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JP2018521021A - 排出ポンプ阻害剤及びその治療的使用 - Google Patents

排出ポンプ阻害剤及びその治療的使用 Download PDF

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JP2018521021A
JP2018521021A JP2017563348A JP2017563348A JP2018521021A JP 2018521021 A JP2018521021 A JP 2018521021A JP 2017563348 A JP2017563348 A JP 2017563348A JP 2017563348 A JP2017563348 A JP 2017563348A JP 2018521021 A JP2018521021 A JP 2018521021A
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methyl
phenyl
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solvate
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ゴーシェ，ベランジェール
ディザーブル，エリック
ミュレール，マルク
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Basilea Pharmaceutica International AG
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Abstract

本発明は、式Ｉ
Figure 2018521021

（式中、ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり、ＡＳＣ−１は、
Figure 2018521021

であり、環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し、ここで、環Ａ中の１つのＣＨ２部分は、任意選択でＣＨ（Ｒ２１）に置き換えられており、窒素原子に隣接しない環Ａ中の１つの炭素原子は、任意選択でＯに置き換えられており、環Ａは、炭素原子によりＸに結合されており；Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；ＡＲ１、ＡＲ２は、独立に、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表し、ここで、ＡＲ１は、炭素原子によりＬ１に結合されており、ＡＲ２は、炭素原子によりＬ１及びＬ２に結合されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、又はフェニルを表し；Ｒ４は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｏ−サイクル−Ｐ、又は−Ｏ−サイクル−Ｑを表し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し；Ｒ８は、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；Ｒ９は、メチルであるか、又は存在せず、Ｒ９が存在する場合、それぞれの窒素原子は、正電荷を帯び；Ｒ１０は、水素又はメチルを表し；Ｒ１１１は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；Ｒ１２、Ｒ１３は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；Ｒ１４は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、サイクル−Ｐ、Ｏ−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑ、又はＯ−サイクル−Ｑを表し；サイクル−Ｐは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８炭素環式環、又は環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ９）、及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し；サイクル−Ｑは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；Ｒ１５は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；Ｒ１６及びＲ１７は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、又は−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１１を表し；Ｒ２０は、各出現で独立に、水素又はメチルを表し；Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ２０）２又はＣＨ２−Ｎ（Ｒ２０）２を表し；Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−；−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、若しくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、又は結合を表し；Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が、任意選択で独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すか、又はＬ２は、Ｌ２が結合である場合にＸが−ＣＨ２−を表すことを条件として、結合を表す）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物、並びに細菌感染症を治療又は予防するために式Ｉの化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、抗微生物剤との組み合わせで作用してその効力を増強する化合物、とりわけ微生物の排出ポンプの阻害剤と、細菌性疾患及び他の微生物による疾患の治療のための抗微生物剤化合物、とりわけ抗生物質と組み合わせたこれらの化合物の使用とに関する。
抗生物質は、多くの臨床状況で細菌感染症を治療するのに重要で効果的な薬物である。感染性疾患を治療するための抗生物質の導入は、２０世紀に公衆衛生を大いに改善した。細菌は、早くから抗菌剤の作用を逃れる耐性機構を発達させ始めた。種々の抗菌剤の幅広い使用は、多剤耐性病原体の進化及びその世界的な広がりを促進した。現在、特に病院及び介護施設における耐性病原体の発生増加は、感染の治療に対して問題を起こし、罹患率及び死亡率の上昇、治療期間の長期化、並びにコスト増加をもたらす（例えば、Ｇｏｏｔｚ Ｔ．Ｄ．２０１０．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：７９−９３；Ｓｉｌｖｅｒ Ｌ．Ｌ．２０１１．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２４（１）：７１−１０９；Ｄｅｎｉｓ Ｇ．Ａ．ａｎｄ Ｒｅｌｉｃｈ Ｒ．Ｆ．Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｍｅｄ ２０１４．３４：２５７−２７０）。
細菌は、色々な機構で耐性を得る。いくつかの機構が薬物又はあるクラスの抗生物質に特異的である一方、他の機構は非特異的であり、いくつかの無関係なクラスの抗生物質に作用する。特異的な機構は、薬物標的の修飾又は分解若しくは酵素変化（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）による薬物の不活性化であり得る。非特異的な機構は、より低い透過性によるか、細菌細胞からの薬物の輸送によるか、又は両方の組み合わせによる薬物の取込み低下であり得る。結果として、通常であれば細菌細胞を殺すであろう薬物濃度が、標的部位において細菌の生存を可能にするレベルに低下する（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｂｏｎｏｍｏ Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｔｏｌｍａｓｋｙ Ｍ．Ｅｄｓ．ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ ２００７；Ｍａｒｔｉｎｅｚ ａｎｄ Ｂａｑｕｅｒｏ ２０１４．Ｕｐｓａｌａ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１１９：６８−７７；Ｐｉｄｄｏｃｋ Ｌ．Ｊ．Ｖ．２００６．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９（２）：３８２−４０２；Ｏｌｉｖａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４，１０３：ｄｏｉ １０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１３．００１０３）。細菌細胞からの抗生物質の能動輸送は耐性を付与し、高レベルの耐性に大いに貢献し得る。多剤排出ポンプは、医学的に重要な抗生物質及び殺菌剤を含む多様な化学的に異なる物質を排出できる。そのようなシステムは、細菌における多剤耐性の最も重要な根源的機構と認識されている（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２８（２）：３３７−４１８；Ｎｉｋａｉｄｏ ２０１１．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７７：１−６０；Ｐｏｏｌｅ ２００５．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５６：２０−５１）；Ｏｌｉｖａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４：１０３）。
薬物能動輸送体は、電圧印加の機構により２つの主要なクラスに分けられる。ＡＢＣ輸送体のような一次輸送体はＡＴＰ（主要な細胞エネルギー源）を加水分解して、薬物排出に動力を供給する。現在知られているほとんどの細菌薬物排出システムは、プロトン又はナトリウムの膜内外電気化学ポテンシャルに貯蔵されたエネルギーを使用する二次輸送体のクラスに属する。このプロトン駆動力（ＰＭＦ）により推進される輸送体は、大きさ及び構造の特徴に基づいてさらに４群にさらに分けることができる。これらの群は、主要ファシリテータースーパーファミリー（ＭＦＳ）、小型の多剤耐性ファミリー（ＳＭＲ）、耐性結節形成分裂ファミリー（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｆａｍｉｌｙ）（ＲＮＤ）、及び多剤・毒性化合物排出ファミリー（ＭＡＴＥ）である（総説については、下記を参照されたい：Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｌｕｘ Ｐｕｍｐｓ Ｗｕ，Ｚｈａｎｇ，Ｂｒｏｗｎ Ｅｄｓ．Ｃａｉｓｔｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ２０１３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５３（２）：２５４−２６７）。ＲＮＤファミリーのメンバーは、多様な基質を受け入れるため、多剤排出及び耐性の点で高度に関連している。ＲＮＤポンプは、臨床的に意義のある腸内細菌科及びブドウ糖非発酵菌を含むグラム陰性細菌に見られる。よく記載されるメンバーは、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）のＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣ及びシュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭである。ＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣ及びＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭサブユニットのＸ線構造は最初に解明され、三部構成ＲＮＤポンプの機能の理解を増大させた（Ｎｉｋａｉｄｏ Ｈ．２０１１ Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７７：１−６０；Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｓ．２００８．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１８：４５９−４６５；Ｒｕｇｇｅｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２４）：３０７９−１００）。完全なＲＮＤ複合体の構造のモデルは、ＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣ及びＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭの例に関して発表された（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ．３８（２）：１８０−１８６；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２３：３１１−３１９；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｎａｔｕｒｅ ５０９：５１２−５１５；Ｔｒｅｐｏｕｔ ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７９８：１９５３−１９６０；Ｓｙｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０６：７１７３−７１７８）。組み立てられたポンプ複合体を通る基質輸送の経路は、Ｘ線結晶構造に基づいて説明された。いくつかの基質及び阻害剤の結合部位を決定でき、コンピューターシミュレーションを利用して、基質及び阻害剤と排出ポンプとの動的相互作用が説明された（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６：３２７；Ｒｕｇｇｅｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２４）：３０７９−３１００に総説されている）。
ＲＮＤポンプの発現は、抗生物質の存在などの環境ストレスに反応して調節される（Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４，４２２：ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１３．００４２２；Ｐｏｏｌｅ ２０１４．Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６０：７８３−７９１）。排出遺伝子発現増大が抗生物質耐性を起こすことが分かっている。多くの抗生物質は、能動的な薬物排出のためグラム陰性細菌に対する活性がない。例えば、ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭの過剰発現は、実質的にフルオロキノロン耐性及びβ−ラクタム耐性の一因になっている。Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の別のＲＮＤポンプＭｅｘＸＹは、アミカシン感受性低下並びにフルオロキノロン、カルバペネム、及びセファロスポリン抗生物質セフタジジムに対する共耐性の一因である。排出による活性の低下又は喪失は、排出ポンプ阻害剤により回復できる。排出ポンプは、バイオフィルム形成、クオラムセンシング、毒力、及び侵襲性において役割を果たしている。そのため、排出ポンプ阻害剤は、いくつかの様相の感染症に対処するのに有用であり得る（例えば、Ｓｏｔｏ Ｓ．Ｍ．２０１３．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ４（３）：２２３−２２９；Ｈｉｒａｋａｔａ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．３４：３４３−３４６）。
耐性発生の増加及び開発される新たな抗生物質の数が近年劇的に減少している事実は、新たな治療選択肢の必要性をもたらす。併用療法は、耐性病原体に対処するための証明されたアプローチである。排出ポンプは、既存の抗微生物剤の活性を増強できる阻害剤の標的であると考えられる。天然産物のような異なる源の分子（例えば、Ｐｉｄｄｏｃｋ Ｌ．ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６５：１２１５−１２２３；Ｓｔａｒｖｉ ｅｔ ａｌ．２００７ Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５９（６）：１２４７−６０；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２８（２）：３３７−４１８）、ヒト排出ポンプの阻害剤、又は新規化学物質が試験され、記載されている（Ｖａｎ Ｂａｍｂｅｋｅ ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １：１３８−１７５；Ｖａｎ Ｂａｍｂｅｋｅ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；Ｚｅｃｈｉｎｉ Ｂ．ａｎｄ Ｖｅｒｓａｃｅ Ｉ．２００９．４：３７−５０；Ｏｐｐｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｎｇｕｙｅｎ ２０１５．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６，４２１：ｄｏｉ １０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１５．００４２１に総説されている）。一連のペプチド模倣化合物からのフェニルアラニン−アルギニンβ−ナフチルアミド（ＭＣ−２０７，１１０又はＰＡβＮ）及びピリドピリミジン誘導体Ｄ１３−９００１は、排出ポンプ阻害剤の十分に研究されている例である。
欧州特許１６５２８３９号明細書及び米国特許第６３９９６２９号明細書は、薬物排出ポンプ阻害剤を記載している。
本発明は、新たな化合物及び細菌感染症を治療する方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法に使用するための式Ｉの化合物を、前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及び水和物を含めて提供し、前記対象は、式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて受けており、式Ｉの化合物は、
Figure 2018521021
（式中、
ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり；
ＡＳＣ−１は、
Figure 2018521021
であり、
環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し、ここで、環Ａ中の１つのＣＨ２部分は、任意選択でＣＨ（Ｒ２１）に置き換えられており、窒素原子に隣接しない環Ａ中の１つの炭素原子は、任意選択でＯに置き換えられており；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、ここで、環Ａは、炭素原子によりＸに結合されており；
ＡＲ１、ＡＲ２は、独立に、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表し、ここで、ＡＲ１は、炭素原子によりＬ１に結合されており、ＡＲ２は、炭素原子によりＬ１及びＬ２に結合されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、又はフェニルを表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｏ−サイクル−Ｐ、又は−Ｏ−サイクル−Ｑを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し；
Ｒ８は、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；
Ｒ９は、メチルであるか、又は存在せず、Ｒ９が存在する場合、それぞれの窒素原子は、正電荷を帯び、すなわち四級アミンを生成し；
Ｒ１０は、水素又はメチルを表し；
Ｒ１１は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１２、Ｒ１３は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１４は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、サイクル−Ｐ、Ｏ−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑ、又はＯ−サイクル−Ｑを表し；
サイクル−Ｐは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８炭素環式環、又は環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し；
サイクル−Ｑは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；
Ｒ１５は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１６及びＲ１７は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、又は−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１１を表し；
Ｒ２０は、各出現で独立に、水素又はメチルを表し；
Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ２０）２又はＣＨ２−Ｎ（Ｒ２０）２を表し；
Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、又は結合を表し；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が、任意選択で独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すか、又はＬ２は、Ｌ２が結合である場合にＸが−ＣＨ２−を表すことを条件として、結合を表す）
である。
式Ｉの化合物は、一般に、抗微生物剤との併用療法の一成分として対象に投与される。対象は、式Ｉの化合物による投与前に抗微生物剤により治療されていてもよく、又は抗微生物剤による治療は、式Ｉの化合物の投与と同時であるか、又はその後であり得る。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法に使用するための式Ｉの化合物を提供する。この場合、対象は、微生物感染症の治療を完了するために、さらに抗微生物剤を受け続けることになるか、受けているか、又は受けるであろう。さらなる態様において、本発明は、抗微生物剤と組み合わせて、対象の微生物感染症を予防又は治療する方法に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、前記方法が式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。この場合、対象は、微生物感染症の治療を完了するために、さらに抗微生物剤を受け続けることになるか、受けているか、又は受けるであろう。
さらなる態様において、本発明は、抗微生物剤と組み合わせた、対象の微生物感染症を予防又は治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用であって、前記方法が式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象が式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて受けている、使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、前記方法が式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて投与することを含む、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び抗微生物剤を含む医薬製品を提供する。さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。この場合、対象は、微生物感染症の治療を完了するために、さらに抗微生物剤を受け続けることになるか、受けているか、又は受けるであろう。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象が式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて受けている、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む方法を提供する。
微生物感染症への言及は、好ましくは細菌感染症を指し、微生物剤（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）への言及は、好ましくは抗生物質を指す。
多くの式Ｉの化合物は新たなものであるが、式Ｉの化合物の一部は、抗微生物剤との併用療法における使用のための化合物として、すなわち抗細菌排出ポンプ阻害剤として以外の使用に関して知られており、さらなる態様において、本発明は、以下の条件付きで上述の式Ｉの化合物を提供する：
Ｌ２がＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ８は、ＡＳＣ−１であり；
Ｌ１が結合である場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり、ここで、サイクル−Ｐ１は、環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し、且つサイクル−Ｑ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し、好ましくはＬ１が結合である場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が、先に定義されたＣ１〜Ｃ７アルキレンであり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが６員環であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり、好ましくはＬ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が、先に定義されたＣ１〜Ｃ７アルキレンであり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが６員環であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが４員又は５員環であり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり、好ましくはＬ１が−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが４員又は５員環であり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり、好ましくは、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｌ１が−Ｏ−であり、且つＡＲ１及びＡＲ２がフェニルである場合、環Ａは、４員又は５員環であり；
ここで、式Ｉの化合物は、
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４８０５７−８１−１）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−ブロモ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４７４８９−１６−４）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４７３５８−８０−２）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−メトキシ−４−［［３（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４７０１９−７８−０）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４６９３９−４５−８）；
ベンズアミド，Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［メチル（３−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１２６９１９６−８１−７）；
ベンズアミド，Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−［［メチル［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１０９５１６５−１５−３）；
ベンズアミド，Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−［［［（１−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１０９５１６５−０５−１）；
２−フランカルボン酸，５−［［４−［［メチル［（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１６０９８７４−７５−０）；
３−ピロリジンメタンアミン，Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［［２−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１０１１３５５−７４−０）；
２−ピロリジンメタンアミン，１−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ１６４７９７６−６９−９）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１６４６４６０−９０−３）；
３−アゼチジンアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ１４６５７７２−３５−３）；
３−ピロリジンアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ１４０８１４７−１４−７）；
３−ピロリジンアミン，１−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ１３０５３９２−５４−４）；
２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−（例えば、ＣＡＳ９４３８１６−９２−０）；
３−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−（３−メトキシフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１５７２９０９−２３−９），
４−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１５８１４７６−５５−２），
２−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−４−ピリジニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１５８１０２３−８５−９），
４−ピペリジンアミン，Ｎ−［［５−ブロモ−２−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−（例えば、ＣＡＳ１０３１１８４−５５−０）
ではない。
Ｌ１がＣ（＝Ｏ）である公知の化合物は、ベンズアミド，４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−（例えば、ＣＡＳ１００８８５３−７３−３）である。
Ｌ１が結合である公知の化合物は、２−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ１６０７５３１−６４−５）である。
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２がＣ１〜Ｃ７アルキレンであり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが６員環であり、且つＲ８が水素又はメチルである公知の化合物は、４−ピペリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−ブロモ−４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−５−メトキシフェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１２１９１５１−９５−７）である。
Ｌ１が−Ｏ−であり、且つＡＲ１及びＡＲ２がフェニルである公知の化合物は、４−ピペリジンアミン，Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−（例えば、ＣＡＳ４１４８８９−２６−２）である。
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが４員又は５員環であり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである公知の化合物は、３−アゼチジンカルボキサミド，Ｎ−［［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８８０４４５−５８−８）及び３−アゼチジンカルボキサミド，Ｎ−［２−［４−［２−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエトキシ］フェニル］エチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３９２６４−９１−３）である。
Ｌ１がＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである公知の化合物は、３−アゼチジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３４４９６−５４−６）、３−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−［（フェニルメトキシ）メチル］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３３７２３−１６−２）、３−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３８４６６−０３−７）、３−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［４−［［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３６６８６−７３−７）、３−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［３−［［［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３２０９６−０７−７）、３−アゼチジンカルボキサミド，Ｎ−［［４−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８３８２８７−４５−８）、及び３−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル］メチル］−（例えば、ＣＡＳ１８４０４５９−９２−８）である。
上記を鑑みて、本発明の全実施形態において、
ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＡＳＣ−１又は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり；
環Ａは、窒素原子に加えて環員として炭素原子（とりわけＣＨ２部分）を含む４員〜５員の飽和環を表し；
Ｘは、ＣＨ２を表し；
Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｒ８ａは、水素又はＡＳＣ−１を表し；
Ｒ８ｂは、メチル又はＡＳＣ−１を表し；
Ｒ９は、メチルを表し；且つ
Ｒ１０は、水素を表すことが一般的に好ましい。
単独又はアルコキシなど、より大きい基の一部としての各アルキル部分は直鎖又は分岐の鎖であり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ブタ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イル、又は２−メチル−プロパ−２−イルがある。
各アルキレン部分は直鎖又は分岐の鎖であり、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
単独又はアルケニルオキシなど、より大きい基の一部としての各アルケニル部分は直鎖又は分岐の鎖であり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。各部分は、（Ｅ）−配置にも（Ｚ）−配置にもなり得る。例には、ビニル及びアリルがある。
単独又はアルキニルオキシなど、より大きい基の一部としての各アルキニル部分は直鎖又は分岐の鎖であり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。例は、エチニル及びプロパルギルである。
単独又はハロアルコキシなど、より大きい基の一部としての各ハロアルキル部分は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲン原子により置換されたアルキル基である。例には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、及び２，２，２−トリフルオロ−エチルがある。ハロアルキル部分には、例えば１〜５ハロ置換基、又は１〜３ハロ置換基がある。
単独又はハロアルケニルオキシなど、より大きい基の一部としての各ハロアルケニル部分は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲン原子により置換されたアルケニル基である。例には、２−ジフルオロ−ビニル及び１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルがある。ハロアルケニル部分には、例えば、１〜５ハロ置換基、又は１〜３ハロ置換基がある。
各シクロアルキル部分は、単環形態でも二環形態でもよく、好ましくは、３〜８つの炭素原子、より好ましくは３〜６つの炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。二環式シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは４つまで、より好ましくは３つの窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を環員として含む芳香環系を指す。ヘテロアリール環は、環内に、隣接する酸素原子も、隣接する硫黄原子も、隣接する酸素原子及び硫黄原子も含まない。例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、及びチオフェニルがある。
用語「複素環式環」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を環員として含む飽和又は部分不飽和の炭素環式環を指す。そのような環は、環内に、隣接する酸素原子も、隣接する硫黄原子も、隣接する酸素原子及び硫黄原子も含まない。例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル及びモルホリニルがある。
基が任意選択で置換されていると言われる場合、好ましくは、任意選択で１〜５つの置換基、より好ましくは任意選択で１〜３つの置換基がある。
Ｌ１に与えられる部分の描写に関して、描写される各部分の左側の結合はＡＲ１に結合されており、右側の結合はＡＲ２に結合されている。同様に、Ｌ２に与えられる部分の描写に関して、描写される各部分の左側はＡｒ２に結合されており、右側はＡＳＣに結合されている。
「Ｌ２の末端部分」への言及は、Ｌ２の両端を指す。
部分が任意選択で置換されていると言われる場合、その部分は、前記任意選択の置換基により置換されているか又は非置換である。
本発明の化合物への言及は、前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む。いくつかの式Ｉの化合物は、１又は２つ以上のキラル中心を含むことがあり、そのような化合物は、純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオ異性体及びそれらの任意の比率の混合物として提供され得る。本発明の化合物は、全シス／トランス−異性体（例えば−Ｃ＝Ｃ−部分が存在する場合）及びあらゆる比率のその混合物も含む。本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全互変異性形態も含む。式Ｉの化合物は、溶媒和されていても、特に水和されていてもよく、それも式Ｉの化合物に含まれる。溶媒和及び水和は、調製プロセス中に起こり得る。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩の例は、塩化水素酸、硫酸、及びリン酸などの生理的に許容できる鉱酸の塩、又はメタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、及びサリチル酸などの有機酸の塩である。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩のさらなる例は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、又はマグネシウム塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、コリン水酸化物、メグルミン、モルホリン、又はアルギニン塩などのアンモニウム塩又は有機塩基の塩である。
以下の好ましい置換基の定義は、あらゆる組み合わせで組み合わせできる。
好ましくは、ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＡＳＣ−１又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり、ここで、Ｒ８ａは、水素又はＡＳＣ−１を表し、Ｒ８ｂは、メチル又はＡＳＣ−１を表し、且つＲ９は、メチルを表し、より好ましくは、ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＡＳＣ−１である。
ＡＳＣ−１において、環Ａは、好ましくは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表す。より好ましくは、ＡＳＣ−１は、ＡＳＣ−１ａ
Figure 2018521021
（式中、環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表す）；
又はＡＳＣ−１ｂ
Figure 2018521021
（式中、環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表す）である。ＡＳＣ−１ｂにおいて、環Ａ中の窒素原子は、Ｘに結合されている炭素原子と隣接している。
さらにより好ましくは、ＡＳＣ−１は、環Ａが窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜５員の飽和環を表す、ＡＳＣ−１ａである。
本発明の全実施形態において、環Ａが窒素原子に加えて環員としてＣＨ２部分のみを含むこと、すなわち環Ａ中のＣＨ２部分のいずれもＣＨ（Ｒ２１）に置き換えられていないことが一般的に好ましい。
Ｘは、好ましくは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、より好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−を表す。
ＡＳＣの例には、−ＮＨ−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ２−アゼチジニル）２、−ＮＨ−ピペリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−（Ｎ−メチル）アゼチジニル、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−アゼチジニル、−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−アゼチジニル、−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−（２Ｒ）−ピロリジニル−２−アミン、−ＮＨ−ＣＨ２−（Ｎ−メチル）アゼチジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−モルホリニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＮＨ−ＣＨ２−ピロリジン−２−イルメタンアミン、−ＮＨ−ＣＯ−アゼチジニル、−ＮＨ−ＣＯ−ピペリジニル、−ＮＨ−ＣＯ−ピロリジニル、及び−ＮＨ−ピロリジニルがある。
ＡＳＣのより具体的な例には、ＡＳＣ−ａ〜ＡＳＣ−ｑがある。
Figure 2018521021
ＡＳＣ−ａ、ＡＳＣ−ｇ、及びＡＳＣ−ｏが特に好ましい。ＡＳＣは、Ｒ８がＡＳＣ−１である場合、好ましくはＡＳＣ−ｏである。ＡＳＣは、Ｒ８がＡＳＣ−１でない場合、好ましくはＡＳＣ−ａ又はＡＳＣ−ｇである。
ＡＲ１は、好ましくは、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表す。ヘテロアリール環の具体例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、又はチオフェニル、とりわけピリジニル、チアゾリル、チオフェニルがある。より好ましくは、ＡＲ１は、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリル、さらにより好ましくは、フェニル又はピリジニルを表す。
ＡＲ２は、好ましくは、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表す。ヘテロアリール環の具体例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、又はチオフェニルがある。より好ましくは、ＡＲ２は、フェニル、ピリジニル、又はフラニル、さらにより好ましくは、フェニル又はピリジニルを表す。
Ｒ１は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し、より好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し、より好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す。Ｒ１の具体例には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルがある。
Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し、より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し、より好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す。Ｒ２の具体例には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルがある。
Ｒ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し、より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し、より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表す。Ｒ３の具体例には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、Ｏ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、フェニルがある。より好ましくは、Ｒ３は水素を表す。
Ｒ４は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＯ−Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｐ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｑを表し、好ましくは、サイクル−Ｐは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されているシロプロピル（ｃｙｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、又はモルホリニルを表し、且つピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル上の窒素原子は、Ｒ９により置換されて、四級の正電荷を帯びた窒素原子、すなわち四級アミンを形成でき；好ましくは、サイクル−Ｑは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、又はチオフェニルを表し、好ましくは、Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシを表す。
一実施形態において、Ｒ４は、Ｒ２２がＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ１であり、好ましくは、Ｒ２２がＣ２〜Ｃ６アルケニルである、Ｏ−Ｒ２２を表す。
Ｒ４の具体例には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ベンジル、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチル、−ＣＨ＝ＣＨ−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｎ＋（ＣＨ３）２−ピロリジニル−２−カルボン酸）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｎ−メチル−ピロリジニル−２−カルボン酸）、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｎ＋（ＣＨ３）２−ピロリジニル）、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−メチル、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｎ＋（ＣＨ３）２−ピロリジン−２−カルボン酸）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−アリル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＣＨ２−（２−アミノチアゾリル）、−Ｏ−ＣＨ２−（２−メチルチアゾリル）、−Ｏ−ＣＨ２−（３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オニル）、−Ｏ−ＣＨ２−（５−メチルイソオキサゾリル）、−Ｏ−ＣＨ２−（ｐ−クロロ−ｏ−ブロモ−フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−（ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２−（ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（メチル）−フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（３，５−ジメチルイソオキサゾリル）、−Ｏ−ＣＨ２−（３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オニル）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−（３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オニル）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−イミダゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−テトラゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−イミダゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ−メチル−イミダゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２−（５−メチルイソオキサゾリル）がある。
Ｒ５は、好ましくは、水素又はハロゲン、より好ましくは水素を表す。
Ｒ６は、好ましくは、水素又はハロゲン、より好ましくは水素を表す。
Ｒ７は、好ましくは、水素又はハロゲン、より好ましくは水素を表す。
Ｒ８は、好ましくは、水素又はＡＳＣ−１を表す。
Ｒ１０は、好ましくは、水素を表す。
サイクル−Ｐが、環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１又は２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表す場合、窒素原子が結合点であるとき、Ｒ１２が存在しないことは明らかであろう。サイクル−Ｐは、好ましくは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されているシロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、又はモルホリニルを表し、且つピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル上の窒素原子はＲ９により置換されて、四級の正電荷を帯びた窒素原子、すなわち四級アミンを形成し得る。一実施形態において、サイクル−Ｐはサイクル−Ｐ１であり、ここで、サイクル−Ｐ１は、環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表す。
サイクル−Ｑは、好ましくは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、又はチオフェニルを表す。
一実施形態において、サイクル−Ｑはサイクル−Ｑ１であり、ここで、サイクル−Ｑ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；Ｒ２１は、好ましくは、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２０）２、例えば、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、又はＣＨ２−ＮＨＭｅを表す。
Ｌ１は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−を表す。
Ｌ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上、好ましくは１又は２つのＣＨ２部分が、任意選択で、独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−でない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表し、より好ましくは、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、又はＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、さらにより好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。全実施形態において、ＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−であることが一般的に好ましい。ＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−であり、且つＸが−ＣＨ２−であることも一般的に好ましい。
一実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、又はＣ２〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上、好ましくは１又は２つのＣＨ２部分が、任意選択で、独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−でなく、好ましくは、ＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−である、Ｃ２〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表す。
一実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１又は２つのＣＨ２部分が、任意選択で独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、且つＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−である、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表す。
一実施形態において、Ｌ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、すなわち−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
Ｒ８がＡＳＣ−１である場合、好ましくは、両方のＡＳＣ−１基中の環Ａは４員環であり、より好ましくは、両方のＡＳＣ−１基は−ＣＨ２−アゼチジニルである。
ＡＲ１が、Ｌ１により占められている置換基位置に加えて３つ未満の利用可能な置換基位置を有するヘテロアリール基を表す場合、Ｒ３は存在しないことがあり、又はＲ２とＲ３とは存在しないことがある。同様に、ＡＲ２が、Ｌ１及びＬ２により占められている置換基位置に加えて３つ未満の利用可能な置換基位置を有するヘテロアリール基を表す場合、Ｒ７は存在しないことがあり、又はＲ６とＲ７とは存在しないことがあり、又はＲ５と、Ｒ６と、Ｒ７とは存在しないことがあり、利用可能な置換基位置が全くない場合、Ｒ４と、Ｒ５と、Ｒ６と、Ｒ７とは存在しないことがある。
ＡＳＣ−１において、Ｘに結合されている環内の炭素原子は置換されておらず、すなわち、示されている水素原子は置換されていない（置き換えられていない）。ＡＳＣ−１ａにおいて、示されているＣＨ２部分は、Ｘに結合されている炭素原子に隣接している。ＡＳＣ−１ｂにおいて、Ｎ（Ｒ１０）部分は、Ｘに結合されている炭素原子に隣接している。
以下の実施形態は、互いに組み合わせることも、上述の置換基定義のいずれとも組み合わせることもできる。
一実施形態において、Ｒ８は、水素又はメチル、好ましくは水素である。
一実施形態において、Ｒ８はＡＳＣ−１である。
一実施形態において、少なくとも１つ、好ましくは１つのみのＲ９が存在し、それぞれの窒素原子は正電荷を帯び、すなわち四級アミンを生じる。
一実施形態において、各Ｒ９は存在しない。
一実施形態において、Ｒ１はＢｒである。
一実施形態において、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、Ｒ４は、Ｒ２２がＣ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、アリルである、Ｏ−Ｒ２２である。
一実施形態において、Ｌ２は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にある。
一実施形態において、Ｌ２及びＲ４は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にあり、且つＲ４は水素でない。
一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素であり、Ｌ２及びＲ４は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にあり、且つＲ４は水素でない。
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は水素である。
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素であり、Ｌ２及びＲ４は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にあり、且つＲ４は水素でない。
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は水素でなく、Ｌ１に対してＡＲ１上のメタ位にあり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素であり、Ｒ４は水素でなく、且つＬ２及びＲ４は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にある。
一実施形態において、Ｒ１は水素でなく、Ｌ１に対してＡＲ１上のパラ位にあり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素であり、Ｒ４は水素でなく、且つＬ２及びＲ４は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にある。
一実施形態において、Ｒ１は水素でなく及びＬ１に対してＡＲ１上のパラ位にあり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素であり、且つＬ２は、Ｌ１の位置に対してＡＲ２上のメタ位にある。
本発明の全実施形態において、
環Ａは、窒素原子に加えてＣＨ２部分のみを環員として含む４員〜６員の飽和環であり；且つ
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上、好ましくは１又は２つのＣＨ２部分が、任意選択で、独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すことが好ましく、より好ましくは、
環Ａは、窒素原子に加えてＣＨ２部分のみを環員として含む４員〜６員の飽和環であり、
Ｘは、ＣＨ２を表し；且つ
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、アルキレン中の１つ以上、好ましくは１又は２つのＣＨ２部分が、任意選択で、独立に、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではなく、ＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−である、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すか；
又はＬ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、且つＲ８は、ＡＳＣ−１である。
換言すると、Ｌ２が結合でないことが一般的に好ましく、化合物の好ましい一群において、Ｌ２に結合されているＡＳＣ基の窒素原子は、アミド基の一部ではない。化合物の別の好ましい群において、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、且つＲ８はＡＳＣ−１である。
実施形態Ａ１において、本発明の化合物は、
ＡＳＣ−１が、ＡＳＣ−１ａ又はＡＳＣ−１ｂ
Figure 2018521021
であり、
環Ａが、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ＡＲ１が、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリルを表し；
ＡＲ２が、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ１０が、水素を表し；
Ｌ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式Ｉの化合物である。
実施形態Ａ２において、本発明の化合物は、
ＡＳＣ−１が、ＡＳＣ−１ａ又はＡＳＣ−１ｂ
Figure 2018521021
であり、
環Ａが、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し；
Ｘが、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ＡＲ１が、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリルを表し；
ＡＲ２が、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ１及びＲ２が、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＯ−Ｒ２２を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８が、水素又はメチル又はＡＳＣ−１を表し；
Ｒ９が、メチルであるか、又は存在せず；
Ｒ１０が、水素を表し；
Ｒ１１が、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１２及びＲ１３が、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１８及びＲ１９が、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、ハロメトキシを表し；
Ｒ２２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｐ、又はＣ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｑを表し；
サイクル−Ｐが、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されているシロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、又はモルホリニルを表し、且つピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル上の窒素原子が、Ｒ９により置換されて、四級の正電荷を帯びた窒素原子を形成でき；
サイクル−Ｑが、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、又はチオフェニルを表し；
Ｌ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式Ｉの化合物である。
実施形態Ａ３において、本発明の化合物は、
ＡＳＣ−１が、ＡＳＣ−１ａ
Figure 2018521021
であり、
環Ａが、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜５員の飽和環を表し；
Ｘが、ＣＨ２を表し；
ＡＲ１が、フェニル又はピリジニルを表し；
ＡＲ２が、フェニル又はピリジニルを表し；
Ｒ１及びＲ２が、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＯ−Ｒ２２を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８が、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；
Ｒ９が、メチルであるか、又は存在せず；
Ｒ１０が、水素を表し；
Ｒ１１が、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１２及びＲ１３が、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１８及びＲ１９が、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシを表し；
Ｒ２２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｐ、又はＣ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｑを表し；
サイクル−Ｐが、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１８により任意選択で置換されているテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、又はモルホリニルを表し；
サイクル−Ｑが、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１９により任意選択で置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、又はチオフェニルを表し；
Ｌ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−を表し；
Ｌ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
好ましくは、Ｒ８がＡＳＣ−１である場合、ＡＳＣがＡＳＣ−ｏであり、好ましくは、Ｒ８がＡＳＣ−１ではない場合、ＡＳＣがＡＳＣ−ａ又はＡＳＣ−ｇである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、各場合において、ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬ１が、式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｂ１〜Ｂ４４により表される。
Figure 2018521021
Figure 2018521021
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｂ１〜Ｂ４４に対応するが、ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬ１が、実施形態Ａ１における式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｂａ１〜Ｂａ４４により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｂ１〜Ｂ４４に対応するが、ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬ１が、実施形態Ａ２における式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｂｂ１〜Ｂｂ４４により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｂ１〜Ｂ４４に対応するが、ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬ１が、実施形態Ａ３における式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｂｃ１〜Ｂｃ４４により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、及びＡＳＣが、式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｃ１〜Ｃ４２により表される。
Figure 2018521021
Figure 2018521021
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｃ１〜Ｃ４２に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ１における式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｃａ１〜Ｃａ４２により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｃ１〜Ｃ４２に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ２において式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｃｂ１〜Ｃｂ４２により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｃ１〜Ｃ４２に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ３において式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｃｃ１〜Ｃｃ４２により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｄ１〜Ｄ１３３により表される。
Figure 2018521021
Figure 2018521021
Figure 2018521021
Figure 2018521021
Figure 2018521021
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｄ１〜Ｄ１３３に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、実施形態Ａ１において式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｄａ１〜Ｄａ１３３により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｄ１〜Ｄ１３３に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、実施形態Ａ２において式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｄｂ１〜Ｄｂ１３３により表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態は、実施形態Ｄ１〜Ｄ１３３に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、実施形態Ａ３において式Ｉの化合物に関して定義される通りである実施形態Ｄｃ１〜Ｄｃ１３３により表される。
本発明のさらなる実施形態は、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びＡＳＣが式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉ−１〜Ｉ−１８の化合物により表される。
Figure 2018521021
Figure 2018521021
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ−１〜Ｌ−１８の化合物に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ１における式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉａ−１〜Ｉａ−１８の化合物により表される。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ−１〜Ｌ−１８の化合物に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ２において式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−１８の化合物により表される。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉ−１〜Ｌ−１８の化合物に対応するが、各場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びＡＳＣが、実施形態Ａ３において式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−１８の化合物により表される。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２０
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２１
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２２
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２３
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２４
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２５
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２６
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２７
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２８
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−２９
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３０
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３１
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３２
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３３
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３４
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３５
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３６
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３７
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−３８
Figure 2018521021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＡＳＣは、実施形態Ａ３に定義される通りである）
の化合物である。
本発明の方法は、式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて投与することを含む。式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて投与することは、例えば、式Ｉの化合物と抗微生物剤とが同時に、別々に、又は連続的に、好ましくは同時に投与されることを意味する。式Ｉの化合物は、必要に応じて１種以上の抗微生物剤と組み合わせて投与できる。
式Ｉの化合物及び抗微生物剤を含む医薬製品は、同時の、別々の、又は連続的な投与のための説明書を含み得る。
式Ｉの化合物及び抗微生物剤は、異なる用量単位で提供され得るか、又は例えば同時の投与のために同じ用量単位で組み合わされ得る。一実施形態において、医薬製品は、式Ｉの化合物を含む１つ又は２つ以上の用量単位、及び抗微生物剤を含む１つ又は２つ以上の用量単位を含み得る。さらなる実施形態において、医薬製品は、式Ｉの化合物及び抗微生物剤を含む１つ又は２つ以上の用量単位を含み得る。
本発明は、抗微生物剤の抗微生物剤の効能を増大させる方法であって、微生物を式Ｉの化合物及び前記抗微生物剤と接触させることを含む方法に使用するための式Ｉの化合物も提供する。さらなる実施形態において、本発明は、抗微生物剤に対する微生物の感受性を高める方法であって、微生物を式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
抗生物質に加えて又は抗生物質の代わりに、式Ｉの化合物は、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤と組み合わせて投与できる。
本発明の化合物と組み合わせて使用すべき抗微生物剤は、好ましくは抗生物質である。抗微生物剤は、一般的な意味で微生物を殺すか、又はその増殖を阻害する薬剤であるが、抗生物質は、細菌を殺すか、又はその増殖を阻害できる薬剤、すなわち抗菌剤である。キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、グリコペプチド、アミノグリコシド、β−ラクタム、リファマイシン、マクロライド及びケトライド、オキサゾリジノン、クーママイシン、フェニコール（クロラムフェニコールを含む）、フシジン酸、及び新規細菌トポイソメラーゼ阻害剤（ＮＢＴＩ）を含む種々の抗菌剤が式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる。これらは、以下により詳細に説明される。
細菌トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、ＧＳＫ２１４０９４４，Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５２（７）：２６２９、ＮＸＬ１０１，Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ，Ｓｕｒｉｖｅｔ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（１８）：７３９６，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：６０９。
β−ラクタム：β−ラクタム抗生物質には、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネム、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタアンピシリン、タランピシリ（Ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉ））、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメタシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダルオキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（ＣＸＡ−１０１）、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ ２４１６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、テビペネム、トモペネム、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１、ＢＡＬ３００７２、又はＲＷＪ−３３３４４２があるが、これらに限定されない。
マクロライド：マクロライドには、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン、又はトロレアンドマイシンがあるが、これらに限定されない。
ケトライド：ケトライドには、テリスロマイシン、ソリスロマイシン、又はセスロマイシンがあるが、これらに限定されない。
キノロン：キノロンには、アミフロキサシン、ベシフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、ガレノフロキサシン、デラフロキサシン、ＰＤ１３１６２８、ＰＤ１３８３１２、ＰＤ１４０２４８、Ｑ−３５、ＡＭ−１１５５、ＮＭ３９４、Ｔ−３７６１、ルフロキサシン、ＯＰＣ−１７１１６、ＤＵ−６８５９ａ（ＡＡＣ ３７：１４１９）、ＪＮＪ−Ｑ２、又はＤＶ−７７５１ａ（ＡＡＣ ３７：２２１２）があるが、これらに限定されない。
テトラサイクリン及びグリシルサイクリン：テトラサイクリン及びグリシルサイクリンには、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、オマダサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、又はエラバサイクリンがあるが、これらに限定されない。
オキサゾリジノン：オキサゾリジノンには、リネゾリド、テジゾリド、エペロゾリド（ｅｐｅｒｏｚｏｌｉｄ）、又はラデゾリドがあるが、これらに限定されない。
アミノグリコシド：アミノグリコシドには、アミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、プラゾミシン、ロボスタマイシン（ｒｏｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、又はトブラマイシンがあるが、これらに限定されない。
リンコサミド：リンコサミドには、クリンダマイシン、又はリンコマイシンがあるが、これらに限定されない。
グリコペプチド：グリコペプチドには、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、ダルババンシン、オリタバンシン、又はデカプラニンがあるが、これらに限定されない。
プレウロムチリン：プレウロムチリンには、レタパムリン、バルネムリン、チアムリン、アザムリン、又はＢＣ−３７８１があるが、これらに限定されない。
他の抗生物質：他の抗生物質には、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、リファンピシン、フシジン酸、ピューロマイシン、ノボビオシン、クーママイシン、チアンフェニコール、又はチオラクトマイシン、ＥＴＸ０９１４（ＡＺＤ０９１４）（Ｈｕｂａｎｄ ｅｔ ａｌ．ＡＡＣ ２０１５．５９（１）：４６７を参照されたい）、ＶＸｃ−４８６（Ｌｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．ＡＡＣ ２０１５．５９（３）：１４５５及びＧｒｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４．５７：８７９２を参照されたい）があるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物及び抗微生物剤を含む組成物は、式Ｉの化合物及び抗生物質を、例えば、１：１０〜１０：１、１：５〜５：１、２：１〜２：１、例えば約１：１の重量比で含み得る。
本発明の化合物は、必要に応じて、２種以上の抗微生物剤と組み合わせて投与でき、同様に、組成物は、式Ｉの化合物及び２種以上の抗微生物剤を含み得る。そのような組み合わせの例には、式Ｉの化合物と２種以上のβラクタム抗生物質、例えば、セフトロザン／タゾバクタム、セフタジジム／アビバクタム、及び対応する３種のβラクタムとの組み合わせがある。
本発明により治療すべき微生物及び微生物感染症は、好ましくは細菌及び細菌感染症である。本発明を利用して治療され得る細菌には、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）（全亜群及び血清型を含み、そのいくつかは、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）としても知られる）、サルモネラ・ボンゴリ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ）（全亜群及び血清型を含む）、シゲラ・ジセンテリアエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・パラパーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリティクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリティクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィータス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリティカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノローエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ属（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラ・バジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス・ブルガータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランチニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インテルメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、又はスタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）があるが、これらに限定されない。
特に興味深いものは、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）（全亜群及び血清型を含み、そのいくつかは、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）としても知られている）、サルモネラ・ボンゴリ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｂｏｎｇｏｒｉ）（全亜群及び血清型を含む）、シゲラ・ジセンテリアエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリティクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリティクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィータス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリティカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノローエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ブルガータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、又はバクテロイデス・スプランチニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）である。
本発明により治療できる細菌の特に好適な例は、病原性細菌種シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）であり、これは、通常使用される多くの抗生物質に対して元々耐性がある。式Ｉの化合物と抗菌剤との共投与は、細胞からの抗菌剤の排出を減らして、式Ｉの化合物のない状態で維持されるものよりも高いレベルへの細胞内蓄積をもたらすことができる。
そのため、本発明の化合物及び組成物は、１種又は数種の抗生物質に耐性である細菌に感染しているか、又は細菌による感染症にかかりやすい対象を治療するのに特に有用である。本発明の方法は、式Ｉの化合物を、細菌が耐性を示す抗生物質と組み合わせて投与することを含み得る。耐性は、米国の臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）及び欧州の抗菌薬感受性試験法検討委員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＥＵＣＡＳＴ））により発行される指針に従って中等度の耐性であるか、又は完全耐性であり得、例えば、抗生物質への細菌の曝露により、増殖阻害が減少するか又は全くなくなる。
さらなる実施形態において、本発明は、抗微生物剤に対する固有耐性又は獲得耐性を有する微生物の耐性を除去する方法であって、抗微生物剤に曝露されている微生物を、有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。本発明は、抗微生物剤に曝露されている微生物による抗微生物剤に対する耐性の獲得を阻害する方法であって、微生物を有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法も提供する。他の細菌及び微生物の種も、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に類似の広い基質スペクトル排出ポンプを有することがあり、したがってやはり適切な標的であり得る。
本発明による化合物は、ヒト対象の（予防的な、及び好ましくは治療的な）管理のみのためのものではなく、他の恒温動物、例えば、商業的に有用な動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスなどの齧歯動物、ウサギ若しくはラット、又はモルモットの治療のための獣医学的使用のためのものでもある。そのような化合物は、他の化合物との比較を可能にする参照基準としても使用できる。ヒトの治療が好ましい。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、個別に、又は任意選択で本明細書に記載される別の所望の治療剤と組み合わせて、公知で許容できる方法を利用して投与される。そのような治療上有用な薬剤は、例えば、以下の経路：例えば、糖衣錠、コート錠、丸剤、半固体物質、ソフト又はハードカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口的に；例えば注射用液剤の形態で非経口的に；坐剤の形態で直腸内に；例えば、散剤製剤又はスプレーの形態で吸入により；経皮的に又は鼻腔内の１つにより投与できる。投与経路には、非経口、腸内、及び局所が含まれる。
組成物は、有効成分を好ましくは薬学的に許容できる担体と共に含み、それは、当業者に公知である従来の担体及び賦形剤から選択できる。
そのような錠剤、丸剤、半固体物質、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルの調製のために、治療上有用な製品は、薬理学的に不活性な、無機又は有機の医薬用担体物質と、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、スターチ又はその誘導体、滑石、ステアリン酸又はその塩、スキムミルクパウダーなどと混合することができる。ソフトカプセルの調製のために、例えば、植物油、石油、動物又は合成の油、蝋、脂肪、及びポリオールなどの医薬用担体物質を使用できる。
液剤及びシロップ剤の調製のために、例えば、水、アルコール、食塩水、デキストロース水溶液、ポリオール、グリセロール、植物油、石油、及び動物又は合成の油などの医薬用担体物質を使用できる。
坐剤には、例えば、植物油、石油、動物又は合成の油、蝋、脂肪、及びポリオールなどの医薬用担体物質を使用できる。
エアゾール製剤には、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素など、この目的に好適な圧縮されたガスを使用できる。薬学的に許容できる薬剤は、保存及び安定化のための添加剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、カプセル化添加剤、及び酸化防止剤も含み得る。
本発明の組成物は、例えば、再構成のための散剤として、滅菌した容器中に提供できる。この場合、本発明は、投与のための医薬組成物を調製する方法であって、滅菌された容器の内容物を、薬学的に許容できる希釈剤を使用して再構成することを含む方法を提供する。再構成された液剤は、患者に静脈内投与できる。
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物及び／又は抗微生物剤を薬学的に有効な量で含み、本発明の方法は、活性化合物を薬学的に有効な量で投与することを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％の有効成分を含み得る。
有効成分の用量は、治療すべき疾患、並びに人種、その年齢、体重、及び個人の病態、個人の薬物動態的データ、並びに投与様式に依存する。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、被覆、溶解、又は凍結乾燥プロセスの手段により調製される。組成物は、固体又は液体の形態で提供できる。
薬剤耐性病原体により起こされる感染症を治療する抗菌剤の活性は、排出ポンプ阻害剤化合物との共投与により、回復且つ増大することができる。本発明は、抗生物質を細胞から輸送する排出ポンプを発現する細菌の抗生物質耐性を克服する方法を提供する。
本発明による化合物及びその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物は、例えば、以下に記載されるプロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、又は（ｈ）の１つにより、必要に応じて、それに続いて保護基の除去、薬学的に許容できる塩の形成、又は薬学的に許容できる溶媒和物若しくは水和物の形成により調製できる。
プロセス（ａ）：
このプロセス変形体は、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、請求項により定義された範囲内で、ｍが、１、２、又は３であり、且つｎが、０、１、２、又は３である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＩＩ−１
Figure 2018521021
の化合物を式ＩＩＩ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−１
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｙ１は、−ＯＨ、ハロゲン原子、又はメシラート、トシラート、トリフラートのような脱離基であり、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり、
ＰＧ１は、水素原子又はアミノ保護基（アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、又はベンジルなど）であり、
Ａ２は、−（ＣＨ２）ｏ−Ｙ２であり、
ここで、ｏは、０、１、２、又は３であり、
Ｙ２は、−ＯＨ、ハロゲン原子、メシラート、トシラート、トリフラートのような脱離基、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ、又は−ＮＨ−ＰＧ２であり、
Ｘは、ハロゲン原子であり、ＰＧ２は、水素原子又はアミノ保護基であり、
Ａ３は、式Ｉ中のＲ４と同様であるか、又はハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、若しくは−ＣＯＯＨである）
の化合物が生じる。
Ａ３がハロゲン原子である場合、式ＩＶ−１の化合物を式Ｖの化合物
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
（式中、Ｘは−ＣＨ２−ＯＨである）
の化合物とさらに反応させると、Ｒ４がエーテル基である式ＶＩ−１
Figure 2018521021
の化合物が生じる。
Ａ３が−ＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘが、−ＯＨ、ハロゲン原子、又はメシラート、トシラート、トリフラートのような脱離基である式Ｖの化合物とさらに反応させると、Ｒ４がエーテル基である式ＶＩ−１の化合物が生じる。
Ａ３が−ＣＨＯである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘがホスホニウム塩又はホスホナートである式Ｖの化合物とさらに反応させると、Ｒ４がＣ２〜Ｃ６−アルケニル基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
Ａ３が−ＣＨＯである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘが−ＮＨＥ又は−ＮＨ２（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式Ｖの化合物とさらに反応させると、Ｒ４がアミノ基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
Ａ３が−ＣＨ２ＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を対応するハライド、メシラート、トシラート、トリフラート化合物に転化して、Ｘが、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＥ又は−ＮＨ２（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式Ｖの化合物とさらに反応させると、Ｒ４がそれぞれエーテル、チオール、又はアミン基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
Ａ３が−ＣＯＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘが−ＮＨＥ又は−ＮＨ２（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式Ｖの化合物とさらに反応させると、Ｒ４がアミド基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
Ｙ２が、ハロゲン原子、メシラート、トシラート、トリフラートのような脱離基、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ、又は−ＣＯＯＨである場合、式ＶＩ−１の化合物を式ＶＩＩ
ＡＳＣ’−Ａ４（ＶＩＩ）
（式中、Ａ４は−ＮＨＥ又は−ＮＨ２であり、Ｅはアミノ保護基である）
の化合物と反応させると、Ｌ２がそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ｐは、１、２、３又は４である）である式Ｉ−１の化合物が生じる。
Ｙ２が−ＮＨ−ＰＧ２である場合、ＰＧ２アミノ保護基を除去し、脱保護された中間体を、Ａ４が−ＣＨ２−Ｘ又は−ＣＨＯ（ここで、Ｘはハロゲン原子又はメシラート、トシラート、又はトリフラートのような脱離基である）である式ＶＩＩの化合物と反応させると、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物が生じる。
或いは、Ｙ２が−ＮＨ−ＰＧ２である場合、ＰＧ２アミノ保護基を除去でき、脱保護された中間体を、Ａ４が−ＣＯＯＨである式ＶＩＩの化合物と反応させると、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物が生じる。或いは、アミノ保護基ＰＧ２は、式ＶＩ−１の化合物と式ＶＩＩの化合物との反応後に除去できる。
Ｙ２が−ＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を対応するハライド、メシラート、トシラート、トリフラート化合物に転化することができ、Ａ４が−ＮＨＥ又は−ＮＨ２（ここで、Ｅはアミノ保護基である）であるＶＩＩの化合物とさらに反応させると、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物が生じる。
或いは、Ｙ２が−ＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ａ４が−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン原子又はメシラート、トシラート、若しくはトリフラートのような脱離基であり、ｑは１〜４で構成されている）であるＶＩＩの化合物と反応させると、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑである式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
特定の場合、以下により詳細に説明される通り、式ＶＩ−１の化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を可能にするために、Ｙ２は適切な活性化を必要とすることがある。
さらに、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、式ＩＶ−１、ＶＩ−１、又はＩ−１の化合物を酸化して、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−である、それぞれ式ＶＩ−１、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ｂ）：
このプロセス変形体を、Ｌ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、請求項により定義された範囲内で、ｎが、０、１、２又は３である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＶＩＩＩ
Figure 2018521021
の化合物を式ＩＸ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−２
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−であり、
ＰＧ１は、水素原子又はアミノ保護基であり、
Ｙは、ハロゲン原子又はメシラート、トシラート、トリフラートのような脱離基であり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
プロセス（ａ）で既に説明された手順に従って、式ＩＶ−２の化合物を式Ｖの化合物
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
と反応させて、式ＶＩ−２
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉの化合物−３が生じる。
さらに、Ｌ１が−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、式ＩＶ−２、ＶＩ−２、又はＩ−３の化合物を酸化して、Ｌ１が−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−である、それぞれ式ＶＩ−２、Ｉ−３、又はＩ−４の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ｃ）：
このプロセス変形体を、Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）又は−（ＣＨ２）ｍ＋２−（ここで、ｍは０又は１である）である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＩＩ−２
Figure 2018521021
の化合物を式Ｘ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−３
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
Ｙは、ホスホニウム塩又はホスホナートであり、
ｍは、０又は１であり、
Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）であり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
プロセス（ａ）で既に記載された手順に従って、式ＩＶ−３の化合物を式Ｖ
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
の化合物と反応させると、式ＶＩ−３
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉ−５の化合物が生じる。
Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）である場合、式ＩＶ−３、ＶＩ−３、又はＩ−５の化合物をさらに還元して、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ＋２−である、それぞれ式ＶＩ−３、Ｉ−５、又はＩ−６の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ｄ）：
このプロセス変形体を、Ｌ１が−Ｃ≡Ｃ−である先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＸＩＩ
Figure 2018521021
の化合物を最初にトリメチルシリルアセチレンと反応させる。さらなるトリメチルシリル除去により、式ＸＩＩＩ
Figure 2018521021
の化合物が発生し、次いで、それを式ＸＩ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−４
Figure 2018521021
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子又はトリフラートであり、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
或いは、式ＸＩの化合物を最初にトリメチルシリルアセチレンと反応させることができる。さらなるトリメチルシリル除去により、中間体を調製し、それを式ＸＩＩの化合物と反応させると、式ＩＶ−４の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ａ）で既に記載された手順に従って、式ＩＶ−４の化合物を式Ｖ
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
の化合物と反応させると、式ＶＩ−４
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉ−７の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ｅ）：
このプロセス変形体は、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ｍは０又は１である）である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＸＩＶ
Figure 2018521021
の化合物を式ＸＶ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−５
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
プロセス（ａ）で既に記載された手順に従って、式ＩＶ−５の化合物を式Ｖ
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
の化合物と反応させると、式ＶＩ−５
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉ−８の化合物が生じる。
プロセス（ｆ）：
このプロセス変形体を、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０又は１である）である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＸＶＩ
Figure 2018521021
の化合物を式ＸＶＩＩ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−６
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
Ａ１は、−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ２Ｃｌであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
プロセス（ａ）で既に記載された手順に従って、式ＩＶ−６の化合物を式Ｖ
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
の化合物と反応させると、式ＶＩ−６
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉ−９の化合物が生じる。
プロセス（ｇ）：
このプロセス変形体を、Ｌ１が存在しないか、又は−Ｏ−である、先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。
このプロセスにおいて、式ＸＶＩＩＩ
Figure 2018521021
の化合物を式ＸＩＸ
Figure 2018521021
の化合物と反応させると、式ＩＶ−７
Figure 2018521021
（式中、
ＡＲ１、ＡＲ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉ中と同じであり、
Ａ１は、−ＯＨ、ハロゲン原子、又はトリフラートであり、
Ａ４は、ハロゲン原子、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は−ＳｎＢｕ３であり、
Ａ２及びＡ３は、式ＩＩＩ及びＩＶ−１中と同じ意味を有する）
の化合物が生じる。
Ａ１が−ＯＨである場合、式ＸＶＩＩＩの前記化合物を、Ａ４がフッ素原子、ボロン酸、又はボロン酸エステルである式ＸＩＸの化合物と反応させると、Ｌ１が−Ｏ−である式ＩＶ−７の化合物をもたらすことができる。
Ａ１がハロゲン原子又はトリフラートである場合、式ＸＶＩＩＩの前記化合物を、Ａ４がボロン酸、ボロン酸エステル、又は−ＳｎＢｕ３である式ＸＩＸの化合物と反応させると、Ｌ１が存在しない式ＩＶ−７の化合物をもたらすことができる。
プロセス（ａ）で既に記載された手順に従って、式ＩＶ−６の化合物を式Ｖ
Ｒ’４−Ｘ（Ｖ）
の化合物と反応させると、式ＶＩ−７
Figure 2018521021
（式中、Ｒ４は式Ｉ中と同じである）
の化合物をもたらすことができる。
式ＶＩＩの化合物とのさらなるカップリングと、それに続く脱保護工程とにより、プロセス（ａ）で既に記載されている手順を適用して、式Ｉ−１０の化合物が生じる。
プロセス（ｈ）：
このプロセス変形体を、四級アミンを呈する先に定義された式Ｉの化合物の製造に利用できる。これらの分子は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド又は対応するメシラート、トシラート、若しくはトリフラートを、遊離二級アミンが存在する式Ｉ又はＶＩのいずれかの化合物と反応させることにより得られる。
本明細書に記載される合成方法に必要な出発物質は、市販されていない場合、科学文献に記載されている手順により製造できるか、又は科学文献に報告されているプロセスを改変して市販の化合物から製造できる。読者は、反応条件及び試薬に関する全般的な指針に関して、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００１）により出版されたＪ．Ｍａｒｃｈ ａｎｄ Ｍ．ＳｍｉｔｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎをさらに参照する。
さらに、本明細書に言及された反応のいくつかにおいて、化合物中の反応しやすい基を保護することが必要又は望ましいことがある。従来の保護基は、標準的な慣例に従って利用できる（説明については、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい）。
保護基を、当技術分野に周知である従来の技法を利用して合成中の任意の便利な段階で除去してよく、又はそれらを後の反応工程又は後処理中に除去してもよい。
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍが１、２又は３であり、且つｎが０、１、２又は３である（請求項により定義された範囲内で）式Ｉの化合物は、スキーム１にまとめられる通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム１において、全記号は、プロセス（ａ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
Ａ１が−ＮＨ−であり、且つＰＧ１がアミノ保護基である場合、式ＩＩＩの化合物は、対応する遊離アミンをアリルクロロホルマート、フルオレニルメチルクロロホルマート、若しくはベンジルクロロホルマートと、又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、又はイミダゾールなどの塩基の存在下で反応させることにより通常得られる。それらを、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下での臭化ベンジル又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護できる。或いは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下での還元的アミノ化により得ることができる。他のアミノ保護基を導入するさらなる戦略は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに説明されている。
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−１の化合物（スキーム１）は、Ａ１−ＰＧ１がヒドロキシル基である式ＩＩＩの化合物との光延カップリング（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１に総説される）により、Ｙ１が−ＯＨである式ＩＩ−１の化合物から得ることができる。反応は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、又はジクロロメタンなどの広範囲の溶媒中で広範囲の温度（−２０℃〜６０℃）において実施される。反応は、ポリマー担持トリフェニルホスフィンを使用しても実施できる。
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−１の化合物を形成する代替経路は、Ａ１−ＰＧ１がヒドロキシル基である式ＩＩＩの化合物を、Ｙ１がヒドロキシル基である（この場合、以下に説明される通り反応前に活性化される必要がある）又はハロゲン原子である式ＩＩ−１の化合物と、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で−２０℃〜８０℃の温度において反応させることからなる。Ｙ１が−ＯＨである式ＩＩ−１の化合物のヒドロキシル基の、例えば、メシラート、トシラート、又はトリフラートとしての活性化は、対応するアルコールを、それぞれメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの乾燥非プロトン性溶媒中で−３０℃〜８０℃において反応させることにより達成できる。
同じ手順を、Ｙ１がハロゲン原子である式ＩＩ−１の化合物と、Ａ１−ＰＧ１がそれぞれチオール基又はアミノ基（保護又は非保護）である式ＩＩＩの化合物から出発して、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−１の化合物の生成にも適用できる。
Ａ３がフッ素原子である場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘが−ＣＨ２−ＯＨである式Ｖの化合物と、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下において、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で−２０℃〜８０℃の温度において反応させて、Ｒ４がエーテル基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
或いは、Ａ３がヒドロキシル基である場合、式ＩＶ−１の化合物と、Ｘが−ＣＨ２−ＯＨである式Ｖの化合物との光延カップリングにより、Ｒ４がエーテル基である式ＩＶ−１の化合物の発生をもたらすことができる。
さらに、Ａ３がヒドロキシル基である場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘがハロゲン原子又は脱離基である式Ｖの化合物と、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下において、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で−２０℃〜８０℃の温度において反応させると、Ｒ４がエーテル基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
Ａ３が−ＣＨＯである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘがホスホニウム塩又はホスホナートである式Ｖの化合物と、それぞれウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応により反応させると、Ｒ４がＣ２〜Ｃ６−アルケニル基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。
ウィッティヒ反応は、アルデヒドとトリフェニルホスホニウムイリドからアルケン及びトリフェニルホスフィンオキシドをもたらす反応である。ウィッティヒ試薬は、通常、ホスホニウム塩から調製され、それは、トリフェニルホスフィンのベンジルハライドによるアルキル化により調製される。ウィッティヒ試薬（ベンジルイリド）を形成するには、ホスホニウム塩をジエチルエーテル又はテトラヒドロフランの溶媒に懸濁させ、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を加える。簡単なイリドでは、生成物は、通常、主にＺ−異性体であるが、少量のＥ−異性体も形成されることが多い。反応がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でヨウ化リチウム又はヨウ化ナトリウムの存在中において実施される場合、生成物はほとんどＺ−異性体のみである。Ｚ−異性体が所望の生成物である場合、シュロッサー（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ）の変法を利用できる。
別法として、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、主にＥ−アルケンをもたらす。ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、水素化ナトリウム又はナトリウムメチラートなどの塩基の存在下、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜５０℃での安定化されたホスホナートカルバニオンとアルデヒドとの縮合である。ウィッティヒ反応に使用されるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホナート安定化カルバニオンは、求核性が高く、より塩基性である。ジエチルベンジルホスホナートは、容易に利用可能なベンジルハライドから容易に調製できる。
Ａ３が−ＣＨＯである場合、式ＩＶ−１の化合物を、Ｘが−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式Ｖの化合物と還元的アミノ化反応により反応させると、Ｒ４がアミン基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。アミンとアルデヒドとの還元的アミノ化反応による中間体イミンの形成は、形成された水を物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留又はモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、若しくは硫酸ナトリウムなどの乾燥剤の存在）により除去することが可能な溶媒系中で実施される。そのような溶媒は、典型的には、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、又はメタノール−１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の混合物である。反応は、痕跡量の酸（通常、酢酸）により触媒することができる。中間体イミンを、その後に又は同時に、好適な還元剤により（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；Ｒ．Ｏ．ａｎｄ Ｍ．Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１），ｖｏｌ．８，ｐ．２５−７８）又はパラジウムカーボンなどの貴金属触媒上での水素化により還元する。反応は、通常、−１０℃〜１１０℃、好ましくは０℃〜６０℃で実施される。反応をワンポットで実施することもできる。それは、ピコリン−ボラン錯体の存在下においてメタノール又は水などのプロトン性溶媒中でも実施できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，７８９９）。
Ａ３が−ＣＨ２ＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物を対応するハライド、メシラート、トシラート、トリフラート化合物に転化して、Ｘがヒドロキシル基、チオール基、又はアミノ基（保護又は非保護）である式Ｖの化合物とさらに反応させて、Ｒ４がそれぞれエーテル、チオール、又はアミン基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。置換反応は、−２０℃〜１００℃の温度において、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフランのような乾燥非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの無機塩基、又はトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基があってもなくても進行し得る。
Ａ３が−ＣＯＯＨである場合、式ＩＶ−１の化合物は、Ｘが−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式Ｖの化合物と、ペプチドカップリング反応により反応して、Ｒ４がアミド基である式ＶＩ−１の化合物をもたらすことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下において、任意選択で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが添加されて起こる。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール、又はジエチルホスホリルシアニドなどの他の好適なカップリング剤が利用できる。任意選択で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような塩基を加えてカップリングを実施できる。ペプチドカップリングは、−２０℃〜８０℃で構成された温度で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びクロロホルムのような乾燥した非プロトン性溶媒中で実施される。或いは、カルボン酸を、その対応する酸クロリド又はその対応する活性化エステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．，２００２，８６３）若しくはベンゾチアゾリルチオエステル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，１０７１）などへの転化により活性化できる。発生した活性化された物質を、−２０℃〜８０℃で構成される温度で、式ＩＩ−１の化合物と、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で反応させると、式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。任意選択で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基を加えてカップリングを実施できる。
式Ｉ−１の化合物の生成のために、Ｙ２がハロゲン原子、脱離基、又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）である場合、式ＶＩ−１の化合物は、Ａ４が−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式ＶＩＩの化合物と、先に説明された置換反応により反応して、Ｌ２がそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−又は−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
さらに、Ｙ２が−ＣＨＯである場合、式ＶＩ−１の化合物は、Ａ４が−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式ＶＩＩの化合物と、先に説明された還元的アミノ化反応により反応して、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、１〜４で構成される）である式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
特定の場合、Ｙ２が−ＣＨＯである式ＶＩ−１の化合物を、Ｙ２がエステル基又はカルボン酸官能基である対応する化合物からもたらすことができる。エステル誘導体は、その対応するアルコールにさらに還元される。この還元は、ホウ素のような還元剤又は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化アルミニウム還元剤により、テトラヒドロフランなどの溶媒中において−２０℃〜８０℃で実施される。或いは、エステル官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムなどの水酸化アルカリを使用して、水又は水とジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくはメタノールなどの極性プロトン性若しくは非プロトン性有機溶媒との混合物中において−１０℃〜８０℃でその対応するカルボン酸に加水分解される。生じたカルボン酸は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などのボラン誘導体を使用して、テトラヒドロフランなどの溶媒中において−１０℃〜８０℃で対応するアルコールにさらに還元される。次いで、生じたアルコールは、それぞれスワーン、デス・マーチン、サレット、又はコーリー・キム条件下での酸化により、その対応するアルデヒドに転化される。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，１９９９．Ｓｅｃｔｉｏｎ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ｋｅｏｎｅｓ，ｐ．１２３５−１２３６及び１２３８−１２４６に記載されている。
Ｙ２が−ＣＯＯＨである場合、式ＶＩ−１の化合物は、Ａ４が−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式ＶＩＩの化合物と、先に説明されたペプチドカップリング反応により反応して、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
或いは、Ｙ２が−ＮＨ−ＰＧ２（ここで、ＰＧ２はアミノ保護基である）である場合、保護基を最初に標準的な条件下で除去できる。例えば、ベンジルカルバマートは、貴金属触媒（例えば、活性炭上のパラジウム又は水酸化パラジウム）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、メタノール、ジオキサン、若しくは酢酸エチル、又はニート若しくはジクロロメタンなどの溶媒で希釈されたトリフルオロ酢酸などの有機溶媒中の塩化水素酸などの酸性条件下で除去される。Ａｌｌｏｃ基は、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩及びモルホリン、ピロリジン、ジメドン、又はトリブチルスタンナンなどのアリルカチオン捕捉剤の存在下において、０℃〜７０℃でテトラヒドロフランなどの溶媒中において除去される。Ｎ−ベンジル保護されたアミンは、貴金属触媒（例えば、活性炭上の水酸化パラジウム）上での水素化分解により脱保護される。Ｆｍｏｃ保護基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の希モルホリン又はピペリジンなどの弱塩基性条件下で除去される。アミン保護基を除去するさらなる一般的方法は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。
次いで、対応する遊離アミンは、Ａ４が−ＣＨ２−Ｘ又は−ＣＨＯである式ＶＩＩの化合物と、それぞれ置換又は還元的アミノ化により反応して、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
対応する遊離アミンは、Ａ４が−ＣＯＯＨである式ＶＩＩの化合物ともペプチドカップリングにより反応して、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物をもたらすことができる。
或いは、アミノ保護基ＰＧ２は、置換反応、還元的アミノ化反応、又はペプチドカップリング反応後にのみ、先に説明された標準的な手順に従って除去できる。
Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−である式Ｉ−１の化合物の生成のために、Ｙ２がヒドロキシル基である式ＶＩ−１の化合物を対応するハライド、メシラート、トシラート、又はトリフラート化合物に転化して、Ａ４が−ＮＨ２又は−ＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式ＶＩＩの化合物と、先に説明された置換反応により反応させることができる。
さらに、先に記載された置換反応条件に従って、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−である式Ｉ−１の化合物は、Ｙ２がヒドロキシル基である式ＶＩ−１の化合物を、Ａ４が−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子又は脱離基であり、ｑは１〜４で構成されている）である式ＶＩＩの化合物と反応させることにより得られる。
最後に、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−である式ＶＩ−１、Ｉ−１、及びＩ−２の化合物を、過酸化水素又はメタクロロ過安息香酸などの過酸化物の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、又は酢酸エチルなどの溶媒中、−２０℃〜６０℃の温度での、それぞれＬ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−１、ＶＩ−１、及びＩ−１の化合物の酸化によりもたらすことができる。
特定の場合、Ａ３又はＹ２がヒドロキシル基である場合、この官能基の保護が必要であり、標準的な条件下で実施される。例えば、ベンジル基又はアリル基は、それぞれベンジルハライド又はアリルハライドのアルカリ性溶液により導入される。テトラヒドロピラニル基は、酸性条件下でジヒドロピランにより導入される。ヒドロキシル基は、イミダゾール又はピリジンなどの塩基の存在下での要求されるシリルクロリド試薬との反応により、シリルエーテルとして保護される。ヒドロキシル保護基を導入するさらなる一般的方法は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。
そのようなヒドロキシル保護基は、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。ベンジル基は、貴金属触媒（例えば、活性炭上のパラジウム又は水酸化パラジウム）上での水素化分解により除去される。テトラヒドロピラニル基は、ｐＨ３のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、４０℃〜７０℃で、メタノールなどの溶媒中で除去される。シリルエーテル基は、０℃〜４０℃のテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、若しくは０℃〜４０℃のアセトニトリル中のフッ化水素酸中で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどのフルオリドアニオン源を使用して、又はテトラヒドロフラン−メタノール中の酢酸若しくはメタノール中の塩化水素酸などの酸性条件を利用して除去される。ヒドロキシル保護基を除去するさらなる一般的方法は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。
スキーム１において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが０、１、２、又は３である（請求項により定義された範囲内で）式Ｉの化合物を、スキーム２にまとめられる通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム２において、全記号は、プロセス（ｂ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
Ｌ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−２の化合物を、スキーム１で既に記載された手順に従って、−Ａ１−ＰＧ１がそれぞれ−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、又はＮＨＥ（ここで、Ｅはアミノ保護基である）である式ＶＩＩＩの化合物と、式ＩＸの化合物との間の置換反応により得ることができる。
或いは、Ｌ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である式ＩＶ−２の化合物を、スキーム１で既に記載された手順に従って、−Ａ１−ＰＧ１が−ＯＨである式ＶＩＩＩの化合物から、Ｙがヒドロキシル基である式ＩＸの化合物との光延カップリングにより（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１）得ることができる。
式ＩＶ−２の化合物の式Ｉ−３及びＩ−４の化合物への転化は、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物の調製に関してスキーム１で先に説明された方法に従って実施される。
スキーム２において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）又は−（ＣＨ２）ｍ＋２−（ここで、ｍは０又は１である）である式Ｉの化合物は、スキーム３にまとめられた通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム３において、全記号は、プロセス（ｃ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）（ここで、ｍは０又は１である）である式ＩＶ−３の化合物は、スキーム１で既に記載された手順に従って、Ｘがホスホニウム塩又はホスホナートである式ＩＩ−２の化合物と、式Ｘの化合物との間のウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応により得ることができる。
式ＩＶ−３の化合物の式Ｉ−５の化合物へのさらなる転化は、式Ｉ−１の化合物の調製に関してスキーム１で上述された方法に従って実施される。
Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−（二重結合Ｚ、Ｅ、又はＺ／Ｅ）（ここで、ｍは０又は１である）である式ＩＶ−２、ＶＩ−２、及びＩ−５の化合物は、貴金属触媒（活性炭上のパラジウム又は水酸化パラジウム；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９９，５，１０５５）上の水素化分解により、それぞれＬ１が−（ＣＨ２）ｍ＋２−である式ＶＩ−２、Ｉ−５、及びＩ−６の化合物に転化できる。
スキーム３において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、スキーム４にまとめられた通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム４において、全記号は、プロセス（ｄ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
スキーム４において、式ＸＩＩの化合物は、最初に市販のトリメチルシリルアセチレンとの薗頭クロスカップリング反応と、それに続く脱シリル化（ｄｅｓｙｌｉｌａｔｉｏｎ）工程とにより、式ＸＩＩＩの化合物に転化される。
薗頭反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）共触媒、及びジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ブチルアミンなどのアミン塩基の存在下において、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で０℃〜１２０℃で構成される温度において実施される、末端アルキンと、アリールハライド又はビニルハライドとのクロスカップリングである。炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの他の塩基は場合により使用される。
次いで、脱シリル化が、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で、又はテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下において標準的な条件下で実施される。トリメチルシリル基を除去するさらなる一般的方法は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）により出版されたＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎに記載されている。
次いで、式ＩＶ−４の化合物は、式ＸＩの化合物と、生じた式ＸＩＩＩの化合物との間の第２の薗頭クロスカップリング反応により得られる。
式ＩＶ−４の化合物の式Ｉ−７の化合物へのさらなる転化は、式Ｉ−１の化合物の調製に関してスキーム１で上述された方法に従って実施される。
スキーム４において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ｍは０又は１である）である式Ｉの化合物は、スキーム５にまとめられる通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム５において、全記号は、プロセス（ｅ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
式ＩＶ−５の化合物は、スキーム１で既に記載された手順に従って、式ＸＩＶの化合物と、式ＸＶの化合物との間のペプチドカップリング反応により調製できる。
式ＩＶ−５の化合物の式Ｉ−８の化合物へのさらなる転化は、式Ｉ−１の化合物の調製に関してスキーム１で上述された方法に従って実施される。
スキーム５において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０又は１である）である式Ｉの化合物は、スキーム６にまとめられる通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム６において、全記号は、プロセス（ｆ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
Ａ１が−ＣＯＯＨである場合、式ＩＶ−６の化合物は、スキーム１で既に記載された手順に従って、式ＸＶＩの化合物と式ＸＶＩＩの化合物との間のペプチドカップリング反応により調製できる。
Ａ１が−ＳＯ２Ｃｌである場合、式ＩＶ−６の化合物は、スキーム１において先に説明された置換反応条件に従って調製できる。
式ＩＶ−６の化合物の式Ｉ−９の化合物へのさらなる転化は、式Ｉ−１の化合物の調製に関してスキーム１で上述された方法に従って実施される。
スキーム６において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
Ｌ１が存在しないか、又は−Ｏ−である式Ｉの化合物は、スキーム７にまとめられる通り得ることができる。
Figure 2018521021
スキーム７において、全記号は、プロセス（ｇ）に先に記載されたものと同じ意味を有する。
Ａ１が−ＯＨである場合、式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ａ４がフッ素原子である式ＸＩＸの化合物と、塩基性条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において２０℃〜１２０℃の温度で反応して、Ｌ１が−Ｏ−である式ＩＶ−７の化合物をもたらすことができる。
或いは、Ｌ１が−Ｏ−である式ＩＶ−７の化合物は、Ａ１が−ＯＨである式ＸＶＩＩＩの化合物を、Ａ４がボロン酸又はボロン酸エステルである式ＸＩＸの化合物と、酢酸銅（ＩＩ）及びトリエチルアミンの存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中、乾燥条件下において０℃〜８０℃の温度で反応させることにより得ることができる。
Ａ１がハロゲン原子又はトリフラートである場合、式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ａ４がボロン酸、ボロン酸エステル、又は−ＳｎＢｕ３である式ＸＩＸの化合物と、鈴木反応又はスティルクロスカップリング反応により反応して、Ｌ１が存在しない式ＶＩ−７の化合物をもたらすことができる。
鈴木反応は、有機ボロン酸とアリールハライド若しくはビニルハライド又はアリールトリフラート若しくはビニルトリフラートとの間の、パラジウムにより触媒されたクロスカップリングである。典型的な触媒には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）がある。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリルを含む種々の有機溶媒、水性溶媒、及び二相条件下で実施できる。反応は、典型的には室温〜１５０℃で実施される。フッ化セシウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、又はナトリウムエチラートなどの添加剤は、多くの場合、カップリングを加速させる。トリフルオロホウ酸カリウム及び有機ボラン又はボロナートエステルをボロン酸の代わりに使用できる。鈴木反応には、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度などの多くの成分があるが、多くのプロトコルが特定されている。当業者は、過度の実験をせずに、満足できるプロトコルを特定できるであろう。
或いは、スティルカップリングは、有機スタンナンと、ハライド又は偽ハライドとの間の、用途の広いパラジウムにより触媒されたカップリング反応である。鈴木反応と比べて、主な欠点は、使用されるスズ化合物の毒性及びそれらの低い極性であり、そのためにスズ化合物は難水溶性である。
式ＩＶ−７の化合物の式Ｉ−１０の化合物への転化は、式Ｉ−１の化合物の調製に関してスキーム１で上述された方法に従って実施される。
スキーム７において、アミノ保護基ＰＧ１、ＰＧ２、及びＥは、プロセスのいずれの好都合な工程でも除去できる。
最後に、いくつかの式Ｉの化合物は四級アミンを呈する。これらの化合物は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド又は対応するメシラート、トシラート、若しくはトリフラートを、遊離アミンが存在する式Ｉ又はＶＩの化合物と、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、メタノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む種々の有機溶媒、水性溶媒中、及び二相条件下で反応させることにより得ることができる。反応は、典型的には、０℃〜１５０℃で実施される。
特記されない限り、必要な式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ〜ＸＩＩ、ＸＩＶ〜ＸＩＸの出発化合物は、科学文献に記載されている手順に従うか、又はそれを改変して調製される。
光学活性な形態の本発明の化合物が必要である場合、それは、純粋なエナンチオマー若しくはジアステレオマーを出発物質として使用して上記手順の１つを実施することにより、又は標準的な手順を利用する、最終生成物若しくは中間体のエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分割により得ることができる。エナンチオマーの分割は、ＲＥＧＩＳ ＰＩＲＫＬＥ ＣＯＶＡＬＥＮＴ（Ｒ−Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０２、１０μｍ、１００Å、２５０×２１．１ｍｍカラムなどのキラル固定相のクロマトグラフィーにより達成できる。或いは、立体異性体の分割は、キラル中間体又はキラル生成物と、カンファースルホン酸などのキラルな酸とのジアステレオマー塩の調製及び選択的な結晶化により得られる。或いは、立体選択的合成の方法を、例えば、適切な場合、反応シーケンス中で保護基のキラル変形体、キラル触媒、又はキラル試薬を使用することにより利用できる。
酵素的な技法も光学活性な化合物及び／又は中間体の調製に利用できる。
本発明は、ここで、非限定的な例により説明される。
本発明の特定の実施形態を以下の実施例に説明し、それは本発明をより詳細に説明するのに役立つ。
全ての試薬及び溶媒は、全般的に、商業的供給者から受け取ったままで使用する。反応は、定型的に、アルゴン又は窒素雰囲気下で十分に乾燥させたガラス器具中で無水溶媒により実施する。蒸発は、ロータリーエバポレーションにより減圧下で実施し、後処理手順は、残存する固体の濾過による除去後に実施する。全ての温度は℃で表す。特記されない限り、操作は室温で実施し、それは典型的には１８〜２５℃の範囲である。カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）を化合物の精製に利用し、特記されない限り、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュＡＳＴＭ）を使用して実施する。一般に、反応の経過をＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＬＣ／ＭＳにより追跡し、反応時間を説明のためのみに与える。収率を説明のためのみに与え、それは必ずしも達成可能な最大値ではない。本発明の最終生成物の構造は、全般的に、ＮＭＲ又はＨＰＬＣ、及び質量スペクトル技法により確認する。
最終生成物のＨＰＬＣを、Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００装置及び以下の条件を利用して発生させる。
Figure 2018521021
プロトンＮＭＲスペクトルをＢｒｕｃｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録する。ケミカルシフト（δ）を内部標準としてのＭｅ４Ｓｉに対してｐｐｍで報告し、Ｊ値はヘルツ（Ｈｚ）である。各ピークをブロードシングレット（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアドルプレット（ｑ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、ダブレットのトリプレット（ｔｄ）、又はマルチプレット（ｍ）として示す。
質量スペクトルは、ポジティブＥＳＩモードでｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）質量分析計を利用して生成させる。システムは、標準的なＬｏｃｋｓｐｒａｙインターフェイスを備えている。各中間体を、後の段階で要求される基準まで精製し、割り当てられた構造が正しいことを確認するのに十分に詳細に特性化する。非キラル相での分析及び分取ＨＰＬＣを、ＲＰ−Ｃ１８系カラムを使用して実施する。以下の略語が使用され得る。
Figure 2018521021
以下の実施例は、表１に示される式Ｉの化合物を指す。
表１：例示される化合物
以下の表に列記される実施例は、上述の手順を利用して調製でき、詳細な合成方法を以下に詳細に説明する。一番左の欄に使用されている実施例番号は、それぞれの化合物を特定するために本明細書全体で使用される。
Figure 2018521021
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実施例１４：４−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−ピペリジル）ベンズアミド：
４−アミノピペリジン（２１５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）［１３０３５−１９−３］を、４−ベンジルオキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）［１４８６−５１−７］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８２ｍｇ、１．１５当量、２．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加える。室温での１５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、９：１、ｖ／ｖ）により精製すると、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−ピペリジル）ベンズアミドを黄色の非晶質として与える（１３０ｍｇ、収率１８％）。
実施例２３：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アニリン：
１−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンゼンの調製：
標記化合物を、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）［１０４−８３−６］及び３−ニトロフェノール（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）［５５４−８４−７］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、薄黄色の固体として調製する（１．７ｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）．
３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アニリンの調製：
亜鉛粉末（１．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、１−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンゼン（６５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて酢酸（１．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加える。３０℃での５時間の撹拌後、反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）に通して濾過し、濃縮すると残渣を与え、それを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アニリンを薄黄色の固体として与え（５８０ｍｇ、収率９９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アニリンの調製：
標記化合物を、３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アニリン及びｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例２７：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メタンアミン：
４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリルの調製：
炭酸セシウム（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、４−クロロフェノール（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）［１０６−４８−９］及び３−フルオロベンゾニトリル（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）［４０３−５４−３］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。１６０℃での５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：ジクロロメタン、１００：１、ｖ／ｖ）により精製すると、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリルを白色の固体として与える（２００ｍｇ、収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，５Ｈ）．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム７に従い実施例３７、１５８、及び１８３と同様に、白色の固体として調製する。
実施例３７：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メタンアミン：
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製：
炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）［３３９２４−４５−７］及び３−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）［１８２９−３３−０］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。７０℃での５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドを白色の固体として与えた（２１０ｍｇ、収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）［３２５７７５−４４−８］を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて一滴の酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。室温での１時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを薄黄色の油として与える（１５０ｍｇ、収率８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２８．９，５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メタンアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ、４６．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での２時間の撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨを９に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それを２Ｎの塩化水素酸の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に溶解させる。室温での２時間の撹拌後、生じた沈殿物を遠心分離により回収し、酢酸エチルで洗浄し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−クロロ−フェニル］メタンアミンを白色の固体として与える（８６ｍｇ、収率６４％）。
実施例５１：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタンアミン：
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］安息香酸の調製：
トリエチルアミン（７３６μＬ、５．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）［３３９２４−４５−７］及び３−スルファニル安息香酸（２９８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）［４８６９−５９−４］のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。４５℃での２０時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］安息香酸を灰白色の固体として与え（６００ｍｇ、収率９５％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５５．０，３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノールの調製：
テトラヒドロフラン中のボランジメチルスルフィド錯体の溶液（１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］安息香酸（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で滴加する。室温での２０時間の撹拌及び６０℃でのさらに２時間の撹拌後、酢酸（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物を慎重に反応混合物に加え、次いでそれを蒸発させる。粗製物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノールを白色の固体として与える（３６０ｍｇ、収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）．
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルメタンスルホナートの調製：
メタンスルホニルクロリド（１１８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノール（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（２８４μＬ、２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。０℃での２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルメタンスルホナートを灰白色の固体として与える（３５０ｍｇ、収率８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４４３．１，４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルメタンスルホナート（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。７０℃での５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを無色の油として与える（３００ｍｇ、収率７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５１１．２，５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する（８０ｍｇ、収率６０％）。
実施例６４：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチル］フェニル］メタンアミン：
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（４６１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例２３６と同様に、白色の固体として調製する（９００ｍｇ、収率６４％）。
３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒドの調製：
炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウム（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンゼン−１，３−ジカルバルデヒド（１９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）［６２６−１９−７］のトルエン（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて１８−クラウン−６（１９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加える。還流条件下での１５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒドを白色の固体として与える（３６０ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１３９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７と同様に、薄黄色の油として調製する（２２０ｍｇ、収率７２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４９１．１，４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化亜鉛（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１０％パラジウムカーボン（２０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を水素気流下室温において４気圧で２時間撹拌する。次いで、触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを茶色の固体として与え（２０２ｍｇ、収率９９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチル］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する（１３０ｍｇ、収率８２％）。
実施例６８：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［４−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）フェニル］メタンアミン：
４−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ベンズアルデヒドの調製：
炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨード−ベンゼン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）［３１９２８−４４−６］及び（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）［８７１９９−１７−５］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。８０℃での５時間の撹拌後、反応混合物をデカライトに通して濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、４−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ベンズアルデヒドを灰色の固体として与える（２６０ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８，０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［４−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、４−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム７に従い実施例３７及び１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例８８：１−［３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ベンズアルデヒドの調製：
トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、２−ブロモ−４−クロロ−フェノール（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）［６９５−９６−５］、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）［８７１９９−１６−４］及び酢酸銅（ＩＩ）（８８０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での３日間の撹拌後、反応混合物をデカライトに通して濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色の油として与える（１．３ｇ、収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ，），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）．
１−［３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
標記化合物を、３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェノキシ）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム７に従い実施例３７及び２３６と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１１９：３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−ベンジル−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−メトキシカルボニル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、４−トルエンスルホニルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例５１及び１３０と同様に、白色の泡として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，１８Ｈ）．
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸の調製：
水酸化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−メトキシカルボニル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。４０℃での５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）により抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸を無色の半固体として与える（３８ｍｇ、収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−（ベンジルカルバモイル）−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びベンジルアミン（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での３時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−（ベンジルカルバモイル）−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを白色の泡として与える（１５０ｍｇ、収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−ベンジル−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−ベンズアミドの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−（ベンジルカルバモイル）−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−ベンジル−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−ベンズアミドを白色の固体として与える（４０ｍｇ、収率３８％）。
実施例１２９：エチル（Ｅ）−３−［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］プロパ−２−エノアート：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル溶液を、エチル２−ジエトキシホスホリルアセタート（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、塩化リチウム（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル中の撹拌されている混合物に０℃で加える。５〜１０℃での１５時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを無色の半固体として与える（２２ｍｇ、収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１８Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル（Ｅ）−３−［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］プロパ−２−エノアート（実施例１２９）の調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１１９と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１３０：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）ビニル］フェニル］メタンアミン：
ジメチル５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラートの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）［１３０３６−０２−７］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する（１．８ｇ、収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）．
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール及びメチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアートの調製：
水素化ホウ素リチウム（１．２６ｇ、５８．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ジメチル５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］ベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（４．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室（ｒｏｏｍ）３０℃での１８時間の撹拌後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製すると、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（５００ｍｇ、収率１２％）及びメチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアートを与える（３．７ｇ、収率８３％）。
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ）．
メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール、メタンスルホニルクロリド、及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例５１と同様に、白色の泡として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２５．２，５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
トリエチルアミン（６３７μＬ、４．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。室温での２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：３、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを白色の泡として与える（１．１７ｇ、収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１８Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６２５．４，６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
デス・マーチン・ペルヨージナン溶液（０．７５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。０℃での１時間の撹拌後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチする。有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを白色の泡として与える（２６０ｍｇ、収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３，４８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１８Ｈ）．
２−フリルメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの調製：
トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−（ブロモメチル）フラン（１．０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）［４４３７−１８−７］のトルエン（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。８０℃での６時間の撹拌後、生じた懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、２−フリルメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを与え（２．０ｇ、収率７６％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）ビニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、２−フリルメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（３３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で滴加する。０℃での１５分間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加する。０℃での３０分間の撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：２、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）ビニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを与える（２４５ｍｇ、収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．４５（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，１８Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６８７．２，６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）ビニル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）ビニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する（２４ｍｇ、収率１６％）。
実施例１３５：２−（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノン：
１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノンの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（１．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）［１２１−７１−１］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１３６と同様に、白色の固体として調製する（２６０ｍｇ、収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３８．９，３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−ブロモ−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノンの調製：
臭化銅（ＩＩ）（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノン（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。９０℃での３時間の撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、２−ブロモ−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノンを白色の固体として与える（４００ｍｇ、収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）．
２−（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノンの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］フェニル］エタノン及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１３６：１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンゾアートの調製：
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（８４５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メチル３−スルファニルベンゾアート（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）［７２８８６−４２−１］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて炭酸カリウム（８２２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。室温での２０時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンゾアートを薄黄色の油として与え（１．１ｇ、収率９９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７１．０，３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノールの調製：
水素化ホウ素リチウム（３２７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンゾアート（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室１５℃での２０時間の撹拌後、反応混合物を２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノールを薄黄色の油として与え（９７０ｍｇ、収率９５％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４２．９，３４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンズアルデヒドの調製：
二酸化マンガン（２．３８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタノール（９４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での１６時間の撹拌後、二酸化マンガンを濾過により除去し、溶液を蒸発させると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンズアルデヒドを薄黄色の油として与え（６４０ｍｇ、収率６９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）［２７０９１２−７２−６］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、無色の油として調製する（１７７ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２５．１，５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ、２５．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での３０分間の撹拌後、ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾過により回収すると、１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンを白色の固体として与える（１９０ｍｇ、収率９９％）。
実施例１３７：１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］ベンズアルデヒドの調製：
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルファニル］ベンズアルデヒド（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。室温での１６時間の撹拌後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜３：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］ベンズアルデヒドを白色の固体として与える（３００ｍｇ、収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５７．１，３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
標記化合物を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７及び１３６と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１４１：１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルホニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
標記化合物を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチルスルフィニル］ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１３７と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１４９：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチニル］フェニル］メタンアミン：
３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチニルベンズアルデヒドの調製：
トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０６当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０２当量）のジオキサン（１ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に室温で加え、それに続いてジイソプロピルアミン（２．４６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨード−ベンゼン（４．６３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）［３１９２８−４４−６］及び３−エチニルベンズアルデヒド（１．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）［７７１２３−５６−９］を加える。室温での１５時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、デカライトに通して濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：ジクロロメタン、１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチニルベンズアルデヒドを黄色の固体として与える（４．３５ｇ、収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチニル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、３−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）エチニルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム４に従い実施例３７及び１３６と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１５８：３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］アニリン：
メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］ベンゾアートの調製：
水素化ナトリウム（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾアート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）［１６１１１１−２３−５］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。室温での１時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］ベンゾアートを無色の油として与える（２．５ｇ、収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３９８．０，４００．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマートの調製：
水素化アルミニウムリチウム（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メチル３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］ベンゾアート（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。０℃での２時間の撹拌後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマートを薄黄色の粘性の油として与える（１．１６ｇ、収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７０．０，３７２．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）カルバマートの調製：
二酸化マンガン（１．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマート（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での３時間の撹拌後、二酸化マンガンを濾過により除去し、溶液を蒸発させると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）カルバマートを無色の油として与える（５００ｍｇ、収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３６８．０，３７０．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）カルバマート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、無色の油として調製する（２００ｍｇ、収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５９４．２，５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］アニリンの調製：
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、１９．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］フェニル］メチルアミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での３時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メチル］アニリンを白色の固体として与える（４８ｍｇ、収率３６％）。
実施例１６５：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］エタンアミン：
３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンゾニトリルの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−ホルミルベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）［２４９６４−６４−５］を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例１６８と同様に、白色の固体として調製する（７０ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒドの調製：
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で滴加する。室温での１６時間の撹拌後、反応混合物を１００ｇの砕氷及び２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）に注ぐ。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒドを黄色の固体として与え（３３０ｍｇ、収率８２％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ）．
２−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］アセトアルデヒドの調製：
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に０℃で加える。室温での１時間の撹拌後、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に室温で加える。室温での１時間の撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチする。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の油を与え、それをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び濃塩酸（２．０ｍＬ）に溶解させる。室温での１時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２０：１〜１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、２−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］アセトアルデヒドを黄色の油として与える（１８０ｍｇ、収率３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．７５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］エタンアミンの調製：
標記化合物を、２−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］アセトアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７及び１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１６８：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］フェニル］メタンアミン：
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼンの調製：
亜リン酸トリエチル（３０．０３ｍＬ、１７５．８２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（１０．０ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。還流条件下での４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼンを薄黄色の油として与える（１２．０ｇ、収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−［３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］フェニル］−１，３−ジオキソランの調製：
水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．６当量）を、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼン（２．８６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて２−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］アセトアルデヒド（１．２４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）［８８６７９−８３−８］を加える。室温での２４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、２−［３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］フェニル］−１，３−ジオキソランを黄色の油として与える（１．６ｇ、収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），Ｈ，４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７９．１，３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］ベンズアルデヒドの調製：
１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を、２−［３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］フェニル］−１，３−ジオキソラン（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。６０℃での２時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨを７に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１５：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］ベンズアルデヒドを黄色の油として与える（１．１ｇ、収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ，）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３３４．９，３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、３−［（Ｚ／Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）アリル］ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７及び１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１７３：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシメチル］フェニル］メタンアミン：
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシメチル］フェニル］メタノールの調製：
水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）［６２６−１８−６］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（７３８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。室温での１５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、８：１、ｖ／ｖ）により精製すると、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシメチル］フェニル］メタノールを薄黄色の油として与え（３００ｍｇ、収率３４％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−１−［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシメチル］フェニル］メタンアミンの調製：
標記化合物を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシメチル］フェニル］メタノール及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例１８３：１−［３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］−Ｎ−アゼチジン−３−イルメチル）メタンアミン：
ジメチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（８．６１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジメチ（ｄｉｍｅｔｈｙ）５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（３．８９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での６時間の撹拌後、固体を濾去し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ジメチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラートを白色の固体として与える（１３．７５ｇ、収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ）．
メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（メチルスルホニルオキシメチル）ベンゾアートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート及びメタンスルホニルクロリドを出発物質として使用して、スキーム２に従い実施例５１及び１５８と同様に、白色の固体として調製する。この化合物を、さらに精製せずに次の工程に直接参加させる。
メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］ベンゾアートの調製：
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．２５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾアート（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて炭酸セシウム（３．４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。３０℃での４時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］ベンゾアートを無色の油として与える（２．１０ｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．５１（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．
メチル３−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］−５−ヒドロキシ−ベンゾアートの調製：
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、８．５５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］ベンゾアート（２．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。３０℃での２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル３−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］−５−ヒドロキシ−ベンゾアートを無色の油として与える（１．６０ｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．５１（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
メチル３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］ベンゾアートの調製：
標記化合物を、メチル３−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］−５−ヒドロキシ−ベンゾアート（１．６０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭化アリル（５５０μＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を出発物質として使用して、スキーム２に従い実施例３７と同様に、無色の油として調製する（１．３２ｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．５３（ｍ，５Ｈ），５．９７−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
［３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］メタノールの調製：
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９．４０ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、メチル３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］ベンゾアート（１．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に−７８℃で滴加する。−７８℃での４時間の撹拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）に注ぐ。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、［３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］メタノールを無色の油として与える（１．２０ｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８０− ６．９０（ｍ，３Ｈ），５．９９−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
１−［３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］−Ｎ−アゼチジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
標記化合物を、［３−アリルオキシ−５−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］メタノール、メタンスルホニルクロリド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム２に従い実施例５１及び１５８と同様に、薄黄色の固体として調製する。
実施例２０１：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェノキシ］プロパン−１−アミン：
３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）［１００−８３−４］及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１．４８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例１８３と同様に、無色の油として調製する（１．９ｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ）．
３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェノールの調製：
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼン（３０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で滴加する。０℃での３０分間の撹拌後、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．９当量）を反応混合物に０℃で加える。０℃での１時間の撹拌及び室温での１５時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させてから、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。室温での４時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェノールを薄黄色の固体として与える（１８０ｍｇ、収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）ビニル］ベンゼンの調製：
標記化合物を、３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェノール（３１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（３２２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７と同様に、薄黄色の油として調製する（３７４ｍｇ、収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）．
２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェニル）ビニル］ベンゼンの調製：
ヨウ化ナトリウム（１．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）ビニル］ベンゼン（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１８ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、生じた混合物を６０℃で３６時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させると、２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェニル）ビニル］ベンゼンを薄黄色の固体として与え（２７２ｍｇ、収率９９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）．
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−［３−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェノキシ］プロパン−１−アミンの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−４−クロロ−１−［（Ｅ）−２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェニル）ビニル］ベンゼン及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例５１及び１５８と同様に、白色の固体として調製する。
実施例２３２：［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル））メトキシ］フェニル］メチル−（カルボキシメチル）−ジメチル−アンモニウム：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（メチルスルホニルオキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及びメタンスルホニルクロリドを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例５１及び１３０と同様に調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０８ ａｎｄ ２．９７（２ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７ ａｎｄ １．４０（２ｓ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（メチルアミノメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
２Ｎメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１６．３当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（メチルスルホニルオキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（６９３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、８：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（メチルアミノメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを薄黄色の半固体として与える（２６３ｍｇ、収率４２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６３８．１，６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル））メトキシ］フェニル］メチル−（カルボキシメチル）−ジメチル−アンモニウムの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（メチルアミノメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート、及びヨードメタンを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７及び３８７と同様に、白色の半固体として調製する。
実施例２３６：１−［３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムの調製：
１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）［１８８８０−００−７］とトリフェニルホスフィン（４６１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中の混合物を還流条件下で１４０℃において２０時間加熱する。生じた沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムを白色の固体として与える（４．０ｇ、収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５９−７．７８（ｍ，１５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド及び３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒドの調製：
酸化銀（Ｉ）（６１６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウム（１．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンゼン−１，３−ジカルバルデヒド（３５６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）［６２６−１９−７］のジオキサン（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。１００℃での３０分間の撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒドを白色の固体として（２５０ｍｇ、収率３６％）、及び３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒドを黄色の油として与える（２６０ｍｇ、収率３７％）。
３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．６９（ｍ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７と同様に、無色の油として調製する（１５０ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．１５−７．２６（ｍ，８Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、２Ｎの塩化水素酸の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それを酢酸エチルと共にトリチュレートすると沈殿物を与え、それを濾過により回収すると、１−［３−［（Ｚ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ビニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンを白色の固体として与える（１１０ｍｇ、収率９２％）。
実施例２６３：４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボン酸：
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（２．９ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１３６と同様に、白色の固体として調製する（２．２ｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）．
３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの調製：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１６ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（１３．０ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１０．５５ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。室温での４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：ジクロロメタン、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを白色の固体として与える（２．２ｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．
Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの調製：
水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）［７７４５０−００−１］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に−２０℃で加え、それに続いて３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（４．８４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加える。１０℃での１５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）により精製すると、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを薄黄色の半固体として与える（３．５５ｇ、収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５９６．１，５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−２−カルボキシラートの調製：
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、１２．７当量）を、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ２−エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−２−カルボキシラートを薄紅色の固体として与える（９０ｍｇ、収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４９６．０，４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］ピロリジン−２−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヨードメタン（５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３８７と同様に、無色の油として調製する（９０ｍｇ、収率９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２４．３，５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−ホルミル−フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて一滴の酢酸を加える。室温での３０分間の撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。室温での１２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボキシラートを無色の半固体として与える（１１０ｍｇ、収率９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：７０８．２，７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボン酸の調製：
水酸化リチウム（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、エチル４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボン酸を白色の半固体として与え（２６０ｍｇ、収率９９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６８０．２，６８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボン酸の調製：
標記化合物を、４−［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メトキシ］−１，１−ジメチル−ピロリジン−１−イウム−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する（５８ｍｇ、収率２７％）。
実施例３５４：Ｎ−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド：
［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メタノールの調製：
標記化合物を、［３−アリルオキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール及び２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼンを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例１５８及び１６８と同様に、白色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ）．
２−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８．３ｍＬ、４２．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メタノール（８．０ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１１．０５ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びフタルイミド（４．６５ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。５０℃での１時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：石油エーテル、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、２−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンを白色の固体として与える（８．５ｇ、収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５０８．０，５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メタンアミンの精製：
ヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。還流条件下での２時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮すると、［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メタンアミンを薄黄色の半固体として与え（８．５ｇ、収率７９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）［８４３５８−１３−４］を、［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メタンアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。室温での１５時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与える（３００ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ：８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５３３．０，５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチル］ピペリジン−４−カルボキサミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］フェニル］メチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する（１３０ｍｇ、収率５３％）。
実施例３６９：Ｎ−［［３−アリルオキシ−５−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−（アミノメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、メチル３−ホルミルベンゾアート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及びフタルイミドを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７、１３０、１３６、及び３５４と同様に、無色の油として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルアミノ］メチル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）［１５０８４−５１−２］を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−（アミノメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１７９μＬ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。室温での１２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、６：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルアミノ］メチル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを無色の油として与える（４１０ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１８Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［［３−アリルオキシ−５−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルアミノ］メチル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（４１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例１５８と同様に、白色の固体として調製する（１２３ｍｇ、収率４３％）。
実施例３８７：［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル−ジメチル−（ピロリジン−３−イルメチル）アンモニウム：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、１−ブロモ−２−メチル−プロパン、及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５８１．１，５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル］−ジメチル−アンモニウムの調製：
炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてヨードメタン（１９０μＬ、３．０２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加える。室温での３時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル］−ジメチル−アンモニウムを薄黄色の半固体として与える（５０１ｍｇ、収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６０９．２，６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル−ジメチル−（ピロリジン−３−イルメチル）アンモニウムの調製：
標記化合物を、［３−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）メトキシ］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル］−ジメチル−アンモニウム（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例１５８と同様に、薄黄色の半固体として調製する（２０５ｍｇ、収率５５％）。
実施例３９４：３−アリルオキシ−５−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ベンズアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］メチ（ｍｅｔｈｙ）］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．６当量）を、３−アリルオキシ−５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌されている溶液に０℃で加える。０℃での１時間の撹拌後、２−ブロモ−４−クロロ−アニリン（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）［８７４４８２−９５−８］及び２，４，６−トリメチルピリジン（８０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加える。室温での１２時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、６：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］メチ］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを無色の油として与える（６０ｍｇ、収率４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１８Ｈ）．
３−アリルオキシ−５−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ベンズアミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）カルバモイル］フェニル］メチ］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム５に従い実施例１５８と同様に、薄黄色の固体として調製する（２０ｍｇ、収率９％）。
実施例３９９：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エトキシ］−４−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド：
２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エタノールの調製：
トリフェニルメチルクロリド（２９．８４ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）［８７２−８２−２］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてトリエチルアミン（１４．９２ｍＬ、１０７．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。室温での１２時間の撹拌後、反応混合物を砕氷に注ぎ、生じた固体を濾過により回収し、水及びアセトンで洗浄すると、２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エタノールを白色の固体として与える（１２．５ｇ、収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾアートの調製：
水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エタノール（８．０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加え、それに続いてメチル３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート（５．３９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）［１８５６２９−３１−６］を加える。７０℃での４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾアートを黄色の固体として与える（３．４０ｇ、収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
［４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メタノールの調製：
標記化合物を、メチル４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾアート（４．５０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例１５８と同様に、黄色の固体として調製する（３．１０ｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，９Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製：
クロロクロム酸ピリジニウム（２．６４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、［４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メタノール（３．１０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温で２時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンズアルデヒドを薄黄色の固体として与える（１．２０ｇ、収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，９Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７及び１３０と同様に、白色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１８Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［４−アミノ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［４−ニトロ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて鉄粉（８５０ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加える。還流条件下での３時間の撹拌後、反応混合物をデカライトに通して濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、１００：５、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［４−アミノ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを薄黄色の固体として与える（９５０ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，９Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エトキシ］−４−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［４−アミノ−３−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及び４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例１５８及び３６９と同様に、薄黄色の油として調製する。
実施例４７６：３−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ベンズアミド：
１，３−ジブロモ−５−イソブトキシ−ベンゼンの調製：
標記化合物を、３，５−ジブロモフェノール（５．０ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）［６２６−４１−５］及び１−ブロモ−２−メチル−プロパン（２．９９ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）［７８−７７−３］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、無色の油として調製する（５．４５ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
３−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンズアルデヒドの調製：
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのｎ−ヘキサン溶液、２．０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１，３−ジブロモ−５−イソブトキシ−ベンゼン（８１５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に−７８℃で滴加する。−７８℃での２０分間の撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加える。−７８℃での３０分間の撹拌後、反応物を放置して−３０℃に温めてから、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加える。生じた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンズアルデヒド無色の油として与える（６３９ｍｇ、収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−ブロモ−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、３−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンズアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７及び１３０と同様に、無色のゴムとして調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５４１．２，５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アセチルスルファニル−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−ブロモ−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてチオ酢酸カリウム（１１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加える。生じた混合物に、マイクロ波を、１２０℃で６分間照射し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アセチルスルファニル−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを薄黄色のゴムとして与える（１７９ｍｇ、収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：６．８８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ベンズアミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アセチルスルファニル−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及び３−（クロロメチル）ベンズアミド［１３５６５４−１６−９］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７、１３６、及び１３７と同様に、白色の固体として調製する。
実施例４７７：Ｎ１−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］ベンゼン−１，３−ジカルボキサミド：
３−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］−５−イソブトキシ−フェニル］メチルカルバモイル］安息香酸の調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、１−ブロモ−２−メチル−プロパン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、フタルイミド、及びイソフタル酸を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７、１１９、１３０、１５８、及び３５４と同様に、黄色のゴムとして調製する。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［［（３−カルバモイルベンゾイル）アミノ］メチル］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
塩化アンモニウム（３７７ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）を、３−［［３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］−５−イソブトキシ−フェニル］メチルカルバモイル］安息香酸（９０２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。室温での２０時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：２、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［［（３−カルバモイルベンゾイル）アミノ］メチル］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを薄黄色の泡として与える（５３５ｍｇ、収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：９．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１８Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ１−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］ベンゼン−１，３−ジカルボキサミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［［（３−カルバモイルベンゾイル）アミノ］メチル］−５−イソブトキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７と同様に、白色の固体として調製する（１２５ｍｇ、収率６２％）。
実施例４７８：５−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ピリジン−３−カルボキサミド：
５−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アセチルスルファニル−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及び５−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボニトリル［１２１１５３０−５４−９］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７、１３７、及び４７６と同様に、白色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ：８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
５−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ピリジン−３−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、０．５Ｎの塩化水素酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）中の溶液を室温で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、５−［［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニルメチル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体として与える（３７ｍｇ、収率５１％）。
実施例４８０：５−［（Ｅ）−２−［３−ヒドロキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、臭化アリル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、５−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、及び亜リン酸トリエチルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３０、１５８、及び１６８と同様に、薄黄色の半固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４７５．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−ヒドロキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−アリルオキシ−５−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。７０℃での２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、８０：１〜６０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−ヒドロキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを薄黄色の固体として与える（１８０ｍｇ、収率２６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［（Ｅ）−２−［３−ヒドロキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−ヒドロキシ−フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例２３６と同様に、薄黄色の固体として調製する（５０ｍｇ、収率４５％）。
実施例４８３：５−［（Ｅ）−２−［３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−ベンジルオキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、臭化ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３０、及び１５８と同様に、黄色の油として調製する。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−ベンジルオキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０％パラジウムカーボン（２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の混合物を水素気流下室温において４気圧で２０時間撹拌する。次いで、触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与え（１．０８ｇ、収率９５％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［（Ｅ）−２−［３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート、３−（ブロモメチル）−５−メチル−イソオキサゾール［１３０６２８−７５−０］、及び５−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボニトリルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３６、１６８、及び２３６と同様に、白色の固体として調製する。
実施例４８４：５−［（Ｅ）−２−［３−（２−モルホリノエトキシ）−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−メトキシカルボニル−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
２−モルホリノエタノール（８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）［６２２−４０−２］を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてトリブチルホスフィン（１６０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１６４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。１００℃での５時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、６０：１〜４０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−メトキシカルボニル−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与える（２００ｍｇ、収率８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［（Ｅ）−２−［３−（２−モルホリノエトキシ）−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−メトキシカルボニル−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及び５−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボニトリルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例１３６、１６８、及び２３６と同様に、薄黄色の固体として調製する。
実施例４８５：Ｎ−［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−イソブトキシ−５−ニトロ−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、３−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド［１９３６９３−９５−７］、１−ブロモ−２−メチル−プロパン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７及び１３０と同様に、薄黄色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１８Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アミノ−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（３−イソブトキシ−５−ニトロ−フェニル）メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（７．７６ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０％パラジウムカーボン（２．４０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）中の混合物を水素気流下室温において１気圧で４時間撹拌する。次いで、触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アミノ−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを薄黄色の固体として与え（６．２８ｇ、収率８７％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［３−イソブトキシ−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（３−アミノ−５−イソブトキシ−フェニル）メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及びニコチン酸［５９−６７−６］を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７及び１１９と同様に、白色の固体として調製する。
実施例４８９：３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ピリジン−２−オール：
メチル５−ブロモ−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラートの調製：
２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（１１．０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）［７６５１３−６９−４］を、メチル５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシラート（１４．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）［３８１２４７−９９−０］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加え、それに続いて水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。０℃での２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル５−ブロモ−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラートを白色の固体として与える（１９．２ｇ、収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．
メチル６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキシラートの精製：
ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．８０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）［１３６８２−７７−４］を、メチル５−ブロモ−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１０．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてトリエチルアミン（８ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．０６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加える。９０℃での３時間の撹拌後、触媒を濾過により除去し、溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、５：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキシラートを黄色の油として与える（５．６３ｇ、収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル５−ホルミル−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラートの精製：
オゾンを、メチル６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキシラート（５．６０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に−７８℃で導入する。次いで、トリフェニルホスフィン（７．１２ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、生じた混合物を室温で７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、３：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル５−ホルミル−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラートを黄色の油として与える（５．１０ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸の調製：
標記化合物を、メチル５−ホルミル−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１１９、及び１３０と同様に、白色の泡として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１８Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−ピリジル］メチル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
イソブチルクロロホルマート（３６１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）［５４３−２７−１］を、５−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ］メチル］−６−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン）２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加え、それに続いて４−メチルモルホリン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）［１０９−０２−４］を加える。０℃での１時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、室温で濾液に加える。室温での１２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−ピリジル］メチル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートを白色の泡として与える（４９０ｍｇ、収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１８Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］ピリジン−２−オールの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−ピリジル］メチル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート及び２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンゼンを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３６、及び１６８と同様に、薄黄色の固体として調製する。
実施例４９０：１−［３−［（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）オキシメチル］−５−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン：
ベンジル３−［［３，５−ビス（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（１．０２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）［１８２２６−４２−１］及びベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（６３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）［９５６５６−８８−５］を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例２６３と同様に、無色の油として調製する（４２０ｍｇ、収率２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２９−７．４３（ｍ，８Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４９６．０，４９８．０，５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ベンジル３−［［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ベンジル３−［［３，５−ビス（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。１００℃での２時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ベンジル３−［［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートを無色の油として与える（８５ｍｇ、収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ベンジル３−［［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ナトリウムメトキシド（８３０ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ベンジル３−［［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート（２．３３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温で１時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ベンジル３−［［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラートを黄色の油として与える（１．６１ｇ、収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）オキシメチル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ベンジル３−［［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３０、及び１５８と同様に、薄黄色の油として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．４５（ｍ，１０Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［３−［（１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル）オキシメチル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（８４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０％パラジウムカーボン（２７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．２当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を水素気流下室温において４気圧で２０時間撹拌する。次いで、触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色のゴムとして与え（６３３ｍｇ、収率８５％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−［３−［（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）オキシメチル］−５−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル］−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミンの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−（ヒドロキシメチル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート及び３−（ブロモメチル）ピリジン［６９９６６−５５−８］を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１５８、１６８、及び３８７と同様に、無色のゴムとして調製する。
実施例４９１：５−［（Ｅ）−２−［３−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリル：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−（２−メトキシ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、臭化アリル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、５−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、亜リン酸トリエチル、及びメチル２−ブロモアセタート［９６−３２−２］を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３０、１５８、１６８、及び４８０と同様に、薄黄色の油として調製する。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ヒドラジン一水和物（０．１３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−（２−メトキシ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での２０時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与える（３１０ｍｇ、収率８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
トリエチルアミン（４００μＬ、２．９１ｍｍｏｌ、６．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてカルボニルジイミダゾール（２５２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加える。６５℃での３時間の撹拌後、反応混合物を濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、４０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与える（２６０ｍｇ、収率８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［（Ｅ）−２−［３−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］−５−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］フェニル］ビニル］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［３−［（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）ビニル］−５−［（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］メチル］アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例２３６と同様に、薄黄色の固体として調製する（５５ｍｇ、収率３２％）。
実施例４９４：５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−３−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−オール：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−２−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−ピリジル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
標記化合物を、２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン、メチル５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシラート［３８１２４７−９９−０］、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソブチルクロロホルマートを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１１９、１３０、１３６、１５８、１６８、及び４８９と同様に、無色の油として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：７５２．２，７５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−２−ヒドロキシ−３−ピリジル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−２−オキソ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３−ピリジル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２．４０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、６．２当量）中の溶液を６０℃４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−２−ヒドロキシ−３−ピリジル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与える（１．３０ｇ、収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１８Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−３−［（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−オールの調製：
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［５−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）ビニル］−２−ヒドロキシ−３−ピリジル］メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例１５８と同様に、薄黄色の固体として調製する（６５ｍｇ、収率４３％）。
実施例５０２：１−［３−イソブトキシ−５−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル］−２−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）エタノン：
３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−安息香酸の調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート、１−ブロモ−２−メチル−プロパン、及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１５８、１８３、及び２６３と同様に、薄黄色の油として調製する。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製：
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．３６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−安息香酸（２．５０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５３ｍＬ、３３．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１．６３ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）［６６３８−７９−５］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。室温での１６時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを黄色の油として与える（３．０ｇ、収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１−［３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−フェニル］エタノンの調製：
メチルマグネシウムブロミド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３０．９ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）［７５−１６−１］を、３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．９０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。室温で１時間の撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、生じた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−［３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−フェニル］エタノンを薄黄色の油として与え（１．６０ｇ、収率７０％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
（３−アセチル−５−イソブトキシ−フェニル）メチルアセタートの調製：
トリエチルアミン（７５０μＬ、５．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−［３−（ヒドロキシメチル）−５−イソブトキシ−フェニル］エタノン（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いて無水酢酸（５１０μＬ、５．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。室温での１６時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、４：１、ｖ／ｖ）により精製すると、（３−アセチル−５−イソブトキシ−フェニル）メチルアセタートを黄色の油として与える（９００ｍｇ、収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
１−［３−イソブトキシ−５−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］フェニル］−２−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）エタノンの調製：
標記化合物を、（３−アセチル−５−イソブトキシ−フェニル）メチルアセタート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、及び３−（ブロモメチル）ピリジンを出発物質として使用して、スキーム３に従い実施例３７、１３０、１３５、１５８、１６８、及び４９０と同様に、白色の固体として調製する。
実施例５０６：Ｎ−［２−［ビス（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアミド：
メチル３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾアートの調製：
標記化合物を、メチル３，５−ジヒドロキシベンゾアート（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）［２１５０−４４−９］及び３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（９８０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）［６９５９−４８−４］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７と同様に、灰白色の固体として調製する（４００ｍｇ、収率２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
メチル３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾアートの調製：
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（５３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）［５３４４−２７−４］を、メチル３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾアート（９１０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加え、それに続いてトリフェニルホスフィン（１．８６ｇ、７．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．４９ｇ、７．００ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を室温で滴加し、生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１：２、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾアートを薄黄色のゴムとして与える（２９０ｍｇ、収率２２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［２−［ビス（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアミドの調製：
標記化合物を、メチル３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−５−（３−ピリジルメトキシ）ベンゾアート、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート［１７７９４７−９６−５］、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート［３２５７７５−４４−８］、及びベンジルＮ−（２−オキソエチル）カルバマート［６７５６１−０３−９］を出発物質として使用して、スキーム１に従い実施例３７、１１９、２６３、及び４９０と同様に、無色の固体として調製する。
実施例５０７：Ｎ−［［３−［２−［ビス（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル］−５−［２−（４−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミド：
メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−カルバモイル−ベンゾアートの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い実施例１８３及び４７７と同様に、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを出発物質として使用して、白色の固体として調製する（３．４２ｇ、収率２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１７（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル３−（アミノメチル）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ベンゾアートの調製：
１．０Ｍボランテトラヒドロフラン錯体溶液（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）［１４０４４−６５−６］を、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−カルバモイル−ベンゾアート（１．６６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。１５℃での１６時間の撹拌後に、メタノール（５ｍＬ）を慎重に反応混合物に加え、次いで蒸発させる。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール、４０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル３−（アミノメチル）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ベンゾアートを薄黄色のゴムとして与える（２１０ｍｇ、収率１３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［［３−［２−［ビス（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル］−５−［２−（４−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
標記化合物を、メチル３−（アミノメチル）−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ベンゾアート、４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート、及びベンジルＮ−（２−オキソエチル）カルバマートを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７、１１９、１８３、２６３、４９０、及び５０６と同様に、無色の固体として調製する。
実施例５１１：Ｎ−［［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミド：
メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアートの調製：
標記化合物を、ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例１３０及び１８３と同様に、無色の油として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）．
メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾアートの調製：
ｐ−トルエンスルホン酸（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０１当量）［１０４−１５−４］を、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（２．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）［１１０−８７−２］のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に０℃で加える。１５℃での２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル、１２：１、ｖ／ｖ）により精製すると、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾアートを無色の油として与える（２．４３ｇ、収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９３（ｍ，Ｈ−６），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−５−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
標記化合物を、メチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ベンゾアート、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール［８７２−８２−２］、トリチルクロリド［７６−８３−５］、４−トルエンスルホニルクロリド、フタルイミド、及びニコチン酸を出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例３７、１１９、１５８、１８３、及び３５４と同様に、白色の固体として調製する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，１１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）メチル］−５−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
ｐ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．６当量）を、Ｎ−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−５−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に室温で加える。４０℃での５時間の撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨを７に調整する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）メチル］−５−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固体として与え（１１０ｍｇ、収率５９％）、それをさらに精製せず次の工程に直接参加させる。
ＭＳ ｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−［［３−［（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）メチル］−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：
標記化合物を、Ｎ−［［３−（ヒドロキシメチル）メチル］−５−［２−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］ピリジン−３−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシラートを出発物質として使用して、スキーム６に従い実施例１３６、１５８、及び２６３と同様に、薄灰色のゴムとして調製する。
生物学的実施例
排出阻害アッセイ：
インビトロの排出ポンプ阻害を、既報の手順（Ｆ．Ｖｉｄａｌ−Ａｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ７９：２３２−２３７）に従って、アラマーブルー蓄積に基づいてＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）で測定した。
Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１をミューラー・ヒントン寒天プレート上で増殖させた。細菌をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水にＯＤ６２５＝１まで再懸濁させた。アッセイを９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。各ウェルは、１００μＬのアッセイ混合物を８４μＬの細菌懸濁液、５μｌのコハク酸４０ｍＭ、１０μＬのアラマーブルー（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＤＡＬ１１００）、及び１μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物と共に含んでいた。蛍光をＳｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロタイタープレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）により５分ごとに１時間測定した。
排出ポンプの阻害は、阻害剤のない対照（すなわち非阻害対照）と比べて、アラマーブルーの蓄積増加を起こした。結果を相対蛍光強度（非阻害対照に対する％）として表した。排出阻害は相対蛍光の増加を起こした。
ミノサイクリン又はリネゾリドと組み合わせた抗菌活性：
増殖の阻害を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１により、９６−ウェルプレートフォーマットで測定した。カチオン調整ミューラー・ヒントンブロス（ｃａＭＨＢ）に、一晩の培養により接種し、３７℃においてシェーカー上でＯＤ６２５が０．６〜０．７に達するまでインキュベートした。ｃａＭＨＢの添加により、密度をＯＤ６００＝０．５に調整した。３５μＬの懸濁液をｃａＭＨＢにより３５ｍＬに希釈し、ミノサイクリンを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に０．２５μｇ／ｍＬ及びＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に８μｇ／ｍＬの亜阻害（ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）用量で、又はリネゾリドを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）及びＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に１２８μｇ／ｍＬの亜阻害用量で補った。各ウェルは、１００μＬのｃａＭＨＢ中の１μＬの試験化合物をミノサイクリン又はリネゾリドと共に含んでいた。
プレートをプレートシェーカー上において３７℃でインキュベートした。ＯＤ６２５を１時間、６時間、及び２３時間で測定した。
２３時間および１時間でのＯＤの違いを細胞密度の尺度として採用し、阻害剤のない対照（すなわち、非阻害対照）と比較した。結果を残余増殖（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｇｒｏｗｔｈ）（非阻害対照に対する％）として表した。ミノサイクリン又はリネゾリド活性の増大は残余増殖の減少を起こした。
以下の化合物は、式Ｉの化合物が５０μＭ以下で存在する場合、排出阻害アッセイにおいて少なくとも１１５％阻害を与える：
１〜５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖を非阻害対照のわずか５０％増殖に減少させる：
１、３、４、５、６、７、８、９、１３、１８、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８０、８１、８２、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１４２、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５７、１５８、１５９、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７０、３７１、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２１、４２２、４２３、４２４、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３８、４３９、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５９、４６０、４６３、４６４、４６５、４７１、４７５、４８５、４８６、４８９、４９４、４９９、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２２、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１の増殖を非阻害対照のわずか５０％増殖に減少させる：
１、１３、１８、２１、２２、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、６１、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７３、７４、７５、８１、８２、８５、８７、８９、９３、９４、９６、９８、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３６、１４２、１４７、１４９、１５０、１５７、１５８、１５９、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２８０、２８１、２８２、２８５、２８８、２９０、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０５、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２７、３２８、３３０、３３１、３３２、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５３、３５４、３５６、３５７、３６０、３６１、３６６、３６７、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５８、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７１、４７４、４７５、４７７、４８０、４８７、４８９、４９４、４９６、４９９、５００、５０２、５０３、５０５、５０６、５０７、５０９、５１０、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１、３、４、６、７、９、１８、２１、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８０、８１、８２、８４、８５、８８、９０、９１、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１４２、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５７、１５８、１５９、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６９、３７０、３７１、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９２、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４１１、４１２、４１３、４１６、４１９、４２１、４２２、４２４、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５９、４６０、４６３、４６４、４６５、４７１、４８６、４８９、４９４、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２２、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１３、１８、２１、２２、２５、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、５６、５８、６１、６２、６３、６４、６６、６８、７０、７３、７５、８１、８５、９４、９６、９８、１００、１０１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３３、１３４、１３６、１４２、１４７、１４９、１５０、１５７、１５８、１５９、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１７、２１８、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２８０、２８１、２８２、２９０、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０５、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３、３１７、３１８、３２１、３２２、３２７、３２８、３３０、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３５０、３５４、３５６、３５７、３６０、３６１、３６７、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１９、４２１、４２２、４２３、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３８、４３９、４４３、４４４、４４６、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６８、４６９、４７１、４８７、４８９、４９４、４９９、５００、５０３、５０５、５０６、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が２５μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１８、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７５、８０、８１、８２、８４、８５、８８、９０、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１４２、１４７、１４８、１４９、１５０、１５７、１５８、１５９、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０５、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０１、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３６６、３６７、３６９、３７０、３７１、３７３、３７５、３７６、３７７、３８０、３８１、３８２、３８７、３８８、３８９、３９０、３９２、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４０１、４０２、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４１２、４１３、４１６、４１９、４２１、４２２、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５９、４６０、４６３、４６４、４６５、４７１、４９４、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１７、５１８、５１９、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が２５μＭで存在する場合、ミノサイクリンを使用する抗菌活性アッセイにおいて、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１８、２５、２７、２８、２９、３０、３３、３４、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、４８、４９、５１、５２、５５、５６、５８、６１、６２、６４、７３、９６、９８、１００、１０３、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２５、１２６、１２８、１２９、１３０、１３３、１３４、１４２、１４７、１５７、１５８、１５９、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７１、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１７、２１８、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４６、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６８、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２８０、２８１、２８２、２９０、２９４、２９５、２９６、２９７、３０９、３１０、３１１、３２１、３４１、３４２、３４４、３４５、３４６、３４７、３５４、３６０、３６１、３７１、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９３、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４１２、４１３、４１６、４１９、４２１、４２２、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３５、４４３、４４４、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５５、４６０、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４７１、４８９、４９４、５０５、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１７、５１８、５１９、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、リネゾリドを使用する抗菌活性アッセイにおいて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖を非阻害対照のわずか５０％増殖に減少させる：
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１４１、１４２、１４３、１４４、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９９、５００、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０９、５１０、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２２、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、リネゾリドを使用する抗菌活性アッセイにおいて、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１の増殖を非阻害対照のわずか５０％増殖に減少させる：
１３、２９、３２、３６、３７、３８、５１、５８、６１、６３、７３、１００、１０４、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４、１４２、１４７、１４９、１５０、１５７、１５９、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１７、２１８、２２４、２２８、２２９、２３１、２３４、２４３、２４６、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６８、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２８０、２８１、２８２、２９０、２９２、２９５、２９６、２９７、２９９、３０５、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１７、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２７、３２８、３３０、３３１、３３２、３３７、３４１、３４４、３４５、３４６、３４７、３５４、３５９、３６０、３６１、３７１、３８１、３８２、３８７、３８８、３８９、３９０、３９５、３９６、３９７、３９８、４０１、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４１３、４１６、４１９、４２１、４２２、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４４３、４４４、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４６４、４６７、４７１、４９４、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１７、５１８、５１９、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、リゾネリドを使用する抗菌活性アッセイにおいて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７７、７９、８０、８１、８２、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１４１、１４２、１４４、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３８、４３９、４４０、４４１、４４３、４４４、４４５、４４６、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７９、４８０、４８１、４８３、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９２、４９３、４９４、４９６、４９７、４９９、５００、５０３、５０４、５０５、５０９、５１０、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２２、５２３、５２４、５２５。
以下の化合物は、化合物が５０μＭで存在する場合、リゾネリドを使用する抗菌活性アッセイにおいて、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１の増殖を非阻害対照のわずか１０％増殖に減少させる：
１３、２９、３２、３７、３８、５１、５８、６１、７３、１００、１０４、１０６、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４、１４２、１４７、１４９、１５０、１５７、１５９、１６４、１６５、１６８、１６９、１７１、１７５、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１７、２１８、２２４、２２８、２２９、２３１、２３４、２４３、２４６、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６８、２７１、２７２、２７４、２７５、２８０、２８１、２８２、２９０、２９２、２９５、２９６、２９７、２９９、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１７、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２７、３２８、３３０、３３１、３４１、３４４、３４５、３４６、３４７、３５４、３５９、３６０、３６１、３７１、３８１、３８２、３８７、３８８、３９０、３９５、３９６、３９７、３９８、４０１、４０２、４０６、４０７、４０８、４１３、４１６、４１９、４２１、４２２、４２６、４２９、４３０、４３１、４３３、４４３、４４４、４４７、４４８、４５０、４５１、４５２、４５３、４５５、４５６、４６４、４７１、５０９、５１２、５１３、５１４、５１５、５１７、５１８、５１９、５２５。

Claims (51)

  1. 式Ｉ
    Figure 2018521021
    （式中、
    ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり；
    ＡＳＣ−１は、
    Figure 2018521021
    であり、
    環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し、ここで、環Ａ中の１つのＣＨ２部分は、任意にＣＨ（Ｒ２１）に置き換えられており、前記窒素原子に隣接しない環Ａ中の１つの炭素原子は、任意にＯに置き換えられており、環Ａは、炭素原子を介してＸに結合されており；
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
    ＡＲ１、ＡＲ２は、独立に、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表し、ここで、ＡＲ１は、炭素原子を介してＬ１に結合されており、ＡＲ２は、炭素原子を介してＬ１及びＬ２に結合されており；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、又はフェニルを表し；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、１〜５つのＲ１４により任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｏ−サイクル−Ｐ、又は−Ｏ−サイクル−Ｑを表し；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し；
    Ｒ８は、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；
    Ｒ９は、メチルであるか、又は存在せず、Ｒ９が存在する場合、それぞれの窒素原子は、正電荷を帯び；
    Ｒ１０は、水素又はメチルを表し；
    Ｒ１１は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１２、Ｒ１３は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１４は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、サイクル−Ｐ、Ｏ−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑ、又はＯ−サイクル−Ｑを表し；
    サイクル−Ｐは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１８で任意に置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８炭素環式環、又は環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８で任意に置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し；
    サイクル−Ｑは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１９で任意に置換されているフェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９で任意に置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；
    Ｒ１５は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１６及びＲ１７は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、又は−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１１を表し；
    Ｒ２０は、各出現で独立に、水素又はメチルを表し；
    Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ２０）２又はＣＨ２−Ｎ（Ｒ２０）２を表し；
    Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、又は結合を表し；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、前記アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が、任意に、独立に−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すか、又はＬ２は、結合を表し、ただし、Ｌ２が結合である場合、Ｘは−ＣＨ２−を表し；
    ここで、
    Ｌ２がＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ８は、ＡＳＣ−１であり；
    Ｌ１が結合である場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり、ここで、サイクル−Ｐ１は、環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８で任意に置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し、且つサイクル−Ｑ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９で任意に置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；
    Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が、先に定義されたＣ１〜Ｃ７アルキレンであり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが６員環であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり；
    Ｌ１が−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−又はＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、環Ａが４員又は５員環であり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり；
    Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｏ−であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、ＡＲ１及びＡＲ２がフェニルであり、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、且つＲ８が水素又はメチルである場合、Ｒ１は、Ｂｒ又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、且つ／又はＲ４は、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｐ１、若しくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−サイクル−Ｑ１であり；
    Ｌ１が−Ｏ−であり、且つＡＲ１及びＡＲ２がフェニルである場合、環Ａは、４員又は５員環である）
    の化合物であって、
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］メチル］−１−メチル−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−ブロモ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］−１−メチル−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［３−メトキシ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−１−メチル−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−メトキシフェニル］メチル］−１−メチル−；
    ベンズアミド，Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［メチル（３−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル］−；
    ベンズアミド，Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−［［メチル［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］アミノ］メチル］−；
    ベンズアミド，Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−［［［（１−メチル−３−ピロリジニル）メチル］アミノ］メチル］−；
    ２−フランカルボン酸，５−［［４−［［メチル［（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］メチル］−；
    ３−ピロリジンメタンアミン，Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［［２−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，１−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−；
    ３−アゼチジンアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−；
    ３−ピロリジンアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−；
    ３−ピロリジンアミン，１−メチル−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−；
    ２−ピロリジンメタンアミン，Ｎ−［［４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−；
    ３−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−（３−メトキシフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−；
    ４−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−；
    ２−ピロリジンカルボキサミド，Ｎ−［［２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−４−ピリジニル］メチル］−；
    ４−ピペリジンアミン，Ｎ−［［５−ブロモ−２−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−メチル−
    ではない、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  2. ＡＲ１は、フェニル、ピリジニル、又はチアゾリルを表し、且つＡＲ２は、フェニル、ピリジニル、又はフラニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  3. ＡＲ１及びＡＲ２は、フェニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  4. ＡＲ１は、ピリジニルを表し、且つＡＲ２は、フェニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  5. ＡＲ１は、ピリジニルを表し、且つＡＲ２は、ピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  6. ＡＲ１及びＡＲ２は、ピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  7. Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  8. Ｌ１は、−ＣＨ２−Ｏ−を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  9. Ｌ１は、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  10. Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、前記アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が任意に、独立に−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  11. 環Ａは、窒素原子に加えてＣＨ２部分のみを環員として含む４員〜６員の飽和環である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  12. Ｘは、ＣＨ２であり；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、前記アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が任意に、独立に−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではなく、ＡＳＣに結合されているＬ２の前記末端部分が−ＣＨ２−である、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  13. Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、前記アルキレン中の１又は２つのＣＨ２部分が任意に、独立に−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、ＡＳＣに結合されているＬ２の末端部分が−ＣＨ２−である、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  14. Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  15. Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  16. Ｌ２は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  17. Ｒ８は、ＡＳＣ−１を表し、好ましくは、ＡＳＣは、ＡＳＣ−ｏ
    Figure 2018521021
    である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  18. Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  19. ＡＳＣ−１は、ＡＳＣ−１ａ又はＡＳＣ−１ｂ
    Figure 2018521021
    である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  20. 環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表す、請求項１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  21. ＡＳＣ−１は、環Ａが窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜５員の飽和環を表し、且つＸがＣＨ２を表す、ＡＳＣ−１ａであり、好ましくは、ＡＳＣは、ＡＳＣ−ａ又はＡＳＣ−ｇ
    Figure 2018521021
    である、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  22. Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  23. ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＡＳＣ−１又は−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり；
    環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜５員の飽和環を表し；
    Ｘは、ＣＨ２を表し；
    Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
    Ｒ８ａは、水素又はＡＳＣ−１を表し；
    Ｒ８ｂは、メチル又はＡＳＣ−１を表し；
    Ｒ９は、メチルを表し；且つ
    Ｒ１０は、水素を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  24. Ｒ４は、Ｏ−Ｒ２２を表し、Ｒ２２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ１である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  25. Ｒ４は、Ｏ−Ｒ２２を表し、Ｒ２２は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  26. ＡＳＣ−１は、ＡＳＣ１ａ
    Figure 2018521021
    であり、
    環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜５員の飽和環を表し；
    Ｘは、ＣＨ２を表し；
    ＡＲ１は、フェニル又はピリジニルを表し；
    ＡＲ２は、フェニル又はピリジニルを表し；
    Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３を表し；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＯ−Ｒ２２を表し；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ８は、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；
    Ｒ９は、メチルであるか、又は存在せず；
    Ｒ１０は、水素を表し；
    Ｒ１１は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１２及びＲ１３は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシを表し；
    Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｐ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−サイクル−Ｑ、Ｃ１２Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｐ、又はＣ２〜Ｃ６アルケニル−サイクル−Ｑを表し；
    サイクル−Ｐは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１８で任意に置換されているテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、又はモルホリニルを表し；
    サイクル−Ｑは、各出現で独立に、それぞれ１〜３つのＲ１９で任意に置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、又はチオフェニルを表し；
    Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、又は−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−を表し；
    Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  27. Ｒ８は、ＡＳＣ−１を表し、且つＬ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、請求項２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  28. 式Ｉ−２０
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  29. 式Ｉ−２１
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  30. 式Ｉ−２２
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  31. 式Ｉ−２３
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  32. 式Ｉ−２４
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  33. 式Ｉ−２５
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  34. 式Ｉ−２６
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  35. 式Ｉ−２７
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  36. 式Ｉ−２８
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  37. 式Ｉ−２９
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  38. 式Ｉ−３０
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  39. 式Ｉ−３１
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  40. 式Ｉ−３２
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  41. 式Ｉ−３３
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  42. 式Ｉ−３４
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  43. 式Ｉ−３５
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  44. 式Ｉ−３６
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  45. 式Ｉ−３７
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  46. 式Ｉ−３８
    Figure 2018521021
    の化合物である、請求項２６若しくは２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  47. 微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物であって、前記対象は、前記式Ｉの化合物を抗微生物剤と組み合わせて受けており、前記式Ｉの化合物は、
    Figure 2018521021
    （式中、
    ＡＳＣは、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）ＡＳＣ−１であり；
    ＡＳＣ−１は、
    Figure 2018521021
    であり、
    環Ａは、窒素原子に加えて炭素原子を環員として含む４員〜６員の飽和環を表し、ここで、環Ａ中の１つのＣＨ２部分は、任意にＣＨ（Ｒ２１）に置き換えられており、前記窒素原子に隣接しない環Ａ中の１つの炭素原子は、任意にＯに置き換えられており、環Ａは、炭素原子を介してＸに結合されており；
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
    ＡＲ１、ＡＲ２は、独立に、フェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３つのヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリール環を表し、ここで、ＡＲ１は、炭素原子を介してＬ１に結合されており、ＡＲ２は、炭素原子を介してＬ１及びＬ２に結合されており；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１１、又はフェニルを表し；
    Ｒ４は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｏ−サイクル−Ｐ、又は−Ｏ−サイクル−Ｑを表し；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシを表し；
    Ｒ８は、水素、メチル、又はＡＳＣ−１を表し；
    Ｒ９は、メチルであるか、又は存在せず、Ｒ９が存在する場合、それぞれの窒素原子は、正電荷を帯び；
    Ｒ１０は、水素又はメチルを表し；
    Ｒ１１は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１２、Ｒ１３は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１４は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、サイクル−Ｐ、Ｏ−サイクル−Ｐ、サイクル−Ｑ、又はＯ−サイクル−Ｑを表し；
    サイクル−Ｐは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１８で任意に置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８炭素環式環、又は環員としての炭素原子と、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１２）−及びＯから独立に選択される１若しくは２つの環員とを含む、１〜３つのＲ１８で任意に置換されている飽和若しくは部分不飽和のＣ３〜Ｃ８複素環式環を表し；
    サイクル−Ｑは、各出現で独立に、１〜３つのＲ１９で任意に置換されているフェニル、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ１９で任意に置換されている５員〜６員のヘテロアリール環を表し；
    Ｒ１５は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１６及びＲ１７は、各出現で独立に、水素又は１〜５つのＲ１４で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１８及びＲ１９は、各出現で独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、又は−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１１を表し；
    Ｒ２０は、各出現で独立に、水素又はメチルを表し；
    Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ２０）２又はＣＨ２−Ｎ（Ｒ２０）２を表し；
    Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、又は結合を表し；
    Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンであって、前記アルキレン中の１つ以上のＣＨ２部分が任意に、独立に−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）（Ｒ２０））−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−に置き換えられており、Ｌ２内に、隣接するＣ（＝Ｏ）部分も、隣接する−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−部分もなく、Ｌ２の末端部分が−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２０）−ではない、Ｃ１〜Ｃ７アルキレンを表すか、又はＬ２は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−を表すか、又はＬ２は、結合を表し、ただし、Ｌ２が結合である場合、Ｘは−ＣＨ２−を表す）
    であり、前記化合物は、好ましくは、請求項１〜４６のいずれか一項に記載される通りである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  48. （ｉ）請求項４７に記載の、好ましくは請求項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び（ｉｉ）抗微生物剤を含む医薬製品。
  49. 微生物感染症を有するか又は微生物感染症にかかりやすい対象を治療する方法であって、請求項４７に記載の、好ましくは請求項１〜４６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、前記式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物を抗微生物剤と組み合わせて受けている、方法。
  50. 前記抗微生物剤は、テトラサイクリン抗生物質、例えば、ミノサイクリンである、請求項４７に記載の方法、又は請求項４８に記載の医薬製品、又は請求項４９に記載の方法に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
  51. 前記抗微生物剤は、オキサゾリジノン抗生物質、例えば、リネゾリドである、請求項４７に記載の方法、又は請求項４８に記載の医薬製品、又は請求項４８に記載の方法に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくは水和物。
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