TWI293293B

TWI293293B - Novel pyrimidinone compounds, the preparation process thereof and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TWI293293B
Application number: TW090124779A
Authority: TW
Inventors: Allan Smith Stephen; James Stanway Steven; Mary Bernadette Hickey Deirdre; John Ife Robert; Andrew Leach Colin; Liddle John; Leo Pinto Ivan
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2008-02-11
Also published as: CN1951917B; GC0000307A; US7235566B2; CY1112442T1; GB0024808D0; EP2258688A1; MXPA03003176A; PT2258688E; ES2399325T3; NO20031626D0; IL155278A0; EP1326841A1; PL207560B1; KR100824134B1; HUP0302480A3; CA2425268C; JP4212354B2; SI2258688T1; WO2002030904A1; AU2002210524B2

Description

1293293 A7 B7 五、發明說明（！） 10 15 經濟112〇慧財產局員工消費合作社印製

本發明係關於某些新穎的嘧啶酮化合物，其製備方法’適用於製備之中間物，含彼之醫藥組合物及其於治療上之用途，特別是治療動脈粥瘤硬化之用途。 · WO 95/00649(SmithKline Beecham pic)描述相關於碟酸脂酶A2(Lp-PLA2)之磷酸脂酶a2酵素脂蛋白、序列、分離及其純化、分離酵素之核酸編碼、及轉形酵素DNA編碼的重組寄主細胞。建議的酵素抑制劑之治療用途包括：動脈粥瘤硬化、糖尿症、風濕性關節炎、中風、心肌梗塞、再枭流損傷及急性以及慢性的發炎。同一集團的後續報告進一步的描述此酵素（Tew D et al，Arterioscler Thromb Vas Biol 1996 : 16 ; 591-9)，其中彼稱為 LDL_ PLa2。最近的專利申請案（WO 95/0992U Icos Corporation)及相關的報告 NatUre(Tj0elker et al，νο1· 374, i995 年 4 月 6 曰，549)描述之酵素PAF-AH與Lp- PLA2有相同之序列，並顯示彼可能可作為治療調節病理發炎性疾病的蛋白質。據顯示在低密度脂蛋白（LDL)轉化成其氧化形式的期間，LP-PLA2可將磷脂醯膽鹼轉化成溶血磷脂醯膽鹼。已知該酵素可水解氧化的磷脂醯膽鹼之sn_2酯以生成溶血磷脂醯膽鹼及氧化修飾的脂肪酸。Lp_pLA2作用之兩個產物均有生物地活性，溶血磷脂醯膽鹼尤其是具有許多前_ 產生動脈粥樣化的活性，其中包括單核白血球趨化性以及誘發内皮性官能障礙，二者均可增進源自單核白血球之巨噬細胞堆積在動脈壁。因此抑制Lp、PLA2酵素預期將可停止構建富含此類巨噬細胞之損害（抑制溶血磷脂醯膽鹼及T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I ------^«1!-----I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚 90. 11. 2,000 A7 1293293 _ ----------- - B7 _^ 五、發明說明（2 ) 氧化的游離脂肪酸形成），故可用於治療動脈粥瘤硬化。隶近發表的研究（WOSCOPS-Packard et al，N.Engl· J· 1^心343(2000) 1 148_1155)顯示酵素1^-?1^2之含量是冠狀動脈疾病非依存的風險因子。

5 在動脈粥瘤硬化病人中亦觀察到增加氧化修飾的LDL 中溶血磷脂醯膽鹼之含量是引起内皮官能障礙的原因。因此可證實Lp-PLA2抑制劑有利於治療此現象。亦發現Lp-PLA2抑制劑可用於展現内皮官能障礙的其它疾病狀態，其中包括糖尿症、高血壓、心絞痛以及於之後局部缺血以及 10 再灌流。此外’ Lp- PLA2抑制劑亦可用於涉及活化的單核白血球、巨噬細胞或淋巴細胞、所有表現Lp- PLA2之細胞型的 * 一任何病症。該病症之實施例包括牛皮癖。此外’ Lp- PLA2抑制劑亦可用於涉及脂質氧化反應合 15 併LP_ PLA2活性產生二種有害的產物，溶血磷脂醯膽鹼及氧化修飾的脂肪酸之任何病症。該症狀包括上述的症狀動脈粥瘤硬化、糖尿症、風濕性關節炎、中風、心肌梗塞、局部缺血、再灌流損傷以及急性的以及慢性的發炎。專利申請案 WO 96/12963、WO 96/13484、WO 20 96/1945 卜 WO 97/02242、WO 97/217675、WO 97/217676、 WO 96/41098、及 WO 97/41099(SmithtCline Beecham pic) 揭示各種系列之4-亞硫醯基/亞磺醯基/磺醯基一氮四園_ 化合物，其為酵素Lp- PLA2之抑制劑。此類抑制劑為不可逆的、醯化抑制劑（Tew et al，Biochemistry，37，10087， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mm ^ « — — — — —— I— — Illllllllllllill — — — — 90· Π. 2,〇〇〇 1293293

五、發明說明（3 ) 1998) 〇暖齊郎智慧財產局員工消費合作社印製目前已進一步確認出一群化合物，其為酵素Lp_ pLA 之非醯化抑制劑。因此，WO 99/24420、WO 〇〇/1()98()、 WO 00/66566、wo 00/66567 及 WO 00/68208(SmithKline 5 Beecham pic)揭示一群σ密咬酮化合物。我們目前發現嘴咬酮環可被吡啶酮環取代，以生成其具有良好的酵素Lp_ PLA2抑制劑活性之化合物。據此，本發明提供式（I)化合物：〇

其中： .V . 15 R為方基團，視需要經1、2、3或4個取代基取代，取代基可相同或不同，其係選自C…6)烷基、c(|…烷氧基、 c(丨·6)院硫基、羥基、鹵素、CN、單至全氟-C(丨烷基、單至全敗-c(丨…烷氧基芳基，以及芳基烷基； R2為||素、c(1_3>烧基、c(1-3>烷氧基、羥基c(1.3)烧基、 20匚…”烷硫基、C(i…烷基亞磺醯基,、胺基c(i3)烷基、單_或一烧胺基c(1_3)烧基、C(U3>统基羰基胺基C(l_3>烷基、 C(,-3)烷氧基c(N3)烷基羰基胺基c^3)烷基、c(1.3)烷基磺醯基胺基C+3)烷基、C(| 3)烷基羧基、C(1 3>烷基羧基c(| 3>烷基，以及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 9〇· 11. 2,〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線— 1293293

、發明說明（4) ίο 15 20 R3為氫、鹵素、c(i 3)烷基、或羥基c(l4烷基；或 R及R3共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子形成稠合的5-或6-員碳環性環；或 R及R3共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子形成稠合的笨并或雜芳基環，該環可視需要經丨、2、3或4個取代基取代，取代基可相同或不同，其係選自鹵素、C㈠…烷基、鼠基、cu·3)烷氧基c(i-3)烷基、c(i 4)烷氧基或c(丨…烷硫基，或單至全氟-C(U4)烷基； R為氫、烧基，其可未經取代或經1、2或3個取代基取代，取代基係選自羥基、鹵素、〇R7、c〇R?、羧基、COOR7、CONR9R1。、NR9R10、NR7COR8、單-或二-(經基烷基）胺基以及冰羥基c(| 6>烷基_N_C(^)烷胺基；或， R4為Het-C(心4)烧基，其中Het為5_至7_員雜環基環，其係包含N及視需要為〇或s，其中N可經取代，取代基為COR7、COOK、CONr9rio、或c(w燒基，其可視需要經1、2或3個取代基取代，取代基係選自羥基、鹵素、 OR7、COR7、竣基、CO〇R7、C〇Nr9r,0 或 Nr9r,〇例如六鼠^比咬-4 -基、此格咬-3 -基； R5是芳基或雜芳基環，其可視需要經i、2、3或4個取代基取代，取代基可相同或不同，其係選自c(,〜烷基、c(l.6)烧氧基、c㈣烧硫基、芳基％ 6)院氧基羥基函素、CN、COR7、竣基、COOR7、nr7c〇r8、c〇nr9r|〇 so2nr9r,0、nr7so2r8、nr9r*〇、罝 φ 入知 η 早至全鼠-C(丨·4)烷基以及 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規I (210x297公爱y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（5 ) ίο 15 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 20 單至全氟-c(,…烷氧基； R疋方基或雜芳基環，其可進一步的視需要經 3或4個取代基取代，取代基可相同或不同，其係選自c 院基、了.6>烧氧基、‘)垸硫基、c㈣烧石黃酿基、芳f 匸(,-6>烷氧基、Μ基、鹵素、cn、C0R7、叛基、c〇〇R7、 CONR R . NR7COR8 ^ S02NR9R10 > NR7S02R8 > NR9r«〇 x 早至全氟{(ι_4展基以及單至全氟_c(丨4氧基、或c 烷基； (5',0> R以及R8為係獨立為氫或C(丨丨2)烧基、例如：c 烷基（例如：甲基或乙基）； (!'4) R9及R丨。可相同或不同，其係各自選自氫、或C丨烷^，或Μ及Ri〇共同與彼所連接的氮形成5·至7員= 該環可視需要含-個或多個其它雜原子，其係選自氧、'^氮以及硫，以及視需要經一或二個取代基取代，取代基係選自羥基、酮基、C(1-4)烷基、C(|…烷基羧基、芳基、例如笨基、或芳烷基、例如苄基、例如嗎福啉或哌嗉；以及 X為C(2…伸燒基團（視需要可經1、2或3個取代基取代，取代基係選自甲基以及乙基）、CH==CH、（CH丄s或 (CH2)n〇，其中 η 為 1、2 或 3。本發明特色並提供定義如上之式⑴化合物，其中：R2 及R3共同與彼所連接的σ比啶酮環碳原子形成稠合的苯并或雜芳基環，該環可視需要經卜2、3或4個取代基取代，取代基可相同或不同，其係選自素、c(i〜烷基、氰基、 c(i-4^氧基或C(,_4)烷硫基、或單至全氟_c…4)烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 A7 1293293 五、發明說明（6) "'一'一 R1之代表性實施例中，當為芳基時，包括苯基以及萘基。較佳之R丨為苯基，其可視需要經鹵素、c(丨6肩基、三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟甲基、C(i-6)烷氧基取代，較佳者為丨至3個氟，更佳為 2,3-二氟。 ^ 5 R2之代表性實施财包括甲基、乙基、及當R3為氫時為三氟乙基。，之代表性實施例中，當R2為甲基時包括甲基。 R及R3之進一步的代表性實施例中，包括R2及R3 共^與彼所連接的 < ㈣環碳原子形成料的5_員碳環性 10 (環戊稀基）環、或稠合的笨并、„比咬并、〇并或環。一 R及R3之進一步的代表性實施例中，包括R2及R3 共同與彼所連接的吡啶姻環碳原子形成叱。坐并環，其可在 N上之原子經C(U3)烷基或甲氧基乙基取代；以及R2及民3 線- 共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子形成經甲基取代的噻唾基、嗓吩并或σ比咬并環。車又佳之R及R3共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製形成稠合的5-員碳環性（環戊烯基）環或稠合的苯并吡啶并、嚷吩并或α比嗤并環。幸又仏之R及R3共同與彼所連接的σ比啶酮環碳原子，形成經甲基取代的稠合噻唑基環。 R4之代表性實施例包括：氫、甲基、2兴二乙胺基）乙基2-(/、氫吡啶基）乙基、2兴吡咯啶_丨_基）乙基、3_(嗎福啉4-基）丙基、丨·乙基_六氫吡啶_4_基以及乙基-吡咯本紙張尺度適財^„ (CNS)A4規格—χ 297公楚）~-------- 90· 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（7 ) 10 15基座齊部智慧財產局員工消費合作社印製 20 啶-2基甲基。較佳之R4為2-(二乙胺基）乙基或卜乙基-六氫ϋ比唆-4-基。 R4進一步的代表性實施例包括··六氳吡啶-4-基，其可在1-位置經曱基、異丙基、1-(2-甲氧基乙基）、1-(2-羥基乙基）、第三丁氧基羰基或乙氧羰基曱基取代；乙基，其可在2-位置經胺基乙基取代；丨_乙基六氫吡啶基甲基；六氫吨啶-4-基；3-二乙胺基丙基；4_吡咯啶基丁基以及卜乙基吡略啶-3-基。較佳之以4為1-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶_4_基、丨_曱基六氫σ比唆-4-基或1-乙基„比4咬_3_基。 R5之代表性實施例包括··苯基以及吡啶基。較佳之y 為笨基。 R6之代表性實施例包括：苯基其可視需要經鹵素、或二氟甲基（較佳者在4-位置）以及己基取代。較佳之R6為笨 " 其可在‘位置經三氟甲基取代。 R6進一步的代表性實施例包括：苯基，其可經i或多個C(|.3々基取代。較佳之r6為苯基，其可在*• 夕基經取代。、、二乙美：之1及5共同形成4·(苯基)苯基或2·(笨基— "代基，八中之笨環可視需要經函素或二g 代，較佳者於4位置。取杜較佳之X為c(2-4)伸院基，更佳的為c(23)伸产其门佳的為（CH2)2、或CH s。 ·）申垸基，攻式⑴化合物中具有化合物次基團（基團八)其中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線丨 #丨 X 297公釐） 9α Π. 2,〇〇〇 1293293 A7

五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為本基’其可經2,3 -二氟取代； R2及R3共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子，形成稠合的5員碳環性（環戊烯基）環、或稠合的苯并或吨啶并環； R4為2-(二乙胺基）乙基、1_乙基-六氫吡啶_心基、卜（2- 5 f氧基乙基）六氫吡啶-4_基、b甲基六氫吡啶4-基或1-乙基说4咬-3-基； R5為苯基； R6為苯基，其可在4-位置經乙基取代或經三氟甲基取代，以及X為CH2S。 10 式⑴化合物中具有化合物次基團（基團8)其中： R1為苯基，其可經2,3-二氟取代； R2及R3共同與彼所連接的吼啶酮環碳原子，形成稠合的經甲基取代的噻唑基環，或笨并或吡啶并環； R4為2-(二乙胺基）乙基、乙基，六氫吡啶_4基、b(2_ 15曱氧基乙基）六氫17比咬-4-基、1-甲基六氫0比咬4-基或丨_乙基吡咯啶-3-基； R5為苯基； R6為苯基，其可在4-位置經三氟甲基取代；以及X為 (CH2)2 〇 20 式⑴化合物中具有化合物次基團（基團C)其中： R1為苯基，其可經2,3-二氟取代； R2及R3共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子，形成稠合的笨并或吡啶并環； R4為1-(2-曱氧基乙基）六氫^比咬_4-基； -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >c 297公釐） 90. 11. 2,〇〇〇 1293293

五、發明說明（9) ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R5及R6共同形成4-(苯基）苯基取代基，其中遠方之苯環可經二氟甲基取代，較佳在4_位置；以及 X 為 CH2S 或（ch2)2。本發明之化合物可包含一個或多個對掌性中心而形成立體異構物。本發明函蓋所有之該類立體異構物，其中包括各個非鏡像異構物以及鏡像異構物、及以上之混合物。在一些貫例中，本發明之化合物可包括鹼性官能基，例如胺基團作為取代基。該鹼性官能基可用以形成酸加成鹽，尤其是醫藥學上可接受的鹽類。醫藥學上可接受的鹽類可參見 Berge，Bighley，and Monkhouse，J· Pharm· Sci·， 1977、66、1-19。該鹽類可形成無機酸以及有機酸。其代表性實施例包括：順丁烯二酸、反下烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲基東莨萣酸、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、天門冬胺酸、硬脂酸、十六酸、分解烏頭酸、乙醇酸、對-胺基笨甲酸、麩胺酸、牛黃膽酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、氣化氫、溴化氫、硫酸、環己基胺磺酸、磷酸以及硝酸。在一些實例中，本發明之化合物可包括羧基團作為取代基。該叛基團可用以形成鹽類，，尤其是醫藥學上可接受的鹽類。醫藥學上可接受的鹽類可參見Berge，Bighley，and Monkhouse，J· Pharm· Sci·，1977、66、1-19。較佳的鹽類包括驗金屬鹽類，例如鈉以及鉀鹽。本文之"烧基”及相似的術語例如"烧氧基”包括所有直 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）鏈以及刀支的同分異構物。其代表性實施例包括芙、乙基、正丙基、異-丙基、正田土一 ^ 弟一丁基、異丁基、第二丁基、正戊基以及正己基。 /本文之芳基意、指（除非另行定義）單-或聯環芳香族環系、洗其中3多至1 〇個碳原子之環系統，例如苯基或笑基。 $ 本文之”雜芳基，，意指單_或聯環雜芳香族環系統，並可各自包含多至4個，較佳者i或2個雜原子，其係選自氧、氣=及硫。各環可帶有4至7，較佳者5或6個環原子。耳外環雜芳香族環系統可包括碳環性環。本文之"函素"以及"鹵基”分別包括：氟、氣、溴以及礙以及氟基、氯基、溴基以及礙基。最佳之式（I)化合物為·· N-(N(孓甲氧基乙基）六氳吡啶 4基）-2-[2-(2,3-一氟苄硫基）-4-酮基_4^1“奎琳_1-基]-；^-(4, 二氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺；N_(1-(2_甲氧基乙基）六氫咕啶-4-基）-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）_4_酮基-4ίΐ-[1，8] 萘啶-1-基]-Ν-(4，-三氟甲基聯苯_4_基甲基）乙醯胺；或其西藥學上可接受的鹽類，尤其是二酒石酸鹽、氣化氫、二氣化氫或對甲苯石黃酸鹽。由於本發明之化合物，尤其是式⑴化合物，預期可應用於醫藥組合物，據瞭解彼係各自為相當純的形式，例如至少50〇/。純’更適當地至少75%純，較佳者至少95%純（％係指wt/wt)。不純之式⑴化合物可用於製備更純的形式以用於醫藥組合物。雖然本發明化合物中間物之純度較無關 .12- 90. 11. 2,〇〇〇 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製鍵性，據瞭解相當純的形式為較佳的式⑴化合物。較佳之本發明化合物為結晶形式。 $些本發明之化合物可自有機溶劑中結晶或再結晶，，，，。晶溶劑中可存在結晶產物。本發明包括該溶合物 5地$些本發明之化合物可自含水之溶劑結晶或再結晶。在此例中可與水形成水合作用。本發明包括化學計量。物與3可變里之水的化合物，其可經例如冷凍乾燥方去 I加以製備。此外’不同結晶條件可形成不同的多形結晶產物形式。本發明包括所有式⑴化合物的多晶形形式。日曰 10 本發明之化合物為相關於磷酸脂酶A2(Lp-PLA2)之酵素脂蛋白抑制劑以及預期應用於治療，尤其:是治療動脈粥瘤硬化。因此本發明的另一特色是提供具有治療效用 (I)化合物。 A 式⑴化合物為Lp-PLA2產生溶血磷脂醯膽鹼之抑制 15劑’因此亦可用於一般包含内皮性官能障礙，例如：動脈粥瘤硬化、糖尿症、高血壓、心絞痛及局部缺血之後以及再灌流之任何病症。此外，式⑴化合物可用於包含合併酵素活性之脂質氧化反應，例如動脈粥瘤硬化以及糖尿症之外之任何病症、例如風濕性關節炎、中風、腦發炎病症例 20如阿茲海默氏症、心肌梗塞、局部缺血、再灌流損傷、敗毒病、急性及慢性發炎之其他疾病。其它用途包括用於包含活化的單核白血球、巨嗟細胞或淋巴細胞、及所有表現Lp-PLA2之細胞的任何病症。該病症之實施例包括牛皮癬。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - ------^---------^1 β -13.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 A7

1293293 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據此，在進一步的特色中，本發明提供治療相關於酵素Lp- PLA2活性之疾病狀態的方法，該方法包含對須要治療的病人投用有效治療量之酵素抑制劑。疾病狀態為相關於涉及單核白血球、巨嗟細胞或淋巴細胞增加；形成溶血 5碗脂醯膽驗以及氧化的游離脂肪酸；合併Lp- PLA2活性之脂質氧化反應；或内皮性官能障礙。

本發明用於治療上述之疾病狀態之化合物亦可結合抗 -高血脂、抗-動脈硬化、抗-糖尿病、抗_心絞痛、抗發炎、或抗-高血壓藥劑或降低Lp(a)之藥劑。上述之實施例包括 10膽固醇合成抑制劑，例如斯達廷（statins)、抗氧化劑，例如波布可（probucol)、胰島素致敏劑、鈣甬道拮抗劑、及消炎的藥物，例如：NSAIDs。降低Lp(a)試劑之實施例包括：胺基膦酸鹽，描述於 WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/283 1 1 以及 WO 98/28312(Symphar SA 以及 SmithKline 15 Beecham) ° 較佳的結合治療係使用本發明化合物及斯達廷 (statin)。斯達廷（statins)是一群熟知的降低膽固醇試劑，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製包括：阿伐他汀（atorvastatin)、辛拉斯達廷（simvarstatin)、伯拉斯達廷（pravastatin)、西立伐他汀（Cerivastatin)、氟伐 20 他汀（fluvastatin)、羅拉斯達廷（lovastatin)以及羅速拉斯達廷（rosuvastatin)(亦稱為 S-4522 或 ZD 4522，Astra 其力卡 (Zeneca))。此二種試劑可依據醫師處方同時或不同時投用。其它較佳結合治療係使用本發明化合物及抗-糖尿病本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 90. 11. 2,000 1293293

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（η) 的藥劑或胰島素致敏劑，因為冠狀動脈心臟疾病是引起糖尿病死亡的主因。此群中與本發明化合物使用的較佳化合物包括 PPARt 活化劑，例如：G1262570(Glax〇SmhhKlme) 及革他容（glitazone)群之化合物，例如：羅革他容 (rosiglitazone)(Avandia，GlaxoSmithKline)、多革他容 (troglitazone)以及波革他容（pi〇giitazone)。用於治療時’本發明之化合物通常以標準醫藥組合物投用。本發明之進一步的特色為醫藥組成物，其係包含式 (I)化合物及醫藥學上可接受的載體。適當的醫藥組合物包括適於口服或不經腸道的方法給藥或作為栓劑的醫藥組合物。適當的醫藥組合物包括適於口服或不經腸道的方法給藥或作為栓劑的醫藥組合物。式（1)化合物可調製成口服地液體，例如：糖漿、懸浮液或乳狀液、藥片、膠囊及錠劑。液體調配物一般而言係由化合物或醫藥學上可接受的鹽之懸浮液或溶液組成，其中含有含懸浮劑、保存劑、調味劑或著色劑的適當液體載體，例如：乙醇、甘油、非水溶性溶劑，例如聚乙二醇、油、或水。藥片形式的組合物可使用任何適當的醫藥上的載體、製備固體製劑的例行程序進行製備。該載體之實施例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔬糖以及纖維素。膠囊形式的組合物可使用例行的封包程序製備。例如，含有效成份的沈澱塊可使用標準载體製備，然後充填入硬明膠膠囊；此外，分散或懸浮液可使用任何適當的醫藥上的載體，例如水溶性樹膠、纖維素、矽酸鹽 •15- 本紐尺f適財國 (21() hi公| 5 10 15 20 90· 11. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - --線· 1293293 A7

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五、發明說明（15)

15 R6"R5-CH2NHR4 其中R4、R5及R6之定義如上述反應。適當的醯胺形成之條件為技藝上已知的條件，包括將酸式（II)與胺式（III)在偶合劑存在下，例如二^基-胺 5基丙基）-3_乙基氰胺（DEC)及1-羥基笨并三唑（H〇Bt)r或〇-(7·重氮笨并三唑基基）_N，N，N，，N，_四甲基糖醛酸陽離子六氟磷酸鹽（HATU)以及二-異丙基乙胺、非質子性溶劑，例如二氯甲烷或二曱基甲醯胺，中反應。化合物式（II)之製備係將對應的酯式（IV) ·· 10 0 、N,、R3 、co2r” (IV) 其中X、R1、R2及R3之定義如前，RM為c(| 6>烷基，例如：乙基或第三丁基，以去酯化劑處理，例如當Ru為第三丁基、三氟乙酸或當R11為乙基時，在氫氧化鈉於二喝烷中反應。式（I)化合物之總合成說明於下列圖解，其中R1至R〖之定義如前： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 90. 11. 2,〇〇〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 a7 B7 五、發明說明（16)

-18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I a— 1 fli I fli n · n «I I n 1 I 1 I I 1· 1 MMt fl_— n n n I ϋ i-i n n n n —.1 ϋ ϋ el n ϋ n 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 A7 1293293 五、發明說明（17) —圖解十，製備醋（Iv)通常係使用（VI)，例如漠乙酸第二丁醋或漠乙酸乙醋’在驗存在下，例如BuU於thf中或氫化鈉於N-甲基吡咯啶酮（NMp)中，進行烷化（V)，其中R11之定義如前。（步驟c)· 田X為CHJ日守，合成關鍵中間物〇 v)係將αχ)與二曱基酮基疏曱基偶極體（三曱基疏蛾與氫化鈉在低溫下反應產生）反應’產生硫亞烷基（χχιι)(步驟q)。後續的將在二異丙胺存在下依序與二硫化碳、R,CH2_L4(L4為脫離基）反應產生中間物（IV)(步驟r)。 1〇此外當X為CIS時，可引入RiX取代基，其係將吡啶（viii)或吡啶N_氧化物（ΧΙv)上之脫離基L2(例如Cl)置換 (步驟e)，以生成2-經取代的吡啶（VII)以及（χν)。將（νπ) 或（XV)轉形成4-吡啶酮（V)，係將4-氧去保護（例如使用 (PhJLRhCl之乙醇溶液，當=烯丙基）（步驟d)，接著 15在Pd/C之乙酸存在下使用氫去除N-氧化物取代基（步驟k) 產生（XVI)。吡啶（VIII)或吡啶N-氧化物（XIV)可依步驟 ⑴、⑻、（g)、（f)、及⑴製備，其中·· ⑴將（VIII)以m-氣氯過苯甲酸於二氯甲烷中處理； (f) 將（IX)以Ν2〇Η(Χ)，其中R”為烯丙基，及氫化鈉 20 於DMF中處理； (g) 將（XI)以三氯氧化磷處理； (h) 將（XII)以aqHCl加熱處理； (i) 將（XIII)以二•較低碳數烷基丙二酸酯以及烷氧化鈉於醇中處理（其中R13為C…6>烷基，典型地Rl3=Et);以及 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91. 1. 2,000 1293293 A7

五、發明說明（18) 5 ο 1

5 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R -CH2SH(XIX)通常製備自硫乙酸鹽，其係製備自對應的烷基溴RLCH2Br。此外，當X為CHJ且R2及R3與彼所連接的吡啶_ 環碳原子共同形成稠合的笨并環時，中間物（IV)可經步驟 (s)、（c)以及（v)合成自已知的起始材料，其令： ⑷將Meldrum，s酸（χχιπ)以氫化鈉在低溫下處理，接著以笨基異硫氰酸酯處理，再以R丨CH2-L4處理； (c)如前述之討論； (v)將（XXV)以三氟乙酸處理。當X為伸烧基時，宜使用步驟（m)及（h)(中間物 (XVII)、（XVIII))或步驟⑻以及（{))(中間物（ΧΙΧ)、（χχ)、 (XXI))，其中： (h)將4-經取代的吡啶轉化成4_吡啶酮，例如將 (XVII)RI4=C1以aqHCl以及二噚烷處理，或去保護 (ri4=or丨2)，例如使用步驟⑷之條件。 (m)將2-烷基吡啶之鏈延伸，例如當X==YCH2CH2時，將2-甲基批咬（XVIII)以RLY-CH2_L4(XVI)，其中L/為脫離基，及強驗例如：BuLi於THE中處理。另一路徑t，藉在聯笨基醚（!1154411時）中加熱從中間物（XIX) Rl5=C(|-6>^基移除3-i旨基團（步驟n);將2 6_ 二酮基1，3-哼讲（XX)及酯（又乂^與鹼例如：NaHs dmf中或1，8-二。丫雙環[5.4.0]十-基_7_稀於二氣甲⑦中反應形成中間物（XIX)。從已知的起始材料經步驟卜）及（c)或步驟（y)及（^合 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

— — — — — — ^ * .1 I l· I I I I · ^ I 91. 1. 2,000 A7

1293293 成（XX)，其中： (w)將（XXVII)以疊氮基三曱基矽烷於THF中處理· (y)將（XXVI)以光氣處理； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c)如前述之描述。 5 熟悉此技藝的專業人士將認知所有其它的起始材料及中間物為習知的化合物或可依文獻方法製備，例如描述於 Richard Larock 之’’Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations"(VCH，1989)，全文在此併入參考文獻。 10 熟悉此技藝的專業人士將認知必須或須要在合成式⑴ 化合物之任何階段保護分子上的一個或多個敏感性基團，以預防不希望的副反應。用於製備式（I)化合物的保護基團可使用習見的方法。參閱例如描述於Theodora W Green及 Peter G M Wuts 著’Protective Groups in Organic 15 Synthesis’，第二版（John Wiley and Sons，1991)，全文在此併入參考文獻，其亦描述去除該類基團之方法。本發明將用下列實施例說明。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 ο 2 中間物以及實施例之結構以及純度係用1H-NMR及 (幾乎所有案例）質譜分析（即使未明確指出）钲實。中間物A1 — 4-(4-三氟甲基苯基）苯甲醛

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1293293 發明說明（在裝有頂端攪拌器、冷凝器及氬入口 /出口之3公升3一頸燒瓶中加入4_三氟甲苯硼酸（9〇〇克，〇 4?4莫耳）、4-溴笨甲醛（83 ·29克，0.450莫耳）以及1，2二甲氧基乙烷（1.3 公升）’接著加入2莫耳濃度碳酸鈉水溶液（474毫升）以及乙酸纪（5·32克，〇·0237莫耳）。將攪拌之混合物在氬氣下加熱回流4小時，然後在1 6小時内冷卻至室溫。反應混合物經由hyflo過濾。濾液用飽和的鹽水稀釋以及用乙酸乙酯萃取3x。合併的萃取液用硫酸鎂乾燥以及經由hyfl〇過澹，得到澄清的橙色的濾液，蒸乾成固體（ca 12〇克，粗產物）。用快速色層分析法純化（石夕土，1〇-5Q0/〇二氣甲烷之石油鱗，梯度為10%)得到白色固體，將其溶於己烷（500 毫升）後煮沸。最後於冰中結晶，將其濾除，用冰冷的己烷清洗及乾燥’得到標題化合物之固體（86.33.克，77%)。 ,H-NMR(CDC13) 5 7.77-8.03(8H9 m)? 10.09(1H, s) 〇中間物A2 —N，N-二乙基-N，-(4，-三氟甲基聯笨_4_基曱基）乙烧-1，2 -二胺將4-(4-三氟甲基笨基）苯甲盤（85.43克，0.3414莫耳）(Int.Al)及4A分子篩（400克，在120°C下預乾燥）懸浮於二氣甲烷（1.4公升）中，然後加入N，N_二乙基-乙二胺 (47.97毫升，0.3414莫耳）。混合物在室溫下靜置16小時，偶而搖動一下，然後過濾去除篩子以及用二氣曱燒清洗。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------- ——線」 -22-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 9α 1L 2,〇〇〇 A7 B7 1293293 五、發明說明（Ή) 將合併的濾液蒸乾成黃色固體，在高真空下乾燥。將此材料（Π4·3克，0.328莫耳）於乙醇（1公升）之溶液在冰浴中冷卻’在氬氣下授拌加入侧氫化納（12.41克，0.328莫耳）。觀察到產生氫。於30分鐘之後移除冰浴，將霧狀黃色溶液 S 在至溫下靜置16小時。以真空抽除溶劑，加入水及鹽水，混合物用二氣甲烧萃取3 X。合併的萃取液用碳酸鉀乾燥，蒸乾以生成標題化合物，呈黃色固體（Π2·1克，98%)。 iH-NMR(CDCl3)5 7.66(4H，s)，7.53-7.56(2H，m)，7.40-7·44(2Η，m)，3·86(2Η，s)，2·47-2·75(9Η，m)，〇·96-1·10(6Η， 1〇 m) ; MS(APCI + )測得之（Μ+1)=351，C20H25F3N2 之理論值為 350 〇中間物A3 — 4-(4-三氟甲基苯基）苯并腈 15 使用4-三氟甲基苯硼酸以及4-溴苯并腈以製備中間物 A1 的方法進行製備。iH_NMR(d6_DMS〇)5 7·99-7.94(6H， m)，7·86(2Η，d) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=248, CI4H8NF3 之理論值為247. 中間物A4— 4-(4-三氟甲基苯基）苄基胺之自由鹼及氣化氫鹽

-23- 本紙張尺細細家標準（CNS)A4規格(綱97如 90.1L 2>ow (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 I ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ 1 ·1 ·__1 n I ι ϋ ϋ n I n ϋ ϋ n ϋ ι ϋ n I n n ' 1293293 μ ____B7 _ 五、發明說明（_) 22 (a) 將中間物Α3(75·5克，0.306莫耳）於無水THF(500 毫升）溶液在〇°C、氬氣下逐滴添加至氫化鋁鋰（460毫升， 1.0莫耳濃度THF溶液）溶液。混合物在室溫下攪拌16小時，然後在氬氣下、8小時内小心的逐滴添加入水（17毫 5 升）、10%氫氧化鈉水溶液（10毫升）及水（50毫升）。將混合物攪拌16小時，然後經由寅式鹽過濾及蒸乾濾液。將殘餘物溶於二氣甲烷（500毫升），用鹽水清洗、乾燥及蒸乾以生成標題化合物之乳油狀固體（66.3克，86%)。^-NMI^CDCh) δ 7.68(4H, s)? 7.57(2H? d)? 7.42(2H? d)? 3.94(2H? s)5 10 1·50(2Η，s); MS(APCI+)測得之（M-NH2)=235, C14H12F3N 之理論值為251 〇 (b) 在中間物Α3(96·7克，0.39莫耳）於絕對乙醇（5公升）及濃鹽酸（200毫升）溶液中加入10%鈀/活性碳（30.0 克，54%Η20糊狀醬料）。混合物在50psi氫下攪拌16小時。 15 再加入10%鈀/活性碳（25.0克，54%H20糊狀醬料），混合物在50psi氫下再攪拌16小時。混合物經由寅式鹽過濾，蒸乾溶劑以生成標題化合物之乳油狀固體氣化氫鹽（102.5 克，91%)。iH-NMRCdpDMSO)^ 8.61(3H，s)5 7.93(2H，d)， 7·83(2Η，d)，7·80(2Η，d)5 7·65(2Η，d)5 4·08(2Η，s); 20 MS(APCI+)測得之（Μ·ΝΗ2)=235, C14H12F3N 之理論值為 251 〇中間物Α5 _ N-(l -曱基-六氮°比咬-4-基）-4-(4-二氣甲基苯基）苄基胺 -24- 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293293 · A7

一N

將中間物A4氣化氫鹽（6.〇克，2〇 87毫莫耳）、曱基二氮吨咬-4-酮（2.56毫升，20.84毫莫耳）、三乙酿氧基^ 氫化鈉（6.20克，29.25毫莫耳）及乙酸（13毫升）於二氣乙烷（50毫升）之混合物在室溫、氬氣下攪拌16小時，然後倒至2莫耳濃度氫氧化鈉溶液（15〇毫升）中。分離有機相，水層用二氣甲烷萃取。合併的有機相用鹽水清洗、乾燥以及蒸乾。進行色層分析法純化（石夕土，二氣甲烧97 : 3 -氣甲烷/甲醇系的氨水）得到產物之乳油狀固體（6 3克，87〇/〇)。WNM^CDCh) 5 7·68(4Η，s)，7·57(2Η，d)，7 42(2Η， d)，3·87(2Η，s)，2·82(2Η，m)，2·52(1Η，m)，2·27(3Η, s) 1·90-2·02(4Η，m)，1.45-1.51(2Η，m) ; MS(APCI + )測得之 (M+l)=349, C2〇H23N2F3 之理論值為 348。 15 下列中間物之製備描述於WO 00/66567 10 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製數目結構名稱 A6 4-(4-氣苯基)亨基胺下列中間物之製備係依照製備中間物A1之方法：數目前驅物名稱 A7 4-溴笨甲醛， 4-甲基苯硼酸 4-(4-甲基笨基)苯甲醛 A8 4-溴笨甲醛， 4-乙基苯硼酸 4-(4-乙基笨基）苯甲醛 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) 90· 11. 2,000 I n I «I I n I I I ϋ 1 n 1 1_1 I n I n I I n n ϋ n ϋ I I n ^ -I I · 1293293 五、發明說明（24) A9 ‘異丙基碘笨 4_曱醯基笨硼酸 A10 4-溴二甲笨 4_甲酿基笨爛酸 All 3,4-二

4-(4-異丙基笨基)笨曱醛 4-(3,4-二曱基笨基)苯曱酿 4-(3,4-二氟苯基)苯曱酸鼠碘笨 4-甲釀基笨硼酸下列中間物之製備係依照製備中間物A2之或依文獻記載之方法製備或稍加修前驅物可為市售得之方法：胺 $自市^之材料製備數目前驅物結構 A20 Int. A1:Ν Η

All A23

Int. A1 Int. A1

A24 Int. A1

A25 Int. A1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A26 Int. A7 A27 Int. A8 A28 Int. A9

名稱 N-(2-(六氫吡啶小基）乙基> /-C% 4-(4-三氟曱基苯基）苄基胺 N-(2-(吡咯啶-1-基）乙基)-4-CFa (4-三氟甲基笨基）苄基胺 (土乙基吡咚啶-2-基甲基)-4-(4-三氟曱基苯基）苄基胺 Ν-(3-,一乙胺基丙基）-4-(4-三氟甲基苯基）苄基胺 N-( 1 -乙基六鼠吨咬-4-基曱基)-4-(4-三氟甲基笨基）苄基胺 N-(2-二乙胺基乙基)-4-(4-甲基-苯基）亨基胺 N-(2-二乙胺基乙基）-4-(4-乙基-笨基）亨基胺 N-(2-二乙胺基乙基)-4-(4-異丙基笨基)，基胺 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 90. 11. 2,000 {锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂---------線！ 1293293 A7 B7

五、發明說明（ 25 ) A29 Int.A8 V A30 Int.AlO EtjN A31 Int.Al 1 e^n A32 Int.Al c A33 Int.Al ffiuO

Κ>Λ

Ν-(1-乙基六氫σ比咬-4-基)-4-(4-乙基-苯基）节基胺 N-(2-二乙胺基乙基)-4-(3，心二甲基苯基）亨基胺 Ν·(2-二乙胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基）亨基胺、 Ν-(4十比咯啶-1-基）丁基)_心 (4-三氟甲基苯基）苄基胺 Ν-(2-(Ν·-第三丁氧基羰基-Ν*-乙胺基）乙基Η-(4-三氟甲基苯基）亨基胺下列中間物之製備係依照製備中間物Α5之方法：六氫吡啶酮前驅物可為市售得之，或依文獻方法或稍加修飾製備自市售之材料。

數目前驅物結構 A40 Int.A4 N\_/^S/==V A41 Int.A4 A42 Int.A4 J\ H (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> n - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A43 Int.A4 A44 Int.A6 A45

Int.A6 名稱 N-(l-乙基六氫α比咬-4-基)-4-(4-三氟曱基-苯基）亨基胺 N-(l-異丙基六鼠β比咬-4-基)_ 4-(4·三氟曱基-苯基）亨基胺 ,_ Ν·(1-(2-甲氧基乙基）六氫吼啶-'基)-4-(4-三氣甲基笨Et00cvV~VH 土)苄』 N-(1-乙氧基碳基甲基六氫 3 σ比咬-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-，基胺

MeO 一 N-(l-乙基六氫。比咬-4-基)-4-(氣笨基）节基胺 N-(l-甲基六氫吨啶-4-基)-4-(4-氯笨基）节基胺訂·----------線！ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91- 1. 2,000 1293293

五、 Λ46 發明說明（26) N-(l-異丙基六氫吡啶-4-基)-4-(4-氣笨基）笮基胺

Int· A6

Η /==\ /=\ N-(l-(2-甲氧基乙基）六氩1nt 啶-4-基)-4-(4-氣苯基)-苄基胺 N-(l-(第三丁氧基羰基）六氫 _CF3吡啶-4-基)-4-(4-三氟甲基· 笨基Kf基胺中間物B1 —硫乙酸S-(2,3-二氟苄基）酯

F

10 將硫乙酸鉀（I3·45克，I·2當量）逐份加入2,3_二氟苄基溴（20克’ 1當量）於二曱基甲醯胺（2〇〇毫升）之溶液中，反應在室溫下攪拌4小時。濾除生成的固體，濾液用乙醚及水分配，乾燥有機相及蒸乾。色層分析法（矽土，2〇 : i 石油醚/乙酸乙酯）後得到標題化合物之黃色油狀物（丨8.3 5克）。2·35(3Η，s)，4·15(2Η，d)， 6·987·13(3Η，m) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15

中間物B2 — 2,3-二氟苄基硫醇 F

將硫乙酸S-(2,3-二氟苄基）s旨（中間物Β1)(18·35克，1 當量）及碳酸鉀（25.11克，2當量）於甲醇（2〇〇毫升）及水（400 毫升）之混合物攪拌過夜，之後將其倒至二氯甲烷（5〇〇毫升）。乾燥有機相及蒸乾以及蒸餾（125°C@ 5.6毫巴）以生成 -28· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（27) 標題化合物之無色油狀物（12.15克）。4^]^11(€0(：13)5 1·89(1Η，t)，3·78(2Η，d)，7.05(3H，m)。中間物B3—2,4-二經基-6,7-二氫-51^-[1]叱咬-3-竣酸 5 乙酯

將2-胺基-1-環戊烯-1-敌酸乙酯（ιο ί克，1當量）、丙二酸二乙酯（9.9毫升，1當量）、乙醇鈉（2 6.7毫升，ΐ·ι當 10 量，21 wt%乙醇溶液）於乙醇之混合物於密封容器中在u〇 C下加熱96小時。待冷卻之後移除溶劑，將殘餘物懸浮於水。懸浮液用鹽酸水溶液（pH約3)酸化，收集沈澱物並乾燥屢生標題化合物之淺棕色的固體（11·52克）。>^-NMR(d6-DMSO)5 1.27(3H, t)? 2.00(2H, qn)5 2.60(2H9 t)5 15 2·73(2Η，t)，4·30(2Η，q)，11·62(1Η，br s)，13·18(1Η，br s)。中間物B4—2,4-二羥基-6,7-二氫-5H-[1]吡咬

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2,4-二經基-6,7-二氫-5^1-[1]咐4唆_3-緩酸乙|旨 (Int.B3)(11.52克）以及鹽酸水溶液（2莫耳濃度，ι〇〇毫升) 之混合物加熱過夜。於冷卻之後冷凍乾燥溶劑移除，得到標題化合物之棕色固體（8·02克）。iH-NMR(d6-DMSO) 2·09(2Η，qn)，2·72(2Η，t)，2·93(2Η，t)，6.56(1H，s); -29- 90* u· 2,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1293293

五、發明說明（28) MS(APCI+)測得之（M+l)=152 ; C8H9N02 之理論值為 151 中間物 B5 — 2,4-二氣- 6,7-二氫 _5Η-[1]σ比咬

將 2,4·二經基-6,7·二氫-5H-[l]^t〇^(int.B4)(8.02 克）及二氣氧化碟（40愛升）之混合物加熱回流過夜。蒸乾過量的三氣氧化磷，將殘餘物倒至冰中。濾除產生的棕色固體及乾燥（7·36 克）。iH-NMR(CDCl3)(5 2·17(2Η，m)，2·96(2Η， 10 t)，3·07(2Η，t)，7·12(1Η，s) ; MS(APCI+)測得之(M+l)=188 ; C8H735C12N 之理論值為 187。中間物B6 — 4-烯丙氧基-2-氣-6,7_二氫-5H-[1]吡啶

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氬氣、0°C下將丙烯醇（4.1毫升。1·2當量）逐滴添力α 至氫化鈉（2.2克，1.1當量，60%礦物油之分散液）於二甲基甲醯胺（80毫升）之懸浮液中。將反應混合物攪拌2〇分鐘之後，在〇°C下逐滴添加至2,4-二氣-6,7-二氫-5Η-[1]吡啶 (Int.B5)(9.42克，1當量）於二曱基甲醯胺（70毫升）溶液中，繼續在室溫下攪拌過夜。蒸乾溶劑，殘餘物用水及乙酸乙酯分配，乾燥有機相及蒸乾。色層分析法（矽土，1 〇 : 1甲苯/乙酸乙酯）後得到標題化合物之灰白色固體（8.99克）。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000

* •^OJ· n It ϋ ϋ _1 -1 -I I I I- 1 n 1· ϋ n 1 ·1 -1 el ϋ n ϋ I ai ϋ ϋ 1 ϋ ϋ n I 1293293 A7 B7 五、發明說明（ 29, 丨H-NMR(CDC13)(5 2·11(2Η，m)，2.84(2H, t)，2.97(2H，t)， 4·58(2Η，m)，5·30·5·46(2Η，m)，5·94-6·07(1Η，m)，6·59(1Η， s) ; MS(APCI + )測得之（M+l)=210 ; CuHI235C1NO 之理論值為 209 〇中間物B7— 4-烯丙氧基-2-氣-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-1-氧化物 10

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 在室溫、氬氣下將3-氣過笨甲酸（19·5克，1.5當量）及 4-稀丙氧基-2 -乳-6,7_二氮- 5Η-[I]11 比咬（Int.B6)(8.99 克，1當量）於二氯曱烷（100毫升）之混合物攪拌4小時，用碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥及蒸乾。色層分析法（石夕土， 5%甲醇之二氯曱烷）後得到標題化合物之白色固體（6.98 克）。！H-NMR(CDC13)5 2.19(2H，qn)，2·97(2Η，t)，3·22(2Η， t)，4·57(2Η，m)，5·30-5·45(2Η，m)，5·93-6·08(1Η，m)， 6·80(1Η，s) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=226 ; CmH 1 235C1N02 之理論值為225。中間物B8 — 4 -稀丙氧基-2-(4-氣卞硫基）-6,7-二氮_ 5H-[1]吡啶-1-氧化物

-31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -·線. 1293293 A7 B7 五、發明說明（3G) 在氬氣、0°C下將心氟午基硫醇（1.59克，1·2當量）逐滴添加至氫化鈉（0.3 72克，1·〇當量，60%礦物油之分散液）於二甲基甲醯胺（30毫升）之懸浮液中。反應攪拌20分鐘之後在〇°C下逐滴添加至4-烯丙氧基_2-氣-6,7-二氫 5 吡啶-1-氧化物（Int.B7)(2.1克，1當量）於二甲基甲醯胺（2〇毫升）之溶液中，繼續在室溫下攪拌過夜。蒸乾溶劑，殘餘物用水以及乙酸乙酯分配，乾燥有機相以及蒸乾。色層分析法（矽土，3%甲醇之二氣甲烷）後得到標題化合物之灰白色固體（2·65 克）。丨H-NMR(CDC13) 5 2·16(2Η，qn)，2·91(2Η， m)，3·18(2Η，t)，4·14(2Η，s)，4·43(2Η，m)，5·28(2Η，m)， 5·84-5·97(1Η，m)，6·37(1Η，s)，7·00(2Η，m)，7·39(2Η，m); MS(APCI + )測得之（M+l)=332 ; C18HuFN02S 之理論值為 331 〇 10 15 中間物B9 — 2-(4-氟苄硫基）-1-氧基_6,7_二氫-5Η-[1] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ: 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20

將4_烯丙氧基氟苄硫基）_6,7•二氫_5Η-[ι]吡啶-1-氧化物（Int.B8)(2.65克），三苯基膦氣化铑（1)(074〇克， 1〇莫耳°/〇)及1，4-重氮基雙環[2,2,2]辛烷（0.27克，30莫耳 %)於乙醇（90毫升）及水（1〇毫升）之混合物回流加熱過夜。移除溶劑，殘餘物層析（矽土，4%甲醇之二氣甲烷）後產生

11. 2,000 訂Ί —— —— ·線----------------------- 1293293 A7 _____B7 五、發明說明（31 ) 樣題化合物之棕色固體（1·75克）。iH_NMR(d6-DMS〇)(52·07(2Η，m)，2·80(2Η，t)，2·91(2Η，t)，4·14(2Η，s)，6·58(1Η， s)’ 7·15(2Η，m)，7·47(2Η，m) ; MS(APCI+)測得之 (M+l)=292 ; C丨5HMFN02S 之理論值為 291。 5中間物B10— 4·氣-2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）喳啉

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、在-78°C下將丁基鋰（4.76毫升，2.5莫耳濃度之己烷， 1 S里）逐滴添加至4-氣奎尼丁（4-chloroquinaldine)(2.4毫升’ 1當量）於四氫吱喃（30毫升）溶液，反應混合物攪拌15 分鐘。逐谪添加2,3-二氟苄基溴（1·82毫升，ι·2當量），繼續攪拌1小時。於回溫至室溫之後，用水以及乙酸乙酯稀釋溶液，乾燥有機相及蒸乾。色層分析法（矽土，1 〇 : i石油鱗/乙酸乙酯）後得到標題化合物之白色固體（3 · 16克）。 ,H-NMR(CDC13)(5 3.23(4H5 m)9 6.89-6.99(3H, m)9 7.33(1H, s)，7·59(1Η，m)，7·74(1Η，m)，8·04(1Η，d)，8·15(1Η，d); MS(APCI+)測得之（M+ 1)=304 ; CI7H1 235C1F2N 之理論值為 303 ° 下列中間物之製備係依照製備中間物B 1 〇之方法數目前驅物結構名稱 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

-ϋ ϋ ϋ ϋ a— _1 n^OJ· n ϋ ϋ n ϋ ·ϋ I 1_1 a— n ϋ n n I ·1 ϋ *ϋ 1 I ϋ n n mmmmm mm§ ϋ ϋ ϋ 1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 A7 B7 五、發明說明（32) B11 4-氟苄基溴 4-氣-2-(2-(4-氟苯基）-乙基）喳琳 B12 3，4-二氟1卞基溴 4_ 氣-2-(2-(3,4-二氟苯基）-乙基）ϋ奎琳 B13 2,4-二氟卞基漠 4-氣-2-(2-(2,4-二氟苯基）-乙基）σ奎琳 B14 2-氟苄基溴 4-氣-2-(2-(2-氟苯基）-乙基）°奎琳 B15 3-氣车基溴 4 -乳-2-(2- (3 -虱笨基）乙基）0奎味' B16 2,3,4-三氟苄基溴 4-氣-2-(2-(2,3,4-三氟笨基）-乙基）σ奎琳 B17 3-氟苄基溴 4-氣-2-(2-(3-氟苯基）-乙基）喳琳中間物B20—2,4-二氯喳啉

-34- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 33-1293293 五、發明說明（人將2,4-二經基„奎琳（14克）及三氯氧化鱗（4〇 $升）之混二物加熱回流過夜。蒸乾去除過量的三氣氧化磷，將殘餘物倒入冰中。濾除產生的固體，乾瓶牝各後侍到標題化合物之棕色固體（13.86 克）。lH_NMR(CDCl3M 7 827.9_，m)，8.03(1H，d)，8.21(1H，邶；Ms(Apci+)測得之 (M+1)=I98 ; C9H535C12N 之理論值為 197 〇中間物Β21 — 4-烯丙氧基-2-氣喳啉 10 參 ci’、n〆 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將丙烯醇（7」毫升，當量）在氬氣、代下逐滴添加至氫化鈉（3·83克，Μ當量，60%礦物油之分散液）於二甲基甲醯胺（120毫升）懸浮液。反應混合物攪拌2〇分鐘在之後在〇c下逐滴添加至2，‘二氣喳啉（Int B20)(丨入26克，1 當量）於二曱基甲醯胺（80毫升）溶液，在室溫下繼續攪拌過夜。蒸乾溶劑’殘餘物用水及乙酸乙酯分配，乾燥有機相及蒸乾。色層分析法（矽土，甲苯）後得到標題化合物之灰白色固體（13.56 *)JH-NMR(CDCl3)(54.77(2H，m)，5e3(K 5·57(2Η，m)，6·08-6·20(1Η，m)，6·73(1Η，s)，7·52(1Η，7·71(1Η，m)，7·92(1Η，d)，8·17(1Η，dd) ; MS(APCI + )測得之 (M+l)=220 ; C丨2H〖035C1NO 之理論值為 219。 I I 訂線 I m -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱地11. 2,000 1293293 A7 五 '發明說明（34) 中間物B22 — 4-烯丙氧基-2-(2,3-二氟亨硫基）喳啉

5 10 15 在氬氣、（TC下將2,3-二氟亨基硫醇（Int B2)(2克，1 J 當量）逐滴添加至氫化鈉（0.477克，ι·05當量，6〇%礦物油之分散液）於二曱基曱醯胺（50毫升）懸浮液。攪拌反應混合物20分鐘之後在〇°c下逐滴添加至4_烯丙氡基_2氯咬琳 (Int.B21)(2.49克，1當量）於二曱基甲醯胺（π毫升）溶液，繼續在室溫下攪拌過夜。蒸乾溶劑，殘餘物用水及乙酸乙酯分配，乾燥有機相以及蒸乾。色層分析法（矽土，2 : 1 石油醚/甲苯）後得到標題化合物之灰白色固體（2·26克）。 lH-NMR(CDCl3)^ 4.68(4H9 m)9 5.34-5.53(2H? m)? 6.06- 6·17(1Η，m)，6·54(1Η，s)，6·96(2Η，m)，7·41(2Ή，m)， 7·65(1Η, dt)，7·90(1Η，dd)，8·11(1Η，dd) ; MS(APCI + )測得之（M+l)=344 ; Cl9H,5F2NOS 之理論值為 343。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製下列中間物之製備係依照製備中間物夕古、土· 數目前驅物結構名稱 B23 Int.B21，4- 氟苄基硫醇 4-烯丙氧基-2-(4-氟f硫基）喳啉中間物B24—4-烯丙氧基-2_(2,3-二氟苄硫基）-6,7_二 -36-

9〇· 11. 2,000 1293293 ·

氬·5Η-[1]吡啶-1-氧化物

才示越化合物係以中間物 Λ， Ί物Β8之製備方法用中間物Β7及 2，3 - 一氟卞硫基進行製備。中間物Β25- 2-(2,3-二氟亨硫基）+氧基_6,7·二氮-10 5Η-[1]吡啶-4-醇

〇' 標題化合物係依製備中間物Β9之方法，用中間物Β24 15 進行製備。中間物Β26 — 3-重氮衣薩酸酐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ 1 n ·ϋ n n n · ϋ I ϋ 1 n ϋ fl— I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在氬氣、38-46°C下，將疊氮基三甲基矽烷（97·9毫升， 1.1當量）於1.25小時之内逐滴加入2,3·"比咬二羧基酐（1〇〇克，1當量）於無水四氫呋喃（丨公升）之攪拌溶液中。將溫度在45-50°C下維持2小時，然後將混合物回流30分鐘， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱〉 1293293

五、發明說明（36 ) 冷卻至室溫’逐滴添加乙醇（43毫升，t#量）。授摔16 小時，經過渡、清洗並乾燥，得到灰白色固體生成標.題化合物⑼.7 克）。·Η-ΝΜ_6.80)(5 7 μ 35(lH，m)， 8.30-8.35(1H，dd)，8.65_8.7(1H，dd)，li3(iHbrs)。 5 中間物B30—6-甲基-1H 士分並[3,2_d][1，3]十井_2,4_ 10

O N

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 3_胺基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（2 〇克，η·7毫莫耳）及氫氧化鈉（0·89克，22·2毫莫耳）於1:丨二嘮烷/水（4〇毫升）回流加熱18小時，然後以真空抽除溶劑。將粗固體溶於水（30毫升）中，於10分鐘内將光氣〇5毫升，2〇%溶液於甲苯，30毫莫耳）加入並攪拌。再經過3〇分鐘後將沈澱物濾除，以水清洗並乾燥產生標題化合物（〇·44克）。1h_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 20 NMR(CDC13)5 2.5(3H，s)，6·7(1Η，s)，12·5(1Η，s); MS(APCI+)測得之（M+H-CO2)=140。下列中間物係依製備中間物B30之方法製備：「數0 g- - —~~—- 一 - Β31 1 //-噻吩并[3,2-d] [ 1,3]哼 4-2Λ 二S' "—-............ -38- ί !1^_________________________________ 1293293 A7 五、發明說明（ 37 B7

B37 4-氟衣薩酸酐

下列中間物之製備方法係依照Washburne and Park，Tet· Lett.243(1976)之方法：丨！——f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製』目結構 B40 0V B41 A Η 名稱 5-乙基-3H-[ 1，3]十井-2,6-二酮 4,5-二甲基-3H-[1，3]哼哄-2,6-二綱中間物B45 — 1，5,6,7-四氫環戊_[dHl，3]啰畊_2,4_二

O N -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格X 9〇7八想" 訂！-----線酮 1293293

5 五、發明說明（38) 將四甲基矽烷基疊氮化物（1·28毫升，1當量）逐滴加入1-環戊烯-1，2-二羧酸酐（1.33克，1當量）於二氣甲说（20 毫升）之溶液中並將混合物加熱至35°C。在4小時之後氣體停止釋放。將乙醇（1當量）加入並持續攪拌分鐘，然後以真空抽除溶劑，並用乙醚將殘餘物研碎而取得標題化合物（0.74 克）。iH-NMR(d6-DMSO)(5 2.00(2H，m), 2·47(2Η m)，2·68(2Η，m)，11·8(1Η，br s) ; MS(APCI-)測得 1)=152 ; C7H7N03 之理論值為 153. 10 ----I---------I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列中間物之製備係依照製備中間物int.B45之方

中間物B50 —（2,4_二酮基-4H-吡啶并[2,3-d][l，3]4啤 15 -1-基）乙酸乙S旨丄0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將3-以及6-重氮衣薩酸針之2: 1混合物（3.55克，21 6 毫莫耳）（Synthesis 1982, 11，972)逐份加入氫化鈉（0.95 克，60%於油，23.8毫莫耳）於DMF(40毫升）之懸浮液中。於攪拌1小時之後，將溴乙酸乙酯（2·64毫升，23.8毫莫耳）

90· 11. 2,000 1293293 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39) 加入。反應混合物撲拌過夜。在減壓下移除溶劑。將冰/ 水添加於殘餘物中並授:拌1小時。所產生的粉紅色固體以過濾、收集’以水清洗並在40°C真空下乾燥。產物為[2,3_d] 以及[3,2-d]同分異構物之4 · 1混合物。標題化合物之 5 W-NMR 數據。*H-NMR(d6-DMSO)(5 1.21(3H，t)，4·18(2Η， q)，4·92(2Η，s)，7·45(1Η，dd)，8·47(ΙΗ，dd)，8·77(1Η，dd); MS(APCI+)測得之（M+l)=251 ; ChH1gN2〇5 之理論值為 250 〇本標題化合物亦可以下列方法製備：在45-50 C、氬氣下’在3 -重氮衣薩酸酐（int.B26)(84.36 克，1當量）以及N，N-二異丙基乙胺（94毫升，1,〇5當量）於N-甲基吡咯烷酮（420毫升）之攪拌混合物中逐滴添加漠乙酸乙酯（57毫升，1當量）。在50°C下經過16小時之彳象，待混合物冷卻（冰浴）將水（560毫升）加入並猛烈的攪拌。沈澱固體經過濾、以水清洗，並以乙酸乙酯及飽和的碳酸氯納水溶液分配。濾除不溶的固體並丟棄，乙酸乙酯層再用飽和的碳酸氫鈉清洗、乾燥（NaJO4)以及蒸乾。殘餘物以醚/石油醚之1 : 1混合物研碎，過濾、清洗並乾燥成灰白色固體標題化合物，產量（56·0克）。下列中間物之製借方法係依照製備中間物Β50之方法： 10 15 10 敷目前驅物結構名稱 B51 Int. B40 0人〆 XOOEt (5-乙基-2,6-二酮基-6H-[ 1，3H 畊-3-基)U 乙酯 -41- 说尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（2W χ撕公爱

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β 訂i I----- 線丨 90· 11. 2,〇〇〇 1293293 A7 B7 五、發明說明（40) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B52 Int. B41 、COOEt (4.5-二甲基-2,6-二酮基-614-[丨，3]哼畊-3-基）乙酸乙酯 B53 Int. B37 〇^6aF ^COOEt 7_氟-2,4-二酮基-4H-苯并[d] [ 1,3 ]呤4小基）乙酸乙酯 B54 Int. B30 ^COOEt (6_ 甲基 _2,4-二酮基-414-噻吩并[3,2-d][l，3] 号讲-1 -基)乙酸乙醋 B55 Int. B33 ^COOEt (2,4-二酮基-4H-噻吩并 p，4-d][ 1，3]噚_小基)乙酸乙酯 B56 Int. B31 ^COOEt (2,4-二酮基-4H-噻吩并 p,2-d][ 1，3]哼啩· 1 -基)乙酸乙酯 B57 Int B32 〇人广S ^COOEt (2,4-二酮基-4丨丨-噻吩并[2,3-(1][丨，3]噚讲-1-基)乙酸乙酯 B58 Int. B34 0AN 入 N XOOEt (6-曱基-2,4-二酮基-4H-;噻唑并[4,5-d][l,3]哼讲小基)乙酸乙酯 B59 Int. B35 0人N入N ^COOEt (2-甲基-4,6-二酮基-2,4-二氫-吡唑并[3,4-d][l，3]嘮畊-7-基)乙酸乙酯 B60 Int. B36 奋~h ^COOEt \=( OMe (2-(4-甲氧基亨基)-4,6-二酮基-2,4-二氫吡唑并[3,4-d][ 1，3]哼讲-7-基)-乙酸乙酯 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ 90. 11. 2,000 1293293 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Μ ) B61 Int. B45 /j〇 XOOEt (2,4-二酮基-1，5,6,7·四氫環戊烷[d][丨，3]哼畊 -3-基)乙酸乙醋 B62 Int. B46 ^COOEt (2,4-二酮基-5,6,7,8-四氫-1比苯并[(1][1,3]哼 *#-3-基)乙酸乙醋中間物B70—5-(2,3-二氟苯基）-3-酮基戊酸第三丁酯

在氬氣下將乙醯乙酸第三丁酯（7.4亳升，44.6毫莫耳）逐滴加入以冰冷卻的氫化鈉（丨96克，49.1毫莫耳，60%於 15 油中之分散液）於乾燥四氫呋喃（1〇〇亳升）之攪拌懸浮液中。經過15分鐘後，將正-丁基鋰（18.7亳升，46.8毫莫耳， 2·5莫耳濃度於己烷中）逐滴加入並維持反應溫度低於 \：。20分鐘後將2,3-二氟苄基溴（11.〇8克，53.5毫莫耳）逐滴加入，然後將混合物加熱至室溫。於1 5分鐘之後，將 2〇反應混合物倒至水（150亳升）與冰醋酸（1 〇亳升）之混合物中’以乙酸乙酯萃取三次，合併的萃取液以飽和的碳酸氫鈉、然後鹽水清洗，乾燥（MgS04)並蒸乾成黃色油。經色層分析法（細矽土，乙酸乙酯基-輕質石油醚）形成黃色油狀之標題化合物產量 9.05g(71%)。丨H NMR(CDC13)5 1·45(9Η， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 0— n n Λ§ ϋ n 0 n I «I I I I n I ϋ n I I n n n ϋ el 1_1 n n n I n ϋ 1 n n n n 1293293 A7 B7 五、發明說明（42 ) s)，2·84-2·91(2Η，m)，2·95-3·〇〇(2Η，m)，3.35(2H，s)，6.92 7·04(3Η，m) 〇 5 中間物B71— (3-第三-丁氧羰基曱基-2-[2-(2,3-二氟笨基）乙基）-4-酮基-4H-[1，8]萘啶-1-基]乙酸乙酯

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在氫化鈉（0.562克，14.06亳莫耳，60°/。於油中之分散液）於乾燥DMF(50毫升）之攪拌懸浮液中逐滴加入5-(2,3-二氟笨基）-3-酮基戊酸第三丁酯（Int.B70)(3.63克，12.78 亳莫耳。於10分鐘之後，將（2,4-二酮基-4H-吡啶并[2,3-d][l，3]嘮啡-1-基）乙酸乙酯（Int.B50)(3.21克，12.78毫莫耳）加入並攪拌混合物16小時。蒸乾溶劑，殘餘物以飽和氣化銨水溶液處理及乙酸乙酯萃取三次。合併的萃取液以鹽水清洗、乾燥（MgS〇4)以及濃縮。經色層分析法（細矽土，乙酸乙醋-輕質石油醚）後得到標題化合物淺棕色的固體，產量 1.88g(31%)。WNMRK-DMSOHIJIOH, t)， 1.63(9H，s)，2.95-3·03(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，4.27(2H，q)， 5.31(2H，s)，7·01-7·11(2Η，m)，7·35-7·38(1Η，m)，8.67- 8.71(2H，m)。本標題化合物亦可依下列方法製備：在鼠氣下，於45分鐘内在以冰冷卻的中間物B5〇(55.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -44- _ I 1 I I — I I I I I I 窗 I — I — — — — — — 1 — — — — I I I I I _ 90. 11. 2,000 下列中間物係依中間物B7 1之方法製備： 1293293 B7 五、發明說明（43 ) 克，1當量）及中間物Β70(63·5克，1當量）於二氯甲烷（700 毫升）溶液中逐滴添加1，8-二吖雙環[5·4·0]十一 -7-烯（40毫升，1·2當量）。於1小時之後移除冰浴，再經過2.5小時之後將混合物以飽和的氣化銨水溶液清洗、乾燥（Na2S04) 5 以及蒸乾。粗產物經層析（細石夕土，乙酸乙酯-二氣f烷）然後以輕質石油醚研碎而生成標題化合物（80.27克）。數目前驅物結構名稱 B72 Int. B51 'COOEt 2-[2-(2,3-二氟苯基)乙基)-3-第三-丁氧基羰基-5-乙基-4-酮基-4H-吡啶-1 -基]乙酸乙酯 B73 Int. B52 tBuO 0 “COOEt 2-[2-(2,3-一氟苯基)乙基)冬第三-丁氧基羰基-5,6-二甲基-4-酮基-4H-吡啶 -1*基]乙酸乙酯 B74 Int. B54 5二[2-(2,3-二氟笨基)乙基)各第三-丁氧基羰基-2-甲基-7-酮基-7H-噻吩并卩，2-b]吡啶冰基]乙酸乙酯 B75 Int B55 tBuO 0 ^COOEt 2-[2-(2,3-二氟苯基)乙基)-3-第三-丁氧基羰基冬酮基-4H-噻唑并[3,4七]吡咬-1 -基]乙酸乙醋 B76 Int. B58 tBuO 0 ^"COOEt 2-[5-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-第三-丁氧基羰基-2-甲基-7-酮基-7H-噻唑并基]乙酸乙醋 B77 Int. B59 TI ^COOEt 2-[6-(2,3-二氟笨基)乙基)各第三·丁氧基羰基-2·甲基》4-酮基-4H-。比吐并 [3,4-b]fl比咬-7-基]乙酸乙S曰 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - — III — — — ^ *11111111 I — IIIIIIIIIIIIIIIII1I — 1293293 ___ Β7 五、發明說明（44 ) B78 Int· B61 tBuO Ο 'COOEt 2- [2-(2,3-二氟苯基)乙基)- 3- 第三-丁氧基羰基-4-酮基-5,6-三亞曱基吡啶小基]乙酸乙酯 B79 Int. B62 tBuO O ^COOEt 2-[2·<2,3-二氟苯基)乙基)-3-第三-丁氧基羰基-4-酮基-5,6-四亞甲基吡啶· 1-基]乙酸乙酯中間物B80—5-(2,3-二氟苯基）-3-酮基戊酸乙酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

依Int.B70之方法以乙醯乙酸乙酯製備。1Η NMR(CDC13) (5 1·27(3Η，t)，2·86-3·02 (4Η，m)，3·43(2Η，s)， 4·18(2Η，q)，6.92-7·07(3Η，m)。中間物B91 — 2-[6-(2-(2,3-二氟笨基）乙基）-2-(4-曱氧基％基）-4 -嗣基-2,4-二氮11比11 坐弁[3,4- b]11比咬-7-基]乙酸乙酯在〇°C、氬氣下，在氫化鈉（0.315克）於乾燥DMF(8 毫升）中逐滴添加中間物Β70(2·23克）於乾燥DMF(8毫升) 之溶液。在〇°C下攪拌30分鐘之後，將中間物Β60(2·82 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 90. 11. 2,000 5 ΙΑ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 Α7 -------』7 _____ 五、發明說明（45 ) 克)於乾燥DMF之溶液加入並將混合物加熱至室溫。於* 小時之後在室溫下，將混合物倒入飽和的氣化銨溶液中並以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液經乾燥（MgS〇4)及減壓蒸乾以生成油，以二氡化矽凝膠層析。得到黃色油（2 3克）。 5將部分此材料（〇·5〇克）於TFA(5毫升）中在室溫下攪拌4小時，然後蒸乾。將部分殘餘物加入聯苯基醚（5毫升）中，加熱回流40分鐘，然後冷卻並倒入己烷。沈澱物經濾除及以己烷清洗而取得標題化合物。ih_nmr(cdc1j5 127<3η 〇 2·81(2Η，m)，3·01(2Η，m)，3·81(3Η，s)，4·25(2Η，q)，4·93(2Η， 10 s)，5·27(2Η，s)，5·96(1Η，s)，6·88_7·1〇(5Η，m)，7·23(2Η，d)， 7·88(1Η，s)· ’ ’ 中間物B92 — 2-[6-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）_‘酮基_ 2,4-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯

將Int.B91(0.48克）以及TFA(50毫升）之混合物回流加熱1 7小時’然後在真空下移除TFA。殘餘物以二氣甲烷萃取’合併的萃取液經層析（石夕土，1 〇〇/〇甲醇之二氣甲烧）取得標題化合物之微黑固體（〇·23克，64%)。W-NMR^CDCIJ 占 1·27(3Η，t)，2·85(2Η，m)，3·02(2Η，m)，4·25(2Η, q)， 4·97(2Η，s)，6·01(1Η，s)，6·95-7·09(3Η，m)，8·24(1Η，s)· -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I ·!!11111« ΙΙΙΙΙΙ1 — — — — —— — — — — — — — — — 1293293 A7 B7 五、發明說明（^ 中間物B93-5-(2_(2,3-二氟苯基）乙基）-3七比唑-4-基胺基）戊-2-烯酸乙酯 5

Et02C

將4-硝基吡唑（3·55克，1當量）於乙醇（150毫升）以 10%鈀/活性碳氫化，然後濾除催化劑。將Ιηί·Β80(8·0克， 1當量）加入並以真空抽除溶劑。加入濃鹽酸（0.5毫升），於氬氣下將混合物在100°C加熱2小時。加入乙酸乙酯並以碳酸氫鈉溶液清洗、乾燥及蒸乾。經色層分析法（矽土，二氣甲烷/乙酸乙酯）產生標題化合物之灰色固體（5.7克， 56%)。^-NMRfCDClJS 1·29(3Η, t)，2·48(2Η，t)，2·80(2Η, t)，4·15(2Η，q)，4·74(1Η，s)，6·78(1Η，m)，6·95(2Η，m)， 7·46(2Η，s)，9·75(1Η，s)，11·1(1Η，br s)· 中間物B94 — 5-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-2,4-二氫吡唑并[4,3-b]吨咬-7-嗣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ^齊郎智慧时產咼員X.消費合作社印製 20

將中間物Β93(6·7克）逐份加入回流加熱之 Dowtherm( 100毫升）中並繼續加熱1小時。於冷卻之後將混合物倒入己烷以及濾除沈澱物，以己烷清洗並乾燥產量 4·5 克（780/〇)。W-NMRd-DMSCOSS.SQQH，！!!)， _48· 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公窠） 90. 11· 2,0〇〇 1293293 at ---- -- 五、發明說明（47) 3·06(2Η，m)，5·81(1Η，s)，7·07-7·36(3Η，m)，7·76(1Η，s)， 11·7(1Η，br s)，13·6(1Η，br s). 中間物B95 — 7-氣-5-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-2,4-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶

10 15 將中間物Β94(4·5克）以及三氯氧化磷（90毫升）之混合物回流加熱2小時，然後在真空下移除過量的三氣氧化磷，將殘餘物倒入冰中並以碳酸氫鈉鹼化。產物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥及蒸乾而取得標題化合物（4.6克， 96〇/〇)。iH-NMR^CDClJS 3·22(4Η，m)，6·89-7·06(3Η，m)， 7·21(1Η，s)，8·34(1Η，s)，11·0(1Η，br s)· 中間物B96以及B97—5_(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-1-甲基-2,4-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮以及5-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-2_曱基-2,4-二氫叱嗤并[4,3-1)卜比咬>7-酮 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將中間物Β95(4·3克，1當量）、氫氧化鈉（15克，2.5 S篁）以及90%乙醇水溶液（15毫升）之混合物回流加熱並 90. 11. 2,000 -49- 1293293 五、發明說明（4S) 逐滴添加（小心）蛾甲烧（1·82毫升，2當量）於乙醚（15毫升）之溶液。於回流3小時之後再加入2當量破甲烷，繼續加熱2小時。以真空抽除溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，以水清洗溶液，經乾燥以及蒸乾而取得粗產物比例為約 5 3: 2之混合物。此類以色層分析法（石夕土，二氣甲院-乙酸乙酯）分離。初分層的是1-甲基同分異構物（Int Β96, 2.1 克）；4氺]\^(€〇<：13)(5 3.17(411，111)，4.36(311，3)，6.90-7·〇4(3Η，m)，7·12(1Η，s)，8·15(1Η，s)。末分層的是 2-甲基同分異構物（Int· Β97，1·2 克）：4 NMR(CDC13) (5 3·16(4Η， 10 m)，4·29(3Η，s)，6·90-7·04(3Η，m)，7.15(1H，s)，8·14(1Η， s)。此二種同分異構物係以NOE實驗確認。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間物B98 — 5-(2-(2,3_二氟苯基）乙基•甲基_2,4_二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酮 15 --線_ 將Int.B96(2.l克）、2莫耳濃度鹽酸（1〇牵升）以及二哼烷（3毫升）之混合物回流加熱4天，然後以二氣甲烷/甲醇 2〇萃取。乾燥並蒸發萃取液而取得標題化合物（1.7克）。屮-NMR(d6-DMSO)5 2.98-3.14(4H, m), 4.22(3H, s), 6.22(1H, s), 7.12-7.33(3H, m), 7.89( 1H, s), 13(1H, v br s)；MS(APCI+) 測得之（M+l)=290 ; C15H13F3N20 之理論值為 289· -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 A7 B7 1293293 五、發明說明（49) 卜中間物B99 — 5_(2_(2,3-二氟苯基）乙基）-2-甲基-2,4-, 氫处唑并[4,3-b]吡啶 10

,ν 一 CH. 依 Int.B98 之方法水解 Int Β97。丨H NMRd_DMS〇)占 2·82(2Η，m)，3·03(2Η，m)，4 〇2(3H，s)，5 66(m，s)，7 1〇(2H， m), 7.25(1H5 m), 8.00(ih5 s)? 11.5(1H, v br s) ； MS(APCI+) 測侍之（M+1)=290 ; C,5H13F3N20 之理論值為 289。請先 I 背之注項頁 -中間物B100 — 甲醯基甲基偶極體基_基锍-2-(乙氧羰基甲胺基）苯訂

Et〇2C 15 20 在5°C下，在0·5小時之内將氫化鈉（19·4克，〇·485 莫耳，60%於油中）添加於碘化三甲硫鉾（99克，〇45莫耳）於DMSO(l公升）之溶液中，並再攪拌溶液〇 5小時直到反應沈澱為止。然後於0.33小時内將2-(2,4-二酮基-4H-苯并 [d][l，3]嘮讲-1-基）乙酸乙酯（11〇克，〇 44莫耳）添加至溶液中並再攪拌3小時，之後反應混合物在5〇t下加熱1 ·5小時。於冷卻至室溫後將溶液倒至冰中，將沈澱物濾除並以水、然後戊烷清洗。固體在40°C真空中乾燥形成產物（124.4 克，94%)。iH-NMR(d6-DMSO)5 1·2(3Η，t)，3·5(6Η，s)， •51- 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1293293 _____B7 _ 五、發明說明（50) 3·98(2Η，d)，4·15(2Η，q)，5.46(1H，s)，6.44(1H，d)，6·52(1Η， t)，7·17(1Η，t)，7·47(1Η，d)，8·93(1Η, br t)· 下列中間物係依中間物B1 00之方法製備數目前骚物結構名稱 B101 Int. B53 HN人〆> Et〇2C> 二甲基酮基疏-2-(乙氧羰基甲胺基)-4-氟笨甲醯基甲基偶極體 B102 Int. B56 ^COOEt 二甲基酮基疏-3-(乙氧羰基甲胺基)噻吩-2-基幾基甲基偶極體 B103 Int. B57 H广S ^COOEt 二甲基酮基疏-2-(乙氧羰基-甲胺基)噻吩-3-基羰基甲基偶極體 B104 Int. B59 hn^N~ XOOEt 二甲基酮基疏-3-(乙氧羰基曱胺基)-1 -曱基吡讲-4-基羰基曱基偶極體 B105 Int. B50 、COOEt 二甲基酮基疏-2-(乙氧羰基甲胺基)吡啶-3·基羰基甲基偶極體 ____1____--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線· 中間物B110 — 5-(1-(2,3-二氟苄硫基）-1-苯胺基亞曱基）-2,2-二曱基[1，3]二哼烷-4,6-二酮

20 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 A7 ___ B7 五、發明說明（51) 在氬氣下，於經己烷清洗之氫化鈉（7.45克，60%於油）中加入N-甲基吡略烷酮（NMP)(270毫升）並將混合物置於冰-鹽浴中冷卻。於20分鐘内溫度保持在5-10°C之間將2,2-二甲基-1，3·二巧烧-4,6-二網（26·8克）逐份加入。在此加入 5 期間有冒泡現象。在室溫下攪拌混合物1小時並在15分鐘内將苯基異硫氰酸酯（25.2克）加入。在室溫下攪拌混合物 2.5小時並於冷水浴中冷卻至15°C。於10分鐘内加入2,3-二氟节基溴（38.6克）並在室溫下挽拌過夜。在減壓下移除溶劑’殘餘物以乙酸乙S旨（1 · 2升）以及水分配。有機層再以 1 〇水、然後鹽水清洗，經MgS04乾燥。以減壓移除溶劑，殘餘物以40-6(TC輕汽油研碎，過濾收集固體。於甲基第三丁基醚結晶得到標題化合物之淡黃色的固體（5 1 ·4克）。 W-NMRd-DMSOM 1·64(6Η，s)，4·16(2Η，d)，7·1-7·25(2Η， m)，7·25-7·5(6Η，m)，12·12(1Η，br s) ; MS(APCI-)測得之 15 (M_l)=404 ; C2()H17F2N04S 之理論值為 405。中間物Bill — 2-(1-(2,3-二氟苄硫基）-l-(2,2_二甲基_ 4,6-二酮基-[1，3]二哼烷-5-亞基）-甲基）苯胺基）乙酸乙醋

在氬氣下，於經己烷清洗之氫化鈉（1.0克，60%於油）中加入NMP(30毫升）。在室溫下將5-(1-(2,3-二氣亨硫 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 ------I------I -- ί清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- --線· A7 B7 1293293 五、發明說明（52) 基）-1-苯胺基亞甲基）-2,2-二甲基_[1，3]二哼烷-4,6-二酮 (1〇·〇克）（中間物B 110)於NMP(20毫升）溶液以注射針筒於 15分鐘内加入並攪拌30分鐘。將溴乙酸乙酯（4.5克）加入並在60 C下將混合物加熱6小時。混合物以乙酸乙酯以及 5水分配，水層再以乙酸乙酯萃取。合併的有機層再以水以及鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，在減壓下移除溶劑。所得到的撥色油以乙醚/40-60°C石油謎研碎而生成固體，過濾收集。此固體於甲基第三丁基醚再結晶而生成標題化合物 (7·37 克）。W-NMR^-DMSO；^ 1·24(3Η，t)，1·55(6Η，br s)， 10 4.19(2Η, q), 4.37(2Η, d), 4.81(2Η, br s), 6.85-7.5(8H, 2xm). 中間物B112 — 2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）_6•甲基吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮

將2-胺基_6_曱基吨咬（0·55克，1當量）、ιη|；·Β80(1 ·5 克’1.15當置）以及聚填酸（3宅升）之混合物於ii〇°c加熱6 小時，然後加入冰/水並以氳氧化鈉水溶液將溶液調成酸驗 20 度7。濾除沈澱物，以水清洗並乾燥而取得標題化合物〇 ·3 克）。W-NMRd-DMSOW 2·89(2Η，m)，3·04(3Η，s)， 3·12(2Η，m)，6·11(1Η，s)，6·62(1Η，d)，6·95-7·04(3Η，m)， 7·35-7·44(2Η，m) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=301 ; C17H14F2N20之理論值為300。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 A7 1293293 ___ B7________ 五、發明說明（53) 中間物B113-2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-7-甲基 [1，8]萘啶-4-酮

將Int.B 112(1 ·0克）以及聯苯基_(丨〇毫升）之混合物回流加熱4小時，然後冷卻至。濾除產生的固體，徹底以己炫清洗並乾餘以取得標題化合物（q·67克）。4-NMR(d6-DMSO)5 2·58(3Η，s)，2·91(2Η，m)，3.09(2H，m)， 10 5·90(1Η，s)，6·62(1Η，d)，7·1〇-7·30(4Η，m)，8·26(1Η，d); MS(APCI+)測得之（M+l)=301 ; C17HMF2N20 之理論值為 300 〇中間物Cl - 2-(2,3-二氟苄硫基啉-4-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %_ 》\0J·-

% 聲 φ s i I才 i h 20 將4-烯丙氧基_2_(2,3-二氟苄硫基）喳啉（Int.B22)(2.24 克）、氣化二苯基膦姥（Ι)(〇·3〇2克，5莫耳％)以及i，4 -重氮基雙環[2,2,2]辛烷（0.147克，20莫耳％)於乙醇（3〇毫升）以及水（1 · 5耄升）之混合物回流加熱4小時。移除溶劑，以水以及二氣甲烷分配殘餘物，乾燥有機相並蒸乾。經色層分析法（矽土，4〇/〇甲醇於二氣甲烷）產生之標題化合物為灰白色固體（1.25 克）。lH-NMR(d6-DMSO) 3 4·55(2Η，s)，6·37(1Η

90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（54) br s)，7·15(1Η，m)，7·31(3Η，m)，7·65(2Η，m)，8·〇2(ιΗ，d)， 11·75(1Η，br s) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=304 ; CmHuFsNOS之理論值為303· 下列中間物係依中間物Cl之方法製備：數目前驅物結構 •名稱 C2 Int. B23 Fj〇^sI^ 2-(4-氟苄硫基)-1H-喳啉冬酮中間物C3 — 2-(2_(2,3-二氟苯基:)乙基）-ΐΗ·喳啉酮 10

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雄· · 15 本眭齊郎智慧財產局員工消費合作社印製 20 將4-氣-2-(2,3-一氣苯基乙基味（Int Β10)(2.83克）於鹽酸水溶液（2M，15毫升）以及二噚烷（6毫升）中回流加熱72小時。反應混合物以二氣甲烷:(9〇毫升）以及曱醇（1〇毫升）萃取，有機相經乾燥以及蒸乾，生成之標題化合物為白色固體（2·61 克）。iH-NMRd-DMSO) 5 3·15(4Η，s)， 6·46(1Η，s)，7·15(2Η，m)，7·27(1Η，m)，7·51(1Η，m)， 7·82(2Η，m)，8·15(1Η，d) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=286 ; C17H13F2NO之理論值為285。下列中間物係依中間物C3之方法製備： -56- i線· 90. 11. 2,000 1293293 A7 ___B7 五、發明說明（55) 數目丨前驅物結構名稱 C4 IntBll Fj〇r^° 2-(2-(4-氣笨基)乙基)-1 Η-α奎琳-4*•嗣 C5 Int.B12 ；I^° 2-(2-(3,4-二氟笨基)乙基)-1 Η-喳啉-4-酮 C6 Int.B13 2-(2-(2,4-二氟笨基)乙基)-1Η-喳味-4-酮 C7 Int.B14 2-(2-(2-氟苯基)乙基)-1Η-喳啉-4-酮 C8 Int. B15 2-(2-(3-氣笨基)乙基)-1H-喳咐-4-酮 C9 Int. B16 2-(2-(2,3,4-三氟笨基)乙基)· 1H-喳味斗酮 C10 Int. B17 2-(2-(3-氟笨基)乙基)-1H-喳啉-4-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雌：訂·· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物 C11 — ¥\

-57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 -——_____B7___ 五、發明說明（56) 於氫氣壓50 psi下將2-(4-氟苄硫基）-1_氧基_6,7_二氫 -5H_[1]吨啶-4_醇（Ιμ·Β9)(1·54 克）以及鈀 /碳（0·3 克，20 wt%j 於乙酸（80毫升）中之混合物在50°C加熱過夜。催化劑經濾除以及溶劑經蒸乾，生成之標題化合物為棕色泡沫（丨·21 5 克）。lH-NMR(CDCl3)6 2·03(2Η，m)，2·81(4Η，m)，4·14(2Η， s)，6·46(1Η，s)，6·89(2Η，m)，7.21(2Η，m) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=276 ; Ci5HmFNOS 之理論值為 275。下列中間物係依Int.Cl 1之方法製備：數目 C12 前驅物結構

Int. B25

名稱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間物Dl-[2-(2,3_二氟苄硫基）-4_酮基-4H-唼啉小基]乙酸第三丁酯. 15

n n l I ϋ Mai n 一：$ mm§0 ί ·1 n n mam— ·1 I n * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）在0C、氫氣下’將丁基經（2.5M於己烧中，ι·52毫升，1.05當量）逐滴添加至2_(2,3二氟苄硫基）_1Η_喳啉基 -4-酮（Int.Cl )(1·1克，1當量）於四氫呋喃（2〇毫升）之溶液中。先擾摔反應混合物1 0分鐘再加入漠乙酸第三丁酯（1 · 7 6 毫升，3當量），在45°C下繼續攪拌60小時。溶液以二氣甲烷（40毫升）稀釋及以氯化錄水溶液與碳酸氫鈉水溶液清洗、乾燥以及蒸乾。經色層分析法（石夕土，5%[2M氨水於 -58- 90. 11. 2,000 I I n — — — — — — — — — — — — —— — — I. A7 1293293 _B7_ 五、發明說明（57) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醇中]於二氣甲烷中）產生之標題化合物為黃色泡沫 (0.193 克）。W-NMRCCDCIJ 5 1.44(9H，s)，4·29(2Η，s)， 5·30(2Η，br s)，6·45(1Η，s)，7·06-7·24(4Η, m)，7.39(111，t)， 7.63(111，dt)，8.41(111，dd) ; MS(APCI+)測得之 5 (M+l)=418 ; C22H2,F2N03S 之理論值為 417。下列中間物係依中間物D1之方法製備：數目前驅物結構名稱 D2 Int. C3 ^COOtBu [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-洞基-4 H-«奎味-1-基]乙酸第三丁酯 D3 Int. C2 ^COOtBu [2-(4-氟亨硫基)-4-酮基-4H-唼啦小基]乙酸第三丁酯、 D4 Int. C4 、COOtBu [2-(2-(4-氟笨基)乙基)-4-酮基-4H-u奎啉-1 -基]乙酸第三丁酯 D5 Int. C5 ^COOtBu P-[2-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4 H-喳味-1-基]乙酸第三丁酯 D6 Int. C6 ^COOtBu [2-(2-(2,4-二氟苯基)乙基)-4_酮基-4 H-喳啉-1-基]乙酸第三丁酯 / D7 Int C7 ^COOtBu [2-(2-(2-氟笨基)乙基)-4-酮基-4 士噎味小基]乙酸第三丁酯 .線· -59- 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1293293 A7 B7 五、發明說明（58) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D8 Int. G8 ^COOtBu [2-(2-(3-氣苯基)乙基)-4-_基-州-喳琳-1 -基]乙酸第三丁酯 D9 Int. C9 ^COOtBu [2-(2-(2,3,4-三氟苯基)乙基Η-酮基4 H-唼味-1-基]乙酸第三丁酯 D10 Int. CIO ^COOtBu [2-(2-(3-氣笨基)乙基)-4-綱基·4 Η-0^0^· 1-基]乙酸第三丁酯 D11 Int. B99 、COOtBu [5-(2-(2,3-二氟苯基)乙基>2-甲基-7·酮基 -2,7-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基]乙酸第三丁酯 D12 Int. B98 ^COOtBu [5-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)小曱基-7-酮基-1,7-二氫吡唑并[4,3-b]-吡啶-4-基]乙酸第 1三丁酯 D13 Int. C12 ^COOtBu [2-(2,3-二氟亨硫基)-4-酮基-5,6-伸丙基吡啶-1-基]乙酸第三丁基酯 D14 Int. C3 ^COOMe 2-(2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)冬酮基-4H-噎味-N基)乙酸曱酯 D15 1 Int.B113 XOOEt [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-7-曱基-4-酮基 •4H-[ 1，8]萘啶-丨-基]-乙酸乙酯 ! t· 訂： --線· 中間物D20 — [2-(4-氟苄硫基）-4-酮基-4,5,6,7-四氫-[1] 吡啶-1-基]乙酸第三丁酯· •60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（59)

在氬氣、室溫下，將2-(4-氟苄硫基）-1，5,6,7-四氫-[1] 5 吡啶-4-酮（Int.C 11 )(1.21克，1當量）、碘乙酸第三丁酯（3.18 克，3當量）以及二異丙基乙胺（3·〇5毫升，4當量）於二氣甲烷（40毫升）之混合物攪拌48小時，然後溶液以氣化銨水溶液以及碳酸氫鈉水溶液清洗、乾燥以及蒸乾。經色層分析法（矽土，5%曱醇於二氣甲烷）產生之標題化合物為灰白色 10 的泡沫（0·982 克）。iH-NMI^CDClJS 1·47(9Η，S)，2·09(2Η， m)，2·84(4Η，m)，4·07(2Η，s)，4·56(2Η，s)，6·45(1Η，s)， 6·99(2Η，m)，7·25(2Η，m) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=390 ; C2iH24FN03S 之理論值為 389· - 15 中間物D25—（2-(2,3-二氟苄硫基）-4-酮基-4H-喳啉-1- 基）乙酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 場· I I I! I I 訂 ί ! ! !*^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(a)將二曱基酮基疏-2-(乙氧羰基甲胺基）苯曱醯基甲基偶極體（0·30克，1·〇1毫莫耳）（中間物B100)、二硫化碳 (〇· 13毫升，2.05毫莫耳）以及二異丙基乙胺（〇·35毫升，2.02 毫莫耳）於DMF(4毫升）之混合物在氬氣下搖動18小時，然後加入2,3-二氟苄基溴化物（〇·42克，2.02毫莫耳），再 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 A7 10 15 1293293 五、發明說明（60) 搖動反應7小時。溶液經濃縮，殘餘物以乙酸乙酯以及水分離。有分離機層、乾燥（MgS04)以及濃縮。色層分析法（以矽土、溶析梯度使用自二氣甲烷至二氣甲烷/醚3 : 1純化）產生標題化合物（0.14 克，36%)。5 5 1·2(3Η, t, J = 7Hz), 4.18(2H, q, J=7HZ), 4.5(2H, s), 5.3(2H, s)，6·3(1Η，s)，7·18(1Η，m>，7·3(1Η，m)，7·4(2Η，m)，7·6(1Η， d，J=8.5HZ)，7·7(1Η，t，J=7Hz)，8·1(1Η，d，J=8Hz)· MS(APCI+)測得之（M+l)=390 ; C2()H〖7F2N03S 之理論值為 389. (b)在室溫下，將（l-(2,3_二氟苄硫基二甲基_ 4,6-二酮基-[1，3]二蟧烷-5-亞基）-甲基）笨胺基）乙酸乙酯 (中間物B111)(0.85克）在氬氣下與三氟乙酸（1〇毫升）攪拌過仪。混合物在減壓下蒸乾，溶於二氣曱院中，以碳酸氫鈉溶液清洗並乾燥Na2S04。以減壓移除溶劑，殘餘物以乙醚研碎而生成標題化合物（〇·43克）。iH-NMR^CDClJ^ 1·27(3Η，t)，4·26(2Η，q)，4·29(2Η，s)，5·1(2Η，br s)，6·45(1Η， s)，6·95-7·25(4Η，m)，7·39(111，t)，7·64(11-1，dt)，8·42(1Η， dd)。質譜光譜如上。 20 中間物D26-(2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）_4_酮基-4H_ [1，8]蒸啶-1-基）乙酸乙酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 _________I-------------I--丨丨-線 Λ®. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 90. 11. 2,000 下列中間 1293293 A7 B7 五、發明說明（6l) 將（3-第三丁氧基羰基甲基-2-[2-(2,3-二氟苯基）乙基]-4-酮基-4H-[1，8]萘啶-1-基）乙酸乙酯（Int.B71)(1.35 克，2·86 毫莫·耳）逐份加入煮沸的聯苯基醚（1〇毫升）中並予以攪拌。於20分鐘之後，待微黑的溶液冷卻至室溫。添加石油 5 醚（1)·ρ·60-80°〇直至呈霧狀以生成產物結晶（〇·724克）。】Η NMR(d6-DMSO)5 1·19(3Η，t)，3·02-3·09(4Η，m)，4·16(2Η， q)，5.31(2H，s)，6.10(lH，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.26-7.33(11-1，m)，7·46-7·49(1Η，m)，8·49(1Η，m)，8·76(1Η，m)· MS(APCI+)測得之發現（M+l)=373, C2GH18F2N203 之理論值 10 為 372 〇物係依中間物D26之方法製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 數目前驅物結構名稱 D27 Int. B72 ^COOEt [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)5-乙基-4-酮基-4H-吡啶-1 -基]乙酸乙酯 ! \ | 1 D28 j j 1 Int. B73 ^COOEt [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)5,6-二甲基-4-嗣基-41~1-0比咬-1 -基]乙酸乙δ曰 D29 Int. B74 ^COOEt 5-[2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-2-甲基-7-酮基-7H-嚓吩并[3,2七]吡啶4-基]乙酸乙酯 D30 Int. B75 \C00Et [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4H-噻吩并P，4-b]吡啶-]-基]乙酸乙酯 D31 Int. B76 ^COOEt [5-(2-(2,3·二氟苯基)乙基)-2-甲基-7-酮基-7H-噻唑并[4,5-b]吡啶4-基]乙酸乙酯 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 B7 五、發明說明（62) D32 Int. B77 [6-(2-(2,3·二氟苯基)乙基)-2-甲基-4-酮基-4H-吡唑并卩，4七]吡啶-7-基]乙酸乙酯 D33 Int. B78 、COOEt [2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)4-酮基-5,6-伸丙基吡啶-1 -基]乙酸乙酯 D34 Int. B79 i ] ^COOEt [2-(2-(2,3-·一氣本基)乙基)4-嗣基-5,6· 伸丁基吡啶-1 ·基]乙酸乙酯 j

-64- --------------^ --- ί清先閱璜背面之注意事項#-填寫本頁) · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐.) 90. 11. 2,000 1293293 A7 _B7 五、發明說明（63)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 中間物D50—[6-(2-(2,3-二氟笨基）乙基）-2-乙基-4-酮基-2,4-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯

10 將中間物Β92(0·120克，1當量），碳酸鉀（0.070克， 1.5當量）以及碘乙烷（1當量）於乾燥DMF(1.5毫升）之混合物在室溫下攪拌4天。加入乙酸乙酯，溶液以碳酸氫鈉水溶液清洗，然後乾燥以及蒸乾。經色層分析（矽土，0-10% 甲醇於二氣甲烷）後得到之標題化合物為棕色固體（〇·1 15 克，770/〇). iH-NMRCCDClJ (5 1·28(3Η，t)，1.54(3H，t)， 2·82(2Η，m)，3·02(2Η，m)，4·21-4·28(4Η，2xq)，4·93(2Η，s)， 5·96(1Η，s)，6·93-7·08(3Η，m)，8·01(1Η，s) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=390 ; C2GH2】F2N303 之理論值為 389· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列中間物係依中間物50之方法製備：數S 前驅物結構名稱 D51 Int. B92, 2-蛾基-丙烧 ^COOEt _ [6-(2-(2,3-二氟苯基）乙基)2-異丙基-4-酮基_2,4-二氫坐并[3,4-b]p比咬-7-基]乙酸乙酯 D52 Int. B92, 1-溴基-2-甲氧基-乙烷 F x,N ^COOEt [6-(2-(2,3-二氟苯基）乙基)2-(2-曱氧基乙基)-4-酮基-2, 4-二氫吡唑并[3, 4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（65) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 E3 Int. D3 XOOH [2-(4-氟；硫基)-4-酮基-4H-唼啉-1 -基]-乙酸 E4 Int. D20 ^X) 、COOH [2-(4-氟芊硫基)-4-酮基-4,5,6,7-四氫-[1 ] σ比咬-1-基]-乙酸 E5 Int. D4 ^COOH [2-(2-(4-氟笨基)乙基)-4-酮基 1-基]-乙酸 E6 Int. D5 XOOH [2-(2-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4H-峰味-1-基]·乙酸 E7 Int. D6 [2-(2·<2,4-二氟苯基)乙基>4-酮基-4H-4#-丨-基]-乙酸 E8 Int. D7 ^COOH [2-(2-(2-氟苯基)乙基)-4-酮基-4Η-4琳-1-基]-乙酸 E9 Int. D8 XOOH [2-(2-(3-氣苯基)乙基)-4-酮基-4 H-喳啦-丨"基]-乙酸 E10 Int· D9 XOOH [2-(2-(2,3,4-三氟笨基)乙基H-酮基-4H-喳嘴·丨-基]-乙酸 E11 Int DIO ^COOH [2-(2-(3-氟苯基)乙基)-4-酮基-4H-喳#-1 -基]-乙酸 -67- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、香 Μ月說明（ 66) E12 Int. D13 ^COOH 2-(2,3-二氣卞硫基)-4-嗣基-5,6-伸丙基，比啶-1-基]乙酸 E13 IntDll V ^COOH [5-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2曱基-7-酮基-2,7_二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基]乙酸 E14 Int· D12 COOH [5-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-1 -甲基-7-酮基-1,7-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶冬基]乙酸下列中間物係依中間物El(b)之方法製備：數目前驅物結構名稱 E2 Int. D14 j ^COOH (2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)冰酮基-4H-喳味-l-基)乙酸， E21 Int. D26 ^COOH (2-[2-(2,3-二氟笨基)乙基]-4-酮基-4H-[丨，8]萘啶-1-基)乙酸 E22 Int. D40 XOOH [2-(2,3-二氟苄硫基)-7-氟-4酮基-4H-4 啉小基]乙酸 E23 Int. D27 、COOH [2-(2-〇二氟苯基)乙基)-5-乙基·4·酮基-4Η-吡啶-1-基]乙酸 E24 Int. D28 、COOH [2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-5,6-二曱基-4-嗣基比咬-1 -基]乙酸 E25 Int. D41 XOOH [5-(2,3-二氟苄硫基)-7-酮基-7H-嘆吩并 [3,2-b>比啶-4-基]乙酸 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 訂

1293293 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

B7 五、發明說明（67) E26 Int. D29 ^COOH , 5-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2呷基-7-酮基-7H-噻吩并[3,2b]吡啶-4-基]乙酸 E27 Int· D30 ^ ^COOH [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基4H-噻吩并[3,4-b]吡啶-1 -基]乙酸 E28 Int. D31 ^COOH [5-(2·(2,3-二氟笨基)乙基)-2-甲基-7-酮基-7H-噻唑并[4,5-b]叱啶-4-基]乙酸 E29 Int. D43 FYr sA? N/ XOOH [6-(2,3-二氟；硫基>2-甲基-4-酮基-2,4-二氫吡唑并[3,4-b]，比啶-7-基]乙酸 E30 Int. D32 ^COOH [6-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-曱基-4-酮基-4H-，比唑并[3,4-b]吡啶-7-基]乙酸 E31 Int. D50 ^COOH [6-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-2-乙基-4-酮基-2,4-二氫此唑并[3,4-bp比啶-7-基]乙酸 E32 Int. D51 ^COOH [6<2-(2,3-二氟笨基)乙基)冬異丙基冰酮基-2,4-二氫此唑并[3,4七>比咬-7-基]丨乙酸 E33 Int. D15 [2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-7-甲基冬酮基-4H-[丨，8]萘啶-1-基]乙酸 i E34 Int. D44 ^COOH [2-(2,3-二氟苄硫基>4-酮基-4H-[ 1，8]萘啶小基]乙酸 I -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --I----訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 五、發明說明（68) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

實施例1 —N-(2-二乙胺基乙基）-2-[2-(2,3-二氟苄硫 15 基）_4_酮基-4H-喳啉-1-基]三氟甲基聯苯-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽 F F 將2-(2-(2,3-二氟苄硫基）-4-酮基-4Η-喳啉-1-基）乙酸 (Int.El)(0.15克，1當量）、Ν，Ν-二乙基-Ν’-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙烷-1，2-二胺（Int.A2)(0.145克，1當量）、 0-(7-重氮笨并三唑基-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基糖醛酸六氟 -70- 20

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1293293 A7 五、發明說明（69) 磷酸鹽（HATU)(0.154克，1·2當量）以及二異丙胺（0·174毫升，2.4當ι )於二氣甲烧（10毫升）之混合物在室溫下搜拌過夜，然後以氣化銨水溶液以及碳酸氫鈉水溶液清洗。有機層經乾燥以及蒸乾，並以管柱層析法（矽土，4%[2Μ氨 5水於甲醇]於二氯曱烷）純化產物。產物分層蒸乾後成灰白色的泡泳（0.201克）。將此自由鹽（0.201克）溶於曱醇（1〇毫升）中，加入酒石酸（0.044克），混合物攪拌5分鐘後蒸乾。以醚研碎而形成二酒石酸鹽，呈灰白色固體（0.209 克）。^-NMR^-DMSO, ca 2 : 1幾何異構物混合物）占 1.03(6H, m), 2.59(6H, m), 3.41-3.62(2H, m), 4.26(2H5 2x s), 4.65-4.83(2H，m)，5.12-5.56(2H，m)，6.44(lH，2xs)，6.93-7·12(3Η，m)，7·30-7·75(11Η，m)，8·41(1Η，2x d);MS(APCI+) 測得之（M+l)=694 ; C38H36F5N302S 之理論值為 693。 10 15 實施例2— N-(2-二乙胺基乙基）-2-[2-(2-(2,3_二氟苯基）乙基）-4-酮基-4H-喳啉-1-基]-Ν·(4*-三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ n I ϋ n n n n^CJ· n «ϋ ft-i l n 1 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 20

將2-[2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-心酮基-4Η-喳啉-1-基]-乙酸（Int.E2)(0.26 克，1 當量）、Ν，Ν-二乙基-Ν，-(4，-三氟甲基聯笨-4-基曱基）乙烷_1，2_二胺（Int.A2)(0.265克，1 當量）、HATU(0.28克，1.2當量）以及二異丙胺（0.32毫升， -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7

五、發明說明（川) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.4當量）於二氣甲烷（15毫升）之混合物在室溫下授掉過夜，然後以氣化銨水溶液以及碳酸氫鈉水溶液清洗。有機層經過乾燥以及蒸乾，產物以管柱層析法（矽土，2%[2莫耳濃度氨水於甲醇]於二氣甲烷）純化。蒸乾產物分層成為 5 灰白色的泡洙（0.201克）。以乙醚研碎而得到標題化合物，呈白色固體（0.476克）。^-NMR^-DMSC^caS : 1幾何異構物混合物）5 0.93(6氏2父1)，2.38-2.80(411，111)，2.90-3·05(4Η，m)，3·45(2Η，m)，4·30-4·95(4Η，m)，5·23-5·58(2Η， m)，6·06(1Η，2x s)，7·14-7·38(7Η，m)，7·50-7·95(7Η，m)， l〇 8·16(1Η，m) ; MS(APCI + )測得之（M+l)=676 ; C39H38F5N302 之理論值為675。實施例3 — N-(2_二乙胺基乙基）-2-[2-(2-(2,3。二'氟苯基）乙基）-4-酮基-4H_喳啉-1-基]-N-(4’·三氟甲基聯笨-4-基曱 15 基）乙醯胺二酒石酸鹽 .線;·· .t齊茚一曰慧时轰笱員!.消費合作钍印製依實施例1之方法以d-酒石酸處理N-(2-二乙胺基乙基）-2-[2·(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-4-酮基-4H-唼啉-1-基]_N-(4’-二乱甲基聯苯-4-基甲基）乙酿胺（Ex 2)付到標題化合物之二酒石酸鹽。 20 實施例4 — N-(2_二乙胺基乙基）-2-[2-(2,3-二氟亨硫基）-4-酮基·5,6-伸丙基吡啶1-基]-N-(4f-三氟曱基聯苯-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 -72- 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293293 A7 B7 五、發明說明（71)

此自由鹽係依實施例1方法製備自Int E12以及 Int.A2。形成之二酒石酸鹽如實施例卜lH NMR(d6_DMS〇) 5 0.93, 0·99(6Η，2x t)，1·95(2Η，m)，2·57-2·88(8Η，m)， 3·21-3·60(4Η，m)，4·21(2Η，s)，4 23, 4·29(2Η，2x s)，4.64， 4·75(2Η，2x s)，5·01，5·22(2Η，2x s)，6·15, 6.17(1H，2x s)， l〇 7·12-7·21(2Η，m)，7·34-7·45(3Η，m)，7·67(1Η，d)，7·71(1Η, d)，7·85(4Η，m) ; MS(APCI)測得（m+1)=684 ; C37H38F5N302S 之理論值為683. 實施例5 — N-(l-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶-4-基）-2-[2-15 (2,3-一氟$硫基）-4-酮基-4H °奎啦-1-基]-N-(4’·三I曱基聯笨-4-基甲基）乙醯胺 ist先閱璜背面之注意事項再填寫本頁) 訂·！------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

除了溶劑以DMF代替二氣甲烷之外，此自由鹼係依實施例1方法製備自Int.El以及Int.A42。將1.97g之此材料於乙酸正丁酯（1〇毫升）中結晶以生成標題化合物（1.35 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000

P 1293293 A7 ______ B7___ 五、發明說明（72) 克）。W-NMRXCDsOD)^ 1·7-2,05(4Η，m)，2·05-2·3(2Η，2xt)， 2·5-2·65(2Η，m)，2·95-3·1(2Η，m)，3·3(3Η，s)，3·4$-3·55(2Η， m)，3·9麵4·05 + 4·4-4·5(1Η，2xm)，4·37 + 4·48(2Η，2xs)，4.71 + 4·87(2Η，2xbr s)，5·31 + 5·68(2Η，2xs)，6·44 + 6·52(1Η， 5 2xs)，6·95-7·3(3Η，m)，7·35-7·85(11Η，m)，8·2-8·35(1Η， m) ; MS(APCI+)測得之（Μ+1)736 ; C4GH38F5N303S 之理論值為 735 〇實施例6— N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-242-(2,3-二氟苄 10 硫基）_4_酮基-4H-喳啉-1-基]-N-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 除了溶劑以DMF代替二氯曱烷之外，此自由鹼係依實施例1方法製備自Int·· E1及Int.A5。經色層分析法（丙酮至丙酮/MeOH 4 : 1)產生之自由鹽（〜7 : 3幾何異構物混合物）；1H-NMR(CDC13)6 1·7-1·8(3·7Η，m)，1.9-2.15(2.3H， m), 2·26(2·1Η，s)，2·3(0·9Η，s)，2·9(1·4Η，d，J=11.5Hz)， 2·98(0·6Η，d，J=10Hz)，3·7(0·3Η，m)，4·2(1·4Η，s)， 4·27(0·6Η，s)，4·62(0·7Η，m)，4·69(0·6Η，s)，4·73(1·4Η，s)， 5·01(1·4Η，br s)，5·35(0·6Η，br s)，6·41(0·7Η，s)，6·49(0·3Η， -74- 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293293

五、發明說明（73) s)，6·9-7·2(4Η，m)，7·29·7·75(10Η，m)，8·38(0·7Η，d，J=8Hz)， 8·4(0·3Η，d，J=8Hz) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=692 ; C38H34F5N302S 之理論值為 691。依實施例1之方法轉變成二酒石酸鹽。 5 實施例7 — N-(l-曱基六氩吨啶_4_基）-2_[2-(2_(2,3-二氣笨基）乙基酮基·4Η[1，8]萘啶小基]-N-(4，-三氟甲基聯笨-4-基甲基）乙酿胺二酒石酸鹽 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在氬氣下，在中間物A5( 12.53克，基乙胺（18.82毫升，3當量）於乾燥THF( 125毫升）之攪拌混合物中加入一部分〇-(7-重氮笨并三唑基小基卜n，n,n，，n，_ 四甲基糖醛酸六氟磷酸鹽（ΗΑΤυ)(16·65克，ι·5當量）。然後於1.5小時内逐滴添加int.E21(12.4克，1當量）於乾燥 N-甲基吼格烷酮（25毫升）及乾燥tHF(1〇〇毫升）之溶液。於72小時之後在減壓下將溶劑蒸乾，殘餘物以碳酸氫鈉水 /合液處理及以乙酸乙酯萃取三次。合併的萃取液以碳酸氫鈉水溶液、氯化銨水溶液、然後碳酸氫鈉水溶液清洗，經乾燥（NaJO4)以及蒸乾。殘餘物經層析（細矽土，2莫耳濃度氨水於甲醇/二氣甲烷），將所得到之產物溶於二氣甲烷 -75- 當量）以及二異丙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（74) 中並以0 · 5莫耳濃度水浴性虱氧化納、然後鹽水清洗兩次，乾燥（NaJO4)以及蒸乾溶劑。結晶再於乙腈中再結晶以取得自由驗，1〇·75g。將此材料（10.69克，1當量）與[-酒石酸（2.39克，1當量）溶於甲醇（5〇毫升）以及蒸乾成濃 5 漿’再以乙_研碎成二酒石酸鹽之灰白色固體（12·4克）。 NMR(d6-DMSO) 5 1.58-1.66 以及 1·80-2·05(4Η，m)， 2.40-2.65(5H, m), 2.93-3.19(6H, m), 4.15(2H, s), 4.16- 4·38(1Η，m)，4.62，4.88，5.42，5·68(4Η，4x s)，6·00，6·03(1Η， 2x s)，7·10-7·97(12Η，m)，8·48(1Η，m)，8·82-8·90(1Η，m); 10 MS(APCI+)測得之（M+l)=675 ; C38H35F5N402 之理論值為 674 〇實施例8 — N-(l -(2·曱氧基乙基）六氫ι»比咬-4-基）_2-[2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-4-酮基-4H[1，8]萘啶-1-基卜N-(4，- 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺

於氬氣下，在Int.A42(14.12克，1當量）以及二異丙基乙胺（18.82毫升，3當量）於乾燥THF(125毫升）之攪拌混合物中加入一部分〇-(7-重氮笨并三嗤基-1-基）-N，N，N’，N’ 四曱基糠醛酸六氟磷酸鹽（HATU)(16.65克，1·5當量）。然 -76- 90. 11. 2,000 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

10 15 後於1·5小時内逐滴添加Int.E21〇2 4克，丨當量）於乾燥队甲基吡咯烷酮（25毫升）及乾燥THF〇〇〇毫升）之溶二^ 於16小時之後在減壓下將溶劑蒸乾，殘餘物以i莫^濃度鹽酸（200毫升）處理及乙酸乙s旨萃取三次。合併的萃取液二 1 主莫耳濃度鹽酸(200毫升)、鹽水、2莫耳濃度氫氧化鈉χ2 π洗、乾燥（NaJO4)以及蒸乾。殘餘物經層析（細矽土，2 莫耳濃度氨水於曱醇/二氣甲烷），所得到之油溶於醚中並待其結晶，然後再於二氣甲烷/醚中結晶，產量u98g(自由鹼）。將上述相同方法形成之13·64克標題化合物於熱乙酸正丁酯（70毫升）中再結晶以生成結晶狀標題化合物（11.5克）。H NMR(CD3OD)，(5 1·6-2·35(6Η，m)，2·45·2·65(2Η， 2xm)5 2.9-3.12(4H? m)5 3.12.335(5H)；3.4-3.55(2H, 2xt)5 (17 + 4·40(1Η，2xm)，4·71 + 4.93(2H，S)，5·3-6·0(2Η，br)， 6·26 + 6·31(1Η，2xs)，7·0-7·35(3Η，m)，7·3-7·4(1Η，d)， 7·45-7·6(2Η，m)，7·6-7·9(6Η，m)，8·61(1Η，br t)，8·87(1Η， m) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=719, C4()H39F5N403 之理論值為 718· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n n n n-^-°4t I n ϋ mmm— ml l i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例9_N-(l-(2-曱氧基乙基）六氫。比啶_4·基）-2-[2-20 (2,3_二氟苄硫基Μ-酮基-4H[1，8]萘啶-1-基]-N_(4，·三氟曱基聯笨-4-基甲基）乙醢胺二酒石酸鹽

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ四7公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 ___B7__________ 五、發明說明（76) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此自由鹼係依實施例7之方法製備自Int·· E34及 Int.A42。以色層分析法（EtOAc/丙酮/MeOH 9 : 1)產生自由鹼。1H-NMR(d6-DMSO)(〜1 : 1幾何異構物混合物）：（5 1.55(1H，br d，ΙΙΗζ)，1·75-1·9(4Η，m)，2·15(0·5Η，t，J=8Hz)， 5 2·3(1Η，br t，J=12Hz)，2·4(1Ή，br t，J=llHz)，2·66(2Η，m)， 3·06(2Η，br t，12Hz)，3·2(1·5Η，s)，3·25(1·5Η，s)，3·3(0·5Η，t， J=7Hz)，3·45(2Η，m)，4·1(0·5Η，m)，4·2(2Η，s)，4·25(0·5Η， m)，4·5(1Η，s)，4·59(2Η，br s)，4·8(1Η，s)，5·45(1Η，br)， 5·75(1Η，br)，6·35(0·5Η，s)，6·38(0·5Η，s)，7·16(1Η，m)， 10 7·2-7·4(4Η，m)，7·6(2Η，d，J=8Hz)，7·7(5Η，m)，8.5(1H，m)， 8·7(2Η，br)，8·82(1Η，m) ; MS(APCI+)測得之（M+l)=737 ; C39H37F5N403S 之理論值為 736· 實施例10 — N-(l-乙基六氫α比啶-4-基）-2·(；2-(2,3-二氟 15 苄硫基）-4-酮基-4Η·唼啉-1-基]-Ν_(4’-乙基聯笨-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除了溶劑以DMF代替二氣甲烧之外，此自由鹼係依實施例1方法製備自Int· Ε1及Int.Α29。如同實施例1形成二酒石酸鹽。1H NMR(d6-DMSO)5 1·07(3Η，t)，1·22(3Η， 0, 1·70-1·91(4Η，m)，2·37(2Η，m)，2·66(4Η，m)，3·20(2Η，m)， -78- 90. 11. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293293 A7 B7 五、發明說明（77) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4.12(2H, s), 4.44(3H, m), 4.70(2H, m), 5.34(2H, m), 6 27 6.33( 1H, 2x s), 7.11-7-76(14H, m), 8.14(1H, m) ; MS(APCI) 測得之（M+l)=666 ; C4()H4IF2N302S 之理論值為 665。 5 實施例11 — N-(1 -乙基六鼠17比咳-4-基）-2-[5-(2-(2,3 -二氟苯基）乙基）-2-曱基-7-酮基-7H-噻唑并[4,5-b]吡啶-4-基]_ Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用HATU(0· 188克）以及二異丙胺（0.172毫升）製備自中間物Ε28(0·15克）以及中間物Α40(0·149克），再如同實 15 施例 1 形成二酒石酸鹽。丨H-NMR(d6_DMSO) 5 0·95-1·15(3Η， m)，1·6-2·1(4Η，m)，2·84(3Η，2xs)，2·3-3·25(10Η，m)， 4·14(2Η，s)，4·05-4·4(1Η，2xm)，4·62 + 4·83(2Η，2xbr s)， 5.37 + 5.62(2Η，2xbr s)，6·02 + 6·05(1Η 2χ s)，7·05-7·4(4Η， m)，7·5·7·7(2Η，m)，7·7·8·0(5Η，m) ; MS(APCI+)測得之 20 (M+l)=709 ; C38H37F5N402S 之理論值為 708· 實施例 12— (di)N-(l-乙基吡咯啶-3-基）-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基）乙基）-4-酮基-4H “奎啉-1_基]-冰(4’-三氟甲基聯笨-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽 -79- 90· !!· 2,〇〇〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293293 A7 _ B7五、發明說明（78)

5 使用HATU(0.395克）以及二異丙胺（0·3毫升）製備自中間物Ε2(0·295克）以及Α23(0·30克），再如同實施例1 一般形成二酒石酸鹽。自由鹽之光譜數據如下列。4-NMR(CDCl3)5 1.0-1.2(3H，m)，1.8-2.15(lH，m)，2.15-3·15(11Η，m)，4·6-5·2(5Η，m)，6·14 + 6·24(1Η，2xs)，6·8-10 7·8(14Η，m)，8·25-8·45(1Η，m) ; MS(APCI+)測得之 (M+l)=674 ; C39H36F5N302 之理論值為 673· 5 11 實施例13 —（:t)N-(l-乙基吡咯啶·3-基）-2-[2-(2,3-二氟苄硫基）-4-酮基- _1_基]-N-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2

使用HATU(0.395克）以及二異丙胺（0.3毫升）製備自中間物Ε1(0·312克）以及Α23(0·30克），再如同實施例i 一般形成二酒石酸鹽。自由鹽之光譜數據如下列。泔-NMR(CDC13)5 0.95-1.35(3H, m), 1.8-2.8(6H, m), 2.8-3·1(2Η，m)，4·19 + 4·25(2Η，2xs)，4·5-5·5(5Η，m)，6·36 + -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 90. 11. 2,〇〇〇 1293293 A7 ---------^___ B7_______ 五、發明說明（79) 6.43(1H, 2x.s)5 6.85-7.2(4H, m), 7.2-7.85( 1 OH, m)? 8.25-8·5(1Η，m)· 實施例l4~ N-(l-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4-基）_2-5 [2-(2,3_二氟苄硫基）-4-酮基·4Ηα奎啉-1-基]->1-(4，_三氟甲基聯笨-4-基甲基）乙醢胺二酒石酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 實施例5係依實施例1之方法轉換成二酒石酸鹽。實施例15 — Ν·(1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-基）-2-15 U-(2,3-二氟苄硫基）_4_酮基-4H-喳啉_1_基]-Ν_(4·-三氟甲基聯苯-4-基曱基）乙醯胺二氣化氫

實施例5(1.0克）係溶於異丙醇（10毫升）中，並加入1 莫耳濃度HC1於乙醚（4毫升）。形成濃稠的沈澱物。在減壓下蒸乾混合物，加熱殘餘物溶於異丙醇（1〇毫升）中。待 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 五、發明說明（8G 冷卻後將濃稠沈殿物過渡並乾燥。將〇·2克之此材料於異丙醇（10毫升）中再結晶以生成標題化合物（0132克）。lfl_ NMR(CD3OD)(5 1.9-2.6(4H, m)? 3.0-3.5(4H5 m)? 3.36 + 3·41(3Η，2xs)，3·5-3·8(4Η，m)，7·0-7·5(4Η，m)，7·5-7·65(3Η, m)，7·65-7·85(5Η，m)，7·9-8·2(2Η，m)，8.4歸8·55(1Η，m)· 實施例16 — N-( 1 -(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4-基）-2-[2-(2,3-二氟苄硫基）-4-酮基-4Ή ^奎琳-1-基卜N-(4.-二 0α 甲聯苯-4-基甲基）乙醯胺單對甲笨磺酸鹽 10

.TsOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在實施例5(1·0克）於四氫呋喃（THF)(10毫升）之溶液中加入對曱苯磺酸單水合物（1當量）於THF(5毫升）之溶液，並在0°C下攪拌混合物。於1 8小時之後再加入THF，混合物經過濾並乾燥形成固體（〇·87克）。將〇.7克此材料溶於THF(9毫升）中並置於〇°C下18小時。形成之固體經過濾及以THF(2毫升）清洗並乾燥成為標題化合物之結晶鹽（0.67 克）。】H-NMR(CD3OD) (51·9-2·4(4Η, m)，2.31(3H，s)， 3.0-3.45(7H，mfs)，3.5-3.75(4H，m)，4.3-4.55(3H，m)，4.6-5·0(2Η，m)，5·40 + 5·73(2Η，2xs)，6·47(1Η，s)，6·95-7·3(5Η， m)，7·3-7·85(13Η，m) (5 ·2-8·35(1Η，m)· -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）訂--------- 90. 11. 2,000 1293293 A7

五、發明說明（81) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例17 — N-( 1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4_基）-2-[2-(2-(2，3-«一氣本基）乙基）·4·嗣基- 4H[1，8]茶咬-1-基]·ν_ (4^三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽

將實施例8(8克，1當量）與L·酒石酸（1.67克，1當量） 10 溶於甲醇（5〇毫升）及蒸乾成濃漿狀，以乙醚研碎而生成二酒石酸鹽，呈灰白色固體(9.54克）。4 NMR(CD3〇D)，<5 1·53-1·64 以及 1·70-1·87(4Η，m)，2.15-2.43 以及2.55-2·69(4Η，m)，2·93-3·50(11Η，m)，4·05-4·32(1Η，m)，4·19(2Η， s)，4·61，4·87, 5·42, 5·67(4Η，4x s)，6.08, 6·11(1Η，2x s)， 15 7·〇9-7·94(12Η，m)，8·49(1Η，m)，8·82-8·90(1Η，m); MS(APCI+)測得之（M+l)=719, C40H39F5N4O3 之理論值為 718 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例18 — N-(l-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-基）-2-[2-(2_(2,3-二氟苯基）乙基）-4-酮基-4H[1，8]萘啶-1-基；|_N_ 20 (4’_三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺單氣化氫鹽

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ---- 90· 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（82) 將實施例8(0.5克）於甲基乙基酮（4毫升）與4莫耳濃度HC1於二哼烷（0.174毫升）混合。置於〇它下18小時辰之後，濾除少量的固體。母液在減壓下蒸乾，殘餘物在丙嗣 (4毫升）中結晶。形成之固體於丙酮中再結晶以生成標題化 5 合物（〇,336 克）。NMR(CD3OD)，J 1.85_2.5(4h，m)^ 2·95-3.15(4Η，br)，3.15-3.5(7H，SS +m)，UGH，m), 4’38 + 4.61(1H, br m), 4.74 + 4.97(2H, 2xs), 5.4-6.0(2H, br), 6.29(1H, s), 7.0-7.25(3H, m), 7.3-7.65(2H, m), 7.65-7^9(7^ m), 8.6-8.7(114, m), 8.8-8.9(lH, m). 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例19 一 N-( 1 -(2-甲氧基乙基）尖氫吡唛」4_基）-2_ [^-(2-(2,3-一鼠苯基）乙基）_4_鲷基-4H[1，8]蓁咬 _1_基]_Ν_ (4 -二氟甲基聯苯基曱基）乙醯胺二氣化氧

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 將實施例8(0·321克）於乙醇（3毫升）與4莫耳濃度HC1 20於二4烷（0.25毫升）攪拌過夜。過濾收集固體、以水清洗乙醇並乾燥成為標題化合物（〇·31克）。iHNMRCCDgOD), 5ΐ·8-2·55(4Η，ιη)，3·0-3·8(15Η，πι)，4·15-5·1(3Η，ηι)，5·6-6.6(2H, br), 6.94 + 6.97(1H, 2xs), 7.0-7.25(3H? m), 7.3- 7·95(9Η，m)，8·8-8·95(1Η，m)，9·15-9·25(1Η，m)· -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公楚） 1293293 A7 B7 五、發明說明（83) 下列實施例係依實施例1的方法使用適當的溶劑製備，例如：二曱基甲醯胺或二氣甲烷：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _列前输麵名稱 20 Int. E3 Int. A2 FiXs Vrr^F Et2N〜N^XJ N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(4-氟彳硫基)冬酮基-4H-4啉-1 -基]-N-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 21 Int. E4 Int. A2 xXy u F^s V nrC^F Et2N〜NvAJ Ν«(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(4-氟苄硫基)-4·嗣基-5,6-伸丙基17比咬-1-基]-Ν-(4’-三氟甲棊-聯笨-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 22 Int.E12 Int· A2 Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)-4-酮基-5,6-伸丙基吡咬-1-基]-Ν+Γ-三氟甲基-聯苯斗基甲基)乙酿胺二酒石酸鹽請先閱讀背面之注意項再填寫本頁

I I I I I訂爾 1 I — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 90. 11. 2,000 A7 1293293 B7 五、發明說明（84) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 Int. E5 Int.A2 N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(4-乳笨基)乙基M-酮基-4H-喳味-1 -基]-Ν-β-三氟甲基聯苯冬基甲基) 乙醯胺 24 Int. E6 Int. A2 N-(2-二乙胺基乙基)-2·[2-(2-(3,4· 二氟苯基)乙基>4-酮基-4Η-4啉-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 25 Int. E8 Int. A2 Ν·(2-二乙胺基乙基)-2-Ρ-(2>(2-氟苯基)乙基)-4-酮基4H-喳味小基]-N«(4*_三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 26 Int. E9 Int. A2 Et2N〜NJ^ N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(3-氣苯基)乙基)*4-明基味-1 -基]_ N*(4’-三氟甲基聯苯冰基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 27 IntE21 IntA2 FlV^? nr^FF: N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2·(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4Η-[ 1，8]萘啶-1 -基)]-Ν-(4·-三氟曱基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石駿鹽 28 Int E21 IntA40 1^-(丨-乙基六鼠°比咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)·4-酮基-4Η-[1，8]萘啶小基)]-Ν-(4*-三氟甲基聯苯-4-基曱基)乙醯胺 29 Int. E2 Int. A40 \XN>sxJ Ν-( 1 -乙基六鼠0比咬-4-基)-2-[2-(2· (2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4Η-喳味小基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -86- · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91. 1. 2,000 1293293 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（85) , 30 Int. E2 Int. A22 NK2-吡咯啶·丨-基乙基)-2-[2»(2-(2,3·二氟苯基)乙基>4-酮基"4H-喹琳-1 -基】-Ν-(4，·三氟甲基聯苯《4·基甲基)乙釀胺二酒石酸鹽 31 Int. E2 Int. A41 YJ 1^(1-異丙基六氫叱咬《4-基)-2-[2-(2»(2,3-二氟苯基)乙基>4酮基WH-喳你小基]-Ν«(4*·三氟甲基聯苯斗基甲基)乙醢胺二酒石酸鹽 32 Int. E2 Int. A20 Ν-(2-六氩吡啶-1 -基乙基)-2-[2*(2-(2,3-二氟笨基)乙基酮基·4Η·喳味]·基]-Ν-(4·-三氟甲基聯笨冬基甲基)乙醢胺二酒石酸鹽 33 Int. E22 Int· A2 Et2N〜NxJU^ Ν»(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟羊硫基)7-氟斗酮基《4Η-唼味-1 -基]-Ν-(4*-三氟甲基聯苯冬基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 34 Int. E26 Int. A2 F'0^L〇；i； Ν-(2-二乙胺基乙基)-5·[2«{2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-7-酮基-7H-嚓吩并 P，2b]吡啶-4-基]-N-(4f-三氟甲基聯苯《4·基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 35 Int· E24 int. A2 rr0j< N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基>4-酮基》4H-噻吩并 [3,4-b]吡咬-1-基]-N-(4·-三氟甲基聯苯基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 36 Int. E23 Int A2 -87- N«(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2·(2,3-二氣笨基)乙基)·5-乙基-4-明基-4Η-吡啶-丨-基】-Ν-(4·-三氟甲基聯苯 -4-基甲基)乙醢胺二酒石酸鹽訂——丨-----% f清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91· 1. 2,000 参 1293293 A7 B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 Int. E2 Int. A42 FlV^nX)rjcFF N-( 1 -(2-甲氧基乙基)六氫比咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)冰酮基-4H-喳啉小基]小|-(4匕三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 38 Int. E2 Int. A5 N-( 1 -曱基六氫叱咬-4-基)-2-U-u-(2,3-二氣本基)乙基)-4-8¾基-4Η-σ奎琳小基]小1-(4’-三氟曱基聯苯斗# 甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 39 Int. E27 Int. A2 Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4hl·噻吩并 P,4-b]吡啶小基]-N-(4，-三氟甲基聯苯1基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 40 Int. El Int. A40 N-(丨-乙基六鼠*^比咬-4·基)-2-[2_ (2,3-二氟苄硫基)-4-酮基 1 -基]-N-(4f-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 41 Int. El Int. A22 N-(2-吡略啶-1 -基乙基)-2-[2-(2,3--一氣卞硫基)-4-綱基-414-。奎嚇>-1 · 基]-N-(4·-三氟甲基聯笨-4-基甲基) 乙醯胺二酒石酸鹽 42 Int. E30 Int. A40 N-( 1 -乙基六氫吡啶-4-基)-2-[6-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-4-酮基-4H-吡唑并[3,4b]吡啶-7-基]-Να-三氟甲基聯苯-4-基曱基) 乙醯胺二酒石酸鹽 -88-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 90. 11. 2,000 1293293 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（87) 43 Int. El Int· A41 N-( 1 ·異丙基六鼠^比咬-4-基)-2-[2-(2,>二氟苄硫基)-4-酮基-4H-4味-1 -基]-N-(4’-三氟-甲基聯苯斗基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 44 Int. E2 Int. A25 0 bnC3 N-( 1 -乙基六氫吡啶-4-基甲基)-2[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4胴基-4H-喳°林小基]-Ν-(4*-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 45 Int. El Int. A24 On^/ Ν - (3-二乙胺基丙基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)·4·嗣養jH-喳啉·1 -基]-Ν-β-三氟甲基聯笨-4-基曱基) 乙醯胺二酒石酸鹽 46 Int. E2 Int A32 Ν-(4·-比略啶-丨·基丁基)-2-[2-(2-(2,3-二氣苯基)乙基)-4-嗣基-4Η-σ奎啉小基]·Ν-(|-三氟甲基聯苯-4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 47 Int. E2 Int. A24 Ν-(3·二乙胺基丙基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-州-喳味-1 -基]-N-(4f-三氟曱基聯笨斗基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 48 Int. El Int. A32 务令rr〇rj< N-(4-吡略啶-1-基丁基)-2-[2-(2,3-二氣^^硫基)-4-嗣基-4H-啥咐-1 _ 基]-N-(4*-三氟甲基聯苯斗基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 _ B7 五、發明說明（88) 49 Int E25 Int A40 N-( 1 -乙基六氫吡啶基)-2-[5-(2,3-二氟苄硫基)·7-酮基-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶斗基]-Ν-(4，-三氟甲基聯苯*4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 50 Int. E28 Int.A2 Ν<2·二乙胺基乙基)-2-[5-(2-(2,3-二氣苯基)乙基)-2- ▼基-7-嗣基· 7H-噻唑并[4,5-b]吡咬基]-N-(4，-三氟甲基聯苯》4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 51 Int. El Int. A27 N*(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)-4-酮基·4Η·4味-1 -基]-N-(4’-乙基聯苯4-基甲基)乙醢胺二酒石酸鹽 52 Int E2 Int. A27 N-(2-二乙胺基乙基 >·2-[2·(2«(2,3-二氟苯基)乙基>4-酮基4Η-噎味-1 -基]-Ν-(4，·乙基聯苯斗基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 S3 Int. El Int A28 Ν~(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-^ —氣 ;硫基)斗酮基《4Η-喳啉小基]-Ν-(4，-異丙基聯苯>4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 54 Int. E2 Int. A28 Ν·(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟苯基)乙基]-4-酮基-4Η-喹你-1-基]-Ν<4’-異丙基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -90- - 訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 五、發明說明（89) 55 Int E34 Int. A2 0 NK2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟 ¥硫基)~4-網基》4H[1，8]茶咬-1-基]_ NK4*-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙酸胺二酒石酸鹽 56 Int. E34 Int. A40 如^〇^ 1 N-( 1 -乙基六風咬-4-基)-2-[2_ k2,3-二氣 ¥ 硫基)~4_ 網基》4Η-[ 1，8] 萘啶小基]-Ν-(心三氟甲基聯苯>4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 57 Int. E2 Int A26 Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2> 二氟苯基)乙基>4-酮基《4Η-喳啦--基]-Ν-(4’-甲基聯苯斗基甲基)乙酿胺二酒石酸鹽 58 Int. El Int. A26 sl-(2-二乙胺基乙基)~2-[2·(2,3-二乳苄硫基)冬酮基·4Η-4味小基]-Ν· (4*-曱基聯苯*4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 59 Int. E2 Int. A43 rrNj^ 产 qA^nJ Ν-( 1 -乙氧羰基甲基六氫吡咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基Μ-酮基《4Η-喹參1 -基]-义(4*-三氟曱基聯苯》4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 60 Int. E21 Int A41 Ν·( 1 -異丙基六氫吐啶》4·基>2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)冬酮基-4Η-[1，8]萘咬小基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 -91- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91. 1. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 _B7 五、發明說明（9〇) 61 Int. El Int. A30 ;N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟卞硫基)-4-嗣基-4Η-^°ί^-1·基]-Ν· |(3’，4’二甲基聯苯-4-基曱基)乙醯胺二-酒石酸鹽 62 Int. E21 Int. A48 >f°YN^ iN-( 1 -(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-^基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-4H-[ 1,8]萘啶-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯·4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 63 Int. El Int· A31 Ν·(2·二乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)-4-酮基-4Η-«奎味小基]-Ν-|(3*，4’二氟聯苯-4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 64 Int. E35 Int. A2 ;Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[6-(2>二氟丨节硫基)-4-酮基-4Η-噻吩并[2,3-b] σ比咬-7-基]-Ν·(4*-三氟曱基聯笨-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 65 Int. E34 Int. A5 丨Ν-( 1 -甲基六氫吨啶冰基)-2-[2-:(2,3-二氟苄硫基)-4-酮基-4Η-[ 1,8] 萘啶小基]-Ν·(4，-三氟甲基聯苯4-:基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 66 Int. E2 Int. A40 〜N 一J |Ν-( 1 -乙基六氫吡啶-4-基)'-2-[2-(2-:(2,3,4-三氟苯基乙基)-4-酮基-4Η->奎啉-1 -基]-N-(4f-三氟-甲基聯笨-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 -92- -------費---------π---------隹. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 67 Int. E29 Int. A2 F ffV 會s N-(2-二乙胺基乙基)-2-[6-(2,3-二氟 %疏·基)-2-曱基~4-銅基-2,4-二風唑并[3,4-b]吡啶-7-基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 68 Int. E31 Int. A40 ..Ν-(丨-乙基六致°比咬_-4-基)-2-[6-(2-|(2,3-二氟苯基)乙基)-2-乙基斗酮 |基-2,4-二氫吡唑并[3,4-b]吡啶-7-|基]-Ν-(4*-三氟甲基聯苯斗基甲基） i乙醯胺二酒石酸鹽 ί 69 Int. E32 Int. A40 丨N-( 1 -乙基六氫吐啶-4-基)·2-[6-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-異丙基_4· 嗣基-2,4-二風*?比0坐弁[3,4-1>]1；比咬-7-基]-Ν-(4·-三氟曱基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 70 Int. E2 Int. A29 Fxy^xr Ν~( 1 -乙基六氮17比咬-4-基)-2-[2-(2_ (2,3-二氣笨基)乙基)-4-網基-4Η-楼味-丨-基]-Ν-(4’-乙基聯苯-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 71 Int. E28 Int. A41 [^Υν^Λ^ Ν-(卜異丙基六氫吡啶-4-基)-2-[5(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2- 曱基-7-酮基-7H-噻唑并[4,5b]吡啶-4-基]小K4*-三氟曱基聯苯Ι基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 72 Int. E28 Int. A42 N-( 1 -(2-曱氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-2-[5-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-7酮基-7H-噻唑并[4,5七]吡啶斗基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 -93- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 - 訂——,.---.---線赢 1293293 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（92) 73 Int. E36 Int. A40 N-( 1 -乙基六氮17比咬-4-基)-2·[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-5,6-伸丙基吡啶小基]-Ν-(4·-三氟曱基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 74 Int. E36 Int. A5 Ν-( 1 -曱基六氫说咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基Η-酮基5,6-伸丙基吡啶小基]-Ν·(4··三氟曱基聯苯-冬基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 75 Int. E36 Int. A42 Ν-( 1 -(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)冬[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)冰酮基-5,6-伸丙基^比咬-1 -基]-Ν-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 76 Int. E36 Int. A41 N-(1 -異丙基六氫吡啶基)-2-[2-(2-(2,3-二氣苯基)乙基)-4 _基-5,6-伸丙基吡啶-1 -基]Ν-(4·-三氟甲基聯笨-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 77 Int.E13 Int. A40 Ν-( 1 -乙基六氫®比咬-4-基)-2-[5-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-2-甲基-7-酮基-2,7-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基]-N-(4*-三氟甲基聯苯-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽 78 Int. E14 Int. A40 N-(丨-乙基六風0比咬-4-基)-2-[5-(2-(2,3-二氣苯基)乙基)-1-甲基-7-8¾ 基-1，7-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-4-基]-N-(4’-三1甲基聯笨-4-基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 訂--------- 1293293 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（93) 79 Int· E36 Int. A2 N*( 1 -乙基六氮咬 ~4-基)-2-[2-(2· (2,3-二氟苯基)乙基)-4-明基-5，6-伸丙基吡咬-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯笨4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 ♦ \ 80 Int. E33 Int. A40 \ Ν-( 1 -乙基六氮1^比咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-7-甲基冬酮 ] 基-4H-[1，8]萘咬小基]-Ν·(4’-三氟甲基聯苯》4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 81 Int. E33 Int. A2 Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2,3-二氣苯基)乙基)-7-甲基*4-嗣基_ 4Η-[1，8]萘啶-1-基]-Ν-(4*-三氟甲基聯苯斗基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 82 Int. E33 Int. A5 N-(l-甲基六氫吡啶-4-基)>2-[2-(2_ (2,3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-嗣基 4H-[1，8]萘咬-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯《4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 83 Int. E33 Int. A41 沁(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-2-[2-(2·(2,3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-酮基·4Η-[ 1，8]萘啶-1 ·基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯《4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 84 Int. E33 Int. A42 Ν-( 1 -(2-甲氧基乙基)六氩吨咬·4-基)-2-[2*(2·(2,3-二氟苯基)乙基)-7-甲基*4綢基·4Η·[1，8]綦啶-1-基]-5 Ν(4，-三氟甲基聯苯冬基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 -95- ί清璜背面意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 訂Γ 1293293 p A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（M) 85 Int. E12 Int. A5 N-(l-甲基六氫吡啶冰基)-2-[2-(2,3-二氣％硫基)~4-明基-5,6-伸丙基®it咬-1 -基]-N-(4*-三氣甲基聯苯· 4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 86 Int. E12 Int. A40 Ν-( 1 -乙基六風atb咬*4-基)-2-[2-(2,3-二氣 > 硫基)-4-嗣基-5,6-伸丙基此咬-1-基]-N~(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 87 Int. E12 Int. A41 ^1-(1-異丙基六氮||比咬*4-基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)斗酮基-5,6-伸丙基吡啶-1 -基]-Ν«(4*-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 88 Int. E12 Int. A42 咖令rroJ< N-(l-(2-甲氧基乙基)六氫吡咬-4-基)-2-[2-(2,3-二氟f硫基)冰酮基-5,6-伸丙基吡啶-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 89 Int E37 Int. A2 Ν>(2-二乙胺基乙基)-2_[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基>4-酮基-5,6-伸丁基吡啶小基]-Ν*(4’-三氟甲基聯苯冰基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 90 Int. El Int. A45 Ν-( 1 -甲基六氫0Λ咬》4-基V2-[2-(2,3-二氟$硫基)冬明基4H-唼啦-1 -基]-ΝΚ4，-氣聯苯>4-基甲基)乙酸胺二酒石酸鹽 -96- 訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（％) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 Int. E2 Int. A45 Ν-(1 -甲基六氫吡啶-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)冬酮基《4Η-喳味-丨-基]-N-(4L氣聯苯-4-基曱基)_ 乙醯胺二酒石酸鹽 92 Int. E2 Int. A44 nrc, N-(丨-乙基六氮®比咬-4-基)-2-[2-(2_ (2,3-二氟苯基)乙基>4-酮基-4H-喳咕小基]-Ν·(4’-氣聯苯-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 93 Int. E2 Int· A47 N-(l-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-. 基)-2-[2-(2*(2,3-二氟家基)乙基)-4-酮基-4H-唼味-基]-Ν·(4·氣聯苯4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 94 Int. E2 Int. A46 N-(l-異丙基六氫吡啶-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4 _基-4士 4參1-基]-Ν-(4,氣聯苯_4_基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 95 Int E30 Int. A2 0 Ν-(2-二乙胺基乙基)-2-[6-(2-(2,3_ 二氟苯基)乙基)-2甲基-4-酮基-4Η-此唑并[3,4b]吡啶-7-基]-Ν-(41，三氟甲基聯苯-4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽 96 Int. E34 Int. A48 彳丫」 Ν-( 1 -(第三丁氧基羰基)六比f 4-基)-2-[2-(2,3-二氟；硫基)冰酮’ 基 4Η·[ 1，8]萘啶-1 -基]-Ν-(4，-三氟甲基聯苯基甲基)乙醯胺、奪15?责 5CT6 匕ife-WK 頃^¾寫私頁) -97-

·111111.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（96) N-(l -乙基六氫吡啶-4-基)-2-[6-(2- Int. E38 fyV" ^f3 (2,3-二氟苯基)乙基)-2-(2甲氧基乙基)-4-酮基·4Η·吡唑并[3,4-b]吡啶- 97 Int. A40 y J ^基]-!^#，-三氟甲基聯苯-4-基曱基)乙醯胺二酒石酸鹽下列中間物係依實施例1之方法製備，但不包括在生物測試内：請先閱讀背之注編號前輸 F1

Int. El Int. A48

名稱 N-( 1 -(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-[2-(2,3-二敗卞硫基)~4_嗣基-4H-4琳-1 -基]三氟甲基聯苯· 4-基f基)乙醯胺項再填寫本頁

通里 I I « 訂 F2

Int· E2 Int. A48

N-(丨-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基《4Η-喳啉-1-基]三氟甲基聯苯_4_基甲基)乙醯胺 % ^齊ίρ*ρ曰慧財轰咼員X消費合作社印製 F3 F4

Int. E36 Int. A48

Int. El Int. A3 3

N-(l-(第三丁氧基羰基)六氫。比啶斗基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-酮基-5,6-伸丙基吡啶-1 -基]-N-(4L三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺

ΝΚ2-(Ν·-乙基-NH第三丁氧基羰基)胺基乙基)-2-[2-(2,3-二乳卞硫基)-4-酮基-4Η-«奎卜基]三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 A7 B7 五、發明說明（97) F5

Int· E2 Int. A3 3

N-(2-(N’-乙基-Ν’-(第三丁氧基羰基）胺基乙基)-2·[2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-4-酮基-4Η-喳啉-1·基]-Ν-(4'-三氟甲基聯笨·4-基曱基)乙醯胺 5 實施例99一 Ν-(2-二乙胺基乙基）-2-[4-酮基-2-(2-(2,3,4·三氟苯基）乙基）-4Η-4啉-1-基]-Ν-(4，-三氟曱基-聯苯-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽 I 1 10

r有1¾¾背面wpi意事項再壤寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將Ν，Ν-二乙基-Ν-(4’-三氟甲基-聯苯-4-基曱基）乙烷-1，2_二胺（0.242 克，〇·69 毫莫耳）(Int.A2)、1-(3•二曱胺基丙基）-3-乙基氰胺（〇·265克，1.39毫莫耳）、1羥基苯并三唑水合物（0·02克）、2-(4-酮基-2-[2-(2,3,4-三氟苯基）乙基]_ 4H-喳啉-1_ 基）乙酸（Ιιη·Ε10)(0·25，〇·69 毫莫耳）以及 N，N-二異丙基乙胺（〇·15毫升，0·86毫莫耳）於二氣甲烧（5毫升) 之溶液在室溫下授拌過夜，然後以碳酸氫納水溶液清洗及蒸乾。殘餘物以色層分析法（10克矽土匣，二氣曱烷_50〇/〇丙_7二氣甲烷）純化並以己烷研碎而生成標題化合物，呈白色固體（0.23克，47%)。iH-NMR(d6 DMSO,幾何異構物混合物）(5 0·89-0·98(6Η，m)，2·33-2·67(6Η，m)，2·84-

ϋ >1 ϋ ϋ ϋ 1 mm—*^WJ· ^ ϋ ·.1 n I n ^ I -99- 本紙張尺度適用中摱准Λ, 90. 11. 2,000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列化合物係依實.施例99之方法製備

N«(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2,4-二氟笨基)乙基M-酮基《4Η-喳啉-1 -基]-N-(4*-三氟-甲基聯苯基甲基）乙醯胺二酒石酸鹽 N-(2-二乙胺基乙基)-2-[2-(2-(3-氟笨基)乙基)冬酮基《4Η-嗲啦-1·基]-三氟甲基聯苯冬基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽實施例105 —N-(六氫吨唆冬基）·2-[2-(2,3-二氟苄硫 1293293 A7 __ B7 ___ 五、發明說明（98) 3·00(4Η，m)，3·45-3·61(2Η, m)，4·67/4·92(2Η，2x s)， 5·24/5·50(2Η，2x s)，6·02/6·05(1Η, 2x s)，7·19-7·20(4Η，m)， 7·51-7·88(9Η，m)，8·16(1Η，t) ; MS(APCI+)測得之 (M+l)=694 ; C39H37F6N302 之理論值為 693。 5 將d-酒石酸（0.028克，0· 19毫莫耳）添加在自由鹼（Ο·13 克，0.19毫莫耳）於甲醇（5毫升）之溶液中並加以攪拌。其生成的溶液經蒸乾後產生鹽（0.158克）。11^以1^((16〇1^〇，幾何異構物混合物1·00(6Η，br s)，2·51-2·97(1 OH，m)， 3·64(2Η, br s)，4·23(2Η，br s)，4·67/4·93(2Η，2x s)， 10 5·28/5·50(2Η，2x s)，6·05(1Η，br s) 7·23-7·83(13Η，m)， 8·17(1Η，s) ; MS(APCI+)測得之（M+1)=694 ; C39H37F6N302 之理論值為693. 名稱 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

I 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1293293 A7 五、發明說明（"） 5 基M-酮基-4H-喳啉· ^基卜叫斗匕三氟甲基聯苯-4_基曱基）乙醯胺二酒石酸

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在室溫下’在中間物F1(〇55克）於二氣甲烷（6毫升）中加入三氣乙酸（2.5毫升）。將混合物攪拌2小時後在減壓下移除溶劑’並加入乙醚。將所形成的固體過濾並以稀釋的碳酸氫鈉以及二氣甲烷分配。水層再以二氣甲烷萃取，合併之有機層經Κ/Ο3乾燥、過濾及在減壓下蒸乾成固體 (〇·42克）。將此自由鹼（0.42克）溶於甲醇（1〇毫升）中，加入酒石酸（0.044克）’攪拌混合物5分鐘，然後在減壓下蒸乾。以乙鱗研碎而形成灰白色固體之二酒石酸鹽（0.46 克）。NMR(d6 DMSO，幾何異構物ι·6-2〇5(4Η， m)，2.7-3.05(2H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.88(2H，s)，4.1-5.8(7H，br ms)，6·27+6·32(1Η，2xsm)，7·05+7·55(6Η，m) 7·55-7·95(8Η，m)，8·14(1Η，dt) ; MS(APCI)測得之 (M+l)=678 ; C37H32F5N302S 之理論值為 677。下列實施例係依實施例105之方法製備： -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9〇* Π. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293293 A7 B7 五、發明說明（10今例前_ 麟名稱 106 Int. F2 HNv^J N-(六氫口比咬-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟笨基)乙基)-4-酮基-4Η·4 啉小基]-Ν-(心三氟甲基聯笨斗基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 107 Int. F3 Ν-(六氫〃比咬-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二氟笨基)乙基)-4-綱基-5,6·伸丙基吡啶小基]-Ν-(4·-三氟甲基聯笨-4-基甲基)乙醯胺二酒石酸鹽 108 實施例62 HN^J Ν-(六氫吨啶-4-基)-2-[2-(2-(2,3-二#L笨基)乙基)-4-綱基_4Η· [1，8]萘啶-1-基]-Ν-(4:-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醆胺二酒石酸鹽 109 細列96 FiVs令 Ν-(六氮σ比咬-4-基)-2-[2-(2,3-二氟苄硫基)-4-酮基-4H-[1，8]萘啶 -1-基]-N-(4f-二乳甲基聯苯-4-基 -甲基)乙醯胺三氟基醋酸鹽 110 Int. F4 H N-(2-乙胺基乙基)-2-[2-(2,3-二氟羊硫基)-4-嗣基-4H- °奎咕-1 -基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺 111 Int. F5 ΡΧ^^ηΧ)^ρΡ Ν-(2-乙胺基乙基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-嗣基-4Η_4 冰-1-基]-Ν-(4*·三氣甲基聯苯-4-基甲基)乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 訂---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 1293293 Α7 ------ Β7 五、發明說明（i〇D 實施例115 —Ν·(1-(2-羥基乙基）六氫吡啶-4-基）-2_[2_ (2-(2,3-二氟苯基）乙基）-4-酮基-4Η-喳啉-1-基]-Ν-(4·-三氟甲基聯苯-4-基曱基）乙醯胺二酒石酸鹽 5

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將實施例59(0.18克，1當量）、硼氫化鋰（0.12毫升， 2莫耳濃度於THF，1當量）及乾燥THF(2毫升）之混合物在氬氣下回流加熱過夜，然後再加入〇.〇6毫升部分棚氫化鐘溶液並繼續加熱4小時。經蒸發，以水溶液處理及色層分析法（矽土，0-10%曱醇之二氣甲烷）後得到標題化合物 (〇·〇6克）。依實施例1之方法製備二酒石酸鹽。iH- NMR(DMS0，幾何異構物混合物）(5 1.5-2.1(411，111)，2.5-3·65(12Η，m)，4·15(2 H，s)，3·85-5·8(5Η，br m)，6·01 + 6·06(1Η，2xs)，7·0-7·95(14Η，m)，8·05·8·2(1Η，m); MS(APCI+)測得之（Μ+ 1) = 704 ; C4GH38F5N303 之理論值為 703 〇生物的數據 1. 篩選Lp-PLA2之抑制性酵素活性之測定係測量人造的受質（A)在37°C、含150 毫莫耳濃度NaCl於50毫莫耳濃度HEPES(N_2·^基乙基旅σ秦乙烧績酸）’酸驗度7.4之緩衝溶液中的轉換速 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a— a— n n n^OJ· I 1 ϋ 1 ϋ I ϋ 90. 11. 2,000 -103- 1293293 A7 B7 五、發明說明（1〇i) 率0 5 η 〇

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 測定係於96孔滴定板中進行。均一性之重組Lp-PLA2係使用鋅螯合管柱、藍色壤脂糖親和層析法以及陰離子交換管柱純化自桿狀病毒感染的 Sf9細胞。純化及超過濾後，將6毫克/毫升之酵素儲存於 4°C。使用自動化的滴定器將Π〇微升含化合物或載劑之緩衝溶液滴入測定板。加入20微升10x受質（A)(最終受質濃度20微莫耳濃度）及10微升稀釋酵素（最終濃度〇·2毫微莫耳濃度Lp-PLA2)啟動反應。在37°C下進行反應20分鐘，使用帶有自動授拌裝置之板计項益於405 nm下什謂。反應速率用吸光改變速率之測量。結果上述實施例之化合物經測試後其IC5G值介於<〇· 1至 100毫微莫耳濃度之間。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· 11. 2,〇〇〇

Claims

1293293 /、、申睛專利範圍 A8 B8 C8 D8 專利申請案第90124779號， ROC Patent Appln. Ν〇.90124779 修正之申請專利範圍中文本替換頁—附件(二） Amended Claims in Chinese - Er»cl‘ ni) (民國96年9月^日送呈） (Submitted on September \Z 9 2007) 年7月/1日修⑧正本一種式(I)化合物〇

、x n/'r3

R XD N\ /R5—R6 (I) 其中： ο 11 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^為苯f，視需要可經卜2、3或4⑽素取代； R與R共同與彼所連接的吼咬酮環碳原子形成稠合的 5-或6-員碳環或一稠合的苯并、吡啶并、噻唑、噻吩或吡唑環；視需要可經Cm烷基或Cw烷氧基 3烧基取代； R4為選擇性經nr9r10取代之Cl-6烷基，或R4為 HetC〇_4烷基，其中Het為5至7員含有一 n原子之雜環，該N原子可選擇性經可選擇性被〇R7交替取代之Q_6烷基所取代； R5為苯基； R6為苯基，其可進一步選擇性經Cw烷基、齒素或全氟-Cw烷基所取代； R7為氫或Cu院基； R9與R1G各自獨立為氫或C!·6烷基，或R9與Rio共同與彼所連接的氮形成5至7員環； -105 - 4 訂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90493B-接 2 [293293 六、申請專利範圍 Αδ Β8 C8 DS X為Ci-6伸烧基或(CH2)ns，μ 、 2. 如申請專利範圍第1項之七'中η為1 ' 2或3。同與彼所連接的㈣_#()化合物，其中R3共合嗔嗤基環，或稠合的ϋ子形成經甲基取代的稠合的苯并、士定并、喧吩3環性(環戍_環、或稠 3. 如申請專利範圍第i項^^«° ,^ Ό)化合物，其中R4将選自：2-(二乙胺基）乙基、丨 Τ κ係k 甲氧基乙基)六氫吼d茂六氯0比唆冰基、1_(2- 乙基吼錢-3·基。 u甲基六氫_·4·基或i- 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4. ΠΐΓ圍第1項之式_合物，其中R6為苯二二直置上經三氟甲基或乙基取代。 5·如申请專利範圍第1項之式伸燒基或卿。、之式(1)化合物’其中X為^ 專利範圍第」項之知)化合物，其中R1為苯 ,._ ^ 及R共同與彼所連接的 ==原:形成稍合的5姻性(環戊稀基)環、或^的本开或財并環；汉4為2仁乙胺基)乙基、卜 =:·六氫終‘基、1你甲氧基乙基)六氫岭4- 二其.^6基二氮比咬冰基或^乙基"比洛〇基；R5為 :土絲基，其可在位置經乙基或代；以及X為ch2s。 7.:申：專利範圍第1項之式σ)化合物，其中Rl為苯土’ :可經2,3-二氟取代；R2及r3，共同與彼所連接的㈣_環碳原子形成稠合的嗔唾基環，其可經甲基 -106 本紙張尺度適用巾_ g_(CNS)A4規格（210x297公$7 1293293 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取代、或苯并或吡啶并環；R4為2-(二乙胺基）乙基、^ 乙基六氫吡啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)六氩吡啶_4_基、 1-甲基六氫吡啶-4-基或1-乙基吡咯啶-3-基；R5為苯基；R6為苯基，其可在4位置經三氟甲基取代；以及 5 X 為(CH2)2。 8·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中Rl為苯基’其可經2,3-二氟取代；R2及R3，共同與彼所連接的吡啶酮環碳原子形成稠合的苯并或吡啶并環；R4為 K2-曱氧基乙基)六氫吡啶-4-基；R5及R6共同形成4_ 10 (苯基)苯基取代基，其中遠方之苯基環可經三氟甲基取代，較佳者在4-位置進行取代；以及X為CH2S或 (CH2)2 〇 9·如申请專利範圍第1項之式⑴化合物，其如實施例1 至115中任一所命名。 15 如申请專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自： (K2-甲氧基乙基）六氫吼啶冰基)-2-[2·(2,3-二氟苄硫基)冰酮基-4Η-喳咁基-1-基]-Ν-(4’三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醢胺；N-(l-(2-甲氧基乙基）六氫π比n定-4-基)-2-[2_ (2-(2,3-一氟苯基）乙基)-4-嗣基-4H-[1，8]茶咬-1基]-队 20 (4*_三氟甲基聯苯-4-基甲基）乙醯胺；或其醫藥學上可接受的鹽類，尤其是二酒石酸鹽、氣化氫、二氣化氫或對甲苯磺酸鹽。 11 ·如申请專利範圍第1項之式⑴化合物，係用於治療。 12·—種用於治療動脈粥瘤硬化之醫藥組成物，包含如申 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

4 訂

1293293 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍請專利範圍第1項之式(I)化合物以及醫藥學上可接受的載體。 13. —種治療相關於Lp-PLA2酵素活性之疾病狀態的醫藥組成物，其包含有效治療量之如申請專利範圍第1項 5 之式(I)化合物。 14. 一種製備如申請專利範圍第1項中定義之式(I)化合物的方法，其方法包含在形成醯胺之條件下，使式(II)化合物之酸： 10

i 訂 15 (II) 其中X、R1、R2及R3之定義如上述，與式(III)化合物之胺反應： r6-r5-ch2nhr4 (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R4、R5及R6之定義如上述 -108 -

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