HU230767B1 - Piridinon-származékok ateroszklerózis kezelésére - Google Patents

Description

A t a 1 ά 1 m á n y b i z ο n y o s p i r í d í η ο n ~ v e g y ü í etek r e, azok előállító s i eljárásaira, az előállításuknál felhasználható közbenső termékekre, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kompozíciókra és a gyógyászatban különösen ateroszklerózis kezelésére való felhaszná» 1 á s u k r a v ο n a t k o z í k.

A WO 95 00649 sz. (SruíthKline Beeebam ple) nemzet közi közrehocsátási irat leírja az A> foszfolipáz enzimet, a Iipoproteinnei

Í0 társult foszfolipáz A?-t (Lp-PLAM, annak szekvenciáját, elkülönítését és tisztítását, az enzimet kódoló elkülönített nukleinsavakat és az enzimet kódoló DNS-sel transzformált rekombináns gazda sej leket, Az enzim inhibitorainak javasolt gyógyászati felhasználásai közé tartozik az ateroszklerózis, a diabétesz, a reumatoid artriíisz, a szélütés, a miokardiális infarktus, arcperfúziós károsodás, valamint az akut és a krónikus gyulladás. Ugyanennek a csoportnak egy későbbi publikációja (Tcw D. és must ka társai: Arterioscler Thromb Vas Biok, ló, 591-9 (1996): leírja ezt az enzimet, ahol l.,.DL-PL,A>-ként említik. Egy későbbi szabadalmi bejelentés (WO 95/09921, leos Corporation) és egy ennek megfelelő publikáció a Nature-ben [Tjoelker és munkatársai, 374, 549 (1995, április 6.)] leírja a PAF-AFI enzimet, amelynek lényegileg ugyanolyan szekvenciája van, mint az Lp-PLA>-nek. és javasolja ennek az enzimnek a gyógyászati felhasználását olyan proteinként, amely szabályozza a kóros gyűl la25 dásos eseteket.

Kimutatták, hogy az Lp-PLA> felelős a foszfatidíl-kolinnak lizofoszfatidü-kolinná való átalakításáért a kis sűrűségű lipoprot.einnek (FDL) oxidált alakjává való átalakításakor. Az enzimről ismert, hogy hidrolizálja az oxidált foszfatidíl-koiín sn-2 észterét, Így lizofőszfatidil-koliut és egy oxídativ úton módosított zsírsavat szolgáltatva. Az Lp~PLA; hatására képződött mindkét termék a

Akíaszámuuk; 98714-3072 MO1 1 *s?.\ mte/ónk: Dr. Molnár István ílzofoszfatidi 1-kolínnal együtt biológiailag aktív, és különösen számos pro-aterogén hatékonyságot tulajdonítanak neki, ideértve a monoeíta-kemotaxlst és az endotéliális disz funkció előidézését, amelyek mindegyike megkönnyíti a monocíta-eredetü makrofágok felszaporodását a vérerek falain belül. Az Lp-PLA> enzim gátlása ezért várhatóan megállítja ezeknek a makrofágban bővelkedő ártalmaknak a kiépülését (a lizofoszfatidil-kolin és oxidált szabad zsírsavak képződésének gátlása útján), és igy hasznosak ateroszklerózis kezelésében.

Egy újabban publikált tanulmány [WOSCOPS - Paekard és munkatársai: N. Engl, J, Med., 343, 1148-1 1 55 (2000)·]· kimutatta, hogy az Ep-PLA? enzim szintje egy független veszély faktor a k o r ο n á r I a ér betegségei h en,

Azt is gondolják, hogy az oxidatív úton módosult LDL megnő15 vekedett SízofoszfatidiS-kolin-tartalma felelős az ateroszkíerözísban szenvedő betegeken megfigyelt, endotéliális diszfunkeióért. Ezért az Lp-PLA; inhibitorok kedvező hatást mutathatnak e betegség kezelésében. Egy Lp-PLA? Inhibitor tehát felhasználható lehet egyéb olyan betegségállapotok kezelésében, amelyek endotéliális dtszfunkciöí mutatnak, ideértve a cukorbajt, a magas vérnyomást, az. angina peetorist és az is /kérni a és a reper fúzió utáni állapotokat.

Mindezek, mellett az Lp-PLA·.? inhibitorok általános alkalmazást nyerhetnek olyan rendel lenességek kezelésében, amelyekben szerepet játszanak aktivált monoéi Iák, makrofágok vagy limfoeiták, minthogy mindezek a sejttípusok Lp-PLA?~t expresszáinak, Az Ilyen rendellenességek példájaként megemlítjük a pikkelysömört.

Az Lp-PLA? inhibitorok ezenkívül általános alkalmazásra kerülhetnek olyan rendellenességek kezelésében, amelyek az Lp-PLA?-vei kapcsolatban üpid-oxídációvai járnak, és igy a kel karos ter30 mék: a 1 i zo fősz fali d i 1-kol í π és az oxidál ív úton módosult zsírsavak képződéséhez vezetnek. Az ilyen állapotok közül megemlítjük a fentebb már említett atcroszklerózíst, eukorbait, reumaíoitl artrítiszt.

szélütést, míokardiálís infarktust, Iszkémiát, reperfúziós károsodást.

valamint akut és krónikus gyulladásokat.

A WO 96/12963 sz., WO 96/13484 sz., WO 96/19451 sz., WO

97/02242 sz., WO 97/217675 sz., WO 97/217676 sz., WO 96/41098

S sz. és WO 97/41099 sz, (SmíthKline Beecham plc) nemzetközi közrebocsátás! iratok többek között ismertetnek különböző 4-1 i ο n i 1 / s z u J f i o i 1 / s z u 1 fο η i 1 - a z e t i ti i η ο n - s z á r m a z é k o k a t, a m e 1 y e k í n h i b í torai az Lp-PLA^ enzimnek. Ezek irreverzibilis aeiiezö inhibitorok [ T e w é s m u n k a t á r s a i: B i o c h e m i s t r y, .37, 1008 7 (1 9 9 8)3 .

Most a vegyüietek egy olyan további osztályát azonosították, amely vegyüietek nem-acilezö inhibitorai az l.p-P.LA? enzimnek, így a WO 99/24420 sz,, WO 00/10980 sz., WO 00 66566 sz., WO 00 66567 sz. és WO 00/68208 sz. (SmithKlíne Beecham plc) nemzetközi közreboesátási íratok a pirimidon-vegyületek egy osztályát ismertetik. Meglepő módon azt la la! tűk, hogy a pírimidon gyűrű helyettesíthető egy pír időn gyűrű vei, és így olyan vegyületeket kapunk, amelyek kedvező hatékonysággal rendelkeznek az Lp-PLA? enzim inhibitoraiként.

Ennek megfelelően a találmány t!) általános képletü vegyűleíe20 kei szolgáltul a képletben

R.' jelentése arilcsoport, adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 szubsztítuenssel szuhsz.tituál va, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek és az. alábbi csoportból vannak kiválasztva: 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkí 1-tio-esoport, hidroxi lesöpört, halogénatom, eianoesoport, mono-perfluor-( í -4 szénatomos alkil l-csoport, mono-perfluor-t 1-4 szénatomos alkoxil-arii-csoport és aril-(l-4 szénatomos alkí !)-csoport;

R jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 ?./én30 atomos alkoxicsoport, hídroxi-(i-3 szénatomos a!kíl)~csoport,

1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-3 szénatomos alkilszulfinilesoport, amíno-(l-3 szénatomos alkii}~csoport, mono- vagy dí-G-3 szénatomos aikíl)-amíno~(l-3 szénatomos alkí1)-csoport, 1-3 szénatomes alkíl-karboníí-arainod 1 -3 szénatomom alkí!)-esoport, (I -3 szénatemos alkoxí)-G-3 szénatemos aikil)~karbonii-amino-( Í.-3 szénatomos aikil)»csoport, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-amino*( 1 -3 szénatomos alkií)~csoport, 1-3 szénatomos alkií-karboxil-esoport. 1-3 szénatomos alkil-kar10 boxi-{l-3 szénatemos alkíD-csopori; és R· jelentése hídregénatom, ha 1 ogénatom, 1 -3 szénatomos a l kilesoport vagy hidroxi-(1 -3 szénatomos alkih-csoport; vagy ÍV és R³ ti piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált 5- vagy 6-tagú karbociklusos gyűrűt képeznek; vagy

R/⁷ és R·’ a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzo- vagy belemart Így űr üt képeznek. amely adott esetben szubsztUrnáivá van 1, 2, 3 vagy 4 szuhsztiiuenssel, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, és amelyek az alábbi csoportból vannak kiválasztva: halogénatom, 1-4 szénatotnos alkílesoport, eianocsoport, 1-3 szénatotnos al~ koxi~( 1 -3 szénatotnos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy 1-4 szén atomos al ki l-lio-csoport vagy mono-perfluor11-4 szénatomos alkil)-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénalom, 1.-6 szénatomos alkílesoport, amely szubsztituálatlan vagy szubszliiuált lehet 1, 2 vagy 3 szubsztítuensse! az alábbi csoportból kiválasztva; hidroxílesöpört, halogénatom, OR^?, COR⁷, COOR⁷. CONR⁹R¹⁰, NR⁹R^í0 vagy N R C O R. * által á η o s k é p 1 e i ü c s o port, k a r b o x i 1 e s ο p o r t, m ο η o v a g y d í - [ h i <1 r o x i -11 - 6 s z é n a t o m o s alki!)] - a m i η ο - c $ ο p o r t és N -hidroxi-( 1-6 szénatomos alki!)-N-(1 -6 szénatomos alkill- a m i η o - e s o port; v a g y jelentése Heí-{0-4 szénatomos alkíl)-csoport, ahol Hét jelentése

5-7-tagú heterociklusos gyűrű, amely nitrogént és adott esetben oxigént vagy kenet tartalmaz, és ahol a nitrogénatom szubsziituálva lehet COR⁷, COÖRC CONR'R.’⁰ általános képlett! csoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkilesoport. amely adott esetben szuhsztítuálva van 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel az alábbi csoportból kiválasztva; hidroxiícsoport, halogénatom.,

OR', COR általános képletű csoport, karboxilesoporU COOR.4

CONR^R”' vagy NR^R’⁰ általános képletű csoport, például plp c r i d 1 u - 4 - í | - v a gy p í r r ο I i d 1 n - 3 -i1 - c s o p őrt;

R' jelentése arilcsoport vagy heteroarilgyűrü, amely adott esetben szabsztituálva van 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituenssel, amely azo10 nos vagy eltérő lehet, és az alábbi csoportból van kiválasztva:

1-6 szénatomos alkilesoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1.-6 szénatomos alkil-tio-csoport, aril-(I-6 szénatomos alkoxi)-eseport, hidroxiícsoport, baiogénatom, cianocsoport, COR⁷, CÜOR⁷, NR'COR?, CONR*R⁵⁰, S0-_zNR⁹R' NíVSOjé vagy

NR'V- általános képletű csoport, mono-períluor~( 1-4 szénaiomos alkil)-esoport és mono-perf1uor-{ 1-4 szénatomos alkoxí)-CSOpÖfC

R⁵ jelentése arilcsoport vagy heteroarilgyűrü, amely adott esetben szabsztituálva lehet 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituenssel, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, és az alábbi csoportból vannak kiválasztva.- 1-6 szénatomos aikilesopoí t, 1-0 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkii-tio-csoport, .1-6 szénatomos alki 1 szál főni 1 csoport, ar.il - {1 -6 szénatomos alkox í) -cső port, hidroxiícsoport, halogén atom, eíanocsoport, COR', COOR\

CONR-R⁵, NRTORÍ NR^?SO₂R^s vagy NRV ált a 1 á η o s k c p 1 e t ü e s o port, k a r b o x 11 c s ο p o r t, m ο η o - p c r fi u o r - (1 - 4 szénatomos alkilj-csoport és mono~perfluor~( 1-4 szénatomos abkoxi)-csoport vagy 5-10 szénatomos alkilesoport;

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilesoport, például 1-4 szénatomos alkilesoport (pé 1 dáυ 1 metil- vagy etilcsοport);

R és R^l<> jelentése azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-12 széuatomos alkílesoport, vagy pedig R⁹ és R^u?' a szomszédos nítroaénatomma! enyhít eav 5-7~tagú eyörűt képez, amely adott esetben egy vagy több további bet erő atomot tártál5 mazhat az oxigén, a nitrogén és a kén közül kiválasztva, és adott esetben helyettesítve van egy vagy kél szubsztiiuenssel az alábbi csoportból kiválasztva: hidrox alcsoport, oxoesoporí, 1-4 szénatotnos alkílesoport, 1-4 szénatomos alkil-karboxíl-csoport, arí [csoport, például feni! csoport, vagy arai ki! eső port, pél10 dául hertz [lesöpört, például mortolín- vagy píperazin csoport; és

X jelentése 2-4 szénatomos alkilénesoport (adott esetben szubs z t ítuá 1 va 1,2 vagy 3 metil vagv e111 esοpo r 11 a 1), CH^:::C.11, (CibinS vagy (CH>kö, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3,

A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az olyan (1) általi? iános képletü vegyületek, amelyek képletében

R’ és R' a piridongyürü azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzo- vagy beíeroartlgyürűl képeznek, amely adott esetben szuhsztituálva van 1,2, 3 vagy 4 szubsztiiuenssel, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, és az alábbi csoportból vannak kiválasztva; halogénat.om, 1-4 szénatomos alkílesoport, eianocsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy 1-4 szénatotnos alkil-tio-esoport, vagy raono-perfhíor-(l-4 szénatomos alkilj-csoport.

A z R ’ s z u b s z t i t u c n s r e p r e z e η í a 1 ί v p é 1 d á i, a m lkot a z a rí! c s ο p o r t jelentése fenti- vagy na fii lesöpört, az olyan feni lesöpöri, amely adott esetben szabsz ti Utálva van halogén atom mai, 1-6 széna fontos aíkllesoporttah trífiuor-metil-csoporttal, 1-6 szénatotnos alkoxíesopoittál, előnyösen 1-3 i'luoratommai, még előnyösebben a 2,3-difi uor-csoport,

Az R' szubsztituens reprezentatív példáiként megemlítjük a metál-, etil- és irifluor-etil-esoportot, amikor R' jelentése hidrogénatom, R^J reprezentatív jelentése metilcsoport, amikor R“ jelentése mcti lesöpört.

Az R^: és az R'’ szubsztituens reprezentatív jelentései, amikor R~ és R'’ a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez.

kapcsolódnak, kondenzált 5-iagú karbociklusos (ciklopentenil)-gyürűl képez, vagy ilyen reprezentatív jelentés még. a kondenzált benzo-, pirido-, pirazolo- vagy tienogyűrü.

R? és R' további reprezentatív példáiként megemlítjük, amikor •y ·

R és R' a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez

IÖ kapcsolódnak, egy pirazologyürüt képez, amely a nitrogénatomon szubsztituálva van egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy nteínxí-etil-esoporttai; és amikor R' és R'’ a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy tiazolíI-, tieno- vagy pirido gyűr üt képeznek, amely metiicsoporttal van szubsztituálva.

Előnyösen R és R^; a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, a n e 1 y e k h e z k a p e s ο I ó u n a k, egy kondenzált 5-t a g ú k a r b o c i k 1 u s o s (ciklopentenii)-györül vagy egy kondenzált benzo-, pirido-, tíenos agy pirazologyürüt képeznek.

Előnyösen R^; és R' a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált tiazolilgyürűt képeznek, amely metdesoporttal van szubsztituálva.

Az RA szubsztituens reprezentatív példáiként megemlítjük az a I á b b lakat: h í d r o g é n a t c»m, m elites o port, 2 - í d i e t i I - a m i η o} - e t i 1 - e s o port, 2~(piperidin~ 1 -íl )--etil-esoport, 2-(pirroiidin~ I -il)-etil-csoport,

3~{morfoiin-4~ih~propil-esoport, 1-etil-píperidin~4-il~csoport és 1-etil-pirroiidin-S-il-metíl-csoport. Előnyösen IV jelentése 2-(dietii- a m i η o) - e t i 1 - e s o port v a g y 1 - e t i I - p i p e r i d i n -* 4 - ί I» c s-ο p o r t.

Az R⁴ szubsztituens további reprezentatív példáiként megemlítjük a pi per i din-4-íl-cső portot az l-es helyzetben met.il-, izopropil-,

1-{2-metoxí-ctil)-, 1 -(2-hidroxi-etil)-, t-butosi-karbo«il- vagy etoxi-karbonil-metil-esoportta! szubsztituálva; az etilcsoportot 2-es helyzetben amíno-etii-csoporttal szubsztituálva; az 1-etil-piperidinil-metsl-esoportot; a piperidín-4-il-esoportot; a 3-dietil-amino-propil-csoportot; a 4-pirrolídin-f il-butil-csoporíot és az 1-etíl-pirrolidin·-a-ii-esoportot,

R⁴ előnyös jelentese 1-(2-metoxi~eíil)-piperidin-4-il-csoporí, 1- m e t I. 1 - p i p e r i d i n - 4 - i1 - c s o p őrt vagy 1 - e t i I - p i r r ο 1 i d ί n - 3 - i 1 - c s ο p o r i.

Az R^J szuhsztituens reprezentatív jelentéseként megemlítjük a fenilcsoportot és a pindilesoporiot. R* előnyős jelentése, fenilcsoport.

ίο

Az. R° szubsztitncns reprezentatív példáiként az alábbiakat említjük meg: feni lesöpört, adott esetben halogén atom mai, vagy tríf! nor-metil-esoport, előnyösen 4-es helyzetben szuhsztiíuálva, és a hexilesoport. R” előnyösen a 4-es helyzetben trifluor-metií-csoporttal szubsztítuált fenilcsoportot jelent.

Az R⁽' sznbsztituens további reprezentatív példáiként megemlítjük az egy vagy több 1-3 szén atomos alki! csoporttal szubsztítuált feni lesoportot. Előnyösen R’^s jelentése 4-es helyzetben etilesoporttnl szubszti tuáí í feni leső port.

R'¹* és R együtt előnyösen egy 4 -(fen 11)- fend -eső portot vagy egy 2~(fenil}~piridiníl-esoportoí jelent, amelyben a távolabbi fenilcsoport adott esetben szubszliluál va lehet halogénaíomma! vagy trifluor-metil-e.soporttal. előnyösen a 4-es helyzetben

X előnyös jelentése 2-4 szénatomos alkiiénesoport, előnyösebben 2-3 szénatomos alkiiénesoport, legelőnyösebben (Clb); vagy CfbS csoport.

Az. (I) általános képletű vegyült’te ken belül van a vegyűietek egy elvan alcsoportja (A csoport), amelyben R' jelentése 2,3-di.fluoresoporttal szubsztítuált fenllcsoport;

R² és R' a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált 5-tagu karboeiklusos (ciklopentenil-) gyűrűt vagy egy kondenzált benzo- vagy píridogyürüt képeznek;

R..⁴ jelentése 2-í dí e ti I -a íü i no)~ éti 1 -csoport, I - éti í ~pi pcridin-4-i l- csoport, 1 -(2-metoxi-etil}~piperidin-4~ií-csoport, 1-metil-piper i d i n - 4 -11 - e s ο p o r t vagy 1 - e t ί I ~ p i r r ο 1 i d i n - 3 - í l - e s ο p o r t;

R.' jelenté s c f e n 1I c s o p őrt;

R? jelentése 4-es helyzetben etilcsoporttaí vagy trífiuor-metil-csoportíal szubsztituált feniíesoport; és

X jelentése í.'ll;S.

A (I) általános képletü vegyületeken belül van a vegyületek egy olyan további alcsoportja (B csoport), amelyben l<‘ jelentése 2,3-dífluor-esoporital szubsztituált fenilcsoport;

Rá es R- a pl ridon gyűrű azon szénatom} a ivat együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált tiazolilgvörüt képeznek, amely szubsztituálva van egy metiicsoporttal, vagy egy benzo- vagy pírtdogyürüt k épeznek;

IC jelentése 2-fdieíil-amino)-etíl~esoport. 1-etii-piperidi η-4-il-csoport, l - (2 - m e t o x i - e t i I) - p i p e r i d i n - 4 -11 - c s ο p o r t., 1 - tn e t i I - p iper i d i n - 4 -1 i ~ c s u p o r t v a g y 1 - e t i 1 - p i r r o Í i d i n - 3 -11 ~ e s ο p o r t;

R? jelentése feni lesöpört;

R^fe jelentése 4-es helyzetben trifluor-metil-esoporítal szubsztituált 20 feni lesöpört; és

X jelentése ((¾½.

Az (I) általános képtető vegyületeken belül van a vegy ül eteknek egy olyan további alcsoportja {C csoport), amelyben R' jelentése 2,3-difluorcsoporttal szubsztituált íeniiesoport;

R és Rá a pi.ridongyürü azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kundenzáli benzo- vagy piridogyürüt képez30

R.⁴ j e I e n lése I - (2 - m c 1 o x í - e t i l) - p i p e r i din- 4 -11 - e s ο p o r t;

R^> és R? jelentése együtt egy 4-f íenií)-í'eni!~szuhsztlfuens, amelyben á távolabbi fenilgvürü előnyösen a 4-es helyzetben szubszti*- V. * tuálva van egy trit'luor-metíl-esoporttal; és X jelentése Cli>S vagy (CH?)?.

- 10 A találmány szerinti. (!) általános képletü ve gyű letek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, aminek következtében sztereoizomerek képződhetnek. A találmány az összes ilyen sztereoizomerre Is vonatkozik, ideértve a különálló diasztereoízomereket ós enantiomereket, valamint azok elegyeit.

Egyes esetekben a találmány szerinti vegyüleiek bázikus csoportot, igy például amlnoesoportot tartalmazhatnak szubsztiíuenskéní. Az ilyen bázikus funkciók, felhasználhatok savaddíeiós sók képzésére, különösen gyógyászatilag elfogadható sók képzésére.

A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak azok, amelyeket leírtak Berge, Bighiey és Munkhouse ij. Phann, Seí., 66, 1-19 (1977)], Λ/ ilyen sókat szervetlen és szerves savakból lehet képezni. Reprezentatív példákként megemlítjük a maloinsavat, a funiársáváf, a benzoesavaf, az aszkorbinsavat, a pamoesavat, a bo~ rostyánkősavat. a bisz(meiilén)-szalleilsavai, a metánszulfonsavat, az etándiszulÍonsavaí, az ecetsavat, a propionsavat, a borkösavat, a szalicil savai, a citrom savat, a gl ükön savat, az asz p a ragin savat, a sztearin savat, a palm i ti n savat, az itakon savat, a gl Utol savat, a p-amino-benzoesavat, a glutaminsavat, a taurokolsavat, a benzolszul20 fonsavaí. a p-toluolszulíonsavut, a sósavat, a bröm-hidrogénsavat, a kén savat, a eíklohexil-szulfo ni isavat, a foszforsavat és a salétromsavat.

Egyes esetekben a találmány szerinti vegyületek szubsztituensként karboxilcsoportot tartalmazhatnak. Az ilyen karboxileso25 portokat fel lehet használni sóképzésre, különösen gyógyászatilag elfogadható sók képzésére. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak azok, amelyeket leírtak Berge. Bighiey és Monkhouse (J, Pharm. Seí., 66, 1-19 (1977)] . Az előnyös sók közül megemlítjük az alkálífémsókat, igy a nátrium- és a káliumsókat,

A leírásban használt aikí lesöpöri ” és hasonló kifejezések, mtnt amilyen az alkoxiesoport”, felölelik az egyenes szénláncú és az elágazó szénláncú izomereket. Reprezentatív példaként megemlítjük a metil-, etil·, n-propíl·, izopropil-, η-butil·, szek-butíl~, izobutíl-. t~but.il·, n-pcntíl· és n-hexil-csoportokat.

A leírásban használt arilcsoport.” kifejezés - ha másként nem említjük - mono- vagy biciklusos aromás győrürendszerre vonatko5 zik, amely a gyűrő rendszer ben legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, amilyen például a fenilesoport vagy a naftilcsoport.

A leírásban használt heteroarilcsoport kifejezés mono- vagy bícíklusos heteroaromás gyűrőréndszerekre vonatkozik, amelyek legfeljebb 4, előnyösen 1. vagy 2 hetero atomot tartalmaznak, amely heteroatomok az oxigénatom, a nitrogénatom és a kénatom közül vannak kiválasztva. Minden egyes gyűrű 4-7, előnyösen 5 vagy 6 gyürütagot tartalmazhat, Egy bícíklusos heteroaromás gyürűrendszer egy karbociklusos gyűrűt is magában foglalhat,

A leírásban használt haló gén a tóm és halogén kifejezések fluoratomra, klóra tómra, b ró m atomra és jód a tómra illetve floo.ro-, kloro-, bromo- és jodoeso portra vonatkozhatnak,

A legelőnyösebb ti) általános képletü vegyületek a kővetkezők: N- [ 1 -{2-metoxí-etíl)-piperidín-4-il [ j -2- [2-{2,3~difluor-benzíl· tío }-4oxo-4H-kinol ín-1 ~il 1 -N-(4 '-{rifluor-metí l~bi feni 1-4~ il-m etil }20 -a cet amid;

N- [ 1-t2-metoxi-etíl)-piperídin--4-il [ 1 -2- [ 2~(2,3~difluor-fenti )- -ctil)-4-oxo-4H- í 1,81 naftiridin-1-i 11 -N-(4*-trifiuor-metif-bifeni 1 -4- í 1 ~ m e í i 1) ~ a e e t a m í d;

vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a bitartarát, a 25 hidroklorid, a dihidroklorid és a para-toluolszulfonsavas sók,

Minthogy a találmány szerinti vegyületek, különösen az (1) általános képletü vegyületek gyógyászati kompozíciókban való fel· használásra vannak szánva, lényegileg tiszta alakban, például legalább 50 %-os tisztaságban, előnyösebben 75 %-os tisztaságban és meg előnyösebben 95 %-os tisztaságban (a százalék tömeg, tömeg alapon van megadva) lehetnek jelen. A nem tiszta (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítmenvek felhasználhatók tisztább '15 készítmények előállítására a gyógyászati kompozíciókban. Bár a találmány szerinti közbenső vegyüietek tisztasága kevésbé kritikus, nyilvánvaló, hogy a lényegileg tiszta alak előnyős az (!) általános képletü vegyüietek előállításához. Ahol lehetséges, a találmány szerinti vegyületeket előnyösen kristályos alakban nyerjük ki.

Amikor a találmány szerinti vegyüietek közül egyeseket hagyunk kristályosodni vagy szerves oldószerekből áikrístályositunk, a kristályosító oldószer jelen lehet a kristályos termékben. A találmány oltalmi köre az ilyen szolvátokra is kiterjed. Hasonlóan a találmány szerinti vegyüietek vizet tartalmazó oldószerekből is kristályosíthatok vagy átkristályosíthatók. Ilyen esetekben hidrátvlz képződhet. A találmány oltalmi köre a sztöehiometrikus hidrátokra, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is kiterjed, amelyek képződhetnek az ilyen eljárásokban példán! líofílizálás alatt, [-mellett a különböző kristályosítási feltételek a kristályos termékek különböző polimorf alakjainak képződéséhez vezethetnek. A találmány oltalmi köre az (1) általános képletü vegyüietek polimorf alakjaira is kiterjed,

A találmány szerinti vegyüietek a foszfolipáz Aj-vei társult lipo protein enzim (Lp-PLA?) inhibitorai, és mint ilyenek, fel használhatók a gyógyászatban, különösen ateroszklerózis kezelésére. Ezért a találmány oltalmi köre kiterjed az (1) általános képletü vegyüietek alkalmazására is gyógyhatású vegyüietek előállítására.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyüietek inhibitorai a lizofoszfatidilkolin Lp-PLA? általi képződésének, és ezért általánosan alkalmazhatók olyan rendellenességekesetén, amelyek endotéliális diszfunkcióra vezethetők vissza, amilyen például az ateroszklerózis, a cukor baj, a magas vérnyomás, az angina peetorís, valamint az iszkémia és a reperfúzió utáni állapotok. Emellett az (1) általános képletü vegyüietek általánosan felhasználhatók minden olyan rendellenesség esetén, amely az enzimük ti vitással összefüggő 1 í p i d - o x i d á e i ó v a I ka p c s o 1 a t o s, p ó I d á u I bt z ο n y o s áll a p o t o k, I g y aíeroszklerózis és cukorbaj mellett egyéb állapotok kezelésére, amilyen a reumatoid arlriíisz, a szélütés, az agy gyulladásos állapotai, a ni Ilyen az A Íz bei mer-kór, a mi o kardi siti s infarktus, az iszkémia, a reperfúziós károsodás, a szepszis, valamint az akut és a krónikus gyulladások.

A találmány szerinti vegyületek további alkalmazása lehetséges olyan rendellenességek esetén, amelyek, összefüggnek aktivált monoci iákkal, makro tagokkal vagy limfoeitákkal, mert az összes ilyen sejttípus Ep-PLA>-t e.x.presszál, Az ilyen rendellenesség példáit) iként megemlítjük az övsömört.

Ennek megfelelően a találmány oltalmi köre kiterjed az (1) általános kepletű vegyületek alkalmazására az Lp-PLA; enzim aktivitásával összefüggő betegségi állapotok kezelésében is. Ilyen esetben a beteget az. enzim Inhibitorának gyógyászatitag hatékony mennyiséig gével kezeljük. A heíegségáliapoi társulhat monoeiták, makrolagok vagy limfoeiták megnöveli mennyiségével, iizoíoszfatldil-koitn és oxidált szabad zsírsavak képződésével, lipid~oxidáeióval Lp-PL² ak11 v i t á s s a 1 össze 1 u g g é s b e n, v a g y e n d o í é 1 i á I í s disz f u n k c i ó v a 1.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a fenti beteg20 ségállapotok ke/eleseben is antí-híperliptdémiás, ami- a t e r o s z k 1 erő t i k u-s, a n 11 d í a b et i k u s, a n t i a n g 1 n á s, a n t i g y u 11 a d á s o s v a g y antihipertenziós hatóanyagokkal vagy az l,p{a) szintet csökkentő hatóanyagokkal kombinálva. Az ilyen anyagok példáiként megemlítjük a koleszterin-szintézis inhibitorait, így a sztattnokat, az antioxidán25 sokat, mint a pro bukói, az inzulin-érzékeny hőket, a ka let nme sátorna-antagonistákat és a gyulladásellenes szereket, amilyenek az HSAlD-ok. Az Lp(a)-sztní csökkentésére alkalmas gyógyszerek példáiként megemlítjük. a WO 97/02037 sz., a WO 98/283 iö sz,, a WO 98/28311 sz, és a WO 98/28312 sz. (Symphar SA és Smithláiine

Beeeham) közrebocsátást iratokban leírt aminofoszfonátokat.

Előnyös kombinációként alkalmazhatjuk a gyógyászatban a találmány szerinti vegyüleíeket egy Sztálinnál együtt, A sztátírtok a koleszterin-sziní-csökkentö hatóanyagok egy jól ismert osztályát képezik, és idetartoznak az atorvasztatin, a színt varsztatin, a pravasztatin, a cerivusztatin, a fluvasztatin, a lovasztatín es a roszuvasztatin (amelyet az Asira Zeneea S-4522-ként vagy ZD 45225 -kent említ). A két hatóanyagot lényegileg azonos időpontban vagy eltérő időpontokban adagolhatjuk az orvos utasítása szerint.

Egy további előnyős gyógyászati kombináció esetén egy találmány szerinti vegyületet és egy cukorbaj elleni hatóanyagot vagy egy inzu* iin-érzékenyítöt használunk, mert a koronáriás szívbetegség a cukorbetö legek elhalálozásának az egyik legfőbb oka. Ezen az osztályon belül a találmány szerinti vegyiiíetteí együtt felhasználandó előnyös vegyületek közül megemlítjük a PPARgamma-aktivátorokat;,, például a GI26257Ö jelű vegyületet (GlaxoSmithKlíne) és a vegyületek glitazon-osztályát, amilyen a roziglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline), a troglltazon és a pioglitazon,

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazása esetén a vegyületeket rendszerint szabványos gyógyászati kompozícióban adagoljuk. Ezért a találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános kepletü vegyületeket és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is,

A megfelelő gyógyászati kompozíciók alkalmazhatók orálisan v a g y p a r ο n terét? s a n y a g y v é g b é I k ú p k é n t.

A megfelelő gyógyászati kompozíciók közé tartoznak azok. amelyek alkalmasak orális vagy parenterális adagolásra vagy vég25 bélkúpként (szuppozi tóriumként) való alkalmazásra. Azok az (I) általános kepletü vegyületek, amelyek hatékonyak orális adagolás esetén, ki szerelhetők folyadékokként, például szirupokként, szusz penziókként vagy emulziókként, továbbá tablettákként, kapszulákként vagy pasztillákként. A folyékony készítmény általában a találmány szerinti vegutleí sagy annak gyógyászát? sója s/uszpenziómkent vagy oldataként készül megfelelő folyékony hordozóban, például etanolban, glicerinben, uemvizes oldószerben, például polietilén- 15 glikoiban, olajokban vagy vízben szuszpendálószerrel, tartósítószerrel, ízesítő- vagy színezőanyaggal együtt. .A. tablettaként kiszerelt kompozíció előállítható bármilyen megfelelő gyógyászati hordozó felhasználásával, amelyet általánosan alkalmaznak szilárd készítmé5 nyék előállítására. Az ilyen hordozók példáiként megemlítjük a niagnézium-sztearátot, a keményítőt, a laktózt, a szacharózt és a cellulózt. Λ kapszula formájú készítményt elő lehet állítani a szokásos kapszufázási eljárásokkal. Például a hatóanyagot tartalmazó golyók előállíthatok szokásos hordozókkal, majd a golyókat keményzsela10 tin-kapszufáha tölthetjük. Egy másik megoldás szerint egy diszperziót vagy szusz penziót bármilyen szokásos gyógyászati hordozó alkalmazásával, például vizes gyanták, cellulóz, szílikátok vagy olajok felhasználásával előállíthatunk, ahol a diszperziót vagy szuszpenziót azután lágyzselatin-kapszulába töltjük. Jellegzetes patentéról is kompozíciók az ti) általános képletü vegyületek steril vízes hordozóban vagy pareη 1 erá 1 ísan cl fogadható ο 1 ajban, pé 1 dáuI ρ ο 1 i e t í I é n g 1 i k ο 1 b a η, p o 1 í v i n i I - p i r r ο 1 i d ο n h a η, I e c i t ϊ n h c n, m o g y o r ó olajban vagy szezámolajban készített oldataiból vagy szuszpenzióihói állnak. Egy másik megoldás szerint az oldatot liofitízáIhatjnk, majd megfelelő oldószerrel közvetlenül a felhasználás előtt újra \ isszaállithatjuk. Jellegzetes szuppozitóri um-készítési módszer abban áll, bog}· egy (!) általános képletü vegyületet. amel> egy ihen alkalmazás esetén hatékony, végbélkúppá alakítunk egy kötő·· és/vagy kenőanyaggal,, igy polimer glíkoíokkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy egyéb alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viasszal vagy zsírral.

A kompozíciót előnyösen egysegdözis alakban, így tablettaként vagy kapszulaként állítjuk elő. Minden egyes dózisegység orális adagolás céljára előnyösen 1-5(10 mg (és porenterálís adagolás céljául) ra előnyösen ö, 1-25 mg) mennyiségű (1) általános képletü hatóanyagot tartalmaz. Egy felnőtt személy esetén a napi dózis például 1 mg-tol 1000 rag, előnyösen l mg és 500 mg közötti mennyiségű orális

- 16adag lehet., míg az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis 0,1 mg-tól 100 mg-ig, előnyösen 0,1 mg-tól 25 mg-ig terjed, ahol a vegyületet naponta 1-4-szer adagoljuk. A vegyüleíeket célszerű folytonos terápiában egy bizonyos időszakon, például egy héten vagy hosszabb időn keresztül adagolni.

Az (b általános képletű vegyöleteket úgy állíthatjuk elő. hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X, R¹, R ' és R’ jelentése a fenti - egs (111) általános képletű arninnal - ahol R'^}, R⁵ és IC' jelentése a fenti - reagáltatjuk arnidképzési feltételek mellett.

Megfelelő arnidképzési feltételek jól ismertek a szakmában;

Ilyenként említjük a (11) általános képletű vegyület és a (Ili) általános képletű amin reagáltaíását egy kapcsolószer, igy I-{u-dimetíl-amino»propil)-3-elil-karbodíimid (DEC) és I -bídroxi-henzotriazol (Η Ο B 1), v a g y O - (7 - a z a - b e η z ο t r í a z ο 1 -1 - i 1) - N, N, N ’, N' -1 e 1 r a m e t í I - u r 6 15 nium-hexai'luor-Foszfát (HATU) és di-izopropil-etil-aniin jelenlétében egy aprotikus oldószerben. így dt klór-metánban vagy dirnetil-formaniídban.

Egy (II) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatunk a i :·> Ί megfelelő (IV) általános képletű észterből - ahol X, R^!, R és R’ je20 lentése a fenti, és R^!f jelentése 1-6 szénatomos alkilesoport, például etilcsoport vagy t-buíil-esoport - olyan módon, hogy az észtert egy dezészterezö anyaggal kezeljük, például trifluor-ecetsavval, amikor R^H jelentése t-butii-csopnrt, vagy nálrtum-hídroxiddal dloxánban, amikor R^{! f} jelentése etilesoport,

Az (1) általános képletű vegyületek átfogó szintézisét az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R^!-R^,! jelentése a fenti.

Az 1, reakcióvázlaton a (IV) általános képletű észtert rendszerint az. (V) általános képletű vegyület N~1 alkilezésével állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyület felhasználásával, amelyben R^!} je30 leütése a fenti. (VE) általános képletű vegyül étként használhatunk például i-butll-bróm-acetátot vagy etil-bróm-aeetátot egy bázis, pél17 dáui BuLi jelenlétében teírahidrof'uránban, vagy nátrium-hídríd jelenlétében N-metil-pirroIidinonban (NMP-hen) (c) lépés] .

Amikor X jelentése. (CILS), a UV) általános képletű kulcsintermediert úgy szintetizálhatjuk, hogy' a (XX) általános képletű v e g y ű I e t e í d i m e t í 1 - ο x o - s z »I fó n i u m - mellűddel re a g áltatjuk, a rn e Ivei úgy állítunk elő, hogy trimetil-szulÍOXónium-jodidöt nátrium-hidriddel kezelünk alacsony hőmérsékleten, és így a (q) lépésben a (XXII) általános képletű szulíur-ilidet kapjuk. Ennek a vegyületnek s z é n - d i s z. u .1 fi d d a 1 d i i z o p r ο p i I - a rn i n jel e η 1 é t é b e n v a I ó kéz e 1 é s é v e 1, majd a (XXII) általános képletű R.’Cíl··-!,⁴ képletű vegyülettel - ahol iJ jelentése kilépöesoport - történő kezelése útján az (r) lépesben a (1V) k ö z b e n s ő v e g v ü letet k a p j u k,

Egy másik megoldás szerint, amikor X jelentése ChbS, az ll’X szubsztituensí olyan módon vezethetjük be, hogy egy L kilépöesoportot (például klóraiomot) az e) lépésben vagy piridinben (Vili) \ agy piridín-N-oxidbau (XIV) eltávolítjuk, és igy a (VII) képletű, illetve a (XV) képletű 2-szuhsztituálf piridineket kapjuk, A (Vll) vagy (XV) általános képletű vegyületeknek az (V) képletű 4-piridonná való átalakítását a d-oxigénatom védöesoportmentesitésével hajtjuk végre (például (Ph^PhRhCl felhasználásával vizes etanolbán, amikor R. * ^::: a Ilii csoport j l.(d) lépés], amit követően a (XVI) általános képletű vegyüiet előállításához az N-oxid szubsztituensí eltávolítjuk, hidrogént használva csontszenes palládium jelenlétében ecetsavban [(k) lépési. A (Vili) általános képletű pírídint vagy a (XIV) általános képletű piridin-N-oxidot az (t), (h), (g), (f) és (j} lépésekkel állíthatjuk elő, ahol:

a (j) lépésben a (Vili) általános képletű vegyületet m-klór-perbe η z o e s a v v a I kezeljük d i k 1 o r - rn e t á n b a n;

az (f) lépésben a (IX) általános képletű vegyületet a (X) általa' > > A nos képletű R. ^,40H vegyülettel - ahol í< ' jelentése a Ili lesöpört - és n á t r i u m - h I d r idd e 1 k e z e 1 j ü k d í rn. etil- fo r s π ami d b a n;

a (g) lépésben a (XI) általános képletü vegyülelet foszfor-oxi k 1 o r 1 d d a I k ez élj ü k;

a (h) lépésben a (Xíll általános képletü vegyülelet vizes sósavval kezeljük melegítés közben;

az (i) lépésben a (XIII.) általános képletü vegyülelet difrövíd szénláncú alktl)-malonátlal és nátrium-alkoxíddal kezeljük alkoholban (ahol R^!'^: jelentése 1-6 szénatomos alkílcsoport, jellegzetesei! R¹’ - ctilesoporí); és a íXIX) általános kepletu vegyülelet jellegzetesen lö egy úoaeetáthól állítjuk elő, amelyet a megfelelő R’-CHjBr általános képletü a 1 ki 1-b rónáidból nyerünk.

Egy másik módszer szerint, amikor X jelentése Cl-bS, továbbá

R^A és R jelentése a pirt dón gyűrű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzolgyürüí képeznek, a (5 t IV) általános képletü közbenső vegyülelet ismert kiindulási anyagokból szintetizálhatjuk az (s), (c) és (v) lépésekben, ahol:

az (s) lépésben a (XXIII) általános képietű Meldrum-savat náíríum-hidriddel kezeljük alacsony hőmérsékleten, majd Fenil-izotiocianáttal és ezt követően R’CI-R-L⁴ általános képietű tegyü20 lettel kezeljük;

a (e) lépést fentebb már megtárgyaltuk;

a (v) lépésben a (XXV) általános képietű vegyülelet trifluor- e e e t s a v v a I kezel j ü k.

Amikor X jelentése alktlénesoport, előnyös az (m) és (h) lépé25 seket alkalmazni [(XVII) vagy (XV1I.1) általános képletü közbenső vegyületekj vagy az (n) és (p) lépéseket alkalmazni ί'(XIX), (XX), i 11 e t v e (XXI) által án o s k é p I e i ü k ö z b e n s ő v e g y ü sete k I , a h ο I a (h) lépésben a 4-sz.absztituált piridlnt 4-pírtdonná alakítjuk át például olyan módon, hogy a (XVH) általános képletü vegyülelet, 30 amelyben R^H jelentése klóratom, vizes sósavval és dioxánnal kezeljük, vagy az Γ<^{! ί} védocsoportot - amelynek jelentése OR¹ általános

- 19 képletü csoport - eltávolítjuk, például a (d) lépés teltételeit használva;

az (m) lépésben a 2-alkil-pirídín láncát meghosszabbítjuk, például amikor X jelentése YCHbCíd? általános képletü csoport, egy tXVlIli általános képletü 2-metil-piridint (XVI) általános képletü R'-Y-CHj-L* vegyülettel - ahol [/ jelentése kílépöesoport ···· és egy erős bázissal. így butil-litiunrmal kezeljük tetrahidrofuránban.

Egy tnásik eljárást tnód szerint a 3-as észtercsoportot a (XÍX) általános képletü közbenső termékről - ahol R^{f 5} jelentése 1-6 szénit) atomos alkilcsoport - dlfenil-éterbeu végzett hevítéssel eltávolítjuk, ahol R’⁵ jelentése tere-buíilesoport í(n) lépési; a (XIX) általános képletü közbenső vegyülelet a (XX) általános képletü 2,6-dioxo-1,3-oxazinból és a (XXI;· általános képleté észterből alakítjuk ki egy bázissal, így nátrium-hibriddel végzett kezeléssel dimetil-íormamid15 bán, vagy 1,8-diaza-bieiklo [ 5,4.0 j undec-7-énnel diklér-metánban,

A (XX.) általános képletü vegyidet szintézisét ismert kiindulási vegy öletekből végezhetjük a (w) és a (e) lépéseken keresztül v ágyaz (y) és (e) lépéseken keresztül, ahol:

a (w) lépésben a (XXVI1) általános képleté vegy ül etet azido20 -ti imeul-szilánnal kezeljük tetrahidrofuránban;

az (y) lépésben a (XXVI) általános képletü vegyületet foszgénnel kezeljük;

a (e) lépést fentebb ismertettük.

Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az összes többi kiindu25 iási anyag és közbenső vegyület vagy ismert, vagy pedig irodalmi módszerekkel előállítható, így például a Comprehensive Organie Trans formaiions: a guide to fűn e tton al group preparations (Átfogó szerves átalakítások: iránymutatás a funkcionális csoportok előállításához) eimú könyvben 1Ríehard Tárnok (VCH, 1989)) leírtak sze30 rint; ezt az irodalmi helyet a találmány leírását kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük.

Szakemberek számára az is nyilvánvaló, hogy szükséges vagy kívánatos lehet az (?) általános képletű vegyíiletek szintézisének bármelyik szakaszában a molekula egy vagy több érzékeny csoportját védeni nemkívánatos mellékreakcióktók Az (1) általános képletű vegyíiletek előállítása során felhasznált védőé,söpörtök a szokásos módon alkalmazhatók. Lásd például Theodora W. Green és Peter G. M. Wuts Froteeii ve Groups in Organie Synthesis” (Védőcső por tok szerves szintézisekben) című könyvének 2, kiadását (John Wilev and Sons, 199|), amely szintén leír módszereket az ilyen esőid portok eltávolítására; ezt az irodalmi helyet is a találmány leírását kiegészítő referenciaanyagnak tekintjük,

A találmányt az alábbi a ír bán példákban ismertetjük.

Példák

A közbenső termékek és a példák szeunti vegyíiletek szerkezeid tét és tisztaságát Ή-KMR és (majdnem mindegyik esetben) tötnegspekiroszkoptai adatokkal igazoltuk még akkor is, ha ezt külön nem jelezzük.

Ál, közbenső vegvílleí: 4~(4-trinnor-inetil-fenil)»feenzaldehid fia) képletű vegyület]

Egy felső keverövei, kondenzátorral és argon-bevezető és -kivezető nyílással ellátott háromnyakű görnblomhikba beadagoltunk 90,0 g (0.474 mól) 4-íri fluor-metií-benzol-bőrsavai, 83,29 g (0,450 mól) 4-bróm-benzaldehidet és 1,3 liter 1,2-dimetoxi-etánt, majd 474 ml 2 M vizes nátrium-karbon át- oldatot és 4,32 g (0,0237 mól) pallá25 dium-aeetátot. A kevert elegye! 4 órán át argonaimoszférában viszszafolyatö hűtő alatt forraltuk, majd 16 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakeióelegyei byfión át leszűrtük. A szűrletet telített vizes konyhasóoídattal hígítottuk és éti 1-aeetáttaI hároms z o r e x t r a h á 11 u k. A z e g y e sí ΐ e 11. e x t r a k t u m okát m a g n é z i u m - s z u 1 fá t fő 30 lőtt szárítottuk és byfión át leszűrtük. Sgy narancsszínű tiszta szűrletet kaptunk, amelyet szárazra pároltunk (kb. 120 g nyerstermék).

S z i 1 i ka g éI e n v é gz e t1 g y o r s k r o m a t o g r a t'á I á a sál (10- 5 0 % d i k 1 ó r - m elán petroléterhen, 10 %-os lépések) fehér szilárd anyagot kapunk, amely forraláskor feloldódott 500 ml hexánban. Kristályosítással, végül jégen a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kaptuk, amelyet leszűrtünk, jéghideg hexánnal mostunk és szárítottunk. így 86,33 g (77 %) terméket kapunk, ' Η - N M R (C D C I : δ 7,7 7 - 8,0 3 (8 H, m), 10.0 9 (111, s).

A2. közbenső termék: AEN-dietít-lS’-tA’-trÍnuor-metil-bifenU-4~iÍ-metii)-etán~l ,2-díamín f (b) képletű vegyület j 85,43 g (0,341.4 mól) 4-(4-trifiuor-metil-fenií )-benzaidehidet és

-00 a 120 °C hőmérsékleten ekiszárított 4A molekuías zilál sz.usz15 pendáltunk 1,4 liter díklór-metánban, majd 47,97 ml (0,341.4 mól) Ν,Ν-dictil-etilén-diamint adtunk hozzá. Az elegyet hagytuk 16 órán .át állni szobahőmérsékleten időnkénti rázás mellett, majd a szilárd anyagot leszűrtük és díklór-metánnal mostuk. Az egyesített szőrieteket bepároltuk. így sárga színű szilárd anyagot kaptunk, amelyet erős vákuumban szárítottunk. A 114,3 g (0,328 mól) anyagot I liter etanolban jégfürdőn lehűrüttűk, majd 12,41 g rOA28 mól) nátrium-'bór-hidridet adtunk hozzá a rgen atmoszférában keverés közben, illdrogéufejlodést figyeltünk meg. 30 pere eltelte után a jégfürdot el távol ltot tűk, és a felhős sárga oldatot 16 órán át hagytuk állni s z o h a b ő nt érsekiét e η. A z ο 1 d ó s z e r t v á k u u i n b a n eltávolít o tt.uk. v 1 z e t és telített vizes konyhasóoldatot adtunk hozzá, majd az elegyet díklór-metánnal háromszor extraháítuk, Az egyesített extrakl.umnk.at kálium-karbonát fölött szárítottuk és bepároltuk.. így 112,1 g (98 %) eim szerinti vegyületet kaptunk sárga szilárd anyagként.

’lI-NMR (CDCh); (2H, m); 3,86 (2H, s), (A P C í ) talált (M H) érték. 3 50.

ő 7,66 (411, s), 7,53-7,56 (211, m); 7,40-7,44

2,47-2,75 (91-1, m}, 0,9o-l,10 (611. m); MS 351; a C.>«F.rNképlet szerint megkívánt

Α3, közbenső vegyüiet; 4“(4~trifl«or~metil-fenH)-benzonítrü [ < e) k é p! e t ű ve g y ü1 o t j

A cim szerinti vegyül etet az Al, közbenső termék szerinti módszerrel állítottuk elő 4-trifluor-metil-benzol-bórsavból és 4-bróm5 - benzo nitril bő k ’H-NMR ítU-DMSO): δ 7,99-7,94 (6H, m), 7,86 (2H, d); MS {APC1-) talált (MM) =- 248, a (Α,ιϊΙχΝΓι képlet szerint megkívánt élték; 24'’

A4. közbenső vegyüiet: 4-(4-trifluor-nxetil-fenil)~benzÍI~ 10 -amin, szabad bázis és hidrokiorid só í(d) képíetü vegyüiet.!

(a) 75.5 g (9,306 mól) A3. közbenső termék 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát eseppenként hozzáadtok 0 °C hőmérsékleten, argonaimoszférában lítinm-ainroiniiim-hidrid 460 ml 1,0M tetrahidrofurános oldatához. Az elegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd gondosan, eseppenként 8 óra alatt argonatmoszférában hozzáadtunk 17 mi vizet, 10 ml 10 %-os vizes nátríum-hidroxid-oldatot és 50 ml vizet. Az elegyet 16 órán át kevertük, majd cél i ten át leszűrtük és a szűri etet bepárol tűk. A maradékot feloldottuk 500 ml dlklór-metánban, és telített vizes konyhasóoldattal mostuk, majd szári toltuk és bepároltuk. így 66,3 g (86 %) cim szerinti ve gyű letet kaptunk krémszínű szilárd anyagként, 'íi-AMR (CDCb): 6 7,68 (411, s), 7,57 (2H, d); 7,42 (2H. d); 3,94 (2H, s), 1,50 (211, s); MS (APCP) talált (M~Nlh) - 2.35, a CuH_nF₃N képlet szerint megkívánt érték; 251.

(b) 96.7 g (0,39 mól) A3, közbenső vegyüiet 5 liter abszolút etanollal készíteti oldatához, és 200 ml tömény sósavhoz 30,0 g 10 %-os csont szenes palládiumot adtunk (54 %-os vizes paszta). Az elegyet 16 órán át kevertük 345 kPa nyomáson. További 25,0 g 10 %-os csontszenes palládiumot (54 %-os vizes paszta) adtunk az elegyhez, amelyet 345 kPa hídrogénnyomás alatt további 16 órán át kevertünk. Az. elegset eelitcn át leszűrtük, és az oldószert lehajtót2 3 .· tűk. így 102,5 g (91 %) cím szerinti ve gvü le tel kaptunk vajszínű szilárd anyagként, ’ii-NMR (d_ó-DMSO); Ő 8,61 (311, s), 7,92 (2H, d); 7,83 (2B, d); 7,80 (2H, d); 7,65 (2H, dl; 4,08 (2H, s); MS (APCi-t·) talált (M-M'H?) ^::: 235; a CmH^FíN képlet szerint megkí5 vaut érték; 251.

AS. közbenső vegyület: N~(.l-metil-pÍperidin*4“iI)~4-(4“trífluor-metU*fenil)~benziI~amin [(e) képletü vegyület]

6,0 g (20,87 mmol) A4. közbenső vegyület sósavas só, 2,56 rni (20,84 mmol) 1 -metil-píperidín-4-on, 6,20 g (29,25 mmol) nátrium10 -tríacetoxi-bór-hidrid és 1,3 ml ecetsav 50 ml diklóretánnal készített elegyét argonatmoszférában 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 150 ral 2 M nátrium-hidroxíd-oldatba öntöttük, A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháltak.

Az egyesített szerves fázisokat telített vizes konyhasóoldattal mos· 15 tűk, szárítottuk és bepároltuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (dí klór-metán, majd 97:3 térfogatarányú di ki őr-metán -.metanolos aramónium-hidroxíd) után 6,3 g (87 %} vajszínű szilárd terméket kap tünk, ’ii-NMR ICDClj); o 7,68 (4lí, s), 7,57 (211, d); 7,42 (2H, m); 20 3.87 (2F1, s), 2,82 (2.H, ra); 2,52 (1 14, m), 2,27 (314, s), 1,90-2,02 (4FÍ, ra), 1,45-1,51 (2H, m); MS (APÓM talált sMHi 349, a

CAcdl ? jN.'.PA képlet szerint megkívánt érték; 348.

A következő közbenső terméket a WO 00/66567 sz. nemzetközi közreboesátási iratban leírt módszer szerint állítottak elő,

A6, számú közbenső termék; 4-{4~klór-fenil)-benzil-amín i (f) képletü vegyület j ,

Az alábbi közbenső termékeket az Al, közbenső termék előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszám

Prekurzorok

A 7.

- B r ő m - b e n z a 1 d e h i d, [4-(4- ra etil- f e n i 1) - b e n z a 1 d e h i d

- m e í i 1 - b e η z ο 1 ·· b ύ r s a v 1

Sorszám AS.	_Frektírzorok 4 - B r ó m - b e n z a 1 d e híd, 4 -etil-benzol-b ή r s a v	t -a v f j N e v i 4 - (4 ~ e I i l - fe n i 1.) -ben z a 1 d	ehid
A9.	4 - i z o p r o p i 1 - j ó d - b e η z ο 1	i 4 - (4 - i z o p r o p i 1 - f e n i 1) - b e	n/.aldehid
	4 - f o r m. i 1 - b e η z ο 1 - b ó r s a v
A1 0.	4-brórn-o-xílol	Ϊ 4-f 3,4~d intet íl~ fenti }-be	nzaídehid
	4 fo r m i 1 - b e η z ο 1 - b ó r s a v	[
All,	3,4-difluor-jód-be η z. ο 1	ί 4 - (3,4 - d ί Π a o r - f e n i 1) - b e n z a í d e b i d
	4 - fo r mil-benzol-bórs a v

Λ kővetkező közbenső termékeket az A2. közbenső termék előállítására használt módszerrel állítottuk elő. Az :untn-prekur/orok \ag> kereskedelmileg kaphatók \oltak, vagy pedig könnyen elő lehetett őket állítani irodalmi adatoknak megfelelő módszerekkel vagy azok csekély módosításával kereskedelmileg kapható anyagokból.

Sorszám 1 Preknrzor j Szerkezet

A20. | Al. kőzb. | lg) képlet vegy. I

Al. kőzb, ; (h) képlet

A22.

vegy.

Név

N- í 2-(Ptpertdin-1 -íl)-etil] -4-(4

- tri fl uor-metil-fení D-benzíl- amin_______

N- í 2-< Pirroí idin -1 -iI)~étiI ] -4~ ~ (4 -1 r í f 11? o r - tn etil - f e η i 1) - b e n z i I -amin

Λ23.

A24.

Al, kőzb. vegy.

Al, kőzb. vegy.

Al. kőzb. vegy.

(i) képlet (j) képlet (k) képlet

.........vegv..........

A9. kőzb. vegy.

(l) képlet (m) képlet (n) képlet (±)- Na 1 -Etil-pírrol idin-2-íl-met i 1) - 4 (4 -1 r 11Ί uor-m éti 1 - f e ni!) - b enzi i-arnin____________________

N - (3 - D í e t i 1 - a m i η o - p r o p i 1) 4 - (4 - ί π Π u o r -1 n e 1 í 1 - i e n i 1} - b e n z 11 - am i n__

N - (1 - E111 - p i p e r í d t n - 4 -11 - m e t i 1) - 4 ~ (4 -1 r í fl u o r - m e t i 1 - fe n i 1) - b e n zil -ami n

N - {2 - D i e t i I - a m i η o - e 1 í 1) - 4 - (4 - rn e t i 1 - i'e n i 1) - b e n z i 1 - a m ί n_

N - (2 - D t éti 1 - atn s no - e t i 1) - 4 - (4 -etil - fent 1) - b e n z i i - a m hl_______

X ~ (2 - D i e t i l - a m ί η o - e t i I} - 4 - (4 -1 z o p r o p 11 - f e n. i 1) - b e n z i 1 -- a tn i n

7Ί

A29.

a3Ö.

AS. közb. vegy.

A 10. közh.

vegv.

.........W.X.....

(o) képlet (p) képlet

N~( 1 -Etil-piperidin-4-ii)-4-(4

- et s 1 - fen i l)-bert.zil-amin___

N-(2-Di éti 1-atntno-et 11)-4-( 3.4

- d í tn et ί 1 - fe n i 1) - b e n z i 1 -ami n

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
A 3 1.	Ali. közb. vegy.	(q) képlet	N - (2 - D i e t i 1 - a m ino-etíl)-4-(3,4~ -difin o r - f e n i 1) - b e n z i 1 - a m 1 n
A32.	Al. közh. vegy,	fr) képlet	Ν-(4~(Ρίπ·ο1ίόίη-Ι~11)-ΐΗ!ϊίΙ)-4~ -(4 -trífioor-m etil -fení!)-benzií-amin
A33.	Al. közh. vegy.	(s) képlet	N-í2-(N‘-t~butoxi-karbonil«N’-etíí~amino)~eti! j -4-(4-írifluor- m etil- fe n i 1) - h e n z i 1 - a m í n

Az alábbi közbenső vegyíti eteket az A5. közbenső vegyület előállítására használ· módszerrel állítottuk elő, A piperídon-prekorzorok vagy kereskedelmileg kaphatók voltak, vagy pedig könnyen ele lehetett őket állítani irodalmi adatoknak megfelelően vagy azok csekély módosításával kereskedelmileg kapható anyagok-

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
A40.	A4. közh. vegy.	(t) képlet	N-( 1 - Etií-pi peridín-4-11)-4-(4-1 r i Π u o r - m e 1 i 1 - fe π í i) - b e n z i 1 - -amin
A41.	A4, kőzb, vegy.	(u) képlet	N-( 1 -izopropil-pí peridin -4-11)-4- ~ {4 -1 r i 14 υ o r - m e ti 1 - f e n i 1) - b e n z 11 - -amin
A42.	A4. közb. vegy.	(v; képlet	N-(l-(2-Metoxi-etil)-piperídin- 4 - i 1) - 4 - (4 -1. r i f 1 u o r - m etil- f e níi)-benz.il-amin
A43.	A4. közb. vegy.	(x) képlet	N - (1 - Eíox i -karborti 1 -ntetil-pipe r i d i n - 4 - 11) - 4 - (4 -i r i fi a o r - n t et i 1 - fe ni!) -benzil-amin
A 44.	A6, közb. ..........y.?.gv............	(y) képlet.	N-(i~Eiii-pipendin-4íl)-4-(4- k I ó r - f e π í 1) - b e η z i 1 - a m i n
A45.	Á6. közb. vegy.	(z) képlet	N-(l~Meíil-piperidin-4~ii)-4-(4~ - k 1 ö r - f e n i 1) - h e n z i I - a m í n
A46.	Aó. közb. vegy.	1ba) képlet	N-(1 -lzopropil-piperidln-4-i!)-4- {4 - k 1 ó r - f e n i I) - b e n z i 1 - a m i n
.......A47.........	A6, közb. vegy.	(bb) képlet	N~( 1 -(2-meloxt-etíl)-píperidin-4- í 1) - 4 - (4 - k 1 ό r - f e n i I) - b e n z 11 - a m i n
A48.	A4. közb. vegy.	(be) képlet	N-( 1 t-butoxí-karbonii }-piperid i u -4 -11)- 4 - (4 - t r i 14 u o r-trt e t i 1 - feni 1)-benzil-amin

01. közbenső vegyület: S-(2.2~díflttor-benzil)-észter~lioecetsav itbd) képletű vegyület]

13,45 g (1,2 ekvivalens) kálium-tio-aeetátot adtunk részletekben 20 g (1 ekvivalens) 2,3~difluor-benzil-bromid 200 ml dimetii-formamíddal készített oldatához, és a reakcióelegyet 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, A kapott szilárd anyagot leszűrtök, és a szűri etet megosztottuk di etil-éter és viz között, A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, Szílikagélen végzett (20:1 tó r tő g a t a r á n y ú p e t r ο 1 é i e r: e t i 1 - a e e t á t ele g y) ti vegyületel kaptunk sárga olajként.

krom a t o g r a lalássál 1 8,3 5 g óim szerinΉ-NMR (CDCh): Ó 2,35 (3H, s), 4,15 (2H, d); 6,08-7,13 (3H,

m).

B2. közbenső vegyület: 2.3-difIaor-benzií-merkaptán [ (be) képletű vegyület]

18.35 g ti ekvivalens) tioeceisav-S~(2,'3-di fi uor-benzib-észter (B1 közbenső termék) és 25,11 g (2 ekvivalens) kálium-karbonát 200 rnl metanollal és 400 ml vízzel készített elegyét egy éjjelen át kevertük, majd 500 ml di klór-metánba öntöttük, A szerves fázist rnegszárítottuk és bepároltuk, majd 125 ’C-on 5,6·iü² Pa nyomás alatt 1 edeszt ill ált uk. így 12,15 g eím szerinti vegyüietct kaptunk színtelen olajként.

’H-NMR. (CDC1J: δ

1,89 (I H, t); 3,78 t2H, d); 7,05 (311,

B3, közbenső vegyület; etiI-2,4-dihidroxi~6,7-dihidro-SH- (1 {pírindin-3-karboxiláí i(bt') képletű vegyület]

10,1 g (1 ekvivalens) 2-amino-l-ciklopentén-1-karboxílát, 9,9 rnl (I ekvivalens) dieíil-malonáí és 26,7 ml (ÍJ ekvivalens) 21 tömeg%--os etanolos nátriunt-etoxid-oldat elegyét zárt edényben 96 órán át he vitettük 110 ^:>C hőmérsékleten, lehűlés után az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot vízben szuszpendáituk. A szuszpenzí30 ót vizes sósavoldattal pH === 3-ra megsavanyítottuk, és a csapadékot összegyüjiöitük, majd megszűntettük. Így 11,52 g cím szerinti vegyülnie! kaptunk világosbarna szilárd anyagként,

ΊΊ-N.MR (d_ft-D.MSO): δ 1,27 (3H, t); 2,00 (2H, qn); 2,60 (211, t); 2,73 (2H, t); 4,30 (2H, q); t 1,62 (III, széles s), 13,18 (ί H, szeles

s).

közbenső vegyüiet: 2,4-díbtdrnxl~ő,7dihidro~5H [ 1 ji (bg 1 képletű vegyülelj

1,52 g eti!-2,4-dihidfoxi-6,7~dihidro-SH- 1' 1 ]píríndín-3-karhoxilál ί B3 közbenső vegjülelí és 100 ml 2 M vizes sósasoldat eie10 g\éi egsütt eg\ éjjelen át hevítettük. Lehűlés után az. oldószert fagyasztva szárítással eltávolítottak. így 8,02 g cím szerinti vegyülelet kaptunk barna szilárd anyagként.

'H-NMR <d,,-DMSO): ó 2,09 (2H. qn), 2,72 (211. t); 2,93 (214, t); ó,S6 (IH, s); MS (APCB) talált (\H) - 152; a CdLNO? képlet

1.5 szerint megkívánt érték: 151.

BS, közbenső vegyüiet: Ijö-diklör-ö^-dihldíO-Sfi-[ Ip pl r ί n din i (b h í k é p I e t u v e g y ü let;

8,02 g 2,4-dihidroxi-6,7-dihidro-5H-(1 Jpiriridin (B4 képletü közbenső vegyüiet) és 40 ml foszfor-oxí-kloríd elegy ét egy éjjelen át hevítettük vissz.aioíyató hűtés alatt, A. íoszfor-oxí-klorid feleslegét lehajtottuk, és a maradékot jégre öntöttük, A kapott barna szilárd anyagot leszűrtük és megszűntettük. így 7,36 g cint szerinti veg y ül e te t ka pl. u n k.

’H-NMR (CDC1.0: Ö 2,17 (2H. m); 2,96 (211, t); 3,07 (2H, t);

7,12 (Ifi, s); MS (APCB) talált (M+i) - 188; a CUb^ChN képlet szerint megkívánt érték: 187.

B6, közbenső vegyüiet; 4-aiHi-8XÍ“2-kíór-6,7~dihidiO-5H [ 11» pirlndin ((hí) képletü vegyüiet 1

4,1 ml (1,2 ekvivalens) allil-alkoboli adtunk cseppenként 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 2,2 g (1,1 ekvivalens) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolaj os diszperziójának 80 mi di metii- 28 ··

-formamiddal készített szuszpenzíójához. A reakeióelegyeí 20 percen át kevertük, majd cseppenként hozzáadtuk 9,42 g (I ekvivalens)

2,4-díkÍór~6,7-dilndro-SR·-í 1 Ipítindín (185 közbenső vegyület) 70 mi dímetíl-formamíddal készített, 0 ’C hőmérsékletű oldatához. A ke5 verést egy éjjelen ál folytattuk környezeti hőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot megosztottuk víz és etíl-acetát között. A szerves fázist megszárítoítuk és hepároltuk. Szilikagélen végzett kromatografálással (toluol és etil-aeetát 10:1 arányú elegye) 8,99 g cím szerinti vegyűletet kaptunk piszkosfehér szilárd anyagit)· ként, ’H-NMR íCDCh): Ö 2,11 (2H, m); 2,84 (2H, t): 2,97 (2H, 1); 4,58 (2H, m); 5,30-5,46 (21.4, m); 5,94-6,07 (ÍR, m), 6,59 (ÍR, _S); MS (APCIf~) talált (MR) ~ 20; a CnHif'ONO képlet szerint megkívánt érték; 209.

B7. közbenső vegyület: 4~AIiii-oxí-2-kíór-6,7-díhidro~4H- [ i}pirindi«-l~oxid i.(bj) képletü vegyület]

19,5 g tl,6 ekvivalens) 3-klor-pvrbcnzoesav és 8,99 g ekvivalens) 4-aliil~oxi-2~klör-ó,7-díhidro-5H- Γ I jplríndín (136 közbenső termék) 100 ml diklór-metannal készített elegyét 4 órán át kevertük szoba hó mérsékleten argonatmoszféra alatt, majd vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepótoltuk. Szilikagélen végzett kromatografálással (5 %-os metanol dí klór-metánban)

6,98 g eím szerinti vegyűletet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H-NMR (CDCÍp): Ó 2,19 <2H, un), 2,97 (2.H, t); 3,22 (2H, t);

4.57 (2R, m); 5,30-5,45 (2R, m); 5,93-6,08 |1H, m). 6,80 (1H, s);

MS (APCH) talált (M+l) - 226; a C_hH|₂-^s{;1NO₂ képlet szerint 'megkívánt érték: 225,

B8. közbenső vegyület: 4-aiíil”«xi-2-(4~fh5or~benziltío)“6,7-dihidro-5H~ (1 Jpiríndin-l-oxíd í(bk) képletü vegyület]

1,59 g <1,2 ekvivalens) 4-fluor-bcnzil-merkapíánl argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0.372 g (1,0 ekvivalens) nátrium-hidríd ásványolajjal készített 60 %-os diszperziójának 30 ml dím et il- férni a m idd. al készített szuszpenziójához, A reakeióelegyet 20 percen át kevertük, majd hozzáadtuk 2,1 g 1 ekvivalens 4aini-oxi~2-kiór~6,7-dihidro~5íl [ 1 jpirindin-1-oxíd (B7 közbenső vegyület) 20 ml dimetii-formamidda! készített 0 *C hőmérsékletű oldatához, A keverést szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytattuk, majd az oldószert lehajtottuk, és a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist szárítottuk és hepároltuk. Szilikagélen végzett kromatograíalással (3 % metanol diklór10 -metánban) 2,65 g cirn szerinti vegyületet kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként.

’H-NMR (CDCh): 6 2,16 (2H, qn), 2.0 f (2ΪΙ, m); 3,18 (2H, ÍR 4,14 (2.11, s), 4,43 hm 5,28 (211, in): 5,84-5.97 (Ili. m). 6.57 (111, s): 7,00 (2H, m); 7,30 <2H, m): MS (APCH) talált (XCI) 332: a

CjisFNO-.>S képlet szerint megkívánt érték: 331,

B9, közbenső vegyület: 2-{4~íksor~henzíhia)-i~oxi~6,7-dÍhídm-5H- [ 11 plrindín-4~ol í(bí) kepletü vegyület 1

2,65 g 4-alHi-o.xi”2-(4-fluorbenziitio)-6,7-dihidro-5H í. 1 Ipirindin-l-oxid (B8 közbenső vegyület), 0,740 g (10 ?nol%) ttil'enil20 ~foszfin-ródíum(l)-klorid és 0,27 g (30 mol%) 1,4-díaza-bíeikloi 2.2,2) okián 90 ml e tané Hal és .10 mi vízzel készített el egyél egy éjjelen át forraltuk vísszafolyató hütő alatt. Az oldószert eltávolítót tűk, és a maradékot szilíkagélen végzett kromatograíalással (4 % metanol dl klór-in elán bán) tiszti toltuk. így 1,75 g cím szerinti ve25 gyületet kaptunk barna szilárd anyagként.

’H-NMR (d,,-DMSO): Ó 2,07 (2H, m): 2,80 (2H, t): 2,91. (2H, í); 4,14 (21-1, s), 6,58 (1H, s); 7,15 (2H, m): 7,47 (2H, m); MS (APC1?) talált (MM) ^::: 292: a Cs.díuf'NOoS képlet szerint megkívánt. érték: 291.

közbenső vegyület: 4-klór~2-(2-(2_?3-difl«or-fenií)kinolín l.(bm) képlett) vegyület j

- 70 4,76 ml (I ekvivalens) budi-lítium 2,5 M hexános oldatát eseppenként hozzáadtuk 2,4 ml (1 ekvivalens) 4-klór-kinaidul 30 ml tetrabidrof'uránnal készített, -78 ^cC hőmérsékletű oldatához. A reakeióelegyet 15 percen át kevertük, majd eseppenként 1,82. ml (1,2 ek5 vivalenst 2,3~difluor-benzil-bromidot adtunk hozzá. A keverést 1 őrán át folytattuk, majd az oldatot felmelegiteítük szobahőmérsékletre, vízzel és etil· aeetáttal hígítottuk, és a szerves fázist megszántoltuk és bepároituk. Szilikagélen végzett kromatogra Tálassal (petroléter és edl-aeetát 10; .1 térfogatarányú elegye) 3,16 g cím szelt) rinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

'll-NMR (CDCh): ó 3,23 (4H, m), 6,89-6,99 (3H, m). 78,33 (1H, s); 7,59 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,04 (111, d); 8,15 tUi. d); MS (APCIH talált AHl - 304; a Cj _?íh?⁵CiF_;<N képlet szerint megkívánt érték: 303.

A kővetkező közbenső vegyül eteket a BIO közbenső vegyület.

előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
B1 1.	4-F1 nor-benzil-broraid	(bn) kepletu vegyület	4 - (KI ó r ~ 2 - (2 ~ (4 - f 1 u o r - f e - ni I )~e ti 11 -kinolin
B! 2.	3,4-Difi uor-benzil-bromid	(bo) képletü vegyület	4-Klór-2-( 2 -(3.4-dlfluor- Te n i. 1) - éti 1) - ki η ο I i n
Bt 3.	2 .,4-1.)1 fi uor-henzil-bromid	tbp) képletü vegyület	4 ~ K. 16 r ~ 2 - (2 - ( 2,4 - d 1 f 1 u o r - feni 1 )-eti 1 )-k iuoiiu
B14.	2-l:l uor-benzíl-bromid	íbq) képletü vegyület	4- (Klór-2-(2-(2- fi u o r - le ni 1 )-etil j -kinolin
B 1 5.	3-Klór-benzi!- h re m id	íbr) képletü vegyület	4-(K.lór-2-{2~(3-klór~ feni i)-etii ]-kinolin
Blő.	2,3.4-Trifiuor- -benzii-bromid	(bs.t képletü vegyület	4-Klór~2-(2~(2,3,4-tri- f 1 u o r - f e π i!) - e 1 i I) ~ k i η o! 1 u
Ö17.	3-FI uor~henz.il- b r e m i d	(bt) képletü vegyület	4~K.lór~2-(2-(3-fluor-fenil )-e ti l-kinoli n

B20. közbenső vegyület: 2,4-l)íkíor-kínoiín í(hu) képletü vegy ölet j

31. 14 g 2,4-dihídroxi-kínol in és 40 ml foszfor-oxi-klorid «legyét egv éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A foszfor-oxi-klorid feleslegét lehajtottuk, és a maradékot jégre öntöttük. Az így kapott szilárd anyagot leszűrtük és szárítottuk. Így 13,86 g cint sze5 rintí vegyül el el kaptunk barna szilárd anyagként.

^s H-NMR (CDCl·): δ 7,82 (IH, in), 7,96 (2H, m); 8,03 (IH, d);

8,21 (IH, dd); MS (APCi) ) talált (Μ- 1} - 198; a CoHs^ChN képlet szerint megkívánt érték; 197.

Β21» közbenső vegyület: 4-aIin-a\Í~2-khSr~kinolín L(bv) kép10 le tű vegyület j

7,1 ml (1,2 ekvivalens) a 1 li 1 -a 1 koholt eseppenként 0 hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 3,83 g (1.1 ekvivalens) n á í r i u m - h i d r i d 6 0 % - o s á s v á n y ο 1 a j o s d 1 s z p e r z i 6 j á n a k 1:2 0 m 1 d i m e til- formamid dal -készített szuszpenzí ójához. A reakeióeiegyet. 2.0 percen át kevertük, majd hozzáadtuk 17,26 g (I ekvivalens) 2,4-di klór-ki no! in 80 ml dim etil -.formamid dal készített, 0 ’C hőmérsékletű oldatához. A keverést szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytattuk, majd az oldószert lehajtottuk, és a maradékot megosztottuk víz és etil-acélát között. A szerves fázis szárítottuk és bepároltuk.

Szilikagélen végzett kromatografá!ássál (toluol) 13.56 g cím szerinti vegyületet kaptunk píszkosfehér szilárd anyagként.

'H-NMR (CDCl·)'. ü 4,77 (2H, in), 5.30-5,57 (2H. m); 6,08-6,20 (IH, m), 6.73 (IH, s); 7,52 (IH, m), 7,71 (IH, m), 7,92 (IH, d); 8,17 (IH, dd); MS (APCH) talált AH) - 220; a C._?.H,_(i ³⁵ClNO képlet szerint megkívánt érték; 219.

B22, közbenső vegyület: 4-aHU-oxi~2-(2,3~diflnor-henzih.Io)~

-kineiin í <bx) képletü vegyület ] g (1,1 ekvivalens 2,3-dí fluor-benzil-merkaptánt (B2 közbenső vegyület) argonatmoszferában, 0 ''C hőmérsékleten eseppenként hozzáadtunk 0,477 g (1,05 ekvivalens) nátrium-hídríd ásványolajjal készített 60 %-os diszperziójának 50 ml dimetil-forrnamiddal készt- 32 tett szuszpenziójához. A reakcióelegyet 20 percen át kevertük, majd cseppenként hozzáadtuk 2,49 g (1 ekvivalens) 4-allíl~oxí~2-kiór-kínolin (1321 képletü közbenső vegy ül et) 30 ml dí metil··

-formamiddal készített 0 ’C tőmérsékletü oldatához, és a keverést szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot megosztottuk viz és etil-acetát között, A szerves fázist megszár Itottuk és bepároltuk. Szilíkagélen végzett kromatografálással (petroléter és tolnol 2:1 térfogatarányú elegye)

2,26 g cím szerinti vegyülnie! kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként.

’H-NMR (CDCh): δ 4,68 (5H, m), 5,34-5,53 (2H, m); 6,06-6,17 { 1 fi, rn), 6.54 (1 H, s); 6,96 (2H, m); 7,41 (2H, rn); 7,65 (Ifi, dl); 7,90 (IH, dd), 8,11 (Hl, dd); MS (APCH) talált (Mól) - 344; a ÜioHtsbhNOS képlet szerint megkívánt érték: 343.

A következő közbenső terméket a B22, közbenső vegyü let előállítására használt módszerrel állítottuk elő:

Sorszám	Prekurzorok	Sz
1323.	B21. közb. vegy., 4-fluor-benzíl· _-merkaptán	1 i>y V

ietu

Név

A1111-oxi-2-(4-íluor-benziltio) -kinolín

B24. közbenső vegyület: 4~aüh~oxi~2-(2,3-difluor-be«zihio)20 ~ő,7~dihidro~SH~ [ 1 jpirindin-I-oxid í(bzí képletü vegyület)

Ezt a vegyületet a B7, közbenső vegyületböl és 2,3-difluor-benziIdolból állítottuk elő a B8. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel.

1325. közbenső vegyület: 2-(2,3-difh«or“benziitio)-l~oxi~6,725 -dihidro-511-[ í |p»rindin~4~ol í(ea) képletü vegyület)

A cím szerinti vegyületet a B24. közbenső vegyületböl a 139. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állitottuk elő,

B26. közbenső vegyület: 3-aza~tzatGlnanhidrid [(cb) képletü vegyüld ]

100 g (1 ekvivalens) 2,3-piridln-dikarbonsavanhidrid 1 liter vízmentes teírahidrofuránnai készített kevert oldatához argonatmoszféráhan eseppenként hozzáadtunk 38-46 °C hőmérsékleten, 1,25 öra aIa1t 97,9 ml (1,1 ekv1va 1 ens) azído-1 r 1m.etil-szi 1 ánt, A hömérsékletct további 2 órán át 45-50 C-on tartottuk, majd az elegye! 30 percen át vissza folyató hűtő alatt forraltuk, szobahőmérsékletre iehütöttük és cseppenként 43 mi (1,1 ekvivalens) etanolt adtunk hozzá. 16 órán át végzett keverés után piszkos fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet leszűrtünk, mostunk és szárítottunk, így 90,7 g efm szerinti vegyületet kaptunk.

'!Í-\\1R (d_tJ~DMSO); Ö 7,25-7,35 (IH, m), 8,30-8,35 (Ifi, dd), 8.65-8,7 (IH, dd). ! 1.3 (IH, széles s).

K közbenső vegyület: 6-Metíl-l H-tieno [3,2-d ] [ .1 zin-2,4-dion íícc) képletü vegyületj

2,0 g (11,7 mmol) metíl-3-amino-5-metiÍ-tiofén-2~karhoxliátot és 0,89 g (22,7 mmol) nátrium-hidroxidot 40 ml 1:1 térfogatarányú d luxán: víz el egyben 18 órán ál forraltunk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban eltávolitottuk, A szilárd nyersanyagot feloldottuk 30 ml vízben, majd 10 pere alatt keverés közben 15 ml (30 mmol) 20 %-os teiuoios foszgén-oldaíoí adtunk hozzá. További 30 pere eltelte után a csapadékot leszűrtök, vízzel mostuk és szárítottuk, így 0,44 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

^!H-NMR (CDCl.O: δ 2,5 (311, s), 6,7 (IH, s); 1 2,5 (IH, s): MS (APCBj talált (M+H-COs) 140.

Λ következő közbenső ve gyű let eket a B30-as közbenső termék előállítására használt, módszerrel állítottuk elő.

..bofszám .........ΒΪΓ.......

Szerkezet (ed) képletü vett vü let

Név

H-Tíeno [3,2-dl ( 1,3 J oxazin-2,4-dion

B32,	(ee) kepletű vegvület	1 H-Tíeno (2,3-d 1 (1,31 oxazin.~2,4-díon
B33.	(cf) kepletű vegyü let	2-Metil-tlaztílo (4,5-d] (1,3] oxazin-5,7-dion
B34.	(eg) képletü vegvület	2-Metil-2,7-dihldropirazolo f 3,4-d 1 [ 1.,3 ] oxazin-4,6 -dión
B35,	(eb) képletü vegvület	2 - M e l i 1 - 2,7 - d i h i d r ο p 1 r a z ο 1 o ( 3,4 -dl (1,3 1 oxazin-4.6-dion
B36.	(ei) képletü vég yü let	2 - (4 - M e t o x i - b e n z i I) ~ 2,7 - d 1 h i d r o p i r a z o i o [3,4-d] [ 1,3 1 oxazin-4,6-dion
B37,	(ej) képletü vegvület	4- F1 uor- izatoi n anhidri d

Λ következő közbenső vegyük te kei Wasbburne és Park módszerével (Tel. Lett. 243 (1976)] állítottuk elő.

Sorszám	Szerkezet	Mév
B40.	(ek) képletü vegvület	5~Eti 1-3Η~ ( 1,3 j oxazín-2,6-dion
B4 I.,	(el) képletü v egy ölet	4,5-Dimetil-3H- ( 1,3 j oxazin-2,ö-díon

845, közbenső vegyöiet: l,5,6,7~tetrahidrociklopenta[d] [ í ,3] oxazin-2,4-díon í (cm) kepletű vegyüíei]

1,28 ml (I ekvivalens) tetrametii-szilii-azidot eseppenként hozzáadtunk 1,33 g (1 ekvivalens) 1 -eiklopentén-1,2-dikarbonsav10 anhidrid 20 mi dikiór-metánnai készített oldatához. Az el egyet -'elme légi tett ük 33 ⁿC-ra. Körülbelül 4 óra eltelte után a gáz tej löd és megszűnt. 1 ekvivalens etanol hozzáadása után a keverést 10 percen át folytattuk, majd az. oldószert vákuumban eitávolítottuk, és a maradékot dietil-éterrel kezeltük. így 0,74 g cím szerinti vegyületet kaptunk, ^;1Í-NMR (dc-DMSO): 6 2,00 (2H, m); 2,47 (2H. m); 2,68 (211, m); 11,8 ( IH, széles s); MS (APCI-) talált (m~l) =·· 152: a C-;H„NO₃ képlet szerint megkívánt érték: 153,

A következő közbenső vegyületet a B45. közbenső vegvület 20 előállítására használt módszerrel állítottuk elő:

Sorszám Szerkezet 1_ Név *B4Y {en) képletü 5^6^ 7,8-Tetrahi d r ο -114vegyület j-benzo í d j [ 1,3 ] oxazin-2,4-dion

B5Ö. közbenső vegyület: ettl-(2,4~díoxo~4H~pírído [ 2,3-d][ 1,3] oxazin-1 -tl)~ueetá:t ((co). képletü vegyület j

A 3-aza-izatoínsavanhídríd és a 6-aza-izatoinsav~anhsdrid 2:1 tömegarányú elegyéből 3,55 g-ot (21,6 mmol) [Synthesis, lí, 972. (1982)] részletekben hozzáadtunk 0,95 g (23,8 tntnol) nátrium-hidrid 60 %-os olajos szuszpenziójának 40 mi di metil-formám idd a 1 készített szuszpenzlöjához, 1 órán át végzett keverés után 2,64 ml

1.0 (23,8 mmol) bróm-ace tatot adtunk a reakcióé légyhez, amelyet ezután egy éjjelen át kevertünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk. A maradékhoz jeges vizet adtunk és 1 órán át kevertük. Az így kapott rózsaszín szilárd anyagot, leszűrtük, vízzel mostuk és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szári toltuk. A termék a [ 2,3-d] és a {3,2~d ) izomerek 4:1 arányú elegye volt».

41-NMR (dís-D.MSO): δ 1,21 (3H, t); 4,18 (2H, q); 4,92 (214, s),

7,45 (IH, dd), 8,47 (114, dd); 8,77 <1H, dd), MS (APCIr) talált (MAI) 251; a CiUhaNaOs képlet szerint, megkívánt érték: 250.

A eim szerinti vegyületet az alábbi módszerrel is elő lehetett állítani:

84,36 g (1 ekvivalens) 3-aza-izatoinsavanhidrid (1326 közbenső vegyület) és 94 ml (1,05 ekvivalens) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 420 ml N~metil~pirroiidonnal készített kevert elegyéhez cseppenként, 45-50 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadtunk 5 7 ml (1 ekvivalens) etil-bróm-aeetátot. 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten tartottuk az eíegyet, majd jeges fürdőn lehütöttük, és élénk keverés közben 560 ml vizet adtunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrtük, vizzel mostuk és megosztottuk etil-aeeíáí és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az oldhatatlan szilárd

- 36 anyagtól leszűrtük és kidobtuk. Az etil-aeetátos réteget' ismét mostuk telített vizes nátcium-bídrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot dietil-éíer és könnyű petroléter hl térfogatarányú elegyével kezeltük, utána leszűrtük. mostuk és szárítottuk. így 56,0 g cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér szilárd anyagként.

Az alábbi közbenső vegyüleíeket a B50. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszám	Frekurzor	Szerkezet.	Név
BS1.	B40, közb, vegy.	(ep.) képletű vegyület	E t i b ( 5 - e 111 - 2,6 - d i ο x o -68- [ 1,3 j oxazin-3-íl)-acélát
852.	841. közb. vegy.	(eq) képletű vegyület	Etil-(4,5-dímetil-2,6~ -díoxo-őH- (1,3 Ι ο x a z i n - 3 - i 1) - a c e t á t
B53.	B37. közb. vegy.	(3r) képletű vegyület	E 111 - 7 - fi u o r - 2,4 - d i ο x o -411-benzo [ d ] í 1,3 ] oxazin-1 -í 1 )-aeotál
B54.	B30. közb, vegy.	(es) képletű vegyület	E t i 1 - (6 - m e í í I - 2,4 - d 1 oxo-48-tieno [3,2-d j 11,31 oxazin-1 ~i I )-aeetát
B55.	B.33. közb. vegy.	(ct) képletű vegyület	E t i 1 - (2,4 - d i o x o ~ 4 H -tieno ( 3,2-d i í 1,3 1 oxazin-1 -ib-aeetát
B56.	B31. közb, vegy.	(eu) képletű vegyület	E t í 1- (2,4 ~ d i o x o - 4 8 -tieno ( 3,2-d j f 1,3 1 oxazin-1 -11)-aeetát
B5 7.	B32. közb. vegy.	(ev) képletű vegyület	E t í 1 - (2,4- d i o x o - 4 8 -tieno 12,3-di ( 1,3] oxazin-1 -í 1 )-aeetát
B58.	B34. közb. vegy.	(ex) képletű vegyület	EtiÍ-(ó-melil-2,4- d i o x o -48-1, í a z ο 1 ο 1 4,5 -d] fl,.3joxazín-i~il)-aeetát
85 0.	83 5. közb. vegy.	(eyí képletű vegyület	E t i 1 - (2 - rn e 1i 1 - 4, ó - d i o x o - 2,4 - d i h i d r o - p í r a z o Ιο Γ 3,4~d ] j 1,3 ] oxazín- 7-í1)-aeetát

Sorszám BőÖ.

B61

B6 2

Freknrzor

B36. közb. vegy

B45. közb. vegy

B46, közb. vesiy

Szerkezet (ez) képletü veuyüieí da) képletü vegyül et

Név

Etil-(2~{4-metoxí-benz 11) - 4,6 - d i o x o - 2,4 ·· -dihidropirazolo [3,4-d j [1,3 ) oxazin-7-ll)-acetát_

Eíii~(2,4~dioxü-1,5,6,? -1 e t rabi d r o - c i k I o p e n t a [d ] [ 1,3 ] oxazin-3-il}-acetát (db) képletü veti'

Etil-(2,4-dioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-benzoI d 1 II ,3 .1 oxazin-3-ii)acetát

B70. közbenső vegyület: S-(2,3~dÍfhior~fenil)»3~oxo-pentánsav-tere-butil-észter [(de) képletü vegyületj

1.96 g (49.1 ntmol) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperziójának 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített, jéggel hűtött kevert szuszpenziójához cseppen ként hozzáadtunk argonatntoszfcrában 7,4 ml (44,6 m m ο 1) te r c - b u t i I - a e e t o a e e t á t o t. T o v áh h I 15 perc eltelte után 18,7 ml (46,S mmoi) 2,5 M hexános n-butil-lítiumot adtunk eseppenként a rcakeióelegyhez, amelynek a hőmérsékletét lö ’C alatt tartottuk. További 20 pere alatt eseppenként 11.08 g (5.3,5 mmoi) 2,3-di fluor-benzil-hromidot adtunk az elegyhez, majd Hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. További 15 pere eltelte után a reakeióeíegyet 150 ml víz és 10 ml jégeeet elegyehez öntöttük, majd éti 1-a.eeíáttal háromszor extraháltak, és az egyesi tett extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaítal és utána telített vl15 zes konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. Az Így kapott sárga olajat finom szilikagéien végzett kromatografálással (etil-aeetát és könnyű petroléter) tisztítottuk. így 9,05 g (71 %) cím szerinti vegyülelet kaptunk sárga olajként.

’H-NMR (CDCl·.): δ 1,45 (911, s), 2,84-2,91 (2H, rn); 2,9520 -3,00 (2H, nt); 3,35 (2H. s), 6,92-7,04 <3H, m).

- 38 S7I. közbenső vegyület: 3“(terc~hutoxi~karbonil~metil-2-E2-(2,3~dtflu«r~fen ií)~etíl) -4-oxo~4H~ [ 1,8 ] nafíiridin-I ~ii)~eeet~ sav-etil-észter [(dd) képletű vegyület]

0,562 g (14,06 m m ο 1) n á t r i u m - h i d r i d 6 0 % - o s ο 1 aj o s d i s z ρ e r 5 ziójának 50 ml száraz dimeíil-formamiddal készített kevert szuszpenziójához eseppenként. hozzáadtunk 3,63 g (12,78 mmol) 5-(2,3- d i fi u o r - fe n i 1) - 3 - ο x o - p e a tán s a v -1 e r e - b u t í í - é s z t e r t (B 7 0 k ö z b e n s ő v e gyüietj. 10 pere eltelte után 3,21 g (12,78 mmol) (2,4-dioxo-4H-pírido (2,3-dj Γ1,3 1 oxazin-1 -íl)-ecetsav-etíl-észtert (B5Ö. közbenső vegyület) adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután .16 órán át kevertünk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot telített vizes atnmónium-klorid-oldattal kezeltük, majd etíl-aeetáttal háromszor extraháltak. Az egyesített extraktumokat telített vizes konyhasóoldattal rn o s t u k, m a g n é z í u rn - s z u I iá t fő lőtt szárítottuk és bet ö m é n y í t e t1 ü k.

Finom szilikagélen végzett kromalografálással (etil-aeetát és könnyű petroléter) 1,88 g (3 1 %) cím szerinti vegyüleíet kaptunk világosbarna szilárd anyagként.

'H-NMR (dí,-DMSO): δ 1,31 (3H, t); 1,63 (9H, s), 2,95-3,03 (2H, m); 3,08-3,13 (2B, tn); 4,27 (2H, q); 5,31 (2M, s), 7,01-7,11 (3H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m).

A cím szerinti vegyüleíet az alábbi módszerrel is előállítottuk:

55,9 g (| ekvivalens) B50. közbenső vegyület és 63,5 g (1 ekvivalens) B70 közbenső vegyület 700 ml dikiór-rae tannal készített jéghideg oldatához eseppenként, argonaimoszférában 45 perc alatt

2.5 hozzáadtunk 40 ml (1.2 ekvivalens) 1,8-diaza-hicikto [ 5.4,0 ] undec-7-ént, I óra eltelte után a jeges fürdőt eltávolítóitok, és további 2,5 óra eltelte után az elegyed telített vizes arnmóníurn-klorid-oldattai mostuk, majd nátri unt-szül fát fölött szárítottuk és be pároltuk. A nyersterméket finom szilikagélen kromatografáliuk (etíi-aeetát és díkiór-metán). maid könnyű petroléterrei kezeltük. Így 80.27 g cím szerinti vegyüleíet kapunk.

Λζ, alábbi, közbenső vegyületeket a B7I, közbenső vegyüiet előállítására használt módszerrel állítottak elő.

Sorszám. ]	Pre kurzor	Szerkezet	Név
B?2.	B51, közb, vegy.	(de) képíetü vegyüiet	2~ [ 2~(2,3~D.ífluor~feni.l)-et..ií)- - 3 - i e r e - b u 1 o x í - k a r b ο π 1 í - 5 ~etil-4”Oxo-41f-piridín-1.~il i - - e e e t s a v - e t i 1 - é s z t e r
B73.	Ö52. közb. vagy.	(df) képíetü vegyüiet	2- [2-(2,3-Difluor-fenil)~etil)-3-t e r e - b ti toxi-karbonil-5,6-dimetli~4-oxo-4H-plrídin -1 -ül -ecetsav-etil-észter
B74.	B54. közb. veg\.	(dg) kepletü vegyüiet	5-í2-(2.3-Diíluor-íeuí!)-e(í!)- 6 -1 e r c - b υ t o x i - k a r b ο η 11 - 2 - m e til-7-oxo-7M-tíeno [ 3,2-b]pirídírt-4-il ] -eeeisav-etil-észter
B75.	B55, közb. vegy.	(dhl képíetü vegyüiet	2- {2-(2,3-Di ΙΊ uor-íeníl)-e(il)- 3 - te r e - b a t o x i - k ar b ο η í 1 ~ 4 -oxo-4H-iieno [3,4-bjpiridín-4-ii.] -ecetsav-etil-észter
B76.	135 8, közb. vegy·	(di.3 képíetü vegyüiet	2- [ 5-(2,3-Dlfluor-feni 1)-éti1}- 6 -1 e r c - b u t ο x i - k a r b ο η i 1 - 2 - tn e t i 1 - 7 - o x o - 7 H -1 i a z ο 1 o f 4,5 - b ] piritlin.-4-ί| i -eeetsav-ctil-észter
r B77.	B59, közb. vegy.	(dj} képíetü vegyüiet	2- í 5-(2,3~D.ífluor~fenil)-etji} 5 -1 e r c · b u t o x i ~ k a r b ο n i 1 - 2 - tn e til-7~oxo~7H~tiazolo [3,4-h]pindin-7-ί I ] -eeetsav-etil-észter
B78.	B6 1, közb, vegy.	(dk) képíetü vegyüiet	2- i 2-(2,3-Difluof-fenil)~etil)~ - 3 -1 e r - b u t o x i - k a r b ο η 11 - 4 - ο x o -5,6-trimetiíén-piridín-1 ~il] -ecetsav-etil-észter
B79.	Bö2. közb. vegy.	(dl) képíetü vegyüiet	2- í 2-(2,3-Difiuor-feni!)-etil)- - 3 -1 e r c-butoxi-karb o níl-4- - ο x o - 5,6 -1 e 1 r a m e t i I é n - p i r i d i n -1 -ii ] -ecetsav-etil-észter

B8(L közbenső vegyüiet; 5-(2,3-dinuor-fenU)~3-oxo~pentán~ sav-etil-észter [(dm) képíetü vegyüiet]

- 40 10

A eim szerinti vegyületet etíl-ueetoacetátbóí a B70. közbenső vegyület. előállítására hasznait módszerrel állítottak elő, d-l-NMR (CDCM: 6 1,27 (3H, 0; 2,86-3,02 (411, m), 3,43 (2H, s), 4,18 (2H, q); 6,92-7,07 (311, m).

B91. közbenső vegyület: efil-2-[6“(2-(2_?3-<iiflttör«fenil)-etíl}-2~(4-metoxi~henzil)~4~ox0-2,4~dihi<lropiraz0Íö £ 3,4-bJpimdi«~7H]-aeetát ((dn) képletű vegyület]

0,315 g nátri um-hidridhez 8 ml száraz dimeíál-íormamidbán 0 ^cC-on argonatmoszférában eseppenkéní hozzáadtak 2,23 g B70. közbenső vegyület 8 ml dimeiil-forraamiddal készített oldatát, 30 percen át 0 ’C-on végzett keverés után hozzáadtuk 2,82 g BóO, közbenső vegyület száraz dimetil- fór mamiddal készített, oldatát, majd az. elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 4 órán át szobahőmérsékleten való állás után. az elegyet telített vizes ammönium-kloríd-oldatba öntöttük, majd etil-aeetáitaí extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk és

CSŐK kenteit nyomáson bepároltuk. így egy olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromniografált unk, A kapóit 2,3 g sárga olaj 0,50 g tömegű részét 5 ml TFA-han 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároltuk. A maradók egy részét 5 ml dl fenti -éterhez adtuk, 40 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd íehűröltük és hexánba öntöttük, A csapadékot leszűrtök és hexánnal mostuk. így a eim szerinti vegyületet kaptuk, ‘H-NMR (CDCh): ö 1,27 (311, t); 2,81 (2H, m), 3.01 (2H, m); 3,81 (3H, s), 4,25 (211, q); 4,93 (211. s), 5,27 (21L s). 5,96 (1H, sk 6,88-7,1 0 (5ΙΊ, m), 7,3.3 (2H, d); 7,88 (111, s).

B92, közbenső vegyület: etíl~2~ [6-(2-(2,3-díf!«or-fenil)~etB)-4~oxo2,4-dihidr0pirazol0 [3,4~bJpírídin-7-4I3 -acélát l (do) képletű vegyület!

0,4<8 g B9 1. közbenső vegyület és 50 ml ΪΤΛ keverékét 17 órán át forraltuk vlsszafolvaió hűtő alatt, maid a TFA-t vákuumban elta. 41 volítottuk. A maradékot diklór-metánnal extraháltuk, és az egyesített ex (faktumokat szilíkagélen kromatografáltuk (10 % metanol diklór-metánban). így 0,23 g (64 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sötét szilárd anyagként, ‘H-NMR (CDCH): 6 1.27 pH, í); 2,85 (2H, m); 3,02 (2H. m);

4,25 (2H. q); 4,07 (2H, s), 6,01 (IH, s); 6,05-7,00 pH, m), 8,2.4 (IH, s),

B93. közbenső vegyüiet: 5-(2-(2,3-difIu0r-feniI)-etil)-3-(pÍrazoi~4“H-aniiao)-pent-2~énsav~etil-észter ((dp) képletű vegyülő let]

3,55 g (1 ekvivalens) 4-nitro-pirazolt 150 ml etanolban hidrogéneztünk 10 %-os csonfszenes palládium fölött, majd a katalizátort leszűrtük, 8,0 g (1 ekvivalens) B80 közbenső vegyületet adtunk az eiegyhez, és az oldószert vákuumban eltávolítójuk, 0,5 ml tömény sósavat adtunk a reakcióelegybez, amelyet ezután argonatmoszférában 2 órán át 100 hőmérsékleten hevítettünk. Etil-aeetát hozzáadása után az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Szilíkagélen végzett króm atogra fá I ássál (dikiór-rnetán/etíl-aeelát) 5,7 g (56 %) cím sze20 riníi vegyületet kaptunk halvány szilárd anyagként.

Ί-1-ΝΜΚ (CDCb): δ 1,20 pH. t); 2,48 t2H, t); 2,80 (211, t);

4,15 (2H, q); 4,74 tIH, s); 6,78 (IH, m). 6,05 (214, m); 7,46 (2H, s); 0,75 (IH, s); 11,1. (114, széles s).

B94. közbenső vegyüiet: 5-(2-(2,3~€lín«oF-íe»il)-etíl)-2,425 -dihidropirazoio (4,3-b]píridin~7-0n l(dq) képletű vegyüiet ]

6,7 g B03 közbenső vegyületet adtunk részletekben visszafolyató hűtő alatt forralt 100 ml Dowtherm-hez, és a hevítést 1 órán át folytattuk. Lehűlés után az elegyet hexánba öntöttük, majd a képződött csapadékot leszűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. így 4.5 g (78 %} cím szerinti vegyületet kaptunk.

Η-NMR (d₆~DMSO}: δ 2,89 (2Η, m); 3,06 (2Η, rn); 5,81 (ÍH, s); 7,07-7,36 (3H, m), 7,76 (IH, s); 1 1.7 (IH, széles s), 13,6 (IH, széles s),

B95, közbenső vegyület: 7-kíór-5-(2-(2,3-'dlfIuor-fenil)-etil)-2,4-dihÍdropirazolo [4,3-h|phídht [ (dr) kepletü vegyület]

4.5 g B94. közbenső vegyület és 90 ml foszfor-oxi-klorid elegyét órán at forraltuk visszafolyató '5 alatt. Λ foszfor-oxi-klorid feleslegét vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot vízbe öntöttük, majd nátri áru-hidrogén-karbonáttal meg! ú gosí tót tűk. A terméket etil-aeetáíba extrahaltuk, és az extraktamokat megszáriiottuk és bepároltuk. így 4,6 g (96 %) eirn szerinti vegyületel kaptunk.

Ή-NMR (CDCh): fí 3,22 (4H, m), 6.89-7,06 (3H, m), 7,21 (1 H, sít 8,34 (ifi, s); 1 1,0 (111, széles s).

Ö96, és B97. közbenső vegyületek: 5-(2~(2_t3~dtfIuor-fenn)-etil)~l-metil~2,4-díhidropirazolo [4,3-b|pírídín-7-on és 5~(2~ ~(2,3-difl«or-fenil)“etn)“2-metil-2,4~dihidi*opirazolo (4,3-5)pírídin-7-on [ (ds) és (dt) képletű vegyületek.]

-1,3 g (l ekvivalens) B95. közbenső termék. 1.5 g (2.5 ekvivalens) nátrium-hidroxíd és 1 5 ml 90 %-os vizes etarról elegyét visszafolyató hütő alatt forraltuk, majd cseppenként gondosan hozzáadtuk 1,83 m! (2 ekvivalens) jód-metán 15 ml dietil-éterrel készített oldatai, 3 órán át visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után további 2 ekvivalens jód-metání adtunk az elegyhez, majd a forralást 2 órán át folytattuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk etil-aeetáíban, és az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. így a termékek nyers keverékét kaptuk körülbelül 3;2 arányban. A két vegyületel szilíkagélen végzett kromatografálással választottuk el egymástól (diklór-rnetán - etil-aeetát), A kezdeti frakciók az I-metsl-izomert adták (2,1 g B96 közbenső vegyület); ’H-NMR {CDCh): δ 3,17 (4H, m), 4,36 (311, s), 6,90-7,04 (311, m),

7,12 , s); 8,15 (IH. s). A későbbi frakciók adták a 2-mctil·

- 43 -izomert (1,2 g B97, közbenső ve gyű let); (4IL m), 4,29 (3H, s), 6,90-7,04 (3H, m), A két Izomer azonosságát NOE-kísérletek ^!H-NMR íCDCh): 6 3,16 7,15 (1 14, s); 8,14 (111, s). megerősítették.

898. közbenső vegyület: 5-(2-(2,3~dintt0r~fe»tl)-eíil)~ l-meül-2,4-dihidropirazolo [4,3~b|ph'idin-7~ön [(du) képletü vegyület]

2,1 g E196. közbenső vegyület, 10 ml 2 M sósavoldat és 3 ml dioxán elegyét 4 napot: ás. forraltuk visszuíolyató hűlő alatt, majd diklór-mctán és metanol elegyével cxtraháltuk, Az extraktumokat megszáritottuk és bepároltuk. így 1.7 g mim szerinti vegyületet kap15 ’H-N.MR (dó-D.MSO); δ (Ibi, s); 7,12-7,33 (3H, m>, (APC1+) talált (M+l) - 290

2,98-3,14 (414, m), 4,22 (3H, s), 6,22 7,89 (1 H, st, 13 OH, v széles s); MS . a CjíH-.jPANjO képlet szerint megkívánt érték: 289,

899, közbenső vegyület: 5 - ( 2 - (2.3 - d 1 f hí o r - f e n i 1) - e í 11) - 2 - m e 111 -2,4-dshidro-psrazolo [4,3-b]ptridin-7~on |(dx) képletü vegyület]

A 897. közbenső termék hidrolízisét a 898, közbenső termék előállítására használt, módszer szerint végeztük.

’H-NMR (d_b-DM5O): δ 2,82 <2H, m); 3,03 (211, m); 4.02 (3H,

s), 5,66 UH, s); 7,10 (214, ml; 7,25 (114, m), 8,00 UH, s); 11,5 (114, v széles s); MS (ÁPCH) talált (MM) - 290; a CMfJüMO képlet szerint megkivánt érték; 289,

8100. közbenső termék: dinietil-oxo-szulfónium-2(etoxí»karb0niitnetü-amifto}-bettzoil~meühd ftdy) képletü vegyüld ] g (0,45 rnol) trimetil-szulfoxóníum-jodid I liter dimetil-szulfoxídda! készített oldatához 5 ’C hőmérsékleten 19,4 g (0,485 mól) nátrium-hidridet adtunk. 0,5 óra alatt 60 %-os olajos diszperzió alakjában. Az oldatot további 0,5 órán át kevertük, a reakció megszűnéséig, Ezután HÖ g (0,44 mól) etil-2-(2,4-dioxo-4H-benzo~ [d ] [ 1,3 j oxazin-1 -ilí-aeetátot adtunk 0,33 óra alatt, az oldathoz, és az elegyet. további 3 órán át kevertük, majd 1,5 órán át 50 ’C hőmérsékleten melegítettük, A környező hőmérsékletre való lehűlés után az oldatot jégre öntöttük, A csapadékot leszűrtük, majd vízzel és utána pentánnal mostuk. A szilárd anyagokat vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítottuk. így 124,4 g 194 %) terméket kaptunk, ’H-NMR <d*-DMSO): Ö 1,2 (314, t); 3,5 (ÓH, s), 3,98 (2H, d);

4,15 (214, q); 5,46 (114, s); 6,44 (IH, d); 6.52 (I H, t); 7,17 (I H, t);

7,47 (1H, d); 8,93 (114, széles t).

A következő közbenső termékeket a B10Ö. közbenső termék előállítása kapcsán ismertetett módszerrel állítottuk elő.

HSörszáid	Prekurzor	Szerkezet	Név
BI01.	BS3. közb. vegy.	(dz) képletü vegyület	D i m e t í 1 - ο x o - s z u 1 fό n i u m - 2 - - (e t o x i - k a r honit- m etil - - a m í tt o) - 4 - fi u o r - b e η z o i 1 - m e lílid
B 102..	1356. közb. vegy.	tea) képletü vegyület	D i m e t i 1 - ο x o - s z u I f ó n i u rn - 3 ~ (e t o x i - k a r b ο η i 1 - m e t i 1 - a m 1 η o) ~ 11 e n - 2 - í I - k arb ο η i 1 -metl 11 d
BIO 3.	B57. közb.	(eb) képletü vegyület	D i m e t i I - ο x o - s z u I fó n i u m - 2 ~ (e t o x i - k a r b ο η i 1 - m e t í - a in í no) -11 e n - 3 - í 1 - k a rh ο n i 1 -raetílid
BI04.	B59. közb. vegy.	(ee) képletü vegyület	D i tn etil- ο x o ~ s z u í tő n t u rn ~ 3 - (e t o x i - k a r b ο π í 1 - m e t í 1 -amíno)- 1 -meiil.~pirazin~4-.il-karhonü-metilid
Bí 05.	B50. közb. vegy.	(ed) képletü vegyület	D i meí í 1 ~o xo~ s zul fő níutn-2-f e to x i ~ k arb o ni 1 ~ m et í 1 - a m 1 η o) - p í r í d i n - 3 ~ i 1 - k a r b ο n i 1 -metilid

M BltÖ, közbenső vegyület: 5~(1-(2,3-difluor-benziltio)-1-fenil~araínOi«etilén)-2,2-dimetil~ [1,3] dioxán~4,6~dion Γ (ee) képlet ű vegyület 1

- 45 7,45 g nátriura~hidrid argonatmoszférában hexánban mosott 60 %-os olajos diszperziójához 270 mi N-metíl-pirrolldont (NMP) adtunk, majd az elegyet jeges sófürdőn lehütöttük, 26,8 g 2,2-dimetil-1,3~dioxán~4,6-dlont adtunk 20 perc alatt részletekben az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 5 ’C és 10 ’C között tartottuk, A hozzáadás alatt gázképződést észleltünk, Áz elegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 15 pere alatt 25,2 g fenil-izotioeíanátot adtunk hozzá. 2.5 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet lehütöttük 15 ’C-ra hideg vízfürdőn, majd 10 pere alatt

38,6 g 2,3-ditluor-benzil-hromidot adtunk hozzá, és a keverést egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytattuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk 1.2 liter etilaeetát és vsz között. A szerves réteget további vízzel, majd telített vizes konyhasóoldaital mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az. oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot 40-60 ’C hőmérsékleten peiroléterrel kezeltük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük. Metil-t-butil-éterből végzett átkrisiályosítással 51,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd ars v ágként.

41-NMR (do-DMSO); <5 1,64 (óbl· s), 4, ló (211, d); 7.1-7,25 (2H. m); 7,25-7.5 (614, m), 12.12 (114. széles s): MS (APCI-) talált (M-i) ^::: 41)8; a ί’;;44|·;Γ;·ΝΟ.<.8 képlet szerint megkívánt érték: 405.

Bili, közbenső vegyület: eíll-2- [ i-{2,3~dífluor-benziltlo)~ 1 -(2,2~dtmefíi-4„6~díoxo- [1,3] di«xán-5-ilidén)~metil] -fenil-aminoj-acetát i'(ef) képletü vegyület]

1,0 g nátrium-hidríd argonatmoszférában hexánnal mosott 60 %-os olajos diszperziójához 30 ml M-rnetil-pírrolídont adtunk. 10,0 g 5-1 1 -{2,3-dífluor-benziltio)-1 -fenii-amino-metilén 1 -2,2-dsmeíil f 1,3 ] dloxán-4,b-dion (Bt 10. -pirrolídonnat készített oldatát sokfélén fecskendőn keresztül I közbenső vegyület) 20 ml N-metiiadagoltuk az elegyhez szohahömér5 pere alatt, majd az elegyet 30 per- 46 ·· een át kevertük. 4,5 g hróm-aeetát hozzáadása után az elegyet 6 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítettük, majd .megosztottuk etil-acctát és viz között. A. vizes réteget további etil-aeeiáiíal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket további vízzel és telített vizes konyha5 sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, Az így kapott narancsszínű olajat dietií-éterrel és 40-60 ’C hőmérsékletű petroléterrel kezeltük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük, majd meíi 1-t-buíi 1-éterböl átkristályosítottuk, így 7,3 7 g cím szerinti velő gyületet kaptunk.

'H-NMR (dö-DMSO): Ő 1,24 (3H, t); 1,55 (61L széles s), 4,19 (211, q); 4,37 (2H, dí; 4.8 1 (2H, széles s), 6,85-7,5 (8H, 2xrn).

8U2, közbenső vegyület; 2-(2-(2,3-difluor~fenil)~etil)-6~!t«e~ ttl-pirido (1,2-ajpirimsd-4-οη (teg) képletü vegyület]

0,55 g (I ekvivalens) 2-amino-6-metil-pírídin, 1,5 g (1,15 ekvivalens) 1880. közbenső vegyület és 3 ml p öli foszfor sav elegyet 6 órán át hevítettük 110 ’C hőmérsékleten, majd jeges vizet adtunk hozzá, és az oldat pH-ját vizes nátrium-hidfoxid-oldattal 7-re állítottuk be. A képződött csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és meg26 szárítottuk. így 1,3 g cím szerinti, vegyületet kaptunk.

'H-NMR (dft-DMSO); ö 2,89 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,12 (21Ϊ,

m); 6,11 (IH, s); 6,62 (IH, d); 6,95-7,04 (3H, m), 7.35-7,44 (2H, m). MS (APCl-t) talált (M+1) - 301; a Cr/HuF^N^O képlet szerint rn e g k i v á n i é r t é k: 3 0 0.

7.5 ΒΠ3. közbenső vegyület; 2-(2-(2,3-difluor-fenil)-etíl)-7~me~ tü-1 (1,8 ] naítirklln-4-on [ (eh.) képletü vegyület ]

1,0 g 13112. közbenső vegyület és 10 ml difenil-éter elegyél 4 órán át forraltuk visszafolyatő hűtő alatt, majd lehütöttük 0 ^sC-ra. Az így kapott szilárd anyagot leszűrtük, hexánnal alaposan mostuk és megszárílöttuk. így 0,67 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

- 47 'H-NMR (dú-DMSO): δ 2,58 (3H, s), 2,91 12H, m); 3,09 (2H, m), 5,90 (1H, s); 6,62 (ifi, d); 7,10-7,30 (411, ra), 8,26 (1H, d); MS (APCB) talált (MM) 301; a CívHuFANjO képlet szerint megkívánt érték: 300,

Cl, közbenső vegyüiet: 2-(2<3-difluor-benzihio)~I H-kinolin'-4-0'»· i(ei) képletü vegyüiet]

2,24 g 4-a!liI-o.xi~2-(2,3-difluorbenzdltio)~kinolín (822. közbenső vegyüiet), 0,301 g (5 moi%) trifeni J-tószfin-ródíum(l)-kiorid és 0,147 g (20 mol%) i,4-diazobiciklo [2,2,2) oktán 30 ml etanollal és 1,5 ml vízzel készített elegyél 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, Az oldószert eltávolUoituk, és a maradékot megosztottuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist megszárítottuk és bepároltuk. Szilíkagélen végzett kromatografálással (4 % metanol diklór-metánban) végzett tisztítás után 1,25 g cím szerinti vegyületeí kap15 tünk piszkosfehér szilárd anyagként.

fi-NMR f tL-DMSO): δ 4.55 (2H, s), 6,37 (IH, széles s), 7,15 (1 H, rn), 7,31 (3H, m), 7,65 (2H, m): 8,02 (Ifi. d); I 1,75 (1 H, széles s); MS (APCB) talált (MM) - 304; a CdLLNÖS képlet szerint megkívánt érték; 303,

Az alábbi közbenső vegyületet a CL közbenső vegyüiet előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszán? .........C2~

Prckurzor

B23. közb.

Szerkezet (ej) képletü vegyű let

Név

2-(4- FI.uor-benzi 11io)-1H· -kínoiin-4-ou

C3, közbenső vegyüiet: 2-(2-(2,3-dÍt'Iuor~fenií)-ef ?I)~! íi~ 25 -kinoSln-4-on ((ek.) képletü vegyüld 1

2,83 g 4~kíór-2~(2,3-dífluor-íenil-etíi)-kinolint (B10 közbenső vegyüiet) 15 ml 2 M vizes sósavoídatban és 6 ml dioxánban 72 órán át forraltunk vísszafolyatő hűtő alatt. A reakeióeiegyet 90 ml diklőr-metánnal és 10 ml metanollal extraháltak, majd a s/enes fázist

- 48 megszárítottuk és bepárolíuk. így 2,61 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként.

’H-NMR (d_ö-DMSO); δ 3,15 (4H, s), 6,46 (ÍR, s); 7,15 (2H, m); 7,27 (ÍR, ni), 7,51 (IH, m), 7,82 (2R. m); 8,15 (IH, d); MS (APCI + ) talált (M-H) ^::: 286; a C'ítRs-RBNO képlet szerint megkívánt érték: 28 5,

Az alábbi közbenső vegyöleteket a C3. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő:

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet j Név
C4,	131 1. közb.	(el) képletü ve-	j 2 - (2 - (4 -F1 uor-fen i 1)- e 1 i 1)
	vegy.	gyület	- i H · ki nol in-4-on
C5.	B12. közb.	(em) képletü	2 - (2 - (.3,4- D i fi uor- fen í 1) -
	...........................	vegyület	-etil)-! FI-kinoRn-4-on
C6.	B13. közb.	(en) képletü ve-	2-(2-(2,4- Di fi uor- fen í 1)-
	..............«a___________	gyület	-etil)-1 H~kinolin~4-on
C-.	B14, közb.	(eo) képletü ve-	12-(2-(2- ΡI no r - f c n i I) - e t i 1)
	; vegy.	______gyület	1 -1 R-kinolin-4-on

RI 5. közb. I tép) képletü ve- 12-(2~(3-K.íór»feni l)-etil}CÁvegy, i gyület B16. közb, i (eq) képletü vet -1 R-kinolín-4-on

-(2-( 2,3,4-Trffluor-fevegy, | gvület hiih-etil)-1 H-kinolin-4-on

CIO.

BÍ7, közb. I (er) képletü vevegy.

2-(2-( 3-Fiuor-feni!)-e(í !.)-1 FI -kinolin-4-on

Cn. közbenső vegy ölet; 2~(4~fluor-benzlltio)-1,5,6,7-íetrahidro- [ l|pirntdin~4-on [(es) képletü vegyületj

1,54 g 2-(4-fluor-beuzi!iio)-1-oxí-6,?-dihidro-5Fi í 1 jpirinüin-4-ol (B9, közbenső vegyület) és 0,3 g 20 tömeg%-os esontszenes palládium elcgyét 80 ml ecetsavban egy éjjelen át melegítettük hidrogénatmoszierában 345 kPa nyomás alatt, A katalizátort kiszűrtük, és az. oldószert, lehajtottuk. Így 1.21 g cint szerinti vegyületet kaptunk barna hab alakjában, ’H-NMR tCDCR): Ö 2,03 (2H, m); 2,81 (4R. m), 4,14 (2H, s).

6,46 (IH, s); 6,80 (211, m); 7,2 (2R, ni); MS (APCH) talált íM+1} 276; a C15H14FNOS képlet szerint megkívánt érték; 275.

Az alábbi közbenső vegyületet a Cll. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő:

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
C)2.	1325. közb. vegy.	(et) képletö vegyület	2-(2,3-01 fi- u o r - b e n z í 11 i o) - -1,5,6,7~icirahídro~ ( 1 jpirindin- -4-on

01« közbenső vegyület: [2-(2,3-difl«or-benziltio)-4-oxo-4H-kíitolín-1 -í!3 -ecetsav-tere-hutii-észter l(eu) kepletü vegyület j

1,52 ml (1,05 ekvivalens) butil-lítium 2,5 M hexános oldatát argonatmoszférában cseppenkent hozzáadtuk 1,1 g (1 ekvivalens) 210 -(2,3-difluor-benziltio)-1 Ii-kinoltn-4-on 20 ml tetrabidrofuránnal készítőit, 0 ’C hőmérsékletű oldatához, A reakeióelegyet 10 percen át kevertük, majd 1,76 ml (3 ekvivalens) t-butil-bróm-aeetátot adtunk hozzá, és a keverési 60 órán át 45 °C hőmérsékleten Folytattuk. Az oldatot 40 mi diklór-metánnal hígítottuk, és vizes ammónium15 -kloríd-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk, Szilíkagélen végzett kroroaí o g r a iá lássál 1 5 % 12 M a m m ó n i a m e t a η ο 1 h a n) d í k 1 ó r m e t á n b a n j 0,193 g eim szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként, 'll-NMR (CDCb); ő 1,44 (914, s), 4,29 (21L s), 5,30 (2.14, szé20 les s), 6,45 (IH, s); 7,06-7,24 (4H, m), 7,39 (114, t); 7,63 (IH, dt);

8,41 (114, dd); MS (APCH) talált (MM) - 418; a C₂2lbiF₂NO₅S képlet szerint megkívánt érték: 417,

Az alábbi közbenső vegyületeket a Dl, közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
D2,	C3. közb. vegy.	(ea) képleté vegyület	[ 2-(2-(2,3-Difluor-fenil)-eti i)~ -4-oxo-4H-kinolin-1 -il 1 -eeets a v -1 e r c - b u í i 1 - e s z t e r

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
03.	C2. közb. vegy.	(ex) képléfii vegyület'	[ 2 - ( 4 - F1 u o r - b e 1ι z i 11 i o ) - 4 - ο x o -4H-kinoiin-1 -il j -eeetsav-tere-butíl· észter
04.	C4. közb, vegy.	(ey) képietü vegyület	[ 2 -(2 - (4 -Fluor- fen i 1}- et i 1j -4 - -OXO-4H-fcsnolin-1 -il j -eeetsav-tere-butil-észter
05.	C5, közb. vegy.	(ez) képiéin vegyület	1.2 - (2 ~ (3,4 - D ί Ω u í 5 r ~ f e η i 1} - e t i 1} -4-oxo-4H-kinolín-1 -il j -ecetsav-terc-butíl-észter
06.	C6. közb. vegy.	(fa) képletü vegyület	(2 -(2-(2,4 - D i fi u o r > f e n i 1) etil) -4~oxo-4H“kírtolin-1 -il ) -ecets a v -1 e r e - b u t i 1 - é s z t e r
07,	C7. közb. vegy·	(Cb) képletü vegyület	í 2-(2-(Fluor-feni!)-etil)·-4-oxo·· -4H~kinolin~l-íl ] -eeetsav- tere-butil-észter
08.	C8. közb. vegy·	(fc) képletü vegyület	Γ 2 - (2 - (3 - K1 ó r - f e η í 1) - e t ί 1) - 4 -OXO-4H -kinolín-1 -il ] -ecetsav-terc-butil-észter
09,	CO. közb. vegy.	(fd) képletü vegyület	(2-(2-(2,3,4-Tri fi uor-feníl)-et.il }-4-oxo-4 H-kinoli η-1 -il 1 - e e e t s a v -1 e r e - b u t i 1 - é s z t e r
DK).	CIO. közb. vegy.	Ke) képletü vegyület	L 2. - (2 - {3 - F! n o r - f e π i 1) - e t í 1) - 4 -oxo-4H-kinolín-1 - i 11 -ecetsav-tere-butil-észter
Dl 1,	1399. közb. vegy.	(ff) képletü vegyület	t-Botil-[ 5- (2-(2,3-di fluor-fért í 1) - e t í 1) - 2 - na e t i 1 - 7 - ο x o - 2,7 - d 1 b i d r o p i r a z olt.} 14,3 ·· b ] p i r i d ί n - 4 -í! ] -aeetát
012.	1398. közb. vegy.	(fg) képletü vegyület	t.~ 13 }.iti 1 - [ 5 -(2 -(2,3 -d i Π uo r- fe n i 1} - e í i 1) ~! - rn e t i 1 - 7 - ο x o - 2,7 - d i h í d r o p i r a z ο 1 o [ 4,3 - b j p í r i d i n - 4 -il1 -aeetát
013.	C l 2. közb. vegy.	(fh> képletü vegyület	5-Butil- [ 2-(2,3-difiuor-benzilti o)-4-o xo-5,6-tri nteti lén-pirídist- .1 - il j -aeetát
014.	C3. közb. vegy.	(fi) képletü vegyület	M e t i 1 - 2 - (2 - (2 - (2,3 - d ί Π u o r - fe níl)-etil)-4~oxo-4i-l~kinol.ts'i~ 1 -il )· aeetát
015.	B!.13. közb. vegy.	(íj) képletü vegyület	Etil- [2-(2-(2,3-difluor-fenti)-etil)-7-metil-4~ox0-4H- [ 1,8 1naftirídín-1 -il 1 -acélát

-51 D2(L közbenső vegy ölet: [ 2~(4~fluor-benziltio)-4-oxo-4,5,6*7-tetrahidro- [ 1 jpirindin-l-il] -eeetsav-terc-hwtií-észter f (fk) képletü vegvületj

1,21 g (1 ekvivalens) 2-(4-f1uor-benziltio)-1,5,6,7-telrahidro5 - [1 lpinndin~4-on (Cl 1, közbenső vegvület), 3,1 8 g (3 ekvivalens) t-butíl-jód-aceiál és 3,05 tnl (4 ekvivalens) díizopropil-etii-amin 40 ml díklór-metánnal készített elegyét argonatmoszférában 48 érán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldatot vizes ammőnium-klorid-oldattal és vizes nütriunt-hidrogén-karbonát-oldattai mostuk,

Szárítás és bepárlás után szilikagélen végzett krotnatograíáiással (5 % metanol diklór-metánban) 0,983 g eím szerinti vegyületet kaptunk, píszkost'ehér hab alakjában, ’H-NMR (CDCh): δ 1,47 (9H, s), 3,09 (2H, m); 3,84 (4H, m), 4,07 (211, s), 4.56 (2H, s), 6,45 (1 H, s); 6,99 (2H, m); 7,25 (2H, m);

MS (APCP ) talált (AP I) ^::: 390.; a CjíIh.íFNOiS képlet szerint megkívánt érték: 389.

D 2 5. k o z, b e n sö v e gy ölet: e tt1 - (2 - ( 2,3 - d 1 í íuo r - b e » z ί I ti o) - 4 - ο x o ~

-4H-kinolin-Í~il)-aeetát | (fi) képletü vegyületj (a) 0,30 g (1,01 mmol) dímetil-oxo-szulfónium-2-(etoxi-kar20 boníl.-metil-am.ino)-benzoíl~meíilid (B100, közbenső vegyületj. 0,13 ml (2,05 mmol) szén-diszuifid és 0,35 ml (2,02 mmol) dsízopropíl-etil-amin 4 ml dimetil-fnrmamiddal készített elegyét 18 órán át rázattuk argonatmoszferában. majd 0,42 g (2,02 mmol) 2,3-difiuor-benzíl-bromidot adtunk hozzá, és a reakeíóelegy rázását további 7 órán át folytattuk. Az oldatot betöményítettük, és a maradékokat etíl-acetát és víz között megosztottuk. A szerves részt elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük, A maradékot szilikagélen végzett krotnatograíáiással tisztítottuk, gradiens eluálószerkénf diklór-rnetánt és végül diklór-metán és dietil-éter

3:1 térfogatarányú elegyét használtuk. így 0,14 g (36 %j cím szerinti vegyületet kaptunk.

Hl-NMR <d_írDMSO): Ó 1,2 (3H, k 3 - 7 Hz), 4,18 (2H, q, J 7 Hz), 4,5 (2H, s), 5,3 (214, s), 6,3 < IH, s); 7,18 (IH, m), 7,3 (iH_?

m), 7,4 (2H, m); 7,6 (IH, d, ,1 - 8,5 Hz), 7,7 (IH, t, ,1 - 7 Hz), 8,1 (1H, d, J - 8 Hz), MS (APCH-) talált (M*l) - 390; a C_?i)H _f7F_?NO₃S képlet szerint megkívánt érték; 3 89, (b) 0,85 g etil-H-(2,3-dífluor~benzíltio)-1-(2,.?.-dimetil-4,6-dioxo- í 1,3 1 dioxán-5'ilidén] -meti!)-fenil-amino)-acetátot (B1 11. közbenső vegyület) argonatnioszí'érában egy éjjelen át kevertünk szobahőmérsékleten 10 ml trífíuor-eeetsavval. Az elegyet csökkentett nyomáson hepároltuk, a maradékéi feloldottuk díklór-metánban, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk, Az. oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk, és a maradékot díetíl-éterrel kezeltük. így 0,43 g élni szerinti vegyületet kaptunk.

41AMR (CDCh): Ő 1,27 (3H, t); 4,26 2hí???? 4,29 (211, s),

5,1 (211, széles s), 6,45 (IH. s); 6,95-7,25 (414, rn), 7,39 (IH, t); 7,64 (IH, dtj; 8,42 (il·!, dd). A tömegspektrum a fenti,

1)26, közbenső vegyület; [2-{2~(2,3~dÍfluor~fenil)-etii)-4”OxO“

-4H- [ 1,8] Rafiirídin-l-ll] -ecetsav-etil-észter t (i'm) képletü vegyület ]

1,35 g (2,86 mmol) 3-{tere~bntoxi~karboní!~metil-2·· i 2-(2,3-difluor-fenil)-etii) ·4-οχο··4Η· [ 1,8] naftiridin~!-il)-eeetsav-etíl~észtert (1371. közbenső vegyület.) részekben hozzáadtunk keverés közben 10 ml forrásban levő difenil-éterhez, 20 pere eltelte után a sötét oldatéi hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd felhösődésig 60-80 ~‘C forráspontú petroléter) adtunk hozzá. Így termékként 0,724 g kristályos szilárd anyagot kaptánk.

'H-NMR (d₆-DM8O): <5 1,19 (314, t); 3,02-3,09 (4H, m), 4,16 (2H, q); 5,3 1 (2H, s), 6,10 (114, s); 7,13-7,21 (2H, ra); 7,26-7,33 (IH, m), 7,46-7,49 {IH. m), 8,49 (IH, rn), 8,76 i IH, m). MS

- 53 (Á.PCf-i·) talált (.M + l) = 373; a C20H18P2N2Ö3 képlet szerint megkívánt érték: 372,

Az alábbi közbenső vegyüleíeket a 1)26, közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

S o rjz á m Ϊ327,......

P r e k u r z 0 r [ S z e r k e z e t

1372. közb< I (fa) képletö

Név

D28,

D29.

D30.

D3

D32.

D3 3

D34.

vegyület

1373. közb.

1374, közb, vegy,

75? közb vegy.

(fe) képletö vegyület (f'p) képletö vegyület

1376. közb

(fq) képletö vegyület (14) képletö veevület

B77. közb. (fs) képleíü vegy. i vegyület

Etíl-i 2-(2-(2,3-di fl uor -fenil)- e t i i) · 5 - e t i 1 - 4 - ο x o - 4 H - p i r i d i n - i -11 i -acélát_

E t í 1 - f 2 - (2 - ( 2,3 - d 1 fi u o r - fe n il)- e ΐ ί 1) - 5,6 - d i m e t i 1 - 4 - o x o ·· 4 H -piridin-1 -111 -acélát_

Etíl-5- í 2-(2-(2,3-difluor-feni i)-etii)-2-meti i-7-oxo-7 H-ticno I. 3,2~b]píridin--4-n j -acetát ______

Etil- (2-(2-(.2,3-difluor-feníl)-eti!)-4~oxo~4H~tieno f 3,4-bj - piridin-1 -il ] -acetát__

Etil- 15--(2-(2,3 - d i f l u o r -- fe n i I} -éti l)-2-m etil- 7-oxo- 7H-tíazolo f 4,5- bjpiridin-4-ii ] -acetát

E ti 1- 1 6 - (2 - (2,3 -d i f 1 uor- fen t1 )-etil)-2-metil-4-oxo-4H-pirazolo í 3,4b]pirtdin~7-il 1 -acetát

1378. közb. vegy

1379. közb. vegy.

(t’t) képletö vegyület (fa) képletö vegyület

Etil - [ 2-(2-(2,3-difluor-feníl)- et il) - 4 - oxo - 5,6 - tri m e t i lén - p í ridin-1 -ii ] -acetát_

E t il - [ 2 í 2 - (2,3 -d i fl uor- feni I)- e 111) - 4 - ο x o - 5,6 -1 e t r atn e t ί 1 é n -pi ridin-1 -111 -acetát

Az alábbi közbenső vegyüleíeket a D25. közbenső vegyület előállítására használt a) módszerrel állítottuk elő:

Sorszám D4Ö.	Prekurzor ' B 1 01. közb. vegy.	Szerkezet (fv) képletű vegyület
.........._	..............	.................................................
D41.	B102.	fix) képletű
	közb. vegy.	vegyület

Eti 1 - í 2-(2,3 -difl uor-benz 11 tio)-7-fi uor-4-oxo-4H-kínoI ü? ” 1 líL- 2^{a c e}* á-t

Etil- í 5-(2,3-difiuor-benzíí tio)-7~oxo-7H-tíetw 1 3,2-b ] piridi η-4-i! 1 -acetát

Sorszám 1)42.	Prekurzor B103. közb, vegy.	Szerkezet (fy) képletű vegyület	Név Etil- i 5~(2,3-dífluor~benzilt i 0} - 7 - 0 x 0 - 7 H - ti e n 0 [ 2,3 - b ] -
			pindín-4~i! ] -aeetát
D43.	B104.	(i'z) képletű	Etil- (6-(2,3-difluor-benzil-
	közb. vegy.	vegyület	t í 0) - 2 - m e t: i 1 - 4 - 0 x 0 - 2,4 - d i h 1 d ro-pírazolo f 3,4-b]piridín-7-il ] -aeetát
D44.	B105,	(ga) képletű	Etil- f 2-(2,3-difluor-benzil-
	közb. vegv.	vegyület	íio)-4~oxo-4H- i 1,8] naftiri-
			din-1-il ] -aeetát

D5(h közbenső vegyület: ctíl~[6-(2~(2,3’difluor>fenil)-etií)-2-etü-4~oxo~2,4-dihidt’0pirazolo [3,4-bjpíridin-7-il3 - aeetát

ΙΟ i (gb) képletű. vegyület]

0,120 g (1 ekvivalens) B92, közbenső vegyület, 0,070 g (1,5 ekvivalens) kálium-karbonát és 1 ekvivalens jód-etán 1,5 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyét 4 napon át kevertük szobahőmérsékleten. E1 iI-aeetát hozzáadása után az oldatot mostuk vizes nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal, majd szárítottuk és bepúroltuk. Szillkagélen végzett kromatografálással (0-10 % metanol diklór-metánban) 0,1 g (77 %) eim szerinti vegyületet kaptunk barna szilárd anyagként.

Mí-NMR (CDCb): δ 1,28 (311, t); 1,54 (3H, t.); 2,<82 (2H, m); 3,02 (211, rn); 4,21-4,28 (4B, 2xq), 4,03 {2ΙΪ, s>, 5,96 (IH, s); 6,93-7,08 (3H, m), 8,01 (IH, s); MS (APCH) talált (M+í) = 390; a CBgEbi E?N3O3 képlet szerint megkívánt érték: 389.

Az alábbi közbenső vegyüleíeket az 50. közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő:

Sorszám	Prekurzor I Szerkezet
D5 1.	B92. közben- |(ge) képletű ve-
	sö vegyület, j gyű let
	2-jőd*pföpán

Név

Etil- (6-(2-(2,3 - d 1 fi uo r- fen i 1) -e t i I) -2 - izo prop 11 - 4-oxo-2,4-dl hídrop irazolo [ 3,4-b]piridín-? -i 1] -aeetát

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
D52. i	B92. közbenső vegyüiet, 1 -bróm-2-meto.xí -cián	(gd) képletű vegyüiet	Etil- [6-(2-(2,3~difl nor- - fe n i 1) - e t i 1) - 2 - (2 - m e to x i · - e t í 14-4- o x o - 2,4- d i h i d r o pírazol.o [ 3,4-b 1 piridín-7-il ]-aeetát

El. közbenső vegyüiet; [2~(2_í3~difluor-benziltío)~4~oxo~4H~

-kínolín-í.-113 -eeetsav i (ge) képletű vegyüiet] (a) 0,5 ml trifiuor-ecetsavat adtunk 0.193 g Dl. közbenső vegyület 5 ml diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszféráhan. Egy éjszakán át végzett keverés után az oldószert lehajtottuk, és az: elegyet dintiI-éterreI kezeltük. így 0,153 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyagként, fb) 21,56 g (0,055 mól) D25. közbenső vegyüiet 200 ml dioxánnal készített oldatához 200 ml vízben 6,0 g (0,15 mól) nátriurn-hidroxidot adtunk, maid az oldatot 2,5 órán át kevertük és utána betörne nyitott ük. A maradékot feloldottuk vízben, és az oldatot 2. M sósavoldatra! pH = 2-re megsavanyítottuk, A képződött csapadékot leszűrtük és egymást követően mostuk vízzel, dletü-éterrel és végül hexánnal. A szilárd anyagot 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk. így 20,0 g 11 00 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.

H-I-NMR. (d_fl-DMSO): Ő 4,5 (2..H, s), 5,2 (2H, széles s), ő,3 (111, s); 7,18 (1 H, m), 7,3 { 1 H, rn), 7,4 (214, m); 7,6 (111, d, J = 8,5 Hz),

7,7 (IH, t, J - 8 Hz), 8,1 (114, d, .1 - 8 Hz). MS (APCH) talált (M +· 1) ^:::: 362; a €_t<41 ijF?.NÖ?S képlet szerint megkívánt érték: 361,

Az alábbi közbenső vegyülcleket az El (a) Közbenső vegyüiet előállítására használt módszerrel állítottuk elő,

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
E2.	D2. kőzb. vegy.	(gf) képletű vegyüiet	[ 2 - (2 - (2,3 - D i fi u o r - f e η i 1) - e t. í 1) -4-oxo~4H-kinolin-1 -il j -ecetsav
E3,	f)3, kőzb. vegy-	(ggi képletű vegyüiet	(2 - (4 - F1 u o r - b e n z. i 11 i o) - 4 - ο x o -414-kínoiín-1 -il 1 -eeetsav

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
E4.	D20. közb. vegy.	(gh) képletü vegyület	[2-(4-Flu or-be nziÍiio)-4-oxo-4.5,6,7-tetrahidro- [ .1 Jpiridin-1 - -il1 -ecetsav
E5.	D4. közb, vegy.	(gi) képletü vegyület	[ 2 - (2 ~ (4 - FI u o r - f e n i l) - e t i 1) - 4 -oxo-4 H-kinolin-1 -11J -eeetsav
Eb.	1)5. közb. ...........Y£SA:...........	(gj) képietű vegyület	[ 2 - (2 - (3,4 - D i fi tt o r - f e n i 1) - e t i 1) · -4-oxo-4H-kinolin-1 -1! ] -eeetsav
E7,	Dó. közb. vegy.	(gk) képletü vegyület	[ 2 - (2 - (2,4 - 1)1 fi uo r- fen i 1) -e ti 1) -4-oxo-4rl-kinolin-l -il 1 -eeetsav
E8.	D7. közb. vesy·	(gí) képletü vegyület	[ 2-(2-(2 - FIuor~ feni 1)- et i 1)-4-oxo-4H~kinolin~l-ül -eeetsav
E9,	D8. közb. .. vegy.	(gm) képletü vegyület	[ 2 -(2-(3 - K lór- feni 1)~ et i 1) -4 - ο x o -4H-kinoiin-1 -il 1 -eeetsav
Elő.	D9. közb. vegy.	(go) képletü vegyület	[ 2 - (2 - (2,3,4 - Ϊ r í f 1 u o r - í e η i 1) -etil)-4-oxo-4H-kinolin-1 -il ] -eeetsav
E 1 1 .	Ölik közb. vegy-	(go) képletü vegyület	[ 2 - (2 - (3 - F1 u o r - f e n i 1) - e í i 1) - 4 -oxo-4H-kinolin-1 -il j -eeetsav
E1 2.	I) 1 3. közb, vegy-	(gp) képletü vegyület	f 2 - (2,3 - D i f 1 ü o r - b e n z i 11 i o) - 4 -oxo-4,5-trimeiilén-píridin-1 -il j -eeetsav
El 3.	I) 1 1. közb. ..........x.?gy·...........	(gq.) képletü vegyület	í 5 -(2 -(2,3 - Di f 1 uor- fen il)-etíl)-2 - raeti 1 - 7 -o x o -2, ? - d i h i dro - p i r a zolo [4,3-b]piridin-4-il 1 -eeetsav
E14.	D l 2. közb. ....... v«gy·	(gr) képletü vegyület	[ 5 - (2 - (2,3 - D i fi u o r - f e η 11) - e 111) -1 - m e t i 1 - 7 - o x ο -1,7 - d i h i d r o - p i r a zolo ; 4,3-b]piridin-4-ü ] -eeetsav

Az alábbi közbenső vegy öle te kel az E í (b) közbenső vegyület előállítására használt módszerrel állítottuk elő.

Sorszám	Prekurzor	Szerkezei	Név
E2.	Dl4. közb. vegy.	(gs) képletü. vegyület	(2 - (2 -(2,3-1) 1 f 1 u o r -fenil)~etii)~ - 4 -o xo -4 H - ki no 1 i η -1 - i 1)- ee ets a v
E21.	1)26. közb. vegy.	(gi) képletü vegyület	(2- [ 2-(2,3-Difluor-feníl)-etil j -4-OXO-4H- í 1,81 naftiridin-1-lí)-eeetsav
jL·. .<.· «	1)40. közb. vegy.	(gu) képletü vegyület	1.2-12,3-1) t fi u o r - b e n z 111 í o) - 7 -fluor~4-ox0-4Ii.-kinolin- 1-ii] -ecetsav

- 57 ~

Sorszám	Prekurzor	Szerkezet	Név
Ε23.	D27, közb. vegy.	(gv) kepletü vegyület	[ 2 - (2 - (2,3 - D í fi u o r - f e í i i 1) - e ti 1) -5-etil-4-oxo-4H-piridin-1 -il] - -eeetsav
Ε24.	Ό28, közb. vegy.	(gx) képletű vegyület	[2-(2-(2,3~Dífluor-fenií)-etiI)-5,6-dimetii-4-oxo-4H-piridi n ~ -141 ] -eeetsav
Ε25,	D41. közb. vegy.	(gy) képletű vegyület	: 5-(2,3-Difluor-benziltío)-7 -oxö~7H~tieno í 3,2 -b]p 1 ri d i n - 4 ~ -il j -eeetsav
Ε26.	D29, közb. vegy.	(gz) kepletü vegyület	5 - [ 2 - ( 2 -· (2.3 - D i f! a o r - le nil)- et i 1)- 2 -m et i 1 -7-ox o~7 H-tieno [ 3,2-h]pindsn~4-ii} -eeetsav
Ε27.	D30. közb, vegy.	(ha) kepletü vegyület	í2í2-(2,3-DifIuor-fensl)~etil}- 4 ~ ο x o - 41 -1 -1 í e π o [ 3 < 4 - b j p i r í d i n -1 -ii ] -eeetsav
Ε28.	D3 1, közb. kegy.	(hb) kepletü vegyület.	[ 5-(2-{2,3-Difluor-feníl)-etil)- 2 - m e t í I - 7 - ο x o - 7 H ·· t i a z o i o [ 4,5 ~ ~b]piridin-4-i 1 j -eeetsav
Ε29.	D43. közb. vegy.	(be) kepletü vegyület	Γ 6 - (2,3 - D i ll a or-benziltio)-2-metll - 4 -oxo-2,4-dihi d r ο p 1 r a z o lo í 3,4b]pindín-7-íl j -eeetsav
Ε30.	D32. közb. végy.	thd) képletű vegyület	(6-(2-( 2,3 - Di fluor-feni 1)- e t í 1) - 2 - m e t i i - 4 - o x o - 41 -! - p i r a z o lo [ 3,4-b]piridin»7-il 1 -eeetsav
Ε31.	D50. közb. vegy.	(be) képletű vegyület.	[6-(2-(2,3~Difluor-fenil)-etíl)~ - 2 ~ e í 11 ~ 4 - o x o - 2,4 - d í h í d r ο p 1 r a z. o lo [3,4-b]piridin-7-il 1 - ecetsav
Ε32.	D51. közb. vegy.	(hf) képleté vegyület.	[6-(2-(2,3 - D i fi uor- feni 1)- etí 1)~ - 2 - i z o p r o p i 1 - 4 - ο x o - 2,4 - d í h i d r o -pirazolo [ 3,4-bjpiridin-7~il 1 -eeetsav
Ε33.	Dl 5. közb. vegy.	(hg) képletű vegyidet	[2-(2-(2,3-Di fi uor -fenil)-etil)-7-metil-4-oxo-4H- [ 1,81 naftiridin-1 »111 -eeetsav
Ε34.	D44, közb, vegy,	(hh> képletű vegyület	[2-(2,3 - Difi u o r - b e n z Ilii o) - 4 -0XO-4H- [ 1,8 ] nafiindin-1-il 1 -ecetsav
Ε3 5,	D42, közb, vegy.	(hi) képletű vegyület.	[ 5 -(2,3- D i fi u o r - b e n z i 11 í o) - 7 -oxö-714-tieno [ 2,3-b]piridin-4-ii j -eeetsav
Ε36.	D33. közb. vegy-	(hj} kepletü vegyület	[2-(2-(2,3-Di fi uor -feníl)-etíl)~ -4-oxo-5,6-trimet.il én-piri din-1 -ill-ecetsav

Preknrzor D34. közb. vegy.

E38. | D52, közb, vegy.

Szerkezet (hk) képletű vegyület

Né v í 2-(2-( 2,3 ~ D 1 f 1 u o r - f e η ί I) - e t ί I) - 4 - o x o - 5,6 -1 e t r a m etilé n - p i r i d í n -1. - Ili - ecet sav (hl) képletű vegyület

[6-(2-(2 • D l fi u o r - fen ί I.) - e í i I.) 2 - m e t o x i - e t ί I) - 4 ~ ο x o - 2,4-dthidro-pirazolo [ 3,4-b]pi rí din113 -ecetsav

1. példa: N-(2-dietii-amino~ctii)-2~ [2~(2x3~di£híor~benzHfio)~ -4~oxo~4H~kiHöÍín~l-ii3 -N-(4’ -íri fluor-me ti 1-biten ií-4-ii-metü)-aeetamid-bHartarát [(hm) képletű vegyület!

0,15 g (1 ekvivalens) [2-(2,3-dífluo.r~benz.íitio)-4-oxo-4H-klno1in-l-ill-ecetsav (El. közbenső vegyület), 0,145 g (I ekvivalens) N. N - d i e t i 1 - N ’ - (4¹ ~ t r i fi u o r - na e t i I - b i fe n i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1) - e t á η -1,2 - d 1 a m i n (Á2, közbenső vegyület), 0,154 g (1,2 ekvivalens) O-(7-aza- b e η z o t r i a z ο 1 ~ 1 - ί 1) - N, N, N ‘, N' t e t: r a m e t i I - u r 6 n i u m - h e x a fi η o r - f o s z fa t (HATU) és 0,174 ml (2,4 ekvivalens) díizopropil-amin 100 ml diklór-metánnal készített elegyét egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd vizes animónium-klorid-oldattal és vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mostuk, A szerves réteget megszárítottuk és bepároltuk. A terméket szilikagélen végzett, oszlopkroma15 tograíálással tisztítottuk [4 % t2M ammónia metanolban) diklór-metánban] . A termékfrakciókat bepárolva 0,201 g píszkosfeher babot kaptunk, fizi a 0,201 g szabad bázist feloldottuk lö ml metanolban, 0,044 g borkösavaí adtunk hozzá, az clegyet 5 percig kevertük, majd bepároltuk. Dietil-éíerrel végzett kezeléssel 0,209 g bitartarát sót kaptunk píszkosfeher szilárd anyagként.

‘H-NMR (do-DMSO, ca. 2:1 rofarner elegy); δ 1,0 (6H, m), 2,59 (61-1, m), 3,41-3,62 (211, m); 4,26 (211, 2x s), 4,65-4,83 (2H, rn); 5,12-5,56 (2E1, m); 6,44 (1H, 2x s), 6,93-7,12 (31Í, m), 7,30-7,75 (I !H. m), 8,41 (1H, 2x d); MS (APCfr) talált (Mt 1) - 694; a

C.ixHjftFsNjOsS képlet szerint megkívánt értek: 693.

- 59 2, példa: .N-(2-dietU-amino~e<il)-2~ [2-(2-(2,^-difluor-tenií)»

-etií)~4~0xo-4H~kinoIin~I-11] -N~-(4’~trifluor-metlI~blfenil-4~i!-metíl)-aeetamid i (hn> képletö vegyüld 1

0,26 g (1 ekvivalens) [2-(2-(2,3-difluor-fenil)~etil)-4-oxo-4H5 -kinolin-1-il i-eeetsav (F.2 közbenső vegyület), 0,265 g ( I ekvivalens) N.N-dielil-N'-^'-trifíuor-metil-bi feníl-4-íl-metii)-etán-1,2~di~ amis! (A2. közbenső vegyület), 0,28 g (1,2 ekvivalens) 0-(7-azabenzotriazol· 1 -íl)-N,N,N'.N'-teír ametii-u róni um-he xa fluor-foszfát (HATU) és 6,32 ml (2,4 ekvivalens) diizopropil-amin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd vizes ammóninm-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonat-oldattal mostuk, A szerves réteget megszán tettük és bepároltuk, A terméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk [2 % (2 M ammónia metanolban) diklór15 -métámban;, A termékfrakciókat bepároltuk, és így 6,201 g piszkosfehér habot kaptunk, amelyet dietií-éterrel kezeltünk, így 0,476 g cím szerinti vegyületet. kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H-NMR (d₆-DMS(), kb, 2:1 rotamer elegy); ö 0,93 (ÓH, 2x 5), 2,38-2,80 (-IH, m), 2,90-3,05 <4H. m), 3,45 (2H, m); 4,30-4,95 (4H,

m), 5,23-5,58 (211, m); 6,06 (1H. 2x s), 7,14-7,38 (7H, m); 7,50-7,95 (7H, m); 8,15 (IH, m), MS (APCH-) talált (MM) - 676; a CvH-haF.sN.íÜk képlet szerint megkívánt érték: 67 5, .3, példa: N-(2-dietil-aminO”etíl)-2~ [2-(2-(2,3-diFíuör~feniO-eíií)-4-oxo-4lí-kÍHOÍi«-1 ~il] ~N~(4’~íriílu0r~metil»bííemí-425 -H- meti l) ~ a ce t a mi d - hit ar t arát

A 2. példa szerinti N-(2-dietil-amino-etil)-2-[ 2-(2-(2,3-dífluor- fen il)-etil)~4-ox o-4 H-kínolin-1 -ii .1 -N-(4 ’-tri fi u o r-meti 1-bí feni 1 -4- í 1 -metii)-aeetamidot az 1, példa szerinti módon d-borkösavval kezeltük, így a cím szerinti vegyületet bitartarátsóként kaptuk.

4, példa: N-(2-dietH~a»iino~etSiÍ)-2- [2-(2-(2,J-diöuor-benzil· íio)-4~oxo-§,6~trimetilén-pirldinM~il ] ~N~(4’~trifluor-metH~

- 60 10 ~bifenn~4-ilmetit)~aeetamid~bhaftarát [ (ho) képletü vegyü1 e t j

A szabad bázist az E12. közbenső vegy ül étből és az A2. közbenső vegyületböl állítottuk elő az 1. példa szerinti módon. A bitartarátot az 1. példa szerinti módon állítottuk elő.

’H-NMR (dö-DMSO): ó 0,03, 0,99 (6H, 2x 1), 1,95 (2H, m); 2,57-2,88 (SH, m), 3,21-3,60 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,23, 4,29 (2H, 2x s), 4,64, 4,75 (2H. 2x s), 5,01, 5,22 (2H, 2x s), 6,15, 6,17 (IH, 2x s), 7.12-7,21 (2H, m); 7,34-7,45 (3H, ni), 7,67 (IH, d); 7,71 (IH, d); 7,85 (4H. ni); MS (APEH·) talált (MM) - 684; a €₅-Η·4ΑΝ₃Ο?$ képlet szerint megkívánt érték: 683.

5. példa: N-{ 1 -(2-iaetoxi-etH)-píperidtn~4~í 1)-2- [ 2-(2,3-difhior-benziltio)-4-oxo-411-kinoli«~ I -ti ] -N-(4’-trifluor~ntetn“bh'enií-4-il-metjl)-aeetamid [ (hp) képletü vegyület]

A szabad bázist az El, közbenső vegyületböl és az Λ42. közbenső vegyületböl állítottuk elő az 1. példa szerinti módon, azzal az eltéréssel, hogy diklór-metán helyett dirnetil-formamidot használtunk oldószerként. Ebből az anyagból 1,97 g-ot 10 ml n-buti 1-acetátból kristályosítottunk, és Így 1,35 g elrn szerinti vegyületeí kaptunk.

¹ H-NMR (CD)OD): Ö 1,7-2,05 (4H, m), 2,05-2,3 (2H, 2x5), 2,5-2,65 (211, m); 2,95-3,1 (2H, m); 3,3 <3H, s), 3,45-3,55 (2H, m);

3,9-4,05 r 4,<	4-4,5 (1H, 2xm), 4,
(2H, 2xszéíes	s), 5,31	-t- 5,68 (21-1
-7,3 (3 El, m).	7,35-7.85	1 (1 1 H, m).
Iáit (MH) = 735.	736; a C4oH.58E5NA

6, példa: N-(|„_ine(i|„pjp_erj_{iin-4-í1)-2- [2-(2,3~difluor~benziltio>“4-oxo~4H~kinolin- í- íl ] ~N~(4’-trifluor-meíil-bifenΠ-4-il~tnetil)-aeetamid-bitartarát |(hq> képletü vegyület]

- 61 A szabad bázist az El közbenső ve gyű let bői és az A5, közbenső vegyületböí az 1. példa szerinti módon állítottuk elő azzal az eltéréssel, hogy oldószerként diklór-metán helyett dinietil-formamidot használtunk, Krornatografálással (aeeton -·> aeeton és metanol 4:1 térfogatarányú elegye) a szabad bázist kaptuk («7:3 rotamer elegy), ^lH-NMR (CDCh): 6 1.7-1,8 (3,7H, m), 1,9-2,15 (2,3H, m),

2,26 (2,1 H, s), 2,3 (0,9H, s), 2,9 (1,4H, d, J - 1 1,5 Hz9, 2.98 (0,6H,

d. .1 - 10 Hz), 3,7 (0,3H, m), 4,2 (L4H, s), 4,27 (0,6H, s). 4,67.2 (0.7H, m), 4.69 (0,614, s), 4,73 (f,4H, s), 5,01 (1.4H, széles s), 5.3 5 (0,6, széles s), 6.41 (0,7H, s), 6,49 (0,311, s), 6,9-7,2 (-1H, m), 7,29-7,75 (H)l-L m), 8,38 (0,711, d, .1 - 8 Hz), 8,4 (0,3H, d, J - 8 Hz), MS (APClr) talált (MH) ^::: 692; a CisHj^fAN^CbS képlet szerint megkívánt érték: 691,

A bitartarát sóvá való átalakítást az 1. példa szerinti módon vé15 geztük.

7. példa: A~(i-meíil»plperidin-4~fl)-2- [2~ níl)Ctil)»4»ox0»4H“ [1,8} naftíridin-1 -Üt] -N-(4^f-trífí«or-meti!“bifenil-4-U-metÍl)~acetamid~bitartarát ; (hr) képletű vegyület 1

12,53 g ti ekvivalens) A5. közbenső vegyület és 18,82 ml (3 ekvivalens) díizoproptl-ettl-amin 125 ml száraz tetrahidrofuránnal készített kevert elegyéhez argonatmoszféráhan egy adagban hozzáadtunk 16,65 g (1,5 ekvivalens) O-( 7-aza-benzoíríazoi-1 ~il)·· -NjN.N'.N'-tetrarrsetil-nrónlnm-hexafluor-fosztatot (H ATU). 12,4 g (1 ekvivalens) E2I, közbenső vegyület 25 ml száraz N-metH~

-pirrolidonnal és 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát ezután eseppenkéní hozzáadtuk 1,5 óra alatt. 72 óra eltelte után az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot vizes nátríurn-hidrogén-karbonái-oldattal kezeltük, majd éti 1-acetáttal há~ romszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat mostuk vizes nátr 1 u m - h i d r o g é n - k a r b ο n á t - ο 1 d a 11 a 1, v i z e s a m m ó π i u m - k l o r i d - ο 1 d a Hal és végül vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk, A maradékot finom szilikagélen kromatografáltuk (2M ammónia metanolban/diklór-raeíán), és a kapott terméket feloldottuk diklór-rnetánhan, majd kétszer mostuk 0,5 M vizes nátríum-hidroxid-oldatial és utána telített vizes konyhasóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és végül az oldószert lehajtottuk, Acetonltrilböl végzett kristályosítás, majd átkrístályosítás után 10,75 g szabad bázist kaptunk. Ebből az anyagból 10,69 g-ot (1 ekvivalens) 2,39 g (1 ekvivalens) L-borkösavval feloldottunk 50 ml metanolban, majd az oldatot sűrű sziruppá pároltuk. A szirupot di etil-éterrel kezelve 12,4 g bitartarátsót kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként, ’H-NMR <d*-DMSO): ö 1,58-1.66 és 1,80-2.05 (414, m), 2,40-2,65 (ÓH, m), 2,93-3,19 (614, m), 4,15 (2H, s), 4.16-4,38 (114, m), 4,62, 4,88, 5,42, 5,68 {4H, 4x s), 6,00, 6,03 (1H, 2x s), 7,10-7,79 (1214, m), 8,48 (IH, ra), 8,82-8,90 (1H, m), MS (APC1M talált (Μ·ι· 1 ) ^:::: 675; a CH$H3SF5N4O» képlet szerint megkívánt érték: 674.

8. példa: N-(l-(2-raetoxi~etiI)-piperidin-4-i!)-2~ [2~(2~{2„3-diÍÍwör-íettiO~etii)-4-ox»-4H- (1,8) naílíridin-t-UJ -N-(4’-trin«oF~meíü~hiíeniI-4-íl-raetil)~aeetamid |(hs) képletü vegyület 1

14.12 g (1 ekvivalens) A42, közbenső vegyület és 18,82 ml (3 ekvivalens) díizopropíl-etíl-amin 125 ral száraz tetrahidrofuránnal készített kevert elegyéhez argonatraoszlerában egy részletben hozzáadtunk 16,65 g (1 ekvivalens) O~{ 7-aza-benzotriazoí-1 -il)-'Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetraraetil-urónium-hexafluor-foszfátot (HATU), 12,4 g ti ekvivalens) E21. közbenső vegyület 25 ml száraz N-raeíii'pirrolidonnal és 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát ezután eseppenként hozzáadtuk 1,5 óra alatt, 16 óra eltelte után az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot 200 ml 1 M sósavoldattal kezeltük, majd etil-aeetátial háromszor extra- 63 10 háltuk, Az egyesített extraktumokaí 200 ntl 1 M sósavoídattal, telített vizes konyhasóoldaital és végül 2 M vizes nátrium-hídroxíd-oldattal kétszer mostok, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot finom szilikagélen kromatografálíuk (2 M ammónia metanolban/díklór-motán). A kapott olajat feloldottuk dietii-éterben, majd hagytuk kristályosodni diklőr-metán és dietil-éter elegyében. Ugyanebben az oldószerben végzett ótkristályosítás után 11,08 g szabad bázist kaptunk. Az ugyanilyen módon előállított 13,64 g cint szerinti vegyületet 70 rn! forró n-butil-aeetátból átkristályosítva 1 1,5 g cím szerinti kristályos terméket kaptunk.

•'H-NMR íCDjOD): Ó 1,6-2,35 (611, m), 2,45-2,65 (2H. 2xm),

2,9-3,12 (4H, m), 3,12-3,35 (5H), 3,4-3,55 (2H, 2x5), 4,17 * 4,40 (IH. 2xm), 4,71 +· 4,93 (2H, s), 5,3-6,0 (2H. széles), 6,26 + 6,3! (IH, 2xs), 7,0-7,35 (314, ml, 7,3-7,4 (1 H, d); 7,45-7,7 (2H, m); 7,6-7,9 (614, m), 8,6! (IH, széles í), 8,87 (IH, m); MS (APCH) talált (M-t-l) ^::: 710; a C.i₍,Hképlet szerint megkívánt érték; 718.

9, példa: N-(l-(2~nietoxÍ-etíl)-piperídin-4-dl)-2- [2-(2,3~dif[««r-benzHtio)-4-oxo-4H- [1,8 3 naftíridin-1-113 finor-nuedl-bífenΠ-4-Π-met$i)-aeetaraid~bítartarát f (htl kép20 letü vegyület]

Az U34. közbenső vegyületböí és az Λ42. közbenső vegyületböí a 7. példa szerinti módon állítottuk elő a szabad bázist. Kromatografálássa! (efil-acetát/aeeton és metanol 9:1 térfogatarányu elegye) a szabad bázist kaptuk.

'H-NMR (d.,-DMSO) (-<1:1 arányú rotamer elegy): ő 1,55 (IH, széles d, 1 1 Hz), 1,75-1,9 (414, m), 2,15 (1,6H, t, J - 8 Hz), 2,3 (1 H, széles t, J ^::: 12 Hz), 2,4 (114, széles 1, J ^:: 11 Hz), 2,66 (2H, m); 3,05 (2H, széles t, 12Hz), 3.2 (1,5H, s), 3,25 (1.5 H, s), 3,3 (0,5H, f, .1 - 7 Hz), 3,45 (2H, m); 4,1 (0,5H, m), 4,2 (2H, s), 4,25 (0,514,

m), 4,5 (IH, s); 4,50 (2H, széles s), 4,8 (IH, sí; 5,45 (IH, széles),

5,75 (IH, széles), 6,35 (0,5H, s), ö,38 (0.5H. s), 7,16 (IH, m), 7,2- 64 -7,4 (4Η, m), 7,6 (2Η, d. J == 8 Hz), 7,7 (514, ml, 8,5 (114, m), 8,7 (2H, szeles), 8,82 (Ili, m); MS (ΑΡΓΗ) talált (M+i) = 737; a képlet szerint megkívánt érlék; 736.

10. példa: N-(l.-eth~piperhiin-4~n)-2“ [2~<2,3-difluor-benziI~ í io)~4-oxo-4H-kinolin-í ~11 ] ~N“{4'-etii-hífeml-4~il-meíil)~

-acetamid-bitartarát ((hu) képletű vegyület j

A szabad bázist az El, közbenső vegytíletbol és az A29. közbenső vegyületből az 1. példa szerinti módon állítottuk elő azzal az eltéréssel, hogy oldószerként, diklór-metán helyett dimetií-formatnidot használtunk.. A biiartarát sót az 1. példa szerinti módon állítottuk elő.

’H-NMR Íds-DMSO): Ö 1,07 (314, t); 1,22 (314, t); 1,70-1,91 (414, m), 2,37 (2H, m); 2,66 (4H, m), 3,20 (2H, m); 4.12 (214, s), 4,44 (314, m), 4.70 (214, m); 5,34 (2H, m); 6,27, 6,33 (Ili, 2 x 2),

7,1 1 -7,76 (14H, mi, 8,14 (IH, m); MS (APCI M talált (MM) == 666; a C40H41 FAN3O5S képlet szerint megkívánt érték: 665.

11. példa: N-( l-eíU-piperídtn~4-U)~2- (S-(2~(2<3~difhíor-ienif)-etil)-2~met4í-7-oxo~7H~liazolo [4,5-b|ph'Ídin~4-íl]“N~(4’~ -tt'ífluor~metn-hifenii-4~il-metil)-acetamíd-bitartará( ((b v) képletü végyület]

A eím szerinti vegyületet 0,15 g 1728. képletű közbenső vegyüíetbői és 0,146 g Λ40, közbenső vegyületből állítottuk elő 0,188 g BATIJ-t és 0,172 ml díizopropil-amint használva, majd biiartarát sót képezve az 1. példa szerinti módon, ’H-NMR (df.-DMSO); δ 0,95-1,15 (3.14, m), 1,6-2,1 (4H, m.t,

2,84 (3H, 2xs), 2.3-3,25 MOH, m), 4,14 (214, s), 4.05-4,4 (114, 2xm),

4,62 -I- 4,83 (214, 2x széles s), 5,3 7 - 5,6.2 (2H, 2xszéles s), 6,02 -r 6,05 (114, 2x $). 7,05-7,4 (4H, m), 7,5-7,7 (2H. m); 7,7-8,0 (5H, m|; MS (APC1M talált (MM) - 709; a (MHIMNbNCbS képlet szerint m e u k i v á n t é r t é k; 708.

- 65 12, példa: (±)-N-(l-etn~pirrotidin-3-il)~2- [2-(2-(2,3-difl«or -fehí!)-etil)-4-oxo-4H-kinohn-l-il] -N-fd’-triflttor-metil-bifeiO ni!~4-ll~metil)~aeetamid~bitartarát [(hx) képletü vegyüiet!

A cím szerinti vegyületet az I, példa szerinti módon állítottuk elő 0,295 g E2. közbenső vegyüíetből és 0,30 g A23, közbenső vegyületböl, 0,395 g ISATlJ-t és 0,3 ml díizopropií-amint használva, majd bitartarat sót képezve,

A szabad bázis spektrumadatait alább adjuk meg,

Ίΐ-NMR (CDCh): ő 1,0-1,2 (314, m), 1,8-2,15 (IH, rn), 2,15-3,15 (Ilii, m), 4,6-5,2 (5H, rn), 6,14 -r 6,24 (IH, 2xs), 6,8-7,8 (I4H, m), 8,25-8.45 (IH, m); MS (APCB) talált (.MM) - 674; a

CjH36 F5N?,O> kepIet szeriηí megkívánt érték: 673,

13, példa: (±)~N-(.1 -eíil“pirroliditt-3~il)-2- [2-(2,3-difluor~ -benzi!tio)~4-o.xo-4H-kinolin-l-il 1 N-(4'-trifÍnor~metil~b»feHÍI~4~íi~metü)-aeetamid~hiías'tarát i (liy) képletü vegyüiet!

A cím szerinti vegyületet az I. példa szerinti módon állítottuk elő 0,3 12 g El. közbenső vegyül étből és 0,30 g A 2.3. közbenső vegyületböl, 0,395 g HATC-t és 0,3 ml díizopropii-amint használva, majd hitartarat sói képezve (az 1. példában leírtak szerint).

A szabad bázis spektrumadatait alább adjuk meg.

41-NMR (CDCh): Ő 0,95-1,35 (3H, m), 1,8-2,8 (6H, m),

2,8-3,1 (214, m); 4,19 +- 4,25 (214, 2xs), 4,5-5,5 <5H, m), 6,36-6,43 (114, 2xs), 6,85-7,2 (4H, m), 7,2-7,85 (1014, m), 8,25-8,5 (! H, m).

14, példa: N-( 1 -(2-me tox ί-e ti i)-pi peridin-4 il)~2- [ 2-(2,3-di~ 25 f In o r- be««i 11 i«)-4~«xo- 4 H.- kIη ο 11a«1 -i 13 - AB (4'»t rI f 1 u or ~ me t i 1 ~bifenil~4-il-metil)-acetamíd-bitartarát i(hz) képletü vegyüI et.]

Az 5, példa termékét az I. példa szerinti módon alakítottuk át bitartará tsóvá.

- 66 15. példa: N~(l-(2-mt40xi-eti.I)~piperidin-4~il5-2~ [2~(2,3~di~ nu0r-henziItÍ0)-4~oxo~4H~ki»ohn-l~iI ] ~N-(4’-trifluor-metil-bife.nil~4-h~snetil)~acetamíd~dlhidr0klorid ((ia) képletü vegyül et. ]

1,0 g 5. példa szerinti vegyűletet feloldottunk 10 ml izopropanoíban, majd hozzáadtunk 4 ml dí etil-ét eres 1M s ős a vo Ida tót. Sűrű csapadék képződött. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot melegítés közben feloldottuk 10 ml izo propán ólban. Hűtés közben sűrű csapadék képződött, amelyet leszűrtünk és meglő szárítottunk. Ebből az anyagból 0,2 g-ot további 10 ml izopropanelból átkristályosítottunk. így 0,132 g cím szerinti vegyűletet kaptunk, ’H-NMR (CDiOD); δ 1,9-2,6 (4H, m), 3,0-3,5 (4H_? m), 3,36 + .3,41 (311, 2xs), 3,5-3,8 (41L m), 7,0-7,5 (411, m}, 7,5-7,65 (3H, m),

7,65-7,85 (5H, m), 7,9-8,2 (2H, m); 8,4-8,55 (1H, m).

16. példa: N~(1~f2-inetoxí-etil)-piperldí«-4~íl}~2~ [2~(2,3~di~ fluor-benziHÍ0)-4-ox0~4H-kinolítt-1 ~il ] ~N~(4MrifIuoí>raeíil-biíettü~4-H~n)etií)~acef a mid-mono-par a-toluoi-szulfou át [ (ih) képletü vegyület 1 .20 1,0 g 5. példa szerinti vegyület 10 ml telrahidrofuránnal készített oldatához I ekvivalens para-toluolszulfonsav-monohidrát. 5 ml telrahidrofuránnal készített, oldatát adtuk, es az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd további tetrahidrofuránt adtunk hozzá, és az. elegyet leszűrtök. Szárítás után 0,87 g szilárd anyagot kaptunk, lábból az anyagból 0,7 g-ot feloldottunk 9 ml íetrahídrofuránban, és 0 ^ÖC hőmérsékleten 18 órán át állni hagytuk, A képződött szilárd anyagot leszűrtük és további 2 ml telrahidrofuránnal mostuk, majd mcgszáritottuk. így 0,67 g cím szerinti vegyűletet kaptunk krístályos sóként, ’ll-NMR (CDjOD): δ 1,9-2,4 (4H, m), 2,3! <3H. s), 3,0-3,45 {7H, m's), 3,5-3,75 (4H, m), 4,3-4,55 (311, m), 4,6-5,0 (211, m); 5,40

- 6?

·♦ 5,73 (211, 2x8), 6,47 (1Η, s); 6,95-7,3 (511, m), 7,3-7,85 (1 3H, m),

8,2-8,35 (IH, m).

7, példa; N~{1 ~(2-metöxi-etil)-piperidin-4~l 1)-2- [2-(2-(2,3-dinuor~fenil)-etil)-4-oxo-4H»· (1,8] nafíiridin»S-íi3 -N-(4’-tri5 fluor~inetiJ-bifení!-4~íí-meiil)~acctatnid-bhartarát ((ic) képle tű vegyüiet j g (1 ekvivalens) 8. példa szerinti vegyületet 1,67 g (I ekvivalens) L-borkösavvai feloldottunk 50 ml metanolban, majd sűrű sziruppá pároltuk be. Ezt a szirupot díetii-éterrei kezelve 9,54 g bitar10 tarátsót kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként.

’H-NMR (CD.íOD): ó 1,53-1,64 és 1,70-1,87 <4H, m). 2,15-2.43 és 2,55-2,69 (411, m), 2,93-3,50 (UH, m), 4,05-4,32 (Hl, m), 4,19 (2H, s), 4,61, 4,87, 5,42, 5,67 (411, 4x s), 6,08, 6,11 OH, 2xs), 7,09-7,94 (121-í. m), 8,49 (1 H, m), 8,82-8,9(} (]H, m), MS (APCI + ) talált (M-t-l) 719; a C40H3QF5N4O5 képlet szerint megkívánt érték;

718.

18, példa; N-(l~(2~meíoxi-etíO-piperidin~4”il)-2- [ 2-(2-(2,3-difluor-feníl)-etii)~4-ovo-4H- [ 1,8] nafíiridin-1-11 ] -N~(4’-tri~ f 1 αo r - nt e 1 í 1 - b 1 f e «i 1 - 4 - i 1 - tn e t t i} - ae e t a nt 1 d - mοn 0 h 1 d r 0 kio r i d

L(id) képíetü vegyüiet]

0,5 g 8. példa szerinti vegyületet 4 mi metsl-etíl-ketonban elegyítettünk 0,174 ml dloxános 4M sósav-oldattal. 18 órán át 0 ®C hőmérsékleten tartottuk az eleavet. majd euv kis mennyiségű szilárd anyagot leszűrtünk. Az anya lúgokat csökkentett nyomáson bepárol25 tűk, és a maradékot 4 ml acetonboí kristályosítottuk. Az így képződött szilárd anyagot aeetonhó! átkristalyositottuk. így 0,336 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

’H-NMR (CEHOD): δ 1,85-2,5 (4H, m). 2,95-3,15 (4H, széles), 3,15-3,5 (6H, ss + m), 3,8 (41-1, m). 4,38 e 4,61 (ÍH, széles m), 4,74 + 4,96 (2Í-L 2xs), 5,4-6,() (2H, széles), 6,29 (1H, s); 7,0-7,25 (311,

- 68 m), 7,3-7,65 (2Η, m); 7,65-7,9 (7H, m); 8,6-8,7 (IH, m), 8,8-8,9 (IH, m).

19, példa: N ~(1 - (2 -metnxl-etíl)-p ipa rí din-4~H)~2~ [2-(2„3~diΠ tt»r« fei»lí)-etií)”4“öxo-4H- [ 1,8] naftlridin-l-il] -N~(4’~tri~ fluor'-í»etil-blfe«Íl-4~il-meíH)-acetamíd”di hidra kloríd f (ie) képletü vegyület j

0,321 g 8. példa szerinti vegyületet 3 ml etanolban egy éjjelen át kevertünk 0,25 ml dloxános 4M sósavoldattal. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük, etanollal mostuk és megszántottuk. így 0,31 g eim szerinti vegyületet kaptunk.

^! H-NMR (CDjOD); n 1,8-2,55 (4H, m), 3,0-3,8 (15H, tn), 4,15-5.1 (3H, tn), 5,6-6,6 (2H, széles), 6,94 + 6,97 (IH, 2xs), 7,0-7,125 (3H, m), 7,3-7,96 (9H, rn), 8,8-8,95 (! H, m), 9,15-9,25 {IH, m).

Az alábbi példák szerinti vegyüleíeket az, 1, példa szerinti általános módszerrel állítottak elő, megfelelő oldószert, így dlmetil- formám időt vagy di klór-metánt használva;

A példa sorszáma

20.

Prekurzorok I Szerkezet

Név l?3. közb.

vegy. A2. közh. vegy.

(if) képletü vegyület

ΙΪ4. közb.

A. 2, közb.

vegy.

EI2. közb.

vegy, A2, közh, vény.

(íg) képiéeg. let.

tü. vegyit(ih) képletü vegyület

N··(2 -D1 eti I -arn ino-et i 1)-2-( 2. - (4 - f I u o r - b e n z i 11 i o) - 4 - ο x o -4H-kinolin-1 ~i 1 j - N- (4'- tri fi u o r - m e t i l - h i f e n i 1 ~ 4 - i l - m e 111) - a e e t a m i d -bit a r t a r á t

N - (2 -1) 1 e 111 - arn i. no - e 1 i 1) - 2 - í 2 - (4 - fi u o r - b e η z Π t i o ) - 4 - ο x o -5,6~í.rimetilért~píridin~ i -ti j -N ~(4'-trifluor-metii-bífenil- 4 - i 1 - m e t i 1) - a e e t a m i d - b i t a r t a rá t__

N - (2 - D i e tií-a ml no - e t ií)- 2 -' í 2

- (2,3 - d í f 1 u o r - b e η z 111 i o) - 4 -oxo-5, ő-trimetílén-piridín-1 -il 1 -N-(4^f-trifluer-metil-bífen i 1 - 4 - i 1 - m e 1 i 1) - a e e t a m i d - b í tartarát

A példa | sorszáma 1	Prekurzorok	Szerkezet	Név | 2iÍÍÍÍÍÍfAiÍÍÍÍÍÍÍÍÍiOiAAAAyA)
23, :	E5. közb. vegy, A2, közb. vegy.	(ii) képletü vegyülef	N~(2-Dietil-arníno-etil)~2- [2- j - (4 - fi u o r - f e n i 1) - e t i 1} - 4 - ο x ο ~ Ϊ -4H-kÍnolin.-1 -il ] -N-(4’-trif 1 u o r ~ m e t. í 1 - b í fe nil- 4 ~ i 1 - m e - lii)~aeelamid
24, | E6. közb, vegy, A2. közb, vegy. i <	(íj) képletü vegyü- let'	N-(2-Dietil-amino-etíl)-2- [2- (2-( 3,4-d ifi uor-feni 1)-etil í-4-oxo-4H-kinolín··l-il] -N-(4'-1 r i f 1 u o r - m e t i 1 - b í f e n i! - 4 - i 1 -metilj-acetamid-b i t a r í a r á t
25.	E8, közb. vegy. A2. közb. vegy.	(Ik) képletü vegv illet	N-{2~ Dietil-ami no-etil)~2- ] 2- (2 - (2 - f 1 υ o r - f e n i 1) - e t i 1) - 4 -0xo-41í-kínelin-1 -í! j -N-(4‘-1 r í fi u o r - m e t í 1 - b i f e η i 1 - 4 - i 1 | ~ m e t í 1) - a e e í a m id ~ b i t a r t a r á t
26.	E9. közb. vegy. A2. közb. vegy.	(ií) képletü vegvület/	N-(2-DietiI-am.ino-etiI)-2- [2-(2-(3~klór-íenl l)-etil)~4-oxo-4H-kinolin.-1 -11 j -N-(4'-tríf 1 u o r ~ m e ί ί 1 - b i f e η 11 - 4 - i 1 - m οι i 1) - a c e t a. m i d - b í t. a r t a r á t
& ! ,	E2!. közb. vegy. A2. közb, vegy.	(im) képletü vegyü let	N(2-()ietil-amino-etil)-2- [2-{2-(2,3-difi uor-feni l)-eiil)~4-OXO-4H- [1,8] naftiridin-1 - i 1 ] - N - (4'-1r i 1Ί u o r- ηi e t i i -b i feni 1-4-í |~nietíl)-aeet.amid-bi~ tartarát
28,	E21, közb.	(in) képle-	N-( 1 - Etil -piperi din-4-il )-2-
	vegy,	tü vegyü-	- [2-(2-(2,3-difluor-feníi)-
	A 40, közb. vegy,	: let	-etil)-4-oxo-4H- [ 1,8] naftiridin- 1 ~il ] -N-H'-fri.íluor-metil- b i f e n i 1 - 4 - i 1 - m e í i 1) - a e e t a m i d
			N-( 1 - Eí 1 1 -piperi di.u-4-i 1 )-2 -
29.	E2, közb.	1 {io> képié-
	vegy.	i tü vegyü-	- [ 2-(2-(2,3-difluor-feníl)-
	A40. közb. vegy.	Ϊ let	-etil )-4-o x.o-41-I-kinoI in -1 - i 1 ] - N - (4' -1 r í fi u 0 r - m e t i 1 - b i fe nil- 4 - i 1 - m e t i 1) - a e e t a m i. d - b i ~
		ΐ	tartarát
30.	E2. közb.	(ip) képle-	N - (2 - P i r r ο 1 i d ί η -1 - i 1 - e t ί 1) - 2 -
	vegy. A22. közb. vegy.	tü vegy illet	- í 2-(2-(2,3-d.í lluor-fenil)-etíi)~4~ox0-4 H-kinolin-1 -ií ] -N-(4’-tri fiuor-meí.il-bifen i 1 -4 i 1 -meti i)- aee t a ni i d - b i -
		1	(tartarát

A példa | sorszáma |	Prekurzorok	Szerkezet	Név
3 b	E2. közb.	(íq) képle-	N-( 1 -Izopropii-piperldÍn-4-
	vegy.	tü vegvü-	- í 1) - 2 - [ 2 - (2 - (2,3 - d í f 1 u o r - fe -
	A41. közb.	let	ftll)-tótil)~4-oxo-4H-kínolin-1 -
	vegy.		-il 1 ~N~(4'-trifluor-metií*bífett i i - 4 -11 - m e 111) - a c e í a m i d - b í -
			tartarát
32.	E2. közb.	(Ír) képle-	N’-í 2-Piperidín-1 -11-et 11 )-2~
	vegy.	!.ü vegyi)-	- i 2 - ( 2 - (2,3 - d i fi u o r - fe n i 1) -
	A20. közb.	lei	- e t Π) - 4 - o x o - 4 H - k 1 η ο 1 i n -1 -
	vegy.		- i 11 - N - ( 41. t f i fi u o r - m e 111 - b i f e ni 1 -4 - í 1 -tnetí! )~acetam í d -ΜΙ art arát
33.	E22. közb.	(is) képié-	N-(2-Dietil-amlno-et!l)-2-1.2-
	vegy.	tű vegyű-	- 2,3 - d i f 1 u o r - b e n z 11 í i o) - 7 -
	A2. közb.	let	-fiuor-4~oxo-4H-klnolin-1 -
	vegy.		-11 j - N - (4' -1 r 1fi η o r - m e 111 - b i fe η í 1 - 4 - i 1 - m et il) - acet am i d~ b 1 -
			tartarát
34.	E2ö. közb.	(it) képié-	N-(2-Díetii-aniíno-eíil )-5- í 2-
	vegy.	ti) ve gyű-	- (2 - (2,3 - d 111 o o r - f e n i 1) - e t 11)-2-
	A2, közb.	let	~metíi-7-oxö-7H-íieno i 3,2-
	vegy.		-b]piridin~4-íl 1 -N-(4’-trí-
			fi u o r - m e 111 - b 1 f e η í 1 - 4 i 1 - m e -
			t i 1) - a c e t a m í d - b i t a r t a r á t
35.	E24. közb.	(ín) képié-	N-(2~Dietíl~anilno-etil)-2~ [2-
	vegy.	tű vegyi)-	- (2 - (2,3 - d i f 1 u o r - f e η 1 i) - e 111) -
	A2. közb.	lei	- 5,6 - d 1 m e t i I - 4 - ο x o - 41 í -
	vegy.		-piridln-1 -1!) -N-í4'-trí fluor- m e ti 1 - b i f e ni 1-4-11 - met i 1) -acéláraid- b í t a r í a r á t
36.	E23. közb.	(Ív) képle-	N-(2-Dietil-amino-etll)-2- [2-
	vegy.	tű vegvü-	- (2 - {2.3 - d 1fi u o r - f e η í 1) - e 111) - 5 -
	A2. közb.	let.	-etil4~oxo~4E!~pindfn~l -íi 1 -
	vegy.		- N - (4 ‘ - i r 1 fi u o r - m e 111 - b 1 í e nil- - 4 - i b m e t í 1) - a c e t a m 1 d - b i t a r t. a -
			rát
3 7 >	E2. közb.	(Ex) képié-	N - (l - (2 - M e t o x i - e t i 1) - p 1 p e rí -
	v egy.	tü vegyi)-	dín-4~il)-2- Γ 2-(2-(253-di-
	A42. közb.	let	fi u o r - f e n 11) - e 111) - 4 - ο x o - 411 -
	v e gy -		-kinolín-1 -1! ] -N-{4'-írínuor~ ~ m e 111 - h i f e n í 1 - 4 - i 1 - m e t í 1) -
4.....................			- a c e t a ra í d - b í t a r t a r á t

A példa	Prekurzorok	Szerkezet
sorszáma
38,	E2. közb. vegy. A5. közb. vegy;	(iy) képlett) vegyüiet
39.	E27. közb. vegy. A2. közb. vegy.	(iz) képlett! vegyüiet
41).	EL közb. vegy. A40. közb. vegv.	(ja) képlett! vegyüiet
41,	E1. közb. vegv. A22. közb. vegy.	(jb) képletű vegyüiet
42.	~~ E30. kö>:h. vegv.	(je) képlett! vegyű-
	A40. közb, vettv.	let
43 „	El. közb.	(jd) képié-
	vegy.	tö vegyű-
	A41. közb. vegv.	let
44.	E2, közb.	(je) képle-
	vegy.	tü vegyű-
	A25. kőzb. vegy.	let

Név

Ν~{ 1 -Mell l-pipendhi-4~il)-2- [2-(2-(2.3-dií1uor-feníi)-eiil)-4-oxo-4H-kinol in-1 -íl j -N-(4'-trífluör~nietíi-bifért i 1 - 4 - i 1 - m e í i 1) - a c e 1 a i n i d - b 1 tartarát _

N-(2-Dietíl~amino-eiii)-2- f 2- (2 - (2,3 - d í í 1 u o r - f e n i 1) - e t i 1) - 4 -oxo-4H-tieno [3,4-blpirldtn-1 -1! j -N-^'-trífluor-nietil-bif e n i I - 4 - i 1 - ni e t i I) - a c e t a ni í d - b i tartarát_

N-( 1 -Et 11 -piperidí η-4-ί 1 )-2 - i 2 -(2,3-difl uor-benziltio)-4-oxo-414-kinolin-1 -il] -N-(4^!- tri 1Ί ο o r- ni e t i 1 -b i fen í 1 - 4 - í 1 -melii)-acetamíd-bitar i arát N4(2- Pirrol i din-1 - il-etil)-2- i. 2~(2,3-dífiuor-beílzilΐio)-4' -oxo-4H-kinoliil~1 -il] -N-(4'·· tri fluor-m etil-bi feni 1-4-il- ni e t i 1) - a e e t amid-bítartarát N-( 1 ~Etil-plperidin~4-íi)-2- (6-(2-(2,3-díΠuor~fenii}-etíl)-2~metíi-4-öxo·4H-ph·azolo (3,4-bjpíndin-?~il] -N-(4'-tr í fi oor-meti I -bi fetiil-4~

- i 1 - m e t i 1) - a c e t a ni i d - b i t a r t a r á t

N-( 1 -lzopropil-piperídin-4-i 1 )-2- [2-(2,3-difíuor~henziitio)-4-oxo-4H~kinolin~ 1 -il [ - N - (4¹ -1 r i fi u o r - rn e 1 i I - b i fe η i 1 -4-il~meiíl)~aeeiaiiiíd-bítarta~ rá t___

N-( 1 -Etil-píperidin~4-íl~metíl)-2~ [ 2-(2,3 difluor-feníl)-etil)-4-oxo-4H-kinolíii-1 -íl ] -N-(4’-trifluor-metil-bífe~ n i 1 - 4 - i I ~ m e t í I) - a e e t a m t d - b i tartarát

46,

48.

49,

A példa sorszáma 45,

	*· 72
'rekurzorok	Szerkezet
El, közb,	(jf) képle-
vegv.	tü ve gyű-
A24, közb.	let
vegv-
E2. közb.	(jg) képié-
vegy.	tü ve gyű-
A 3 2, közb.	let
vegy.

132. közb. vegy.

A24. közb, vény,

EL közb. vegy.

A32. közb. vegy.

B25. közb. vegy,

A40. közb, vegy.

INév

N - (3 - D í e f. ί I - a tn i η o p r ο p i 1) - 2 - [2-(2,3-difiuor~benzíltío)~ 4-oxo-4H-kinolín-1 -il] -N-(4’-trifluor-metil-btfení!~4-il~nteül)~aeet amid-bitartarát

N - ( 4 - P í r r ο I í d ί η -1 -11 - b úti!.)- 2 - [2-(2-(2,3-difíuor-fenil)-etil)-4-oxo-4H-kinolin-1 -ii I -N-(4'-trifluor-metil-bifeπ i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1) - a e e t a tnid-bítartarát (jh) képlete vegyület’ (ji) képletű vegyület (jk) képleeg: let

í.u vegyu-

50.	1328. közb. vegy, A2. közb. vegy.	(jl) képlete vegyület
í 1
j 5 1	El. közb. vegy, A27. közb. vegy.	(jm) képié tű vegye let
i 52.	E2. közb. vegy. A27. közb. vegy,	(ín) képletü vegyület yyyyyöyykykkkkykykykyky ( 2- k éyyjyy ékykyky:
		< é é......kékké ....................

N - ( 3 -1> i e 111 - a rn 1 η o - p r ο p 11) - 2 - f 2 - (2 - (2,3- d i fi a o r - fe ni!)-etil)-4-oxo-4H-kinél ín-1. - i I ] - N - (4' -1 r 1 fi u o r - ni e ί 11 - b í fe π i 1 - 4 - i l·· rn e t i 1) - a c e t a mi d - b í tartarát ____________

N ~(4-P í r ro I í d ί η-1 -i 1-b u t í 1 )-2- ί 2~í 2,3-dtfIuor~benz.Uüo)-4-oxo-411-kínolin-1 -íl j -N-(4'-1 rí fi u o r - ni e í 11 - b i fe n i 1 - 4 - i 1 - ni e 111) - a c e t a rn i d - h ü a r t a r á t N - (1 - E t í 1 - p i p e r i d I n - 4 - i I) - 2 - [5-{2,3~dínuor-beriziítio)-7-oxo-71-J-tíeno (3,2-b ipirtdtn-4-íi 1 -N~{4’-trifluor-metil-bi~ f e η ί 1 · 4 -11 - m e í t1) - a e e t a t n i d - b i tartarát_

N-{2~Dí etil-ami.oo-eGI)·-?- i 5-(2,3-difluor-fenii)-etil)-2-nietil-7-oxe~7H~tíazolo f 4,5-b]píridin-4-i 1 j -N-(4'-trifi η o r - m e t i 1 · b t fe n i 1 - 4 - i 1 - tn e til)~aeeianiíd -bit a rtarát N-(2-Dietil-amíno-etil)-2~ [2- (2.3 -d i fi uo r~ ben zi 11 i o) -4 -oxo-4H-kino1in~l-il] -N-(4^!- e 1 i I - b i f e n i 1 - 4 - i 1 - tn e t i 1) - a e e t 42-G

- d i 11 u o r - f e η ί 1) - e t i 1) - 4 -kinoiin-1 -il j -N -(4^!ί < : : : : : : : : : : : : : : < : : : : ..................... ......

amid-bi tartavát

A példa sorszáma	Prekurzorok	Szerkezet	Név
53. 32(22222231313; 3((((((((((((((((((((((((((((((((((	El. közb, vegy, A28. közb. vegy.	(jo) képletű vegy lile t	N-(2-Dietil-amino~etil)-2- [ 2- - (2,3 - d í fi u o r~ benzi It ΐ o) -4~ -oxo~4H~kínoiin~l-il j -N-(4'-1 z o p r o p i 1 - b 1 f e n il - 4 - i 1 - m e ti 1) - - a e e t ara t d - b í t a r t a r á t
! 54.	E2. közb. vegy, A28. közb. vegy.	(jp) képletű vegy illet	N-(2-Dieiil-amíno~etil)-2~ [ 2~ -(2-(2,3~di 11 uor-fetiil)-eiil)~4-oxo~4EI-kínolin-l -il] -N-(4'~ - i z o p r o píl-bífenü-4-il- ni etil)- - a e e t am i d - b í ΐ a r i ar á t
I 55.	E34. közb. vegy. A2. közb. vegy.	(jq) képletű vegyület.	N-(2-Dietil-amino-etil)-.2- ( 2- - (2 - (2,3 - d i f 1 u o r - b e η z i 11 í o) - 4 -OXO-4H- Ϊ 1,8 ] naftiridin-1 ~ - i 1 ] - N - (4' -1 r i 1Ί a o r-metil-bifenil-4-il-rnet!l)-aeetamid-bi- tartarát
| 56.	E34, közb. vegy, A40. közb. vegy.	(ir) képletű vegyület:	N~( 1 -Etíí-piperidin-4-íl)-2- [ 2-(2,3-di fluor~benziltio)-4~ -0X0-4H- [1,8 j naftiridin- 1 -ti J -N-(4Mnfiuor-nieíí!-btfe~ n i 1 -4- i 1 - m e t i 1) -aeei ara id-bttartarát
573	E2. közb. vegy. A26. közb, vegy.	(jt) képletű vegy liléí	N-(2~Dietíl~amino-etíl)-2- f 2~(2 -(2,3 -d i fluor- feni 1) ~et i l)-4-oxo-4H-kitiolin-I -il 1 -N-(4'm e t i I - b i f e n í 1 - 4 -11 - rn e 111) - a c e t -
			amid-bítartarát
58,	El. közb. vegy. A26, közb. vegy.	(ju) képletű vegyület	N-{2-Dietí 1 -araino-etí 1)-2- [ 2- - (2,3 - d i f 1 u o r - b e n z i 111 o) - 4 -oxo-4H-kinolin-1 -il 1 -N-(4'- - ni e t. í 1 ~ b i f e n i 1 - 4 - i 1 - tn e t i 1) - - a e e t a rn i d - b i t a r t a r á t
59.	E2. közb.	(jv) kép le-	N-( 1 -Etoxí-karbonil-metil-pí-
	vegy. A43. közb, vegy.	t.ü ve gyű* lei	perÍdin-4-U)-2- [ 2-(2-(2,3-41f 1 u o r - f e n i 1) - e t i 1) - 4 - ο x o - 4 H -kinolin-1 -il.] -N-(4’-trifluor- ni e t i i - b i f e n í I - 4 - i 1 - rn e t i 1) -aeet ara i d -hí tartarát
60,	E21. közb.	(jx) képié-	N-( 1 -lzopropíl-piperidtn-4-
	vegy.	tű ve gyű-	- i 1) - 2 - [ 2 - (2 - (2,3 - d í f 1 u o r - fe -
	A41. közb. vegy-	1: . 1	ti i I) - e t i 1} -4 - o x o -411 - - [ 1.8] naftiridin-1 dl ] -N~(4'-1 r 1 fi u o r - rn etil - b lfenil-4-i|~ - rn e t i 1) - a e e t a ni i d - b i t a r t a r át

A példa sorszáma	Prekurzorok	Szerkezet	Név {
ól,	El. közb. vegy, A30. közb. vegy.	(jy) képletü vegyület	N-(2-Diet)l-amino-etil)-2- [2- i - (2,3 - d i ί 1 u o r - b e η z 111 i o) - 4 - 1 -oxo-4H-kinoli«~l -.11} -N- | -(3', 4’ -di met i 1 -bi. fen ί 1-4-11-
			~ ni e i 11) - a c e t a m 1 d - b i. t a r t arát i
62.	E2L közb, vegy. A4 8. közb. vegy.	(jz) kép lelő vegyület	N-( 1 -(terc-Butoxi-karboní!)- i -piperidin~4-i!.)-2- (2-(2-(2,3- i -difluor~fenil)~etil)“4-o x ο - I -4H-[ 1,8 j naftíridin-1 ~il j -N- | -{4(-tnfluor~raetíl-btfenil-4~ -il-meiil)~ac eta ni id-bitar tarát
63,	El. közb. vegy, A31. közb, vegy.	(ka) képletü vegyület	N~(2-Dietil-aniíno~etil)-2- [2-(2,3- d 1Π u o r - b e n z i 11 i o) 4 -oxo~4H-kinoii.n~l-il 1 -N-(3',4'-difíuor-bi feni 1-4-11-
			-1 n e t í 1) - a e e t a m i d - b i t a r í a r á t
64.	E35. közb, vegy, A2. közb. vegy.	(kb) képletü vegyület.	N-(2-Dietil-amino-etil)-2~ (6- - (2,3 - d ί Π u o r - b e n z i 11 i o) - 4 -oxo-4H-tieno [2,3-b)piridin- - 7-il 1 ~N-(4'~trifluor-metil-bl fe n i 1 - 4 - í 1 - r n e t i 1) - a e e t a m i d - b 1 -
			tartarát
ί 65.	E34. közb. vegy, A5. közb. vegy,:	(ke) képletü vegyi.) let	N - (1 - M e 111 - p i p e r i d i n - 4 -11) - 2 - [2-(2,3-difluor-benzíltio)-4-oxo-4.11- [ 1,8] naftiridin-1 -il ] -N~(4'~trifluor-metil-bifeπ ί I ~ 4 - i 1 - ni e t ί 1) - a e e t a r.n i d - b i t art arát.
66.	E2, közb.	(kd) kép-	N-( 1 -Etíl~piperidÍ!i-4~il)-2-
	vegy.	lett) ve-	- [2-(2-(2,3,4-ínfluor-fenil-
	A40, közb. vegy.	gy illet	-etil)~4-oxo~4H-kínolin-1 -111 -N-(4'-trifíuor~nietil~bifenil -4- i 1 - rn éti 1) -a eetam i d~ b 1 -
			tartarát
67.	E29. közb. vegy, A2, közb. vegy.	(ke) képletü vegyület	N - ( 2 - D i e t i 1 - a in i η o - e t i 1) - 2 - (6 -(2,3 -d i ti uor- benzi lí to )-2 - me111-4-0X0-2,4-dihidropirazolo [ 3,4-bjpiridín~7-il ] -N-(4'-1 r i fi q o r - ni e i 11 - b 1 fe n i 1 - 4 - i 1 -
			- ni e t. ί!) - a e e t a m i d - b 11 a r t arát

A példa sorszáma	Prekurzorok	Szerkezei	Mév
68.	E31. közb.	(kf) képié-	N-( i -Ed l-piperídin-4-íl)-2-
	vegy,	tű vegyü-	- [6-(2-(2,3-difiuor-fenti)-
	A40. közb.	let	-et.il)-2-eti.l-4~oxo-2,4-di-
	vegy,		hidropirazolo [ 3,4-bjpirídín- 7 - i 1 ] - N - (4' - í ri fi u o r - m e t. i 1 - b í fe n i 1 - 4 - i 1 - ro e i i 1) -aeetamid- b i -
			tartarái
69.	E32. közb.	(kg) kép-	N-( 1 -Edl-piperidin-4-íl)-2-
	vegy.	letü ve-	- t 6-(2-(2,3-difi uor-fenil)-
	A40, közb.	gyülei	- e ti 1) - 2 - i z o p r o p i 1 - 4 - ο x o - 2,4 -
	vegy.		-dihidropirazolo 1,3,4-bJpíridin-7-íi ] -N-(4’-trifluor- ro e til- b i fe n i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1) -
			- a c e t a rn i d - b i t a r í a r á t
70.	E2, közb.	(kb) kép-	N~( 1 -Etil-piperidin-4-i !)-2-
	vegy.	letü ve-	- [2-(2-(2,3-difl uor-fenil)-
	A29, közb, vegy,	gyű l et	-eiíI)~4-oxo-4H-kinol in- i-il)-N-(4'-etil-bifenil~4-il-ínedl)~
			- a e e t a m í d -bit a r t a r á t
71.	E28. Közb.	(ki) képle-	N-( 1 -lzopropíl-piperidin-4-
	vegy,	tü vegyü-	- i 1) - 2 -1 5 - (2 -(2,3- d i fi u o r - f e -
	A41. közb.	léi	ni 1 )-et i 1 )-2-met í i -7- οχ o - 7 H-
	vegy,		-tiazoio í 4,5-b]piridin~4-il .1 - N - (4 ’ -1 r i. fi u o r - m e t i I b í f e n i 1 -
			- 4 - i 1 - rn e 111) - a e e t a m i d - b i t a r t a»
			rát
...... .	E28. közb.	(kj) képié-	N-( 1 -(2-Metoxi-etil )-pipe.ri-
	vegy.	tü vegyü-	din-4-ίl)-2- [ 5-(2-(2,3-dí-
	A42. közb.	lei	f 1 u o r - f e n i 1) - e d 1) - 2 - rn e ti 1 - 7 -
	vegy.		- o x o - 7 H - ti a z ölő 14,5- b ] píridin-4~il j ~N~(4'-trifluor- - m e t i 1 - b í fe n i 1. - 4 - i 1 -1 n e d i) -
			- a e e t a nt i d - b i t. a r t a r ά 1
73.	E36, közb.	(kk.) kép-	N-{i - Ed 1 - piper 1din-4~ 11)-2-
	vegy.	letü ve-	- f 2-(2-(2,3-difluor-fenil)-
	A40. közb.	gyű let	-etil)-4-oxo-5.6-trinietílén-
	vegy.		-piridin-1 -11 ] -N~(4'-irífluor~ - m e 111 - b i í e n i 1 - 4 - í 1 - m etil)-
			- a e e t a rn i d - b i i a r t a r á t

- 76 ·

Á példa sorszáma	Prekorzorok	Szerkezet	Név
74.	E36, közb. vegy, A5, közb, vegy.	(ki) képletü vegyület	N-( 1 ~Metil-píper.idin-4~iÍ)~2-12-(2-(2,3-difluor-fenií)- - e t. i 1) - 4 - o x o - 5,6 -1 r i ra e í 11 é n -piridin-1-íl j -N-(4'~írifluor-raeíi 1 - bi feni 1 - 4 -í 1 -meri 1)- - a c e 1 a m 1 d - b 11 a r t a r á 1
75.	E36, közb, vegy, A42 közb. vegy.	(km) képiét ü vegyület	N-( 1 -(2~Metoxí-etíi)-píperi~ din-4-iI)-2- i 2-(2-(2,3-dlfl u or- feni 1) ~ei i 1) -4 -oxo-5,6~ -trimeti lén-piridín-i - i 11 -N- (4 ’ -1 r i f 1 u o r - ra etil- b i f e n i 1 - 4 -
			- i 1 - sne 1 i 1)- aeet a tη 1 d -bit art arát
76.	E36. közb. vegy, A4Í. közh. vegy.	(ka) képíetü vegyület	N-( 1 -Izopropíl-piperidin-4- -i 1)-?.-|2-(2.-(2,3-difitior- tett i 1) - et i 1 ) - 4 - o x o - 5,6 -1 r i ra e t.ilén-piridin-1 -ii ] -N-(4'~tríf 1 υ o r - rn e t i 1 - b í f c n i 1 - 4 - ί 1 - m e -
			t i 1)-a eeta m i d- b i í art a r á t
77,	E13. közb. vegy- A40. közb. vegy.	{ke) képlete vegyület 7 7 7 7 7 7-7/-7 7 7 7/ 7/-7-/	N-(i~Etil-piperidin~4-l1)-2~ -15-(2-(2,3- d i fi uor - feni I) ~ - et i 1)- 2 -ra et i 1 - 7 - oxo-2,7 -dí hí d ropi rázolο i 4,3 - h j pi ridin-4-ί 11 -N-(4’-lrífluor-metii-bi feníÍ-4-il-metii)-
		7y7y7y7y7y7y7< /7y7. </ /	-acet ara i d - b i tartarát
78.	E14. közb.	(kp) kép-	N-( 1 -Etíl-piperidin~4-i j)-2-
	vegy.	ietü ve-	- f 5-(2-(2,3-difiuor-fenil)-
	A40. közb.	gyű let	~eíil)-2-metii-7«oxo~ 1,7-
	vegy.	/////////././/////////////.77 / //////////////////////// 7/7 /7	-dí hí dropirazo le 14,3 - b) piridín-4-i 11 -N-(4'-tri fluor- - snet i 1 -bi fen i 1 -4 -í 1 -raet í 1) - - a e e t a mi d - b 11 a r t a r ά í
79.	E36. közb. vegy, A2. közb. vegy.	(kq) képietű vegyület	N-( 1 - Et í 1 ~p 1 per idi n-4 - i 1)-2 -15-(2.-(2,3-di fluor-feníl )-etil)~4-oxo~5,6-t rím etilén-piridin- í ~i 1 j -N~(4’~trifiuor-raeííl-hifenii-4-il-metii)~ -acetaraid-bitart a r á t
80,	E33. közb. vegy.	(kr) képletü. vegye-	N-( 1 -Eti 1-pí per i d.in-4-i 1 )-2 -1 5-(2-(2,3-dífluorfenil)-
	A40, közb, vegy.	let	- et í 1) - 7- ra et í 1 - 4 -o x o-4El~ - [ 1,8 j naftiridin-1 -íl j -N-(4'-1 r i Π u o r - ra e 111 - b i f e n i I - 4 - i 1 -
			• ra e í í 3) - a e e í a mi d - b i 1 a r t a r á t

A példa [ Prekurzorok sorszáma

Ε33. közb.

Szerkezet

Név

81.

vegy, A2. közb. vegy.

82.

E3 3, közb.

vegy. Λ2. közb. vegy.

83.

E33. közb. vegy.

A41. közb. ve ev.

E3 3. közb. vegy,

A42. közb. vegy.

(ks) képle- [ N ~(2~E>ietíí~ami no-eti 1)-.2- (2I- (3 - (2»3 - d í f 1 u o r - f e ni 1) - e t i 1) - 7 !-rnetil-4~oxo-4H~ [ 1,8 j nafί tiridiη-1 -11 j -N-(4’-trtfluorI - m etil- b i fe π ί 1 - 4 - i 1 - m e t ί 1) I - a c e t a m id-bítarta r á t__

I N-( 1 -Metíl~piperldin-4-i 1)-2ί - [ 2 - ( 2 - (2, 3 - d i f 1 u o r - f e n i i) ί-etil)-7-metil-4-oxo-4EIi - [ 1,8 j nafíiridin-1 -il ] -N'-(4’~

I -írifluor-metil-bifenii-4-ili -rneti í)-acetamid - b i t a r t a r át_

I N-(l -Izopropíl-piperidín-4i -il)-2-1' 2-(2-(2,3-difiuor-feI n i 1} -éti 1) - 7 - met i l-4-o xo-4H 1-(1.8 I nafíiridin-1 -II j -N~(4’~

I - íri fluor- m e ti 1 - b i feni 1 -4- i 1 - rn e t i 1) · a cet am i d-b í t a r taráI N-( 1 ~(2-Metoxi-etil)-pjperitü vegyulet (kt) képle tü vegyület (ku) képlet ü veévűiét (kv) képlet» vegyület din-4-i1)-2(2-(2,3

-di85.

E 12. közb.

vegy. A5. közb. vegy.

El 2. közb. vegy.

A 40. közb.

vegy.

El 2. közb, vegy.

A4I, közb. vegy.

(kx) képletű vegyület

(kz) képlett! vegyület fi u or- fen i 1) -éti 1) - 7- mctíl -4-OXO-4H- [ l .8 ) naftírídin-1 -il 1 -N-(4*-trifl»or-mctii~bifen 11 -4 -i 1 - m etil)- acélain id-bítartarát_ _

N - (l - M e 111 - p i p e r i d i n - 4 - i 1) - 2 -1' 2,3-difluor~benzlítío)~4-oxo-5,ö-trimeí.i!én~piridín-1 -ti j -N-(4'-trifluor-metíl~bífen i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1} - a e e t a ni id-bít. art arát

N-í I -Etii-píperídín-4-iI )-2- [ 2,3 - d i fi υ o r - b e η z i 11 i o) - 4 -0.x 0-5·. 6~t rí ra éti 1 é n - pi ri din-1 -íl .1 ~N-(4'-trifiuor-metil-bjfen ί 1 - 4 - ί I - m e t i I) - a e e f a m ι d - b i tartarát

N-( 1 -lzopropíl~piperidht-4- i 1) - 2 - [ 2,3 - d i fi u o r - b e n z i 11 ί o) -4-ox 0-5,6-triin éti lén-pí rí din-1 -il] -N-{4'~triíiuof-metil-hi~ f e n i 1 - 4 - i 1 · na e i i 1) - a c e i a. m 1 d - b i tartarát

A példa sorszáma	Prekurzorok	Szerkezei	Név
88.	El 2. közb.	(la) képle-	N-( I -(2-Meto.xí-etíl)-píperi--
	vegy.	tü vegyű-	d i n - 4 - í 1) - 2 - [ 2 - (2,3 - d Li'1 a o r -
	A4L közb.	let	-benzÍltio)-4~oxo-5,6-trime-
	vegy·		tilén-piridin-í-11 ] -N-(4’-trí-
			f 1 υ o r - m e t i 1 - b i fe η í 1 - 4 - í 1 - m e -
			t i i) -a cet a m id- Li i 1 arta rá t
89.	E37, közb.	(Vb) képié-	N~(2-Díetil-ainino-etii)~2- i 2-
	vegy.	tű vegvü-	- (2,3 d í f 1 u o r - b e n z i 11 i o) ~ 4 -
	A2. közb.	let	- o x o - 5,6 -1 e t r a m e t i 1 é n - p i r i d in-
	vegy.		-1-111 - N - (4'-tr i f'l uor-tncli 1 ~bi -
			fe n 11 - 4 - i 1 - m e t i 1) - a e e t a m i d - b i -
			tartarát
90.	EL közb.	(le) képle-	N-(1 - M eti 1-piperid 1 n-4-il)-2 -
	vegy,	tű ve gyű-	- í 2-(2,3-difluor-benziltio)-4-
	.445. közb. vegy.	let	-oxo~4Hkinoiín-1 -il j -N'-(4'kíór-biferiíl~4-ii~nietil)--aeet-
			amid-bitartarát
91.	E2. közb.	(Id) képle-	N-( 1 -Metíl-píperidin-4-iÍ)-2-
	vegy.	t ü vegyü.·-	- l 2-(2,3-dí fluor- fenil)-ctil)-
	A45, közb.	let	-4-0X0-411-kinolirt-1-il 1 -N-
	vegy·		-(4!-klór-bífenil-4-il~mctíl)- ae eta in í d -bitart arát
92.	E2. közb.	(le) kép le-	N-( 1 “Etil-piperidln-4-ί 1)-2-
	vegy.	tü vegyű-	- L2-(2,3-difluor-fenil)~etii)~
	Λ44, közb.	I e t	-4-ox0-41i~kinol In-1 -il 1 -N -
	vegy.	7I7I)I7III7|SS|	- (4' - k 1 ő r - b i fe n i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1) -
			- a e e t a ni i d - b 11 a r t a r á t
93.	E2. közb.	(Ifj képle-	N - (1 - (2 - M c t o x i - e 111) - p 1 p e r 1 -
	vegy.	tű vegyű·	din-4~il)-2~ 1 2-(2-(2,3-di-
	A47, közb.	let	f 1 u o r - f e n i 1) - e t í 1) - 4 - ο x o - 4 H -
	vegy.		-kinolin-1 -il] -N-(4'-klór-bi~ f e π í 1 - 4 - í 1 - m e t i 1) - a e e t a m i d - h í -
			tartarát
v) <4,	B2, közb.	(lg) képié-	N~( l-Izopropil-píperídin-4-
	vegy.	tű ve gyű-	- í 1) - 2 - i 2 - (2 - (2,3 - d i 11 u o r - fe -
	A46, közb.	let	nil)-etii)~4-oxo-4Vi-kinolin-1 -
	vegv.		-íl j 'N«(4,-klór-bifeníl-4-íl-
			- m e t i 1) - a e e t a ni í d - b i í a r t a r á t
95.	B30. közb.	(1b) képle-	N - (2 - D i e t í 1 - ara i η o - e t i 1) · 2 - [ 6 ··
	vegy,	tü vegyű-	-(2-(2,3 -d 1 fi uor-fen 11 )-et i 1 )-2~
	A2. közb.	let	- m e t i 1 - 4 - o x o - 4 H - p i r a z ο 1 o -
	vegy.		í 3,4-bjpiridin-7-Π] -N-(4’-

-1 r i f 1 u o r - in e t i í - b i f e η i 1 - 4 - ί 1 -metil )-acetami d - b í ta Karát

A példa	Prekurzorok	Szerkezet	Név
sorszáma
96,	E 3 4, k öz b,	(Ii) képle-	N-( í.-(terc-Butoxi-karbonil)
	vegy.	tű vegyü-	~piperidín-4~il)~2- (2-(2,3~d
	A48, közb.	let	fi u o r b e n z i i t i o) - 4 - ο x o - 4 H -
	vegy.		- [ 1,8 ] naftiridin-1.-il ] ~N~(4
			- í r í fi u o r - ηt e t í 1 - b i fe n i 1 - 4 - í 1 -
			-metil)- a e e t a m í d
97,	E38. közb.	(Ij) képle-	N-( 1. -Etií-piperídin-4~il)-2-
	vegy,	tű vegyü-	- ϊ 6-(2-(2,3-dífluor-feni 1)~
	A40, közb,	1 e t	-etil )-2-(2-metoxi-etí 1)-4-
	vegy.		-OXO-4H-pirazoío [3,4~hj-
			piridi.n-7-ί 1 ] -N-(4'-trifluor-
			-inét il-bi feni 1-4-il-m etil}-
			- a e e t a m i d ~ b i t a r t a r á t

Az alábbi közbenső vegy öleteket az .1, példa szerinti módon állitottuk elő, de ezek a vegyületek nem szerepelnek a biológiai vizsgálatban,

Sorszám	Prekurzorok El. közb. vegy, A4S, közb. vegy.	Szerkezet (Ik) képlett! vegyület
E2.	E2. közb.	(11) képle-
	vegy.	tü vegyü-
	A 48, közb.	let
	vegy-
	E36. közb.	(lm) kép-
	vegy.	le tű ve-
	Λ48. közb.	nvület

ivev

N-( 1 -(terc-Buíoxi-karbonil)-piperidin-4-il)-2~ [2-(2,3-difi u o r - b e n z i 11. í o) - 4 - ο x o - 4 H --kinolin-1 -il j -N-(4'~trífluor- m e í í 1 - b i fe n i 1 - 4 - i 1 - m e t i 1) -aeetannd_____

N-(l-(terc-Butoxi-karbonil)~ -piperidin-4-íl )-2- [ 2-{2,3-difi u o r - f e n 11) - e t i I) - 4 - ο x o - 4 H -kinolin- l~il j -N-í 4’-i.rifluor~metí l-hi feni 1-4-il-m etil)-aeetamid

N-( 1 -(terc-Butoxi-karboníl)-piperidin-4~il)~2- ; 2-(2,3-dili u o r - fe n i 1) - e t i 1) - 4 - ο x o - 5,6 -Irímetilén-pírídin- .1 -il j -N-(4^,-tritluor~metíl“bifenil-4~

- i 1 - m e t i 1) - a e e i a t n i d

Sorszám	Prekurzorok	Szerkezet	Név
F4>	El, közb.	(in) képle-	N-(2-(Ν'-Elii-N'-(terc-butoxi~
	vegy.	tű vegvü-	••karbonil)-amlno-etil)-2~ [2-
	A33, közb. vegy.	let	-(2,3 -dl fi uo r- ben z 111 ί o )~4 ••oxo-4H-kinolin-1 -il .1 -N-(4‘-1 r 1 f ki o r - m e ί ί 1 - b i f e n i 1 - 4 - i 1 -
			-metii )-aee tanúd
F5.	E2. közb.	(lo) kép le-	N - ( 2 - (N' - E111 - N ’ - (t e r e - h u t. e x I -
	vegy.	tü vegye-	-karböni!)-am.íno~eiil)~2- [2-
	A33. közb. vegy.	let	- (2,3 - d i fi u o r - f e n i i) - e í i 1} - 4 -oxo-414-ki női in -1 - il j -N-(4!~ -trífluor~metíl~bifenil-4~il- - metii)-a cet amid

99, példa: N-(2-dietíl-amino-etil)~2- [4-oxo-2~(2~(2,3,4-tríf hí o r-feni l)-eti 1)-411 -kín öli η-1 - ti] -N-(4’-triHuor-ínef»hbífe« ηΠ-4-ji-medO-aeetaniid-bitartarát (<lp) képletü vegyüiet]

0,242 g (0,69 mmol) N,N-dietí]-N*-(4‘-trifluor-metil-bifení]-4-U-metil)~etán-1,2-diatnin (A2. közbenső vegyüiet), 0,265 g (1,39 mmol) l-(3-dimetil-anúno-propil)-3-eü!-karbodíimid, 0,02 g I-hidroxi-benzotriazol-bidrát, 0,25 g (0,69 mmol) 2-(4-oxo-2~[2-(2,3,4-tri fluor-feni! )-et.il! ~4H-klnolin-1 - il)-ecetsav (El 0. közbenső vegyüiet) és 0,15 mi (0,86 mmol) N,N-díizopropii~eiil-amin 5 mi dl klór-metánnal készített oldatát egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd mostuk vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal és végül bepároltuk. A maradékot 10 g szilikagél-patronon végzett kromatografálással tiszti toltuk (diklór-metán - 50 % aeeton/diklór15 -metán), majd hexánnal kezeltük. így 0,23 g (47 %) cím szerinti vegyül etet kaptunk fehér szilárd anyagként, ’H-NMR (d«-DMSO, rotamer elegy): Ö 0,89-0,98 (611. m), 2,33-2,67 (611, m), 2,84-3,00 (411, m), 3,45-3,01 (214, m); 4,67/4,92 (2H, 2x s). 5,24/5,50 (214, 2x s), 6,02/6,05 (IH, 2x s), 7,19-7,20 (411, m),

7,51-7,89 (9H, m), 8,16 (IH, t); MS (APCB) talált (MM) = 694: a

C.vjh-.'IJNAL képlet szerint .megkívánt ériék: 693.

- 81 0,028 g (0,19 mraol) d-borkősavat adtunk keverés közben 0.13 g (0,19 mmoi) szabad bázis 5 ml metanollal készített oldatához. Az így kapott oldatot bepároltuk, így 0,158 g sót kaptunk.

^!tí*NM-R (.d$»DMSO, rotamer elegy): δ 1.00 (611, széles s), 2,51-2,97 (10H, m), 3,64 (2H. széles s), 4,23 (2H, széles s), 4,67/4,93 (211, 2x s), 5.28/5,50 (2H, 2x s), 6.05 (líl. széles s), 7,23-7,8.3 (131-1, m), 8,17 (ÍH, s); MS (APCH) talált (M + 1 > - 694; a C.vAÍá-Fí,N A>> képlet szerint megkívánt érték: 693.

Az alábbi vegyüleíeket a 99, példa szerinti módon állítottuk elő.

A példa	Pr «kurzor ok	Szerkezet	Név
sorszáma
400,	E7. kőzb.	(lq) képle-	N - (2 - D i e 111 - a m i η o - e t i 1) - 2 - í 2 -
	vegy.	tii ve gyű-	- (2,4 - d i fí u o r - fént 1) - e 111)-4-
	Α2. közb.	let	- ο x o -4 fl - k i. η ο 1 i n - 1 - i 1 j - N - (4' -
	vegy.		-tri fl uor- me tii -b í fen i 1 -4-i 1 -
			- m e ti 1) - a c e t a m i d - b i t a r t a r ά t
101,	El 1. közb.	(Ír) képié-	N-(2-Díetii~amíno~etil)'2- [2-
	vegy.	tü vegyű-	- (3 - f 1 u o r - f e n i 1) - e t i 1) - 4 - ο x o -
	A2. közb.	let	-4H-kínolin~ 1 -íl ] -N-{4’-trí-
	vegy.	.yyfy.yf 7 :: yfyfyfyfyf. a	f 1 u o r - m e t i 1 - b í fe n i 1 - 4 - i 1 - m e -
	.......................................		t ílj-acetamíd-bítaríarát

105. példa: N-(píperídin“4~ií)-2- [2-<2,3~I)inuor~henzÍlíio)~4~

-ovo-4H-kinolin-.l -Π] ~N ~(4’~ tri fluor-me ti l~bí fen 11-4-11-metil)-aeetamid-bltartarát 1 (Is) képletű vegyület]

0,55 g Fl, közbenső vegyület 6 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,5 ml tri fluor-ecet savat adtunk, Az elegyet 2 órán át kevertük, majd az oldószert, csökkentett nyomáson eltávolitottuk. Díeti3-éter hozzáadása után a képződött szilárd anyagot leszűrtük és díeti {-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyagot megosztottuk híg nátrium-hidrogén-karbonái-oldat és diklór-metán között. A vizes réteget további diklór-metánnal extraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát fölött szárítottuk, majd

- 82 leszűrtök és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 0,42 g szilárd anyagot kaptunk. Ezt a 0,42 g szabad bázist feloldottuk 10 ml metanolban, majd 0,044 g borkősavat adtunk hozzá. Az elegye! 5 percen át kevertük., majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Dietil-eterrel végzett kezeléssel 0,46 g bitartarát sót kaptunk piszkosfehér szilárd anyagként.

’íi-NMR. (d_t.-DMSO, rotamer elegy): Ö 1,6-2,05 <411, m), 2,7-3,05 (2H, m); 3,1-3,4 (211, m); 3,88 (12H, s), 4,1-5,8 (7H, széles rns), 6,27 + 6,32 (IH, 2xs), 7,05 + 7,55 (654, m), 7,55-7,95 (811, m).

I)

678; a CribJAN₅O₂S

8,14 (IH, dt); MS (APCH) talált képlet szerint, megkívánt érték: 677.

Az alábbi példák szerinti vegyületeket a 105. példa szerinti módszerrel ál li toltuk elő:

A példa	Prekurzorok	Szerkezet
sorszáma
106.	F2. közb.	(It.) képle-
	vegy.	tü ve gyű-
		let
...........ϊοτΤ		(Iu) kép le-
	vegy.	tü vegyület
108,	62, példa	(Ív) képié-
		tü ve gyű-
		let
109.	96, példa	(Ix) képle-
		tü vegyű-
		let

Név

N -{P £ per i di n~4 - i 1)- 2 - (2,3 - d i f 1 u o r - f e n i 1) - e t i 1) - 4 -oxo-4H-kinoíín-l-il 1 -N-(4'~

- tri fi uor-méti 1 -b 1 feni I -4-i I - m e t i I) - a e e t a m i d - b i t a r 1 arát N-(Piperidín-4-il)-2- í 2-(2- (2,3 - d ifi υ o r - f e n i I) - e t i 1) - 4 -oxo-5,6-trlmetllén-pindin-1 -il 1 ~N~(4’~trifluor-metll-blfen 11 - 4 ί I - m e 111) - a c e t a rn i d - bitartarát. ____

N-(Plperidin-4-íl)-2 - i 2-(2-(2,3dinuor-fenil)-etii)-4-oxo-4 H~ (1,8) naftiridin-1 -111 - N - (4 ’ -1. r 1 f 1 u o r - m e t i 1 - b i f e ni 1-4-il-meti l)~acet amid-bitartarát_

N-(P 1 peridiη-4-ί!)-2- [2-(2-(2,3- d i fi u o r - b e n z i 11 i o) - 4 -OXO-4H- ( 1,8 j naftiridin-1 -il j -N-(4‘-trif1uor~metíl-bifen i 1 - 4 - i I - m e i i I) - a e e í a m i d -1 r i fluor-aeeíát

2-(2- 83 -

A példa j Frckurzorok sorszáma

I I (). í F4, közb.

N ~ (2 - E. t i l - a m i η o - e t ΐ 1) - 2 ~ ( 2,3 - d i f 1 u o r - b e η z í 11 i o} -ox.o~4H-k.ínolin-1 -íi j -N - trí fluor-meti 1 -bí fenil-4met. il)* a cet amid N ~ ( 2 - E111 - a m i η o - e 111) - 2 -(2-(2,3 -dí fi uor-feni

-oxo-4H-kinolin-1 -i 1 ] -N -1 r í fi u o r - m e t. í í. - b i fe n í I - 4 -metíD-acetarnid

124-(4'~ il-

11$. példa: N~(.l-(2-h*droxi~etil)-piperidin~4-ií)~2- [ 2-(2-(2,3-difhjtor-fenil)~etil)~4-öxo-4H~kinolin~lU] -N-(4’-trifhior~metil-bifenll~4-n~tnetll)~acetamid-bhartarát <. (ma) képletü $ vegy

0,1.8 g (1 ekvivalens) 59, példa szerinti, vegyület, 0,12 ml. (1 ekvivalens) Iítium-bór-hidrid (2 M tetrahídrofuránban) és 2 ml száraz tetrahidrofurán elegyét argonatmoazférában egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd további 0,06 ml liíi um-bór-htdrid10 -oldatot adtunk hozzá, és a forralást 4 órán át folytattuk, Bepárlás, vizes feldolgozás és szilikagélen végzett kromatografálás (0-10 % metanol diklór-metánban) 0,06 g, eím szerinti vegyűletet eredményezett. A biiartarát sót az 1, példa szerinti módon állítottuk elő, ’fl-NMR (DMSO, rotamer elegy) Ó 1,5-2,1 (4H, tn), 2,5-3,65 (12H, m), 4,15 (2H, s), 3,85-5,8 (5H, széles m), 6,01 - 6,06 (111,

2xs), 7,0-7,95 (1411, m)_s 8,05-8,2 (IH, m), MS (APüh) talált. (MH) = 704; a C40H3SFSN3O3 képlet szerint megkívánt érték: 703,

BIOLÓGIAI Aí)ÁTOK

1. Szkríneíés Lp-PLAj-gátlásra

Az enzim akti vitást úgy határoztuk meg, hogy mértük az (.A) mesterséges szubsztrátum átalakulását 3 7 ’C hőmérsékleten 150 mM náírium-kloridot tartalmazó, 7,4 pH~jú 50 mM MEPES-pufferben (N- 2. - h i d r o x i - e í i 1 - p i p e r a z i η - N ’ - 2 - e t á n s z u 1 f ο n s a v ),

- 84 10

A próbákat 96 méiyedésü titrálóíemezekcn hajtottuk végre,

A rekombínáns LpPLAj-t. baculovírussal fertőzött Sf9 sejtekből a homogenitás eléréséig tisztítottuk, cink-keiét oszlopot, kék sepharose-affínitásos kromatograíáiást és anioncserélö oszlopot használva, A tisztítás és az uitraszürés után az enzimet 6 mg/rnl koncentrációban tároltuk 4 ’C hőmérsékleten, A vegyüiet próbalemezeit vagy a hordozó plusz puffer lemezeket automatizált robotokkal készítettük 170 pl térfogattal. A reakciót 20 pl 10-szeres (A) szubsztrát hozzáadásával inieiáltuk 20 pM végső szubsztrátum-koncentráeió eléréséig, és 10 pl hígított enzim hozzáadásával 0,2 n.M LpPLAs végkoneentráeióig,

A reakciót 37 “C hőmérsékleten 405 nrn~en követtük 20 percen át, önműködő keverővei ellátott lernezleo! vasó használatával. A reakciósebességet az abszorbaneia változásának mértékeként mértük.

2. Eredmények

A példákban leírt vegyületeket a fenti módon vizsgálva <0,1 a.M és 100 nM közö t ti IC ^‘értékeket kaptunk,

- 85 Sz.3hadaimI igénypontok

Claims (4)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben

SZTNH-10005362

R’ jelentése utono- vagy bíciklusos aromás gyürftrendszer, amely a gyűrürendszerben legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz (arílesoport), adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 szubsztituenssel szubsztituálva, amely szubsztituensek azonosak vagy eltérők lehetnek, es az alabbi csoportból vannak kiválasztva: 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsopon, 1-6 szénatomos alkíl-tio-csoport. hidroxi lesöpört, halogénatom. eianoesoport. mono-nertluor-ij-4 szénatomos alki Π-csoport. monoperíluor-(l-4 szénatomos alkox i)~artl-csoport és aril~( 1 -4 szénatomos aíkil)~esoport;

R jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport. 1-3 szénatomos alkoxlesöpört, hidroxi~(l-3 szénatomos alkilí-esoport. 1-3 szénatomos alkif-tío-esoport, 1-3 szénatomos alkilsznífinilesoport, araino-(l-3 szénatomos aíkílj-esoport, monovagy di-(l-3 szénatomos a!kl!)-anúno-(l-3 szénatomos alkilj-csoporí, 1-3 szénatomos alkil-karbonil-amino-{i-3 szénatomos alkilj-csoporí. (1-3 szénatomos alkoxi)~(l-3 szénatomos alkilí-karboníl-amino-tl-3 szénatomos alkiíj-esoport, 1-3 szénatomos alkíiszuifonil-amíno-(l-3 szénatomos alkilj-csoporí, 1-3 szénatomos alkil-karboxii-esoport, 1-3 szénatomos a!kil-karboxi-{l-3 szénakunos alkií}-csoport; és

R·’jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-3 szénatomos aikilj-csoport; vagy

R^J és R¹ a piridongyürü azon szénatomjaival együtt, amelyekhez, kapcsolódnak, egy kondenzált 5- vagy 6-tagű karboeiklusos gyűrűt képeznek; vagy

- 86 R és R a piridongyürű azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzo- vagy mono- vagy bíeiklusos 4-7 tagú, heteroaromás, legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 heteroatnmot tartalmazó, gyűrörendszcrl képeznek amely heteroatnmok az oxigénatom, a nitrogénatom és a kénatom közül vannak kiválasztva, amely gyűrürendszer adott esetben szubsztítuálva van k 2, 3 vagy 4 szubsziituenssel, amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, és amelyek az alábbi csoportból vannak kiválasztva; halogénalom, 1-4 szénatomos alkilesoport, cianoesoport, 1-3 szénatomos aikoxi-(l-3 szénatomos alkil t-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy

1-4 szénatomos aíkíl-tio-esoport vagy monoperfluor-( 1 -4 szénatomos alkill-esoport;

R'^s jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, amely szubsztituáiatlan vagy szubsztituált lehet 1, 2 vagy 3 szubsziituenssel az alábbi csoportból kiválasztva; 1 lidroxíksöpört, baiogénatom, OR⁷, COR⁷, COOR⁷, CONR^R¹⁰, NR’R^,<! vagy NIVCOR⁸ általános kepletü csoport, karboxilcsoport, mono- vagy dí-[hidroxi-( 1-6 s/enatomos alkil) j-amíno-csoport és N-hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)·N-(l-6 szénatomos alk íl)-amino-csoporl; vagy

R⁴ jelentése Het-(0-4 szénatomos alkilj-esoport, ahol Hét jelentése 3-7-tagá heterociklusos gyűrű, amely nitrogént és adott esetben oxigént vagy kenet tartalmaz, és ahol a nitrogénatom szubsztítuálva lehet CORk COOR', CONR^R’ általános képletö csoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkilesoport, amely adott esetben szubsztítuálva van 1, 2 vagy 3 szubsziituenssel az alábbi csoportból kiválasztva: hidroxi lesöpört, halogénalom, OR, COR⁷ általános képletű karboxilcsoport, COOR, CONR’r’⁰ vagy NR'R’³ általános képletű csoport csoport.

R⁵ jelentése mono- vagy bieiklnsos aromás gyürürendszer, amely a gyürürendszerben legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz (arílcsoport) vagy mono- vagy bieiklusos 4-7 tagú, heteroaromás. legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó.

gyürürendszer, amely heteroatomok az oxigénatom, a nhrogénatom és a kénatom közül vannak kiválasztva, amely gyürürendszer adott esetben szubszütuálva van 1. 2, 3 vagy 4 szubsztiluensseí, amely azonos vagy eltérő lehet, és az alábbi csoportból van kiválasztva; 1-6 szénatomes alkílesoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénatomes ulkil-tio-esoport, aril~( 1 -6 szénatemos alkoxn-esoport. hidroxiiesoport. halogénatom, eianocsoport, COR⁷, COOR⁷, NR⁷COR⁸, CONR⁹R^K>, SO_?NR^!'r“\ NR'SO?R^h vagy NR'^fR^:í! általános képíetü csoport, mono-perfluor-: 1-4 szénatomos alkil )-csöpört és mono-perfluor-(l-4 szénatomos alkoxh-esoport;

R^u jelentése mono- vagy hieíklusos aromás gyürürendszer, amely a gyürürendszerben legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz (arílcsoport) vagy mono- vagy bieiklusos 4-7 tagú, heteroaromás, legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó, gyürürendszer, amely heteroatomok az oxigénatom, a nitrogénatom és a kénatom közül vannak kiválasztva, amely gyürürendszer adott esetben szubszütuálva lehet I, 2, 3 vagy 4 szubsztíínenssek amelyek azonosak vagy eltérők lehetnek, és az alábbi csoportból vannak kiválasztva; 1-6 szénatomos alkílesoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, 1-6 szénatotnos alkü-tio-esöpört, 1-6 szénátdiüős alkilszuifbnifesoport, a.rii-( 1 -6 szénatomos alkoxíl-csoport, hidroxiiesoport, halogénatom, eianocsoport, COR⁷, COOR⁷, CONR⁷R^!Ö, NR⁷COR⁸, $0>NR*R‘°, NR'SOjR⁸ vagy NR^yR^u’ általános képíetü csoport, karboxilesoport, mono-perfluor(1-4 szénatotnos aikil)-csoport és mono-perlmord 1 -4 szénatomos alkoxi besöpöri vagy 5-10 szénatomos alkílesoport;

R^: és R^s jelentése egymástól Rlggellenül hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos aikílcsoport, például 1-4 szénatomos aikílcsoport;

R.⁹ és R^! jelentése azonos vagy eltérő lehet, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos aikílcsoport, vagy pedig R⁹ és R^í0 a szomszédos nitrogénatommaí együtt egy 5-7-tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy vagy több további heteroaiomot tartalmazhat az oxigén, a nitrogén és a kéjt közül kiválasztva, és adott cselben helyettesítve van egy vagy két szubsztituenssel az alábbi csoportból knálaszua^- hidroxílcsoport. osoesoport. 1-4 szénatomos aikílcsoport, 1-4 szénatomos atkll-karboxü-esoport, mono- vagy hieiklusos aromás gyűrürendszer, amely a gyűrürendszerben legteljebb 10 szénatomot tartalmaz tarilcsoport), vagy araikííesoporl; és

X jelentése 2-4 szénatomos alkilénesoport (adott esetben szubsztituálva 1. 2 vagy 3 metii- vagy etilcsoporttaí), CI1---CR. (Clbk.S vagy ((.’lb)„O, ahol o jelentése I, 2 vagy 3.

2. Az I, igém pont szerinti (1) általános képiéin vegyületek, ahol lV jelentése adóit esetben haiogénatonnnak 1-6 szénatomos alkilesonoruaL trílluor-metii-esoportial vagy í-ő szénatomos aikosicsonorttaí szubsztituált Íeniiesoport.

3, Az 1. vagy a 2, igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol R² és R* jelentése a. ptrídongynrü azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált tiazoíílgyürü, amely metílcsoporital van szubsztituálva, vagy egy kondenzált 5-tagú karhocíklusos (cíklopentenil)-gyűrű, vagy egy kondenzált benzo-, pirido-, tíenovagy pirazologyürü.

-894. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, (1) általános képletü vegyületek, ahol R⁴ jelentése 3-(djetil~amino)-etil~csoport, 1 -etíl-piperidm-4~il-esoport, 1 -(2-ntetoxi-etíl)píperkíln-4-íkesopert, 1 -metii~píperidin-4-ii-csoport vagy 1 -etil-pirrolídín-Ü-íl-csoport.

5. Az .1-4, igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletü vegyületek, ahol Ib jelentése feni lesöpört,

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletü vegyületek, ahol R⁶ jelentése trilluor-mcíil-csoportol \ag\ cblcsoportíal 4-es heiweiben szubsztituált fenilgyürü.

7. Az l~ó. igent pontok bármelyike szerinti, (1) általános képlett! \eg\ öletek, ahol R'' és K együtt eg\ 4'iJenÍiMeníl-esoportot vagy egs 2-(íenilj-píridinil-esoportot képeznek, amelyben a távolabbi fenilgyürü adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy iriiluor-metd-esoporttak előnyösen a 4-es helyzetben.

8. Az. 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, (1) általános képlett! vegyületek, ahol X jelentése 2-4 sz.énatomos alkiléncsoport vagy CIRS csoport.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, il) általános képlett! vegyületek, ahol IV jelentése 2,3-difiuoresoporttal szubsztituált fenilcsoport; F< és IV jelentése a pirídongyőrü azon szénatomjaival egsntt. amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált Stagú karbociklusos (eiklopetUenil)-gyürü vagy egy kondenzált benzo- vagy piridogynrü: R⁴ jelentése 2-(dietil-amino)-etil-eaopoft, I-etíI-piperidin-4-íl-esoport, l-(2-«ietoxi-etil)piperiáin-4-il-esoport, l-metíl-piperidin-4-il-esopori vagy I -etíl-pirroltdÍn-3-íl-esoport; R* jelentése fenilcsoport; R'^! jelentése ettlcsoporital vagy trilluor-nteül-csoporttal a 4-es helyzetben szubsztituált fenilcsoport; és X jelentése CfbS csoport.

- 90 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletü vegyületek, ahol R^J jelentése 2,3-difluor-csoporttal szubsztituált fenilesoport; R‘ és IV jelentése a pirídongvűrü azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, metilcsoporttaí szubsztituált kondenzált liazoliigyűrű vagy egy benzo- vagy piridogyürű; R* jelentése 2(dietil-amino}-etíl~e.soport, 1 -etii-pipcridin-4-il-csoporU 1 -(2-metoxi -etít j-piperidin-4il-esoporl, 1 -metiI-piperídín-4-íl-esoport vagy 1 -etil-pirrolidin-A-d-esoport; 9? jelentése fenilesoport; fe' jelentése 4-es helyzetben trifluor-metíl-esoporttal szubsztituált leni lesöpört; és X jelentése (Cl b); csoport,

11. Az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti, (1) általános képletü vegyületek, ahol R^J jelentése 2,3-ditluor-csoporttal szubsztituált fenilesoport; R² és R' jelentése a piridongyürő azon szénatomjaival együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzovagy piridogyürű; R.⁴ jelentése l~(2~metoxi~efil)-piperídin-4-il-csoport; R' és R° jelentése együtt egy 4-t leni D-feníl-szubsztiíuens, amelyben a távolabbi fenílgyőrü szubs/tituáha van triilnor-metihesoporttai előnyösen a 4-es helyzetben; és X jelentése ClbS vagy (Cl bh csoport.

12. Az 1. igénypont szerinti (Ί) általános képletü vegyületek:

A-tz-dietil-anüno-etlh-C-l2-(2.3-dillttor-benzíl tio}-4-oxo-4H-kinolin-1 ·ί!]·<Υ·(4’ triiluor-fnetíl-bti'eníl-4-l!-metíl}-acetanüd~bitartarát;

AM2~dieiil-anüno-ctíl}--22-(2-<2,3-tiifluorfeni l)etíi )-4~oxo-4/f-k?nolin--1 ~íl]~/V~(4’tri tiuor-meti 1 - bi Iént I -4-i Imet I Daeetamid;

?C(2~dieíii-anm^o-et!l)2-[2-(2-¢2,3-ditluor-fend)etil)-4~oxo-4/^klnolin~l~iΓj~Λ-(4^,triíluor-raetil~biíenil-4~ílmetii}acetainid-bítartarát;

A~(2~dieíii-antíno-etíl)-2-12-(2.3-díiluor- benzil-tio)-4-oxo-5,6-írimclilén-piridin-lil j-.y-(4'-trífluor-metíl-biienil-4-íln'ieiíl -neetamid-bíf.artarát;

Ν-{ 1 ~(2~meioxi-eti I }piperídin-4-{l )-2-(2 ~(2.3~dííluor-benziI-tío)-4-oxo-4//-kinoHn1-ΐΙ|’λ'-(4'4πΠηοΜηοΐ!ΐ-{ηίοηί1-4·!ΐιηοΗΐ).3θοη»ηί{1;

A/-(i-metiipíperidin-4dl )-2-(2-(2,3~dinuor~benzjl-íkj“4-oxo-4//~kinoIín-l-U]-A^?-t 4' n-dluor-meíil-bifend-^-ilmeítjaeetímud-btUirtarát:

A‘^f-fl-met!Ípíperídin~4-!Í)~2-(2-(2~(2,3~dínuor-fenil)etíl)4-oxo-4//-(L8]níiftirídín~l !Íj~A-(4‘-irinuor-nieiil-bifeníI-4-ihnet!l)-acek»nid-bíiartarát;

A'-{l-(2~nuuoxí-etil)piperídín-4-d}-2-|2-(2-(2,3-djnuor-(enil)etíl)-4-oxo-4//·· [ 1.8 juaftírídín-1 -Uj-AMd'-lriííuor-nieü 1-bi !enil-4~ílmetil)~aeetamíd;

A'-( 1-(2~πκΐοχί~οπΠρίροπάίΓν4-Π )-2-(2-(2 J~dííUa«Mxm/ií~rto)~4-oxo~4//·j 1 .EJnaftirid in-l-ií(-;V-(4^!~trinaor-metíI“bifenii-4-iimetií)acetamid~bí tartarát;

Λ'-ί l-eídpipebdín-4~íi )-2-(2-( 2,3-díHaor-benzíl-d(5)-4-oxc-4Z/-kirtodn-l~.d(-A^?~(4^:ed Ibi fenil-4-ilmeti i)acetamid-ht tartarád ;V-( l-e{íIplperidin-4-d)-2*(5-(2-(23~diíluor-ftnil)eíil)-2-meíil-7-oxo~7/A üaz0S0|4,5-b]piridin~4-il]-A'-(4Mriíluör-inedl-bifeniM-ilmetU)aeetamid-bííartarát;

(.-.r. pV-(! -eiilpirrolidin-3-i t )-2-( 2-(2-(2,3~di fiuor-feni l)etíl )-4-oxo-4//-kinolin-1 -iij-Λ (dMrinuor-melíl-bibmlM-HuKdnacdanud-hitartarát;

(.•i-.)?V-(l~etilpiiTolidin-3-in-2-|'2't2?-difluor-benzíl-tio)-4-oxo-4//-kinolin-í-U'j-_fV(d'-triíluor-amtíi-biíend-d-dmetíilaeetamid-bitartarát;

Λ'-( I -{2“!netoxí-eíd)píperidin-4-fi')-2-(2~(2.3~ddluor-benzibdo)-4-oxo-4/Z-kinoífrti -il]-/ν'··; 4'- trí íluor~meti í-bi íenii-4-ΐ hneíi í)aeetanúd~bi tanárát;

A-( jk2-metoxl-etii)pÍperfdin-4-fí)-2-(2-(2,3-diniior-benzii-tÍo)-4-oxo-4//-kinoüní ..dj-A'-(4'-íri ntíor-medl-bíleni!-4-fbmetijaeetarníd dihidrokloríd;

&’-(l -{2-metoxi-etíl)piperidin-4-il)-2-(2-(2,3-díiluor-ben2Íl~tío)-4-oxo~4//-kinoliní dl]-A444rHluor~mehí-bíkmií-4-íiowtíl>~aeetamíd mono para-toluoi-szulfonát;

Λ^?-(ί -(2-metoxi-etÍI)piperidin-4-il)-2~[2-(2-(2,3-difluor-fenil)etíl)-4-0xo-4H~ |J .8Jnaftiridin-l -0(--AH44tnHuor~ntomi-bifesűi-4-ilmelÍhacetmmd~bitartarát;

A^?~(í-í2-snetoxi-etíl)plporidin-4-O)-2~(2-(2-(2,3~dílluör-fenil)eíil)-40xo-4//11,8Jnatlíridin-1-Oj-A-C^-trifluor-inetií-bífenO^-jknetiiJaceiasTiid mono hídrokiorid:

A/-(l-(2-snetoxi-etO)plperidin-4-il)-2-(2-(2-(2,3~dÍlluor-fenii)~eíii)4-0xo-4//11,8jnaíUridm-l -ílj-.'V-(4'-tri ííuor-meli l-bifoní 1-4-Oraetí 1 Jacetamid díhídroklorid;

#-(2-45010^0^0-0111)-2-(2-(4-0^0-^^11410)-4^0-4//-^0110-1413-^-(4^ ir01not'-ioelil-bi:fenil--4-í!?nottl)aoei;nníd~bíiasla.rát;

A-^r-f2-dict0-annno-otil)-2-(2-:4-llunro-ben/0-iíoi-4-oxo-5,6-n'tme01énpifídín~l-dj~ <V“(4‘-trifluomietil-btfenil-4-ilroeül)-ace{anűd-bKartarát;

A^c-(2-dict0-annno-e{tri-2-(2-;2,4-di Űuor-bou/il-iioJ-d-oxss-A.tí-Sriinctlldnpiridin-l0]“A/’(4^,'-trifluormetil-bifen0“4“ihneíil)-aeetamid-bnartarát;

A'-fd-dioíOmmino-0111)-2-(2-: 4-OuorofenO)otil)-4 -oxo-47 /-kinoim-l-dj-A-í 4’íl uorrnelíi -bs feni I-4 - i I mell IJ-acetamid;

A'-t2-dicOI-aminO“eúl)-2-(2-:2-(3_!4-dii!Uor“íen0)eíil)-4~oxo-4//-kmolsn-]~03-A'44’· trí Onor-meii i-bi fenil-4-il-moiil)aeelamid-bitamrál;

A~í2-dietOannn0~etil)-2-(2-c2--(2-l]uosOfenÍl)etii)-4-0K0~4//~kÍnohn~l~ií j-N-(4'irOluor-mcti i-bi feni 1- -1 -iímetiísaecíasnid·bitartardt;

A'-í2-diotO-amin0-eül)~2-l2-i2~(3~kíóríeníl)eiil)-4-oxo-4//-kínolín-l-ili-A'’-{4'~ tr01aor~metii-bifenil~4-ilmetil)aeclasnid-bitariarát;

A~(2diotO~amino-otil)-2-(2-(2-(2,3-diíluoí'- fenti Jeti l)-4-oxo-4 //-(1,8'jnaftíridin-l íl)3~A/-(4‘~trií]u0r-moiil-bifenO-4~iimeiil)-aoetamid-bitartarát;

A^z-d-et0plperidin-4-0.}-2-[2-(2-l2,3-difluor-ionil)et0)-4~oxo~4//-(L83nafdridin-l0)l~A--(4‘-iri fiunr-meii l-bifenO-4-i lmod D-aootamíd;

.%·( I -edlpiperidm-4-i 1)-2-12 -(2-(2J-dH]uor~íení 1 jetii j-4-oxo-4//~kínolín-I -il ] ·Λ-(4’· írifíuor-niefíi~hííeníl-4~íimeüi)aeefatnid-bha.rtarab

A'-(2-pim>hdi»-1 -í Jeti l>-2-| 2-(2-t2.5-diilnor~fenil)etii'i'4 -oxo-4//~kínoím~l-dj~A/-{ 4’ b'sfíuor-metibbiíetúl-4-ihnetd}ace!.amid-bh<Kiaráí.;

zV~(J -izoprop}i--pipendin-4-í{)~2-[2-(2-(2,3-dilluor-feníi)etin-4-oxo-4//-kínonn-!íl)-.V-(4'-trilluor--inetil-btlenil-4-ilntetíl)acetamíd-bitaj1ará{;

;V-(2-piperidin“í4letí])-242-{ 2-(2,3-difluoi· -i'erti I )eíil}-4-oxo-4/7-kinolin-l -ílJ-zV-C-rtrinuor-nietíl-híIeníl-d-finKUfíkteeíanüddiitartaráu xV-(2~díeíil-amino-eü{)-2“|'2-(2_>3-díí1uor-benzil-t5O)-?”l1uoro-4-oxo-4//-kínolín-í.iíj-A'-(4Mrlfí«or-tticül-bifenU-4-iln?eü)}aeetamíd-biUmarát;

A-(2~díetd-ainino-eti{)-5-t2-(2~(2_>3-dítluor~fcnír}etil)-2--n?etil“7~oxo-7/7-tieno[3_>2bjpiridin-4-í!l-AJ4Jrifíuor-tnebl-biteníl-4-lhneünaecian-Hdbitartajáe ,V-(2-dletii-antmo-eiilj~2-]2-· 2-(2,3-dilktor~ fenti jetiÍj-5,6~diinedl-4-oxo-4//~píridhi 141 j-A'-C^Jríiluor-meíf i-biíeníl-4~líiHf{il)acetamíd-bitartarát;

zV-(2-dieúl-anihio-etÍlj~2-|2-(2-(2.3-difíu<tr~feniljetiij-5-ctíl“4-oxo-4//-piníiit}-l-i{|A -{4'·-írül uor inciií-bifeníl-4~ihnc{il)acetajmld-bitauacát;

Λ’-( 1-t 2-tnetoxi-etíljpiperidin-4-il)-2-| 2-(2-(2,3 -difluor-fenil)efílj~4-oxo~4/Zkinolin-l-iij-A/“(4^,~írifíuor-ntelil~bifenil-4-iltneul)ace{?uníd-biíartarát;

AJ 1 -meüípiperidin-4-i i)-2-| 2-(2-(2 J-dífíuor-feni Ijedi )-4~oxo -4/Z-kinolin-1 -11 )-N(4'-triÜuor-rnetil-bifen!l-4-ilrnetil)aeckunid-bitaríarát;

N-(2“die{ÍI-amino-etilj-2-j2-{2-(2,3-di fluor-fenti jetilj-4--oxo-4//-tíenoj 3,4-bjpirídín 1 -il 4'-tvifluor~metil-bi leni 1 4-iimeűl j-acetamld-bdartarát:.

AJ j ~ed Ipiperidín -4-il) -2 -|2-(2„3-di fí uor-benzi l-i ío)~4-oxo-4//~kmo!i π-1 -i I |-AJ4'trifíuor-me{íl~bn‘enll-4-ilmctiijaceüu«id-bitartarát;

... 94 ··

N-(2-pi rrolídin-í -iltítií)-2-[2-(2,3-díD uor-bcnzíl-tio)“4-oxo-4//-kínolín-l-iI'j~A-(4’triíliíor-me(il-bifenií-4-ilnK’ííl)acetanud-bitartarái;

A·“( 1 -éti IpiperidÍn-ö-ü )-2-| 6-(2-{2,3-díftuor-fenU)ed l)-2-rne(ÍI-4-oxo-4/7psrazolo[3_s4-b|píridin-7-i i j-A^:“(4‘~iri lluor-inetn-bifeidM-ílmetüjacetamid-buartarái;

A'-(l-Í2opropil-piperidin-4-il.)-2-[2-(2_>3-difluor-benzíl-tio)-4-oxo-4//-kinolm- 1.-1Í]A^?-(4’-trinuor-ine{íl-blffnil-4-ílnietíl)aee(aníúd-bí(artarát;

,V-(1-eüípipendín~4-íbneúl )-2-(2-(2-(2.3-dinuor-lénif)etil)-4-oxo-4//-kinolín-l-il]32-(4 ^!-trifluor--íneíil-bifcriií-4-íhuv(íi javéra míd-bharuirát;

N~(3-dietílaminopropil)-2-|2-(2,3-diΠuor-benzil-tío)~^íl·oxo-4//-kinolίn-1-íl)-A^?-(4^,trtnuör-nietií-bífeníi-4-ilinetil)acetíjnud-bi(artarát·,

A^;-(4-piri'olídin-1 -il'ouis' ) 242-(2-12 J-áiíluor-feníOed i)-4-oxo-4//~kínolín-1 -íl ] - .V(4'~irb] unr-mcül-hi fenil-4 -íhncd í laeelandd-hífarturdl;

A-(3~díedkwHnúpropÍÍ)-2-[2-(2-(2..Vdj?hiOT-.fenilk4íii-4~oxo-4//-klnoIÍH-l-síj-A(4^:~itl 11 uof-ineii 1 -bi leni 1-4-ílmel íl jaceraso íd - biiartarát;

;V-(4~pirroHdin-1 -i íbutíl )-2-[2-(2,3-d ííkior-benzí 1-do)-4-oxo-4//-kinolin-1 -i I ]-N-(4 triíluor-metÍÍ-bÍÍenil-4-lhneiíi)aeeíamiíl-bltar(arat;

?v-(l-eíilpipcndin~4-il)-2-[5-(2₅3-ditluor-benzil~(io)-7-oxo- /2/ ucno|3,2-b)pindin·· 4 -í 1 {-A'· (4‘-(ri lluor-mebl-billvuíl-i-íhuvif I l-aeeiaiuid-bilariarál:

A'-^-dicíil-amino-eíil )-2-| 5-(2~<2_>3-dííluor-fcnil)etií)'-'2-rnetíl-7~oxO77-/“{íaz.olo[4/ bjpír!dín-4-d]-A--(4'-(rHluor-Trsed!-bflvníl-4~dmelíl)aceiaTnid-bh.a.r(arál;

A''-(2-die(i!-anrino-ctil}-2-j2-(2.3-dínuoT-ben/íl-tío)-4-oxo-4/Z~kínoUn-{-ilj'A'-(4'·· etílbifenil-d-ilinotííjacfötamid-biíartarát;

A-(2-dieíd-aíTiíno-eli I )-2-(2-(2-(2,3-difluor~fenil)eli l)-4-oxo-4//-k inol ín-1 ~í 1 ] ~/V-(4’ *

95 fV~(2dietil--aininO”etil)~‘^--í^-(2»3-difIuor~ben-zil«í.io)«4-oxo-4//~kinolfn~ I -1Γ|-Λ^ζ-(4'izopropíl-bifcnií~4-ibneiil)aeetanúd~bííartarát;

/V~{_>2-die{íl-aminO“etií)-2[2-(2“(2,3-difluor~fenjl)etír)-4-oxo~4//-kÍnonn-]”i{’j-iV(4'· izopropil -bifeni l-4“ibnetil)aee1aníi<l-bitartarát;

.V-(2-die{ilaniino-e}ll)-2-(2-(2,3-dii1uor-betrz.íl~íio)-4-oxo~4//--í i ,Sjnafdrídín-l-íi)·.V~(4'-trinuor-meüi'bifeníl-4-iín'!Cfií)aeeianú{í-bítariará(:

A'-(1~edlpiperidin-4il}-2(2-(2.3-ddli!or~be.az.íl-í.io)-4-oxo-4/7-(13jnaíliridin-i-iljA’-pp-trifíuoMnetil-bífeníi-d-iimcíiílacetaínid-biiartarát;

Λ'··(2·0ίοίϋ·κΉηίηο-^ύΙ)-2-|2~(2-(2,3-ύ1ΠηοΓ-(νηιΐΗ.*{ίΟ-4-οχο-4ίΖ“Μηο1ίη-ί-ί1{-Λ-(4'mell I bi feni i -4- i f mell 1 laeetarn id-bí unt arán ,V-(2-d leli l-am ino-eli I )-2-(2-(2,3-dífluor-benzíl-üo í-4-oxo-4//-kínolin-1 -íl j-_;V-(4^frneíi Ibi feni 1-4 -ilmeüBacetanúd-búartarát;

Λ'-ί 1-eloxíknrt\rnií~melií~pípendin-4~íl 1-2-(2-(2-(2 J~díl1uor-íenil)edí)~4-oxO-4/7k inni in-1 -i; |-Λ-<4^!-Triíl uor-nseí í i-hi feni i~4-í InietiDaeelamid-bUartarát;

Λ-ί l-iz.opropíí~píperídin~4-íl)-2~(2-(2-(2,3-dífinor-fenll)etil)-4-oxo-4/7! 1 „S jnaflírídín-1 -i l|· .V-p-T -trí Ikior-metil-bi leni I -4-i i ínét ί I i-aeetaínid-bítartaráu

Λ^;-(2,<ϋ_είί1..ίΐί-ηΐηο-ΰί11)-2-12·-(2,3·-41Ι1ηοοδοηζ11-ίίο3-4-οχο-4/7-ί<ΐηοΗη-1-11(-Λ'-(3^!,4^: dírneiiibífenll“4-íhneíil)aeelatnid-biíartaoi,í:

.'V-(l-(t-butoxíkarbonií)píperidin-4-il)-2~í2-(2-(2,3-dín«or-feninetil)-4-oxo-47/i 1,8 (nafuridin-1 -íl j-.Y-í 4'-trinuor-n ieííl-bi leni Í-4-ihneűl)aeelatníd-biíartaríU:

N~(2-dieííl~amino~eiii)-2-(2~(2,3-díiluor~benzíl-!.io.i-4~oxo-47?^f-ki.nolÍn-1~íl'(~A^z-(3\4' di lluorobí ieníl-4-í Inted Daeeíantid-bharíaráu

N~(2-dietíl-antitto-edl)-2-(d-(2.3-ddlt5or-benzíl-do)-4-oxo-477-'deno!2,3-b'(plrídin-3 i kJ - ,-V--(4' - tr í 11 uor-metí 1-bi feni í- 4-ihneul)-aeetanúd-biíartaráV.

- 96 ..

Λ^;-(1 -meti ípiperidin-4-i i)-2-[2-(2,.'bdi 1luor-benzii“tío)~4-oxo-4//-l 1,8 }na Hindin-1 ill-A'^'-trilluor-metíJ-bifenii^-ilmeiíiraceiamid-bnartaráí;

zV-(1 -eti!pipendin-4-i l)-2-|'2-(2-(2.3,4-trifluoroíeníletil)-4-oxo-4/7-kínoHn-i--il]“zV{4’- (rí Hnonmeti I -bi feni I -4-i Imetiljacetamíd-bitariarát;

Λ^2~4!θίΐΙ-αΓυϊπο·-£Ρΐ)^··|6..ί23~άίΠηοΓ4χηνζ.ίΙ~ΰο)~2~πκη1Ι-4-ο.χο-2,4di}ndropírazoIo|3,4-bjpirÍdin~7-il|-;V-<4^,-trifluor“rnetil~biíeniS4-ihne{í))acelainidbí tartavát;

;Y-( l -eií ípíperídín-4 - í í )-2-(64 2-(2,3-441 uor- feni! )eíi l)-2-etl 1 -4~oxo-2.4díhtdt't>pirazoio[3.4-blpíridííi-'Z d]--fV-(4’-triíluor-i7ieííΙ-bifciní-q-íhnednaceto.n'iít.íbitartarát'

Ah']-etilpjperidin~4-ii)-2-{6-(2~(2,3“diíluof-fenil)e(íl)-2-izopropil-4~oxo-2.4dihidropírazoioi3.4-b|piridin-7-il!-A'-(4'~{nttuor-nie{íl-bífenil-4-i!melíl)acetamidhítartarál;

<V-(! -etilpiperidin-4-íl )-2-|'2-(2-(2,3~difluor-íenii)ettl)-4~oxo-4//->kinolin~]-íi j-A'-(4^! ebíbííení i-4-ilmeli) taceiumid-bitartaníl;

Λ^;-(1 -ίζορπ>ρί!-ρίροη4ϊη-4·'!Π-2454 2-(2Β-4ίΠικ)Γ-Κ’ηί!κ·{ί1)-2~ηιοΰ!-7-ηχο-?/Ζ~ tiazolof4,5~bjpiridin~4~íi |~/V~<4^l~trílUK>r~nietil~bifenil~4-iínietii'>acetamíd-'bítarlarát;

A-;4 ~(2-tneloxi-elíl)pipendin-4“il)'2-í5-(2-(2_>3dií1uor~tenil)etii)-2nictíI“7-oxO 7//~tiaz(ilo(4,5~b |piridin-4-i l|-N-(4'-trítluor-meiil»bi feni l-4-ilmetil)aceiamíd-bitartarát;

<V-(l-etilpiperidin-4-il)“2-(2-(2’(2_>3“dínuor-fei»l)etil)-4-oxo-5.6~irinieülénpiridin i ií1~A^?-(4'-{rínnor-roetí!-bi fenil-4-ilnielíD-aeelaniid-bílartarál;

A-( l--nietilpíperidin-4-il)-2-í2-(2-(2.3-ditlnor-fen4)etíÍ!-4-oxo-5,6-trimeííiénpiridin ! -4 Y-s4'-uí íluor-iuebí-b4en4-4-ibnenl)-neennníd-bÍiartnrúl;

-97V~( I -(2-nietoxi-etil)p5peridin4-ih-2-[2-(2-(2J-ditlu0r-fenil)ctíÍ)-4~oxo-5_<6~ trimeülenpiridin-l~!li~N-{4'~iri nnor-mcíii-bi fenií-4-íhneti!)acetanúd~bítanaráf.

N-(í-iz0propilpíperidin-4-il)-2[2-(2-(23-dinuar-íé«il).eüÍ)-4-oxo-5»6iriírietík^;npír!dÍn-1~?!pA'^r-(4^Í-tr;tlu<)r-metil-biíenil--4-ibnt4il)avetani!d'-bilartaráL /V-(l-etílpijK‘ridin-4-íl)-2-[5-(2-(23’difluör~j'tínil)etíi)~2’'metil-7-oxO2_>7” díhídropirazolold^a-bjpiridin-d-sri-N-f^l'-trinuor-metd-bifenil^-jlmcliOaceíamidbiíariarái;

N~( I -eblpjperidin«44l)«2-[5~í2-{2,3-diflu0r-íeni I Jetii)-1 -meiü-7-οχο-1,7djbidropua/nloj^.í-blpiridin^-iijA-^'-trillunr-inetií-Hfeuil^-ibnetiOaeetamídbitartarác

Λ’-( I -e{Ílpiperidin-4-ih-2-]2-{2-(2.1-dinutír-fenil)etíD~4-oxo~5,6~irűnetiíénpíridin-1~

1! i-N-{4'-lr!llnnj~jnedl-biíbtfií~4~íhuetíb-aeetaiuid-bhar{arái;

,Y~(i -e{ílpjperjdin-4~ü)~2~í2-{3-{2J-dinu0r~ten'ú)eíiO~7-5neüi-4~0X0-4//j l ,8Jaatlíridin~ i -ií j~ Y-(4'-uHluor-nieíí í-bi férni -l-ihned haeeiamid-bitanarat;

Y~(2-diel íí-;«niuo-ehíV2-[2-(2~(.23-dinitor-fenil)eíií)-7-nitííil-4-o\o-4Z7“

11,8 ] naftiridin- í -ií j- Y-{4'~irUluor-nK4i í-bi feni l-4-i Ítned!)aeeiamid-biíaruu'íU; ,Y~( 1 -nretílpiperidin-í-íi p2-[2-{ 3-(?,3-di fíuor-feni! }eíií)-7-rnefd-4-n\o-4//i .8 jnafiirsdín- i -ií j--Y-{4'-lrí flnor-mettí-bi feni i -4-i imeu! Jaceiarnid-biíarlanii;

.Y-( l-izoprnpílpiperidin-4~il )-2-(2-(2-(2,3-dili uor-fessíl)etíí)~7~med!-4-oxo-4/7[ í ,8'jnaííÍridín- 1 -ií j-N~(4^!-íríll»or-niedl-hífení!-4~íímetíl)acetanűd-huartaraí;

A^;-(l»(2-meUixi~eül)píperidÍn-4-íí)-2-f2-(2-(2,3-dinuor-fenil)edl}-7-meíií-4-oxo~

4//-11.8]naftíridin-1 -ííbAM4Arii1u<>r-niedl-hi leni 1-4-1 Ímedl)aeeiannd-bitaParó1;

Y'-(l-rneúlpiperidin-4-d;-2-í2-(2,3-díflaor-benzii-{k'>)'4-oxo-5,6-n-ímes.iíénpírídín~líí]-N-'í4'-trini5or'inetii-bifenil-4-ilnielil)-acetaniid-bíiat'larái;

«

Λ·“( ] -eiit|őperidÍ5M-il)-2-[2(2,3-d5.f5eu>r“besíziltio)-4-oxO“5,6“trÍ5neiiién|őríd5n~!.Ι1]-;ν~(4Μι·5Πΐ5θ5·-!θο1ί1-ΐ6létől- 4-ílmetil)'aeenin5Íd~b55.'irtarál;

iV-(i-}zopropilpipcndin-4-dl}-2-í2-(2,3-dinuor~benzíl-tío)-4~oxO5,6trhoetíiénpiridin-I-ií |-/V-(4'-trínuor~meíii-bifeoií-4-ílmeííl)aeetamid~bíiarlarát;

;ν-(1-(2-ηΗ4οχϊ”θ.ΐί!}ρ1ρ0.5·κΐ5ο-4-!ΐ)-2-]2-(2,3~άί.Ποο5'-Ββ5·5ζΐΙ~{ΐο)~4-οχο-5,6triioetiiénpiridiu-i-il]-_iV-(4^,dríl.'luor-n'íeiil-bi'feoil~4-íltnetil)aeetainid-b.dartarái;

.V-(2~dieü!-atnín0-eül)-2~|2~{2”(2,3-díf]uof-íeníl)etiI)-4-oxo-5,ő~tetraineülenpindin 1 ~ í 1 l-A’-í 4Mri Π 5K>r-n tetí 1-hifeni i-4-iimeG 1 )-aeetarnid-bitarlarát;

Λ-(1 -nietilpiperidín~4-íD~2-(2-{2,3-difluor-benz.il-üo)-4~oxo-4/(-klnolinliÍ)-/V-(4’kloro-bifentl-d-íhueiíhíieeuimid-bilartaráí;

Λ'-(1 -oteli íp5períd5n~4-5l)-2~[2-C2-{2,3-difluot-foiil)eni}-4~oxo-4//-kÍ5mlin-iil (4'-k loro-lő feni ί-4-doien Daeetandd-bí tanarat:

Λ'-(ί -eli{piperÍdin-4-il)-2-(2-(2~(2J-difluor-fenihetii»-4-oxo-4//-kinoHn-l-}l)-A^?-(4b ki oro- bi fen 11 -4-11 í o etil )aee lato i d -lő (artará t;

Λ'-(1 -(2-nieioxí~etii)pipertdín~4-íi )-2-j2-(2-t2,3-difluo{'-íenil)etíl)~4-oxo-4Z(kinolio-1-11 ]-A'-(4'-k I órbl te t d 1-4-í 1 n tel í 1 }-a ee pun id- bi tartarát:.

Λ-ί l-ízopropilpIpendin-4-i !}-2-}2~{ 2-(2.3-dííluor-feoií)edl}-4-oxo-4//~kiooÍ50-l-iljA'-(4'klorbifenU-4~iln5enl)acetamid-biíurtarát;

/V“(2-díetil-amino-eti 1)-2-(6-(2-(2 J-di fluor- lenit )etii)-2-o-íedi-4-oxo-4ZZpiraxoloj 3,4-bjpiridin-7-i i |-_;V-(4'~iri íltior-tneíii-bí feni 1-4-ilmelí I jaceíamid-bitartaráí;

V-C l-{/buloxíkafbotől)ptpendin-4-il)-2-|2~{2.3~dinuorbenziUso)-4~oxo-4//[ 1,8]oaftiridln-1 -il]-N-(4'~trí{1uor-ntetí 1 -bÍien5!-4~íinretil)aeetaniid:

V-( l -edlpiperidin-4-j !)-2-j6~(2-(2,3-dííluor-feoil)e(ii )-2-(2-rneloxi-eíi l)-4-oxo~4//ρΐΓαζΛ)!ο[3,4-Β}ρ^5η-7-ϊ!]~Λ9(4ΜπΑυοΓ-ηΐ€Ρΐ-Ηί«50Ι-44!ιηοΐίΙ)αο€ΐ3ΐηΐ4~Ηΐηη3Γά1;

&

- 99 A'~(2-dieti l-anúno-etií)-2-j4-oxo-2-(2-{2,3,4 tríHuorofe.níl)etil)-4.//-kínolín- I -iij-oV{4’-4rUluorornetil-bifenil-4-ihrietíbaeetanúd-bbartarát:

A^J-(2-dietil-arnÍno-edí}-2-[2-(2-(2,4-dii1uof-íénil)eti{)~4-oxo~4./AkinoUn~i''irj-A-(4'·· trifluor-metil-bifeníl-4-tbnetiÍ)aeetamid-hitartarát;

/V<2-dieii l-arníno-etil )-2-j 2~(2>~(3-tluorcil'eíiiiJíctiI.)-4-oxo-4/-/-kiriolí η- Ϊ -i 1 j-/V-(4'~ irinuor-metii-bifcniM-ilmetfDaeetamid-hbartarát;

V-(pí peridin-4-1D-2-j 2-t 2.3-difítwr-benzd~tio)-boxO-4//-kínoljn-1 -11 j-,V-(4^!t.r i 111 tor- me ti 1 ~bi fe π 11-4-11 me 111 )acetam id-bitarta rá t;

.V-(piperidln-4-il)~2-P-{2-(2,3~dilhior-leníl)eill)-4-oxo-4//-kinoHn-l~íl]-.V-(4’í.rinnor-metii-bit'enil-4~umeiil)aeeta!nkl-bitartarát;

,V-tjüpendin-4-iÍ)~2-h?-t2~(2,5-dilhunMend)etil nó-oxo-ó-b-lrimctilénpiridirs-l-ilb

AMd-trintíor-metil-bilenílM-ilrnetiD-aeetamid-bitartarát;

A'-(pl pórid in-4-i 11-2-j 2-t 2~(2 J-di lluor-lénil tetll )-4-oxo-4/7-[ 1,8'lnaíbridin-l -11 j-,V{d’-triíluor-tneiii-bifenil-d-iímetibaeetamid-bitartarát;

.V-(pípendin~4-in-2-[2-{2,3-dfnimr-benz.il-tío't-4-oxn-4//-| 1,8]naitiridin-l-i!)-.V-(4’~ lnfraor-medl~bifenii-44imeld jacetanúd triíiuoro-aeetát;

A'-(2~etiiaodoootdp2-b7~(2,3~dilk!or~benzil-uo)-4-o\o-4//-klno!io-l-il]-.V-(4’ tritluor-metil-bifénli-4~ibnet Jkíeeíanüd;

zV-(2-eíiianHnoeüj)-2-[2~(2-(2,3-dilluor-fenineül)-4-oxo-4//-kinolin-l-ill-zV-(4'’ trdlaor-metil-bUenil-4~ibneld)aeetamid;

,'V-( 1 42-füdro\ieÜ!)pipcrídín-4~d}-2-j2~(2-<2.3-díRu0r~teníi)eíil)-4-oxo~4/MdnoIín~ l-il)-.V-(4‘-trinuor-metlí~biíenib4-dmetil)aeetamsd-bitartarát.

13. Λζ 1. igénypont szerinti. (1> általános képletü vegyületek fiz alábbi csoportból kiválasztva;

100

Α-| 1 “(2-mefoxi-eül)-pipendín-4-Íl]-2-j2-(2_>.3-difloor-benzil~tío)-4-oxo-4//-kínoÍitt1 -i I)-,Y-(4^;'-tri tluor-metii-bÜénil-4-il-fnetll )-acetamid:

.iV-n-(2me.toxi-eül>piperidin~4-in-2-[2-(23-dinuor-ftínii)-etilH~oxo-4//[ 1.8 jnaftíridin-l ~ti}~A''-(4^,-trinuor-inetíl-bircnií~4~ií-rneij ij-acelamid; vagy azok gyógyászatiéig elfogadható sós, különösen a bitartarát, a hidrokloríd. a dihidroklorid vagy a pura-toluoíszuífonsavso,

14, Gyógyászati kompozíció, amely egy I. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet és egy gyógy ás/atilag elfogadható hordozót tartalmaz.

15, Az 1, igénypont szerinti, ((} általános képletü vegyüietek a. gyógyászatban való alkalmazásra.

16, Az I. igénypont szerinti, (!) általános képletü vegyüietek ateroszklerózis kezelésében való alkalmazásra.

17, Az 1, igénypont szerinti, H) általános kepletu vegyüietek Alz.heimer-kór kezelésébe! s történő al kai mazásra.

18. Kijárás az 1. igénypont szerirstl, (1) általános képletü vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képleté vegv illetet a képletben X. R\ R' és IV jelentése a fenti ·· egy (Rí) általános képletü vegyülettel a képletben R', R^? és R” jelentése a fenti - reagáltatonk amidképzésí feltételek melleit.