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PT1341790E - Imidazoquinolinas substituídas com eter de sulfonamida - Google Patents

Imidazoquinolinas substituídas com eter de sulfonamida Download PDF

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PT1341790E
PT1341790E PT01987283T PT01987283T PT1341790E PT 1341790 E PT1341790 E PT 1341790E PT 01987283 T PT01987283 T PT 01987283T PT 01987283 T PT01987283 T PT 01987283T PT 1341790 E PT1341790 E PT 1341790E
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PT
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alkyl
alkenyl
aryl
compound
heteroaryl
Prior art date
Application number
PT01987283T
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English (en)
Inventor
Ralph R Roberts
Bryon A Merrill
Stephen L Crooks
George W Greisgraber
Philip D Heppner
Ai-Ping Wei
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

1
DESCRIÇÃO "IMIDAZOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS COM ÉTER DE SULFONAMIDA"
Esta invenção relaciona-se com compostos de imidazoquinolina que têm funcionalidades éter e sulfonamida ou sulfamida na posição 1 e com composições farmacêuticas contendo tais compostos. A presente especificação descreve ainda a utilização destes compostos como imunomoduladores, para induzir a biossíntese de citoquinas em animais, e no tratamento de doenças, incluindo doenças virais e neoplásicas. 0 primeiro relatório fiável sobre o sistema cíclico lfí-imidazo [4,5-c] quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) descreve a síntese de 1-(6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolina para utilização potencial como um aqente antimalárico. Subsequentemente foram descritas as sínteses de várias 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas. Por exemplo, Jain et al., J. Med Chem. 11, pág. 87-92 (1968), sintetizaram o composto 1—[2— (4-piperidil) etil]-lií-imidazo [4,5-c] quinolina como um potencial agente antiespasmódico e cardiovascular. Igualmente, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), descreveram várias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas e Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), descreveram determinadas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Constatou-se mais tarde que certas li7-imidazo [4,5-c]quinolin-4-aminas e seus derivados 1- e 2-substituídos eram úteis como agentes antivirais, broncodilatadores e imunomoduladores. Estas são descritas, inter alia, nas 2
Patentes U.S. n° 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905; e 5 389 640, as quais são aqui todas incorporadas por referência.
Continua a existir interesse no sistema cíclico de imidazoquinolina. Conhece-se determinadas lH-imidazo[4,δη] naftiridina-4-aminas, lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas e lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas com um substituinte contendo éter na posição 1. Estas são descritas nas Patentes U.S. n° 5 268 376; 5 389 640; 5 494 916; e WO 99/29693.
Existe uma necessidade contínua para compostos que possuam a capacidade de modelar a resposta imunológica, pela indução da biossíntese de citoquinas ou por outros mecanismos. Nós inventamos agora uma nova classe de compostos que são úteis na indução da biossíntese de citoquinas em animais. Em conformidade, esta invenção proporciona compostos de imidazoquinolina-4-amina e tetra-hidroimidazoquinolina-4-amina que têm um substituinte contendo éter e sulfonamida ou sulfamida na posição 1. Os compostos são definidos pelas Fórmulas (I) e (II), as quais são definidas em mais pormenor infra. Estes compostos partilham a fórmula estrutural geral 3
em que X, Ri, R2 e R são como aqui definidos para cada classe de compostos possuindo as Fórmulas (I) e (II).
Os compostos de Fórmulas (I) e (II) são úteis como modificadores da resposta imunológica devido à sua aptidão para induzir a biossintese de citoquinas e modular, de outro modo, a resposta imunológica quando administrado a animais. Isto torna os compostos úteis no tratamento de uma diversidade de patologias tais como doenças virais e tumores que reajam a tais alterações da resposta imunológica. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas contendo os compostos modificadores da resposta imunológica. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto de Fórmula (I) ou (II) para a preparação de um medicamento para induzir a biossintese de citoquinas num animal, tratar uma infecção virai num animal e/ou tratar uma doença neoplásica num animal. 4
Além disso, a invenção proporciona métodos de síntese dos compostos da invenção e novos intermediários úteis na síntese destes compostos.
Como mencionado anteriormente, nós inventamos determinados compostos que induzem a biossíntese de citoquinas e modificam a resposta imunológica em animais. Tais compostos são representados pelas Fórmulas (I) e (II), apresentadas abaixo.
Os compostos de imidazoquinolina da invenção, que têm funcionalidade éter e sulfonamida ou sulfamida na posição 1 são representados pela Fórmula (I):
em que: X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-; Ri é seleccionado do grupo consistindo de: -R4-NR3-S02-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-R6-arilo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo; 5 — R.4-NR3 — S02_ R7 } -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-hetetoarilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e -alquilo ou -alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -n(r5)2; -CO-N(R5)2; -CO-alquilo Ci_i0; -CO-O-alquilo Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo; 6 -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -0- ou -S (0) 0-2-; R3 é H, alquilo Ci_i0 ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo Ci_i0 ou alcenilo C2-io; R6 é uma ligação, alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo Ci_i0; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_i0, alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui compostos de tetra-hidroimidazoquinolina que são portadores de um substituinte contendo éter e sulfonamida ou sulfamida na posição 1. Tais compostos de tetra-hidroimidazoquinolina são representados pela Fórmula (II):
em que: X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-Ri é seleccionado do grupo consistindo de: -R4-NR3-SO2-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-R6-arilo; -R4-NR3-S02-R6_heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo ; - R4—NR3 — SCp-R7} -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; -arilo; -heteroarilo; 8 -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e -alquilo ou -alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do qrupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -N (R5) 2; -co-n (r5)2; -CO-alquilo Ci_io; -CO-O-alquilo Ci_i0; -n3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -0- ou -S (0) 0-2-; R3 é H, alquilo Ci_i0 ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo Ci_i0 ou alcenilo C2-10; R6 é uma ligação, alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo Ci_i0; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; 9 n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo Ci_i0, alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Preparação dos compostos
Os compostos da invenção podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional I em que R, Ri, R2, X e n são como definidos acima.
No passo (1) do Esquema Reaccional I faz-se reagir uma 2,4-dicloro-3-nitroquinolina de Fórmula X com uma amina de Fórmula R1-O-X-NH2 para proporcionar uma 2-cloro-3- nitroquinolin-4-amina de Fórmula XI. A reacção pode ser realizada adicionando a amina a uma solução de um composto de Fórmula X num solvente adequado tal como clorofórmio ou diclorometano e, opcionalmente, aquecendo. Muitas quinolinas de Fórmula XI são conhecidas ou podem ser preparadas utilizando métodos de síntese conhecidos, ver, por exemplo, Andre et al., Patente U.S. n° 4 988 815 e referências ali citadas. Conhece-se muitas aminas de Fórmula Ri-0-X-NH2; algumas estão comercialmente disponíveis e outras podem ser preparadas utilizando métodos de sintese conhecidos.
No passo (2) do Esquema Reaccional I uma 2-cloro-3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula XI é reduzida para proporcionar uma 2-cloroquinolina-3,4-diamina de Fórmula XII. Preferencialmente, a redução é realizada utilizando um catalisador de hidrogenação heterogénea convencional tal como platina sobre carvão ou paládio sobre carvão. A reacção pode ser convenientemente realizada num aparelho de 10
Parr num solvente adequado tal como etanol, isopropanol ou tolueno.
No passo (3) do Esquema Reaccional I faz-se reagir uma 2-cloroquinolina-3,4-diamina de Fórmula XII com um ácido carboxilico ou um seu equivalente para proporcionar uma 4-cloro-líf-imidazo [4,5-c] quinolina de Fórmula XIII. Os equivalentes adequados para o ácido carboxilico incluem ortoésteres e alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. O ácido carboxilico ou equivalente é seleccionado de modo a proporcionar o substituinte r2 desejado num composto de Fórmula XIII Por exemplo, o ortoformato de trietilo proporcionará um composto em que R2 é hidrogénio e ortoacetato de trietilo proporcionará um composto em que R2 é metilo. A reacção pode ser efectuada na ausência de solvente ou num solvente inerte tal como tolueno. A reacção é efectuada com aquecimento suficiente para eliminar qualquer álcool ou água formados como um produto secundário da reacção.
Alternativamente, o passo (3) pode ser realizado (i) fazendo reagir a diamina de Fórmula XII com um halogeneto de acilo de Fórmula R2C(0)C1 e (ii) ciclizando em seguida. Na parte (i) o halogeneto de acilo é adicionado a uma solução da diamina num solvente inerte tal como acetonitrilo ou diclorometano. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente. O produto pode ser isolado utilizando métodos convencionais. Na parte (ii) o produto da parte (i) é aquecido num solvente alcoólico na presença de uma base. Preferencialmente, o produto da parte (i) é aquecido a refluxo em etanol na presença de um excesso de trietilamina ou aquecido com amoníaco metanólico. 11
No passo (4) do Esquema Reaccional I uma 4-cloro-lU-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XIII é aminada para proporcionar uma lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina de Fórmula I. A reacção é realizada aquecendo (por exemplo, 125-175°C) um composto de Fórmula XIII sob pressão num reactor selado na presença de uma solução de amoníaco num alcanol. 0 produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado utilizando métodos convencionais.
Esquema Reaccional I
Os compostos da invenção contendo um grupo sulfonamida podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional II onde R, R2, R3, R4, X e n são como definidos acima, BOC é terc- 12 butoxicarbonilo e Rn é -R6-alquilo, -R6-arilo, -R6-heteroarilo ou -R6-heterociclilo em que R6 é como definido acima.
No passo (1) do Esquema Reaccional II o grupo amino de um aminoálcool de Fórmula XIV é protegido com um grupo terc-butoxicarbonilo. Uma solução do aminoálcool em tetra-hidrofurano é tratada com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base tal como hidróxido de sódio. Muitos aminoálcoois de Fórmula XIV estão comercialmente disponíveis; outros podem ser preparados utilizando métodos de síntese conhecidos.
No passo (2) do Esquema Reaccional II um aminoálcool protegido de Fórmula XV é convertido no iodeto de Fórmula XVI. Adiciona-se iodo a uma solução de trifenilfosfina e imidazole em diclorometano; em seguida adiciona-se uma solução de um aminoálcool protegido de Fórmula XV em diclorometano. A reacção é realizada à temperatura ambiente.
No passo (3) do Esquema Reaccional II um álcool de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-ilo de Fórmula XVII é alquilado com um iodeto de Fórmula XVI para proporcionar um éter de lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-ilo de Fórmula XVIII. Faz-se reagir o álcool de Fórmula XVII com hidreto de sódio num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida para formar um alcóxido. Adiciona-se o iodeto à solução de alcóxido à temperatura ambiente. Uma vez concluída a adição, agita-se a reacção a uma temperatura elevada (~100°C). Conhece-se muitos compostos de Fórmula XVII, ver, por exemplo, Gerster, Patente U.S. 4 689 338; outros podem ser 13 facilmente preparados utilizando vias de sintese conhecidas, ver, por exemplo, Gerster et al., Patente U.S. n° 5 605 899 e Gerster, Patente U.S. n° 5 175 296.
No passo (4) do Esquema Reaccional II um éter de 1fí-imidazo[4,5-c]quinolin-l-ilo de Fórmula XVIII é oxidado para proporcionar um 5N-óxido de lfí-imidazo [4,5-c] quinolina de Fórmula XIX utilizando um agente de oxidação convencional capaz de produzir N-óxidos. Preferencialmente oxida-se uma solução de um composto de Fórmula XVIII em clorofórmio utilizando ácido 3-cloroperoxibenzóico à temperatura ambiente.
No passo (5) do Esquema Reaccional II um 5N-óxido de lfí-imidazo [4,5-c] quinolina de Fórmula XIX é aminado para proporcionar uma lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XX. O passo (5) envolve (i) a reacção de um composto de Fórmula XIX com um agente de acilação e depois (ii) a reacção do produto com um agente de aminação. A parte (i) do passo (5) envolve a reacção de um N-óxido de Fórmula XIX com um agente de acilação. Os agentes de acilação adequados incluem cloretos de alquil- ou arilsulfonilo (por exemplo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo). São preferidos os cloretos de arilsulfonilo. O cloreto de para-toluenossulfonilo é muito preferido. A parte (ii) do passo (5) envolve a reacção do produto da parte (i) com um excesso de um agente de aminação. Os agentes de aminação adequados incluem amoníaco (por exemplo, na forma de hidróxido de amónio) e sais de amónio (por exemplo, carbonato de amónio, bicarbonato de amónio, fosfato de amónio). É preferido o hidróxido de 14 amónio. A reacção é preferencialmente realizada dissolvendo o N-óxido de Fórmula XIX num solvente inerte tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano sob aquecimento se necessário, adicionando o agente de aminação à solução e adicionando em seguida lentamente o agente de acilação. Opcionalmente, a reacção pode ser realizada num recipiente de pressão selado a uma temperatura elevada (85-100°).
No passo (6) do Esquema Reaccional II o grupo de protecção é eliminado por hidrólise em condições ácidas para proporcionar uma lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXI. Preferencialmente o composto de Fórmula XX é tratado com ácido cloridrico/etanol à temperatura ambiente ou sob aquecimento ligeiro.
No passo (7) do Esquema Reaccional II uma 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XXI é convertida numa sulfonamida de Fórmula XXII a qual é uma subclasse de Fórmula I utilizando métodos de síntese convencionais. Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto de Fórmula XXI com um cloreto de sulfonilo de Fórmula RnS(C>2)Cl. A reacção pode ser realizada adicionando uma solução do cloreto de sulfonilo num solvente adequado tal como diclorometano ou l-metil-2-pirrolidinona a uma solução de um composto de Fórmula XXI à temperatura ambiente. Alternativamente, pode fazer-se reagir um composto de Fórmula XXI com um anidrido sulfónico de Fórmula RnS (O2)OS (O2) R11. A reacção pode ser efectuada à temperatura ambiente num solvente inerte tal como diclorometano na presença de uma base tal como piridina ou N,N-diisopropiletilamina. O produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado utilizando métodos convencionais. 15
Esquema Reaccional II 15-d (1)
/BOC HO-R; XIV R3 /BOC (2) HO-R4—- XV ^ i-Rr\ XVi R3
Os compostos da invenção contendo um grupo sulfonamida podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional III no qual R, R2, R3, R4, Rn, X e n são como definidos acima e BOC é terc-butoxicarbonilo.
No passo (1) do Esquema Reaccional III o grupo amino de um aminoálcool de Fórmula XXIII é protegido com um grupo terc-butoxicarbonilo. Uma solução do aminoálcool em tetra-hidrofurano é tratada com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base tal como hidróxido de sódio. Muitos 16 aminoálcoois de Fórmula XXIII estão comercialmente disponíveis; outros podem ser preparados utilizando métodos de síntese conhecidos.
No passo (2) do Esquema Reaccional III um aminoálcool protegido de Fórmula XXIV é convertido num metanossulfonato de Fórmula XXV. Uma solução de um composto de Fórmula XXIV num solvente adequado tal como diclorometano é tratada com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como trietilamina. A reacção pode ser realizada a uma temperatura reduzida (0°C).
No passo (3a) do Esquema Reaccional III um metanossulfonato de Fórmula XXV é convertido na azida de Fórmula XXVI. Adiciona-se azida de sódio a uma solução de um composto de Fórmula XXV num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano. A reacção pode ser realizada a uma temperatura elevada (80 - 100°C).
No passo (3b) do Esquema Reaccional III um composto de Fórmula XXVI é alquilado com um halogeneto de Fórmula Hal-R3 para proporcionar um composto de Fórmula XXVII. Nos compostos em que R3 é hidrogénio este passo é omitido. O composto de Fórmula XXVI é feito reagir com hidreto de sódio num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida para formar o anião e é depois combinado com o halogeneto. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente.
No passo (4) do Esquema Reaccional III reduz-se uma azida de Fórmula XXVI ou XXVII para proporcionar uma amina de Fórmula XXVIII. Preferencialmente, a redução é realizada utilizando um catalisador de hidrogenação heterogénea 17 convencional tal como paládio sobre carvão. A reacção pode ser convenientemente realizada num aparelho de Parr num solvente adequado tal como metanol ou isopropanol.
No passo (5) do Esquema Reaccional III faz-se reagir uma 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula XXIX com uma amina de Fórmula XXVIII para proporcionar uma 3-nitroquinolina de Fórmula XXX. A reacção pode ser realizada adicionando uma amina de Fórmula XXVIII a uma solução de um composto de Fórmula XXIX num solvente adequado tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina. Muitas quinolinas de Fórmula XXIX são compostos conhecidos ou podem ser preparadas utilizando métodos de sintese conhecidos, ver, por exemplo, Patente U.S. 4 689 338 e referências ali citadas.
No passo (6) do Esquema Reaccional III reduz-se uma 3-nitroquinolina de Fórmula XXX para proporcionar uma 3-aminoquinolina de Fórmula XXXI. Preferencialmente, a redução é realizada utilizando um catalisador de hidrogenação heterogénea convencional tal como platina sobre carvão. A reacção pode ser convenientemente realizada num aparelho de Parr num solvente adequado tal como tolueno.
No passo (7) do Esquema Reaccional III faz-se reagir um composto de Fórmula XXXI com um ácido carboxílico ou um seu equivalente para proporcionar uma 1/í-imidazo [4,5-cjquinolina de Fórmula XVIII. Os equivalentes adequados do ácido carboxílico incluem ortoésteres e alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. 0 ácido carboxílico ou equivalente é seleccionado de modo a proporcionar o substituinte R2 18 desejado num composto de Fórmula XVIII. Por exemplo, o ortoformato de trietilo proporcionará um composto em que R2 é hidrogénio e o ortovalerato de trietilo proporcionará um composto em que R2 é butilo. A reacção pode ser efectuada na ausência de solvente ou num solvente inerte tal como tolueno. A reacção é efectuada com aquecimento suficiente para eliminar qualquer álcool ou água formada como produto secundário da reacção. Opcionalmente pode incluir-se uma quantidade catalítica de cloridrato de piridina.
Alternativamente, o passo (7) pode ser realizado (i) fazendo reagir um composto de Fórmula XXXI com um halogeneto de acilo de Fórmula R2C(0)C1 e (ii) ciclizando em seguida. Na parte (i) o halogeneto de acilo é adicionado a uma solução de um composto de Fórmula XXXI num solvente inerte tal como acetonitrilo ou diclorometano. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente ou a uma temperatura reduzida. Na parte (ii) o produto da parte (i) é aquecido num solvente alcoólico na presença de uma base. Preferencialmente o produto da parte (i) é aquecido a refluxo em etanol na presença de um excesso de trietilamina ou aquecido com amoníaco metanólico.
Os passos (8), (9), (10) e (11) são realizados do mesmo modo que os passos (4), (5), (6) e (7) do Esquema Reaccional II.
Esquema Reaccional III (2) 19 hq-x-0-r4~nh2χχιιι (1}
HO-X-O-R-fj XXIV
BOC
RrN-S-Rt1 k O
XXII 20
Os compostos da invenção contendo um grupo sulfamida podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional IV no qual R, R2, R3, R4, R5, R11, X e n são como definidos acima.
No passo (1) do Esquema Reaccional IV faz-se reaqir uma líí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXI com cloreto de sulfurilo para produzir in situ um cloreto de sulfamoilo de Fórmula XXXII. A reacção pode ser realizada adicionando uma solução de cloreto de sulfurilo em diclorometano a uma solução de um composto de Fórmula XXI em diclorometano na presença de 1 equivalente de 4-(dimetilamino)piridina. A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura reduzida (-78°C).
No passo (2) do Esquema Reaccional IV faz-se reagir uma amina de Fórmula HNR5Rn com o cloreto de sulfamoilo de Fórmula XXXII para proporcionar uma sulfamida de Fórmula XXXIII a qual é uma subclasse de Fórmula I. A reacção pode ser realizada adicionando uma solução contendo 2 equivalentes da amina e 2 equivalentes de trietilamina em diclorometano à mistura reaccional do passo (1). A adição é preferencialmente realizada a uma temperatura reduzida (-78°C). Uma vez concluída a adição pode deixar-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. O produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado utilizando métodos convencionais.
Esquema Reaccional IV 21
Os compostos da invenção podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional V em que R, R2, R3, R4, Rn, X e n são como definidos acima.
No passo (1) do Esquema Reaccional V reduz-se uma 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XXI para proporcionar uma 6, 7, 8, 9-tetra-hidro-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XXXIV. Preferencialmente a redução é realizada suspendendo ou dissolvendo um composto de Fórmula XXI em ácido trifluoroacético, adicionando uma quantidade catalítica de óxido de platina (IV) e hidrogenando em seguida. A reacção pode ser convenientemente realizada num aparelho de Parr. 0 passo (2) é realizado do mesmo modo que o passo (7) do Esquema Reaccional II para proporcionar uma 6,7,8,9-tetra-hidro-lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXXV a qual é uma subclasse de Fórmula II. 0 produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado utilizando métodos convencionais.
Esquema Reaccional V 22
Os compostos da invenção contendo um grupo sulfamida podem ser preparados segundo o Esquema Reaccional VI em que R, R2, R3, R4, R5, Rn, X e n são como definidos acima.
No passo (1) do Esquema Reaccional VI faz-se reagir uma 1/í-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXXIV com cloreto de sulfurilo para gerar in situ um cloreto de sulfamoilo de Fórmula XXXVI. A reacção pode ser realizada adicionando uma solução de cloreto de sulfurilo em diclorometano a uma solução de um composto de Fórmula XXXIV em diclorometano na presença de 1 equivalente de 4-(dimetilamino)piridina. A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura reduzida (-78°C).
No passo (2) do Esquema Reaccional VI faz-se reagir uma amina de Fórmula HNR5Rn com o cloreto de sulfamoilo de Fórmula XXXVI para proporcionar uma sulfamida de Fórmula XXXVII a qual é uma subclasse de Fórmula II. A reacção pode ser realizada adicionando uma solução contendo 2 equivalentes da amina e 2 equivalentes de trietilamina em diclorometano à mistura reaccional do passo (1). A adição é preferencialmente realizada a uma temperatura reduzida (-78°C). Uma vez concluída a adição pode deixar-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. 0 23 produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser isolado utilizando métodos convencionais.
Esquema Reaccional VI
A invenção também proporciona novos compostos úteis como intermediários na síntese dos compostos de Fórmulas (I) e (II). Estes compostos intermediários têm a Fórmula estrutural (III) .
Cl
em que X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-; Ri é seleccionado do grupo consistindo de: R4-NR3-S02-R6-alquilo ; R4-NR3-S02-R6-alcenilo; 24 -R4-NR3-S02-R6-arilo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo; - R4—NR3 — S02—R7; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e - alquilo ou alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -N (R5) 2; -CO-N(R5)2; -CO-alquilo C1-10; -CO-O-alquilo C1-10; 25 -ν3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -0- ou -S(O)0-2-; R3 é H, alquilo Ci_i0 ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R3 e R4 podem juntar-se para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10; Rô é uma ligação, ou é alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo Ci_i0; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação; n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizados, os termos "alquilo", "alcenilo" e o prefixo "alc-" incluem os grupos de cadeia linear e cadeia ramificada e os grupos cíclicos, isto é, cicloalquilo e cicloalcenilo. A menos que indicado de outro modo, estes grupos contêm desde 1 até 20 átomos de carbono, com os grupos alcenilo a conter desde 2 até 20 átomos de carbono. Os grupos preferidos têm um total de até 10 átomos de carbono. Os grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e têm preferencialmente desde 3 até 10 átomos 26 de carbono endocíclicos. Os grupos cíclicos ilustrativos incluem ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e adamantilo.
Além disso, as partes de alquilo e alcenilo dos grupos -X- podem estar não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes, substituintes esses que são seleccionados dos grupos consistindo de alquilo, alcenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo e heterociclilalquilo. 0 termo "haloalquilo" inclui grupos que estão substituídos com um ou mais átomos de halogéneo, incluindo grupos perfluorados. Isto é também verdade para os grupos que incluem o prefixo "halo-". São exemplos de grupos haloalquilo adequados o clorometilo, trifluorometilo e semelhantes. 0 termo "arilo" como aqui utilizado inclui anéis ou sistemas de anéis carbocíclicos aromáticos. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. 0 termo "heteroarilo" inclui anéis ou sistemas de anéis aromáticos que contém pelo menos um heteroátomo endocíclico (por exemplo, 0, S, N). Os grupos heteroarilo adequados incluem furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranoilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinazolinilo, purinilo, etc. 27 "Heterociclilo" inclui anéis ou sistemas de anéis não aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo endociclico (por exemplo, 0, S, N) e inclui todos os derivados completamente saturados e parcialmente insaturados dos grupos heteroarilo supramencionados. Os grupos heterociclicos ilustrativos incluem pirrolidinilo, tetra-hidrofuranoilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, e semelhantes.
Os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo podem estar não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alcoxilo, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxilo, haloalquiltio, halogéneo, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, carboxilo, formilo, arilo, ariloxilo, ariltio, arilalcoxilo, arilalquiltio, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroariltio, heteroarilalcoxilo, heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxilo, alcanoiltio, arilcarboniloxilo, arilcarboniltio, arilcarbonilamino, alquilaminossulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalquilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alcenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcenilsulfonilamino, 28 ari1sulfonilamino, ari1alqui1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroari1alqui1sulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalcilcarbonilamino e, no caso de heterociclilo, oxo. Se quaisquer outros grupos estiverem identificados como estando "substituídos" ou "opcionalmente substituídos", então esses grupos também podem estar substituídos com um ou mais dos substituintes enumerados acima. São geralmente preferidos determinados substituintes. Por exemplo, os grupos Ri preferidos incluem -R4-NR3-S02-R6-alquilo, -R4-NR3-S02-R6-arilo e -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo em que os grupos alquilo, arilo e heteroarilo podem estar não substituídos ou substituídos e R4 é preferencialmente etileno ou n-butileno. 0 tiofeno e a quinolina são grupos heteroarilo preferidos. Preferencialmente não estão presentes quaisquer substituintes R (isto é, n é 0). Os grupos R2 preferidos incluem hidrogénio, grupos alquilo com 1 até 4 átomos de carbono (isto é, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e ciclopropilmetilo), metoxietilo e etoximetilo. Para os grupos substituídos tais como alquilo substituído ou arilo substituído, os substituintes preferidos incluem halogéneo, nitrilo, metoxilo, trifluorometilo e trifluorometoxilo. Um ou mais destes substituintes preferidos, se presentes, podem estar presentes nos compostos da invenção em qualquer combinação. A invenção inclui os compostos aqui descritos em qualquer uma das suas formas farmaceuticamente aceitáveis, 29 incluindo isómeros (por exemplo, diastereómeros e enantiómeros), sais, solvatos, polimorfos e semelhantes. Em particular, se um composto for opticamente activo, a invenção inclui especificamente cada um dos enantiómeros do composto assim como as misturas racémicas dos enantiómeros.
Composições Farmacêuticas e Actividade Biológica
As composições farmacêuticas da invenção contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como descrito acima em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto suficiente para induzir um efeito terapêutico, tal como indução de citoquinas, actividade antitumoral e/ou actividade antiviral. Embora a quantidade exacta de composto activo utilizada numa composição farmacêutica da invenção varie de acordo com factores conhecidos dos especialista na técnica, tais como a natureza fisica e quimica do composto, a natureza do veiculo e o regímen de dosagem pretendido, antecipa-se que as composições da invenção conterão substância activa suficiente para proporcionar uma dose de cerca de 100 ng/kg até cerca de 50 mg/kg, preferencialmente de cerca de 10 pg/kg até cerca de 5 mg/kg, do composto ao indivíduo. Pode utilizar-se qualquer uma das formas de dosagem convencionais, tais como comprimidos, pastilhas, formulações parentéricas, xaropes, cremes, pomadas, formulações de aerossol, pensos transdérmicos, pensos transmucosa e semelhantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o único agente terapêutico no regímen de tratamento, ou os 30 compostos da invenção podem ser administrados associados a um outro ou a outros agentes activos, incluindo modificadores adicionais da resposta imunológica, antivirais, antibióticos, etc.
Demonstrou-se gue os compostos da invenção induzem a produção de determinadas citoquinas em experiências realizadas segundo os testes descritos abaixo. Estes resultados indicam que os compostos são úteis como modificadores da resposta imunológica que podem modular a resposta imunológica num número de modos diferentes, tornando-os úteis no tratamento de uma diversidade de distúrbios.
As citoquinas cuja produção pode ser induzida pela administração de compostos de acordo com a invenção incluem geralmente o interferão-α(IFN-a) e/ou o factor de necrose tumoral-α(TNF-a) assim como determinadas interleucinas (IL). As citoquinas cuja biossíntese pode ser induzida pelos compostos da invenção incluem lFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6; IL-10 e IL-12, e uma diversidade de outras citoquinas. Entre outros efeitos, estas e outras citoquinas podem inibir a produção de virus e o crescimento de células tumorais, tornando os compostos úteis no tratamento de doenças virais e tumores. Em conformidade, a presente especificação descreve um método de induzir a biossíntese de citoquinas num animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de um composto ou composição da invenção.
Constatou-se que determinados compostos da invenção induzem preferencialmente a expressão de IFN-α numa 31 população de células hematopoiéticas tais como PBMCs (células mononucleares do sangue periférico) contendo células pDC2 (célula dendrítica precursora de tipo 2) sem a produção concomitante de níveis significativos de citoquinas inflamatórias.
Além da aptidão para induzir a produção de citoquinas, os compostos da invenção afectam outros aspectos da resposta imunológica inata. Por exemplo, a actividade das células assassinas naturais pode ser estimulada, um efeito que pode ser devido à indução de citoquinas. Os compostos também podem activar macrófagos, os quais por sua vez estimulam a secreção óxido nítrico e a produção de citoquinas adicionais. Além disso, os compostos podem provocar a proliferação e diferenciação linfócitos B.
Os compostos da invenção também têm um efeito na resposta imunológica adquirida. Por exemplo, embora se julgue que não existe nenhum efeito directo nas células T ou na indução directa de citoquinas das células T, a produção da citoquina a partir IFN-γ das T auxiliares de tipo 1 (Thl) é induzida indirectamente e a produção das citoquinas a partir de T auxiliares de tipo 2 (Th2) IL-4, IL-5 e IL-13 são inibidas após administração dos compostos. Esta actividade significa que os compostos são úteis no tratamento de doenças onde é desejada a regulação positiva da resposta das Thl e/ou a regulação negativa da resposta das Th2. Tendo em consideração a aptidão dos compostos da invenção para inibir resposta imunológica das Th2 espera-se que os compostos sejam úteis no tratamento de doenças atópicas, por exemplo, dermatite atópica, asma, alergia, rinite alérgica; lúpus eritematoso sistémico; como um adjuvante de vacinas para a imunidade mediada por células; 32 e possivelmente como um tratamento para doenças fúngicas e clamídia recorrentes.
Os efeitos modificadores da resposta imunológica dos compostos tornam-nos úteis no tratamento de uma grande diversidade de condições. Devido à sua aptidão para induzir a produção de citoquinas tais como IFN-α e/ou TNF-a, os compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças virais e tumores. Esta actividade imunomoduladora sugere que os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças tais como, mas não se limitando às doenças virais incluindo verrugas genitais; verrugas comuns; verrugas plantares; Hepatite B; Hepatite C; Vírus Herpes Simplex de Tipo I e Tipo II; molusco contagioso; varíola, em particular varíola major, HIV; CMV; VZV; Rhinovírus; adenovírus; gripe; e para-influenza; neoplasias intraepiteliais tais como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavírus humano (HPV) e neoplasias associadas; doenças fúngicas, por exemplo candida, aspergillus e meningite criptocócica; doenças neoplásicas, por exemplo, carcinoma de célula basais, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas, leucemia mielóide, mieloma múltiplo, melanoma, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo de células T e outros cancros; doenças parasitárias, por exemplo Pneumocystis carnii; criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção pelo trypanosome e leishmaniose; e infecções bacterianas, por exemplo, tuberculose e mycobacterium avium. Outras doenças ou condições que podem ser tratadas utilizando os compostos da invenção incluem queratose actínica; eczema; eosinofilia; trombocitemia essencial; leprose; esclerose 33 múltipla; síndrome de Ommen; lúpus discóide; doença de Bowen; papulose Bowenóide; pelada; a inibição da formação de quelóide após cirurgia e outros tipos de cicatrizes pós-cirúrgicas. Além disso, estes compostos poderiam intensificar ou estimular a cicatrização de feridas, incluindo feridas crónicas. Os compostos podem ser úteis para tratar as infecções e tumores oportunistas que ocorrem após supressão da imunidade mediada por células, por exemplo, em doentes submetidos a transplante, doentes com cancro e doentes com HIV.
Uma quantidade de um composto eficaz para induzir a biossintese de citoquinas é uma quantidade suficiente para fazer com que um ou mais tipos de células, tais como monócitos, macrófagos, células dendriticas e células B produza uma quantidade de uma ou mais citoquinas tais como, for exemplo, IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que é superior ao nível de referência de tais citoquinas. A quantidade precisa variará de acordo com factores conhecidos na técnica mas espera-se que seja uma dose de cerca de 100 ng/kg até cerca de 50 mg/kg, preferencialmente cerca de 10 μg/kg até cerca de 5 mg/kg. A especificação também descreve um método de tratamento de uma infecção virai num animal e um método de tratamento de uma doença neoplásica num animal compreendendo a administração ao animal de uma quantidade eficaz de um composto ou composição da invenção. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção virai é uma quantidade que provocará uma redução em uma ou mais das manifestações da infecção virai, tais como lesões virais, carga virai, velocidade de produção de vírus e mortalidade comparativamente a animais de controlo não tratados. A quantidade precisa variará de 34 acordo com factores conhecidos na técnica mas espera-se que seja uma dose de cerca de 100 ng/kg até cerca de 50 mg/kg, preferencialmente cerca de 10 pg/kg até cerca de 5 mg/kg. Uma quantidade de um composto eficaz para tratar uma condição neoplásica é uma quantidade que provocará uma redução no tamanho do tumor ou no número de focos tumorais. Mais uma vez, a quantidade precisa variará de acordo com factores conhecidos na técnica mas espera-se que seja uma dose de cerca de 100 ng/kg até cerca de 50 mg/kg, preferencialmente cerca de 10 pg/kg até cerca de 5 mg/kg. A invenção é ainda descrita pelos exemplos seguintes, os quais são fornecidos apenas para ilustração e não se destinam a serem restritivos de modo algum.
Nos exemplos abaixo alguns dos compostos foram purificados utilizando HPLC semi-preparativa. Utilizou-se um sistema de purificação automático Waters Fraction Lynx. As fracções da HPLC semi-preparativa foram analisadas utilizando um LC-TOFMS Micromass e as fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas em centrífuga para proporcionar o sal de trifluoroacetato do composto desejado.
Coluna: Phenomenex Luna Cl8(2), 10 x 50 mm, tamanho de partícula 5 mícrones, 100Â de poro; caudal: 25 mL/min.; eluição gradiente de 5-65% de B em 4 min., depois 65 até 95% de B em 0,1 min, seguido de isocrática a 95% de B durante 0,4 min., em que A=0,05% de ácido trifluoroacético/água e B=0,05% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo; a recolha de fracções foi activada por detecção selectiva de massas. 35
Exemplo 1 N-(2-{2- [4-amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il]etoxi}etil)metanossulfonamida
Parte A
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de 2—(2— aminoetoxi)etanol (29,0 g, 0,276 mol) em 180 mL de tetra-hidrofurano (THF), sob N2, e tratou-se com 140 mL de solução de NaOH 2N. Adicionou-se então gota a gota ao longo de 1 h uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (60,2 g, 0, 276 mol) em 180 mL de THF à solução, mantida sob agitação rápida. Deixou-se então que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 h. Eliminou-se então o THF sob pressão reduzida e trouxe-se a pasta aquosa remanescente até pH 3 através da adição de 150 mL de solução de H2S04 1M. Extraiu-se então com acetato de etilo (300 mL, 100 mL) e lavou-se as camadas orgânicas reunidas com H20 (2X) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo como um óleo incolor (47,1 g) . 36
Parte B
Arrefeceu-se até 0°C sob N2 uma solução, mantida sob agitação rápida, de 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo (47,1 g, 0,230 mol) em 1 L de CH2C12 anidro e tratou-se com trietilamina (48,0 mL, 0,345 mol). Adicionou-se então gota a gota ao longo de 30 min cloreto de metanossulfonilo (19,6 mL, 0,253 mol). Deixou-se então que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 22 h. Desactivou-se a reacção através da adição de 500 mL de solução saturada de NaHC03 e separou-se a camada orgânica. Lavou-se então a fase orgânica com H20 (3 x 500 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar metanossulfonato de 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}etilo como um óleo castanho (63,5 g).
Parte C
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de metanossulfonato de 2—{2—[(terc-butoxicarbonil)amino]- etoxi}etilo (63,5 g, 0,224 mol) em 400 mL dimetilformamida ( ;dmf) com NaN3 (16,1 g, 0,247 aqueceu-se a mistura reaccional até 90°C sob N2. Após 5 h, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e tratou-se com 500 mL de H20 fria. Extraiu-se então a mistura reaccional com Et20 (3 x 300 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com H20 (4 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL). Secou-se a parte orgânica sobre MgS04 e concentrou-se para dar 52,0 g de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo como um óleo castanho-claro. 37
Parte D
Tratou-se uma solução de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (47,0 g, 0,204 mol) em MeOH com 4 g de Pd a 10% sobre carvão e agitou-se sob H2 (3 Kg/cm2) durante 24 h. Filtrou-se então a solução através de um tampão de Celite e concentrou-se para dar 35,3 g de 2 — (2 — aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo em bruto como um líquido incolor que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Parte E
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de 4-cloro-3-nitroquinolina (31,4 g, 0,151 mol) em 500 mL de CH2C12 anidro, sob N2, com trietilamina (43 mL, 0,308 mol) e 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (0,151 mol). Depois de agitar dum dia para o outro, lavou-se a mistura reaccional com H20 (2 x 300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL). Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar um sólido amarelo brilhante. A recristalização de acetato de etilo/hexanos deu 43,6 g de 2—{2—[(3-nitroquinolin-4- il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como cristais amarelos brilhantes.
Parte F
Tratou-se uma solução de 2 — {2—[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (7,52 g, 20,0 mmol) em tolueno com 1,5 g de Pt a 5% sobre carvão e agitou-se sob H2 (3 Kg/cm2) durante 24 h. Filtrou-se então a solução através de um tampão de Celite e concentrou-se para dar 6,92 g de 2 — {2 —[(3-aminoquinolin-4- 38 il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo em bruto como um xarope amarelo.
Parte G
Arrefeceu-se até 0 °C uma solução de 2—{2—[(3— aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (10,2 g, 29,5 mmol) em 250 mL de CH2C12 anidro e tratou-se com trietilamina (4,18 mL, 30,0 mmol). Adicionou-se então gota a gota ao longo de 5 min cloreto de metoxipropionilo (3,30 mL, 30,3 mmol). Aqueceu-se então a reacção até à temperatura ambiente e prosseguiu-se a agitação durante 1 h. Concentrou-se então a mistura reaccional sob pressão reduzida para dar um sólido laranja. Dissolveu-se este em 250 mL de EtOH e adicionou-se 12,5 mL de trietilamina. Aqueceu-se a mistura até refluxo e agitou-se sob N2 dum dia para o outro. Concentrou-se então a reacção até à secura sob pressão reduzida e tratou-se com 300 mL de Et20. Filtrou-se então a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho. Dissolveu-se o sólido em 200 mL de MeOH quente e tratou-se com carvão activado. Filtrou-se a solução quente e concentrou-se para dar 11,1 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-li7-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como um xarope amarelo.
Parte H
Tratou-se uma solução de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (10,22 g, 24,7 mmol) em 250 mL de CHCI3 com ácido 3-cloroperoxibenzóico (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Depois de agitar 30 min, lavou-se a mistura reaccional com solução de Na2C03 a 1% (2 X 75 mL) e solução aquosa saturada de 39 cloreto de sódio. Secou-se então a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 10,6 g de 2—{2— [2— (2— metoxietil) -5-oxido-lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma laranja que foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
Parte I
Aqueceu-se até 60°C uma solução de 2—{2—[2— (2 — metoxietil)-5-óxido-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}-etilcarbamato de terc-butilo (10,6 g, 24,6 mmol) em 100 mL de 1,2-dicloroetano e tratou-se com 10 mL de solução concentrada de NH4OH. À solução, mantida sob agitação rápida, adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo sólido (7,05 g, 37,0 mmol) ao longo de um período de 10 min. Tratou-se a mistura reaccional com mais 1 mL de solução concentrada de NH4OH e selou-se em seguida num recipiente de pressão e prosseguiu-se o aquecimento durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional e tratou-se com 100 mL de CHCI3. Lavou-se então a mistura reaccional com H20, solução de Na2CC>3 a 1% (2x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 10,6 g de 2—{2 —[4-amino-2-(2-metoxietil) -líí-imidazo [4,5-c] quinolin-l- il] etoxi }etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma castanha.
Parte J
Tratou-se 2 — {2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (10,6 g, 24,6 mmol) com 75 mL de HC1 2M em EtOH e aqueceu-se a mistura até refluxo sob agitação. Após 1,5 h, 40 arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se para dar um sólido gomoso. Lavou-se o sólido com EtOH e Et20 e secou-se sob vácuo para dar o sal de cloridrato como um sólido castanho claro. A base livre foi preparada dissolvendo o sal de cloridrato em 50 mL de H20 e tratando com solução de NaOH a 10%. Concentrou-se então a suspensão aquosa até à secura e tratou-se o residuo com CHC13. Eliminou-se os sais resultantes por filtração e concentrou-se o filtrado para dar 3,82 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como um pó castanho-amarelado. MS 330 (M + H)+; RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H) ; 7,25 (m, 1 H); 6,88 (s 1, 2 H) ; 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) ; 3,89 (t, J= 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H) ; 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) ; 2,88 (t, J= 5,3 Hz, 2 H).
Parte K
Dissolveu-se a l-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2- metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (750 mg, 2,28 mmol) em 30 mL de CH2C12 anidro e arrefeceu-se até 0°C sob N2. À solução, mantida sob agitação, adicionou-se Et3N (0,64 mL, 4,56 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (176 μΕ, 2,28 mmol) e deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Desactivou-se então a mistura reaccional através da adição de solução saturada de NaHC03 (30 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 (3 x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar uma espuma castanha-amarelada. Dissolveu- 41 se a espuma numa quantidade mínima de MeOH e adicionou-se Et20 tendo-se precipitado um sólido da solução. Isolou-se o sólido esbranquiçado por filtração e secou-se para produzir 385 mg de N- (2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-l-il]etoxi}etil)metanossulfonamida. p.f. 114,0-117,0 °C ; MS 408 (M+H)+; RMN de 3H (300 MHz, DMSO-cU δ 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (t, J= 7,0 Hz, 1 H); 6,99 (t, J= 4,4 Hz, 1 H) ; 6,51 (s, 2 H) ; 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H) ; 3,88-3,81 (m, 4 H) ; 3,41 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J = 6,9
Hz, 2 H); 3, 04-2, 99 (m, 2 H); 2,81 (s, 3 H) ; 13C (75 MHz, DMSO-d&) 151, 9, 145,0, 132,7, 126, 7, 126,6, 121,5, 120,5, 115,1, 70,5, 70,2, 69,3, 58,5, 45,4, 42, 4, 27, 6.
Anal. Calculada para C18H25N5O4S»0,23 H20: %C, 52, 52; %H, 6,23; %N, 17,01. Encontrado: %C, 52,55; %H, 6,17; %N, 16,66
Exemplo 2 N- (2-{2- [4-amino-2- (2-metoxietil) -, 6, 7, 8, 9-tetra-hidro-lfí-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etil)metanossulfonamida
42
Parte A
Dissolveu-se a 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2- metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (10,0 g, 27,3 mmol) em 50 mL de ácido trifluoroacético e tratou-se com Pt02 (1,0 g) . Agitou-se a mistura reaccional sob H2 (3 Kg/cm2). Após 4 d, adicionou-se mais 0,5 g de Pt02 e prosseguiu-se a hidrogenação durante mais 3 d. Filtrou-se então a reacção através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. Dissolveu-se o óleo em 200 mL de H20, basificou-se em seguida (pH~ll) através da adição de solução de NaOH a 10%. Extraiu-se então esta com CHC13 (5 x 75 mL) e secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 5,17 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2-metoxietil)-6,7,8, 9-tetra-hidro-líí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina como um sólido castanho-amarelado. MS 334 (M + H)+; RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) δ 5,19 (s, 2 H) ; 4,49 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J= 6,6 Hz, 2 H); 3,71 (t, J= 5,4 Hz, 2 H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) ; 3,28 (s, 3 H) ; 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) ; 2,95 (m, 2 H) ; 2,82 (m, 2 H) ; 2,76 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4 H) , 1,47 (s 1, 2 H) .
Parte B
Dissolveu-se 1- [2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(2- metoxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina (1,00 g, 3,00 mmol) em 30 mL de CH2C12 anidro e arrefeceu-se até 0°C sob N2. À solução, mantida sob agitação, adicionou-se Et3N (0,84 mL, 6,00 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (232 pL, 3,00 mmol) e deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente dum dia para o 43 outro. Desactivou-se então a mistura reaccional através da adição de solução saturada de NaHC03 (30 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. Triturou-se o sólido com Et20 e algumas gotas de MeOH. Isolou-se o pó branco resultante por filtração e purificou-se adicionalmente por cromatografia em coluna (Si02, 3% de MeOH/CHCl3 saturado com NH4OH aquoso) para dar 389 mg de N-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-lfí-imidazo [ 4,5-c] quinolin-1- il]etoxi}etil)metanossulfonamida como um pó branco, p.f. 151,0-153,0 °C; MS 412 (M + H) + . r RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d6 r) δ 7,00 (t, J = 5, 4 Hz r H); 5, 68 (s, 2 H) ; 4,44 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H) r 3, 77 (t, j OO CD Hz, 2 H); 3, 68 (t, J = 5,0 Hz / 2 H) ; 3, 39 (t, J = 5, Hz, 2 H) ; 3,28 (s, 3 H); 3,11-2, 99 (m, 4 H); 2, 92 (m, 2 H) 2,82 (S, 3 H); 2, 65 (m, 2 h; >; 1, 75 (m, 4 h) ; 13c (75 1 MHz, DMSO -d6) 15] L,3 , 149 ,3, 146,3, 138 ,4 124, 9, 105,6, 70,6 , 70, ,5, 70,1 r 44,5, 42, k l, 32,7 , 27 ,6 23,8, 23,1, 23,0.
Anal. Calculada para C18H29N5O4S: %C, 52,54; %H, 7,10; %N, 17,02. Encontrado: %C, 52,47; %H, 7,22; %N, 16,83.
Exemplo 3 N- (2 — {2— [4-amino-2- (2-metoxietil) -lií-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etil)-N-metilmetanossulfonamida 44 ΝΗ,
Λ Η S ο
Parte A
Colocou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 9,1 g, 228 mmol) num balão de fundo redondo e lavou-se com hexanos (3x) sob N2. Tratou-se o hidreto de sódio seco com 800 mL de THF anidro. Adicionou-se então uma solução de 2-(2-azidoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (41,9 g, 182 mmol) em 200 mL de THF à solução de hidreto de sódio, mantida sob agitação, ao longo de 40 min. Uma vez concluída a adição, agitou-se a reacção durante mais 20 min, após o que se adicionou iodeto de metilo (13,6 mL, 218 mmol). Depois de agitar dum dia para o outro, desactivou-se a reacção com 300 mL de solução saturada de NaHC03. Tratou-se então a mistura reaccional com 200 mL de h20 e 1 L de Et20. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se então a parte orgânica sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 41,9 g de 2-(2-azidoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo como um líquido amarelo.
Parte B
Tratou-se uma solução de 2- (2- azidoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo (41,9 g, 170 mmol) em 600 mL de MeOH com 2,5 g de Pd a 10% sobre carvão e agitou-se sob H2 (3 Kg/cm2) durante 24 h. Filtrou-se 45 então a solução através de um tampão de Celite e concentrou-se para dar 37,2 g de 2-(2-aminoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo em bruto como um líquido amarelo-claro.
Parte C
Tratou-se uma solução, mantida sob agitação, de 4-cloro-3-nitroquinolina (32,3 g, 155 mmol) em 400 mL de CH2CI2 anidro, sob N2, com trietilamina (43,1 mL, 310 mmol) e 2-(2-aminoetoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo (37,2 g, 171 mmol). Depois de agitar dum dia para o outro, lavou-se a mistura reaccional com H20 (2 X 300 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL). Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar um óleo castanho. A cromatografia em coluna (SÍO2, 33% de acetato de etilo/hexanos-67% de acetato de etilo/hexanos) deu 46,7 g de metil(2—{2—[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxijetil)carbamato de terc-butilo como um sólido amarelo.
Parte D
Tratou-se uma solução de metil(2—{2—[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etoxijetil)carbamato de terc-butilo (6,56 g, 16,8 mmol) em 75 mL de tolueno com 0,5 g de Pt a 5% sobre carvão e agitou-se sob H2 (3 Kg/cm2) durante 24 h. Filtrou-se então a solução através de um tampão de Celite e concentrou-se para dar 6,8 g de 2-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo em bruto como um xarope laranja que foi transferido para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Parte E 46
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de 2 — {2—[ (3 — aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo (6,05 g, 16,8 mmol) em 200 mL de CH2C12 anidro e tratou-se com trietilamina (2,40 mL, 17,2 mmol). Adicionou-se então gota a gota ao longo de 5 min cloreto de metoxipropionilo (1,72 mL, 17,2 mmol). Aqueceu-se então a reacção até à temperatura ambiente e prosseguiu-se a agitação durante 3 h. Concentrou-se então a mistura reaccional sob pressão reduzida para dar um sólido laranja. Dissolveu-se este em 200 mL de EtOH e adicionou-se 7,2 mL de trietilamina. Aqueceu-se a mistura até refluxo e agitou-se sob N2 dum dia para o outro. Concentrou-se então a reacção até à secura sob pressão reduzida e tratou-se com 300 mL de Et20. Filtrou-se então a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho. Dissolveu-se este em 300 mL de CH2C12 e lavou-se com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. Dissolveu-se O óleo em 100 mL de MeOH quente e tratou-se com carvão activado. Filtrou-se a solução quente e concentrou-se para dar 7,20 g de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo como um xarope amarelo.
Parte F
Tratou-se uma solução de 2-{2-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxijetil(metil)carbamato de terc-butilo (7,20 g, 16,8 mmol) em 200 mL de CH2C12 com MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Depois de agitar 6 h, tratou-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHC03 e separou-se as camadas. Lavou-se a parte orgânica 47 com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio secou-se então sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 7,05 g de 2—{2—[2-(2-metoxietil)-5-oxido-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-l-il]etoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo como um sólido castanho claro.
Parte G
Aqueceu-se até 80°C uma solução de 2—{2—[2—(2— metoxietil)-5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il] etoxi }etil (metil) carbamato de terc-butilo (7,05 g, 15,9 mmol) em 100 mL de 1,2-dicloroetano e tratou-se com 5 mL de solução concentrada de NH4OH. À solução, mantida sob agitação rápida, adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo sólido (3,33 g, 17,5 mmol) ao longo de um periodo de 10 min. Tratou-se a mistura reaccional com mais 5 mL de solução concentrada de NH4OH e selou-se em seguida num recipiente de pressão e prosseguiu-se o aquecimento durante 4 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional e tratou-se com 100 mL de CH2C12. Lavou-se então a mistura reaccional com H20, solução de Na2CC>3 a 1% (3x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 6,50 g de 2-{2-[4-amino-2-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il] etoxiJetil(metil)carbamato de terc-butilo como um óleo castanho
Parte H
Dissolveu-se 2 — {2—[4-amino-2-(2-metoxietil) -1H- imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxijetil(metil)carbamato de terc-butilo (6,50 g, 14,7 mmol) em 100 mL de EtOH e tratou-se com 20 mL de HC1 2M em EtOH e aqueceu-se a mistura até refluxo sob agitação. Após 6 h, arrefeceu-se a mistura 48 reaccional e filtrou-se para dar um sólido gomoso. Lavou-se o sólido com EtOH e Et20 e secou-se sob vácuo para dar o sal de cloridrato como um pó castanho-claro. A base livre foi preparada dissolvendo o sal de cloridrato em 50 mL de H20 e tratando com 5 mL de NH4OH concentrado. Extraiu-se a suspensão aquosa com CHC13 (5 x 50 mL). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SC>4 e concentrou-se para dar 3,93 g de 2-(2-metoxietil)-l-{2-[2-(metilamino)etoxi]etil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como um pó castanho-amarelado. MS 344 (M + H)+; RMN de :Η (300 MHz, DMSO-Cfc) δ 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1 H) ; 7,42 (ddd, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J = 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1 H) ; 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J= 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) ; 3,30 (s, 3 H) ; 3,21 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J= 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H) .
Parte I
Dissolveu-se a 2-(2-metoxietil)-l-{2-[2- (metilamino)etoxi]etil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,00 g, 2,92 mmol) em 30 mL de CH2C12 anidro e arrefeceu-se até 0°C sob N2. À solução, mantida sob agitação, adicionou-se Et3N (0,81 mL, 5,81 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (226 μΐ, 2,92 mmol) e deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactivou-se então a mistura reaccional através da adição de solução saturada de NaHC03 (30 mL) e CH2C12 (30 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre 49
Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida. A cristalização do resíduo de AcOEt e CH2C12 deu 756 mg de N-(2— {2— [4-amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il]etoxi}etil)-W-metilmetanossulfonamida como cristais castanho-amarelados. p.f. 145,0-146,5 °C; MS 422 (M + H)+; RMN de XH (300 MHz, DMSO-d&) δ 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,23 (ddd, J= 1,0, 7,0, 8,0 Hz, 1 H) ; 6,50 (s, 2 H) ; 4,77 (t, J= 5,0 Hz, 2 H); 3,87 (t, J= 5,0 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) ; 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) ; 3,30 (s, 3 H); 3,22 (t, J= 6,8 Hz, 2 H) ; 3,13 (t, J= 5,5 Hz, 2 H) ; 2, 77 (s, 3 H) ; 2,63 (s, 3 H) ; RMN de 13C (75 MHz, DMSO-de) δ 153, 9, 153,8, 147, 0, 134,6, 128,6, 128,5, 123,4, 122,5, 117,0, 72,4, 71,2, 60,4, 51, 1, 47,3, 37, 3, 37, 2, 29, 6.
Anal. Calculada para C19H27N5O4S: %C, 54,14; %H, 6,46; %N, 16,61. Encontrado: %C, 53,92; %H, 6,32; %N, 16,47.
Exemplo 4 N-(2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-l-il]etoxijetil)-N-metilmetanossulfonamida
50
Parte A
Dissolveu-se 2-(2-metoxietil)—1—{2—[2- (metilamino) etoxi] etil}-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina (4,22 g, 12,3 mmol) em 25 mL de ácido trifluoroacético e tratou-se com Pt02 (0,5 g) . Agitou-se a mistura reaccional sob H2 (3 Kg/cm2) . Após 4 d, adicionou-se mais 0,5 g de Pt02 e prosseguiu-se a hidrogenação durante mais 3 d. Filtrou-se então a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo amarelo em 50 mL de H20 e extraiu-se com 50 mL de CHC13. Eliminou-se a parte orgânica e rejeitou-se. Basificou-se (pH~12) em seguida a parte aquosa através da adição de solução de NaOH a 10%. Extraiu-se então esta com CHC13 (6 x 50 mL) e secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SC>4 e concentrou-se até um óleo castanho. Dissolveu-se o óleo castanho em 100 mL de MeOH quente e tratou-se com 1 g de carvão activado. Filtrou-se a solução quente através de Celite e concentrou-se até à secura. Concentrou-se o sólido gomoso resultante várias vezes com Et20 para dar 3,19 g de 2-(2-metoxietil)-l-{2-[2-(metilamino) etoxi] etil}-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-lfí-imidazo [4,5 — c]quinolin-4-amina como um pó esbranquiçado. MS 348 (M + H)+; RMN de 2H ( 300 MHz, CDCls) δ 4,84 (s , 2 H); 4, 48 (t, J = 5,7 Hz, 2 H) ; 3, 84 ( :t, J = 6, 7 Hz, 2 H); 3, 70 ( t, J = 5, 7 Hz, 2 H) ; 3 , 46 (t, j = 5,1 Hz, 2 H) ; 3, 36 ( s, 3 H) ; 3, 14 (t, J = 6,7 Hz , 2 H) ; 2,96 (m, 2 H) ; 2, 83 ( m, 2 H) ; 2, 65 (t, J = 5,1 Hz, 2 h; i; 2,36 (s, 3 H) r 1, 85 (m, 4 H)
Parte B 51
Dissolveu-se (2-(2-metoxietil)—1—{2—[2- (metilamino)etoxi]etil}-6,7,8, 9-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina (750 mg, 2,16 mmol) em 30 mL de CH2C12 anidro e arrefeceu-se até 0°C sob n2. à solução, mantida sob agitação, adicionou-se Et3N (0,60 mL, 4,32 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (167 μΕ, 2,16 mmol) e deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de 3 h. Desactivou-se então a mistura reaccional através da adição de solução saturada de NaHC03 (30 mL) e CH2C12 (30 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, 3-5% de MeOH/CHCl3 saturado com NH4OH aquoso) deu o produto como um vidro incolor. Concentrou-se então o material com álcool iso-propilico para dar um xarope o qual solidificou em repouso no congelador. Secou-se o sólido sob vácuo para dar 437 mg de N-(2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8, 9-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etoxi}etil)-N-metilmetanossulfonamida como cristais esbranquiçados. p.f. 115,3-117,8 °C; MS 426 (M + H)+; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 5,65 (s, 2 H) ; 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 2 H); 3,76 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); 3,47 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) ; 3,27 (s, 3 H) ; 3,15 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) ; 2,93 (m, 2 H); 2,78 (s, 3 H); 2,65 (s, 3 H); 2,64 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H) ; RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 151,2, 149,3, 146,3, 138,5, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 69,2, 58,4, 49,2, 44,5, 35, 4, 35,2, 32, 7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0. 52
Anal. Calculada para C19H27N5O4S *0,40 C3H80: %C, 53,97; %H, 7,67; %N, 15,58. Encontrado: %C, 53,71; %H, 7,48; %N, 15,77.
Exemplo 5 2-Butil-l-{2-[2-(1,l-dioxidoisotiazolidin-2-il)etoxi]etil}-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina.
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota cloreto de cloropropilsulfonilo (0,05 ml, 0,46 mmol) a uma solução de 1-[2-(2-aminoetoxi) etil] -2-butil-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina (0,12 g, 0,37 mmol) e trietilamina (0,065 ml, 0,46 mmol) em diclorometano (5 ml). Agitou-se a reacção durante 20 horas após o que se eliminou o solvente in vacuo. Dissolveu-se o sólido esbranquiçado resultante em N,N-dimetilformamida (5 mL) e adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,087 ml, 0,58 mmol). Agitou-se a reacção durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto e desactivou-se então com água e extraiu-se com diclorometano (2x). Combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se com água seguida de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um sólido 53 esbranquiçado. A recristalização de acetato de etilo produziu 0,068 g de 2-butil-l-{2-[2-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il) etoxi] etil} -lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina como cristais esbranquiçados, p.f. 152-154 °C. RMN de XH (300MHz, DMSO-d6) : δ 8,06 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,73 (t, J = 4,99Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,0Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,66Hz, 2H), 2,97-2, 87 (m, 6H), 2,04 (quinteto, J = 6,8Hz, 2H), 1,81 (quinteto, J = 7,6Hz, 2H), 1,46 (sexteto, J = 7,4Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,3Hz, 3H); RMN de 13C (75MHz, DMSO-C^) : δ 154, 6, 152, 9, 145, 1, 133,0, 126,8, 126,6, 121,6, 120,8, 115,3, 69,2, 69,1, 47,0, 45,5, 45,0, 43,7, 29,3, 26,2, 21,9, 18,1, 13,7;
Anal. Calculado para C2iH29N5O3S*0,25H20: %C, 57,84; %H, 6,82; %N, 16,06; %S, 7,35.
Encontrado: %C, 57,90; %H, 6,79; %N, 15,92; %S, 7,55.
Exemplos 6-26
Parte A
Tratou-se uma solução de 2 — {2 —[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (3,46 g, 10,0 mmol) em 50 mL de tolueno com ortovalerato de trietilo (2,5 mL, 14,5 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional até refluxo. Adicionou-se então uma fracção de 25 mg de cloridrato de piridinio e prosseguiu-se o refluxo durante 4 h. Concentrou-se então a reacção até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 50 mL de CH2C12 e lavou-se com NaHC03 saturado, H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 54 e concentrou-se para dar um óleo verde. Dissolveu-se o óleo verde em 50 mL de MeOH quente e tratou-se com carvão activado. Filtrou-se a solução quente e concentrou-se para dar 4,12 g de 2-[2-(2-butil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como um óleo amarelo.
Parte B
Tratou-se uma solução de 2-[2-(2-butil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,12 g, 10,0 mmol) em 50 mL de CH2C12 com ácido 3- cloroperoxibenzóico (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Depois de agitar durante 5 h, tratou-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHC03 e separou-se as camadas. Lavou-se a parte orgânica com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio secou-se então sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 3,68 g de 2-[2-(2-butil-5-oxido-líí-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma castanha-clara.
Parte C
Aqueceu-se até 80 °C uma solução de 2-[2-(2-butil-5-oxido-li7-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il) etoxi] etilcarbamato de tert-butilo (3,68 g, 8,60 mmol) em 100 mL de 1,2-dicloroetano e tratou-se com 10 mL de solução concentrada de NH4OH. À solução, mantida sob agitação rápida, adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo sólido (1,87 g, 9,81 mmol) ao longo de um periodo de 10 min. Selou-se em seguida a mistura reaccional num recipiente de pressão e prosseguiu-se o aquecimento durante 2 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional e tratou-se com 100 mL de CH2C12. Lavou-se então a mistura reaccional com H20, solução de Na2C03 a 1% (3x) e solução aquosa saturada de cloreto de 55 sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 3,68 g de 2-[2-(4-amino-2-butil-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma castanha-clara.
Parte D
Suspendeu-se 2 - [2 - (4-amino-2-butil-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (3,68 g, 8,60 mmol) em 20 mL de HC1 2M em EtOH e aqueceu-se a mistura até refluxo sob agitação. Após 3 h, concentrou-se a mistura reaccional para dar um sólido. Triturou-se o sólido com EtOH quente (50 mL) e filtrou-se para dar 2,90 g do produto na forma de o sal de cloridrato. A base livre foi preparada dissolvendo o sal de cloridrato em 50 mL de H2O e tratando com 5 mL de NH4OH concentrado. Extraiu-se a suspensão aquosa com CH2C12 (3 x 50 mL). Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 1-[2-(2-aminoetoxi) etil] -2-butil-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina como um pó castanho-amarelado.
MS 328 (M + H) + r RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 h) ; 7, 83 (d, J - 8, 4 Hz, 1 H); 7,50 (m, 1 H) ; 7,30 (m, 1 H); 5, 41 (s, 2 H); ' 1,69 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) ; 3,93 (t, J = 5, 6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2 ,97 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) ; 2,76 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H) ; 1,26 (s 1, 2 H); 1,01 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) . Parte E
Os compostos no quadro abaixo foram preparados segundo o procedimento de sintese do passo (7) do Esquema Reaccional II acima utilizando o seguinte método geral. 56
Adicionou-se o cloreto de sulfonilo ou o cloreto de sulfamoilo (1,1 eq.) a um tubo de ensaio contendo uma solução de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-butil-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina (25 mg) em diclorometano (5 mL) . Tapou-se o tubo de ensaio e colocou-se então num agitador à temperatura ambiente durante 18 - 20 h. Eliminou-se o solvente por centrifugação sob vácuo. Purificou-se o residuo por HPLC semi-preparativa utilizando o método descrito acima. Os produtos foram verificados por massa exacta e RMN de 1H. O quadro abaixo mostra a estrutura da base livre e a massa exacta observada (Μ + H).
57 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 8 W* ch, u\ Ά p». Q*\ CHj 0 435,2196 9 Γ Λ jVx u s °\ % “ΐ 448,2387 10 CH3 ixv u s *\r> 0 468,2075 58 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 11 1¾ ch, o\ \ Wo 474,1625 12 Wf Gi rVv^ AA (J s Lo 482,2214 13 f Λ íYV^ o\ ^~N Wo o^r k) F 486,1967 59
60 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 17 JH o\ \ Jf F 504,1861 18 Ψ* ch, u s 518,2210 19 f· Λ Ò\ 518,2243 61
62
63
Exemplos 27-39
Parte A
Utilizando o método geral da Parte A dos Exemplos 6 -26, fez-se reagir 4-piperidina-etanol (10 g, 77,4 mmol) com dicarbonato de di-terc-butilo (17,7 g, 81,3 mmol) para proporcionar 13,1 g de 4-(2-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um óleo transparente.
Parte B
Adicionou-se iodo (7,97 g) em três porções a uma solução de imidazole (3,89 g, 57,1 mmol) e trifenilfosfina (14,98 g, 57,1 mmol) em diclorometano (350 mL) . Após 5 minutos adicionou-se uma solução do material da Parte A em diclorometano (70 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se mais iodo (7,97 g) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 1 h. Lavou-se a mistura reaccional com tiossulfato de sódio saturado (2 x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de 64 sódio, filtrou-se e concentrou-se então sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo oleoso. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar 15,52 g de 4-(2-iodoetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um óleo amarelo pálido.
Parte C
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 2—(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) em três porções a uma suspensão de hidreto de sódio (1,4 g de 60%, 35,0 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra. Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 45 minutos altura em que tinha terminado. Adicionou-se gota a gota 4-(2-iodoetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (10,05 g, 29,6 mmol) ao longo de um período de 15 minutes. Deixou-se que a mistura reaccional agitasse à temperatura ambiente durante 2,5 h; aqueceu-se em seguida até 100°C e agitou-se dum dia para o outro. A análise por HPLC mostrou que a reacção tinha uma conversão de cerca de 35%. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio, deixou-se que a mistura resultante agitasse durante 20 minutos e extraiu-se então com acetato de etilo (2x) . Lavou-se os extractos de acetato de etilo com água (2x) e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, combinou-se, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se então sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo sequencialmente com 30% de acetato de etilo em hexanos, 50% de acetato de etilo em hexanos e acetato de etilo) para proporcionar 2,2 g de 4—{2—[2-(ltf-imidazo[4,5- 65 c]quinolin-l-il)butoxi]etil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo.
Parte D
Utilizando o método geral da Exemplos 6-26 Parte H, oxidou-se o material da Parte C para proporcionar 4—{2— [2 — (5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l- il) butoxi]etil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como um óleo.
Parte E
Adicionou-se solução de hidróxido de amónio (20 mL) a uma solução do material da Parte D em diclorometano (20 mL) . Adicionou-se ao longo de um período de 5 minutos uma solução de cloreto de tosilo (0,99 g, 5,2 mmol) em diclorometano (10 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional bifásica resultante agitasse dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e solução saturada de bicarbonato de sódio. Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se então sob pressão reduzida para proporcionar um vidro castanho. Purificou-se este material por cromatografia em coluna (sílica gel eluindo primeiro com 50% de acetato de etilo em hexanos e depois com acetato de etilo) para proporcionar 1,0 g de 4 — {2 —[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butoxi]etil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo como uma espuma vitrea amarela pálida.
Parte F
Sob uma atmosfera de azoto, combinou-se 4—{2—[2—(4— amino-ltf-imidazo [4,5-c] quinolin-1- 66 il)butoxi]etil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,1 mmol) e ácido clorídrico etanólico 2N (10 ml, 20 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 14 horas. Eliminou-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o sólido castanho-amarelado resultante em água. Adicionou-se carbonato de sódio aquoso saturado até o pH chegar a 10. Após extracção com diclorometano (3x), combinou-se as fracções orgânicas, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04), filtrou-se e eliminou-se a maior parte do solvente in vacuo. Adicionou-se hexano para formar um precipitado. A filtração em vácuo produziu 0,5 g de l-{1-[(2-piperidin-4-iletoxi)metil]propil}-lH-imidazo[4,5—c]quinolin-4-amina como um pó castanho-amarelado. RMN de ΧΗ (300MHz, DMSO- de) : δ 8,34 (s 1, 1H), 8,19 (d, J = 8 , 49 / 1H), 7,61 (dd, J = 8, 31, 1,13 f 1H), 7,45- -7,39 (m, 1H), 7, 25-7,19 (m, 1H), 6,55 (s, 2H) r 5,25-5,15 (m, \—1 4,00 -3, 80 (m, 2H), 3,5-3, 3 (m, , 2H), 2 ,8 -2,64 (m, 2H), 2,22 -2, 11 (m, 2H), 2,09- -1,99 (m, 2H), 1,8- 1/ 63 (s 1, 1H), 1,37 -1/0 (m, 5H) , 0 ,95-0 , 7 (m, 5H) ; RMN de 13C (75MHz, DMSO-cW : δ 152, 8, 145, 8, 140, 6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68, 1, 58,4, 46,1, 36,3, 33, 1, 32, 7, 24, 5, 9,9; MS (Cl) m/e 368,2459 (368,2450 calculado para C21H30N5O) .
Parte G
Os compostos no quadro abaixo foram preparados segundo o método de síntese do passo (7) do Esquema Reaccional II acima utilizando o método geral seguinte. 67
Adicionou-se o cloreto de sulfonilo ou o cloreto de sulfamoilo (1,1 eq.) a um tubo de ensaio contendo uma solução de l-{l-[ (2-piperidin-4-iletoxi)metil]propil}-líí-imidazo(4,5-c]quinolin-4-amina (25 mg) em diclorometano (5 mL). Tapou-se o tubo de ensaio e colocou-se em seguida num agitador à temperatura ambiente durante 20 h. Eliminou-se o solvente por centrifugação em vácuo. Purificou-se o resíduo por HPLC semi-preparativa utilizando o método descrito acima. Os produtos foram verificados por massa exacta e RMN de 1H. 0 quadro abaixo mostra a estrutura da base livre e a massa exacta observada (M+H). 67
68 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 29 $ °s“*o Λ O X o» 488,2647 30 m, xb U \ Q-^ 508,2349 31 m, jV> •'Vu* 514,1924 32 (¾ F 526,2241 69 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 33 NHj 533,2315 34 NHj à% 538,2477 35 NH, fV\ οΤλ F 544,2166 36 NHL & v\ \>M ° 559,2493 70 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 37 NH. QCt 0 W^CH, O 586,2166(1) 38 NHj rr> ΓΤ^Ν 592,2144 39 f' XX> àb ' 0*3 655,3173
Exemplos 40-49
Parte A
Tratou-se uma solução de 2 — {2—[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (6,92 g, 20,0 mmol) em 100 mL de tolueno com ortoformato de trietilo (4,65 mL, 28,0 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional até refluxo. Adicionou-se então uma porção de 100 mg de cloridrato de piridinio e prosseguiu-se o refluxo durante 2 h. Concentrou-se então a reacção até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em 200 mL de CH2CI2 e 71 lavou-se com NaHCC>3 saturado, H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar um óleo verde. Dissolveu-se o óleo verde em 200 mL de MeOH quente e tratou-se com 10 g de carvão activado. Filtrou-se a solução quente e concentrou-se para dar 5,25 g de 2-[2-(líf-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como um xarope amarelo-claro.
Parte B
Tratou-se uma solução de 2-[2-(lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (5,25 g, 14,7 mmol) em 200 mL de CH2CI2 com MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Depois de agitar dum dia para o outro, tratou-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHC03 e separou-se as camadas. Lavou-se a parte orgânica com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio secou-se então sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 4,60 g de 2-[2-(5-oxido-lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il) etoxi] etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma castanha-clara.
Parte C
Aqueceu-se até 80 °C uma solução de 2-[2-(5-oxido-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,60 g, 12,4 mmol) em 150 mL de 1,2-dicloroetano e tratou-se com 10 mL de solução concentrada de NH4OH. À solução, mantida sob agitação rápida, adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo sólido (2,71 g, 14,2 mmol) ao longo de um período de 10 min. Tratou-se a mistura reaccional com mais 2 mL de solução concentrada de NH4OH e selou-se em seguida num recipiente de pressão e prosseguiu-se o aquecimento durante 3 h. Arrefeceu-se então a mistura 72 reaccional e tratou-se com 100 mL de CH2C12. Lavou-se então a mistura reaccional com H20, solução de Na2C03 a 1% (3x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a parte orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 4,56 g de 2- [2- (4-amino-l/í-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo como uma espuma castanha-clara.
Parte D
Dissolveu-se 2-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etoxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,56 g, 12,3 mmol) em 100 mL de EtOH e tratou-se com 30 mL de HC1 2M em EtOH e aqueceu-se a mistura até refluxo sob agitação. Após 3 h, concentrou-se a mistura reaccional para dar um sólido. Triturou-se o sólido com EtOH quente (100 mL) e filtrou-se para dar o produto na forma de o sal de cloridrato. A base livre foi preparada dissolvendo o sal de cloridrato em 50 mL de H20 e tratando com 5 mL de NH4OH concentrado. Extraiu-se a suspensão aquosa com CH2C12 (5 X 50 mL) . Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 1,35 g de 1-[2-(2-aminoetoxi)etil]-lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina como um pó castanho-amarelado. MS 272 (M + H)+; RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 7, 98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H); 7, 84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7, 54 (m, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 5,43 (s, 2 H); 4 ,74 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) ; 3,97 (t, J = 5, 2 Hz, 2 H) ; 3,42 (t, J = = 5, , 1 Hz, 2 H) '; 2, 78 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H) ; 1,10 (s 1, 2 H) .
Parte E 73
Os compostos no quadro abaixo foram preparados segundo o método de síntese do passo (7) do Esquema Reaccional II acima utilizando o método geral seguinte.
Combinou-se 1- [2- (2-aminoetoxi) etil] -lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina (20 mg) e l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) num tubo de ensaio e aqueceu-se em seguida e submeteu-se a ultra-sons para proporcionar uma solução. Adicionou-se então o cloreto de sulfonilo (1,1 eq.) ao tubo de ensaio. Tapou-se o tubo de ensaio e colocou-se em seguida num agitador à temperatura ambiente durante 20 h. Eliminou-se o solvente por centrifugação em vácuo. Purificou-se o resíduo por HPLC semi-preparativa utilizando o método descrito acima. Os produtos foram verificados por massa exacta e RMN de ΧΗ. O quadro abaixo mostra a estrutura da base livre e a massa exacta observada (Μ + H).
74 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 41 NHj àr\ O*-™, 0^S ò 412,1468 42 MNj XX> er\ \ r 430,1348 43 fjíH2 °Λ_ ν° oí5\ ò H,C 442,1572 Número do Exemplo Estrutura da Base Livre Massa Exacta (obs.) 44 tjSHj fx> Ò\ As*0 F 448,1259 45 NH} iTO o\ v 462,1571 4 6 tJHj X£S à\ o \-F F"\ F 480,1274 76
Exemplo 50 N-[10-(4-amino-2-metil-líí-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4,7-dioxadecil]-5-dimetilaminonaftaleno-l-sulfonamida 77
Parte A
Arrefeceu-se 4,7-dioxadecano-l,10-diamina (32,6 g, 0,185 mole) em acetonitrilo (100 mL) num banho de gelo. A este adicionou-se lentamente gota a gota cloreto de dansilo (5 g, 0,0185 mole) dissolvido em acetonitrilo (60 mL) ao longo de um período de 20 min. Prosseguiu-se a agitação num banho de gelo durante 1,5 h. Verteu-se a mistura reaccional para água (cerca de 300 mL) e extraiu-se com diclorometano (2x 100 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com água e secou-se para dar um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna (silica gel eluindo com acetonitrilo contendo quantidades crescentes de etanol) para proporcionar 4,6 g de N-(10-amino-4,7-dioxadecil)-5-dimetilaminonaftaleno-l-sulfonamida como um óleo viscoso. RMN de (500 MHz, CDC13) 1,65 (2H, quinteto), 1,75 (2H, quinteto), 2,80 (2H, t, 6,59 Hz), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, t, 6,1 Hz), 3,43 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,59 (2H, t, 6,22 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,08 Hz)), 7,56 - 78 7,49 (multipletos sobrepostos, 2H), 8,24 (dd, 1H, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,31 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
Parte B
Arrefeceu-se até 0-5°C, num banho de gelo, uma solução de 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (2,71 g, 0,0115 mole) em tolueno (100 mL). Adicionou-se trietilamina (1,5 g) numa única porção. Adicionou-se gota a gota uma solução de N-(10-amino-4,7-dioxadecil)-5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfonamida (4,6 g, 0,01159 mole) em tolueno (60 mL) enquanto se mantinha a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se a reacção a 2 - 5°C durante 4 h e a uma temperatura ambiente de 21°C dum dia para o outro (18 horas) . A cromatografia em camada fina (diclorometano: etanol) mostrou um vestígio do material de partida amina, mas era principalmente uma mancha amarela brilhante na frente de solvente que se assumiu tratar-se do produto de adição.
Eliminou-se o tolueno por evaporação rotativa para proporcionar um óleo viscoso. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna (sílica gel, diclorometano/etanol) para proporcionar 2,4 g de N-[10-(2-cloro-3-nitro-4-quinolinil)amino-4,7-dioxadecil]-5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfonamida. RMN de XH (CDC13) 1,62 (2 H, quinteto), 2,05 (2H, quinteto), 2,87 (6 H, s), 3,03 (2H, m), 3,47 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t, 5,37 Hz), 5,75 (1H, t, 4,39 Hz, NH), 6,91 (1H, t, 4,76 Hz, NH), 7,15 (1H, d, 7,32
Hz), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, t com sobreposição), 7,62 (1H, m), 7,82 (1H, d, 7,44 Hz), 7,88 (1H, d, 8,54 Hz), 8,22 (1H, m), 8,29 (1H,d, 8,42), 8,52 (1H, d, 8,06 Hz).
Parte C 79
Dissolveu-se o material da Parte B (2,2 g, 0,00357 mole) em etanol (150 mL) . Adicionou-se catalisador (cerca de 1 g de Pt a 5%/C) e hidrogenou-se a mistura utilizando um aparelho de Parr durante 30 minutos. A cromatografia em camada fina (acetato de etilo:hexano 1:1) mostrou que a reacção estava completa. Filtrou-se a mistura reaccional para eliminar o catalisador e evaporou-se o filtrado para proporcionar um sólido pegajoso que se verificou por RMN tratar-se da N-[10-(3-amino-2-cloro-4-quinolinil)amino-4, 7-dioxadecil]-5-dimetilaminonaftaleno-l-sulfonamida em bruto.
Utilizou-se sem qualquer purificação adicional RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) 1,60 1 I2H, quinteto), 1/ 90 (2 H, quinteto), 2,87 (6 H, s, NMe2), 3, ,00 (2H, s 1), 3, 45 (4H, m), 3,53 (2H, m ), 3, 62 (2H, t, 5 ,62 Hz), 3 ,71 (4, 30 (2 H, s 1, NH2), 5, 85 (1H, S 1, NH), 7, 11 (1H, d, J = 7, 32 Hz) , 7,35 (1H, m), 7 , 44-7 ,48 (3H, m), 7,! 82 (1H, d), 8, 18 (1H, dd, J =1,1 , 7,2 Hz), 8,30 (1H, d, OO Oh Oh N )/ 8,49 (1H, d, 8, ,54 Hz). RMN de 13C (125 MHz) 28, 48 (CH2), 30 ',08 (CH2), 41, 93 (CH2), 45,27 (CH3), 45, 28 (CH2) , 69, 75 (CH2) , 69, 83 (CH2), 70, 08 (CH2), 70,38 (CH2), 114,99 (CH) , 118,84 (CH), 120,84 (CH), 123,02 (CH), 123,50 (C), 125,67 (CH) , 126,22 (CH) , 128,01 (CH), 128,57 (C) 128,67 (CH), 129,22 (CH), 129,52 (C), 129,74 (C), 130,09 (CH), 134,72 (C), 137,17 (C), 141,82 (C), 142,03 (C) , 151,75 (C) .
Parte D
Dissolveu-se uma fracção (1 g, 1,708 mmol) do material da Parte C em tetra-hidrofurano (30 mL) e arrefeceu-se então num banho de gelo até cerca de 5°C. Adicionou-se cloreto de acetilo destilado de fresco (0,13 g, 1,78 mmol) sob agitação. Isolou-se o sólido amarelo que se precipitou 80 imediatamente por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano. O repouso ao ar deu um sólido oleoso (possivelmente higroscópico). O espectro de massa de FAB (bombardeamento com átomos rápidos) sugeriu que este era o cloridrato de N- [10-(3-acetamido-2-cloro-4- quinolinil)amino-4,7-dioxadecil]-5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfonamida desejado em conjunto com uma quantidade indeterminada de material de partida. Transferiu-se este sólido para a Parte E sem purificação adicional.
Parte E
Dissolveu-se o sal em bruto da Parte D em metanol seco contendo 7% de amoníaco (20 mL). Aqueceu-se a solução a 150°C numa bomba durante 61/2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se em seguida. Combinou-se o residuo com acetona. Eliminou-se o material não dissolvido por filtração. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (sílica gel; etanol/diclorometano) para proporcionar 0,45 g de um óleo castanho. RMN de (400 MHz, CDC13) 1,53 (2H, t, 7,08 Hz), 2,05 (2 H, m), 2,45 ( 3H, s), 2,70 ( 6H, s), 2,90 (2 H, t, 5, 98 Hz) 3,30 (8H, 1, m) , 4,40 (2H, t, 6,59 Hz), 5 ,75 ( 2H, s 1 nh2) 6,65 (1H, S 1 NHS02), 7, 00 ( 1H, d, 7,54 Hz) , 7, 14 (1H, t 8,06 Hz), 7,30 (3H, m), 7,64 (1H, d, 8,30 Hz), 7, 88 (1H, d 8,18 Hz), 8,06 (1H, d, 7,33 Hz), 8,24 (1H, d, 8, 54 Hz) 8,36 (1H, d, 8, 55 Hz).
Este produto foi depois purificado por cromatografia líquida de alta eficiência utilizando uma coluna de fase inversa Bondapak C18 12,5 nm (disponível de Waters, 81
Milford, MA) eluindo com um gradiente compósito de acetonitrilo em água para proporcionar o produto desejado.
INDUÇÃO DE CITOQUINAS EM CÉLULAS HUMANAS
Utiliza-se um sistema de células sanguíneas humanas in vitro para avaliar a indução de citoquinas. A actividade baseia-se na medição do interferão e do factor de necrose tumoral (a) (IFN e TNF, respectivamente) segregados para o meio de cultura como descrito por Testerman et. al. In "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Setembro, 1995) .
Preparação de Células Sanguíneas para Cultura
Colhe-se sangue inteiro de doadores humanos saudáveis por punção venosa para tubos de vácuo (vacutainer) contendo EDTA. Separa-se as células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) do sangue inteiro pode centrifugação de gradiente de densidade utilizando Histopaque®-1077. Lava-se os PBMCs duas vezes com Solução Equilibrada de Sais de Hank e suspende-se então a 3-4 x 106 células/mL em RPMI completo. Adiciona-se suspensão de PBMC a placas estéreis de cultura de tecido com 48 poços de fundo plano (Costar, Cambridge, MA ou Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) contendo um volume igual de meio completo de RPMI contendo o composto de ensaio.
Preparação do Composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de dimetilo (DMSO). A concentração de DMSO não deverá exceder uma concentração final de 1% para adição aos poços da cultura. 82
Incubação
Adiciona-se a solução do composto de ensaio ao primeiro poço contendo RPMI completo e prepara-se diluições em série nos poços. Adicionou-se então a suspensão de PBMC aos poços num volume igual, trazendo as concentrações do composto de ensaio até à gama desejada. A concentração final da suspensão de PBMC é 1,5-2 χ 106 células/mL. Cobre-se as placas com tampas de plástico estéreis, mistura-se suavemente e incuba-se em seguida durante 18 até 24 horas a 37°C numa atmosfera com 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após incubação, centrifuga-se as placas durante 5-10 minutos a 1000 rpm (-200 x g) a 4°C. Retira-se o sobrenadante das culturas livre de células com uma pipeta de polipropileno estéril e transfere-se para tubos de polipropileno estéril. Mantêm-se as amostras a -30 até -70°C até análise. Analisa-se as amostras em relação ao interferão-α e ao factor de necrose tumoral-α por ELISA.
Análise do Interferão (a) e Factor de necrose tumoral (a) por ELISA A concentração de Interferão-α é determinada por ELISA utilizando um estojo Human Multi-Species da PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Os resultados são exprimidos em pg/mL. A concentração do factor de necrose tumoral-α é determinada utilizando estojos ELISA disponíveis de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; ou 83
Pharmingen, San Diego, CA. Os resultados são exprimidos em pg/mL. 0 quadro abaixo lista a concentração mais baixa determinada como induzindo o interferão e a concentração mais baixa determinada como induzindo o factor de necrose tumoral para cada composto. Um indica que não foi observada qualquer indução a qualquer uma das concentrações de ensaio; geralmente a concentração testada mais elevada foi de 10 ou 30 μΜ.
Indução de Citoquinas em Células Humanas Menor Concentração Eficaz (μΜ) Número do Exemplo Interferão Factor de Necrose Tumoral 3 0,01 0,12 6 0,001 1 7 0,01 1 8 0,01 1 9 0,1 1 10 1 10 11 1 10 12 0,1 10 13 1 10 14 1 10 15 10 10 84
Indução de Citoquinas em Células Humanas 16 1 10 17 1 10 18 * 10 19 * 10 20 1 10 21 10 10 22 0,0001 10 23 0,0001 10 24 0,0001 10 25 0,0001 * 26 0,01 10 27 0,1 1 28 0,1 1 29 1 10 30 1 10 31 1 10 32 1 1 33 1 1 34 1 1 35 1 1 36 1 10 37 0,1 1 38 * * 39 1 * 41 10 1 42 10 1 43 10 10 44 1 10 45 * * 4 6 * * 85
Indução de Citoquinas em Células Humanas 47 * * 48 * 10 49 * 10 50 1,11 *
Lisboa, 30 de Abril de 2007

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto da fórmula (I):
    em que: X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-Ri é seleccionado do grupo consistindo de: -R4-NR3-SO2-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-R6-arilo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo; —R4 —NR3 — S02 — R7r -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroarile; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; 2 -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e -alquilo ou -alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -N (R5) 2; -CO-n(r5)2; -CO-alquilo Ci_i0; -CO-O-alquilo Ci-io; -n3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -O- ou -S(O)0-2-; R3 é H, alquilo Ci_io ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10; 3 R6 é uma ligação, alquilo, ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo Ci_i0; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C4_io, alcoxilo C4_io, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto ou sal da reivindicação 1 em que X é -CH(alquil)-(alquil)-, em que os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes, ou X é -CH2-CH2-.
  3. 3. Composto ou sal da reivindicação 2 em que X é -CH(C2H5)-(CH2)-.
  4. 4. Composto ou sal da reivindicação 1 em que R2 é H, alquilo, ou -alquil-O-alquilo.
  5. 5. Composto ou sal da reivindicação 1 em que R3 e R4 formam em conjunto um anel heterociclico.
  6. 6. Composto ou sal da reivindicação 1 em que Ri é -R4-NR3-S02-R6-arilo.
  7. 7. Composto seleccionado do grupo consistindo de: N- (2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5 — c]quinolin-l-il]etoxi}etil)metanossulfonamida; Ν-(2—{2 —[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro lff-imidazo [4,5-c] quinolin-1- il]etoxi}etil)metanossulfonamida; N-(2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-lil]etoxijetil)-N-metilmetanossulfonamida; N- (2—{2—[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8, 9-tetra-hidro lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il] etoxi}etil) -N-metilmetanossulfonamida; 2-butil-l-{2-[2-(1,l-dioxidoisotiazolidin-2-il) etoxi] etil}-líf-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina; e N- [10- (4-amino-2-metil-lií-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il) -4, 7-dioxadecil]-5-dimetilaminonaftaleno-l-sulfonamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto da fórmula (II)
    em que: X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-; Ri é seleccionado do grupo consistindo de: -R4-NR3-S02-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-R6-arilo; 5 -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo; - R4—NR3 — S02—R7} -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e -alquilo ou -alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -N (R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-alquilo C4_io; -CO-O-alquilo C1-10; -N3; 6 -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -0- ou -S (0) 0-2-; R3 é H, alquilo Ci_io ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo Ci_i0 ou alcenilo C2-io; R6 é uma ligação, alquilo, ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo C1-10; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto ou sal da reivindicação 8 em que R2 é H, alquilo, ou -alquil-O-alquilo.
  10. 10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1-9 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 7
  11. 11. Utilização do composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1-9 para a preparação de um medicamento para induzir a biossintese de citoquinas.
  12. 12. Utilização da reivindicação 11 em que a citoquina é IFN-a.
  13. 13. Utilização de composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1-9 para a preparação de um medicamento para tratar uma doença virai.
  14. 14. Utilização de composto ou sal de qualquer uma das reivindicações 1-9 para a preparação de um medicamento para tratar uma doença neoplásica.
  15. 15. Composto da fórmula (III):
    em que X é -CHR5-, -CHR5-alquil- ou -CHR5-alcenil-; Ri é seleccionado do grupo consistindo de: -R4-NR3-S02-R6-alquilo; -R4-NR3-S02-R6-alcenilo; -R4—NR3—S02—Rg—ar ilo} 8 -R4-NR3-S02-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-R6-heterociclilo; - R4—NR3 — S02—R7} -R4-NR3-S02-NR5-R6-alquil; -R4-NR3-S02-NR5-R6-alcenil; -R4-NR3-S02-NR5-R6-arilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heteroarilo; -R4-NR3-S02-NR5-R6-heterociclilo; e -R4-NR3-S02-NH2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de: -hidrogénio; -alquilo; -alcenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alcenilo; -alquil-Y-arilo; e -alquilo ou -alcenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de: -OH; -halogéneo; -N (R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-alquilo C4_io; -CO-O-alquilo C1-10; -N3; 9 -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; Y é -O- ou -S(0)o-2-; R3 é H, alquilo Ci_i0 ou arilalquilo; cada R4 é independentemente alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; ou R4 e R3 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; cada R5 é independentemente H, alquilo Ci_i0, ou alcenilo C2-io; Re é uma ligação, ou é alquilo ou alcenilo, o qual pode estar interrompido com um ou mais grupos -0-; R7 é alquilo C1-10; ou R3 e R7 podem ser tomados em conjunto para formar um anel; n é 0 até 4; e cada R presente é independentemente seleccionado do grupo consistindo de alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroxilo, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30 de Abril de 2007
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Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
EP1478327B1 (en) * 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004005472A2 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
ES2355819T3 (es) 2002-08-15 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Composiciones inmunoestimuladoras y métodos para estimular una respuesta inmune.
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
NZ540826A (en) * 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
MXPA05009488A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
ATE556711T1 (de) * 2003-03-13 2012-05-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung der hautqualität
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2007501251A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物を使用する感染予防
AU2004266641A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP4913593B2 (ja) * 2003-08-14 2012-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質修飾された免疫応答調整剤
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
NZ545412A (en) * 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005020995A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
US20050054665A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US20050059072A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005032484A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
WO2005041891A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
WO2005054237A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) * 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
WO2005055932A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
AU2004315771A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
MX2007003078A (es) * 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8461174B2 (en) 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005323023A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) * 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
SG164344A1 (en) 2005-02-18 2010-09-29 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl Immunogens from uropathogenic escherichia coli
DK2351772T3 (en) 2005-02-18 2016-09-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis-associated Escherichia coli
US8158794B2 (en) * 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
EP1922317A4 (en) 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
US8088790B2 (en) * 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
AU2006310163B2 (en) 2005-11-04 2011-09-15 Seqirus UK Limited Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
WO2007085969A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8173657B2 (en) * 2006-03-23 2012-05-08 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
CN101448523A (zh) 2006-03-24 2009-06-03 诺华疫苗和诊断有限两合公司 无需冷藏储存流感疫苗
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
US20100015168A1 (en) 2006-06-09 2010-01-21 Novartis Ag Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
US20100166788A1 (en) 2006-08-16 2010-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
JP5954921B2 (ja) 2006-09-11 2016-07-20 ノバルティス アーゲー 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
GEP20125605B (en) * 2008-01-15 2012-08-10 Meda Ab Application of imidazoquinoline derivatives for colon diseases treatment or prevention of colorectal carcinoma
HRP20150892T1 (hr) 2008-03-03 2015-09-25 Novartis Ag Spojevi i sastavi kao modulatori tlr-aktivnosti
AU2009227674C1 (en) 2008-03-18 2015-01-29 Seqirus UK Limited Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
CA2756412C (en) 2009-03-25 2019-02-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
WO2010125461A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
WO2011007257A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
LT2667892T (lt) 2011-01-26 2019-05-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv imunizacijos režimas
AU2012255971A1 (en) 2011-05-13 2013-05-02 Novartis Ag Pre-fusion RSV F antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582640B (zh) 2011-06-03 2015-11-25 3M创新有限公司 肼基1h-咪唑并喹啉-4-胺以及由其制成的缀合物
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
SMT202000597T1 (it) 2013-01-07 2021-01-05 Univ Pennsylvania Composizioni e metodi per la cura del linfoma cutaneo cellule t
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
PE20160849A1 (es) 2013-11-05 2016-09-14 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyeccion con base en aceite de sesamo
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
CA2936376A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Conjugated compounds and compositions for targeted immunotherapy
HUE047808T2 (hu) 2014-03-26 2020-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mutáns Staphylococcus antigének
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
JP6760919B2 (ja) 2014-07-09 2020-09-23 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 腫瘍を治療するための抗ｐｄ−ｌ１組み合わせ
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
KR102161364B1 (ko) * 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
JP2018531318A (ja) * 2015-09-29 2018-10-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ ポリマーコンジュゲートワクチン
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
KR102515202B1 (ko) 2016-11-09 2023-03-29 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 후천성 면역 조절을 위한 방법 및 조성물
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CA3091027A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
JP7251893B2 (ja) * 2018-02-28 2023-04-04 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
KR20200128116A (ko) 2018-02-28 2020-11-11 화이자 인코포레이티드 Il-15 변이체 및 이의 용도
JP7057843B2 (ja) 2018-05-23 2022-04-20 ファイザー・インク ＧＵＣＹ２ｃに特異的な抗体及びその使用
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
US11884662B2 (en) 2018-05-24 2024-01-30 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
AU2019311102A1 (en) * 2018-07-24 2021-02-25 Torque Therapeutics, Inc TLR7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369B1 (en) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
US10906923B1 (en) * 2019-02-07 2021-02-02 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
CN119455004A (zh) 2019-02-12 2025-02-18 Ambrx公司 包含抗体-tlr激动剂缀合物的组合物、方法和用途
SG11202110480YA (en) 2019-03-27 2021-10-28 Merck Patent Gmbh Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMODAZOCINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
WO2022013775A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
WO2022040596A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
WO2022130046A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 3M Innovative Properties Company N-1 branched imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (pt) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP2955019B2 (ja) 1991-03-01 1999-10-04 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー １−置換、２−置換１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
CZ294563B6 (cs) * 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) * 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
HU229441B1 (en) * 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CA2430206A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
ES2318615T3 (es) 2001-11-16 2009-05-01 Coley Pharmaceutical Group, Inc. N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma.
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
EP1478327B1 (en) 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
ES2355819T3 (es) 2002-08-15 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Composiciones inmunoestimuladoras y métodos para estimular una respuesta inmune.
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
NZ540826A (en) * 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
MXPA05009488A (es) 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
ATE556711T1 (de) 2003-03-13 2012-05-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung der hautqualität
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US7576068B2 (en) 2003-09-05 2009-08-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CN1894244A (zh) 2007-01-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
AU3951602A (en) 2002-06-18
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CN1537111A (zh) 2004-10-13
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
US7132429B2 (en) 2006-11-07
NO20032452L (no) 2003-07-16
PL361948A1 (en) 2004-10-18
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
AU3953002A (en) 2002-06-18
EE200300268A (et) 2003-10-15
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
IL155884A0 (en) 2003-12-23
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
CN1247575C (zh) 2006-03-29
NZ526105A (en) 2004-11-26
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
PL365883A1 (en) 2005-01-10
IL155903A0 (en) 2003-12-23
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
CN1253452C (zh) 2006-04-26
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032451L (no) 2003-07-16
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
IL156043A0 (en) 2003-12-23
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
AR035666A1 (es) 2004-06-23
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AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
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EP1341791B1 (en) 2005-05-25
US6656938B2 (en) 2003-12-02
ZA200305272B (en) 2005-01-26
EE200300274A (et) 2003-10-15
CA2430844A1 (en) 2002-06-13

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