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BRPI0114576B1 - composto derivado de piridinona, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e uso de um composto derivado de piridinona - Google Patents

composto derivado de piridinona, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e uso de um composto derivado de piridinona Download PDF

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BRPI0114576B1
BRPI0114576B1 BRPI0114576A BR0114576A BRPI0114576B1 BR PI0114576 B1 BRPI0114576 B1 BR PI0114576B1 BR PI0114576 A BRPI0114576 A BR PI0114576A BR 0114576 A BR0114576 A BR 0114576A BR PI0114576 B1 BRPI0114576 B1 BR PI0114576B1
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acetamide
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BRPI0114576A
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Andrew Leach Colin
Mary Bernadette Hickey Deirdre
Leo Pinto Ivan
Liddle John
John Ife Robert
Allan Smith Stephen
James Stanway Steven
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Smithkline Beecham Plc
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Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método de tratar um estado doentio e processo para preparar um composto". compostos de fórmula (i): são inibidores da enzima l~ p~-pla~ 2~ e são usados em terapia, em particular para tratar aterosclerose.

Description

“COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDINONA, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE PIRIDINONA” A presente invenção refere-se a certos compostos de pirimidinona, aos processos para a preparação deles, aos intermediários úteis para a preparação deles, às composições farmacêuticas contendo-os e ao uso deles em terapia, em particular no tratamento da aterosclerose. WO 95/00649 (SmithKline Beecham píc) descreve a fosfolipase A2 Fosfolipase Associada à Lipoproteína A2 (Lp-PLA2), a seqüência, o isolamento e a purificação dela, os ácidos nucleicos isolados codificadores da enzima, e as células hospedeiras recombinantes transformadas com o DNA codificador da enzima. Usos terapêuticos sugeridos para inibidores da enzima incluíram aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfüsão e inflamação aguda e crônica. Uma publicação subseqüente do mesmo grupo adicionalmente descreve esta enzima (Tew D. et al. Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 1996:16;591-9) na qual ela é referida como LDL-PLA2. Um pedido de patente posterior (WO 95/09921, Icos Corporation) e uma publicação relacionada em Nature (Tjoelker et al., vol. 374, 6 de abril de 1995, 549) descreve a enzima PAF-AH que possui essencialmente a mesma seqüência que a da Lp-PLA2 e sugere que ela pode ter um potencial como uma proteína terapêutica para regular eventos inflamatórios patológicos.
Tem sido mostrado que Lp-PLA2 é responsável pela conversão da fosfatidilcolina em lisofosfatidilcolina, durante a conversão de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em sua forma oxidada. É sabido que a enzima hidrolisa o mesmo sn-2 éster da fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfatidilcolina e um ácido graxo oxidativamente modificado. Ambos os produtos da ação da Lp-PLA2 são biologicamente ativos com lisofosfatidilcolina, em particular possuindo várias atividades pró-aterogênicas atribuídas à ela incluindo quimiotaxia monocítica e indução de disfunção endotelial, ambas as quais facilitam o acúmulo de macrófagos derivados de monócitos dentro da parede arterial. Portanto seria esperado que a inibição da enzima Lp-PLA2 interrompesse o desenvolvimento destas lesões enriquecidas com macrófagos (pela inibição da informação de lisofosfatidilcolina e de ácidos graxos oxidados) e assim sendo que fosse útil no tratamento da aterosclerose.
Um estudo recentemente publicado (WOSCOPS - Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) tem mostrado que o nível de enzima Lp-PLA2 é um fator de risco independente em doença arterial coronariana. O conteúdo de lisofosfatidilcolina aumentado de LDL oxidativamente modificada também é considerado como sendo responsável pela disfunção endotelial observada em pacientes com aterosclerose. Inibidores de Lp-PLA2 portanto podem proporcionar benefício no tratamento deste fenômeno. Um inibidor de Lp-PLA2 também pode encontrar utilidade em outros estados doentios que exibem disfunção endotelial incluindo diabetes, hipertensão, angina peitoral e após isquemia e reperfusão.
Em adição, os inibidores de Lp-PLA2 também podem possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva monócitos ativados, macrófagos ou linfócitos, visto que todos estes tipos de células expressam Lp-PLA2. Exemplos de tais distúrbios incluem psoríase.
Em adição, os inibidores de Lp-PLA2 também podem possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva oxidação de lipídeos conjuntamente com a atividade de Lp-PLA2 para produzir os dois produtos lesivos, a lisofosfatidilcolina e os ácidos graxos oxidativamente modificados. Tais condições incluem as condições acima mencionadas aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crônica.
Pedidos de patente WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098, e WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) descrevem, dentre outras coisas, as várias séries de compostos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil-azetidinona que são inibidores da enzima Lp-PLA2. Estes são inibidores de acilação, irreversíveis (Tew et al., Biochemistry, 37,10087, 1998).
Uma outra classe de compostos tem sido agora identificada os quais são inibidores de não-acilação da enzima Lp-PLA2. Assim, WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 e WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) descrevem uma classe de compostos de pirimidona. Agora verificamos que o anel de pirimidona pode ser substituído por um anel de piridona, para dar compostos possuindo boa atividade como inibidores da enzima Lp-PLA2.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): (I) na qual: R1 é um grupo arila, opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de C(i_ 6)alquila, Qi^alcoxila, C(i.6)alquil-tio, hidroxila, halogênio, CN, mono a perfluoro-C(i_4)alquila, mono a perfluoro-C^alcóxi-arila, e arilC^alquila; R2 é halogênio, C(i_3)alquila, C(i.3)alcoxila, hidróxiC(i.3)alquila, C(i_3)alqml-tio, Qi^alquil-sulfinila, aminoC(i.3)alquila, mono- ou di-C(i. 3)alquil-aminoC(i.3)alquila, C(i.3)alquil-carbonil-aminoC(i.3)alquila, C(i_ 3)alcóxiC(i.3)alquil-carboml-aminoC(i.3)alqmla, C(i_3)alqml-sulfonil-aminoC(i. 3)alquila, C(i-3)alquil-carboxila, C(i.3)alquil-carbóxiC(i.3)alquila, e R3 é hidrogênio, halogênio, C(i.3)alquila, ou hidróxiC(i. 3)alquila; ou R2 e R3 juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel carbocíclico fundido de 5 ou 6 membros; ou 2 3 R e R juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel de benzo ou de heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de halogênio, C^alquila, ciano, C(i.3)alcóxiC(i_ 3)alquila, C^alcoxila ou C(i.4)alquil-tio, ou mono a perfluoro-C(i.4)alquila; R4 é hidrogênio, C(i.6)alquila que pode estar não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, OR7, COR7, carboxila, COOR7, CONR9R10, NR9R10, NR7COR8, mono- ou di-(hidróxiC(i.6)alquil)amino e N-hidróxiC(i.6)alquil-N-C(i.6)alquil-amino; ou R4 é Het-C(0.4)alquila no qual Het é um anel de heterociclila de 5 a 7 membros compreendendo N e opcionalmente O ou S, e no qual N pode estar substituído com COR7, COOR7, CONR9R10, ou C(i.6)alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halogênio, OR7, COR7, carboxila, COOR7, CONR9R10 ou NR9R10, por exemplo, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila; R5 é uma arila ou um anel de heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de C(i.6)alquila, C(i.6)alcoxila, C(i.6)alquil-tio, arilQi^alcoxila, hidroxila, halogênio, CN, COR7, carboxila, COOR7, NR7COR8, CONR9R10, S02NR9R10, NR7S02R8, NR9R10, mono a perfluoro-C(i_4)alquila e mono a perfluoro-C(i_4)alcoxila; R6 é uma arila ou um anel de heteroarila está adicionalmente opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de Qi^alquila, Qi^alcoxila, C(i.6)alquil-tio, Cp. 6)alquil-sulfonila, arilQi^alcoxila, hidroxila, halogênio, CN, COR7, carboxila, COOR7, CONR9R10, NR7COR8, S02NR9R10, NR7S02R8, NR9R10, mono a perfluoro-C(i_4)alquila e mono a perfluoro-C^alcoxila, ou C(5.i0)alquila; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou C(M2)alquila, por exemplo C(M)alquila (por exemplo metila ou etila); R9 e R10 que podem ser iguais ou diferentes são cada um selecionados de hidrogênio, ou C(i_i2)alquila, ou R9 e R10 juntos com o nitrogênio no qual estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais outros heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados de hidroxila, oxo, Cp^alquila, C^alquil-carboxila, arila, por exemplo fenila, ou aralquila, por exemplo benzila, por exemplo morfolina ou piperazina; e X é um grupo C(2_4)alquileno (opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de metila e etila), CH=CH, (CH2)nS ou (CH2)nO nos quais n é 1, 2 ou 3.
Em um outro aspecto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) como definida acima na qual: R e R juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel de benzo ou de heteroarila opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de halogênio, C(M)alquila, ciano, C(i_4)alcoxila ou C(i.4)alquil-tio, ou mono a perfluoro-C(i.4)alquila.
Exemplos representativos de R1 quando um grupo arila incluem fenila e naftila. Preferivelmente, R1 é fenila opcionalmente substituída com halogênio, C^alquila, trifluorometila, C(i.6)alcoxila, preferivelmente, de 1 a 3 fluoro, com maior preferência, 2,3-difluoro).
Exemplos representativos de R incluem metila, etila, e trifluorometila quando R3 for hidrogênio.
Exemplos representativos de R3 incluem metila quanto R2 for metila. 21 2 Outros exemplos representativos de R e de R incluem quando R2 e R3 juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel carbocíclico de 5 membros (ciclo-pentenila) fundido, ou um anel fundido de benzo, pirido, pirazolo ou tieno.
Outros exemplos representativos de R2 e de R3 incluem quando R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel de pirazolo substituído no átomo de N com C(i.3)alquila ou metóxi-etila; e quando R e de R incluem quando R e R , juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam quer um anel de tiazolila, de tieno quer de pirido substituído com metila.
Preferivelmente, R2 e de R3 juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel carbocíclico de 5 membros (ciclo-pentenila) fundido, ou um anel fundido de benzo, pirido, tieno ou pirazolo.
Preferivelmente, R2 e de R3 juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel de tiazolila substituído com metila.
Exemplos representativos de R4 incluem hidrogênio, metila, 2-(dietil-amino)-etila, 2-(piperidin-l-il)-etila, 2-(pirrolidin-l-il)-etila, 3-(morfolin-4-il)-propila, l-etil-piperidin-4-ila e l-etil-pinOlidin-2-il-metila. Preferivelmente R4 é 2-(dietil-amino)-etila ou l-etil-piperidin-4-ila.
Outros exemplos representativos de R4 incluem piperidin-4-ila substituída na posição 1 com metila, isopropila, l-(2-metóxi-etila), l-(2-hidróxi-etila), t-butóxi-carbonila ou etóxi-carbonil-metila; etila substituída na posição 2 com amino-etila; 1-etil-piperidinil-metila; piperidin-4-ila; 3-dietil-amino-propila; 4-pirrolidin-l-il-butilae l-etil-pirrolidin-3-ila.
Preferivelmente R4 é l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila, 1-metil-piperidin-4-ila ou 1 -etil-pirrolidin-3-ila.
Exemplos representativos de R5 incluem fenila e piridila. Preferivelmente, R5 é fenila.
Exemplos representativos de R6 incluem fenila opcionalmente substituída com halogênio, ou trifluorometila, preferivelmente na posição 4 e hexila. Preferivelmente, R6 é fenila substituída com trifluorometila na posição 4.
Outros exemplos representativos de R6 incluem fenila substituída com ou mais Qi^alquila. Preferivelmente, R6 é fenila substituída com etila na posição 4.
Preferivelmente, R5 e R6 juntos formam um substituinte 4-(fenil)-fenila ou 2-(fenil)-piridinila no qual o anel de fenila remoto pode estar opcionalmente substituído com halogênio ou trifluorometila, preferivelmente na posição 4.
Preferivelmente X é C^alquileno, com maior preferência C(2_ 3)alquileno, mais preferivelmente, (CH2)2 ou CH2S.
Será reconhecido que dentro dos compostos de fórmula (I) há um subgrupo de compostos (grupo A) nos quais: R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro; R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 5 membros (ciclo-pentenila) fundido, ou um anel fundido de benzo ou de pirido; R4 é 2-(dietil-amino)-etila, l-etil-piperidin-4-ila, l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila, l-metil-piperidin-4-ila ou l-etil-pirrolidin-3-ila; R5 é fenila; R6 é fenila substituída com etila ou trifluorometila na posição 4; e X é CH2S.
Será reconhecido que dentro dos compostos de fórmula (I) há um outro subgrupo de compostos (grupo B) nos quais: R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro;
Λ J R e R, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel fundido de tiazolila substituído com metila, ou um anel de benzo ou de pirido; R4 é 2-(dietil-amino)-etila, l-etil-piperidin-4-ila, l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila, l-metil-piperidin-4-ila ou l-etil-pinOlidin-3-ila; R5 é fenila; R6 é fenila substituída com trifluorometila na posição 4; e X é (CH2)2.
Será reconhecido que dentro dos compostos de fórmula (I) há um outro subgrupo de compostos (grupo C) nos quais: R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro; R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel fundido de benzo ou de pirido; R4 é l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila; R5 e R6 juntos formam um substituinte 4-(fenil)-fenila no qual o anel de fenila remoto está substituído com trifluorometila, preferivelmente na posição 4; e X é CH2S ou (CH2)2.
Será reconhecido que os compostos da presente invenção podem compreender um ou mais centros quirais de modo que estereoisômeros podem ser formados. A presente invenção cobre todos tais estereoisômeros, incluindo os enantiômeros e diastereoisômeros individuais, e misturas dos mesmos.
Será reconhecido que em alguns casos, os compostos da presente invenção podem incluir uma função básica tal como um grupo amino como um substituinte. Tais funções básicas podem ser usadas para a formação de sais de adição de ácido, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritos por Berge, Bighley, e Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1997, 66, 1-19. Tais sais podem ser formados de ácidos orgânicos e inorgânicos. Seus exemplos representativos incluem ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetileno-salicílico, metano-sulfônico, etano-dissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, taurocólico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico, clorídrico, bromídrico, sulfurico, ciclo-hexil-sulfamico, fosfórico e nítrico.
Será reconhecido que em alguns casos, os compostos da presente invenção podem incluir um grupo carboxila como um substituinte. Tais grupos carboxila podem ser usados para a formação de sais, em particular de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritos por Berge, Bighley, e Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1997, 66, 1-19. Os sais preferidos incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio e de potássio.
Quando aqui usado, o termo "alquila" e termos semelhantes tal como "alcoxila" incluem isômeros de cadeia linear e ramificada. Seus exemplos representativos incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Quando aqui usado, o termo "arila" refere-se, a não ser que seja definido de outro modo, a um sistema de anel aromático mono- ou bicíclico contendo até 10 átomos de carbono no sistema de anel, por exemplo fenila ou naftila.
Quando aqui usado, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel heteroaromático mono- ou bicíclico compreendendo até quatro, preferivelmente 1 ou 2, heteroátomos cada um selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Cada anel pode possuir de 4 a 7, preferivelmente 5 ou 6, átomos no anel. Um sistema de anel heteroaromático bicíclico pode incluir um anel carbocíclico.
Quando aqui usados, os termos "halogênio" e "halo" incluem flúor, cloro, bromo e iodo e fluoro, cloro, bromo e iodo, respectivamente.
Os compostos de fórmula (I) mais preferidos são: N-( 1 -(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifeml)-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil)-4-il-metil)-acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, em particular o sal de bitartarato, de cloridrato, de dicloridrato ou de para-tolueno-sulfonato.
Visto que os compostos da presente invenção, em particular os compostos de fórmula (I), são intencionados para uso em composições farmacêuticas, será entendido que são, cada um, proporcionados na forma substancialmente pura, por exemplo de pelo menos 50% pura, mais adequadamente de pelo menos 75% pura e preferivelmente de pelo menos 95% pura (% é em uma base de p/p). Preparações impuras dos compostos de fórmula (I) podem ser utilizadas para preparar formas mais puras utilizadas nas composições farmacêuticas. Embora a pureza dos compostos intermediários da presente invenção seja menos crítica, será prontamente entendido que a forma substancialmente pura é preferida como para os compostos de fórmula (I). Preferivelmente, sempre que possível, os compostos da presente invenção são obtidos na forma cristalina.
Quando for permitido que alguns dos compostos desta invenção se cristalizarem ou sejam recristalizados em solventes orgânicos, os solvente de cristalização poderá estar presente dentro do produto cristalino. Esta invenção inclui dentro de seu escopo tais solvatos. Semelhantemente, alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados em solventes contendo água. Em tais casos água de hidratação poderá ser formada. Esta invenção inclui dentro de seu escopo hidratos estequiométricos bem como compostos contendo quantidades variáveis de água que pode ser produzida por processos tal como de liofilização. Em adição, diferentes condições de cristalização podem acarretar a formação de distintas formas polimórficas de produtos cristalinos. Esta invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I).
Os compostos da presente invenção são inibidores da enzima fosfolipase associada à lipoproteína A2 (Lp-PLA2) e como tais é esperado que sejam usados em terapia, em particular no tratamento de aterosclerose. Em um outro aspecto portanto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) para uso em terapia.
Os compostos de fórmula (I) são inibidores da produção de lisofosfatidilcolina pela Lp-PLA2 e portanto também podem possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva disfunção endotelial, por exemplo aterosclerose, diabetes, hipertensão, angina peitoral e após isquemia e reperfusão. Em adição, os compostos de fórmula (I) podem possuir uma aplicação geral em qualquer distúrbio que envolva oxidação de lipídeos conjuntamente como atividade enzimática, por exemplo em adição às condições tais como aterosclerose e diabetes, outras condições tais como artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro tal como doença de Alzheimer, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sépsis, e inflamação aguda e crônica.
Outras aplicações incluem qualquer distúrbio que possa envolver monócitos, macrófagos ou linfócitos, visto que todos estes tipos de células expressam Lp-PLA2. Exemplos de tais distúrbios incluem psoríase.
Conseqüentemente, em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de um estado doentio associado com a atividade da enzima Lp-PLA2 cujo método envolve o tratamento de um paciente necessitando do mesmo com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor da enzima. O estado doentio pode estar associado com o envolvimento aumentado de monócitos, macrófagos ou linfócitos; com a formação de lisofosfatidilcolina e de ácidos graxos livres oxidados; com a oxidação de lipídeos conjuntamente com a atividade de Lp-PLA2; ou com disfiinção endotelial.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de estados doentios mencionados acima em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico, anti-aterosclerótico, anti-diabético, anti-anginal, antiinflamatório, ou anti-hipertensão ou um agente para abaixar Lp(a). Exemplos dos citados acima incluem inibidores da síntese de colesterol tais como estatinas, antioxidantes tal como probucol, sensibilizadores de insulina, antagonistas de canal de cálcio, e drogas antiinflamatórias tais como NSAIDs. Exemplos de agentes para abaixar Lp(a) incluem os aminofosfonatos descritos em WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 e WO 98/28312 (Symphar AS e SmithKline Beecham).
Uma terapia de combinação preferida será o uso de um composto da presente invenção e uma estatina. As estatinas são uma classe bem conhecida de agentes abaixadores de colesterol e incluem atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina e rosuvastatina (também referida como S-4522 ou ZD-4522, Astra Zeneca). Os dois agentes podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, de acordo com o critério do médico.
Uma outra terapia de combinação preferida será o uso de um composto da presente invenção e um agente anti-diabético ou um sensibilizador de insulina, visto que doença cardíaca coronariana é a principal causa de morte para diabéticos. Dentro desta classe, compostos preferidos para utilização com um composto da presente invenção incluem os ativadores PPARgama, por exemplo GI262570 (GlaxoSmithKline) e a classe de glitazonas de compostos tais como rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazona e pioglitazona.
Em uso terapêutico, os compostos da presente invenção são normalmente administrados em uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção portanto proporciona, em um outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas adequadas incluem aquelas que estão adaptadas para administração oral ou parenteral ou como um supositório.
As composições farmacêuticas apropriadas incluem aquelas que estão adaptadas para administração oral ou parenteral ou como um supositório. Os compostos de fórmula (I) que são ativos quando dados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, tabletes, cápsulas ou confeitos rômbicos. Uma formulação líquida em geral consistirá de uma suspensão ou solução do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável em um veículo(s) adequado(s) por exemplo, etanol, glicerina, solvente não-aquoso, por exemplo polietileno-glicol, óleos, ou água com um agente de suspensão, agente conservante, agente aromatizante ou colorante. Uma composição na forma de um tablete pode ser preparada usando qualquer (quaisquer) veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s) rotineiramente empregado(s) para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose. Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando procedimentos de encapsulação rotineiros. Por exemplo, pelotas contendo o ingrediente ativo podem ser preparadas empregando veículos padrão e depois uma cápsula de gelatina dura pode ser cheia com as mesmas; altemativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada usando qualquer (quaisquer) veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e depois cápsula de gelatina mole pode ser cheia com a dispersão ou suspensão. Típicas composições parenterais consistem de uma solução ou suspensão de composto de fórmula (I) em um veículo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo polietileno-glicol, poli(vinil-pirrolidona), lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Altemativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração. Uma típica formulação de supositório compreende um composto de fórmula (I) que é ativo quando administrado nesta maneira, com um agente aglutinante e/ou lubrificante tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras gorduras ou ceras sintéticas ou vegetais de baixa fusão.
Preferivelmente a composição está na forma de dose unitária tal como um tablete ou cápsula. Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente de 1 a 500 mg (e para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I). O regime de dosagem diária para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 1.000 mg, preferivelmente entre 1 mg e 500 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea, ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 25 mg, de composto de fórmula (I), o composto sendo administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente os compostos serão administrados por um período de terapia contínua, por exemplo de uma semana ou mais.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto ácido de fórmula (II): (II) na qual X, R1, R2 e R3 são como definidos aqui anteriormente, com um composto aminado de fórmula (III): R6-R5-CH2NHR4 (III) na qual R4, R5 e R6 são como definidos aqui anteriormente; sob condições de formação de amida.
As condições de formação de amida adequadas são vem conhecidas na arte e incluem o tratamento do ácido de fórmula (II) com uma amina de fórmula (III) na presença de um agente copulante tal como l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (DEC) e 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt), ou hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HATU) e diisopropil-etil-amina, em um solvente aprótico tal como dicloro-metano ou dimetil-formamida.
Um composto de fórmula (II) pode ser prontamente preparado a partir de um éster de fórmula (IV) correspondente: na qual X, R1, R2 e R3 são como definidos aqui anteriormente, e R11 é C(i.6)alquila, por exemplo etila ou t-butila, pelo tratamento com um agente de desesterificação, por exemplo, quando R11 for t-butila, ácido trifluoro-acético ou quando R11 for etila, hidróxido de sódio em dioxano. A síntese total de compostos de fórmula (I) é ilustrada no seguinte esquema no qual R1 a R11 são como definidos aqui acima: Referindo-se ao esquema, o éster (IV) é normalmente preparado pela N-l-alquilação de (V), usando (VI), no qual R11 é como definido aqui acima por exemplo (VI) é bromo-acetato de t-butila ou bromo-acetato de etila, na presença de uma base por exemplo BuLi em THF ou hidreto de sódio em N-metil-pirrolidinona (NMP) (etapa c).
Quando X for CH2S, o intermediário chave (IV) poderá ser sintetizado pela reação de (XX) com dimetil-oxo-sulfônio-metil-ilídio, gerado via o tratamento de iodeto de trimetil-sulfoxônio com hidreto de sódio em baixa temperatura, para dar um ilídio de enxofre (XXII) (etapa q). Tratamento subseqüente de (XXII) com dissulfeto de carbono na presença de diisopropil-amina, seguida por R^Ha-L4, no qual L4 é um grupo de saída, dá o intermediário (IV) (etapa r).
Altemativamente, quando X for CH2S, o substituinte R’X poderá ser introduzido pela substituição de um grupo de saída L2 (por exemplo Cl) (etapa e) quer em uma piridina (VIII) quer em um N-óxido de piridina (XIV), para dar piridinas 2-substituídas (VII) e (XV). Transformação de (VII) ou (XV) na 4-piridona (V) é realizada pela desproteção do 4-oxigênio (por exemplo usando (Ph3P)3RhCl quando em etanol aquoso quando R12 = alila) (etapa d), seguida, para (XVI), pela remoção do substituinte N-óxido, usando hidrogênio na presença de Pd/C em ácido acético (etapa k). A piridina (VIII) ou o N-óxido de piridina (XVI) pode ser preparada(o) pelas etapas (i), (h), (g), (f), e (j), nas quais: (j) tratamento de (VIII) com ácido m-cloro-perbenzóico em dicloro-metano; (f) tratamento de (IX) com R12OH(X), no qual R12 é alila, e hidreto de sódio em DMF; (g) tratamento de (XI) com óxi-cloreto de fósforo; (h) tratamento de (XII) com HC1 aquoso com aquecimento; (i) tratamento de (XIII) com malonato de di-alquila inferior e 1 1 1Λ alcóxido de sódio em álcool (no qual R é Qi^alquila, tipicamente R = etila); e R^CEfeSH (XIX) é tipicamente preparado a partir de tioacetato, que é formado a partir do brometo de alquila correspondente R1-CH2Br.
Altemativamente, quando X for CH2S e R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formarem um anel benzo fundido, o intermediário (IV) poderá ser sintetizado a partir de materiais iniciais conhecidos pelas etapas (s), (c) e (v) nas quais: (s) tratamento de ácido de Meldrum (XXIII) com hidreto de sódio em temperatura baixa, seguido pela reação com fenil-isotiocianato e subseqüente tratamento com R1-CH2-L4; (c) como discutido aqui acima; (v) tratamento de (XXXV) com ácido trifluoro-acético.
Quando X for alquileno, é preferível usar as etapas (m) e (h) (intermediários (XVII), (XVIII)) ou etapas (n) e (p) (intermediários (XIX), (XX), (XXI)) nas quais: (h) transformação de uma piridina 4-substituída em uma 4-piridona por exemplo pelo tratamento de (XVII) R14 = Cl com um HC1 aquoso e dioxano, ou desproteção de R14 = OR12, por exemplo usando condições da etapa (d). (m) extensão de cadeia de uma 2-alquil-piridina, por exemplo, na onde X = YCH2CH2 pelo tratamento de uma 2-metil-piridina (XVIII) com R1-Y-CH2-L4 (XVI) no qual L4 é um grupo de saída e uma base forte, tal como BuLi, em THF.
Na rota alternativa, o grupo 3-éster é removido do intermediário (XIX) R15 = C(i_6)alquila por aquecimento em difenil-éter onde R15 = tBu (etapa n); Intermediário (XIX) é formado a partir de 2,6-dioxo-l,3-oxazina (XX) e de éster (XXI) pelo tratamento com uma base tal como NaH emDMF ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em dicloro-metano. Síntese de (XX) a partir de materiais iniciais conhecidos pode ser obtida via as etapas (w) e (c) ou etapas (y) e (c) nas quais: (c) na qual: (w) tratamento de (XXVII) com azidotrimetil-silano em THF; (y) tratamento de (XXVI) com fosgênio; (c) como descrito aqui acima.
Será reconhecido por aquelas pessoas experientes na arte que todos os outros materiais iniciais e intermediários são quer compostos conhecidos quer podem ser preparados por métodos da literatura, tais como aqueles descritos em "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" de Richard Larock (VCH, 1989), aqui incorporado como referência.
Como será reconhecido por aquelas pessoas experientes na arte pode ser necessária ou desejável em qualquer estágio na síntese de compostos de fórmula (I) a proteção de um ou mais grupos sensíveis na molécula de modo a prevenir reações secundárias indesejáveis. Os grupos protetores usados na preparação de compostos de fórmula (I) podem ser utilizados na maneira convencional. Veja por exemplo, aqueles descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Green e Peter G. M. Wuts, second edition, (John Wiley and Sons, 1991), aqui incorporado como referência, que também descreve métodos para a remoção de tais grupos. A presente invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplos: A estrutura e a pureza dos intermediários e dos exemplos foram confirmadas por 'H-NMR e (em quase todos os casos) por espectroscopia de massa, até mesmo onde não estiver explicitamente indicado abaixo.
Intermediário Al: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-benzaldeído Um frasco de 3 1, de 3 bocas, equipado com agitador de topo, condensador e entrada/saída de argônio, foi carregado com ácido 4-trifluoro-metil-benzeno-borônico (90,0 g, 0,474 mol), 4-bromo-benzaldeído (83,29 g, 0,450 mol) e 1,2-dimetóxi-etano (1,3 1), seguido por carbonato de sódio aquoso 2 M (474 ml) e acetato de paládio (5,32 g, 0,0237 mol). A mistura agitada foi aquecida para refluxar por 4 h sob argônio, depois permitida esfriar para a temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de hyflo. O filtrado foi diluído com salmoura saturada e extraído 3 x com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e filtrados através de hyflo, dando um filtrado laranja claro que foi evaporado para dar um sólido (ca. 120 g, bruto). Cromatografia flash (sílica, 10-50% de dicloro-metano em éter de petróleo, degraus de 10%) deu um sólido branco que dissolveu em hexano (500 ml) ao ebulir. Cristalização, finalmente em gelo, deu o composto do título como um sólido que foi filtrado, lavado com hexano gelado e seco, (86,33 g, 77%). !H-NMR (CDCI3) δ 7,77- 8,03 (8H,m), 10,09 (1H, s).
Intermediário A2: N,N-Dietil-Nt-(4’-trifluorometiI-bifenil-4-il-metil)- etano-1,2-diamina 4-(4-Trifluorometil-fenil)-benzaldeído (85,43 g, 0,3414 mol) (Int. Al) e peneira molecular A4 (400 g, pré-seca a 120°C) foram suspensos em dicloro-metano (1,4 1), depois N,N-dietil-etileno-diamina (47,97 ml, 0,3414 mol) foi adicionada. A mistura foi deixada na temperatura ambiente por 16 h com agitação ocasional, depois as peneiras foram filtradas e lavadas com dicloro-metano. Os filtrados combinados foram evaporados para um sólido amarelo e secos sob alto vácuo. Este material (114,3 g, 0,328 mol) em etanol (11) foi esfriado em um banho de gelo, e boro-hidreto de sódio (12,41 g, 0,328 mol) foi adicionado sob argônio com agitação. Evolução de hidrogênio foi observada. Após 30 min o banho de gelo foi removido, e a solução amarela turva foi deixada em repouso na temperatura ambiente por 16 h. O solvente foi removido em vácuo, água e salmoura foram adicionados, e a mistura foi extraída 3 x com dicloro-metano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar o composto do título como um sólido amarelo, (112,1 g, 98%). !H-NMR (CDC13) δ 7,66 (4H, s), 7,53-7,56 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 3,86 (2H, s), 2,47-2,75 (9H, m), 0,961,10 (6H, m); MS(APCI+) verificado (M+l)=351, C2oH25F3N2 requer 350. Intermediário A3: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-benzonitrila Preparado pelo método do intermediário Al usando ácido 4-trifluorometil-benzeno-borônico e 4-bromo-benzonitrila. ^-NMR (dô-DMSO) δ 7,99-7,94 (2H, d); MS(APCI+) verificado (M+l) = 248, Ci4H8NF3 requer 247.
Intermediário A4: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-benzil-amina, base livre e sal de cloridrato (a) Uma solução de intermediário A3 (75,5 g, 0,306 mol) em THF anidro (500 ml) foi adicionada por gotejamento em uma solução de hidreto de alumínio e lítio (460 ml, solução 1,0 M em THF) a 0°C sob argônio. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, depois água (17 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio 10% (10 ml) e água (50 ml) foram cuidadosamente adicionadas por gotejamento durante 8 h sob argônio. A mistura foi agitada por 16 h, depois filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em dicloro-metano (500 ml) e lavado com salmoura, seco e evaporado para dar o composto do título como um sólido creme (66,3 g, 86%). !H-NMR (CDC13) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H, d), 3,94 (2H, s), 1,50 (2H, s), MS(APCI+) verificado (M-NH2) = 235, C14H12F3N requer 251. (b) Em uma solução de intermediário A3 (96,7 g, 0,39 mol) em etanol absoluto (5 1) e ácido clorídrico concentrado (200 ml) foi adicionado paládio 10% sobre carvão vegetal (30,0 g, pasta 54% H20). A mistura foi agitada sob hidrogênio de 344,7 kPa por 16 h. Mais paládio 10% sobre carvão vegetal (25,0 g, pasta 54% H20) foi adicionado e a mistura foi agitada sob hidrogênio de 344,7 kPa por 16 h. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado para dar o sal de cloridrato do composto do título como um sólido creme (102,5 g, 91%). ’Η-ΝΜΙΙ (dó-DMSO) δ 8,61 (3H, s), 7,93 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,08 (2H, s); MS(APCI+) verificado (M-NH2) = 235, Ci4Hi2F3N requer 251.
Intermediário A5: N-(l-Metil-piperidin-4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)-benzil-amina Uma mistura de sal de cloridrato do intermediário A4 (6,0 g, 20,87 mol), 1 -metil-piperidin-4-ona (2,56 ml, 20,84 mol), triacetóxi-boro-hidreto de sódio (6,20 g, 29,25 mmol) e ácido acético (1,3 ml) em dicloro-etano (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob argônio por 16 h depois derramada em solução de hidróxido de sódio 2 M (150 ml). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas. Cromatografia (sílica, dicloro-metano para 97:3 diclorometano/amônia metanólica) deu o produto como um sólido creme (6,3 g, 87%). ‘H-NMR (CDC13) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H, [sic], 3,87 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,90-2,02 (4H, m), 1,45-1,51 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 349, C20H23N2F3 requer 348.
O seguinte intermediário foi preparado como descrito em WO 00/66567: No. Estrutura Nome A6 4-(4-Cloro-fenil)-benzil-amina Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário Al: No. Precursores Nome 4-bromo-benzaldeído, ... .. ... A7 ácido 4-metil-benzeno- , \A em . Λ . benzaldeido boronico 4-bromo-benzaldeído, 4-(4-etil-fenil)- ácido 4-etil-benzeno-borônico benzaldeido ^ 4-isopropil-iodo-benzeno, 4-(4-isopropil-fenil)- 4-formil-benzeno-borônico benzaldeido 4-bromo-o-xileno, ^ ... A10 ácido 4-formil-benzeno- , ’ em , Λ . benzaldeido boronico 3,4-difluoro-iodo-benzeno, . - ... ... 4-(3,4-diíluoro-feml)- All acido 4-formil-benzeno- . v ., ,, . a · benzaldeido boronico Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário A2: Precursores de amina quer estavam comercialmente disponíveis, quer foram prontamente preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis pelos métodos da literatura ou por poucas modificações dos mesmos.
No. Precursor Estrutura Nome N-(2-(piperidin-1 -il)-etil)-4-(4- A20 Int. Al trifluorometil-fenil)-benzil-amina N-(2-(pirrolidin-1 -il) - eti 1)-4-(4- ' trifluorometil-fenil)-benzil-amina (±)-N-( 1 -etil-pirrolidin-2-il-metil)- A23 Int. Al 4-(4-trifluorometil-fenil)-benzil- amina N-(3-dietil-amino-propil)-4-(4- ‘ trifluorometil-fenil)-benzil-amina A25 Int. Al N-(l-etil-piperidin-4-il-metil)-4-(4- trifIuorometil-fenil)-benzil-amina A26 Int. A7 N-(2-dietil-amino-etil)-4-(4-metil- fenil)-benzil-amina N-P-totil-^mo-etilH-íí-etiU feml)-benzil-amina A28 Int. A9 N-(2^etil-ammo-etil)4-(4- isopropil-feml)-benzil-amina A29 Int. A8 N-(l-etil-piperidin-t-ilH-(4-etil- íeml)-benzil-amma A30 Int. Al 0 N-(2-dietil-amino-etil)-4-(3,4- dimetil-fenil)-benzil-amina Tnt A11 N-(2-dietil-amino-etil)-4-(3,4- ' difluoro-fenil)-benzil-amina N-(4-pirrolidin-1 -i 1) -butil)-4-(4- ' trifluorometil-fenil)-benzil-amina N-(2-N'-t-butóxi-carbonil-N'-etil-A33 Int. Al amino)-etil)-4-(4-trifluoro-metil- fenil)-benzil-amina Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário A5: Precursores de piperidona quer estavam comercialmente disponíveis, quer foram prontamente preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis pelos métodos da literatura ou por poucas modificações dos mesmos.
No. Precursor Estrutura Nome N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-4-(4- A40 Int. A4 trifluorometil-fenil)-benzil- amina N-(l-isopropil-piperidin-4-il)- A41 Int. A4 4-(4-trifluorometil-fenil)- benzil-amina N-( 1 -(2-metóxi-etil)-piperidin-A42 Int. A4 4-il)-4-(4-trifluorometil-fenil)- benzil-amina 5 , N-( 1 -etóxi-carbonil-metil- A43 Int A4 piperidin-4-il)-4-(4- ‘ trifluorometil-fenil)-benzil- amina N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-4- A44 Int. A6 (cloro-fenil)-benzil-amina N-(l -metil-piperidin-4-il)-4- A45 Int. A6 (4-cloro-fenil)-benzil-amina N-(l -isopropil-piperidin-4-il)-A46 Int. A6 4-(4-cloro-fenil)-benzil-amina N-( 1 -(2-metóxi-etil)-piperidin- A47 Int. A6 4-il)-4-(4-cloro-fenil)-benzil- amina N-( 1 -(t-butóxi-carbonil)- A48 Int. A4 piperidin-4-il)-4-(4-trifluoro- metil-fenil)-benzil-amina Intermediário Bl: S-(2,3-difluoro-benzil)-éster de ácido tioacético Tioacetato de potássio (13,45 g, 1,2 equiv) foi adicionado em porções em uma solução de brometo de 2,3-difluoro-benzila (20 g, 1 equiv) em dimetil-formamida (200 ml) e a reação foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado e o filtrado foi particionado entre dietil-éter e água, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 20:1 petrol / acetato de etila) deu o composto do título como um sólido amarelo (18,35 g). !H-NMR (CDC13) δ 2,35 (3H, s), 4,15 (2H, d), 6,98-7,13 (3H, m).
Intermediário B2: 2,3-Difluoro-benzil-mercaptan Uma mistura de S-(2,3-difluoro-benzil)-éster de ácido tioacético (Intermediário Bl) (18,35 g, 1 equiv) e carbonato de potássio (25,11 g, 2 equiv) em metanol (200 ml) e água (400 ml) foi agitada durante a noite antes de ser derramada dentro de dicloro-metano (500 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada e destilada (125°C @ 560 Pa) para dar o composto do título como um óleo incolor (12,15 g). 'H-NMR (CDC13) δ 1,89 (1H, t), 3,78 (2H, d), 7,05 (3H, m).
Intermediário B3: 2,4-Di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H- [ 1 ] pirindina-3- carboxilato de etila Uma mistura de 2-amino-l-ciclo-penteno-l-carboxilato de etila (10,1 g, 1 equiv), malonato de dietila (9,9 ml, 1 equiv), etóxido de sódio (26,7 ml, 1,1 equiv., solução 21% em peso em etanol) em etanol foi aquecida em um vaso fechado a 110°C por 96 h. Após esfriamento o solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em água. A suspensão foi acidifícada com ácido clorídrico aquoso (pH~3) e o precipitado foi coletado e seco para dar o composto do título como um sólido marrom claro (11,52 g). 1 H-NMR (d6- DMSO) δ 1,27 (3H, t), 2,00 (2H, qn), 2,60 (2H, t), 2,73 (2H, t), 4,30 (2H, q), 11,62 (1H, br s), 13,18 (1H br s).
Intermediário B4: 2,4-Di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina uma mistura ae 2,4-di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina-3-carboxilato de etila (Int. B3) (11,52 g) e ácido clorídrico aquoso (2 M, 100 ml) foi aquecida durante a noite. Após esfriamento o solvente foi removido por secagem por congelamento e o composto do título foi obtido como um sólido marrom (8,02 g). 'H-NMR (d6-DMSO) δ 2,09 (2H, qn), 2,72 (2H, t), 2,93 (2H, t), 6,56 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 152; C8H9N02 requer 151.
Intermediário B5: 2,4-Dicloro-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina Uma mistura de 2,4-di-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina (Int. B4) (8,02 g) e óxi-cloreto de fósforo (40 ml) foi aquecida para refluxar durante a noite. O óxi-cloreto de fósforo em excesso foi evaporado e o resíduo foi derramado sobre gelo. O sólido marrom resultante foi filtrado e seco (7,36 g). 'H-NMR (CDC13) δ 2,17 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,07 (2H, t), 7,12 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 188; C8H735C12N requer 187.
Intermediário B6: 4-AIiI-óxi-2-cloro-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina Alil-álcool (4,1 ml, 1,2 equiv) foi adicionado por gotejamento em uma suspensão de hidreto de sódio (2,2 g, 1,1 equiv, dispersão 60% em óleo mineral) em dimetil-formamida (80 ml) sob argônio a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 20 min antes da adição por gotejamento em uma solução de 2,4-dicloro-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina (Int. B5) (9,42 g, 1 equiv) em dimetil-formamida (70 ml) a 0°C, agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 10:1 tolueno / acetato de etila) deu o composto do título como um sólido quase branco (8,99 g). 'H-NMR (CDCI3) Ô 2,11 (2H, m), 2,84 (2H, t), 2,97 (2H, t), 4,58 (2H, m), 5,30-5,46 (2H, m), 5,94-6,07 (1H, m), 6,59 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 210. CiiHi235C1NO requer 209.
Intermediário B7:4-Alil-óxi-2-cloro-6,7-di-hidro-5H-ll]pirindina-l-óxido Uma mistura de ácido 3-cloro-perbenzóico (19,5 g, 1,5 equiv) e 4-alil-óxi-2-cloro-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina (Int. B6) (8,99 g, 1 equiv) em dicloro-metano (100 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob argônio por 4 h, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada.
Cromatografia (sílica, 5% de metanol em dicloro-metano) deu o composto do título como um sólido branco (6,98 g). ‘H-NMR (CDC13) δ 2,97 (2H, t), 3,22 (2H, t), 4,57 (2H, m), 5,30-5,45 (2H, m), 5,93-6,08 (1H, m), 6,80 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 226; ChHi235C1N02 requer 225. Intermediário B8: 4-Alil-óxi-2-(4-fluoro-benzil-tio)-6,7-di-hidro-5H-[1 ] pi rindina-1-óxido 4-Fluoro-benzil-mercaptan (1,59 g, 1,2 equiv) foi adicionado por gotejamento em uma suspensão de hidreto de sódio (0,372 f, 1,0 equiv, dispersão a 60% em óleo mineral) em dimetil-formamida (30 ml) sob argônio a 0°C. A reação foi agitada por 20 min, antes da adição por gotejamento em uma solução de 4-Alil-óxi-2-cloro-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina-l-óxido (Int. B7) (2,1 g, 1 equiv) em dimetil-formamida (20 ml) a 0°C, a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 3% de metanol em dicloro-metano) deu o composto do título como um sólido quase branco (2,65 g), ’Η-ΝΜΙΙ (CDC13) δ 2,91 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,14 (2H, s), 4,43 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,84-5,97 (1H, m), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 332; Ci8Hi8FN02S requer 331.
Intermediário B9: 3-(4-Fluoro-benzil-tio)-l-óxi-6,7-di-hidro-5H- [l]pirindin-4-ol Uma mistura de 4-alil-óxi-2-(4-fluoro-benzil-tio)-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina-l-óxido (Int. B8) (2,65 g), cloreto de trifenil-fosfina-ródio (I) (0,740 g, 10% emmol) e l,4-diaza-biciclo[2,2,2]octano (0,27 g, 30% emmol) em etanol (90 ml) e água (10 ml) foi aquecida para refluxar durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado (sílica, 4% de metanol em dicloro-metano) para dar o composto do título como um sólido marrom (1,75 g). !H-NMR (d6-DMSO) δ 2,07 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,91 (2H, t), 4,14 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,47 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 292; C15H14FNO2S requer 291.
Intermediário B10: 4-Cloro-2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etiI)-quinolina Butil-lítio (4,76 ml, 2,5 M em hexanos, 1 equiv) foi adicionado por gotejamento em uma solução de 4-cloro-quinaldina (2,4 ml, 1 equiv) em tetra-hidro-furano (30 ml) a -78°C e a mistura reacional foi agitada por 15 min. Brometo de 2,3-difluoro-benzila (1,82 ml, 1,2 equiv) foi adicionado por gotejamento e a agitação foi continuada por 1 h. Após aquecimento para a temperatura ambiente a solução foi diluída com água e acetato de etila e a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 10:1 petrol / acetato de etila) deu 0 composto do título como um sólido branco (3,16 g). 'H-NMR (CDC13) δ 6,89-6,99 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,15 (1H, d); MS(APCI+) verificado (M+l) = 304; Ci7Hi235C1F2N requer 303.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do intermediário B10:______________._________________________________________ Intermediário B20: 2,4-Dicloro-quinolina Uma mistura de 2,4-di-hidróxi-quinolina (14 g) e óxi-cloreto de fósforo (40 ml) foi aquecida para refluxar durante a noite. O óxi-cloreto de fósforo em excesso foi evaporado e o resíduo foi derramado sobre gelo. O sólido resultante foi filtrado e seco para dar o composto do título como um sólido marrom (13,86 g). ‘H-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, m), 7,96 (2H, m), 8,03 (1H, d), 8,21 1H, dd); MS(APCI+) verificado (M+l) = 198; C9H535C12N requer 197.
Intermediário B21: 4-Alil-óxi-2-cloro-quinolina Alil-álcool (7,1 ml, 1,2 equiv) foi adicionado por gotejamento em uma suspensão de hidreto de sódio (3,83 g, 1,1 equiv, dispersão a 60% em óleo mineral) em dimetil-formamida (120 ml) sob argônio a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 20 min antes da adição por gotejamento em uma solução de 2,4-di-cloro-quinolina (Int. B20) (17,26 g, 1 equiv) em dimetil-formamida (80 ml) a 0°C, a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, tolueno) deu o composto do título como um sólido quase branco (13,56 g). !H-NMR (CDC13) δ 4,77 (2H, m), 5,30-5,57 (2H, m), 6,08-6,20 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,52 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd); MS(APCI+) verificado (M+l) = 220; Ci2Hi035C1NO requer 219.
Intermediário 22:4-AIil-óxi-2-2,3-difluoro-benzil-tio)-quinolina 2,3-Difluoro-benzil-mercaptan (Int. B2) (2 g, 1,1 equiv) foi adicionado por gotejamento em uma suspensão de hidreto de sódio (0,477 g, 1,05 equiv, dispersão a 60% em óleo mineral) em dimetil-formamida (50 ml) sob argônio a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 20 min antes da adição por gotejamento em uma solução de 4-alil-óxi-2-cloro-quinolina (Int. B21) (17,26 g, 1 equiv) em dimetil-formamida (30 ml) a 0°C, e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografía (sílica, 2:1 petrol / tolueno) deu o composto do título como um sólido quase branco (2,26 g). 'H-NMR (CDCI3) δ 4,68 (4H, m), 5,34-5,53 (2H, m), 6,06-6,17 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,96 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,90 (1H, dd), 8,11 (1H, dd); MS(APCI+) verificado (M+l) = 344; C19H15F2NOS requer 343. O seguinte intermediário foi preparado pelo método do intermediário B22: Intermediário B24: 4-Alil-óxi-2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-6,7-di-hidro-5H-[ 1 ] pirindin-1 -óxido O composto do título foi preparado a partir do Intermediário B7 e 2,3-difluoro-benzil-tiol pelo método do Intermediário B8.
Intermediário B25: 2-(2,3-Difluoro-benziI-tio)-l -óxi-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindin-4-ol O composto do título foi preparado a partir do Intermediário B24 pelo método do Intermediário B9.
Intermediário B26: Anidrido 3-azaisatóico Em uma solução agitada de anidrido 2,3-piridina-dicarboxílico (100 g, 1 equiv) em tetra-hidro-furano anidro (1 1) foi adicionado por gotejamento sob argônio a 38-46°C durante 1,25 h azido-trimetil-silano (97,9 ml, 1,1 equiv). A temperatura foi mantida a 45-50°C por mais 2 h, depois a mistura foi refluxada por 30 min, esfriada para a temperatura ambiente e etanol (43 ml, 1,1 equiv) foi adicionado por gotejamento. Com agitação por 16 h foi obtido um sólido quase branco que foi filtrado, lavado e seco, para dar o composto do título (90,7 g). ^-NMR (dõ-DMSO) 6 7,25-7,35 (1H, m), 8,30-8,35 (1H, dd), 8,65-8,7 (1H, dd), 11,3 (1H, br s).
Intermediário B30: 6-Metil-lH-tieno[3,2-d] [1,3|oxazina-2,4-diona 3-Amino-5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metila (2,0 g, 11,7 mmol) e hidróxido de sódio (0,89 g, 22,2 mmol) em 1:1 dioxano / água (40 ml) foi aquecido sob refluxo por 18 h, depois o solvente foi removido em vácuo. O sólido bruto foi dissolvido em água (30 ml) e fosgênio (15 ml, solução a 20% em tolueno, 30 mmol) foi adicionado durante 10 min com agitação. Após mais 30 min o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar o composto do título (0,44 g). ^-NMR (CDC13) δ 2,5 (3H, s), 6,7 (1H, s), 12,5 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+H-C02) = 140.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário B30:_________________________________________ Os seguintes intermediários foram preparados pelo método de Washbume e Park, Tet. Lett. 243 (1976):_____ _____________ Intermediário B45: l,5,6,7-Tetra-hidro-ciclo-penta[dl[l,3]oxazina-2,4-diona Tetrametil-silil-azida (1,28 ml, 1 equiv) foi adicionada por gotejamento em uma solução de anidrido l-ciclo-penteno-l,2-dicarboxílico (1,33 g, 1 equiv) em dicloro-metano (20 ml) e a mistura foi aquecida para 35°C. Após ca. 4 h evolução de gás cessou. Etanol (1 equiv) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 min, depois o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com éter para obter o composto do título (0,74 g). ‘H-NMR (de-DMSO) δ 2,00 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,68 (2H, m), 11,8 (1H, br s); MS(APCI+) verificado (M-l) = 152; C7H7NO3 requer 153. O seguinte intermediário foi preparado pelo método do Int. B45: Intermediário B50 :(2,4-Dioxo-4H-pirido [2,3-d] [1,3] oxazin-1 -iI)-acetato de etila Uma mistura 2:1 de anidridos 3- e 6-aza-isatóicos (3,55 g, 21,6 mmol) (Synthesis 1982, 11, 972) foi adicionada em porções em uma suspensão de hidreto de sódio (0,95 g, 60% em óleo, 23,8 mmol) em DMF (40 ml). Após agitação por 1 h, bromo-acetato de etila (2,64 ml, 23,8 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Gelo/água foram adicionados no resíduo e agitado por 1 h. O sólido rosa resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 40°C. O produto foi uma mistura 4:1 de isômeros [2,3-d] e [3,2-d]. Dados de ‘H-NMR do composto do título. 'ü-NMR (d^-DMSO) δ 1,21 (3H, t), 4,18 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,45 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 8,77 (1H, dd); MS(APCI+) verificado (M+l) = 251; C11H10N2O5 requer 250. O composto do título também pode ser preparado pelo seguinte método: Em uma mistura agitada de anidrido 3-aza-isatóico (Int. B26) (84,36 g, 1 equiv) e N,N-diisopropil-etil-amina (94 ml, 1,05 equiv) em N-metil-pirrolidona (420 ml) foi adicionado por gotejamento sob argônio a 45-50°C, bromo-acetato de etila (57 ml, 1 equiv). Após 16 h a 50°C a mistura foi esfriada (banho de gelo) e água (560 ml) adicionada com agitação vigorosa. O sólido que precipitou foi filtrado, lavado com água e particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Um sólido insolúvel foi filtrado e descartado e a camada de acetato de etila foi lavada novamente com bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi triturado com uma mistura 1:1 de éter / petrol leve, filtrado, lavado e seco para dar o composto do título como um sólido quase branco, rendimento (5,60 g).
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário B50: Intermediário B70: terc-Butil-éster de ácido 5-(2,3-difluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico Em uma suspensão agitada, esfriada em gelo, de hidreto de sódio (1,96 g, 49,1 mmol, dispersão a 60% em óleo) em tetra-hidro-furano seco (100 ml) foi adicionado por gotejamento sob uma atmosfera de argônio aceto-acetato de terc-butila (7,4 ml, 44,6 mmol). Após mais 15 min, n-butil-lítio (18,7 ml, 46,8 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. Brometo de 2,3-difluoro-benzila (11,08 g, 53,5 mmol) foi adicionado por gotejamento 20 minutos mais tarde, depois a mistura foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após mais 15 min a mistura reacional foi derramada sobre uma mistura de água (150 ml) e ácido acético glacial (10 ml), extraída 3 vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com hidrogeno-carbonato de sódio saturado e depois com salmoura, secos (MgS04) e evaporados para dar um óleo amarelo. Cromatografia (sílica fina, acetato de etila - petrol leve) deu o composto do título como um sólido amarelo, rendimento de 9,05 g (71%). !H-NMR (CDC13) δ 1,45 (9H, s), 2,84-2,91 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,35 (2H, s), 6,92-7,04 (3H, m).
Intermediário B71: Etil-éster de ácido (3-terc-butóxi-carbonil-metil-2-[2-(2,3-difluoro-feniI)-etil] -4-oxo-4H- [ 1,8] naftiridin-l-il)-acético Em uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,562 g, 14,06 mmol, dispersão a 60% em óleo) em DMF seca (50 ml) foi adicionado por gotejamento terc-butil-éster de ácido 5-(2,3-difluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico (Int. B70) (3,63 g, 12,78 mmol). Após 10 min, etil-éster de ácido (2,4-dioxo-4H-pirido[2,3-d][l,3]oxazin-l-il)-acético (Int. B50) (3,21 g, 12,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com cloreto de amônio aq. saturado e extraído 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados. Cromatografia (sílica fina, acetato de etila - petrol leve) deu o composto do título como um sólido marrom claro, rendimento de 1,88 g (31%). !H-NMR (d6-DMSO) δ 1,31 (3H, t), 1,63 (9H, s), 2,95-3,03 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 4,27 (2H, q), 5,31 (2H, s), 7,01-7,11 (3H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m). O composto do título também pode ser preparado pelo seguinte método: Em uma solução esfriada em gelo de intermediário B50 (55,9 g, 1 equiv) e intermediário B70 (63,5 g, 1 equiv) em dicloro-metano (700 ml) foi adicionado sob argônio durante 45 min l,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (40 ml, 1,2 equiv). Após 1 h o banho de gelo foi removido e após mais 2,5 h a mistura foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, seca (Na2S04) e evaporada. O produto bruto foi cromatografado (sílica fina, acetato de etila - dicloro-metano) depois foi triturado com petrol leve para dar o composto do título (80,27 g).
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário B71: Intermediário B80: Etil-éster de ácido 5-(2,3-difluoro-fenil)-3-oxo-pentanóico Preparado a partir de aceto-acetato de etila pelo método do Int. B70. !H-NMR (CDC13) δ 1,27 (3H, t), 2,86-3,02 (4H, m), 3,43 (2H, s), 4,18 (2H, q), 6,92-7,07 (3H, m).
Intermediário B91:2-[6-(2-(2,3-Difluoro-feniI)-etil)-2-(4-metóxi-benzil)-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il-acetato de etila Em hidreto de sódio (0,315 g) em DMF seca (8 ml) a 0°C sob argônio foi adicionada uma solução de intermediário B70 (2,23 g) em DMF seca (8 ml) por gotejamento. Após agitação a 0°C por 30 min, uma solução de intermediário B60 (2,82 g) em DMF seca foi adicionada e a mistura foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 4 h na temperatura ambiente, a mistura foi derramada em solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre MgS04 e evaporados sob pressão reduzida para dar um óleo que foi cromatografado sobre sílica-gel. Isto deu um óleo amarelo (2,3 g). Uma porção deste material (0,50 g) em TFA (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 h, depois foi evaporada até a secura. Uma porção do resíduo foi adicionada em difenil-éter (5 ml), aquecida para refluxar por 40 min, depois foi esfriada e derramada em hexano. O precipitado foi filtrado e lavado com hexano para obter o composto do título. !H-NMR (CDC13) δ 1,27 (3H, t), 2,81 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,88-7,10 (5H, m), 7,23 (2H, d), 7,88 (1H, s).
Intermediário B92: 2-(6-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-acetato de etila Uma mistura de Int. B91 (0,48 g) e TFA (50 ml) foi aquecida sob refluxo por 17 h, depois o TFA foi removido em vácuo. O resíduo foi extraído com dicloro-metano, e os extratos obtidos foram cromatografados (sílica, 10% de metanol em dicloro-metano) para obter o composto do título como um sólido escuro (0,23 g, 64%). lH-NMR (CDC13) δ 1,27 (3H, t), 2,85 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,25 (2H, q), 4,97 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,95-7,09 (3H, m), 8,24 (lh, s).
Intermediário B93: Etil-éter de ácido 5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-3-(pirazol-4-il-amino)-pent-2-enóico 4-Nitro-pirazol (3,55 g, 1 equiv) em etanol (150 ml) foi hidrogenado sobre paládio 10% sobre carvão vegetal, depois o catalisador foi filtrado, Int. B80 (8,0 g, 1 equiv) foi adicionado e o solvente foi removido em vácuo. Ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para 100°C sob argônio por 2 h. Cromatografia (sílica, dicloro-metano / acetato de etila) deu o composto do título como um sólido pálido (5,7 g, 56%). *H-NMR (CDC13) δ 1,29 (3H, t), 2,48 (2H, t), 2,80 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,74 (1H, s), 6,78 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,46 (2H, s), 9,75 (1H, s), 11,1 (1H, br s).
Intermediário B94: 5-(2-(2,3-Difluoro-feniI)-etil)-2,4-di-hidro- pirazolo [4,3-b] piridin-7-ona O Intermediário B93 (6,7 g) foi adicionado em porções em Dowtherm sob refluxo (100 ml) e aquecimento foi continuado por 1 h. Após esfriamento, a mistura foi derramada em hexano e o precipitado foi filtrado, lavado com hexano e seco; rendimento de 4,5 g (78%). !H-NMR (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,06 (2H, m), 5,81 (1H, s), 7,07-7,36 (3H, m), 7,76 (1H, s), 11,7 (1H, br s), 13,6 (1H, br s).
Intermediário B95: 7-Cloro-5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2,4-di-hidro-pirazolo [4,3-b] piridina Uma mistura de Intermediário B94 (4,5 g) e óxi-cloreto de fósforo (90 ml) foi aquecida sob refluxo por 2 h, depois o óxi-cloreto de fósforo em excesso foi removido em vácuo e o resíduo foi derramado em água e basificado com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído em acetato de etila e os extratos foram secos e evaporados para obter o composto do título (4,6 g, 96%). ‘H-NMR (CDC13) δ 3,22 (4H, m), 6,89-7,06 (3H, m), 7,21 (1H, s), 8,34 (1H, s), 11,0 (1H, br s).
Intermediários B96 e B97: 5-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-l-metil-2,4-di-hidro-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ona e 5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil- 2,4-di-hidro-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-ona Uma mistura de Intermediário B95 (4,3 g, 1 equiv), hidróxido de sódio (1,5 g, 2,5 equiv) e etanol aq. 90% (15 ml) foi aquecida para refluxar e uma solução de iodo-metano (1,82 ml, 2 equiv) em dietil-éter (15 ml) foi adicionada por gotejamento (CUIDADO). Após 3 h sob refluxo mais 2 equivalentes de iodo-metano foram adicionados, e o aquecimento foi continuado por 2 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com água, seca e evaporada para obter uma mistura bruta de produtos em uma razão de ca. 3:2. Estes foram separados por cromatografia (sílica, dicloro-metano - acetato de etila). Primeiras frações deram o isômero 1-metilado (Int. B96, 2,1 g). 'H- NMR (CDC13) δ 3,17 (4H, m), 4,36 (3H, s), 6,90-7,04 (3H, m), 7,12 (1H, s), 8,15 (1H, s). Últimas frações deram 0 isômero 2-metilado (Int. B97, 1,2 g). ‘H-NMR (CDCI3) δ 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 6,90-7,04 (3H, m), 7,15 (1H, s), 8,14 (1H, s). A identidade dos dois isômeros foi confirmada por experimentos NOE.
Intermediário B98: 5-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-l -metil-2,4-di-hidro- pirazolo [4,3-b] piridin-7-ona Uma mistura de Int. B96 (2,lg), ácido clorídrico 2 M (10 ml) e dioxano (3 ml) foi aquecida sob refluxo por 4 dias, depois foi extraída com dicloro-metano / metanol. Secagem e evaporação dos extratos deram 0 composto do título (1,7 g). 'H-NMR (d6-DMSO) δ 2,98-3,14 (4H, m), 4,22 (3H, s), 6,22 (1H, s), 7,12-7,33 (3H, m), 7,89 (1H, s), 13 (1H, v br s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 290; requer 289.
Intermediário B99: 5-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-2-metil-2,4-di-hidro-pirazolo [4,3-b] piridin-7-ona Hidrólise do Int. B97 foi realizada pelo método do Int. B98. !H-NMR (dé-DMSO) δ 2,82 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,66 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,25 (1H, m), 8,00 (1H, s), 11,5 (1H, v br s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 290; C15H13F3N2O requer 289.
Intermediário B100: Dimetil-oxo-sulfônio-2-(etóxi-carbonil-metil-amino)- benzoil-metil-ilídio Em uma solução de iodeto de trimetil-sulfoxônio (99 g, 0,45 mol) em DMSO (1 1) a 5°C foi adicionado hidreto de lítio (19,4 g, 0,485 mol, 60% em óleo) durante 0,5 h e a solução foi agitada por mais 0,5 h até a reação parar. 2-(2,4-Dioxo-4H-benzo[d][l,3]oxazin-l-il)-acetato de etila (110 g, 0,44 mmol) foi então adicionado na solução durante 0,33 h e agitado por mais 3 h após as quais a mistura reacional foi aquecida a 50°C por 1,5 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a solução foi derramada sobre gelo e o precipitado foi filtrado e lavado com água depois com pentano. Os sólidos foram secos em vácuo a 40°C para proporcionar o produto (124,4 g, 94%). !H-NMR (dé-DMSO) δ 1,2 (3H, t), 3,5 (6H, s), 3,98 (2H, d), 4,15 (2H, q), 5,46 (1H, s), 6,44 (1H, d), 6,52 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,47 (1H, d), 8,93 (1H, br t)· Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do intermediário BI00: Intermediário BI 10: 5-(1 -(2,3-Difluoro-benzil-tio)-l -fenil-amino- metileno)-2,2-dimetil-[l,3]dioxano-4,6-diona Em hidreto de sódio (7,45 g, 60% em óleo) lavado com hexano sob argônio, foi adicionada N-metil-pirrolidona (NMP) (270 ml) e a mistura foi esfriada em um banho de sal-gelo. 2,2-Dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (26,8 g) foi adicionada em porções durante 20 minutos mantendo a temperatura entre 5 e 10°C. Efervescência foi observada durante a adição. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e fenil-iso-tio-cianato (25,2 g) foi adicionado durante 15 min. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h e esfriada para 15°C em uma banho de água fria. Brometo de 2,3-difluoro-benzila (38,6 g) foi adicionado durante 10 min e agitado na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (1,2 1) e água. A camada orgânica foi lavada com mais água e depois com salmoura e seca sobre MgSC>4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com petrol 40-60°C e o sólido foi coletado por filtração. Cristalização em metil-t-butil-éter deu o composto do título como um sólido amarelo pálido (51,4 g). ‘H-NMR (dó-DMSO) δ 1,64 (6H, s), 4,16 (2H, d), 7,1-7,25 (2H, m), 7,25-7,5 (6H, m), 12,12 (1H, br s); MS(APCI-) verificado (M-l) = 404; C2oHi7F2N04S requer 405.
Intermediário BI 11: 2-(l-(2,3-Diíluoro-benzil-tio)-l -(2,2-dimetil-4,6- dioxo-l 1,3] dioxan-5-il-ideno)-metil)-fenil-amino)-acetato de etila Em hidreto de sódio (1,0 g, 60% em óleo) lavado com hexano sob argônio, foi adicionada NMP (30 ml). Uma solução de 5-(l-(2,3-difluoro-benzil-tio)-1 -fenil-amino-metileno)-2,2-dimetil-[ 1,3]dioxano-4,6-diona (10,0 g) (Intermediário BI 10) em NMP (20 ml) foi adicionada por seringa durante 15 min na temperatura ambiente e agitada por 30 min. Bromo-acetato de etila (4,5 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C por 6 h. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com mais água e com salmoura, secas sobre MgS04, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja assim obtido foi triturado com dietil-éter / petrol-60°C para dar um sólido que foi coletado por filtração. Este sólido foi recristalizado em metil-t-butil-éter para dar o composto do título (7,37 g). 'H-NMR (d6-DMSO) δ 1,24 (3H, t), 1,55 (6H, br s), 4,19 (2H, q), 4,37 (2H, d), 4,81 (2H, br s), 6,85-7,5 (8H, 2xm).
Intermediário BI 12: 2-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-6-metil-pirido [ 1,2- a]pírimid-4-ona Uma mistura de 2-amino-6-metil-piridina (0,55 g, 1 equiv), Int. B80 (1,5 g, 1,15 equiv) e ácido polifosfórico (3 ml) foi aquecida para 110°C por 6 h, depois gelo/água foram adicionados e a solução foi ajustada para pH 7 com hidróxido de sódio aq. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para obter o composto do título (1,3 g). !H-NMR (ds-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,12 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,95-7,04 (3H, m), 7,35-7,44 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 301; C17H14F2N2O requer 300.
Intermediário B113: 2-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil-7-metil-lH- [1,8] naftiridin-4-ona Uma mistura de Int. BI 12 (1,0 g) e difenil-éter 10 ml) foi aquecida para refluxar por 4 h, depois foi esfriada para 0°C. O sólido resultante foi filtrado, lavado intensamente com hexano e seco para obter o composto do título (0,67 g). Ή-NMR (dô-DMSO) δ 2,58 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,09 (2H, m), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d), 7,10-7,30 (4H, m), 8,26 (1H, d); MS(APCI+) verificado (M+l) = 301; CnH14F2N20 requer 300.
Intermediário Cl: 2-(2,3-Difluoro-benzil-tio)-lH-quinoiin-4-ona Uma mistura de 4-alil-óxi-2-2,3-difluoro-benzil-tio)-quinolina (Int. B22) (2,24 g), cloreto de trifenil-fosfina-ródio (I) (0,302 g, 5% em mol) e 1,4-diazo-biciclo[2,2,2]octano (0,147 g, 20% em mol) em etanol (30 ml) e água (1,5 ml) foi aquecida para refluxar por 4 h. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre água e dicloro-metano, a fase orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 4% de metanol em dicloro-metano) deu o composto do título como um sólido quase branco (1,25 g). 'H-NMR (d^-DMSO) δ 4,55 (2H, s), 6,37 (1H, br, s), 7,15 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d), 11,75 (1H, br s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 304; Ci6HhF2NOS requer 303. O seguinte intermediário foi preparado pelo método do intermediário Cl: Intermediário C3: 2-(2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-lH-quinolin-4-ona 4-Cloro-2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-quinolina (Int. B10) (2,83 g) foi aquecida para refluxar em ácido clorídrico aquoso (2 M, 15 ml) e dioxano (6 ml) por 72 h. A mistura reacional foi extraída com dicloro-metano (90 ml) e metanol (10 ml), e a fase orgânica foi seca e evaporada para dar o composto do título como um sólido branco (2,61 g). 'H-NMR (d6-DMSO) δ 3,15 (4H, s), 6,46 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,82 (2H, m), 8,15 (1H, d); MS(APCI+) verificado (M+l) = 286; C17Hi3F2NO requer 285.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do intermediário C3: Intermediário Cll: 2-(4-Fluoro-benzil-tio)-l,5,6,7-tetra-hidro- [l]pirindin-4-ona Uma mistura de 3-(4-fluoro-benzil-tio)-l-óxi-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindin-4-ol (Int. B9) (1,54 g) e paládio/carbono (0,3 g, 20% em peso) em ácido acético (80 ml) foi aquecida para 50°C em uma atmosfera de H2 a 344,7 kPa durante a noite. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado para dar o composto do título como uma espuma marrom (1,21 g). !H-NMR (CDC13) δ 2,03 (2H, m), 2,81 (4H, m), 4,14 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,89 (2H, m), 7,21 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 276; C15H14FNOS requer 275. O seguinte intermediário foi preparado pelo método do Int. Cl 1:__________________________________________________________________________ Intermediário Dl: terc-Butil-éster de ácido [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinoIin-l -il]-acético Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 1,52 ml, 1,05 equiv) foi adicionado em uma solução de 2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-lH-quinolin-4-ona (Int. Cl) (1,1 g, 1 equiv) em tetra-hidro-furano (20 ml) a 0°C sob argônio. A mistura reacional foi agitada por 10 min antes da adição de bromo-acetato de t-butila (1,76 ml, 3 equiv) e a agitação foi continuada por 60 h a 45 °C. A solução foi diluída com dicloro-metano (40 ml) e lavada com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 5% de [amônia 2 M em metanol] em dicloro-metano) deu o composto do título como uma espuma amarela (0,193 g). 'H-NMR (CDC13) δ 4,29 (2H, s), 5,30 (2H, br s), 6,45 (1H, s), 7,06-7,24 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,63 (1H, dt), 8,41 (1H, dd); MS(APCI+) verificado (M+l) = 418; C22H21F2NO3S requer 417.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário Dl:_______________________________________________ Intermediário D20: terc-Butil-éster de ácido [2-(4-fluoro-benzil-tio)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro- [ 1 ] pirindin-1 -il] -acético Uma mistura de 2-(4-fluoro-benzil-tio)-1,5,6,7-tetra-hidro-[l]pirindin-4-ona (Int. Cl 1) (1,21 g, 1 equiv), iodo-acetato de t-butila (3,18 g, 3 equiv) e diisopropil-etil-amina (3,05 ml, 4 equiv) em dicloro-metano (40 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob argônio por 48 h, depois a solução foi lavada com cloreto de amônio aquoso e bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 5% de metanol em dicloro-metano) deu o composto do título como uma espuma quase branca (0,982 g). ‘H-NMR (CDC13) δ 1,47 (9H, s), 2,09 (2H, m), 2,84 (4H, m), 4,07 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,99 (2H, m), 7,25 (2H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 390; C21H24FNO3S requer 389.
Intermediário D25: 2-(2,3-Difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il)-acetato de etila (a) Uma mistura de dimetil-oxo-sulfônio-2-(etóxi-carbonil-metil-amino)-benzoil-metil-ilídio (0,30 g, 1,01 mmol) (intermediário BI00), dissulfeto de carbono (0,13 ml, 2,05 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,35 ml, 2,02 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada sob argônio por 18 h depois brometo de 2,3-difluoro-benzila (0,42 g, 2,02 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 7 h. A solução foi concentrada e os resíduos foram separados entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas foram isoladas, secas (MgS04) e concentradas. Purificação por cromatografia sobre sílica eluindo usando um gradiente de dicloro-metano para dicloro-metano / éter 3:1 deu o composto do título (0,14 g, 36%). !H-NMR (d6-DMSO) δ 1,2 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,5 (2H, s), 5,3 (2H, s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J=8,5Hz), 7,7 (1H, t, J=7Hz), 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS(APCI+) verificado (M+l) = 390; C2oH17F2N03S requer 389. (b) 2-( 1 -(2,3-Difluoro-benzil-tio)-1 -(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[l,3]dioxan-5-il-ideno)-metil)-fenil-amino)-acetato de etila (intermediário BI 11) (0,85 g) sob argônio foi agitado com ácido trifluoro-acético (10 ml) na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, dissolvida em dicloro-metano, lavada com solução de bicarbonato de sódio e seca sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com dietil-éter para dar o composto do título (0,43 g). 'H-NMR (CDC13) δ 1,27 (3H, t), 4,26 (2H, q), 4,29 (2H, s), 5,1 (2H, br s), 6,45 (1H, s), 6,95-7,25 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,64 (1H, dt), 8,42 (1H, dd). Espectro de massa como acima.
Intermediário D26: Etil-éster de ácido (2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etiI)-4-oxo-4H- [1,8] naftiridin-1 -il)-acético Etil-éster de ácido (3-terc-butóxi-carbonil-metil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il)-acético (Int. B71) (1,35 g, 2,86 mmol) foi adicionado em porções em difenil-éter ebuliente (10 ml) com agitação. Após 20 min, a solução escura foi permitida esfriar para a temperatura ambiente. Éter de petróleo (ponto de ebulição de 60-80°C) foi adicionado até o ponto de turvação para dar o produto como um sólido cristalino (0,724 g). !H-NMR (d6-DMSO) δ 1,19 (3H, t), 3,02-3,09 (4H, m), 4,16 (2H, q), 5,31 (2H, s), 6,10 (1H, s)7,13-7,21 (2H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,46-7,49 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,76 (1H, m). MS(APCI+) verificado (M+l) = 373, C20H18F2N2O3 requer 372.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do intermediário D26: Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário D25, método A: Intermediário D50: [6-(2,3-Difluoro-fenil)-etil)-2-etil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]-piridin-7-il]-acetato de etila Uma mistura de Intermediário B92 (0,120 g, 1 equiv), carbonato de potássio (0,070 g, 1,5 equiv) e iodo-metano (1 equiv) em DMF seca (1,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. Acetato de etila foi adicionado, a solução foi lavada com bicarbonato de sódio aq., depois foi seca e evaporada. Cromatografia (sílica, 0-10% de metanol em dicloro-metano) deu o composto do título como um sólido marrom (0,1 g, 77%). ’H-NMR (CDC13) δ 1,28 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,82 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,214,28 (2H, 2xq), 4,93 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,93-7,08 (3H, m), 8,01 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 390; C20H21F2N3O3 requer 389.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário D50: Intermediário El: Ácido [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-ii]-acético (a) Ácido trifluoro-acético (0,5 ml) foi adicionado em uma solução de Int. Dl (0,193 g) em dicloro-metano (5 ml) sob argônio, e agitado durante a noite na temperatura ambiente. Evaporação do solvente e trituração com éter deram o composto do título como um sólido branco (0,153 g). (b) Em uma solução de Int. D25 (21,56 g, 0,055 mol) em dioxano (200 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (6,0 g, 0,15 mol) em água (200 ml) e a solução foi agitada por 2,5 h depois foi concentrada. Os resíduos foram dissolvidos em água e acidificados para pH 2 com ácido clorídrico 2 M e o precipitado foi coletado e lavado seqüencialmente com água, éter e depois com hexano. Os sólidos foram secos em vácuo a 40°C para proporcionar o composto do título (20,0 g, 100%). ^-NMR (c^-DMSO) δ 4,5 (2H, s), 5,2 (2H, br s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J-8,5Hz), 7,7 (1H, t, J=8Hz), 8,1 (1H, d, J=8Hz). MS(APCI+) verificado (M+l) = 362; Ci8Hi3F2N03S requer 361.
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário El (a): Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Intermediário El (b): Exemplo 1: Bitartarato de N-(2-dietíl-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quínolin-l-il]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida Uma mistura de ácido [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-acético (Int. El) (0,15 g, 1 equiv), N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-etano-l,2-diamina (Int. A2) (0,145 g, 1 equiv), hexafluoro-fosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HATU) (0,145 g, 1,2 equiv) e diisopropil-amina (0,174 ml, 2,4 equiv) em dicloro-metano (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois foi lavada com cloreto de amônio aquoso e com bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca e evaporada, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 4% de [amônia 2 M em metanol] em dicloro-metano). Frações de produto foram evaporadas para uma espuma quase branca (0,201 g). Esta base livre (0,201 g) foi dissolvida em metanol (10 ml), ácido tartárico (0,044 g) foi adicionado, a mistura foi agitada por 5 min e depois evaporada. Trituração com éter deu o sal de bitartarato como um sólido quase branco (0,209 g). 'H-NMR (d6-DMSO, mistura de rotâmeros de ca. 2:1) δ 1,03 (6H, m), 2,59 (6H, m), 3,413,62 (2H, m), 4,26 (2H, 2x s), 4,65-4,83 (2H, m), 5,12-5,56 (2H, m), 6,44 (1H, 2x s), 6,93-7,12 (3H, m), 7,30-7,75 (11H, m), 8,41 (1H, 2x s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 694; C38H36F5N302S requer 693.
Exemplo 2: N-(2-Dietil-amino-etiI)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida Uma mistura de ácido 2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-acético (Int. E2) (0,26 g, 1 equiv), N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-etano-l,2-diamina (Int. A2) (0,265 g, 1 equiv), HATU (0,28 g, 1,2 equiv) e diisopropil-amina (0,32 ml, 2,4 equiv) em dicloro-metano (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois foi lavada com cloreto de amônio aquoso e com bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca e evaporada, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 2% [amônia 2 M em metanol] em dicloro-metano). Frações de produto foram evaporadas para uma espuma quase branca (0,201 g). Trituração com éter deu o composto do título como um sólido branco (0,476 g). 'H-NMR (d^-DMSO, mistura de rotâmeros ca. 2:1) δ 0,93 (6H, 2x t), 2,38-2-80 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 3,45 (2H, m), 4,30-4,95 (4H, m), 5,23-5,58 (2H, m), 6,06 (1H, 2x s), 7,14-7,38 (7H, m), 7,50-7,95 (7H, m), 8,16 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 676; C39H38F5N3O2 requer 675.
Exemplo 3: Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l -il] -N-(4,-trifluorometiI-bifeniI-4-il-metil)-acetamida Tratamento da N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trif]uorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida (Ex 2) com ácido d-tartárico como para o Exemplo 1 deu o composto do título como o sal de bitartarato.
Exemplo 4: Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etiI)-2-[2-(2,3-difluoro-benziI-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida A base livre foi preparada a partir de Int. El2 e do Int. A2 pelo método do Exemplo 1. O bitartarato foi formado como no exemplo 1. !Η-NMR (dé-DMSO) δ 0,93, 0,99 (6H, 2x t), 1,95 (6H, 2x t), 2,57-2,88 (8H, m), 3,21-3,60 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,23, 4,29 (3H, 2x, s), 4,64, 4,75 (2H, 2x s), 5,01, 5,22 (2H, 2x s), 6,15, 6,17 (1H, 2x s), 7,12-7,21 (2H, m), 7,34-7,45 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,85 (4H, m); MS(APCI) verificado (M+l) = 684; C37H38F5N3O2S requer 683.
Exemplo 5: N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluoro-benzil- tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-ill-N-(4t-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida A base livre foi preparada a partir do Int. El e do Int. A2 pelo método do Exemplo 1, exceto que foi usada DMF como o solvente no lugar do dicloro-metano. 1,97 g deste material foram cristalizados em acetato de n-butila (10 ml) para dar o composto do título (1,35 g). ^-NMR (CD3OD) δ 1,7-2,05 (4H, m), 2,05-2,3 (2H, 2x t), 2,5-2,65 (2H, m), 2,95-3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,9-4,05 + 4,4-4,5 (1H, 2xm), 4,37 + 4,48 (2H, 2x s), 4,71 + 4,87 (2H, 2x br s), 5,31 + 5,68 (2H, 2x s), 6,44 + 6,52 (1H, 2x s), 6,95-7,3 (3H, m), 7,35-7,85 (11H, m), 8,2-8,35 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) 736; C40H38F5N3O3S requer 735.Exemplo 6: Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida A base livre foi preparada a partir do Int. El e do Int. A5 pelo método do Exemplo 1, exceto que foi usada DMF como 0 solvente no lugar de dicloro-metano. Cromatografia (acetona para acetona/MeOH 4:1) deu a base livre (mistura de rotâmetros ~7:3); ^-NMR (CDC13) δ 1,7-1,8 (3,7H, m), 1,9-2,15 (2,3H, m), 2,26 (2,1H, s), 2,3 (0,9H, s), 2,9 (1,4H, d, J=ll,5Hz), 2,98 (0,6H, d, J=10Hz), 3,7 (0,3H, m), 4,2 (1,4H, s), 4,27 (0,6H, s), 4,62 (0,7H, m), 4,69 (0,6H, s), 4,73 (1,4H, s), 5,01 (1,4H, br s), 5,35 (0,6H, br, s), 6,41 (0,7H, s), 6,49 (0,3Η, s), 6,9-7,2 (4Η, m), 7,29-7,75 (10H, m), 8,38 (0,7H, d, J=8Hz), 8,4 (0,3H, d, J=8Hz); MS(APCI+) verificado (M+l) = 692; C38H34F5N3O2S requer 691. A conversão para o sal de bitartarato foi realizada como no Exemplo 1.
Exemplo 7: Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4’-trifluorometiI-bifeniI-4-il- metil)-acetamida Em uma mistura agitada de intermediário A5 (12,53 g, 1 equiv) e diisopropil-etil-amina (18,82 ml, 3 equiv) em THF seco (125 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado em uma porção hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HATU) (16,65 g, 1,5 equiv). Uma solução de Int. E21 (12,4 g, 1 equiv), em N-metil-pirrolidona seca (25 ml) e THF seco (100 ml), foi adicionada por gotejamento durante 1,5 h. Após 72 h os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso e extraído 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso, cloreto de amônio aquoso e depois com bicarbonato de sódio aquoso, secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi cromatografado (sílica fina, amônia 2 M em metanol / dicloro-metano) e o produto obtido foi dissolvido em dicloro-metano e lavado duas vezes com hidróxido de sódio aquoso 0,5 M depois com salmoura, seco (Na2S04) e o solvente foi evaporado. Cristalização, depois recristalização em acetonitrila deu a base livre, 10,75 g. Este material (10,69 g, 1 equiv) juntamente com ácido L-tartárico (2,39 g, 1 equiv) foi dissolvido em metanol (50 ml) e evaporado para um xarope espesso que foi triturado com éter para dar o sal de bitartarato como um sólido quase branco (12,4 g). ’Η-NMR (de-DMSO) δ 1,58-1,66 e 1,80-2,05 (4H, m), 2,402,65 (5H, m), 2,93-3,19 (6H, m), 4,15 (2H, s), 4,16-4,38 (1H, m), 4,62, 4,88, 5,42, 5,68 (4H, 4x s), 6,00, 6,03 (1H, 2x s), 7,10-7,97 (12H, m), 8,48 (1H, m), 8,92-8,90 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 675; C38H35F5N4O2 requer 674.
Exemplo 8: N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H- [1,8] naftiridin-1 -il] -N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida Em uma mistura agitada de Int. A42 (14,12 g, 1 equiv) e diisopropil-etil-amina (18,82 ml, 3 equiv) em THF seco (125 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado em uma porção hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HATU) (16,65 g, 1,5 equiv). Uma solução de Int. E21 (12,4 g, 1 equiv), em N-metil-pirrolidona seca (25 ml) e THF seco (100 ml), foi então adicionada por gotejamento durante 1,5 h. Após 16 h os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico 1 M (200 ml) e extraído 3 vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com ácido clorídrico 1 M (200 ml), salmoura, 2x com hidróxido de sódio 2 M, secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi cromatografado (sílica fina, amônia 2 M em metanol / dicloro-metano) e 0 óleo obtido foi dissolvido em éter e permitido cristalizar, depois foi recristalizado em dicloro-metano / éter, para dar 11,98 g (base livre). 13,64 g de composto do título formados na mesma maneira descrita acima foram recristalizados em acetato de n-butila quente (70 ml) para dar o composto do título cristalino (11,5 g). 1HNMR (CD3OD) δ 1.6- 2,35 (6H, m), 2,45-2,65 (2H, 2xm), 2,9-3,12 (4H, m), 3,12-3,35 (5H), 3,43,55 (2H, 2x t), 4,17 + 4,40 (1H, 2x m), 4,71 + 4,93 (2H, s), 5,3-6,0 (2H, br), 6,26 + 6,31 (1H, 2 x s), 7,0-7,35 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, d), 7,45-7,6 (2H, m), 7.6- 7,9 (6H, m), 8,61 (1H, br t), 8,87 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 719, C40H39F5N4O3 requer 718.
Exemplo 9: Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H- [ 1,8] naftiridin-1-il] -N-(4 '-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida A base livre foi preparada a partir do Int. E34 e do Int. A42 pelo método do Exemplo 7. Cromatografia (EtOAc / acetona / MeOEl 9:1) deu a base livre. 'H-NMR (d6-DMSO) (mistura de rotâmeros ~1:1) δ 1,55 (1H, br d, 11Hz), 1,75-1,9 (4H, m), 2,15 (0,5H, t, J=8Hz), 2,3 (1H, br t, J=12Hz), 2,4 (1H, br t, J=11Hz), 2,66 (2H, m), 3,06 (2H, br t, 12Hz), 3,2 (1,5H, s), 3,25 (1,5H, s), 3,3 (0,5H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, m), 4,1 (0,5H, m), 4,2 (2H, s), 4,25 (0,5H, m), 4,5 (1H, s), 4,59 (2H, br s), 4,8 (1H, s), 5,45 (1H, br), 5,75 (1H, br), 6,35 (0,5, s), 6,38 (0,5H, s), 7,16 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,6 (2H, d, J=8Hz), 7,7 (5H, m), 8,5 (1H, m), 8,7 (2H, br), 8,82 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 737. C39H37F5N4O3S requer 736.
Exemplo 10: Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-qumolm-l-il]-N-(4f-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida A base livre foi preparada a partir do Int. El e do Int. A29 pelo método do Exemplo 1, exceto que foi usada DMF como o solvente no lugar de dicloro-metano. O sal de bitartarato foi formado como no exemplo 1. ’H-NMR (dé-DMSO) δ 1,07 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,70-1,91 (4H, m), 2,37 (2H, m), 2,66 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,44 (3H, m), 4,70 (2H, m), 5,34 (2H, m), 6,27, 6,33 (1H, 2x s), 7,11-7,76 (14H, m), 8,14 (1H, m); MS(APCI) verificado (M+l) = 666; C40H41F2N3O2S requer 665.
Exemplo 11: Bitartarato de N-l-(etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piperidin-4-il]-N-(4'- trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida Preparado a partir do intermediário E28 (0,15 g) e do intermediário A40 (0,149 g) usando HATU (0,188 g) e diisopropil-amina (0,172 g) seguido pela formação de sal de bitartarato como no exemplo 1. ]H-NMR (dé-DMSO) δ 0,95-1,15 (3H, m), 1,6-2,1 (4H, m), 2,84 (3H, 2x s), 2,33,25 (10H, m), 4,14 (2H, s), 4,05-4,4 (1H, 2 x m), 4,62 + 4,83 (2H, 2 x br s), 5,37 + 5,62 (2H, 2x br s), 6,02 + 6,05 (1H 2x s), 7,05-7,4 (4H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-8,0 (5H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 709; C38H37F5N4O2S requer 708.
Exemplo 12: Bitartarato de (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolm-l-il]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4- il-metil)-acetamida Preparado a partir do intermediário E2 (0,295 g) e de A23 (0,30 g) usando HATU (0,395 ) e diisopropil-amina (0,3 ml) seguido pela formação do sal de bitartarato como no exemplo 1. Detalhes espectrais da base livre são fornecidos abaixo. 'H-NMR (CDC13) δ 1,0-1,2 (3H, m), 1,82,15 (1H, m), 2,15-3,15 (11H, m), 4,6-5,2 (5H, m), 6,14 + 6,24 (1H, 2x s), 6,8-7,8 (14H, m), 8,25-8,45 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 674; C39H36F5N302 requer 673.
Exemplo 13: Bitartarato de (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio^-oxo^H-quinolin-l-ill-N-^-trifluorometil-bifeniM-il-metil)-acetamida Preparado a partir do intermediário El (0,312 g) e de A23 (0,30 g) usando HATU (0,395 ) e diisopropil-amina (0,3 ml) seguido pela formação do sal de bitartarato como no exemplo 1. Detalhes espectrais da base livre são fornecidos abaixo. 'H-NMR (CDC13) δ 0,95-1,35 (3H, m), 1,82,8 (6H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 4,19 + 4,25 (2H, 2x s), 4,5-5,5 (5H, m), 6,36 + 6,43 1H, 2x s), 6,85-7,2 (4H, m), 7,2-7,85 (10H, m), 8,25-8,5 (1H, m). Exemplo 14: Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3- difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4f-trifluorometil-bifenil-4- il-metil)-acetamida .c4h6o6 Exemplo 5 foi convertido no sal de bitartarato pelo método do exemplo 1.
Exemplo 15: Dicloridrato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida 2HCI
Exemplo 5 (1,0 g) foi dissolvido em isopropanol (10 ml) e HC1 1 M em dietil-éter (4 ml) foi adicionado. Um precipitado espesso foi formado. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em isopropanol (10 ml) com aquecimento. Com esfriamento foi formado um precipitado espesso que foi filtrado e seco. 0,2 g deste material foi recristalizado em mais isopropanol (10 ml) para dar o composto do título (0,132 g). ‘H-NMR (CD3OD) δ 1,9-2,6 (4H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 3,36 + 3,41 (3H, 2x s), 3,5-3,8 (4H, m), 7,0-7,5 (4H, m), 7,5-7,65 (3H, m), 7,65-7,85 (5H, m), 7,9-8,2 (2H, m), 8,4-8,55 (1H, m).
Exemplo 16: Mono-para-tolueno-sulfonato de N-(l-(2-metóxi-etíl)-piperidm-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N- (4,-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida .TsOH
Em uma solução do exemplo 5 (1,0 g) em tetra-hidro-furano (10 ml) foi adicionada uma solução de ácido-para-tolueno-sulfônico mono-hidratado (1 equiv) em THF (5 ml) e a mistura foi agitada a 0°C. Após 18 h, mais THF foi adicionado e a mistura foi filtrada e seca para dar um sólido (0,87 g). 0,7 g deste material foi dissolvido em THF (9 ml) e deixado a 0°C por 18 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com mais THF (2 ml) e seco para dar o composto do título como um sal cristalino (0,67 g). ‘H-NMR (CD3OD) δ 1,9-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,0-3,45 (7H, m's), 3,5-3,75 (4H, m), 4,3-4,55 (3H, m), 4,6-5,0 (2H, m), 5,40 + 5,73 (2H, 2x s), 6,47 (1H, s), 6,95-7,3 (5H, m), 7,3-7,85 (13H, m), 8,2-8,35 (1H, m).
Exemplo 17: Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2- (2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4,- trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida Exemplo 8 (8 g, 1 equiv) juntamente com ácido L-tartárico (1,67 g, 1 equiv) foi dissolvido em metanol (50 ml) e evaporado para um xarope espesso que foi triturado com éter para dar o sal de bitartarato como um sólido quase branco (9,54 g). !H-NMR (CD3OD) δ 1,53-1,64 e 1,70-1,87 (4Η, m), 2,15-2,43 (4H, m), 2,93-3,50 (11H, m), 4,05-4,32 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,61,4,87, 5,42, 5,67 (4H, 4x s), 6,08, 6,11 (1H, 2x s), 7,09-7,94 (12H, m), 8,49 (1H, m), 8,82-8,90 (1, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 719, C40H39F5N4O3 requer 718.
Exemplo 18: Monocloridrato de N-(l-(2-metóxi-etiI)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4’-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida F .HC1 Exemplo 8 (0,5 g) em metil-etil-cetona (4 ml) foi misturado com HC1 4 M em dioxano (0,174 ml). Após 18 h a 0°C, uma pequena quantidade de sólido foi filtrada. Os licores-mãe foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo cristalizou em acetona (4 ml). O sólido assim formado foi recristalizado em acetona para dar o composto do título (0,336 g). ‘H-NMR (CD3OD) δ 1,85-2,5 (4H, m), 2,95-3,15 (4H, br), 3,15-3,5 (7H, ss +m), 3,8 (4H, m), 4,38 + 4,61 (1H, br m), 4,74 + 4,97 (2H, 2x s), 5,4-6,0 (2H, br), 6,29 (1H, s), 7,0-7,25 (3H, m), 7,3-7,65 (2H, m), 7,65-7,9 (7H, m), 8,68,7 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m).
Exemplo 19: Dicloridrato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H- [1,8] naftiridin-1-il] -N-(4’-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida 2HC1 Exemplo 8 (0,321 g) em etanol (3 ml) foi agitado durante a noite com HC1 4 M em dioxano (0,25 ml). O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco para dar o composto do título (0,31 g). ’Η-NMR (CD3OD) δ 1,8-2,55 (4H, m), 3,0-3,8 (15H, m), 4,15-5,1 (3H, m), 5,6-6,6 (2H, br), 6,94 + 6,97 (1H, 2x s), 7,0-7,25 (3H, m), 7,3-7,95 (9H, m), 8,8-8,95 (lH,m), 9,15-9,25 (lH,m).
Os seguintes exemplos foram preparados pelo método geral do Exemplo 1, usando um solvente apropriado tal como dimetil-formamida ou dicloro-metano: Os seguintes intermediários foram preparados pelo método do Exemplo 1, mas não foram incluídos no teste biológico: Exemplo 99: Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[4-oxo-2-(2-(2,3j4-trifluoro-fenil)-etil)-4H-quinolin-l -il] -N-(4’-trifluorometiI-bifenil-4-il- metil)-acetamida Uma solução de N,N-dietil-N'-(41-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-etano-1,2-diamina (0,242 g, 0,69 mmol) (Int. A2), l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (0,265 g, 1,39 mmol), 1-hidróxi-benzotriazol hidratado (0,02 g), ácido [2-(2-(2,3,4-trifhioro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-acético (Int. E10) (0,25 g, 0,69 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (0,15 ml, 0,86 mmol) em dicloro-metano (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho de sílica de 10 g, dicloro-metano -50% acetona / dicloro-metano) e triturado com hexano para dar o composto do título como um sólido branco. (0,23 g, 47%). ‘H-NMR (d6-DMSO, mistura de rotâmeros) δ 0,89-0,98 (6H, m), 2,33-2,67 (6H, m), 2,84-3,00 (4H, m), 3,45-3,61 (2H, m), 4,67/4,92 (2H, 2x s), 5,24/5,50 (2H, 2x s), 6,02/6,05 (1H, 2x s), 7,19-7,20 (4H, m), 7,51-7,88 (9H, m), 8,16 (1H, t); MS(APCI+) verificado (M+l) = 694; C39H37F6N302 requer 693. Ácido d-tartárico (0,028 g, 0,19 mmol) foi adicionado em uma solução da base livre (0,13 g, 0,19 mmol) em metanol (5 ml) com agitação. A solução resultante foi evaporada para dar o sal (0,158 g). 'H-NMR (d6-DMSO, mistura de rotâmeros) δ 1,00 (6H, br s), 2,51-2,97 (10H, m), 3,64 (2H, br s), 4,23 (2h, br s), 4,67/4,93 (2H, 2x s), 5,28/5,50 (2H, 2x s), 6,05 (1H, br s), 7,23-7,83 (13H, m), 8,17 (1H, s); MS(APCI+) verificado (M+l) = 694; C38H37F6N302 requer 693.
Os seguintes compostos foram preparados pelo método do Exemplo 99: Exemplo 105: Bitartarato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4’-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida No intermediário F1 (0,55 g) em dicloro-metano (6 ml) foi adicionado ácido trifluoro-acético (2,5 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e dietil-éter foi adicionado. O sólido assim formado foi filtrado e lavado com dietil-éter para dar um sólido que foi particionado entre bicarbonato de sódio diluído e dicloro-metano. A camada aquosa foi extraída com mais dicloro-metano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre K2C03, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para dar um sólido (0,42 g). Esta base livre (0,42 g) foi dissolvida em metanol (10 ml), ácido tartárico (0,044 g) foi adicionado, a mistura foi agitada por 5 min depois foi evaporada sob pressão reduzida. Trituração com éter deu o sal de bitartarato como um sólido quase branco (0,46 g). ’Η-NMR (ck-DMSO, mistura de rotâmeros) δ 1,6-2,05 (4H, m), 2,7-3,05 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,1-5,8 (7H, br ms), 6,27 + 6,32 (1H, 2x s), 7,05 + 7,55 (6H, m), 7,55-7,95 (8H, m), 8,14 (1H, dt); MS(APCH-) verificado (M+l) = 678; C35H32F5N3O2S requer 677.
Os seguintes exemplos foram preparados pelo método do Exemplo 105: Exemplo 115: Bitartarato de N-(l-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2- (2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-qumolin-l-iI]-N-(4’-trifluorometil- bifenil-4-il-metil)-acetamida Uma mistura de Exemplo 59 (0,18 g, 1 equiv), boro-hidreto de lítio (0,12 ml, 2M em THF, 1 equiv) e THF seco (2 ml) foi aquecida sob refluxo sob argônio durante a noite, depois uma outra porção de 0,06 ml de solução de boro-hidreto de lítio foi adicionada e o aquecimento foi continuado por 4 h. Após evaporação, lavagem aquosa e cromatografia (sílica, 0-10% de metanol em dicloro-metano) foi obtido o composto do título (0,06 g). O bitartarato foi preparado como no exemplo 1. ^-NMR (d6-DMSO, mistura de rotâmeros) δ 1,5-2,1 (4H, m), 2,5-3,65 (12H, m), 4,15 (2H, s), 3,85-5,8 (5H, br m), 6,01 + 6,06 (1H, 2x s), 7,0-7,95 (14H, m), 8,05-8,2 (1H, m); MS(APCI+) verificado (M+l) = 704; C4oH38F5N303 requer 703.
Dados biológicos 1. Triagem para inibição de Lp-PLA2 Atividade enzimática foi determinada pela medição da taxa de metabolização do substrato artificial (A) a 37°C em tampão de HEPES (ácido N-2-hidróxi-etil-piperazina-N'-2-etano-sulfônico) 50 mM contendo NaCl 150 mM, de pH 7,4. (A) Os ensaios foram realizados em placas de título de 96 recipientes.
Lp-PLA2 recombinante foi purificada até a homogeneidade em células Sf9 infectadas com baculovírus, usando uma coluna de quelante de zinco, cromatografia de afinidade em coluna de sepharose azul e uma coluna de troca aniônica. Após a purificação e a ultrafiltração, a enzima foi armazenada a 6 mg/ml a 4°C. Placas de ensaio de composto ou de veículo mais tampão foram configuradas usando equipamento robótico automatizado para um volume de 170 μΐ. A reação foi iniciada pela adição de 20 μΐ de lOx substrato (A) para dar uma concentração de substrato final de 20 μΜ e de 10 μΐ de enzima diluída para uma Lp-PLA2 final de 0,2 nM. A reação foi seguida a 405 nm e a 37°C por 20 minutos usando uma leitora de placa com misturação automática. A velocidade da reação foi medida como a velocidade de mudança da absorbância.
Resultados Os compostos descritos nos Exemplos foram testados como descrito acima e apresentaram valores de IC50 dentro da faixa de < 0,1 a 100 nM.
REIVINDICAÇÕES

Claims (30)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I): (I) em que: R1 é um grupo fenila, opcionalmente substituído com I, 2, 3 ou 4 substituíntes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de C(l_ f),alquila, Cn,fi)a]coxi]a, halogênio, e mono a perfluoro-Q|.4)a]qui]a; R2 é C{1.3>alquila, e R3 é hidrogênio, ou Qi.^alquila; ou R2 e R ’ juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel carbocíclico fundido de 5 ou 6 membros; ou R“ e R juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel de betizo ou de heteroaríla opcionalmente substituído com 1,2, 3 ou 4 substituíntes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de halogênio, Co^alquila, e C(i_3)alcóxiC(|-3,alquila, em que o anel heteroaríla que é fundido ao anel piridona é um sistema de anel heteroaromático monocíclico compreendendo 1 ou 2 heteroátomos cada selecionado de nitrogênio e enxofre, e tendo 5 ou 6 átomos no anel; R4 é C(|.éSalqiiila que pode estar não substituída ou substituída com I, 2 ou 3 substituíntes selecionados de NR'JRI(); ou R4 é Het-C (o-4)alquila no qual Het é um anel de heterociclila de 5 a 7 membros compreendendo N, e no qual N pode estar substituído com COOR7, ou C(i.6)alquila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, OR7, e COOR7; R5 é fenila; R6 é fenila que é adicionalmente opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes selecionados de C(i.6)alqmla, halogênio e mono a perfluoro-C(i.4)alquila; R7 é independentemente hidrogênio ou C(i_i2)alquila; R9 e R10 que podem ser iguais ou diferentes são cada um selecionados de hidrogênio e C(i_i2)alquila; ou R9 e R10 juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois substitutintes selecionados de C(i_ 4)alquila e C(i_4)alquilcarboxila; e X é um grupo C(2.4)alquileno (opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de metila e etila), ou (CH2)nS nos quais n é 1, 2 ou 3.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída com halogênio, C(i_6)alquila, trifluorometila ou C(i_6)alcoxila.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados formam um anel de tiazolila fundido (por exemplo, substituído com metila), ou um anel carbocíclico de 5 membros (ciclo-pentenila) fundido, ou um anel de benzo, pirido, tieno ou pirazolo fundido.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo consistindo em 2-(dietil-amino)-etila, l-etil-piperidin-4-ila, l-(2- metóxi-etil)-piperidin-4-ila, l-metil-piperídin-4-ila e l-etil-pirrolidin-3-ila.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila substituída com trifluorometila ou etila na posição 4.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 juntos formam um substituinte 4-(fenil)-fenila no qual o anel de fenila remoto pode estar opcionalmente substituído com halogênio ou trifluorometila, preferivelmente, na posição 4.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é C(2_4)alqmleno ou CH2S.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro; R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 5 membros (ciclo-pentenila) fundido, ou um anel de benzo ou pirido fundido; R4 é 2-(dietil-amino)-etila, l-etil-piperidin-4-ila, l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila, 1-metil-piperidin-4-ila ou l-etil-pirrolidin-3-ila; R5 é fenila; R6 é fenila substituída com etila ou trifluorometila na posição 4; e X é CH2S.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro; R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel de tiazolila fundido substituído com metila, ou anel de benzo ou pirido; R4 é 2-(dietil-amino)-etila, l-etil-piperidin-4-ila, l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila, 1-metil-piperidin-4-ila ou l-etil-pirrolidin-3-ila; R5 é fenila; R6 é fenila substituída com trifluorometila na posição 4; e X é (CH2)2.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída com 2,3-difluoro; R2 e R3, juntos com os átomos de carbono do anel de piridona no qual estão ligados, formam um anel de benzo ou pirido fundido; R4 é l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-ila; R5 e R6 juntos formam um substituinte 4-(fenil)-fenila no qual o anel de fenila remoto está substituído com trifluorometila, preferivelmente, na posição 4; e X é CH2S ou (CH2)2.
12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-l-(etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2- metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piperidin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(4-fluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H- quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(4-fluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trímetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 5,6-trímetileno-pmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-Dietil-amino-etil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H- quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2-fluoro-fenil)-etil)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(3-cloro-fenil)-etil)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -Etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -isopropil-piperidin-4-il-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-piperidin-l-il-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-7- fluoro-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorc>metil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-5-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil- 7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-dietil-aimno-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-5,6- dimetil-4-oxo-4H-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-5- etil-4-oxo-4H-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-tieno[3,4-b]pmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; N-( l-etil-piperidin-4-il)-2- [6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-pirazolo [3,4-b]pirídin-7-il] -N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -etil-piperidin-4-il-metil)-2- [2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(3-dietil-amino-propil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(4-pirrolidin-1-il-butil)-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(3-dietil-amino-propil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(4-pirrolidin-1 -il-butil)-2- [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluoro-benzil-tio)-7-oxo- 7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-aimno-etil)-2-[5-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-oxo- 7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-aimno-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-isopropil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-isopropil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-aimno-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H- [ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H- [ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-metil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-aimno-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-metil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etóxi-carbonil-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(3',4'-dimetil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-t-butóxi-carbonil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(3',4'-difluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[6-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-tieno[2,3-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4- oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-qmnolin-l-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[6-(2,3-difluoro-benzil-tio)-2-metil- 4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifhiorometil-bifenil-4- il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-etil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-isopropil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]pmdin-7-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)- etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil- 4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trífluorometil- bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-pmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperídin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trímetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2- metil-7-oxo-2,7-di-hidro-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil- bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2- [5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-1 -metil-7-οχο-1,7-di-hidro-pirazolo [4,3-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-pirídin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7- metil-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7- metil-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-( 1 -metil-piperídin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7 -metil-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)- etil)-7-metil-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-pirídin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 5.6- trimetileno-pmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-( 1 -isopropil-piperidin-4-il)-2- [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)—piperídin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo- 5.6- tetrametileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperídin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-metil-piperídin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4,-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil-piperídin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-2-metil-4-oxo-4H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometil- bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(t-butóxi-carbonil)-piperídin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il- metil)-acetamida; N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2- (2-metóxi-etil)-4-oxo-4H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometil- bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[4-oxo-2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)- etil)-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,4-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(3-fluoro-fenil)-etil)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(piperídin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo- 5,6-trímetileno-pmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(piperídin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H- [ 1,8]naftirídin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-[ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-etil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo- 4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; N-(2-etil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetaimda; ou N-(l-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; N-(2-Dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4- oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-armno-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluoro-benzil- tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-l-(etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piperidin-4-il]-N-(4'- trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2- [2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de (±)-N-(l-etil-pirrolidin-3-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Dicloridrato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Mono-para-tolueno-sulfonato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Monocloridrato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H- [ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Dicloridrato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(4-fluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(4-fluoro-benzil- ti o)-4 - o xo-5,6-tri metí len o-piridin-1 -ÍIJ-N-(4'-tri fluo rometi 1 -bi fen i 1 -4- í I- met i 1 )-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-1 - í 1J-N - (41 -1 ri fl u o rometi l-bi feni I-4-i 1 -metil)-acetamida; N-(2-D i eti 1 -ami no-et LI )-2-[2-(4-fl uoro- fen i 1) ■-et i 1 )-4-oxo-4 H -q u i η o l i η -1 - i l ] - N - (41 -t ri fl uo rometi l -bi fenil -4- i! - me ti l) - ace tam i da; B i tart arato de N - (2 -di et í l - a mi no-eti 1 )-2-[2-{2-(3,4-diflu o ro -fe ni 1)- eti l )-4- o x o-4H-qu i nol i η -1 -i 1 ] - N - (4 ’-tr i fl uoro met i 1 - b i fen i l -4 - i 1 - met i 1) - acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2-fluoro-fenil)-eti])-4-oxo-4H-quinolin-l-Íl]-N-(4'-trifiuorometil-bifenil-4-il-nietil)- acetamida; B i tartarato de N - (2- d i e ti 1 -amin o-et í 1) -2-12 - (2- (3-cl oro - fen 11.)-eti])-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trif]uorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dieti]-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[ l,8Jnaftiridin-l-ilJ-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamída; N-( 1 -Eti l-piperidi α-4-i 1 )-2- [2-(2-(2,3-difl uoro-fenil )-etil)-4- oxo-4H-l IJjnaftírídin-1-í1J-N-(4‘-trifluorümetil-bifenil-4-íI-metil)-aeetamída; Bitartarato de N-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fenir)-etil)-4-oxo-4H-qiiinonn-l-il]-N-(4’-trifluorometibbifenil-4-il-meti])- acetamida; Bitartarato de N-(2-p irrol í d i η -1 -il-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro- fe n i 1)- eti I )-4- o x o-4H-qui nol i η -1 -i I ] - N - (4 ’-trΐ fl uoro met i 1 - b i fen i l -4 - i 1 - met i 1) -acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropíl-píperidin-4-ü-eti 1)-2-[2-(2-(2,3-d í fl u oro-fe ni 1)- et í 1 )-4- o xo-4H-qu itiol in-1 -ü]-N-(4 ’-tri fl uoro met i 1- b i fen il-4-iI- metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-piperidin-l-il-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-7-fluoro-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-5-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-5,6-dimetil-4-oxo-4H-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-5-etil-4-oxo-4H-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2- [2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-tieno[3,4-b]piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)- acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-pirazolo[3,4-b]pmdin-7-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il-metil)-2-[2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(3-dietil-armno-propil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(4-pirrolidin-l-il-butil)-2-[2-(2,3-difluoro- fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(3-dietil-amino-propil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(4-pirrolidin-l-il-butil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2,3-difluoro-benzil-tio)-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[5-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2- [2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-isopropil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-isopropil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-metil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-metil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etóxi-carbonil-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(3',4'-dimetil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-t-butóxi-carbonil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftmdin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(3',4'-difluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[6-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-4H-tieno[2,3-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[6-(2,3-difluoro- benzil-tio)-2-metil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-etil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-isopropil-4-oxo-2,4-di-hidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N-(4'-trifluoro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-etil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-7H-tiazolo[4,5-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil-7-oxo-2,7-di-hidro-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[5-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-l-metil-7-oxo-l,7-di-hidro-pirazolo[4,3-b]piridin-4-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil- 4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-( l-metil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[ 1,8]naftirídin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-( l-isopropil-piperidin-4-il)-2- [2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H-[ 1,8]naftiridin-1 -il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-etil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro- benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-isopropil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3- difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-(2-metóxi-etil)—piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil-2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-tetrametileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(l-metil-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3- difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-cloro-bifenil-4-il-metil)- acet úmida; Bitartarato de N-( 1 -etíl-píperídín-4-íl)-2-[2-(2-(2,3-dífluoro-feni l)-eti l)-4-oxo-4H-qui nolin-l -il]-N-{4’-cloro-bifenil-4-i]-meiil)-acetamida; B i tartarato de N-(l-(2-metóx i -et i 1) -pipe rid i n -4 - i 1)- 2 - [2- (2-(2,3-difluoro-fenil )-eti])-4-oxo-4H-quinolin- ] -il ]-N-(4'-cloro-bifeni]-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-( 1 - i sopropi I. - pi peri di n-4 - i l)-2 - [2-(2-(23-dinuoro-feni])-etil)-4-oxo-4H-quinolín-l-iI]“N-f4'-cloro-bifenil-4-í]-metir)-acet a m ida; Bitartarato de N-(2-dietil-amino-etil-piperidirt-4-i1)-2-16-(2-(2,3-difluoro-feni])-etil)-2-meti]-4-oxo-4H-pirazolol3,4-bjpiridin-7-ilJ-N-(4’-t r ifl u orometi 1 -bi fe η i 1 -4- i 1 - me t i 1) - acetami da; N-( 1 -(t-butóxi-earbonil )-piperidin-4-i])-2-f2-(2,3-difluoro-be nzi i -ti o)-4 - ο xo-4 Η- [ l, 8 ] n afti ri di η-1 - i 1 ] - N-(4 -tri fl uorome til-bifeniI-4-il-meti])-acetamida; Bitartarato de N-f 1 -etil-piperidin-4-il)-2-[6-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil}-2-(2-metóxi-etil)-4-oxo-4H-pirazolo[3.4-b]piridin-7-il]-N-(4'-tri fl u ororne ti I -bife nil-4-il-me t i 1) -acetami da; Bítartarato de N-(2-díetí 1 -amino-eti 1)-2-[4-oxo-2-(2-(2,3,4-trifluoro-feni])-eti 1 )-4H-quinolin-1 -il ]-N-(4'-trifluoronieti l-bifeni l-4-il-meti Γ)-acetamida; Bitartarato de N-(2-dieti]-amino-etil)-2-[2-(2-(2,4-difluoro-fenir)-etil)-4-oxo-4H-quino]in-l-iI]-N-(4’-trifluorometil-bifenil-4-il-meti])- acetamida; BitartaratodeN-(2-dietil-amino-etil)-2-[2-(2-(3-fluoiO-fenil)-etil )-4-oxo-4H-quinolin-1 -il ]-N-(4'-trifluorometil-bifeni 1-4-il-meti 1)- acetamida; Bitartarato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-i]]-N-(4,-trifluorometil-bifenil-4-i]-metil)- acetamida; Bitartarato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trífluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-5,6-trimetileno-piridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Bitartarato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; Trifluoro-acetato de N-(piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-etil-amino-etil)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4H- quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; N-(2-etil-amino-etil)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida; e Bitartarato de N-(l-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil- tio)-4-oxo-4H-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil)-4-il-metil)- acetamida; N-(l-(2-metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-4-oxo-4H-[l,8]naftiridin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil)-4-il-metil)-acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Processo para preparar um composto de fórmula (1) como definido na reivindicação I, caracterizado pelo fato de compreender a reação de um composto ácido de fórmula (II): (II) na qual X, R1, R2 e R3 são como definidos aqui anteriormente, com uni composto animado de fórmula (III): R6-R5-CH2NHR4 (III) na qual R4, R'"1 e R6 são como definidos aqui anteriormente; sob condições de formação de amida.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veículo farmaeeuticamente aceitável
17. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que ser na manufatura de um medicamento para tratar ateroselerose, hipertensão, angina pectoris, diabetes, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamaiórias do cérebro, doença de Alzheimer, íníarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sépsis, inflamação aguda, inflamação crônica ou psoríase.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar ateroselerose.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar doença de Alzheimer.
20. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser A-(l-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4if-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de ser N-( 1-(2-Metóxi-etil)-piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluoro-benzil-tio)-4-oxo-4i7-quinolin-l-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-acetamida.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser um sal de bitartarato, de cloridrato, de dicloridrato ou de para-tolueno-sulfonato.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido na reivindicação 20 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Uso do composto como definido na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar aterosclerose, hipertensão, angina pectoris, diabetes, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro, doença de Alzheimer, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sépsis, inflamação aguda, inflamação crônica ou psoríase.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar aterosclerose.
26. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar doença de Alzheimer.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 21 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Uso do composto como definido na reivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar aterosclerose, hipertensão, angina pectoris, diabetes, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, condições inflamatórias do cérebro, doença de Alzheimer, infarto do miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão, sépsis, inflamação aguda, inflamação crônica ou psoríase.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar aterosclerose.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar doença de Alzheimer.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060805A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
EP2290094A1 (en) 2004-04-16 2011-03-02 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
JP5437996B2 (ja) * 2007-05-11 2014-03-12 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 皮膚潰瘍の治療方法
BRPI0721697A2 (pt) 2007-05-11 2014-08-05 Univ Jefferson " métodos para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo, para tratar e/ou prevenir um indivíduo com ou em risco de demência vascular, para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio associado com uma barreira hematoencefálica anormal em um indivíduo, para diminuir o acúmulo beta amilóide no cérebro de um indivíduo, para tratar e/ou prevenir mal de alzheimer em um indivíduo e para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver mal de alzhheimer, e, uso de um agente que inibe a expressão e/ou atividade da proteína lp-pla2."
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
US9512104B2 (en) * 2009-07-28 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US8575348B2 (en) 2009-07-28 2013-11-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
EP2490693A4 (en) * 2009-10-19 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme Pyrazolo [3,4-B] PYRIDINE-4-ON-KINASE INHIBITORS
EP2583099B1 (en) 2010-06-18 2016-11-02 Whitehead Institute for Biomedical Research Pla2g16 as a target for antiviral compounds
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
MX2013006342A (es) 2010-12-06 2013-08-26 Glaxo Group Ltd Compuestos de pirimidinona para usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por fosfolipasa asociada con lipoproteinas a2 (lp-pla2).
ES2847883T3 (es) 2010-12-17 2021-08-04 Glaxo Group Ltd Uso de inhibidores de LP-PLA2 en el tratamiento y prevención de enfermedades oculares
WO2013000108A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
AU2012288865B2 (en) 2011-07-27 2015-10-01 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
KR20140059203A (ko) 2011-07-27 2014-05-15 글락소 그룹 리미티드 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1h)-온 화합물의 lp-pla2 억제제로서의 용도
JP6199291B2 (ja) * 2011-09-01 2017-09-20 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規な結晶形態
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
JP2016505053A (ja) 2013-01-25 2016-02-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤としての二環式ピリミドン化合物
AU2014209949B2 (en) 2013-01-25 2016-09-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol(1,2-c)pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (Lp-PLA2) inhibitors
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
JP2018521021A (ja) 2015-06-11 2018-08-02 バジリア・ファルマスーチカ・インターナショナル・アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇ 排出ポンプ阻害剤及びその治療的使用
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
BR112022008786A2 (pt) 2019-11-09 2022-07-26 Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd Composto, composição, uso do composto ou da composição, e, método para tratar ou prevenir uma complicação diabética, doença relacionada à neuroinflamação ou aterosclerose
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769527A (en) 1986-07-17 1998-06-23 Vari-Lite, Inc. Computer controlled lighting system with distributed control resources
US5585246A (en) 1993-02-17 1996-12-17 Biometric Imaging, Inc. Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation
JPH08500740A (ja) 1993-06-25 1996-01-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー リポタンパク質関連ホスホリパーゼａ▲下２▼、その阻害剤および診断および治療におけるその使用
ES2159573T3 (es) 1993-10-06 2001-10-16 Icos Corp Acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas.
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR9510420A (pt) 1994-12-22 2004-04-20 Smithkline Beecham Plc Azetidin-2-onas substituìdas para o tratamento de aterosclerose
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
NZ311684A (en) 1995-07-01 2000-04-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives, preparation, and use for treating atherosclerosis
FR2743912B1 (fr) 1996-01-24 1998-04-10 Matra Communication Circuit de resolution d'equation-cle et decodeur reed-solomon incorporant un tel circuit
US5684794A (en) 1996-01-25 1997-11-04 Hazeltine Corporation Validation of subscriber signals in a cellular radio network
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUP0001140A3 (en) * 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE69816471T2 (de) * 1997-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Pyrimidinon verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
JP2002523402A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノン
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CZ20013904A3 (cs) 1999-05-01 2002-04-17 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonové sloučeniny
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

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