ng/kg至約50 mg/kg，較佳約10叫/“至 約5 mg/kg。本發明亦提供處理動物病毒感染之方法，及處 理動物贅瘤病症之方法，包括效量本發發之化合物或組合物 投藥予動物。有效處理或抑制病毒感染之量係將造成減低一 種或多種病毒感染現象（如病毒損害、病毒負載、病毒產生 速率及相較於未處理控制組動物之死亡率）之量。精確量將 根據該技藝中已知之因子而改變，但希望劑量為約丨〇〇 ng/kg至約50 mg/kg，較佳約1〇 pg/kg至約5 mg/kg。有效 處理贅瘤狀態之化合物量係將造成腫瘤大小減低或腫瘤數目 減低之量。再次而言，精確量將根據該技藝中已知之因子而 改變，但希望劑量為約1〇〇 ng/kg至約5〇 mg/kg，較佳約 10 pg/kg 至約 5 mg/kg。 經由以下實例將進一步敘述本發明，該實例係僅供說明而 非限制。 在以下實例中，一些化合物係使用半製備用111>[(：：純化。 使用二種不同方法並敘述如下。

方法A 本方法使用裝置900 系列Intellgent介面之A-100Gilson-ό。以LC-APCI/MS分析該半製備性HPLC餾份，結合適當 館份並親液化，而提供希望化合物之三氟乙酸鹽。 管柱·管柱Microsorb C18，2 1.4 X 250毫米，8微米顆 粒大小，60埃孔；流速：10毫升/分鐘；梯度淘析在25分鐘 内為2-95% B ’繼之在5分鐘内為95% B，其中A = 0.1%三 35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1222972 A7 _____B7 五 發明説明) 氟乙酸/水’且B = 0.1%三氟乙酸/乙腈；於254毫微米處波 峰偵測開始收集餾份。

方法B 本方法使用Waters Fraction Lynx自動純化系統。使用 Micromass LC-TOFMS分析半製備性HPLC餾份，結合適 當餾份並離心蒸發，以提供希望化合物之三氟乙酸鹽。以 4 NMR光譜法確認結構。 管柱：Phenomenex Luna C18(2)，10 X 50 毫米，5 微米 顆粒大小，1000埃孔；流速：25毫升/分鐘；梯度淘析在4 分鐘内為5-65% B，繼之保持於95% Β 0·4分鐘，其中 Α=0.05%三氟乙酸/水，且Β = 0.05%三氟乙酸/乙腈；以質 量選擇開始收集餾份。 實例1 1-[2-(2-胺乙氧基）乙基]-2_ 丁基-1Η· 咪唑並[4,5-c]喳啉-4-胺

部份A 於N2存在下，將2-(2-胺乙氧基）乙醇（29.0克，0.276毫莫 耳）於180毫升四氫呋喃（THF)之溶液冷卻至〇°C，並以140 毫升2N NaOH處理。將重碳酸特丁酯（60_2克，0.276毫升） -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（34 ) 於1 80毫升THF之溶液以1小時滴式添加於迅速攪拌之溶 液。繼之任由反應混合物回溫至室溫並再攪拌18小時。其 後在減壓下移除THF，並以添加150毫升1M H2S04使剩餘 之水性漿液成為pH 3。其後將此以乙酸乙酯（300毫升，100 毫升）萃取，並以H20 (2X)及鹽水清洗結合之有機層。將有 機部份於Na2S04上乾燥並濃縮，得到無色油狀2-(2-羥乙氧 基）乙基胺基甲酸特丁酯（47.1克）。

部份B KN2下將2-(2-羥乙氧基）乙基胺基甲酸特丁酯（47.1克， 0.23 0莫耳）於1公升無水CH2C12之迅速攪拌溶液冷卻至0 °C，並以三乙胺（48.0毫升，0.345莫耳）處理。接著以30分 鐘滴式添加曱烷磺醯氯（19.6毫升，0.253莫耳）。繼之任由 反應混合物回溫至室溫並再攪拌2 2小時。以添加5 00毫升 NaHC03溶液將反應驟冷，並分離有機層。繼之以H20 (3 X 500毫升）及鹽水清洗有機層。將有機部份於Na2S04上乾 燥並濃縮，得到褐色油狀2-{2-[(三級丁氧羰基）胺基]乙氧 基}曱烷磺酸乙酯（63·5克）。

部份C ΚΝ2下將2-{2-[(三級丁氧羰基）胺基]乙氧基}曱烷磺酸乙 酯（63.5克，0.224莫耳）於400毫升Ν，Ν-二曱基曱磺醯胺 (DMF)之攪拌溶液以NaN3(16.1克，0.247莫耳）處理，並將 反應混合物加熱至90°C。5小時後，經溶液冷卻至室溫並以 500毫升冷H20處理。將反應混合物以Et20 (3 X 300毫升） 萃取。將結合之有機萃取物以H20 (4 X 100毫升）及鹽水（2 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（35 ) X 100毫升）清洗。將有機部份於Na2S04上乾燥並濃縮，得 到52.0克淡褐色油狀2-(2 -疊氮乙氧基）乙基胺基曱酸特丁 SI 。

部份D 將2-(2-疊氮乙氧基）乙基胺基甲酸特丁酯（47.0克，0.204 莫耳）於MeOH之溶液以4克10% Pd-C處理，並在H2 (3 Kg/cm2)下搖動24小時。繼之將溶液經由寅氏鹽墊過濾並濃 縮，得到35_3克無色液體狀2-(2-胺乙氧基）乙基胺基甲酸特 丁酯，無進一步純化而使用。

部份E 於Ns下將4-氣-3·硝喳啉（31·4克，0.151莫耳）於500毫升 無水CHAU之攪拌溶液以三乙胺（43毫升，0.308莫耳）及2-(2-胺乙氧基）乙基胺基曱酸特丁酯（〇·15ι莫耳）處理。攪拌 過夜後，將反應混合物以Η2σ (2 X 300毫升）及鹽水（3 00毫 升）清洗。將有機部份於Na2S04上乾燥並濃縮，從乙酸乙酯 /己烷再結晶，得到43.6克亮黃色晶體狀2-{2-[(3-硝喹啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁酯。

部份F 將2-{2-[(3-硝喳啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁 醋（7.52克，20.0毫莫耳）於甲苯之溶液α1·5克5% Pt-C處 理’並在Hz (3 Kg/cm2)下搖動24小時。繼之將溶液經由寅 氏鹽墊過濾並濃縮，得到6.92克黃色糖漿狀粗製2-{2-[(3-胺喹啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁酯。

部份G -38- I紙張尺度適用巾@ B家標準(CNS) Μ規格(21()X2·、^)

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五、發明説明 將2-{2-[(3-胺喹啉基）胺基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁 酯（3.46克，1〇.〇毫莫耳）於5〇毫升甲苯之溶液以原戊酸三乙 酯（2·5毫升，14.5亳莫耳）處理，並將反應混合物加熱至迴 流。其後添加25毫克氫氣酸吡錠並持續迴流4小時。繼之於 減壓下將反應濃縮至乾燥。將殘渣溶於5〇毫升(：112(：12中並 以飽和NaHC03、Η20及鹽水清洗。將有機部份於Na2S〇4 上乾燥並7辰縮而得到一種綠色油。將該遽色油溶於5 〇毫升 熱MeOH並以活性碳處理。過濾該熱溶液並濃縮，得到4 12 克黃色油狀2-[2-(2·丁基-l/f-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基）乙氧 基]乙基胺基甲酸特丁 g旨。 部份Η 將2-[2-(2-丁基咪唑並[4,5<]喹啉卜基]乙氧基]乙 基胺基甲酸特丁酯（4.12克，1〇.〇毫莫耳）於5〇毫升CH2C12 之溶液以3-氯過氧苯曱酸（MCPBA，77%，2.5克，11.2毫 莫耳）處理。擾拌5小時後，將反應混合物以飽和NaHC03溶 液處理，並將層分離。將有機部份以H2〇及鹽水清洗，於 NaaSO4上乾燥並濃縮，得到3.68淡褐色泡沫體狀2·[2-(2-丁基-5-氧-1//-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基）乙氧基]乙基胺基甲 酸特丁酯。

部份I 將2-[2-(2-丁基-5-氧咪唑並[4,5-c]4：琳基）乙氧 基]乙基胺基甲酸特丁醋（3.68克，8.60毫莫耳）於1〇〇毫升 1，2-二氣乙烷之溶液加熱至80°c並以10毫升濃νη4〇η溶液 處理。以10分鐘於迅速攪拌之溶液添加固體對甲苯磺醯氣 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 _____ B7 五、發明説明（37 ) (1.87克，9.8 1毫莫耳）。其後將反應混合物密封於加壓容器 中並持續加熱2小時。接著將反應混合物冷卻並以1〇〇毫升 CH/h處理。其後將反應混合物αΗ2〇、1% Na2C〇3溶液 (3X)及鹽水清洗。將有機部份於Na2S〇4上乾燥並濃縮，得 到3.68克淡褐色泡沫體狀2-[2气4-胺基丁基咪唑並 [4,5-e]喹啉-1-基）乙氧基]乙基胺基甲酸特丁酯。

部份J 將2-[2-(4_胺基_2_ 丁基咪唑並[4,5-c]喳淋-1-基）乙 氧基]乙基胺基甲酸特丁酯（3.68克，8.60毫莫耳）懸浮於2〇 耄升2]\/[ HCl-EtOH，並將混合物邊授拌加熱至迴流。3小 時後，將反應混合物濃縮而得到一種固體。將固體以熱 EtOH (50毫升）研製並過濾而得到29〇克氫氣化物狀產物。 自由鹼係藉由將氫氣化物鹽溶於50亳升H2〇並以5毫升濃 NH4〇H處理而製得。其後將水性懸浮液以CH2Cl2 (3 x 5〇 毫升）萃取。將結合之有機相於NkSO4上乾燥並濃縮，得到 黃褐色粉末狀1-[2-(2-胺乙氧基）乙基]_2•丁基j斤·咪唑並 [4,5-c]喹啉，4-胺。MS 328(M + H)+ ; 咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.95 (d，j = 8 3 Hz，i H); 7.83 (d, 7=8.4 Hz, 1 H); 7.50 (m? 1 H); 7.30 (m! 1 H); 5.41 (S? 2 H); 4.69 (t? / = 5.6 Hz, 2 H); 3.93 (W = 5.6

Hz, 2 H); 3.39 (t9 J = 5.1 Hz? 2 H); 2.97 (t J = 7.9 Hz 2 H);2.76(t，J=5.1Hz，2H);1.89(m，2H);i52(m:2 H); 1.26 (br s，2 H); 1.01 (t，J = 7.3 HZ，3 H)。 實例2 -40- 本紙張尺度適用中@ a家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) — -

1222972 發明説明（38 [2 (2_胺乙氧基）乙基]-1片-咪唑[4,5-c]喹啉-4-胺

部份A

將2-{2_[(3-胺喹啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基胺基曱酸特丁 酯（6·92克，20.〇毫莫耳）於1〇〇毫升甲苯之溶液並以原甲酸 二乙酯（4.65克，28.0克）處理，並將反應混合物加熱至迴 流。其後添加100克氫氣酸吡錠並迴流2小時。其後將反應 於減壓下濃縮至乾燥。將殘渣溶於2〇〇毫升CH2Cl2t並以飽 和NaHC03、H20及鹽水清洗。將有機部份於^28〇4上乾 燥並濃縮而得到一種綠色油。將該綠色油溶於2〇〇毫升熱 MeOH並以10克活性碳處理。過濾該熱溶液並濃縮，得到 5.25克淡黃色糖漿2-[2-(1 。米嗤並[4,5-cp奎淋_1_基）乙氧 基]乙基胺基曱酸特丁酯。 部份B 將2-[2-(1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基）乙氧基]乙基胺基曱 酸特丁酯（5.25克，14.7毫莫耳）於200毫升CH2C12之溶液以 MCPBA(77%，3.63克，16.3毫莫耳）處理。攪拌過夜後， 將反應混合物以飽和NaHCCh溶液處理，並將層分離。將有 機部份以H20及鹽水清洗，繼之於Na2S04上乾燥並濃縮， 得到4.60淡褐色泡沫體狀2-[2-(5-氧-1//-咪唑並[4,5<]喳 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)

1222972 A7 B7 五、發明説明（39 啉_1-基）乙氧基]乙基胺基甲酸特丁酯。 部份C 將2-[2·(5 -氧-1丑-味β坐並[4,5-c]4淋-1-基）乙氧基]乙基 胺基曱酸特丁酯（4.60克，12.4毫莫耳）於150毫升1，2-二氣 乙烷之溶液加熱至80°C並以10毫升噥NH4〇H溶液處理。以 10分鐘於迅速攪拌之溶液添加固體對曱苯磺醯氣（2.71克， 14.2毫莫耳）。將反應混合物以額外2毫升濃n Η 4 Ο Η溶液處 理’其後將反應展合物密封於加壓容器中並持續加熱3小 時。接著將反應混合物冷卻並以100毫升CH2C12處理。其後 將反應混合物以H2〇、1% Na2C〇3溶液（3X)及鹽水清洗。 將有機部份於Na〗S〇4上乾燥並濃縮，得到4·56克淡褐色泡 沫體狀2-[2-(4-胺基-lif-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基）乙氧基] 乙基胺基曱酸特丁酯。 部份D 將2-[2-(4-胺基-1/7-咪唾並[4,5-cp奎淋-1-基）乙氧基]乙 基胺基甲酸特丁酯（4.56克，12.3毫莫耳）溶於丨00毫升 EtOH並以30毫升2M HCl-EtOH處理，並將混合物邊授拌 加熱至迴流。3小時後，將反應混合物濃縮而得到一種固 體。將固體以熱E tO Η (10 0毫升）研製並過濾而得到氫氯化物 鹽狀產物。自由鹼係藉由將氫氯化物鹽溶於50毫升η2〇並以 5毫升濃ΝΗ4〇Η處理而製得。其後將水性懸浮液以 CH2C12(5x50毫升）萃取。將結合之有機相於NkSCU上乾燥 並濃縮，得到1.35克黃褐色粉末狀1-[2-(2-胺乙氧基）乙基】· 1//-咪嗅並[4,5-(：]峻淋-4-胺。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（40 MS 272 (Μ + H)+;

[H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.88 (s，1 H); 7.84 (d，J = 8.4 Hz, 1 H); 7·54 (m，1 H); 7.32 (m，1 H); 5.43 (s，2 H); 4.74 (t，7 = 5.2 Hz，2 H); 3.97 (t, J = 5.2 Hz，2 H); 3.42 (t, = 5.1 Hz，2 H); 2.78 (t，/ = 5.1 Hz, 2 H); l.io (br s, 2 H)。

_ 實例3 l-[2_(2-胺乙氧基）乙基]2-(2-甲氧乙基）-1β-咪唑並[4,5-c] π奎淋_ 4 -胺 νη2

部份A 將2-{2-[(3-胺喳啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁 酯（10.2克，29.5毫莫耳）於250毫升無水CH2C12之溶液冷卻 至0C ’並以二乙胺（4.18毫升，30.0毫莫耳）處理。繼之以5 分鐘滴式添加曱氧氣丙醯（3.30毫升，30.3毫莫耳）。繼之任 由反應混合物回溫至室溫並再擾摔1小時。將反應混合物在 減壓下濃縮，得到一種橙色固體。將此溶於25〇毫升Et〇H 並添加12.5¾升二乙胺。將混合物加熱至迴流並在N〗下擾 拌過夜。接著於減壓下將反應濃縮得至乾燥並以3〇〇毫升 EhO處理。其後將混合物過濾並在減壓下濃縮濾液而得到 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) n

1222972 A7 B7 五 發明説明（41 ) 一種褐色固體。將此溶於2 0 0毫升熱M e Ο Η並以活性碳處 理。過濾該熱溶液並濃縮，得到11.1克黃色糖漿狀2-{2-[2-(2-曱氧乙基）_ IF-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基]乙氧基}乙基胺 基甲酸特丁酯。

部份B 將2·{2·[2-(2 -曱氧乙基）-1//-咪唾並[4,5-c]峻琳-1-基]乙 氧基}乙基胺基曱酸特丁酯（10.22克，24.7毫莫耳）於250毫 升CHC13之溶液以MCPBA (77%，912克，40.8毫莫耳）處 理。攪拌30分鐘後，將反應混合物以1% Na2C03溶液（2 X 75毫升）及鹽水清洗。繼之將有機層於Na2S04上乾燥並濃 縮，得到10·6克橙色泡沫體狀2-{2-[2-(2-甲氧乙基）-5-氧-1//-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基]乙氧基}乙基胺基甲酸特丁 酯，無進一步純化而使用。

部份C 將2-{2-[2-(2-曱氧乙基）-5-氧-1F-咪唑並[4,5-c]喹啉_1一 基]乙氧基}乙基胺基曱酸特丁 S旨（10.6克，24.6毫莫耳）於 100毫升1，2-二氣乙烷之溶液加熱至60°C並以10毫升濃 NH4〇H溶液處理。以1〇分鐘於迅速攪拌之溶液添加固體對 甲苯磺醯氣（7.05克，37.0毫莫耳）。將反應混合物以額外1 毫升濃NH4OH溶液處理，其後密封於加壓容器中並持續加 熱2小時。接著將反應混合物冷卻並以1〇〇毫升CHC13處 理。其後將反應混合物以H20、1% Na2C03溶液（2X)及鹽 水清洗。將有機部份於Na2S04上乾燥並濃縮，得到10·6克 褐色泡沫體狀2-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧乙基咪唑並 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7

[4,5-c]峻淋-1-基]乙氧基}乙基胺基曱酸特丁醋。

部份D 將2-{2-[心胺基- 2- (2 -曱氧乙基）-1//-咪唾並[4,5<]峻琳 1-基]乙氧基}乙基胺基曱酸特丁酯（1〇·6克，24.6毫莫耳）以 75¾升2M HCl-EtOH處理’並將混合物邊授摔加熱至迴 流。1 · 5小時後，將反應混合物冷卻並過濾，得到一種樹膠 狀固體。將固體以EtOH及Et2〇清洗並於真空下乾燥，得到 淡褐色固體狀氫氯化物鹽類。自由驗係藉由將氫氣化物鹽溶 於50毫升HaO並以10%NaOH溶液處理而製得。其後將水性 懸浮液濃縮至乾燥並將殘渣以CHC13處理。以過濾移除所產 生鹽類，並將遽液濃縮而得到3.82克黃褐色粉末狀l-[2-(2-胺乙氣基）乙基]-2-(2-(甲氧乙基米。坐並[4,5-c]峻淋_ 4-胺。 MS 330 (Μ + H) + ; NMR (300 MHz, DMS0-J6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.66 (d，/ = 8.2 Hz, 1 H); 7.40 (m，1 H); 7.25 (m，1 H); 6.88 (br s? 2 H); 4.78 (t? J = 5.4 Hz? 2 H); 3.89 (t, J =4.8 Hz, 2 H); 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 3.54 (t, J = 5.4 Hz，2 H); 3.31 (s，3 H); 3.23 (t，J = 6.6 Hz， 2 H); 2.88 (t，J= 5.3 Hz，2 H)。 實例4 . N-(2-{2-[4-胺基-2-(2 -甲氧乙基咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基]乙氧基}乙基）苄醯胺 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1222972

在N2下將1_[2-(胺乙氧基）乙基]_2_(2-甲氧乙基 唑並[4,5-c]喹啉-4-胺（750毫克，2.28毫莫耳）溶於35毫升 雒水CHWl2並冷卻至0°c。於攪拌溶液添加Et3N(〇 35亳 升，2.50¾莫耳）及芊磺醯氣（26〇微升，2 28毫莫耳），並以 2.5小時任由反應回溫至室溫。繼之以添加飽和NaH(：〇3溶 液（30毫升）及CH2C12(30毫升）將反應混合物驟冷。將有機 層分離並以Hbo及鹽水清洗，於Na2s〇4上乾燥並於減壓下 濃縮以得到一種黃褐色泡沫體。質譜分析顯示除了希望產物 外尚存在一些雙醯胺。於1〇〇艽將黃褐色泡沫體以1N水性 HC1溶液（50毫升）處理5小時。HPLC分析顯示所有雙醯胺 已轉化為希望產物。將反應冷卻至室溫並以1〇% Na〇H處 理直到pH〜11。將混合物以CHC13 (3 X 30毫升）。將結合 之有機萃取物以H2〇及鹽水處理，於Na2S04上乾燥並在減 壓下濃縮，得到一種黃色固體。以管柱層析法（Si〇2 , 5- 10% MeOH/CHCl3)得到 100 毫克白色粉末狀N-(2-{2-[4- 胺基氧乙基咪唾並[4,5-c]p奎琳-1-基]乙氧基） 乙基）芊醯胺。mp. 184-187°C ; MS 434 (Μ + H) + ; 46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（44 ) lH NMR (300 MHz, DMS0^6) δ 8.4〇 (m? 1 H); 8.06 (d? J = 8.3 Hz, 1 H); 7.76-7.74 (m? 2 H); 7.60 (d, J = 7.8 Hz? 1 H); 7.54-7.37 (m, 4 H); 7.19 (t? J = 7.3 Hz, 1 H); 6.48 (s，2 H); 4.79-4.72 (m，2 H); 3.91-3.84 (m，2 H); 3.78 (t， 6.9 Hz, 2 H); 3.48 (t, J ^ 5.5 Hz, 2 H); 3.25 (s? 3 H); 3.20 (t? J = 6.3 Hz, 2 H); C (75 MHz，DMSO〇 δ 166.7，152.0，151.9，145.2, 134.8，132.7，131.4，128.6, 127.4，126.7，121.4，120.5, 115.1，70.4, 69.4, 69.2, 58.4, 45.5, 27.6。 實例5 i裝· 1 -[2-(2-胺乙氧基）乙基]_2-(2-甲氧乙基）_6,7,8,9-四氫-1^- °米β坐並[4，5 - c ]峻林-4 -胺

將1-[2-(2-胺乙氧基）乙基卜2_(2-甲氧乙基^咪唑並 [4，:χ]喹啉·4_胺（1〇.〇克，27.3毫莫耳）溶於50毫升三氟乙 酸並以Pt〇2(l.〇克）處理。將反應混合物於H2(3Kg/cm2)下 搖動。4天後，添加額外0.5克Pt〇2，並再持續氫化3天。 後將反應經由寅氏鹽過濾並在減壓下濃縮而得到一種褐 油。將該黃色油溶於2〇〇毫升h20繼之以添加10% NaOH溶 液製成鹼性（pH〜11)。將此以CHC13 (5 X 75毫升）萃取， 其 色 並 ΓΓ訂卜.k 線— -47 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 1222972 A7 B7 五、發明説明

將結合之有機層在NkSO4上乾燥並濃縮，得到$ 17克普褐 色固體狀胺乙氧基）乙基卜2_(2_甲氧乙基 四氫-1 圭並[4,5-(：]7奎淋-4-胺。 MS 334 (Μ + H)+; H NMR (^00 MHz, CDC13) δ 5.19 (s, 2 H)； 4 49 (t, J = 5.4 Hz，2 H); ).84 (t，/ = 6.6 Hz, 2 H); 3.71 (t,.l = 5.4

Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2 H); 3.51 (s, 3 H); 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); 2.95 (m, 2 H); 2.82 (m, 2 H); 2.76 (t, J =5.1 Hz，2 H); 1.84 (m，4 H), 1.47 (br s，2 H)。 實例6 N-(2-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧乙基）-6,7,8,9-四氫 咪唑並[4,5-c]喹琳-1-基]乙氧基}乙基）苄醯胺 NH，

〇 於N2下將1-[2-(2-胺乙氧基）乙基]_2-(2-甲氧乙基）- 6,7,8,9_四氫-1//-咪唑並[4,5-〇]喳啉_4-胺（1.00克，3.00毫 莫耳）溶於30毫升無水CH2C12並冷卻至〇。(：。於攪拌溶液添 加Et3N(0.84毫升，6.00毫莫耳）及芊磺醯氣（348微升， 3.00毫莫耳），並任由反應回溫至室溫過夜。其後藉由添加 餘和NaHC〇3溶液（3〇毫升）。將有機層分離並以h20及鹽水 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（46 清洗，於NajO4上乾燥並於減壓下濃縮，得到一種黃色 油。將油溶於少量MeOH繼之以Et2〇(50毫升）處理，造成 形成白色沉殿。以過濾離析固體並於真空下乾燥，產生4 7 6 毫克Ν-(2·{2-[4 -胺基-2- (2 -甲氧乙基）-6,7,8,9 -四氫-1//-口米 唑並[4,5-c]喳啉-卜基]乙氧基}乙基）苄醯胺。m ρ 141_ 143〇C ； MS 438 (M + H)+; 'H NMR (300 MHz, DiMSO-rf6) δ 8.36 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) 7.78-7.76 (m, 2 H); 7.54-7.42 (m, 3 H); 5.68 (s? 2 H)* 4.43 (t, 7= 5.4 Hz? 2 H); 3.75-3.69 (m, 4 H); 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2 H); 3.24 (s? 3 H); 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); 2.91 (m9 2 H); 2.63 (m, 2 H); 1.70 (m，4 H); 13C (75 MHz，DMSO-A) δ 166.7，151.3, 149.3，146.2, 138.5，134.8，131.4，128.6，127.5，124.9，105.6 70 5 70.5, 69.3, 58.4, 44.6, 32.7, 27.6, 23.8, 23.0, 23.0。 關於〇24Η3ιΝ503之分析計算值：％c，65.88; %N 16.01.實驗值：％C，65.55; %H，7.15; %N，15.87。 實例7 2-(2-曱氧乙基）-1-{2-[2_(曱胺基）乙氧基]乙基卜1F_ 咪唑並[4,5-c]喳啉_4-胺 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（47

部份A 於N2下將氫化納（60%油懸浮液，9·1克，228毫莫耳）置 於圓底燒瓶中並以己烷（3Χ)清洗。將乾燥氫化鈉以8〇〇毫升 無水THF處理。其後以40分鐘將2-(2-疊氮乙氧基）乙基胺基 甲酸特丁酯（41.9克，182毫莫耳）於200毫升THF之溶液添 加於攪拌之氫化鈉溶液。添加完成後，將反應再授拌2〇分 鐘，繼之添加甲基碘（13.6毫升，218毫莫耳）。擾拌過夜 後，將反應以300毫升飽和NaHC〇3溶液驟冷。繼之將反應 混合物以200¾升Η〗0或及1公升Et：2〇處理。分離有機相並 以H2〇及鹽水處理。其後將有機部份於MgS04上乾燥並在 減壓下濃縮，得到41.9克黃色液體狀2·(2-疊氮乙氧基）乙基 (曱基）胺基曱酸特丁酯。 部份Β 將2-(2-疊氮乙氧基）乙基（甲基）胺基甲酸特丁酯（41 9克， 170¾莫耳）於600宅升MeOH之溶液以2.5克10% Pd-C處 理，並在H2 (3 Kg/cm2)下搖動24小時。繼之將溶液經由寅 氏鹽墊過濾並濃縮，得到37·2克淡黃色液體狀粗製2气2_胺 乙氧基）乙基（甲基）胺基甲酸特丁酷。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公 1222972 A7 ____ B7 五、發明説明（48 ) 部份c 在N2下將4·氣硝喳啉（32.3克，155毫莫耳）於400毫升 然水CH2Cl2之攪拌溶液以三乙胺（43.1毫升，310毫莫耳）及 2_(2-胺乙氧基）乙基（甲基）胺基甲酸特丁酯（37 2克，171毫 莫耳）處理。攪拌過夜後將反應混合物以H20 (2 X 300毫升） 及鹽水（300亳升）清洗。將有機部份於Na2S04上乾燥並濃縮 而得到一種褐色油。管柱層析法（Si02，33%乙酸乙酯/己 烷_67%乙酸乙酯/己烷）得到46.7克黃色固體狀甲基-(2-{2- [(3-硝喳啉·4-基）胺基]乙氧基}乙基）胺曱酸特丁酯。

部份D 將甲基-(2_{2-[(3-硝喹啉_心基）胺基]乙氧基}乙基）胺曱 酸特丁 ί旨（6.56克，16.8毫莫耳）於75毫升曱苯之溶液以0.5 克5% Pd-C處理，並在h2 (3 Kg/cm2)下搖動24小時。繼之 將溶液經由寅氏鹽墊過濾並濃縮，得到68克橙色糖漿狀粗 製2-{2-[(3-胺喹啉-4-基）胺基]乙氧基}乙基（甲基）胺基甲酸 待丁酯，無進一步純化而進行。

部份E 將2-{2_[(3-胺喹啉_4_基）胺基]乙氧基}乙基（曱基）胺基甲 酸特丁酯（6.05克，16.8毫莫耳）於2〇〇毫升無水CH2C12之溶 液冷卻至Ot，並以三乙胺（2.40毫升，17.2毫莫耳）處理。 接著以5分鐘滴式添加將曱氧基丙酿氣（172毫升，17.2毫莫 耳）。反應接著回溫至室溫並再攪拌3小時。將反應混合物在 減壓下濃縮，得到一種橙色固體。將此溶於2〇〇毫升Et〇H 並添加7.2 ¢:升二乙胺。將混合物加熱至迴流並在N 2下擾拌 -51 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(21()X297公董）~-

1222972 A7 B7 五、發明説明（49 過夜。接著於減壓下將反應濃縮至乾燥並以300毫升Et20處 理。其後將混合物過濾並在減壓下濃縮濾液而得到一種褐色 固體。將此溶於300毫升CH2C12並以H20及鹽水清洗。將有 機部份於Na2S04上乾燥並在減壓下濃縮而得到一種褐色 油。將此溶於100毫升熱MeOH並以活性碳處理。過濾該熱 溶液並濃縮，得到7.20克黃色糖漿狀2-{2-[2-(2-曱氧乙基） -1//-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基（曱基）胺基曱酸 特丁酯。

部份F 將2_{2-[2-(2-甲氧乙基）咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基] 乙氧基}乙基（甲基）胺基甲酸特丁酯（7.20克，16.8毫莫耳） 於 200 毫升 CH2C12 之溶液以 MCPBA (77%，4.32 克，19.3 亳莫耳）處理。攪拌6小時後，將反應混合物以飽和NaHC03 溶液處理並分離該層。將有機部份以H20及鹽水清洗，其後 於NazSO4上乾燥並濃縮，得到7.05克淡褐色固體狀2-{2-[2-(2-甲氧乙基）一5_氧-1//-咪唑並〖4,5-c]喳啉-1-基]乙氧基} 乙基（甲基）胺基曱酸特丁 ί旨。

部份G 將2-{2-[2-(2 -曱氧乙基）一 5-氧-1//-咪唑並[4,5-e]喹啉-1-基]乙氧基}乙基（甲基）胺基甲酸特丁酯（7 〇5克，15 9毫莫 耳）於100毫升1，2-二氣乙烷之溶液加熱至㈣^並以5毫升濃 NH4〇H溶液處理。以10分鐘於迅速攪拌之溶液添加固體對 曱苯磺醯氯（3.33克，17.5毫莫耳）。將反應混合物以額外5 笔升噥NH4〇H溶液處理，其後密封於加壓容器中並持續加 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1222972 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 熱4小時。接著將反應混合物冷卻並以100毫升(：只2(：12處 理。其後將反應混合物以H20 ' 1% Na2C03溶液（3X)及鹽 水清洗。將有機部份於Na2S04上乾燥並濃縮，得到6.50克 褐色油狀2-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧乙基）-1丑-咪唑並[4,5-c] 喹啉-1-基]乙氧基}乙基（甲基）胺基曱酸特丁酯。 部份Η 將2-{2_[4 -胺基- 2- (2 -甲氧乙基）-1 -喃吐並[4,5_c]峻琳- 1-基]乙氧基}乙基（曱基）胺基甲酸特丁酯（6.50克，14.7毫 莫耳）溶於100毫升EtOH並以20毫升2M HCl-EtOH處理， 並將混合物邊授拌加熱至迴流。6小時後，將反應混合物冷 卻並過濾，得到一種樹膠狀固體。將固體以EtOH及Et20清 洗並於真空下乾燥，得到淡褐色粉末狀氫氯化物鹽類。自由 鹼係藉由將氫氣化物鹽溶於50毫升H20並以5毫升濃NH40H 處理而製得。其後將水性懸浮液以CH2C12(5 X 50毫升）萃 取。將結合有機層於NazSO4上乾燥並濃縮，得到3.93克黃 褐色粉末狀2-(2·甲氧乙基）-1-{2-[2-(甲氧胺基）乙氧基]乙 基}_1片-味°坐並[4,5-(：]峻琳-4-胺。 MS 344(M + H)+ ； 4 NMR (300 MHz，DMS0O δ 8.07 (d，J = 7.7 Hz，1 H); 7.62 (dd，J = 1.0, 8.3 Hz，1 H); 7.42 (ddd，J = l.o, 7.1, 8.2 Hz, 1 H); 7.22 (ddd, 1.1, 7.1, a.2 Hz, 1 H); 6.49 (s, 2 H); 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 2 H); 3.83 (t, J = 6.8

Hz, 4 H); 3.35 (t，5_6 Hz，2 H); 3.30 (s，3 H); 3.21 (t， J = 6.9 Hz? 2 H); 2.45 (t, J = 5.6 Hz? 2 H); 2.12 (s, 3 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（51 ) H) 〇 實例8 N_(2-{2-[4-胺基-2-(2 -甲氧乙基）咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基）_N-甲基爷酿胺

KN2下將2-(2-甲氧乙基）-1-{2-[2-(甲氧胺基）乙氧基]乙 基}-1//-咪唑並[4,5-c]喹淋-4-胺（1.00克，2.92毫莫耳）溶 於30毫升無水CH2C12並冷卻至0°C。於攪拌溶液添加 Et3N(0.81毫升，5.81毫莫耳）及午·醯氯（340微升，2.92毫 莫耳），並任由反應回溫至室溫過夜。以添加飽和NaHC03 溶液（30毫升）及CH2C12(30毫升）將反應混合物驟冷。將有 機層分離並以H20及鹽水清洗，於Na2S04上乾燥並於減壓 下濃縮。以管柱層析法（Si〇2，以水性NH4OH飽和之3% MeOH/CHCl3)純化而得到一種無色泡泳體。從pr〇Ac及己 炫結晶’得到540毫克白色粉末狀N-(2-{2-[4-胺基-2-(2 -甲 氧乙基）-1//-咪唑並[4,5·ο]喳啉-1-基]乙氧基}乙基）_N_甲 基芊酿胺。m.p. 93.5-97.CTC ; MS 448 (M + H) + ; lR NMR (500 MHz, DMSO-6/6, 60 °C) δ 8.04 (d, J = 7.7 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董]---- 1222972 A7 B7 五、發明説明（52 )

Hz, 1 H); 7.63 (dd? J = 0.9, 8.2 Hz, 1 H); 7.42-7.33 (m, 4 H); 7.23-7.19 (m，3 H); 6.24 (s，2 H); 4.74 (m，2 H); 3.86 (m，2 H); 3.82 (t，J = 6.8 Hz，2 H); 3.51 (m，2 H); 3.40 (m，2 H); 3.29 (s, 3 H); 3.18 (t，J = 6.7 Hz，2 H); 2.75 (br s, 3 H); i3C NMR (125 MHz, DMSOd6, 60 。〇 δ 152.0， 151.9, 145.3，137 丄 132.8，131.3，129.4，128,5，127.0，126.9, 126.8，126.6, 121.4, 120.4, 115.3，70.5, 69.5, 68·8, 58.4, 45.5, 27·8。 關於C25H29N503之分析計算值：％c，67.09; %Η，6.53; %Ν， 15.65。實驗值：〇/〇C，67.08; %Η，6.56; %Ν，15·58。 實例9 2-(2 -甲氧乙基）-1-{2-[2-(曱胺基）乙氧基]乙基 1丑-咪唑並[4,5<]喳琳-4-胺

將2-(2-甲氧乙基）-1-{2-[2-甲胺基]乙氧基}乙基卜i//-咪 唑並[4,5<]喳啉-4-胺（4.22克，12·3毫莫耳）溶於25毫升三 氟乙酸並以Pt〇2 (0.5克）處理。將反應混合物於η2 (3 Kg/cm2)下榣動。4天後，添加額外〇·5克Pt02，並再持續氫 化3天。其後將反應經由寅氏鹽過濾並在減壓下濃縮而得到 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1222972 A7 B7 發明説明（53 種汽色/由。將该黃色油溶於50亳升H2〇並以50毫升 CHCh萃取。移除有機部份並丟棄。繼之將水性部份以添加 10% NaOH溶液製成驗性（pH〜12)。將此以CHC13 (6 X 50 毫升）萃取，並將結合之有機層在NhSO4上乾燥並濃縮而得 到一種褐色油。將該褐色油溶於100毫升熱Me〇H並以1克 活性碳處理。將熱溶液經由寅氏鹽過濾並濃梭至乾燥。將所 產生樹膠狀固體以EkO濃縮數次，得到3· 19克灰白色粉末 狀2-(2-甲氧乙基）1-{2-[2-(甲胺基）乙氧基]乙基卜6,7,8,9_ 四氫咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺。 MS 348 (Μ + H)+; —裝 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.84 (s, 2 H); 4.48 (t? J = 5.7 Hz? 2 H); 3.84 (t? J = 6.7 Hz, 2 H); 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2 H); 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 2 H); 3.36 (s? 3 H); 3.14 (t? J = 6.7 Hz, 2 H); 2.96 (m? 2 H); 2.83 (m? 2 H); 2.65 (t? J =5.1 Hz，2 H); 2.36 (s，3 H); 1.85 (m，4 H)。 實例10 一線 N-(2-{2-[4_胺基-2-(2 -甲氧乙基）-6,7,8,9_四氫-1//-咪。坐並 [4,5-c]峻淋-1-基]乙氧基}乙基）-Ν -曱基爷酿胺

/

-56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 ______B7 五、發明説明（54 ) 在N2下將2-(2·甲氧乙基广Η2#〆甲胺基）乙氧基]乙 基卜6,7,8,9-四氫-丨片-咪唑並[4,5_c]喳啉_4胺（75〇毫克， 2.16毫莫耳）溶於20毫升無水cj^d2並冷卻至代。於攪拌 溶液添加Et3N(0.60毫升，4.32亳莫耳）及苄醯氣（25〇微 升，2.16¾莫耳），並任由反應回溫至室溫過夜。繼之以添 加飽和NaHCCh溶液（30毫升）及CH2Cl2(3〇毫升）將反應混 合物驟冷。將有機層分離並以H2〇 (3X)及鹽水清洗，於 NaJO4上乾燥並於減壓下濃縮。以管柱層析法（51〇2，以水 性ΝΗβΗ飽和之3% MeOH/CHCl3)得到無色泡沫體狀產 物。其後將該材料以異丙醇濃縮而得到一種糖漿，當於冷凍 器内靜置便固化。將固體於真空下乾燥，得到408毫克灰白 色晶體狀N-(2-{2-[4_胺基_2·(2·甲氧乙基）_6,7,8,9_四氫-1F-咪唑並[4,5-e]喳啉-1-基]乙氧基}乙基甲基芊醯 胺。 m.p 83.0-87.0 °C; MS 452 (Μ + H) + ; 4 NMR (500 ΜΗζ，DMSO-4 60。〇 δ 7.37 (m，3 H); 7.23 (m, 2 H); 5.46 (s, 2 H); 4.43 (m, 2 H); 3.76 (t, 6.8 Hz，2 H); 3.68 (m，2 H); 3.50 (m，2 H); 3.42 (m，2 H); 3.27 (s? 3 H); 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); 2.92 (m, 2 H); 2.80 (s, 3 H); 2.65 (m, 2 H); 1.74 (m, 4 H);-13C NMR (125 MHz，DMSO-A，60 〇C) δ 150.5，148.5, 145.8，137.9，136.4，128.7，127.8，126.3，124.5，105.1, 70.1，69.8，68.0，57.7，44.0，32.1，27.1，23.2，22.4, -57- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（55 22.4。 關於 C25H33N5〇3.〇.30 C3H80 之分析計算值：％C，66.24; 0/〇Η，7·60; %N，14 91。實驗值：％c，65 86; %H, 7 81; %N，15.10。 實例11 ^[(2-六氫吡啶-4-基乙氧基）甲基]丙基卜丨丑-咪坐並[4,5-c]p奎琳-4-胺

部份A 使用實例1部份A之一般方法，將4_六氫吡啶乙醇（1〇克， 77·4亳莫耳）以重碳酸特丁酯（17.7克，81.3毫莫耳）處理， 得到13 · 1克透明油狀4-(2-羥乙基）六氫吡啶-^羧酸特丁 酉旨。 部份B 將硬（7.97克）分三部份添加於咪唑（3 89克，57.1毫莫耳） 及二苯膦（14.98克，57.1毫莫耳）於二氣曱烧（35〇毫升）之溶 液。5分鐘後，添加來自部份A之材料於二氣曱烷（3 50毫升） 之溶液。將反應混合物於常溫攪拌過夜。添加更多碘（7.97 克）並將反應於常溫攪拌1小時。將反應混合物以飽和硫代硫 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 ______Β7 _ 五、發明説明（56 ) 酸鈉（2X)及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥’過濾繼之在減壓 下濃縮’得到一種油狀殘渣。將殘渣以管柱層析法（以20〇/〇 乙酸乙酯/己烷溶析之矽凝膠）純化，得到15 52克淡黃色油 狀4-(2_破乙基）六氫tr比咬幾酸特丁 g旨。 部份C 在氮大氣下，將咪唑並[4,5-e]喹淋-1-基）丁-1·醇 (6.5克，26.9毫莫耳）分三部份添加於氫化鈉（14克60%， 35.0毫莫耳）於無水N，N_二氣曱基甲醯胺之懸浮液。任由反 應混合物攪拌45分鐘，於該時間停止排出氣體。以丨5分鐘 滴式添加4-(2_碘乙基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（10.05克， 29.6毫莫耳）。任由反應混合物於常溫攪拌2 5小時；繼之加 熱至100t並攪拌過夜。由HPLC分析顯示反應約完成約 3 5%。添加飽和氣化銨，任由所產生之混合物攪摔2〇分 鐘，繼之以乙酸乙酯（2X)萃取。將乙酸乙酯萃取物以水（2X) 清洗，繼之鹽水，結合，於硫酸鈉上乾燥，過濾繼之於減壓 下濃縮，得到一種褐色油。將油以管柱層析法（依序以3 0 % 乙酸乙酯/己烷、50%乙酸乙酯/己烷及乙酸乙酯溶析之矽凝 膠）純化，得到2.2克4-{2-[2-(1//-咪°坐並[4,5-e]峻琳-1-基） 丁氧基]乙基}六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。 部份D 使用實例1部份Η之一般方法，將來自部份C之材料氧化， 得到油狀4{2-[2-(5-氧咪唑並[4,5-c]4啉-1-基）丁氧基] 乙基}六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。 部份E -59-

η

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(21〇 χ 297公爱) 1222972 A7 B7 五、發明説明（57 ) 將氫氧化銨（2〇毫升）加於來自部份D之材料於二氯甲烷 (20毫升）之溶液。以5分鐘添加甲苯磺醯氯（0.99克，5.2毫 莫耳）於二氣甲烷（10毫升）之溶液。任由所產生二元鹼系反 應混合物攪拌過夜。將反應混合物以氯仿及飽和碳酸氫鈉溶 液稀釋。將層分離。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾繼之在 減壓下濃縮，得到一種褐色玻璃。將此材料以管柱層析法 (首先以50%乙酸乙酯/己烷，繼之乙酸乙酯溶析之矽凝膠） 純化，得到1.0克淡黃色玻璃泡沫體狀4-{2-[2-(4-胺基）-1H-咪唑並[4,5-c]喳啉-1 -基]丁氧基}乙基}六氫吡啶-1 _羧 酸特丁酯。

部份F 在氮大氣下，將4_{2-[2_(4_胺基）-1Η-咪唑並[4,5-c]喹 淋-1-基]丁氧基}乙基}六氫被咬-1-幾酸特丁酯（1〇〇克， 2.1毫莫耳）及2N乙醇系氫氯酸（10毫升，20毫莫耳）結合， 並將溶液於常溫攪拌14小時。真空移除溶劑，並將所產生 黃褐色固體溶於水中。添加飽和水性碳酸納直到pH到達 10。以二氣甲烷（3X)萃取後，結合有機餾份，以鹽水清 洗，乾燥（NasSCU)，過濾，並將大部份溶劑真空移除。添 加己烷以形成沉澱。真空過濾產生0.5克黃褐色粉末狀卜{1- [(2/、鼠p比咬-4-基乙氧基）曱基]丙基}-1//-咪。坐並[4,5-c] 口奎 ϊ»林-4 -胺。 lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (bs? 1Η)? 8.19 (d, J=8.49Hz，lH)，7.61(dd，t/=8.31，l.i3Hz，lH)，7.45-7.39 (m，1H)，7.25-7.19 (m，1H)，6.55 (s，2H)，5.25-5.15 -60- 本紙張尺度適用中國ΐϋ準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)'· -- 1222972 A7 B7 五、發明説明（58 (m，1H)，4.00-3.80 (m，2H)，3.5-3.3 (m，2H)，2.8-2.64 (m， 2H)，2.22-2.11 (m, 2H), 2.09-1.99 (m，2H)，1.8-1.63 (bs， 1H)，1.37-1.0 (m，5H)，0.95-0.7 (m，5H); 13C-NMR (75 MHz，DMSO-d6): δ 152.8， 145.8， 140.6, 133.0，127.8，127.0，126.9，121.3，121.0，115.5，71·8, 68.1，58.4, 46.1，36.3, 33.1，32.7, 24.5, 9.9; MS (Cl) m/e 368.2459 (關於 C21H30N5O 之計算值 368.2450) ° 實例12 5_[2-(4-胺基-1仏咪唑並[4,5-〇]4：淋-1-基）乙氧基]_^ 甲基-N -苯基戊酿胺

使用實例1部份C及D之一般方法，結合2·( 1片_咪唾並 [4,5-c]p奎琳-1-基）乙醇（0.63克，2.9毫莫耳）與5-漠-：^-曱 基苯基戊醯胺（1.3克，4.8毫莫耳），得到〇 24克無色油 狀5-[2-(5-氧基-1//-咪唑並[4,5-〇]4:啉-1-基）乙氧基卜1甲 基苯基戊醯胺。將所產生N-氧化物產物溶於二氣甲烷並 滴式添加異氰酸三氣乙醯酯（0.11毫升）。將反應於室溫攪拌 2小時，繼之於真空下移除溶劑。將所產生油溶於曱苯並緩 慢添加曱氧化鈉（〇 · 2毫升，於甲醇之2 5 %溶液）。維持反應 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 _____ B7 五、發明説明（59 ) 過從其後於真空下農縮。以閃光營柱層析法（石夕凝膠，9 : 1乙 酸乙酯/甲醇）純化，得到24毫克白色固體狀5-[2-(4-胺基_ 1//-味唾並[4,5-c]喹啉-1-基）乙氧基]_N•苯基戊醯胺。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·94 (d，J=8.1 Hz，1H)， 7.83 (m，2H)，7.52 (dt，J=7.7，1.3 Hz，1H)，7.41-7.28 (m， 4H)，7.12 (d，J=7.8 Hz, 2H)，5.55 (寬廣 s，2H)，4.65 (t， </=5·3 Hz，2H)，3.85 (t，/=5.3 Hz，2H)，3.3 1 (t，/=6.3 Hz， 2H)，3.24 (s，3H)，2,02 (m，2H)，1·56 (m，2H)，1.40 (m， 2H); IR (KBr) 3429，3104，2946，2877，1646, 1595，1584, 1532, 1496, 1482, 1398, 1360, 1254, 1121，749, 705 cnf1; MS (El) m/e 417.2160 (關於 C24H27N502 之計算值 417.2165)。 實例13 5-[2-(4-胺基-1好_咪唑並[4,5-〇]喹啉-1-基）乙氧基]->^ 丁基-N -苯基戊醜胺 丨装3 - ，#1

• ΓΓ· ·'· Ρ · 根據實例12所述之一般步驟，結合2-(ΐπ-咪唑並[4,5<] 喹啉-1-基）乙醇及5-溴-Ν-丁基-Ν-苯基戊醯胺。以閃光管柱 層析法（矽凝膠，98:2乙酸乙酯/甲醇）純化，得到無色油狀 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） 1222972 A7 B7 五、發明説明（60 ) 5-[2_(4-胺基-1/7-咪唑並[4,5-c]p奎琳-1-基）乙氧基卜 基苯基戊醯。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.54 (dt, J-7.7, 1.1 Hz, 1H)? 7.41- 7.29 (m，4H)，7.10 (d，J=7.2 Hz，2H)，6.20 (寬廣 s，2H)， 4.66 (t，J=5.2 Hz，2H)，3.85 (t，/=5.2 Hz，2H)，3·66 (t， /=7.5 Hz, 2H)? 3.31 (t, J=6.2 Hz? 2H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H)，1.56-1.25 (m，8H)，0.88 (t，/=7.2 Hz，3H); MS (El) m/e 459.2631 (關於 c27H33N502 之計算值 459.2634) ° 實例14 [2-(4-胺基咪唑並[4,5-c]碴啉-i-基）丁氧基]乙酸甲酯

MM

將2_(4_胺-(1//-咪唑並[4,5-c]喳啉-1-基）丁 -1-醇（25毫 克，0.0975 ¾莫耳）置於2克（7 4毫升）玻璃瓶中。添加氫化 鈉（5毫克於礦油之60%分散液，〇 117毫莫耳）及n，n_二甲 基曱醯胺（1毫升）。於常溫將玻璃瓶置於音波器上15分鐘而 任由形成烷氧化物。添加溴乙酸曱酯（n微升，〇 117毫莫 耳）°將反應於常溫音波化丨5小時。以LC/MS分析反應混 合物以確認形成希望之產物。將反應混合物使用方法A質量 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明（61 ) 測量法（Da)以半製備性HPLC純化：理論質量= 328.1535， 測量質量= 328.1534。 實例15-34 使用以下一般方法，根據以上反應圖II步驟（7)之合成法 製備下表之化合物。 將氯酸（84微莫耳）添加於含1-[2-(2-胺乙氧基）乙基]-2-丁 基-1丑-咪唑並[4,5_c]喹啉-4-胺（25毫克，77微莫耳）於二氯 曱烷（5毫升）之溶液之試管。於常溫將試管加蓋繼之置於搖 動器上20小時。以真空離心移除溶劑。使用上述方法B以半 製備性HPLC純化該殘渣。下表表示自由鹼結構及觀察到之 正確質量（M + H)。 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1222972 A7 B7 五、發明説明（62 )

k

、锋 -65-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（63 )

-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（64 )

-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（65 )

-68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（66 )

-69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（67 ) 實例35-51 使用以下一般方法，根據以上反應圖II步驟（7)之合成法 製備下表之化合物。 於含1-{1-[(2-六氫吡啶-4-基乙氧基）甲基]丙基咪 唑並[4,5-c]喹4-4-胺（25毫克）於二氯甲烷（5毫升）之溶液之 試管。於常溫將試管加蓋繼之置於搖動器上20小時。真空 離心移除溶劑。使用上述方法B以半製備性HPLC純化殘 渣。下表表示自由鹼之結構及觀察之精確質量（M + H)。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1222972 A7 B7 五、發明説明（68 )

-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1222972 A7 B7 五、發明説明（69 )

-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（70 ) 實例 編號 自 由驗結構 精確質量 (觀察） 43 办。、' 0 500.3022 44 - 〇、ch3 502.2824 45 nh2 ^ Λλ wc, 〇 507.2281 46 nh2 饵 . \ 〇、 473.2686 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)

π

1222972 A7 B7 五、發明説明（72 )

使用以下一般方法，根據以上反應圖II步驟（7)之合成法 製備下表之化合物。 於試管中結合1-[2-(2-胺乙氧基）乙基]-1F-咪唑並[4,5-c] 喳啉-4-胺（20毫克）及1-甲基-2-吡咯啶酮（5毫升）並加熱音 波化以提供一種溶液。添加酸氣化物（1.1當量）。於常溫將 試管加蓋繼之置於搖動器上20小時。真空離心移除溶劑。 使用上述方法B以半製備性HPLC純化殘渣。下表表示自由 鹼之結構及觀察之精確質量（M + H)。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（73 )

-76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（74 )

-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（75 )

-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（76 ) 實例 ^4號 自由鹼結構 精確質量 (觀察） 64 nh2 444.1628 65 nh2 叙。 F 444.1655 | 66 I 1 j nh2 氣 460.1608 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1222972 A7 B7 五、發明説明（77 ) 人體細胞中之細胞漿誘發 活體外人體球系統係用以評叶I：細胞楽:誘發。行動係以測 量分泌於培養基中之干擾素及腫瘤因子（α )(分別為IFN及 TNF)，如泰斯特曼（Testerman)等人於 Journal of

Leukocyte Biology，58, 365-372 (1995年9 月）之"Cytokine

Induction by t^ie Immunomodulators Imiquimod and S-27609，，中所_述般。 血球之培養 以靜脈刺穿法將全部來自健康人體予體之血液收集於 EDTA中空管中。使用Histopaque⑧-1077以密度梯形離心 法將末梢血液單核細胞（PBMC)舆全部血液分離。將PBMC 以漢克氏（Hank’s)平衡鹽溶液（Balanced Salts Solution)清 洗二次，繼之以3-4 χ 個細胞/毫升懸浮於RPMI。將 PBMC懸浮液添加含包括測試化合物之等體積RPMI補體介 質之48孔平底殺菌組織培養盤（寇斯達（Costar)，坎橋 (Cambridge)，MA或貝登迪克森實驗器材（Becton Dickinson Labware)，林肯公園（Lincoln Park)，NJ)中。 製備化合物 將化合物溶於二曱基亞颯（DMSO)。DMSO濃度應該不超 過最終濃度之1%，以便添加於培養孔。 培養 將測試化合物溶液添加於含RPMI補體之第一孔中，並於 該孔充滿稀釋液。其後將PBMC懸浮液等體積添加於孔中， 使測試化合物濃度至希望範圍。PBMC懸浮液之最終濃度為 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

ij

1222972 A7 B7 五、發明説明（78 ) 1.5 -2 X 106個細胞/毫升。將盤以殺菌塑膠蓋覆蓋，溫和混 合繼之在5%二氧化碳大氣中於3 7°C培養18至24小時。 分離 培養後將盤於4。(：以1〇〇〇 rpm(〜200 X g)離心5·10分鐘。 以殺菌聚丙烯滴管將無細胞培氧物上清液移除，並移到殺菌 聚丙烯管中。將樣品維持於-30至-70 °C直到分析。以 ELIS A分析樣品之干擾素（α )及腫瘤壞死因子（α)。 以ELISA分析干擾素（α)及腫瘤壞死因子（α) 使用取自PBL生物醫藥實驗室（PBL Biomedical Laboratories)，新布朗威克（New Brunswick)，NJ之人體 多物種配套（Human Multi-Species kit)測定干擾素（α)濃 度。結果以pg/mL表示。 ’線 使用由傑斯米（Genzyme)，坎橋（Cambridge)，MA ; R&D 系統（R&D Systems)，明尼波里（Minneapolis)， MN ;或法明根（Pharmingen)，聖地牙哥（San Diego)，CA 銷售之ELISA配套測定腫瘤壞死因子（a)(TNF)。結果以 pg/mL表示。 下表列舉關於化合物實驗值誘發干擾素之最低濃度及實驗 值誘發腫瘤壞死因子之最低濃度。A""表示在任何測試濃度 觀察無誘發；通常最高測試濃度為10或30 μΜ。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1222972

7 7 A B 五、發明説明（79 ) 人體細胞中細胞漿誘發 實例編號 最低有效濃度（μΜ) 干擾素 腫瘤壞死因子 12 3.33 氺 13 10 氺 14 - 0.37 氺 15 0.1 1 16 0.1 1 17 1 1 18 1 10 19 1 10 20 0.1 10 21 1 10 22 0.1 10 23 1 10 24 1 10 25 1 10 26 1 10 27 1 10 28 1 10 29 1 10 30 1 10 ---- -82-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A7 B7 五、發明説明（80 ) 人體細胞中細胞漿誘發 實例編號 最低有效濃度（μΜ) 干擾素 腫瘤壞死因子 3 1 * 10 32 氺 10 33 * 10 34 _ * 10 35 0.1 1 36 1 1 37 1 1 38 1 10 39 1 10 40 1 1 41 0.1 1 42 1 1 43 1 10 44 1 1 45 0.1 1 46 0.1 1 47 1 * 48 0.1 10 49 1 10 50 1 1 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972

A

7 B 五、發明説明（81 ) 人體細胞中細胞漿誘發 實例編號 最低有效濃度（μΜ) 干擾素 腫瘤壞死因子 51 10 10 52 10 10 53 10 10 54 - 10 10 55 1 10 56 1 10 57 10 氺 58 10 10 59 10 10 60 10 10 61 10 10 62 1 10 63 氺 10 64 10 * 65 氺 氺 66 氺 氺 jtr, . · -84-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1222972 第090130402號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍替換本(93年4月S88 六、申請專利範圍 ...........................·· 修正 丨 本年月曰 補充 93· I 1 9 畢式（I)之化合物： ΝΗ9

其中：X為-CHR5-或-CHRs-Cw烷基- Ri係選自以下各物所組成之群： -R4-CR3-Z-R6-芳基； -R 4 - N R 7 - C R 3 - R 6 - C1 _ 6 烧基， -R4-NR7-CR3-R6-芳基；及 -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； 其中芳基係選自由苯基及萘基所組成之群；雜芳基 係選自由噻吩基及吡啶基所組成之群；及其中芳基 及雜芳基係未經取代或經選自由鹵-Cw烷氧基、 鹵- Ci_4烧基、鹵素、氣基及Ci_4烧氧基所組成之 群之取代基所取代； Z係-NR5_或; R2係選自由以下各物所組成之群： -氫； -Cm烷基；及 -C 1 _4 烧基- 〇-Ci_4烧基， R3 為=0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1222972 A B c D 、申請專利範圍 I係-Cw烷基； R5係Η或Cu烧基； R6為一鍵結、-CU4烧基或-Ch烧基-O-Ch烧基； R7為Η、Ch烷基，或R4及R7能夠接合一起而形成 六氫吡啶環；及 η為〇 ; 或其醫藥可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該雜芳 基係吨淀基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X為 -CH^C!-4烧基）-(cN4烧基）-，其中該烧基能夠是相同或 相異。 4 ·根據申睛專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X為 -ch2_ch2-〇 5·根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中义為 -ch(c2h5)(ch2)一。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中汉2為 Η 〇 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中r2.c 4烷基。 8 ·根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中為 Ci_4烧基-〇-Cb4烧基。 9· 一種化學式（II)之化合物： -2- ---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1222972 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中：X為-CHR5-或-CHRs-Cw烷基； R!係選自以下各物所組成之群： - R4-CR3-Z-R6-芳基； -RrNRrCRrRrCu 烷基； -R4-NR7-CR3-R6-芳基；及 -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； 其中芳基係選自由苯基及莕基所組成之群；雜芳基 係選自由噻吩基及吡啶基所組成之群；及其中芳基 及雜芳基係未經取代或經選自由鹵-Cw烷氧基、 鹵-Cw烧基、鹵素、氰基及Ci_4烧氧基所組成之 群之取代基所取代； Z係-NR5-或; R2係選自由以下各物所組成之群： -氫； -C 1 _ 4烧基，及 -Ci_4烧基-〇~Ci_4烧基， R 3 為=0， R4係Ci_6烷基； R5係Η或CU6烷基； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） /2 /2 B8 C8

/、、申請專利範圍 1-4烧基-O-Ch烷基_ 汉6為一鍵結、-CN4烷基或-c R7為Η、C^4烧基，或R4及能夠接合一起而形成 六氫说σ定環；及 η為〇 ; 或其醫藥可接受之鹽類。 10· 11. 12. 13. 14. 15. 根據申請專利範圍第9項之化合物或鹽類，其中心為^卜 4燒基-O-Cw烧基。 一種用於誘發細胞漿生物合成之醫藥組合物，包括治療 有效1根據申請專利範圍第1或9項之化合物或鹽類。 根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該細胞漿 為IFN- α。 一種用於治療動物病毒病症之醫藥組合物，包括治療有 效量根據申請專利範圍第1或9項之化合物或鹽類。 一種用於治療動物腫瘤病症之醫藥組合物，包括治療有 效量根據申請專利範圍第丨或9項之化合物或鹽類。 一種化學式（III)之化合物：

⑽ 其中：X為—CHR5-或-CHR^Ciw烧基； R1係選自以下各物所組成之群： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D -R4-CR3-Z-R6-芳基； -R^-NRy-CRrR^-Cu 燒基； -R4-NR7-CR3-R6-芳基；及 -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； 其中芳基係選自由苯基及莕基所組成之群；雜芳基 係選自由嘍吩基及吡啶基所組成之群；及其中芳2 及雜芳基係未經取代或經選自由鹵_C14烷氧基、 齒_CU4烧基、鹵素、氰基烷氧基所組成之 群之取代基所取代； Z係-NR5-或; I係選自由以下各物所組成之群： -氫； -cN4烷基；及 -Cb4烷基-〇-CU4烷基； 尺3為==〇 ; R4為Ci.6烷基； R5為Η或Cu烧基； 心為一鍵結、Cw烷基或-cv4烷基-〇_cN4烷基-; R7為Η、Cm烷基，或R4&r7能夠接合一起而形成 六氫p比咬環； η為〇 ; 或其醫藥可接受之鹽類。 16· 一種化學式（IV)之化合物： -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ烈7公釐) A8 B8

其中：X 為-CHR5-或-CHR5-Cl_4 烷基 R l係選自以下各物所組成之群： -R4-CR3-Z-R6-芳基； -R4-NR7-CR3-R6-CN6 垸基； -R4-NR7-CR3-R6_ 芳基；及 -R4-NR7-CR3-R6-雜芳基； 其中芳基係選自由苯基及審基所組成之群.雜 芳基係選自由噻吩基及吡啶基所組成之群；及 其中芳基及雜芳基係未經取代或經選自由齒-Ci·4烧氧基、鹵-Ci·4烧基、鹵素、氰基及c 1-4 烷氧基所組成之群之取代基所取代； Z係-NR5-或-0-; R3 為=0 ; R4為C 1 _6烧基， R5為Η或C"烧基； R 6為一鍵結、-Ci_4烧基或- Ci_4烧基-〇-Ci、4烧 基-; R7為Η、C卜7烧基，或R4及R7能夠接合一起而 形成六氫说σ定環；及 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1222972 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 η為0 ; 或其醫藥可接受之鹽類。 17. —種化學式（V)之化合物：

其中：X為-CHR5-或-CHRs-C^烷基-; r2係選自由以下各物所組成之群： -鼠， -Cb4烧基；及 -Ci_4烧基-〇-Ci_4烧基， R4為C 1 _6烧基， R5為HSCu烷基； R7為Η、CN4烷基，或R4及117能夠接合一起而 形成六氫p比σ定環；及 η為0， 或其醫藥可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）