CN1280275C

CN1280275C - 治疗动脉粥样硬化的吡啶酮衍生物

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Publication number: CN1280275C
Application number: CNB018201253A
Authority: CN
Inventors: D·M·B·希基; R·J·伊费; C·A·利奇; J·利德勒; I·L·平托; S·A·史密斯; S·J·斯坦维
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Smith Klein Beecham LLC; Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-05
Publication date: 2006-10-18
Anticipated expiration: 2021-10-05
Also published as: HUP0302480A2; PL207560B1; CA2425268A1; ES2378059T3; HK1058036A1; HUP0302480A3; CN1951917A; SI2258688T1; PL366334A1; BR0114576A; TWI293293B; PT2258688E; JP2004512283A; CA2425268C; EP1326841A1; EP2258688A1; NO20031626L; EP2258688B1; CN1479724A; IL155278A0

Abstract

式(I)的化合物是L_P-PLA₂酶的抑制剂，用于治疗，特别是治疗动脉粥样硬化。

Description

治疗动脉粥样硬化的吡啶酮衍生物

本发明涉及某些新的嘧啶酮化合物、它们的制备方法、用于制备它们的中间体、含它们的药物组合物以及它们在治疗，特别是在动脉粥样硬化治疗中的用途。

WO 95/00649(SmithKline Beecham plc)公开了磷脂酶A2酶、与脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)、它们的序列、分离和纯化、编码所述酶的分离核酸以及用编码所述酶的DNA转化的重组宿主细胞。用于所述酶抑制剂的建议治疗用途包括动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、再灌注损伤以及急性和慢性炎症。来自相同集团的随后的出版物进一步描述了该酶(Tew D等，Arterioscler，Thromb Vas Biol 1996：16；591-9)，其中它被称为LDL-PLA₂。随后的专利申请(WO 95/09921，Icos Corporation)和Nature中的相关出版物(Tjoelker等，374卷，1995年4月6日，549)描述了具有与Lp-PLA₂基本相同序列的PAF-AH酶，并提出它有具有作为调节病理学炎性事件的治疗蛋白的可能性。

已经证明在低密度脂蛋白(LDL)向其氧化形式转化期间，Lp-PLA₂引起磷脂酰胆碱向溶血磷脂酰胆碱转化。已知该酶水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯，得到溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA₂作用的两种产物都具有溶血磷脂酰胆碱的生物学活性，特别是具有几种归因于它的促进动脉粥样化活性，包括单核细胞趋化性和引发内皮功能障碍，这两者都有助于来自单核细胞的巨噬细胞在动脉壁内蓄积。因此希望Lp-PLA₂酶的抑制能阻止这些富含巨噬细胞的病灶的积累(通过抑制溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成)，从而用于治疗动脉粥样硬化。

最近出版的研究(WOSCOPS-Packard等，N.Engl.J.Med.343(2000)1148-1155)表明Lp-PLA₂酶的水平在冠状动脉疾病中是一个独立的危险因素。

人们也认为氧化改性的LDL的溶血磷脂酰胆碱含量增加引起动脉粥样硬化患者的内皮功能障碍。因此Lp-PLA₂的抑制剂在该现象的治疗中提供了益处。Lp-PLA₂抑制剂也可用于其他表现出内皮功能障碍的病症，包括糖尿病、高血压、心绞痛以及局部缺血后和再灌注。

另外，Lp-PLA₂抑制剂也可通用于任何涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的病症，原因是所有这些类型的细胞都表达Lp-PLA₂。这种疾病的例子包括牛皮癣。

而且，Lp-PLA₂抑制剂也可通用于任何涉及与Lp-PLA₂活性有关的脂质氧化而产生两种有害产物溶血磷脂酰胆碱和氧化改性的脂肪酸的疾病。这类疾病包括上述疾病动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、中风、心肌梗塞、局部缺血、再灌注损伤以及急性和慢性炎症。

专利申请WO 96/12963、WO 96/13484、WO 96/19451、WO97/02242、WO 97/217675、WO 97/217676、WO 96/41098和WO97/41099(SmithKline Beecham plc)尤其公开了各种系列的4-亚硫酰基/亚磺酰基/磺酰基2-吖丁啶酮化合物，它们是Lp-PLA₂酶的抑制剂。这些是不可逆的酰化抑制剂(Tew等，Biochemistry，37，10087，1998)。

已经确认了另一类化合物，它们是Lp-PLA₂酶的非酰化抑制剂。因此，WO 99/24420，WO 00/10980，WO 00/66566，WO 00/66567和WO 00/68208(SmithKline Beecham plc)公开了一类嘧啶酮化合物。现在我们已经发现嘧啶酮环可以被吡啶酮环代替，得到作为Lp-PLA₂酶的抑制剂具有良好活性的化合物。

因此，本发明提供式(I)的化合物：

其中：

R¹为芳基，任选被选自C_(1-6)烷基、C_(1-6)烷氧基、C_(1-6)烷硫基、羟基、卤素、CN、一至全氟-C_(1-4)烷基、一至全氟-C_(1-4)烷氧基芳基和芳基C_(1-4)烷基的1、2、3或4个相同或不同的取代基取代；

R²为卤素、C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基、羟基C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷硫基、C_(1-3)烷基亚磺酰基、氨基C_(1-3)烷基、单或二-C_(1-3)烷基氨基C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷基羰基氨基C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基C_(1-3)烷基羰基氨基C_(1-3)烷基，C_(1-3)烷基磺酰基氨基C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷基羧基、C_(1-3)烷基羧基C_(1-3)烷基，R³为氢、卤素、C_(1-3)烷基或羟基C_(1-3)烷基；或

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的5-或6-元碳环；或者

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的苯并或杂芳环，该环任选被选自卤素、C_(1-4)烷基、氰基、C_(1-3)烷氧基C_(1-3)烷基、C_(1-4)烷氧基或C_(1-4)烷硫基、或者一至全氟-C_(1-4)烷基的1、2、3或4个相同或不同的取代基取代，

R⁴为氢、C_(1-6)烷基，该C_(1-6)烷基可以不被取代或者被选自羟基、卤素、OR⁷、COR⁷、羧基、COOR⁷、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁷COR⁸、单或二-(羟基C_(1-6)烷基)氨基和N-羟基C_(1-6)烷基-N-C_(1-6)烷基氨基的1、2或3个取代基取代；或者

R⁴为Het-C_(0-4)烷基，其中Het为含N并任选含O或S的5至7-元杂环，其中N可以被COR⁷、COOR⁷、CONR⁹R¹⁰或者C_(1-6)烷基取代，该C_(1-6)烷基任选被选自羟基、卤素、OR⁷、COR⁷、羧基、COOR⁷、CONR⁹R¹⁰或NR⁹R¹⁰的1、2或3个取代基取代，例如哌啶-4-基、吡咯烷-3-基；

R⁵是芳基或杂芳环，任选被选自C_(1-6)烷基、C_(1-6)烷氧基、C_(1-6)烷硫基、芳基C_(1-6)烷氧基、羟基、卤素、CN、COR⁷、羧基、COOR⁷、NR⁷COR⁸、CONR⁹R¹⁰、SO₂NR⁹R¹⁰、NR⁷SO₂R⁸、NR⁹R¹⁰、一至全氟-C_(1-4)烷基和一至全氟-C_(1-4)烷氧基的1、2、3或4个相同或不同的取代基取代；

R⁶是芳基或杂芳环，它还任选被选自C_(1-6)烷基、C_(1-6)烷氧基、C_(1-6)烷硫基、C_(1-6)烷基磺酰基、芳基C_(1-6)烷氧基、羟基、卤素、CN、COR⁷、羧基、COOR⁷、CONR⁹R¹⁰、NR⁷COR⁸、SO₂NR⁹R¹⁰、NR⁷SO₂R⁸、NR⁹R¹⁰、一至全氟-C_(1-4)烷基和一至全氟-C_(1-4)烷氧基或C_(5-10)烷基的1、2、3或4个相同或不同的取代基取代；

R⁷和R⁸独立为氢或C_(1-12)烷基，例如C_(1-4)烷基(如甲基或乙基)；

R⁹和R¹⁰可以相同或不同，各自选自氢或C_(1-12)烷基，或者R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成5至7元环，该环任选含一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子，并且任选被选自羟基、氧代基、C_(1-4)烷基、C_(1-4)烷基羧基、芳基(如苯基)或芳烷基(如苄基)的一个或两个取代基取代，例如吗啉或哌嗪；以及

X是C_(2-4)亚烷基(任选被选自甲基和乙基的1、2或3个取代基取代)、CH＝CH、(CH₂)_nS或(CH₂)_nO，其中n为1、2或3。

另一方面，本发明提供如上定义的式(I)化合物，其中：

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的苯并或杂芳环，任选被选自卤素、C_(1-4)烷基、氰基、C_(1-4)烷氧基或C_(1-4)烷硫基或一至全氟-C_(1-4)烷基的1、2、3或4个相同或不同的取代基取代。

当R¹为芳基时，其代表性实例包括苯基和萘基。优选，R¹是任选被卤素、C_(1-6)烷基、三氟甲基、C_(1-6)烷氧基取代的苯基，优选被1-3个氟取代，更优选是2，3-二氟苯基。

当R³为氢时，R²的代表性实例包括甲基、乙基和三氟乙基。当R²为甲基时，R³的代表性实例包括甲基。

R²和R³的其他代表性实例包括R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的5-元碳(环戊烯基)环，或稠合的苯并、吡啶并、吡唑并或噻吩并环。

R²和R³的其他的代表性实例包括R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成在N原子上被C_(1-3)烷基或甲氧基乙基取代的吡唑并环；以及R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成被甲基取代的噻唑基、噻吩并或吡啶并环。

优选R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的5元碳环(环戊烯基)环或者稠合的苯并、吡啶并、噻吩并或吡唑并环。

优选R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成被甲基取代的稠合噻唑基环。

R⁴的代表性实例包括氢、甲基、2-(二乙氨基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、1-乙基-哌啶-4-基和1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。优选R⁴是2-(二乙氨基)乙基或1-乙基-哌啶-4-基。

R⁴的其他代表性实例包括在1位被甲基、异丙基、1-(2-甲氧基乙基)、1-(2-羟基乙基)、叔丁氧羰基或乙氧羰基甲基取代的哌啶-4-基；在2位被氨基乙基取代的乙基；1-乙基哌啶基甲基；哌啶-4-基；3-二乙氨基丙基；4-吡咯烷-1-基丁基和1-乙基吡咯烷-3-基。

优选R⁴为1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或1-乙基吡咯烷-3-基。

R⁵的代表性实例包括苯基和吡啶基。优选R⁵为苯基。

R⁶的代表性实例包括任选被卤素或三氟甲基取代，优选在4位取代的苯基和己基。优选R⁶为在4位被三氟甲基取代的苯基。

R⁶的其他代表性实例包括被1或多个C_(1-3)烷基取代的苯基。优选R⁶为在4位被乙基取代的苯基。

优选R⁵和R⁶一起形成4-(苯基)苯基或2-(苯基)吡啶基取代基，其中较远的苯环可任选被卤素或三氟甲基优选在4位取代。

优选X为C_(2-4)亚烷基，更优选C_(2-3)亚烷基，最优选(CH₂)₂或CH₂S。

推荐在式(I)的化合物中有化合物的子集(集合A)，其中：

R¹是被2，3-二氟取代的苯基；

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的5元碳环(环戊烯基)，或者稠合的苯并或吡啶并环；

R⁴是2-(二乙氨基)乙基、1-乙基-哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或1-乙基吡咯烷-3-基；

R⁵是苯基；

R⁶是被乙基或三氟甲基在4位取代的苯基；以及

X是CH₂S。

推荐在式(I)的化合物中还有化合物的子集(集合B)，其中：

R¹是被2，3-二氟取代的苯基；

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成被甲基取代的稠舍噻唑环，或者苯并或吡啶并环；

R⁵是苯基；

R⁶是被三氟甲基在4位取代的苯基，以及

X是(CH₂)₂。

推荐在式(I)的化合物中还有化合物的子集(集合C)，其中：

R¹是被2，3-二氟取代的苯基；

R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的苯并或吡啶并环；

R⁴是1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基；

R⁵和R⁶一起形成4-(苯基)苯基取代基，其中较远的苯环被三氟甲基，优选在4位取代；以及

X是CH₂S或(CH₂)₂。

将意识到本发明的化合物可包含一个或多个手性中心，从而可形成立体异构体。本发明包括所有这些立体异构体，包括单独的非对映异构体和对映异构体以及它们的混合物。

将意识到在某些情况下，本发明的化合物可包括碱性官能团如氨基作为取代基。这种碱性官能团可用于形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由Berge、Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些盐。这些盐可由无机和有机酸形成。它们的代表性实例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、牛磺胆酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。

将意识到在某些情况下，本发明的化合物可包括羧基作为取代基。这种羧基可用于形成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些盐。优选的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐。

本文中使用的术语“烷基”和类似的术语如“烷氧基”包括所有的直链和支化异构体。它们的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

除另有定义外，本文中使用的术语“芳基”是指在环系中含最多10个碳原子的单或二环芳环体系，例如苯基或萘基。

本文中使用的术语“杂芳基”是指含最多4个，优选1或2个杂原子的单或二环杂芳环体系，所述杂原子各选自氧、氮和硫。各个环可具有4-7，优选5或6个环原子。双环杂芳环体系可包括碳环。

本文中使用的术语“卤素”和“卤代基”分别包括氟、氯、溴和碘以及氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。

最优选的式(I)化合物是：

N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；

N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺；或它们的药学上可接受的盐，特别是酒石酸氢盐、盐酸盐、二盐酸盐或对甲苯磺酸盐。

由于打算将本发明化合物，特别是式(I)化合物用于药物组合物，应当理解它们均以基本上纯的形式提供，例如至少50％纯，更适合的是至少75％纯，优选至少95％纯(％是基于重量/重量)。式(I)化合物的不纯制剂可用于制备用于药物组合物的更纯净形式。尽管对本发明中间体化合物的纯度要求不是很严，但容易理解对于式(I)化合物来说优选基本上纯的形式。当可能时，优选以结晶形式得到本发明的化合物。

当允许本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶溶剂可存在于结晶产物中。本发明的范围包括这种溶剂合物。与此类似，一些本发明的化合物可从含水溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下，可形成水合的水。本发明的范围包括化学计算量的水合物以及可由例如冷冻干燥的方法产生的含可变量水的化合物。另外，不同的结晶条件可导致不同形式多晶型的结晶产物。本发明的范围包括式(I)化合物的所有多晶型。

本发明的化合物是与脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA₂)的抑制剂，并且希望将其用于治疗，特别是动脉粥样硬化的治疗。因此，在另一个方面，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。

式(I)化合物是由Lp-PLA₂产生的溶血磷脂酰胆碱的抑制剂，因此也可通用于任何涉及内皮功能障碍的疾病，例如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛以及局部缺血后和再灌注。另外，式(I)化合物也可通用于任何涉及与酶活性相关的脂质氧化的疾病，例如动脉粥样硬化、糖尿病，其他疾病如类风湿性关节炎、中风，大脑的炎性疾病如早老性痴呆、心肌梗塞、局部缺血、再灌注损伤、脓毒症以及急性和慢性炎症。

其他的应用包括任何涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的病症，原因是所有这些类型的细胞都表达Lp-PLA₂。这种疾病的例子包括牛皮癣。

因此，在另一个方面，本发明提供一种治疗与Lp-PLA₂酶的活性有关的疾病的方法，该方法包括用治疗有效量的所述酶的抑制剂治疗需要此种治疗的患者。所述病症可与涉及的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞增加；形成溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸；与Lp-PLA₂活性有关的脂质氧化；或与内皮功能障碍有关。

本发明化合物也可与抗高血脂药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病药物、抗心绞痛药物、抗炎药物或抗高血压药物或降低Lp(a)的药物结合用于治疗上述病症。上种药物的实例包括胆固醇合成抑制剂如他汀类药物(statins)，抗氧化剂如普罗布考、胰岛素敏化剂、钙通道拮抗剂，以及抗炎药如NSAID。降低Lp(a)的药物的实例包括WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312(SympharSA和SmithKline Beecham)中描述的氨基膦酸酯。

优选的联合疗法使用本发明的化合物和他汀类药物。他汀类药物是一类众所周知的胆固醇降低剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和罗苏伐他汀(也称为S-4522或ZD 4522，Astra Zeneca)。根据主治医生的处理，可以将两种药物基本上同时给药或不同时给药。

另一种优选的联合疗法使用本发明的化合物和抗糖尿病药物或胰岛素敏化剂，原因是冠心病是糖尿病的一个主要死亡原因。在这类疗法中，与本发明化合物一起使用的优选化合物包括PPARγ活化剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮类化合物如罗西格列酮同(Avandia，GlaxoSmithKline)、曲格列酮和吡格列酮。

在治疗使用中，本发明的化合物通常以标准药物组合物的形式给予。因此，在另一个方面，本发明提供一种含式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

适当的药物组合物包括那些适于口服或不经肠给药或作为栓剂的组合物。当口服给药时，具有活性的式(I)化合物可被配制成液体，例如糖浆、混悬剂或乳状液；片剂；胶囊剂和锭剂。液体制剂通常由化合物或药学上可接受的盐在适当的液态载体中的混悬液或溶液组成，所述液体载体如含悬浮剂、防腐剂、香味剂或着色剂的乙醇、甘油、非含水溶剂如聚乙二醇、油或水。可使用常规用于制备固体制剂的任何适当药学载体来制成片剂形式的组合物。这种载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。可使用常规胶囊灌装法制备胶囊剂形式的组合物。例如，可使用标准载体制备含活性成分的小丸，然后装入硬明胶胶囊中；或者，可使用任何适当的药学载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散剂或混悬剂，然后将分散剂或混悬剂填入软明胶胶囊。典型的非经肠组合物由式(I)化合物在无菌含水载体或不经肠给药可接受的油，如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可将所述溶液冷冻干燥，在临给药前用适当的溶剂重新形成溶液。典型的栓剂制剂包括式(I)化合物(当以这种方式给药时其具有活性)和粘合剂和/或润滑剂如聚合二醇、明胶或可可脂或其他低熔点的植物蜡或油脂或合成蜡或油脂。

优选所述组合物是单位剂型如片剂或胶囊。用于口服给药的各剂量单位含优选1-500mg(对于非经肠给药来说，含优选0.1-25mg)的式(I)化合物。成人患者的每日给药方案可以是例如1mg-1000mg，优选1mg-500mg式(I)化合物(口服剂量)，或者0.1mg-100mg，优选0.1mg-25mg式(I)化合物(静脉内、皮下或肌内剂量)，每日分1-4次给予所述化合物。适当的是在连续治疗的一段时期给予所述化合物，例如一周或更长。

式(I)化合物可通过在酰胺形成条件下使式(II)的酸化合物

其中X、R¹、R²和R³如上定义，

与式(III)的胺化合物

R⁶-R⁵-CH₂NHR⁴ (III)

其中R⁴、R⁵和R⁶如上定义；

反应来制备。

适当的酰胺形成条件是本领域众所周知的，包括在偶联剂如1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)和二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用式(III)的胺处理式(II)的酸。

式(II)化合物可通过用脱酯化剂，例如三氟乙酸(当R¹¹是叔丁基时)或氢氧化钠(当R¹¹是乙基时)的二烷溶液处理容易地由相应的式(IV)的酯制备，

其中X、R¹、R²和R³如上定义，R¹是C_(1-6)烷基，例如乙基或叔丁基。

在下面的流程中举例说明式(I)化合物的总合成法，其中R¹-R¹¹如上定义：

参考该流程，酯(IV)通常在碱如BuLi的THF溶液或氢化钠的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液的存在下，用(VI)(其中R¹¹如上定义)例如溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯将(V)N-l烷基化制备(步骤c)。

当X是CH₂S时，关键中间体(IV)可通过使(XX)与二甲基氧代锍甲基化物(dimethyloxosulfonium methylide)(用氢化钠在低温下处理三甲基氧化锍碘化物得到)反应得到硫叶立德(XXII)来合成(步骤q)。随后在二异丙胺的存在下用二硫化碳处理(XXII)，之后用R¹CH₂-L⁴(其中L⁴是离去基团)处理，得到中间体(IV)(步骤r)。

或者，当X是CH₂S时，可以通过在吡啶(VIII)或吡啶N-氧化物(XIV)上取代离去基团L²(如Cl)(步骤e)来引入R¹X取代基，得到2-取代的吡啶(VII)和(XV)。(VII)或(XV)向4-吡啶酮(V)的转化通过4-氧的脱保护完成(如用(Ph₃P)₃RhCl，当在含水乙醇中，当R¹²＝烯丙基时)(步骤d)，之后，对于(XVI)，在Pd/C的存在下在乙酸中用氢除去N-氧化物取代基(步骤k)。吡啶(VIII)或吡啶N-氧化物(XIV)可由步骤(i)、(h)、(g)、(f)和(j)制备，其中：

(j)用间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液处理(VIII)，

(f)用R¹²OH(X)(其中R¹²是烯丙基)和氢化钠在DMF溶液中处理(IX)，

(g)用磷酰氯处理(XI)，

(h)用HCl水溶液在加热下处理(XII)，

(i)用丙二酸二低级烷基酯和醇钠在醇中处理(XIII)(其中R¹³是C_(1-6)烷基，典型的是R¹³＝Et)，以及

R¹-CH₂SH(XIX)通常由硫代乙酸酯制备，它由相应的烷基溴化物R¹-CH₂Br形成。

或者，当X是CH₂S，R²和R³与它们附着的吡啶酮环碳原子一起形成稠合的苯并环时，中间体(IV)可通过步骤(s)、(c)和(v)由已知的原料合成，其中：

(s)用氢化钠在低温下处理Meldrum酸(XXIII)，之后与异硫氰酸苯酯反应，接着用R¹CH₂-L⁴处理，

(c)如上所述，

(v)用三氟乙酸处理(XXV)。

当X是亚烷基时，优选使用步骤(m)和(h)(中间体(XVII)、(XVIII))或步骤(n)和(p)(中间体(XIX)、(XX)、(XXI))，其中：

(h)例如通过用HCl水溶液和二烷处理(XVII)R¹⁴＝Cl将4-取代的吡啶转化为4-吡啶酮，或者用步骤(d)的条件对R¹⁴＝OR¹²脱保护，

(m)2-烷基吡啶的链延长，例如当X＝YCH₂CH₂时，用R¹-Y-CH₂-L⁴(XVI)(其中L⁴为离去基团)和强碱如BuLi在THF中处理2-甲基吡啶(XVIII)。

在备选路线中，通过在二苯醚中加热从中间体(XIX)R¹⁵＝C_(1-6)烷基(其中R¹⁵＝tBu)除去3-酯基(步骤n)；通过用碱如NaH在DMF中处理或者用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在二氯甲烷中处理由2，6-二氧代-1，3-嗪(XX)和酯(XXI)形成中间体(XIX)。

由已知原料合成(XX)可经步骤(w)和(c)或步骤(y)和(c)实现，其中：

(w)用氮叠基三甲基硅烷在THF中处理(XXVII)，

(y)用光气处理(XXVI)，

(c)如上所述。

本领域技术人员将意识到所有其他原料和中间体是已知的化合物或者可由文献方法，如Richard Larock的“Comprehensive OrganicTransformations：a guide to functional group preparations”(VCH，1989)中描述的那些方法制备，将这些方法结合入本文作为参考。

本领域技术人员将意识到在合成式(I)化合物的任何阶段可能需要保护分子中的一个或多个敏感基团，从而防止不希望的副反应。在式(I)化合物的制备中使用的保护基可以常规方式使用。参见，例如Theodora W Green和Peter G M Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”第二版(John Wiley和Sons，1991)中所述的方式，将其结合入本文作为参考。该文献也描述了除去这些基团的方法。

通过下面的实施例举例说明本发明。

实施例

即使在下文中没有明确指出，中间体和实施例的结构及纯度都通过1H-NMR和质谱(几乎在所有情况下)来确定。

中间体A1 4-(4-三氟甲基苯基)苯甲醛

向3L装配有顶部搅拌器、冷凝器和氩气入口/出口的三颈烧瓶中加入4-三氟甲基苯硼酸(90.0g，0.474mol)、4-溴苯甲醛(83.29g，0.450mol)和1，2-二甲氧基乙烷(1.3L)，然后加入2M碳酸钠水溶液(474ml)和乙酸钯(5.32g，0.0237mol)。将搅拌的混合物在氩气下加热至回流4小时，然后在16小时内冷却至室温。通过hyflo将反应混合物过滤。用饱和盐水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取3次。经硫酸镁干燥合并的萃取液，用hyflo过滤，将得到的澄清橙色滤液蒸发为固体(约120g，粗品)。经快速层析(硅胶，10-50％二氯甲烷的石油醚溶液，10％步骤)得到白色固体，将其溶解在沸腾的己烷(500ml)中。最后在冰中结晶得到为固体的标题化合物，将固体滤出，用冰冷己烷洗涤并干燥(86.33g，77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.77-8.03(8H，m)，10.09(1H，s)。

中间体A2 N，N-二乙基-N′-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙烷-1，2-二胺

将4-(4-三氟甲基苯基)苯甲醛(85.43g，0.3414mol)(中间体A1)和4A分子筛(400g，在120℃预干燥)悬浮在二氯甲烷(1.4L)中，然后加入N，N-二乙基-乙二胺(47.97ml，0.3414mol)。将混合物在室温放置16小时，偶尔进行摇动，然后滤出分子筛，用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发为黄色固体，并在高真空下干燥。将在乙醇(1L)中的该物质(114.3g，0.328mol)用冰浴冷却，在搅拌、氩气下加入硼氢化钠(12.41g，0.328mol)。观察到放出氢。30分钟后移去冰浴，将混浊的黄色溶液在室温下静置16小时。真空除去溶剂，加入水和盐水，用二氯甲烷萃取混合物三次。经碳酸钾干燥合并的萃取液，蒸发得到为黄色固体的标题化合物(112.1g，98％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.66(4H，s)，7.53-7.56(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，3.86(2H，s)，2.47-2.75(9H，m)，0.96-1.10(6H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝351，C₂₀H₂₅F₃N₂理论值350。

中间体A3 4-(4-三氟甲基苯基)苄腈

使用4-三氟甲基苯硼酸和4-溴苄腈通过中间体A1的方法来制备。¹H-NMR(d6DMSO)δ7.99-7.94(6H，m)，7.86(2H，d)；MS(APCI+)

实测值(M+1)＝248，C₁₄H₈NF₃理论值247。

中间体A4 4-(4-三氟甲基苯基)苄基胺，游离碱和盐酸盐

(a)在0℃、氩气下将中间体A3(75.5g，0.306mol)的无水THF(500ml)溶液滴加至氢化铝锂溶液(460ml，1.0M的THF溶液)中。将混合物在室温搅拌16小时，然后在氩气下在8小时内小心地滴加水(17ml)、10％氢氧化钠水溶液(10ml)、水(50ml)。将混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷(500ml)中，用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物，为膏状固体(66.3g，86％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.68(4H，s)，7.57(2H，d)，7.42(2H，d)，3.94(2H，s)，1.50(2H，s)；MS(APCI+)实测值(M-NH₂)＝235，C₁₄H₁₂F₃N理论值251.

(b)向中间体A3(96.7g，0.39mol)的无水乙醇(5L)和浓盐酸(200ml)溶液中加入10％披钯木炭(30.0g，54％水，糊状)。将混合物在50psi氢下搅拌16小时。另外加入10％披钯木炭(25.0g，54％水，糊状)，将混合物在50psi氢下再搅拌16小时。将混合物经硅藻土过滤，蒸发溶剂得到标题化合物的盐酸盐，为膏状固体(102.5g，91％)。¹H-NMR(d6DMSO)δ8.61(3H，s)，7.93(2H，d)，7.83(2H，d)，7.80(2H，d)，7.65(2H，d)，4.08(2H，s)；MS(APCI+)实测值(M-NH2)＝235，C₁₄H₁₂F₃N理论值251。

中间体A5 N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)苄基胺

在氩气下于室温将中间体A4盐酸盐(6.0g，20.87mmol)、1-甲基-哌啶-4-酮(2.56ml，20.84mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.20g，29.25mmol)和乙酸(1.3ml)的二氯乙烷(50ml)混合液搅拌16小时，然后倾入2M氢氧化钠溶液(150ml)中。将有机相分离，经二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发。层析(硅胶，二氯甲烷至97∶3的二氯甲烷/甲醇氨)得到产物，为膏状固体(6.3g，87％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.68(4H，s)，7.57(2H，d)，7.42(2H，d)，3.87(2H，s)，2.82(2H，m)，2.52(1H，m)，2.27(3H，s)，1.90-2.02(4H，m)，1.45-1.51(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝349，C₂0H₂₃N₂F₃理论值348。

如WO 00/66567中所述制备如下的中间体：

通过中间体A1的方法制备如下的中间体：

编号	前体	名称
编号	前体	名称	A7	4-溴苯甲醛4-甲基苯硼酸	4-(4-甲基苯基)苯甲醛
A8	4-溴苯甲醛4-乙基苯硼酸	4-(4-乙基苯基)苯甲醛	A7	4-溴苯甲醛4-甲基苯硼酸	4-(4-甲基苯基)苯甲醛
A8	4-溴苯甲醛4-乙基苯硼酸	4-(4-乙基苯基)苯甲醛	A9	4-异丙基碘代苯4-甲酰基苯硼酸	4-(4-异丙基苯基)苯甲醛
A10	4-溴-间二甲苯4-甲酰基苯硼酸	4-(3，4-二甲基苯基)苯甲醛	A9	4-异丙基碘代苯4-甲酰基苯硼酸	4-(4-异丙基苯基)苯甲醛
A10	4-溴-间二甲苯4-甲酰基苯硼酸	4-(3，4-二甲基苯基)苯甲醛	A11	3，4-二氟碘代苯4-甲酰基苯硼酸	4-(3，4-二氟苯基)苯甲醛

通过中间体A2的方法来制备如下的中间体：胺前体可以买到或由可买到的物质经文献方法或其稍微修改的方法容易地得到。

通过中间体A5的方法来制备如下的中间体：哌啶酮前体可以买到或由可买到的物质经文献方法或其稍微修改的方法容易地得到。

中间体B1 硫代乙酸S-(2，3-二氟苄基)酯

将硫代乙酸钾(13.45g，1.2当量)分次加入2，3-二氟苄基溴(20g，1当量)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，在室温下搅拌反应物4小时。滤除所得的固体并将滤液分配在乙醚和水之间，干燥并蒸发有机相。层析(硅胶，20∶1的汽油/乙酸乙酯)得到标题化合物，为黄色油(18.35g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.35(3H，s)，4.15(2H，d)，6.98-7.13(3H，m).

中间体B2 2，3-二氟苄基硫醇

将硫代乙酸S-(2，3-二氟苄基)酯(中间体B1)(18.35g，1当量)和碳酸钾(25.11g，2当量)在甲醇(200ml)和水(400ml)中的混合物搅拌过夜，之后倾入二氯甲烷(500ml)中。干燥有机相并蒸发和蒸馏(125℃，5.6mBar)，得到标题化合物，为无色油(12.15g).¹H-NMR(CDCl₃)δ1.89(1H，t)，3.78(2H，d)，7.05(3H，m).

中间体B3 2，4-二羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-羧酸乙酯

将2-氨基-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(10.1g，1当量)、丙二酸二乙酯(9.9ml，1当量)、乙醇钠(26.7ml，1.1当量，21％重量的乙醇溶液)在乙醇中的混合物在密封容器中加热至110℃ 96小时。冷却后除去溶剂并将残余物悬浮于水中。用盐酸水溶液(pH约3)酸化悬浮液，收集沉淀物并干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(11.52g).¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.27(3H，t)，2.00(2H，qn)，2.60(2H，t)，2.73(2H，t)，4.30(2H，q)，11.62(1H，br s)，13.18(1H，br s).

中间体B4 2，4-二羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚

将2，4-二羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-羧酸乙酯(中间体B3)(11.52g)和盐酸水溶液(2M，100ml)的混合物一起加热过夜。冷却后通过冷冻干燥除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(8.02g).¹H-NMR(d₆-DMSO)2.09(2H，qn)，2.72(2H，t)，2.93(2H，t)，6.56(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝152；C₈H₉NO₂理论值151.

中间体B5 2，4-二氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚

将2，4-二羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚(中间体B4)(8.02g)和磷酰氯(40ml)的混合物加热至回流过夜。蒸发出过量的磷酰氯，将残余物倒在冰上。滤出产生的褐色固体并干燥(7.36).¹H-NMR(CDCl₃)δ2.17(2H，m)，2.96(2H，t)，3.07(2H，t)，7.12(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝188；C₈H₇ ³⁵Cl₂N理论值187.

中间体B6 4-烯丙氧基-2-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚

在氩气下于0℃将烯丙醇(4.1ml，1.2当量)滴加到氢化钠(2.2g，1.1当量，60％在矿物油中的分散液)的二甲基甲酰胺(80ml)悬浮液中。搅拌反应混合物20分钟，之后在0℃滴加到2，4-二氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚(中间体B5)(9.42g，1当量)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中，在环境温度下持续搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，干燥并蒸发有机相。层析(硅胶，10∶1甲苯/乙酸乙酯)得到标题化合物，为灰白色固体(8.99g).¹H-NMR(CDCl₃)δ2.11(2H，m)，2.84(2H，t)，2.97(2H，t)，4.58(2H，m)，5.30-5.46(2H，m)，5.94-6.07(1H，m)，6.59(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝210；C₁₁H₁₂ ³⁵ClNO理论值209.

中间体B7 4-烯丙氧基-2-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-1-氧化物

在环境温度、氩气下将3-氯过苯甲酸(19.5g，1.5当量)和4-烯丙氧基-2-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚(中间体B6)(8.99g，1当量)在二氯甲烷(100ml)中的混合物搅拌4小时，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。层析(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为白色固体(6.98g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.19(2H，qn)，2.97(2H，t)，3.22(2H，t)，4.57(2H，m)，5.30-5.45(2H，m)，5.93-6.08(1H，m)，6.80(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝226；C₁₁H₁₂ ³⁵ClNO₂理论值225.

中间体B8 4-烯丙氧基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-1-氧化物

在氩气下于0℃将4-氟苄基硫醇(1.59g，1.2当量)滴加到氢化钠(0.372g，1.0当量，60％在矿物油中的分散液)的二甲基甲酰胺(30ml)悬浮液中。搅拌反应物20分钟，之后在0℃滴加到4-烯丙氧基-2-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-1-氧化物(中间体B7)(2.1g，1当量)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在环境温度下持续搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，干燥并蒸发有机相。层析(硅胶，3％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为灰白色固体(2.65g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.16(2H，qn)，2.91(2H，m)，3.18(2H，t)，4.14(2H，s)，4.43(2H，m)，5.28(2H，m)，5.84-5.97(1H，m)，6.37(1H，s)，7.00(2H，m)，7.39(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝332；C₁₈H₁₈FNO₂S理论值331.

中间体B9 2-(4-氟苄硫基)-1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-4-醇

将4-烯丙氧基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-1-氧化物(中间体B8)(2.65g)、氯化三苯膦合铑(I)(0.740g，10％摩尔)和1，4-二氮杂(diazo)双环[2，2，2]辛烷(0.27g，30％摩尔)在乙醇(90mol)和水(10ml)中的混合物加热至回流过夜。除去溶剂并将残余物层析(硅胶，4％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为褐色固体(1.75g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.07(2H，m)，2.80(2H，t)，2.91(2H，t)，4.14(2H，s)，6.58(1H，s)，7.15(2H，m)，7.47(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝292；C₁₅H₁₄FNO₂S理论值291。

中间体B10 4-氯-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)喹啉

在-78℃下将丁基锂(4.76ml，2.5M的己烷溶液，1当量)滴加至4-氯喹哪啶(2.4ml，1当量)的四氢呋喃(30ml)溶液中，将反应混合物搅拌15分钟。滴加2，3-二氟苄基溴(1.82ml，1.2当量)，继续搅拌1小时。加热至室温后用水和乙酸乙酯稀释溶液，有机相经干燥和蒸发。层析(硅胶，10∶1汽油/乙酸乙酯)得到标题化合物，为白色固体(3.16g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ3.23(4H，m)，6.89-6.99(3H，m)，7.33(1H，s)，7.59(1H，m)，7.74(1H，m)，8.04(1H，d)，8.15(1H，d)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝304；C₁₇H₁₂ ³⁵ClF₂N理论值303。

通过中间体B10的方法来制备如下的中间体：

中间体B20 2，4-二氯喹啉

将2，4-二羟基喹啉(14g)和磷酰氯(40ml)的混合物加热至回流过夜。蒸发出过量的磷酰氯，将残余物倒在冰上。将得到的固体滤出，干燥得到标题化合物，为褐色固体(13.86g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.82(1H，m)，7.96(2H，m)，8.03(1H，d)，8.21(1H，dd)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝198；C₉H₅ ³⁵Cl₂N理论值197。

中间体B21 4-烯丙氧基-2-氯喹啉

在氩气下于0℃将烯丙醇(7.1ml，1.2当量)滴加到氢化钠(3.83g，1.1当量，60％在矿物油中的分散液)的二甲基甲酰胺(120ml)悬浮液中。将反应混合物搅拌20分钟，之后在0℃滴加到2，4-二氯喹啉(中间体B20)(17.26g，1当量)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中，在环境温度下持续搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，干燥并蒸发有机相。层析(硅胶，甲苯)得到标题化合物，为灰白色固体(13.56g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ4.77(2H，m)，5.30-5.57(2H，m)，6.08-6.20(1H，m)，6.73(1H，s)，7.52(1H，m)，7.71(1H，m)，7.92(1H，d)，8.17(1H，dd)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝220；C₁₂H₁₀ ³⁵ClNO理论值219。

中间体B22 4-烯丙氧基-2-(2，3-二氟苄硫基)喹啉

在氩气下于0℃将2，3-二氟苄基硫醇(中间体B2)(2g，1.1当量)滴加到氢化钠(0.477g，1.05当量，60％在矿物油中的分散液)的二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中。将反应混合物搅拌20分钟，之后在0℃滴加到4-烯丙氧基-2-氯喹啉(中间体B21)(2.49g，1当量)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，在环境温度下持续搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，干燥并蒸发有机相。层析(硅胶，2∶1汽油/甲苯)得到标题化合物，为灰白色固体(2.26g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ4.68(4H，m)，5.34-5.53(2H，m)，6.06-6.17(1H，m)，6.54(1H，s)，6.96(2H，m)，7.41(2H，m)，7.65(1H，dt)，7.90(1H，dd)，8.11(1H，dd)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝344；C₁₉H₁₅F₂NOS理论值343。

通过中间体B22的方法来制备如下中间体：

中间体B24 4-烯丙氧基-2-(2，3-二氟苄硫基)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-1-氧化物

通过中间体B8的方法由中间体B7和2，3-二氟苄基硫醇来制备标题化合物。

中间体B25 2-(2，3-二氟苄硫基)-1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-4-醇

通过中间体B9的方法由中间体B24来制备标题化合物。

中间体B26 3-氮杂靛红酸酐

在氩气下于38-46℃在1.25小时内向搅拌的2，3-吡啶二羧酸酐(100g，1当量)的无水四氢呋喃(1L)溶液中滴加叠氮基三甲基硅烷(97.9ml，1.1当量)。将温度再保持在45-50℃ 2小时，然后将混合物回流30分钟，冷却至环境温度后滴加乙醇(43ml，1.1当量)。搅拌16小时得到灰白色固体，将其过滤、洗涤并干燥，得到标题化合物(90.7g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ7.25-7.35(1H，m)，8.30-8.35(1H，dd)，8.65-8.7(1H，dd)，11.3(1H，brs)。

中间体B30 6-甲基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]嗪-2，4-二酮

将3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.0g，11.7mmol)和氢氧化钠(0.89g，22.2mmol)在1∶1二烷/水(40ml)中的溶液加热回流18小时，然后真空除去溶剂。将粗固体溶解在水(30ml)中，在搅拌下用10分钟加入光气(15ml，20％的甲苯溶液，30mmol)。30分钟后将沉淀物滤出，用水洗涤、干燥得到标题化合物(0.44g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.5(3H，s)，6.7(1H，s)，12.5(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+H-CO₂)＝140。

通过中间体B30的方法来制备如下中间体：

通过Washburne和Park，Tet.Lett.243(1976)的方法来制备如下中间体：

中间体B45 1，5，6，7-四氢环戊并[d][1，3]嗪-2，4-二酮

将四甲基甲硅烷基叠氮化物(1.28ml，1当量)滴加至1-环戊烯-1，2-二羧酸酐(1.33g，1当量)的二氯甲烷(20ml)溶液中，将混合物温热至35℃。大约4小时后不再放出气体。加入乙醇(1当量)，继续搅拌10分钟，然后真空除去溶剂，用醚研磨残余物得到标题化合物(0.74g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.00(2H，m)，2.47(2H，m)，2.68(2H，m)，11.8(1H，brs)；MS(APCI-)实测值(M-1)＝152；C₇H₇NO₃理论值153。

通过中间体B45的方法来制备如下的中间体：

中间体B50 (2，4-二氧代-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-1-基)乙酸乙酯

将3-和6-氮杂靛红酸酐(3.55g，21.6mmol)(Synthesis 1982，11，972)的2∶1混合物分次加入氢化钠(0.95g，60％，在油中，23.8mmol)的DMF(40ml)悬浮液中。搅拌1小时后，加入溴代乙酸乙酯(2.64ml，23.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向残余物中加入冰/水，搅拌1小时。过滤收集得到的粉红色固体，用水洗涤，于40℃真空干燥。产物为[2，3-d]和[3，2-d]异构体的4∶1混合物。标题化合物的¹H-NMR数据：¹H-NMR(d₆-DMSO)δ 1.21(3H，t)，4.18(2H，q)，4.92(2H，s)，7.45(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.77(1H，dd)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝251；C₁₁H₁₀N₂O₅理论值250。

通过如下的方法来制备标题化合物：

在氩气下于45-50℃将溴代乙酸乙酯(57ml，1当量)滴加至搅拌的3-氮杂靛红酸酐(中间体B26)(84.36g，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(94ml，1.05当量)在N-甲基吡咯烷酮(420ml)中的混合液中。在50℃16小时后，将混合物冷却(冰浴)，在剧烈搅拌下加入水(560ml)。过滤沉淀的固体，用水洗涤，分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将不溶性固体滤出丢弃，用饱和碳酸氢钠再次洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na₂SO₄)、蒸发。将残余物用1∶1醚/石油醚混合物研磨，过滤、洗涤、干燥得到标题化合物，为灰白色固体，产量(56.0g)。

通过中间体B50的方法来制备如下的中间体：

中间体B70 5-(2，3-二氟苯基)-3-氧代戊酸叔丁基酯

在氩气下向冰冷的搅拌的氢化钠(1.96g，49.1mmol，60％在油中分散液)的无水四氢呋喃(100ml)悬浮液中滴加乙酰乙酸叔丁酯(7.4ml，44.6mmol)。15分钟后，滴加正丁基锂(18.7ml，46.8mmol，2.5M，在己烷中)，维持反应温度低于10℃。20分钟后滴加2，3-二氟苄基溴(11.08g，53.5mmol)，然后将混合物温热至环境温度。15分钟后将反应混合物倒在水(150ml)和冰醋酸(10ml)的混合物上，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)、蒸发，得到黄色油。层析(细硅胶，乙酸乙酯-石油醚)得到标题化合物，为黄色油，产量9.05g(71％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.45(9H，s)，2.84-2.91(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.35(2H，s)，6.92-7.04(3H，m)。

中间体B71 (3-叔丁氧羰基甲基-2-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基)乙酸乙酯

向搅拌的氢化钠(0.562g，14.06mmol，60％在油中的分散液)的无水DMF(50ml)悬浮液中滴加5-(2，3-二氟苯基)-3-氧代戊酸叔丁基酯(中间体B70)(3.63g，12.78mmol)。10分钟后加入(2，4-二氧代-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]嗪-1-基)乙酸乙酯(中间体B50)(3.21g，12.78mmol)，将混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，用饱和氯化铵水溶液处理残余物，用乙酸乙酯萃取3次。经盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)、浓缩。层析(细硅胶，乙酸乙酯-石油醚)得到标题化合物，为淡褐色固体，产量1.88g(31％)。¹HNMR(d₆-DMSO)δ1.31(3H，t)，1.63(9H，s)，2.95-3.03(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，4.27(2H，q)，5.31(2H，s)，7.01-7.11(3H，m)，7.35-7.38(1H，m)，8.67-8.71(2H，m)。

通过如下的方法来制备标题化合物：

在氩气下用45分钟向冰冷的中间体B50(55.9g，1当量)和中间体B70(63.5g，1当量)的二氯甲烷(700ml)溶液中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一羰-7-烯(40ml，1.2当量)。1小时后移去冰浴，2.5小时后用饱和氯化铵水溶液洗涤混合物，干燥(Na₂SO₄)、蒸发。将粗产物层析(细硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷)然后用石油醚研磨，得到标题化合物(80.27g)。

通过中间体B71的方法来制备如下的中间体：

中间体B80 5-(2，3-二氟苯基)-3-氧代戊酸乙酯

通过中间体B70的方法由乙酰乙酸乙酯来制备。¹H NMR(CDCl₃)δ1.27(3H，t)，2.86-3.02(4H，m)，3.43(2H，s)，4.18(2H，q)，6.92-7.07(3H，m)。

中间体B91 2-[6-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-2，4-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯

在氩气下于0℃向氢化钠(0.315g)的无水DMF(8ml)溶液中滴加中间体B70(2.23g)的无水DMF(8ml)溶液。在0℃搅拌30分钟后，加入中间体B60(2.82g)的无水DMF溶液，将混合物升温至室温。在室温下4小时后，将混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥合并的萃取物，减压蒸发得到油状物，将其在硅胶上层析。得到黄色油(2.3g)。在室温下将部分此物质(0.50g)的TFA(5ml)溶液搅拌4小时，然后蒸发至干燥。将部分残余物加入至二苯醚(5ml)中，加热至回流40分钟，然后冷却，倾入己烷中。滤出沉淀物，用己烷洗涤得到标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.27(3H，t)，2.81(2H，m)，3.01(2H，m)，3.81(3H，s)，4.25(2H，q)，4.93(2H，s)，5.27(2H，s)，5.96(1H，s)，6.88-7.10(5H，m)，7.23(2H，d)，7.88(1H，s)。

中间体B92 2-[6-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-2，4-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯

将中间体B91(0.48g)和TFA(50ml)的混合物加热回流17小时，然后真空除去TFA。用二氯甲烷萃取残余物，层析(硅胶，10％甲醇的二氯甲烷溶液)合并的萃取物得到标题化合物，为深色固体(0.23g，64％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.27(3H，t)，2.85(2H，m)，3.02(2H，m)，4.25(2H，q)，4.97(2H，s)，6.01(1H，s)，6.95-7.09(3H，m)，8.24(1H，s)。

中间体B93 5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-3-(吡唑-4-基氨基)戊-2-烯酸乙酯

将4-硝基吡唑(3.55g，1当量)的乙醇(150ml)溶液在10％披钯木炭上氢化，然后滤去催化剂，加入中间体B80(8.0g，1当量)，真空除去溶剂。加入浓盐酸(0.5ml)，在氩气下将混合物加热至100℃2小时。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。层析(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯)得到标题化合物，为灰色固体(5.7g，56％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.29(3H，t)，2.48(2H，t)，2.80(2H，t)，4.15(2H，q)，4.74(1H，s)，6.78(1H，m)，6.95(2H，m)，7.46(2H，s)，9.75(1H，s)，11.1(1H，brs)。

中间体B94 5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶-7-酮

将中间体B93(6.7g)分次加入回流的Dowtherm(100ml)中，继续加热1小时。冷却后，将混合物倾入己烷中，滤出沉淀，用己烷洗涤，干燥；得到4.5g(78％)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.89(2H，m)，3.06(2H，m)，5.81(1H，s)，7.07-7.36(3H，m)，7.76(1H，s)，11.7(1H，br s)，13.6(1H，brs)。

中间体B95 7-氯-5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶

将中间体B94(4.5g)和磷酰氯(90ml)的混合物加热回流2小时，然后真空除去过量的磷酰氯，将残余物倾入水中，用碳酸氢钠碱化。将产物萃取进乙酸乙酯中，干燥并蒸发萃取物得到标题化合物(4.6g，96％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ3.22(4H，m)，6.89-7.06(3H，m)，7.21(1H，s)，8.34(1H，s)，11.0(1H，brs)。

中间体B96和B97 5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-1-甲基-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶-7-酮和5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶-7-酮

将中间体B95(4.3g，1当量)、氢氧化钠(1.5g，2.5当量)和90％含水乙醇(15ml)的混合物加热至回流，滴加碘代甲烷(1.82ml，2当量)的二乙基醚(15ml)溶液(CARE)。回流3小时后再加入2当量的碘代甲烷，继续加热2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤溶液，干燥并蒸发得到比例约为3∶2的产物的粗混合物。对它们进行层析(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯)分离。先流出的部分是1-甲基异构体(中间体B96，2.1g)；¹H-NMR(CDCl₃)δ3.17(4H，m)，4.36(3H，s)，6.90-7.04(3H，m)，7.12(1H，s)，8.15(1H，s).后流出的部分是2-甲基异构体(中间体B97，1.2g)；¹H-NMR(CDCl₃)δ3.16(4H，m)，4.29(3H，s)，6.90-7.04(3H，m)，7.15(1H，s)，8.14(1H，s)。通过NOE试验确认两种异构体的同一性。

中间体B98 5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-1-甲基-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶-7-酮

将中间体B96(2.1g)、2M盐酸(10ml)和二烷(3ml)的混合物加热回流4天，然后用二氯甲烷/甲醇萃取。干燥和蒸发萃取物，得到标题化合物(1.7g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.98-3.14(4H，m)，4.22(3H，s)，6.22(1H，s)，7.12-7.33(3H，m)，7.89(1H，s)，13(1H，v br s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝290；C₁₅H₁₃F₃N₂O理论值289。

中间体B99 5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-2，4-二氢吡唑并[4，3-b]吡啶-7-酮

通过中间体B98的方法对中间体B97进行水解。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.82(2H，m)，3.03(2H，m)，4.02(3H，s)，5.66(1H，s)，7.10(2H，m)，7.25(1H，m)，8.00(1H，s)，11.5(1H，v brs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝290；C₁₅H₁₃F₃N₂O理论值289。

中间体B100 二甲基氧代锍-2-(乙氧羰基甲基氨基)苯甲酰基甲基化物

在5℃用0.5小时向三甲基氧化锍碘化物(99g，0.45mol)的DMSO(1L)溶液中加入氢化钠(19.4g，0.485mol，60％在油中)，将溶液进一步搅拌0.5小时直到反应平息。然后在0.33小时内向溶液中加入2-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]嗪-1-基)乙酸乙酯(110g，0.44mol)，进一步搅拌3小时，之后将反应混合物在50℃加热1.5小时。冷却至环境温度后将溶液倒在冰上，滤出沉淀，用水和戊烷洗涤。在40℃真空干燥固体，得到产物(124.4g，94％)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.2(3H，t)，3.5(6H，s)，3.98(2H，d)，4.15(2H，q)，5.46(1H，s)，6.44(1H，d)，6.52(1H，t)，7.17(1H，t)，7.47(1H，d)，8.93(1H，brt)。

通过中间体B100的方法来制备如下的中间体：

中间体B110 5-(1-(2，3-二氟苄硫基)-1-苯基氨基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮

在氩气下将N-甲基吡咯烷酮(NMP)(270ml)加入至己烷洗涤的氢化钠(7.45g，60％油中)中，将混合物在冰-盐浴中冷却。在20分钟内分次加入2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(26.8g)，保持温度介于5-10℃。在加入过程中注意到有起泡。在室温下将混合物搅拌1小时，在15分钟内加入异硫氰酸苯酯(25.2g)。在室温下将混合物搅拌2.5小时，在冷水浴中冷却至15℃。在10分钟内加入2，3-二氟苄基溴(38.6g)，在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯(1.2L)和水中。有机层进一步用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。减压除去溶剂，用40-60℃汽油研磨残余物，过滤收集固体。由甲基叔丁基醚结晶得到标题化合物，为浅黄色固体(51.4g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.64(6H，s)，4.16(2H，d)，7.1-7.25(2H，m)，7.25-7.5(6H，m)，12.12(1H，brs)；MS(APCI-)实测值(M-1)＝404；C₂₀H₁₇F₂NO₄S理论值405。中间体B111 2-(1-(2，3-二氟苄硫基)-1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-亚基)-甲基)苯基氨基)乙酸乙酯

在氩气下向己烷洗涤的氢化钠(1.0g，60％油中)中加入NMP(30ml)。在室温下通过注射器在15分钟内加入5-(1-(2，3-二氟苄硫基)-1-苯基氨基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(10.0g)(中间体B110)的NMP(20ml)溶液，搅拌30分钟。加入溴代乙酸乙酯(4.5g)，将混合物在60℃加热6小时。使混合物在乙酸乙酯和水中分配，再用乙酸乙酯萃取水层。进一步用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，减压除去溶剂。将得到的橙色油用二乙醚/40-60℃汽油研磨，过滤得到固体。经甲基叔丁基醚对该固体重结晶得到标题化合物(7.37g)。¹H-MR(d₆-DMSO)δ1.24(3H，t)，1.55(6H，brs)，4.19(2H，q)，4.37(2H，d)，4.81(2H，br s)，6.85-7.5(8H，2xm)。

中间体B112 2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-6-甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮

将2-氨基-6-甲基吡啶(0.55g，1当量)、中间体B80(1.5g，1.15当量)和多磷酸(3ml)的混合物加热至110℃ 6小时，然后加入冰/水，用氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至7。滤除沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.3g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.89(2H，m)，3.04(3H，s)，3.12(2H，m)，6.11(1H，s)，6.62(1H，d)，6.95-7.04(3H，m)，7.35-7.44(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝301；C₁₇H₁₄F₂N₂O理论值300。

中间体B113 2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-1H-[1，8]萘啶-4-酮

将中间体B112(1.0g)和二苯醚(10ml)的混合物加热至回流4小时，然后冷却至0℃。滤出得到的固体，用己烷充分洗涤，干燥得到标题化合物(0.67g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ2.58(3H，s)，2.91(2H，m)，3.09(2H，m)，5.90(1H，s)，6.62(1H，d)，7.10-7.30(4H，m)，8.26(1H，d)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝301；C₁₇H₁₄F₂N₂O理论值300。

中间体C1 2-(2，3-二氟苄硫基)-1H-喹啉-4-酮

将4-烯丙氧基-2-(2，3-二氟苄硫基)喹啉(中间体B22)(2.24g)、氯化三苯膦合铑(I)(0.302g，5mol％)和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(0.147g，20mol％)在乙醇(30ml)和水(1.5ml)中的混合物加热至回流4小时。除去溶剂，将残余物分配在水和二氯甲烷之间，有机相经干燥和蒸发。层析(硅胶，4％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为灰白色固体(1.25g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ4.55(2H，s)，6.37(1H，brs)，7.15(1H，m)，7.31(3H，m)，7.65(2H，m)，8.02(1H，d)，11.75(1H，brs)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝304；C₁₆H₁₁F₂NOS理论值303.

通过中间体C1的方法制备下述中间体：

中间体C3 2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-1H-喹啉4-酮

将4-氯-2-(2，3-二氟苯基乙基)喹啉(中间体B10)(2.83g)在盐酸水溶液(2M，15ml)和二烷(6ml)中加热至回流72小时。用二氯甲烷(90mol)和甲醇(10ml)萃取反应混合物，有机相经干燥和蒸发，得到标题化合物，为白色固体(2.61g)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ3.15(4H，s)，6.46(1H，s)，7.15(2H，m)，7.27(1H，m)，7.51(1H，m)，7.82(2H，m)，8.15(1H，d)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝286；C₁₇H₁₃F₂NO理论值285。

通过中间体C3的方法制备下述中间体：

中间体C11 2-(4-氟苄基硫基)-1，5，6，7-四氢-[1]氮茚-4-酮

在氢气氛、50psi下将2-(4-氟苄基硫基)-1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-4-醇(中间体B9)(1.54g)和钯/碳(0.3g，20％重量)在乙酸(80ml)中的混合物加热至50℃过夜。滤出催化剂，蒸发溶剂得到标题化合物，为褐色泡沫(1.21g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.03(2H，m)，2.81(4H，m)，4.14(2H，s)，6.46(1H，s)，6.89(2H，m)，7.21(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝276；C₁₅H₁₄FNOS理论值275。

通过中间体C11的方法制备下述中间体：

中间体D1 [2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]乙酸叔丁基酯

在氩气下于0℃将丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.52ml，1.05当量)滴加到2-(2，3-二氟苄基硫基)-1H-喹啉-4-酮(中间体C1)(1.1g，1当量)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，之后加入溴乙酸叔丁酯(1.76ml，3当量)，在45℃继续搅拌60小时。将溶液用二氯甲烷(40ml)稀释，用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。层析(硅胶，5％[2M氨的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为黄色泡沫(0.193g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.44(9H，s)，4.29(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.45(1H，s)，7.06-7.24(4H，m)，7.39(1H，t)，7.63(1H，dt)，8.41(1H，dd)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝418；

C₂₂H₂₁F₂NO₃S理论值417。

通过中间体D1的方法制备下述中间体：

中间体D20 [2-(4-氟苄基硫基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-[1]氮茚-1-基]乙酸叔丁酯

在氩气、环境温度下将2-(4-氟苄基硫基)-1，5，6，7-四氢-[1]氮茚-4-酮(中间体C11)(1.21g，1当量)、碘乙酸叔丁酯(3.18g，3当量)和二异丙基乙胺(3.05ml，4当量)的二氯甲烷(40ml)混合液搅拌48小时，然后将溶液用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。

层析(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为灰白色泡沫(0.982g)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.47(9H，s)，2.09(2H，m)，2.84(4H，m)，4.07(2H，s)，4.56(2H，s)，6.45(1H，s)，6.99(2H，m)，7.25(2H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝390；C₂₁H₂₄FNO₃S理论值389。

中间体D25 (2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯

(a)在氩气下将二甲基氧代锍-2-(乙氧羰基甲基氨基)苯甲酰基甲基化物(0.30g，1.01mmol)(中间体B100)、二硫化碳(0.13ml，2.05mmol)和二异丙基乙胺(0.35ml，2.02mmol)在DMF(4ml)中的混合液振摇18小时，然后加入2，3-二氟苄基溴(0.42g，2.02mmol)，将反应液再振摇7小时。将溶液浓缩，残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，干燥(MgSO₄)和浓缩。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷至二氯甲烷/醚的3∶1混合物梯度洗脱，得到标题化舍物(0.14g，36％).¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.2(3H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.5(2H，s)，5.3(2H，s)，6.3(1H，s)，7.18(1H，m)，7.3(1H，m)，7.4(2H，m)，7.6(1H，d，J＝8.5Hz)，7.7(1H，t，J＝7Hz)，8.1(1H，d，J＝8Hz).MS(APCI+)实测值(M+1)＝390；C₂₀H₁₇F₂NO₃S理论值389。

(b)在氩气、室温下将(1-(2，3-二氟苄基硫基)-1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-亚基)-甲基)苯基氨基)乙酸乙酯(中间体B111)(0.85g)与三氟乙酸(10ml)一起搅拌过夜。减压蒸发混合物，将其溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，用二乙醚研磨残余物，得到标题化合物(0.43g)。¹H-NMR(CDCI₃)δ1.27(3H，t)，4.26(2H，q)，4.29(2H，s)，5.1(2H，br s)，6.45(1H，s)，6.95-7.25(4H，m)，7.39(1H，t)，7.64(1H，dt)，8.42(1H，dd)。质谱同上。

中间体D26 (2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基)乙酸乙酯

在搅拌下将(3-叔丁氧羰基甲基-2-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基)乙酸乙酯(中间体B71)(1.35g，2.86mmol)分次加入到沸腾的二苯醚(10ml)中。20分钟后，使深色溶液冷却至环境温度。在浊度点加入石油醚(b.p.60-80℃)，得到产物，为结晶固体(0.724g)。¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.19(3H，t)，3.02-3.09(4H，m)，4.16(2H，q)，5.31(2H，s)，6.10(1H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.46-7.49(1H，m)，8.49(1H，m)，8.76(1H，m).MS(APCI+)，实测值(M+1)＝373，C₂₀H₁₈F₂N₂O₃理论值372。

通过中间体D26的方法制备下述中间体：

通过中间体D25的方法，方法A制备下述中间体：

中间体D50 [6-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2-乙基-4-氧代-2，4-二氢吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]乙酸乙酯

在室温下将中间体B92(0.120g，1当量)、碳酸钾(0.070g，1.5当量)和碘乙烷(1当量)在无水DMF(1.5ml)中的混合液搅拌4天。加入乙酸乙酯，将溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥和蒸发。层析(硅胶，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为褐色固体(0.1g，77％).¹H-NMR(CDCl₃)δ1.28(3H，t)，1.54(3H，t)，2.82(2H，m)，3.02(2H，m)，4.21-4.28(4H，2xq)，4.93(2H，s)，5.96(1H，s)，6.93-7.08(3H，m)，8.01(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝390；C₂₀H₂₁F₂N₃O₃理论值389。

通过中间体D50的方法制备下述中间体：

中间体E1 [2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]乙酸

(a)在氩气下将三氟乙酸(0.5ml)加入中间体D1(0.193g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.153g)。

(b)向中间体D25(21.56g，0.055mol)的二烷(200ml)溶液中加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)的水(200ml)溶液，将溶液搅拌2.5小时，然后浓缩。将残余物溶解在水中，用2M盐酸酸化至pH2，收集沉淀，顺序用水、醚和己烷洗涤。在40℃真空干燥固体，得到标题化合物(20.0g，100％)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ4.5(2H，s)，5.2(2H，br s)，6.3(1H，s)，7.18(IH，m)，7.3(1H，m)，7.4(2H，m)，7.6(1H，d，J＝8.5Hz)，7.7(1H，t，J＝8Hz)，8.1(1H，d，J＝8Hz).MS(APCI+)实测值(M+1)＝362；C₁₈H₁₃F₂NO₃S理论值361。

通过中间体E1(a)的方法制备下述中间体：

通过中间体E1(b)的方法制备下述中间体：

实施例1 N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

在室温下将2-(2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸(中间体E1)(0.15g，1当量)、N，N-二乙基-N′-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙烷-1，2-二胺(中间体A2)(0.145g，1当量)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)(0.154g，1.2当量)和二异丙基胺(0.174ml，2.4当量)在二氯甲烷(10ml)中的混合液搅拌过夜，然后用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥和蒸发有机层，产物经柱层析(硅胶，4％[2M氨的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)纯化。蒸发产物流分得到灰白色泡沫(0.201g)。将该游离碱(0.201g)溶解在甲醇(10ml)中，加入酒石酸(0.044g)，搅拌混合物5分钟，然后蒸发。用醚研磨，得到酒石酸氢盐，为灰白色固体(0.209g)。¹H-NMR(d₆-DMSO，约2∶1旋转异构体混合物)δ1.03(6H，m)，2.59(6H，m)，3.41-3.62(2H，m)，4.26(2H，2x s)，4.65-4.83(2H，m)，5.12-5.56(2H，m)，6.44(1H，2x s)，6.93-7.12(3H，m)，7.30-7.75(11H，m)，8.41(1H，2x d)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝694；C₃₈H₃₆F₅N₃O₂S理论值693。

实施例2 N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺

在室温下将2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸(中间体E2)(0.26g，1当量)、N，N-二乙基-N′-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙烷-1，2-二胺(中间体A2)(0.265g，1当量)、HATU(0.28g，1.2当量)和二异丙基胺(0.32ml，2.4当量)在二氯甲烷(15ml)中的混合液搅拌过夜，然后用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥和蒸发有机层，产物经柱层析(硅胶，2％[2M氨的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)纯化。蒸发产物流分得到灰白色泡沫(0.201g)。用醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.476g)。¹H-NMR(d₆-DMSO，约2∶1旋转异构体混合物)δ0.93(6H，2x t)，2.38-2.80(4H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.45(2H，m)，4.30-4.95(4H，m)，5.23-5.58(2H，m)，6.06(1H，2x s)，7.14-7.38(7H，m)，7.50-7.95(7H，m)，8.16(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝676；C₃₉H₃₈F₅N₃O₂理论值675。

实施例3 N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

如实施例1，用d-酒石酸处理N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺(实施例2)，得到标题化合物，为酒石酸氢盐。

实施例4 N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-5，6-三亚甲基吡啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

通过实施例1的方法由中间体E12和中间体A2制备游离碱。如实施例1，形成酒石酸氢盐。¹H NMR(d₆-DMSO)δ0.93，0.99(6H，2xt)，1.95(2H，m)，2.57-2.88(8H，m)，3.21-3.60(4H，m)，4.21(2H，s)，4.23，4.29(2H，2x s)，4.64，4.75(2H，2x s)，5.01，5.22(2H，2x s)，6.15，6.17(1H，2x s)，7.12-7.21(2H，m)，7.34-7.45(3H，m)，7.67(1H，d)，7.71(1H，d)，7.85(4H，m)；MS(APCI)实测值(M+1)＝684；C₃₇H₃₈F₅N₃O₂S理论值683。

实施例5 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺

通过实施例1的方法由中间体E1和中间体A42制备游离碱，不同之处在于用DMF作为溶剂代替二氯甲烷。将1.97g该物质在乙酸正丁酯(10ml)中结晶得到标题化合物(1.35g)。¹H-NMR(CD₃OD)δ1.7-2.05(4H，m)，2.05-2.3(2H，2xt)，2.5-2.65(2H，m)，2.95-3.1(2H，m)，3.3(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.9-4.05+4.4-4.5(1H，2xm)，4.37+4.48(2H，2xs)，4.71+4.87(2H，2xbr s)，5.31+5.68(2H，2xs)，6.44+6.52(1H，2xs)，6.95-7.3(3H，m)，7.35-7.85(11H，m)，8.2-8.35(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)736；C₄₀H₃₈F₅N₃O₃S理论值735。

实施例6 N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

通过实施例1的方法由中间体E1和中间体A5制备游离碱，不同之处在于用DMF作为溶剂代替二氯甲烷。层析(丙酮至丙酮/MeOH4∶1)得到游离碱(约7∶3的旋转异构体混合物)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.7-1.8(3.7H，m)，1.9-2.15(2.3H，m)，2.26(2.1H，s)，2.3(0.9H，s)，2.9(1.4H，d，J＝11.5Hz)，2.98(0.6H，d，J＝10Hz)，3.7(0.3H，m)，4.2(1.4H，s)，4.27(0.6H，s)，4.62(0.7H，m)，4.69(0.6H，s)，4.73(1.4H，s)，5.01(1.4H，br s)，5.35(0.6H，br s)，6.41(0.7H，s)，6.49(0.3H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.29-7.75(10H，m)，8.38(0.7H，d，J＝8Hz)，8.4(0.3H，d，J＝8Hz)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝692；C₃₈H₃₄F₅N₃O₂S理论值691

如实施例1将其转化为酒石酸氢盐。

实施例7 N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

在氩气下向搅拌的中间体A5(12.53g，1当量)和二异丙基乙胺(18.82ml，3当量)的无水THF(125ml)混合液中加入一份六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)(16.65g，1.5当量)。然后用1.5小时滴加中间体E21(12.4g，1当量)在无水N-甲基吡咯烷酮(25ml)和无水THF(100ml)中的溶液。72小时后，减压蒸发溶剂，用碳酸氢钠水溶液处理残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物顺序用碳酸氢钠水溶液、氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物经层析(细硅胶，2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)，将所得产物溶解在二氯甲烷中，用0.5M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤2次，干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂。从乙腈中结晶和重结晶，得到游离碱(10.75g)。将该物质(10.69g，1当量)与L-酒石酸(2.39g，1当量)一起溶解于甲醇(50ml)中，蒸发至稠厚的浆液，将其用醚研磨，得到酒石酸氢盐，为灰白色固体(12.4g).¹H-NMR(d₆-DMSO)δ1.58-1.66和1.80-2.05(4H，m)，2.40-2.65(5H，m)，2.93-3.19(6H，m)，4.15(2H，s)，4.16-4.38(1H，m)，4.62，4.88，5.42，5.68(4H，4x s)，6.00，6.03(1H，2x s)，7.10-7.97(12H，m)，8.48(1H，m)，8.82-8.90(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝675；CxH₃₅F₅N₄O₂理论值674。

实施例8 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺

在氩气下向搅拌的中间体A42(14.12g，1当量)和二异丙基乙胺(18.82ml，3当量)在无水THF(125ml)中的混合液中加入一份六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)(16.65g，1.5当量)。用1.5小时滴加中间体E21(12.4g，1当量)在无水N-甲基吡咯烷酮(25ml)和无水THF(100ml)中的溶液。16小时后，减压蒸发溶剂，将残余物用1M盐酸(200ml)处理，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用1M盐酸(200ml)、盐水、2M氢氧化钠x2洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物经层析(细硅胶，2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)，将所得油状物溶解在醚中，从二氯甲烷/醚中结晶和重结晶，得到11.98g(游离碱)。将以与上述相同方式形成的13.64g标题化合物在热的乙酸正丁酯(70ml)中重结晶，得到结晶标题化合物(11.5g)。¹H NMR(CD₃OD)，δ1.6-2.35(6H，m)，2.45-2.65(2H，2xm)，2.9-3.12(4H，m)，3.12-3.35(5H)，3.4-3.55(2H，2xt)，4.17+4.40(1H，2xm)，4.71+4.93(2H，s)，5.3-6.0(2H，br)，6.26+6.31(1H，2xs)，7.0-7.35(3H，m)，7.3-7.4(1H，d)，7.45-7.6(2H，m)，7.6-7.9(6H，m)，8.61(1H，br t)，8.87(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝719，C₄₀H₃₉F₅N₄O₃理论值718。

实施例9 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

通过实施例7的方法由中间体E34和中间体A42制备游离碱。层析(EtOAc/丙酮/MeOH 9∶1)得到游离碱。¹H-NMR(d₆-DMSO)(约1∶1旋转异构体混合物)：δ1.55(1H，br d，11Hz)，1.75-1.9(4H，m)，2.15(0.5H，t，J＝8Hz)，2.3(1H，br t，J＝12Hz)，2.4(1H，br t，J＝11Hz)，2.66(2H，m)，3.06(2H，br t，12Hz)，3.2(1.5H，s)，3.25(1.5H，s)，3.3(0.5H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，m)，4.1(0.5H，m)，4.2(2H，s)，4.25(0.5H，m)，4.5(1H，s)，4.59(2H，br s)，4.8(1H，s)，5.45(1H，br)，5.75(1H，br)，6.35(0.5H，s)，6.38(0.5H，s)，7.16(1H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.6(2H，d，J＝8Hz)，7.7(5H，m)，8.5(1H，m)，8.7(2H，br)，8.82(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝737；C₃₉H₃₇F₅N₄O₃S理论值736。

实施例10 N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-乙基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

通过实施例1的方法由中间体E1和中间体A29制备游离碱，不同之处在于用DMF作为溶剂代替二氯甲烷。如实施例1形成酒石酸氢盐。¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.07(3H，t)，1.22(3H，t)，1.70-1.91(4H，m)，2.37(2H，m)，2.66(4H，m)，3.20(2H，m)，4.12(2H，s)，4.44(3H，m)，4.70(2H，m)，5.34(2H，m)，6.27，6.33(1H，2x s)，7.11-7.76(14H，m)，8.14(1H，m)；MS(APCI)实测值(M+1)＝666；C₄₀H₄₁F₂N₃O₂S理论值665。

实施例11 N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[5-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-2-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[4，5-b]吡啶-4-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

用HATU(0.188g)和二异丙基胺(0.172ml)由中间体E28(0.15g)和中间体A40(0.149g)制备，之后如实施例1形成酒石酸氢盐。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ0.95-1.15(3H，m)，1.6-2.1(4H，m)，2.84(3H，2xs)，2.3-3.25(10H，m)，4.14(2H，s)，4.05-4.4(1H，2xm)，4.62+4.83(2H，2xbr s)，5.37+5.62(2H，2xbr s)，6.02+6.05(1H 2x s)，7.05-7.4(4H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.7-8.0(5H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝709；C₃₈H₃₇F₅N₄O₂S理论值708。

实施例12 (±)N-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

用HATU(0.395g)和二异丙基胺(0.3ml)由中间体E2(0.295g)和A23(0.30g)制备，之后如实施例1形成酒石酸氢盐。游离碱的光谱数据如下。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.0-1.2(3H，m)，1.8-2.15(1H，m)，2.15-3.15(11H，m)，4.6-5.2(5H，m)，6.14+6.24(1H，2xs)，6.8-7.8(14H，m)，8.25-8.45(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝674；C₃₉H₃₆F₅N₃O₂理论值673。

实施例13 (±)N-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

用HATU(0.395g)和二异丙基胺(0.3ml)由中间体E1(0.312g)和A23(0.30g)制备，之后如实施例1形成酒石酸氢盐。游离碱的光谱数据如下。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.95-1.35(3H，m)，1.8-2.8(6H，m)，2.8-3.1(2H，m)，4.19+4.25(2H，2xs)，4.5-5.5(5H，m)，6.36+6.43(1H，2xs)，6.85-7.2(4H，m)，7.2-7.85(10H，m)，8.25-8.5(1H，m)。

实施例14 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

通过实施例1的方法将实施例5转化为酒石酸氢盐。

实施例15 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺二盐酸盐

将实施例5(1.0g)溶解在异丙醇(10ml)中，加入1M HCl的二乙醚(4ml)溶液。形成稠厚的沉淀。减压蒸发混合物，在加热下将残余物溶解在异丙醇(10ml)中。冷却形成的稠厚沉淀，将其过滤和干燥。将0.2g该物质从异丙醇(10ml)中重结晶，得到标题化合物(0.132g).¹H-NMR(CD₃OD)δ1.9-2.6(4H，m)，3.0-3.5(4H，m)，3.36+3.41(3H，2xs)，3.5-3.8(4H，m)，7.0-7.5(4H，m)，7.5-7.65(3H，m)，7.65-7.85(5H，m)，7.9-8.2(2H，m)，8.4-8.55(1H，m)。

实施例16 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺一对甲苯磺酸盐

向实施例5(1.0g)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1当量)的THF(5ml)溶液，在0℃搅拌该混合物。18小时后，再加入THF，过滤并干燥混合物，得到固体(0.87g)。将0.7g该物质溶解在THF(9ml)中，在0℃放置18小时。过滤形成的固体，再用THF(2ml)洗涤，干燥得到标题化合物，为结晶盐(0.67g)。¹H-NMR(CD₃OD)δ1.9-2.4(4H，m)，2.31(3H，s)，3.0-3.45(7H，m′s)，3.5-3.75(4H，m)，4.3-4.55(3H，m)，4.6-5.0(2H，m)，5.40+5.73(2H，2xs)，6.47(1H，s)，6.95-7.3(5H，m)，7.3-7.85(13H，m)8.2-8.35(1H，m)。

实施例17 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

将实施例8(8g，1当量)与L-酒石酸(1.67g，1当量)一起溶解在甲醇(50ml)中，蒸发为稠厚的浆液，将其用醚研磨得到酒石酸氢盐，为灰白色固体(9.54g)。¹H-NMR(CD₃OD)，δ1.53-1.64和1.70-1.87(4H，m)，2.15-2.43和2.55-2.69(4H，m)，2.93-3.50(11H，m)，4.05-4.32(1H，m)，4.19(2H，s)，4.61，4.87，5.42，5.67(4H，4x s)，6.08，6.11(1H，2x s)，7.09-7.94(12H，m)，8.49(1H，m)，8.82-8.90(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝719，C₄₀H₃₉F₅N₄O₃理论值718。

实施例18 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺一盐酸盐

将在丁酮(4ml)中的实施例8(0.5g)与4M HCl的二烷(0.174ml)溶液混合。在0℃经18小时后，滤除少量的固体。减压蒸发母液，将残余物在丙酮(4ml)中结晶。将形成的固体在丙酮中重结晶，得到标题化合物(0.336g)。¹H NMR(CD₃OD)，δ1.85-2.5(4H，m)，2.95-3.15(4H，br)，3.15-3.5(7H，ss+m)，3.8(4H，m)，4.38+4.61(1H，br m)，4.74+4.97(2H，2xs)，5.4-6.0(2H，br)，6.29(1H，s)，7.0-7.25(3H，m)，7.3-7.65(2H，m)，7.65-7.9(7H，m)，8.6-8.7(1H，m)，8.8-8.9(1H，m).

实施例19 N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺二盐酸盐

将实施例8(0.321g)的乙醇(3ml)溶液与4M HCl的二烷(0.25ml)溶液一起搅拌过夜。过滤收集固体，用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(0.31g)。¹H-NMR(CD₃OD)，δ1.8-2.55(4H，m)，3.0-3.8(15H，m)，4.15-5.1(3H，m)，5.6-6.6(2H，br)，6.94+6.97(1H，2xs)，7.0-7.25(3H，m)，7.3-7.95(9H，m)，8.8-8.95(1H，m)，9.15-9.25(1H，m).

通过实施例1的通用方法，用适当的溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷制备下述实施例：

通过实施例1的方法制备下述中间体，但这些中间体不包括在生物学测试中。

-4-基甲基)乙酰胺

实施例99 N-(2-二乙氨基乙基)-2-[4-氧代-2-(2-(2，3，4-三氟苯基)乙基)-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

在环境温度下将N，N-二乙基-N′-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)乙烷-1，2-二胺(0.242g，0.69mmol)(中间体A2)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.265g，1.39mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.02g)、2-(4-氧代-2-[2-(2，3，4-三氟苯基)乙基]-4H-喹啉-1-基)乙酸(中间体E10)(0.25，0.69mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤并蒸发。残余物经层析(10g硅胶柱，二氯甲烷-50％丙酮/二氯甲烷)纯化，并用己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.23g，47％)。¹H-NMR(d₆DMSO，旋转异构体混合物)δ0.89-0.98(6H，m)，2.33-2.67(6H，m)，2.84-3.00(4H，m)，3.45-3.61(2H，m)，4.67/4.92(2H，2x s)，5.24/5.50(2H，2x s)，6.02/6.05(1H，2x s)，7.19-7.20(4H，m)，7.51-7.88(9H，m)，8.16(1H，t)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝694；C₃₉H₃₇F₆N₃O₂理论值693。

在搅拌下向所述游离碱(0.13g，0.19mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入d-酒石酸(0.028g，0.19mmol)。蒸发所得溶液，得到盐(0.158g).¹H-NMR(d6DMSO，旋转异构体混合物)δ1.00(6H，br s)，2.51-2.97(10H，m)，3.64(2H，br s)，4.23(2H，br s)，4.67/4.93(2H，2x s)，5.28/5.50(2H，2x s)，6.05(1H，br s)7.23-7.83(13H，m)，8.17(1H，s)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝694；C₃₉H₃₇F₆N₃O₂理论值693。

通过实施例99的方法制备下述化合物。

实施例105 N-(哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

在室温下向中间体F1(0.55g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。将混合物搅拌2小时，减压除去溶剂，加入乙醚。过滤形成的固体，并用乙醚洗涤，得到固体，将其分配在稀碳酸氢钠和二氯甲烷之中。水层进一步用二氯甲烷萃取，合并的有机层经K₂CO₃干燥，过滤并减压蒸发为固体(0.42g)。将该游离碱(0.42g)溶于甲醇(10ml)中，加入酒石酸(0.044g)，搅拌混合物5分钟，然后减压蒸发。用醚研磨得到酒石酸氢盐，为灰白色固体(0.46g)。¹H-NMR(d6DMSO，旋转异构体混合物)δ1.6-2.05(4H，m)，2.7-3.05(2H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.88(2H，s)，4.1-5.8(7H，br ms)，6.27+6.32(1H，2xs)，7.05+7.55(6H，m)，7.55-7.95(8H，m)，8.14(1H，dt)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝678；C₃₇H₃₂F₅N₃O₂S理论值677.

通过实施例105的方法制备下述实施例。

实施例115 N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺酒石酸氢盐

在氩气下将实施例59(0.18g，1当量)、硼氢化锂(0.12ml，2M的THF溶液，1当量)和无水THF(2ml)的混合液加热回流过夜，然后再加入0.06ml份的硼氢化锂溶液，继续加热4小时。蒸发、水合后处理和层析(硅胶，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(0.06g)。如实施例1制备酒石酸氢盐。¹H-NMR(DMSO，旋转异构体混合物)δ1.5-2.1(4H，m)，2.5-3.65(12H，m)，4.15(2H，s)，3.85-5.8(5H，br m)，6.01+6.06(1H，2xs)，7.0-7.95(14H，m)，8.05-8.2(1H，m)；MS(APCI+)实测值(M+1)＝704；C₄₀H₃₈F₅N₃O₃理论值703.

生物学数据

1.Lp-PLA₂抑制的筛选

通过测量人工底物(A)于37℃在50mM含150mM NaCl的HEPES(N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸)缓冲液(pH7.4)中的周转率来确定酶活性。

在96孔滴定板上进行测定。

由杆状病毒感染的Sf9细胞，使用锌螯合柱、蓝色琼脂糖亲和层析和阴离子交换柱将重组LpPLA₂纯化至同质性。在纯化和超滤之后，将酶以6mg/ml储存在4℃。用自动机器人技术将化合物或载体加缓冲液的测定板调整至170μl的体积。通过加入20μl 10×底物(A)引发反应，得到20μM的最终底物浓度，加入10μl稀释的酶，最终得到0.2nM LpPLA₂。

在自动混合条件下用板读数器、在405nm和37℃使该反应进行20分钟。将反应速率测定为吸光度的变化率。

结果

如上所述测试实施例中所述的化合物，它们的IC₅₀值在＜0.1至100nM的范围内。

Claims

1.N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2，3-二氟苄基硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4′-三氟甲基联苯-4-基甲基)乙酰胺

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其为游离碱形式。

3.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐为盐酸盐。

4.一种用于治疗或预防与Lp-PLA₂酶的活性有关的病症的药物组合物，它包含权利要求1-3任一项的化合物和药学上可接受的载体。

5.权利要求4的药物组合物，该药物组合物适用于口服给药。

6.权利要求1-3任一项的化合物或权利要求4或5的药物组合物用于制备治疗与Lp-PLA₂酶的活性有关的病症的药物的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述的病症为动脉粥样硬化。

8.权利要求6的用途，其中所述的病症为糖尿病、高血压、心绞痛、再灌注、局部缺血、类风湿性关节炎、中风、早老性痴呆、心肌梗塞、脓毒病、急性和慢性炎症和牛皮癣。

9.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括在酰胺形成条件下使式(II)的酸化合物

与式(III)的胺化合物反应