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TWI282336B - A61p 29/00 200601 a i vhtw - Google Patents

A61p 29/00 200601 a i vhtw Download PDF

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TWI282336B
TWI282336B TWNONSTEROIA TW90118465A TWI282336B TW I282336 B TWI282336 B TW I282336B TW NONSTEROI A TWNONSTEROI A TW NONSTEROIA TW 90118465 A TW90118465 A TW 90118465A TW I282336 B TWI282336 B TW I282336B
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TW
Taiwan
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methyl
hydroxy
benzoindole
amino
fluorophenyl
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TWNONSTEROIA
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English (en)
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27 2001 00 00 0
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Description

1282336 A7 B7五、發明説明（1 ) ' ♦ 本發明有關非類固醇化合物用於製造治療發炎之醫藥劑 之用途、經選擇化合物及其製備方法。 除了充分鍵結至糖皮質激素受體且具有消炎作用（糖皮質 激素）之大量類固醇化合物以外，非類固醇化合物亦已知結 合至糖皮質激素受體，但迄今未顯示消炎作用[參見Nature Medicine 4(1998) 92，Mol. Pharmacol. 52(1997) 571 ]。此 外，非類固醇化合物據描述係衍生自類固醇化合物，其對 糖皮質激素受體具有親和性且可能具有受受體調節之消炎一 活性[醫藥化學期刊，36,（1993)，3278-3285 ]。但動物實驗 中，該等化合物未顯示相對於類固醇糖皮質激素之任何優 點，亦即不可能自代謝效果中分離出消炎活性，如腎上腺 功能之抑制作用。 由WO 98/54159可知非類固醇化合物具有高助孕活性。文 獻中，觀察到所申叙之化合物部分對糖皮質激素及/或鹽皮 質激素受體亦具有活性。但就此而論，並未確實述及化合 物亦無測試結果揭示。亦即由WO 98/54上59户斤_$化^合物 中_了7特別詳述之化合物係已知兼具有高助孕活性及對糖 —響啊w—1··.心” 1 ^ - ______________十 — a.±…，有.關上互互用IT選 _ .‘一…一、撕一址一一’一 ” _畢性之化物凑^系J.上一一丨〆·’ 接著，由WO 00/3 25 84可知，在消炎活性及不利代謝副作 用間之分離作用已知可作爲非類固醇消炎劑。 先前技藝所述之化合物仍需改良其在消炎活性及不利代 謝副作用間之分離作用。 因此目的係製得新穎非類固醇消_，其顯現至少良好
裝 訂
-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7
或比習知技藝化合物更佳 义住爻分離活性。 現已發現非類固醇仆人Ηϊ* —化&物可良好結合至糖皮質激素受體 且受此鍵肩即’產生消炎作用。實驗中，#等化合物顯示 明顯較佳或至少同樣良好之消炎活性及不利代謝副作用間 (刀離作用’且優於前述非類固醇糖皮質激素或具有至少 恰良好之活性。 依據本發明，具有消士：、、去从、t ^ , 巧人/舌性 < 通式I化合物通用於製造醫 藥劑： 、 R\ ?2ho r3 其中 R1及R2爲相同或不同且代表氫原子、Ci.成基、或與鍵 之C -原子一起代表合計3-7員環， ^ R3代表直鏈或分支Cl_5烷基或直鏈或分古、 氟化之Cu燒基， 部分或完全 A 代表下式基： R4
(虛線代表介面位置），其中 -5-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（3 R4至R8彼此相同或不同且代表氫原子、鹵原子、氨基、 硝基、COOR9基（而R9代表氫原子、直鏈或分支c卜 5烷基或苄基）、CONR1G基（而rig代表氫原子或直鏈 或分支Ci_5烷基)、NHR11基（而Rh代表氫原子、直 鏈或分支C i ·5虎基、直鏈或分支部分或完全氟化之 Ci_5烷基、Ci_5S盛基、-SO^Cu)貌基或-s〇2_苯 .基其視情況經鹵素或C i _5貌基取代）、 直鏈或分支Ci·5烷基、直鏈或分支c2-5烯基、直鏈或分一 支C2·5块基、邵分或完全經氟原子取代之直鏈或分支 Ci.5燒基、Ci.5酿基、芳基或雜芳基， R4及RD與環A之兩個破原子一起代表合計5-7員之飽和或 不飽和碳環，
Ar代表選自式1或2之環系統：
其中 X3a、X3b、X4、χ6、X7 基（式 1 中）及 Υ4、Υ5、丫7及丫8 基（式2中）爲相同或不同且代表氫原子、直鏈或分支 Cl」燒基、直鏈或分支邵分或完全氟化之Cu燒 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（4 基， 此外X4、X6、X7基（式i中）或、γ7、γ8(式2中）爲相 同或不同且代表氫原子、齒原子、羥基、Ci 5炉氧 基或C 1 - 5紀酿氧基， 以及其消旋物或分開存在之立體異構物及其視情況之生理 可相容鹽。 本發明式I化合物由於存在有不對稱中心而可有不同立體 異構物。該消旋物及個別存在之立體異構物爲本發明目的一 之一部分。 本發明特定目的爲可翻轉偏極光平面之異構物，其稱爲 (+ )-化合物。 通式I中定義爲基或殘基之取代基各具有下列意義。 R1、R2、R3、R4、R5、R12、χη 及 γ〇 之山 5 烷基可爲 直鏈或分支鏈且可代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基或正戊基、2,2 -二甲基丙基、2-甲基丁基或3 -甲基丁基。較佳爲甲基或乙基。 若R 1及R 2與鏈之C -原子一起形成3 -至7 -員環，則後音 可視情況經1 - 2個氧原子取代且可爲例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基或環庚基環。 部份或完全氟化之C i _5淀基而言，認爲係上述之部份或 完全氟化烷基。後者中，較佳爲三氟甲基或五氟乙基，以 及部分氟化之烷基，例如5,5,5,4,4-五氟戊基戒 5,5,5,4,4,3,3-七氟戊基。以三氟曱基及五氟乙基較佳。 彼此獨立之苯環之取代基可具有申請專利範圍之定義’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 ________B7 五、發明説明（5 ) ' 1 ^ _ 如氫原子、鹵原子、氰基、硝基、NHRll基（其中Rll代表 氫原子、直鏈或分支Cld烷基、直鏈或分支部份或完全氟 化之Cu烷基、Cm醯基、_s〇2_(Ci_5烷基）或視情況經鹵 素或烷基取代之-s〇2-苯基）、直鏈或分支^」烷基、 直鏈或分支C：2.5烯基、直鏈或分之C2_5炔基、部份或完全 經氟原子取代之直鏈或分支Ci-5烷基、Ci 5醯基、芳基或 雜芳基。 較佳爲帶有1 - 3個非氫取代基之苯環a。 此外’ R及R3與環A之兩個碳原子可一起代表總計5至7 員之飽和或不飽和碳環，例如茚滿、莕、四氫莕、苯幷環 庚烷。 本發明之目的爲通式！化合物之用途，其中^^至反8彼此 相同或不同且代表氫原子、鹵原子、氰基、硝基、c〇〇R9 基（其中R9代表氫原子、直鏈或分之Ci· 5烷基或苄基）、 CONR1 G(其中R1Q代表氫原子或直鏈或分支烷基）、 NHR11基（其中R11代表氫原子、直鏈或分支Ci_5烷基、直 鏈或分支邵份或完全氟化之Ci_5烷基、Ci5醯基、-§〇2-(C ! ·5燒基）或視情況經鹵素或c y烷基取代之_ s〇2_苯 基）、直键或分支C 1-5烷基、直鏈或分支C2.5晞基、直鏈或 分之C2·5決基、郅份或完全經氟原子取代之直鏈或分支Ci_ 5烷基、Cr·5醯基、芳基或雜芳基。 鹵原子或鹵素代表氟、氣、溴或碘原子。較佳爲氟、氯 或溴原子。 C2 -5晞基可爲例如乙烯基、2 _取代之乙晞基、i _丙烯 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cnsT^^^〇X297公釐)- 1282336 A7 _________ B7 五、發明説明（6 ) 基、2 -丙烯基、2 -或3 -取代之2 -丙烯基、1-丁晞基、2_丁 烯基、3 - 丁烯基、1 ·甲基_厂丙烯基、2 _甲基_ 2 •丙烯基、 卜戊烯基、1 -甲基-1 - 丁烯基、2 ·曱基_丨-丁烯基、及3 _甲 基-1-丁烯基。較好爲於b或位置帶有雙键之烯基。乙 烯基或丙烯基之取代基宜爲甲基或乙基。 C2-5块基定義爲例如乙块基、卜丙炔基、2 -丙決基、！-丁炔基、2 -丁炔基、3 -甲基-1-丁炔基、4 -甲基-1-丁炔基 或1-戊炔基。較佳爲在1-位置或2-位置帶有三鍵之块基。 -而C 1 - 5醯基爲例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯 基、2 -甲基丙醯基、正戊醯基、2 -甲基丁醯基、3 -甲基丁 縫基或三甲基乙酿基。 磺醯基（Ci·5)烷基R11爲例如甲基磺醯基或乙基磺醯基。 視情況經鹵素或C i _ 5烷基取代之磺醯基苯基R 1 1可述及 2-氯（苯磺醯基）、3-氯（苯磺醯基）、4-氯（苯磺醯基）、2-甲基（苯磺醯基）、3 -甲基（苯磺醯基）、及4 -甲基（苯磺醯 基）。磺醯基以其自由價數键結至NHR11基之氮原子。 芳基意指苯基或經取代苯基。 芳基之取代基宜爲鹵原子、氰基、硝基、Ci -5烷氧基、 胺基、羥基、羧基及可部份或完全氟化之分支及未分支 烷基。 雜芳基包括於環中含有1-3個選自氧、氮或硫之其他雜原 子之雜環5 ·及6 -員環。較佳爲雜環5 -員環。尤其可述及呋 喃基、17塞吩基、吹淀基、p塞峻基、今峻基、〃号二吐基及咪 唑基。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1282336
雜芳基可視情況經分支及未分之u基、可氟化之分 支及未分支Ci·5烷基及/或卣原子取代。 X η、YG之可能羥基可視情況如下定義爲醚或酯·· !基醚化作用之Cu烷基宜爲上述烷基，尤其是甲基或 乙基。 羥基酯化作用iCl·5烷醯基可爲甲醯基、乙醯基、丙醯 基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基或異戊醯基，較好爲乙醯 基。 &基Sa化作用之C i _ 5醯基可爲例如上述之燒醯基，較好 爲乙醯基，或苯甲醯基、甲苯醯基、苯基乙醯基、丙晞醯 氧基、桂皮醯基或環己基羰基。 X 、x 、x 、丫^丫^丫^或…之^^烷醯氧基可爲甲 酿氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、 戊酿氧基或異戊醯氧基，較好爲乙醯氧基。 較佳之化合物爲Ar代表式2及Y4代表甲基者。 特佳化合物爲Ar代表式2，Y4代表甲基及其他取代基 Υ5、Υ7及Υ8代表氫者。 具有由不同顯示之助孕及雌激素活性之混合輪廓之非類 固醇化合物已爲W〇 98/54159之目的。本發明用以製造具 消炎活性之醫藥劑之申請專利範圍第丨項之通式〗化合物落 於W0 98/54 159所含通式範圍内，但並非較佳基或直接 揭示之化合物。因此爲新穎且由於所見之消炎活性及無不 利之代謝效果或其他效果而具有發明專利之要件。 本發明之不利作用/效果爲代謝活性或键結至其他類固醇 -10-
1282336 A7 B7 五、發明説明（8 受體。 下列通式I化合物落於W0 98/54159之範圍但先前並未製 成化合物。其因此爲新穎且由於所見之消炎活性及無不利 之代謝效果或其他效果而具有發明專利之要件。 因此該等化合物亦屬於本發明目的且列於下列。 其命名係以下列實例加以說明：
6-[4-(2 -氣- 3- R)-4-R6-5-R7-6-R8 -苯基）_2_ 幾基 甲 基-2-三氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷巧叫嗣。 下列化合物爲本發明目的： 5_[4_(5-氟_2·甲基苯基）-2-羥基_4_甲基三氟甲基戊 驢基胺基]苯S太， 6-[4-(2 -氯-5 -氟苯基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊西成 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊·1-酮， 5-[4·(5·氟硝基苯基）-:2 -經基甲基·2_三氟甲夷戊 醯基胺基]苯酞， ι -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 __ B7 五、發明説明（9 ) '氣 - 6-[4_(5 -氟-2-硝基苯基）-2-¾基_4·甲基三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷崎-酮， 5- [4·(3 -氟-4-硝基苯基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]苯酞， 6- [4-(3_氟-4-硝基苯基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊 酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷π号_-1-酮， 6-[4-(2 -溴-5-氟苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氣甲基戊醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯并〃号呼-1-嗣， 6-[4-(?p滿-4 -基）-2·#至基-4-甲基_2-三氟甲基戊醯基 胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (-)_6-[4-(茚滿-4、基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷17号17井-1-嗣， (+ )- 6- [4·(印滿-4、基）-2-#呈基-4-甲基·2-三氟甲基戊 S&基胺基]-4 _甲基-2,3 -苯幷吟呼-1-嗣， 6-[4_(5 -氟-2-乙烯基苯基）-2 -羥基-4_甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4-甲基-2,3_苯幷噚畊-1-酮， (_)-6-[4-(5氟-2 -乙烯基苯基）-2-羥基-4 -甲基_2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷崎畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(5·氣-2-乙缔基苯基）-2-¾基-4-曱基-2-三氣 甲基戊醯基胺基]-4 -曱基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 6·[2·羥基-4 -甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基）戊 醯基胺基]-4 -甲基_2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (·)-6-[2-羥基-4 -曱基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基） 戊醯基胺基]-4-甲基·2,3-苯并嘮畊-1-酮， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（10 ) , - (+ )- 6- [2 -經基_4_甲基三氟甲基- 4- (4 -三氟甲基苯 基）戊醯基胺基]-4-甲基-2,3·苯幷嘮畊酮， 6-[4_(2-溴-3,5_二氟苯基）-2-羥基-4-甲基_2-三氟甲基 戊醯基胺基]-心甲基_2,3 -苯幷α号畊-1-酮， (-)-6-[4-(2->臭-)，5 - —氣本基）· 2 -經基-4 -甲基_ 2 -三氟 甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1·酮， (+ )- 6- [4-(2-澳-3,5-二氟苯基）-2-#呈基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷π号哨*_1·酮， 6·[4-(3,5 -二氟苯基）-2·經基-4-甲基-2-三氟甲基戊酿 基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷呤畊·1-酮， (·)-6-[4-(3,5 -二氟苯基）-2-#呈基-4-甲基_2-三氟曱基 戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷噚畊-1-酮， (+ )_6-[4-(3,5 -二氟苯基）-2•經基-4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基1-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， 6-[4-(2-氰基-5-氟苯基）-2-#呈基-4-甲基_2-三氟甲基戊 酿基胺基]-4 -甲基-2，3 -本^开口亏α井-1 - 61¾， 6-[4-(2 -乙烯基-5 -氟苯基）-2-#垔基_4_甲基-2-三氟甲基 戊酿基胺基]-4 -甲基· 2，3 -本升17亏呼-1 - 81¾， 6-[4-(2 -乙基-5-氣苯基）_2-每基-4-甲基-2-三氣甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， 6-[4-(5 -氣-2-苯基苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1_酮， 6_[4-{5-氟-2-(呋喃-2’-基）苯基}-2-羥基-4 -甲基-2·三 氟甲基戊醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1_酮， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(2iQx 297公爱) 1282336 A7 B7 五、發明説明（) 6-[4-(2·溴-3,5-二氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2_三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， 6-[2_羥基-4 -甲基-2 -三氟甲基-4_(1-莕基）戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮， (_)-6-[2 -罗至基-4 -甲基-2 -二氣甲基-4 - ( 1 -奈基）戊酿基 胺基]甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， (+ )- 6- [2-無基-4 -甲基-2_二氣甲基-4-(1-奈基）戊酿基 胺基]_ 4 -甲基-2，3 -冬并17亏11井-1 -嗣， 6-[4-(2 -氯苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯基]胺 基-4-甲基-2,3_苯幷嘮畊-1-酮， (_)-6-[4-(2 -氣苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷哼畊-1_酮， (+ )-6-[4-(2-氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4 -甲基-2，3 ·苯幷噚呼-1 -酮， 6-[4-(2 -氣-3-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4 -甲基-2，3 -表弁亏17井-1 -酬’ (_)-6-|；4-(2-氯-3 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -本并α亏呼-1 -嗣’ (+ )- 6- [4-(2 -氣-3-氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基 戊醯基]胺基_4_甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 6-[4-(2·氣-4-氟苯基）-2 -羥基-4-曱基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4 -甲基-2，3 -本开。亏呼-1 -嗣’ (-)-6-[4-(2_氯-4-氟苯基）·2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（12 ) ' -· (+ )- 6- [4-(2 -鼠-4-氣木基）-2 -無基-4 -甲基-2 -二氣甲基 戊酿基]胺基-4-甲基- 2,3 -苯幷晒， 6-[4-(2·氣-6-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， (-)-6-|；4-(2-氣-6 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基·2-三氟甲基 戊酿基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷β号哨嗣， (+ )-6-[4-(2-氣-6 -氟苯基）_2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮， 6-[4_(2,3-二氯苯基）-2-羥基·4 -甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基·4_甲基_2,3_苯幷噚畊-1-酮， (-)-6-[4-(2,3 -二氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2,3-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基]胺基-4_甲基-2,3 -苯并崎畊-1-酮， 6-[4-(2,4-二氣苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (-)-6-[4-(2,4-二氯苯基）-2-¾基-4-甲基-2_三氣甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， ( + )·6-[4-(2,4-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基_2_三氟甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， 6-[4-(2,5 -二氯苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯 基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[4-(2,5-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷噚畊-1-酮， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（13 ) (+ )- 6- [4_(2,5 -二氣苯基）-2-¾基-4_甲基-2-二氣甲基 戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， 6-[4-(4 - >臭-2-氣木基）_ 2 -控基-4 -甲基-2 -二氣甲基戊酿 基]胺基-4·甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (-)-6-[4-(4-’/臭-2-氣禾基）_ 2 -每基 4 -甲基-2 -二氣甲基 戊酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷17号呼-1-嗣， (+ )-6-[4-(4_溴-2-氣苯基）-2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基 戊酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷崎呼-1-嗣， 6-[4-(2 -氣-3-甲氧基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基]胺基-4_甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (-)_6-[4_(2 -氣-3 -甲氧基本基）-2 -經基-4 -甲基-2 -二鼠 甲基戊醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2-氣-3 -甲氧基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 曱基戊醯基了胺基-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， 6-[4-(2-氣-3-羥基苯基）-2-羥基·4 -甲基-2-三氟甲基戊 酸基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷^号。井-1-酮， (-)-6-[4-(2 -氣-3 -經基冬基）-2 ·每基-4 -甲基-2 -二氣甲 基戊酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷17号哨嗣， (+ )-6-[4-(2 -氣-3-羥基苯基）-2-羥基·4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4-甲基- 2,3 -苯幷崎"7井-1-嗣， 6-[4-( 2-氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3_苯并哼畊-1-酮， (-)-6-[4-(2 -氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基戊酿 基胺基]-4_甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
k 1282336 A7 B7 五、發明説明（14 ) ' -· (+ )- 6- [4-(2 -氣苯基）-2 -每基-4 -甲基-2 基胺基]甲基- 2,3 -苯幷p号_-l -嗣， 6-[4-(2,3 -二氣苯基）-2-¾ 基-4-甲基-2 基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷崎呼-1_酮， (-)-6·[4-(2,3 -二氣苯基）-2-¾ 基-4-甲 戊酿基胺基]-4 -甲基_2,3 -苯幷崎0井-1-銅， (+ )-6_[4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲 戊醯基胺基]-4_甲基-2,3-苯并崎畊-1-酮， (-)-6-[4-(2,3_ 二氣苯基）-2-¾ 基-4-甲 己酿基胺基]-4_曱基-2,3 -苯幷号_-1-酬， (+ )_6-[4-(2,3 -二氟苯基）-2 -羥基-4-甲 己酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷17号呼-1-嗣， 6·[4-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 基胺基]-4·甲基-2,3_苯幷嘮畊-1-酮， (-)·6·[4-(2,4 -二氟苯基）_2-羥基-4 -甲 戊醯基胺基]-4_甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(2,4-二氣苯基）· 2 -無基-4 ·甲 戊酿基胺基]_4_甲基- 2,3 -苯幷”号^7井-1-嗣， 6-[4-(2,5 -二氣苯基）-2-¾ 基-4-甲基-2 基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷呤畊-1 -酮， (-)-6_(； 4 _(2,5·二氟苯基）-2-羥基-4 -甲 戊醯基胺基]·4·甲基-2,3 -苯幷哼畊-1_酮， (+ )-6-[4-(2，5 -二氣本基）-2 - 基-4 -甲 戊醯基胺基]_4_甲基_2,3_苯幷哼畊-1-酮， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) -三氣甲基戊酿 -三氣甲基戊酿 基-2-二氣甲基 基-2-三氟甲基 基-2-三氟甲基 基-2-三氟甲基 -三氟甲基戊酿 基-2-三氟甲基 基-2-三氟甲基 -三氣甲基戊酿 基-2-二氟甲基 基-2-三氟甲基 1282336 A7 B7 五、發明説明（15 ) 6-[4-(2,6-二氣冬基）-2 -每基-4 -甲基-2 _二氣甲基戊酿 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， (_)-6-[4-(2,6-二氟苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟甲基 戊SS基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷0号0井-1-酬， (+ )- 6- [4-(2,6-二氣幕基）· 2 -罗莖基-4 甲基-2 -二氣甲基 戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷号呼-1-嗣， 6-[4-(2,3,5 -三氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2 -三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷崎畊-1-酮， (-)-6·|；4-(2,3,5-三氟苯基）-2-羥基_4_甲基-2·三氟甲 基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷井-1-嗣， (+ )- 6- [4-(2,3,5-二氣苯基）-2-¾ 基-4 -甲基-2-三氣甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮， 6-[4-(2,3,4-三氟苯基）-2·羥基-4 -曱基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]·4·甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[4-(2,3,4-三氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2,3,4-三氟苯基）·2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4·甲基-2,3 -苯幷，号畊-1-酮， 6-[4-(3·氣-2-氣苯基）-2 -經基-4 -甲基-2 -二氣甲基戊酿 基胺基]-4_甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[ 4-(3 -氣-2·氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(3 -氣-2-氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（16 ) 6-[4-(4 -氣-2-氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氣甲基戍驢 基胺基]-4 -甲基- 2,3 -苯幷-嗣， (_)-6-[4·(4·氣-2 -氟苯基）-2-羥基-4_甲基-2-三氟曱基 戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷0号吨-1-嗣， (+ )-6_[4_(4 -氣-2 -氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3·苯幷吒畊-1-酮， 6-[4-(2 -鼠-3 -甲氧基私基）-2 -經基-4 -甲基-2 -二氣甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1_酮， (-)-6-[4-(2 -氣-3-甲氧j基本基）-2 -經基-4 -甲基-2 -二氣 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， ( + )·6-[4-(2 -鼠-3 -甲氧j基苯基）-2 -經基-4 _甲基-2 -二氣 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 6-[4-(2 -溴苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基胺 基]-4-甲基二2,3-苯幷崎畊_1_酮， (-)_6-[4·(2 -溪苯基）-2-¾基-4-甲基_2_三氣甲基戊酿 基胺基]-4 -甲基- 2,3 -苯幷-嗣， ( + )- 6- [4·(2 -溴苯基）-2·羥基-4-甲基-2_三氟甲基戊醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， 6-[4-(2 -三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (-)-6-[ 4-(2 -三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(2 -三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（17 ) '集 . 6-[4-(4 -氟-2-三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊酿基]胺基-4-甲基- 2,3 -苯幷^_-l -晒， (-)-6-[4-(4 -氣-2-二氣甲基苯基）-2 -無基-4 -甲基-2 -二 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(4 -氣-2-二氣甲基苯基）-2-¾基-4-甲基-2_二 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚啩-1-酮， 6-[4-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）·2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊驢基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎呼-1-嗣， (-)_6-[4-(5 -氣-2-三氣甲基苯基）-2-罗至基-4-甲基-2-三 氟甲基戊醯基]胺基-4·甲基·2,3 -苯幷呤畊-1-酮， (+ )_6-[4-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3·苯幷呤畊-1-酮， 6-[4-(5·氣-2-三氟甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷1井-1-嗣， (-)_6-[4-(5 -氣-2-三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基·2 -三 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮， (+ )-6-[4-(5-氣-2-三氟曱基苯基）-2-羥基_4·甲基-2-三 氣甲基戊酿基]胺基-4 -甲基-2，3 -本开17亏11井-1 -嗣’ 6-[3-{1-(2-氣苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙醯 基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (-)_6-[3-{1-(2-氯苯基）環丙基}_2_羥基-2-三氟甲基丙 醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氣苯基）環丙基}-2-羥基-2 -三氟甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1282336 A7 B7 五、發明説明（18 ) 6-[3-{1·(2 -氣苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基]胺基-4-甲基-2,3_苯幷哼畊-卜酮， (-)-6_[3-{1-(2 -氯苯基）環丁基卜2 -羥基-2-三氟甲基丙 酿基]胺基-4 -曱基-2,3 -苯并17号0井-1-嗣’ (+ )-6-[3-{1-(2-氣苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4_甲基-2,3-苯幷呤畊-卜酮， 6-[3-{1-(2 -氣苯基）環戊基卜2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基]胺基-4-甲基-2,3_苯并崎畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氯苯基）環戊基卜2·羥基-2-三氟甲基丙 醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2-氯苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷崎畊-卜酮， 6-[3_{1_(2-氣-4-氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷噚畊-卜酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氯-4-氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟 甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3_苯幷哼畊-卜酮， (+ )- 6- [3-{ 1-(2 -氣-4 -氣本基）環丙基} - 2 -經基-2 -二氣 甲基丙醯基]胺基-4_甲基-2,3-苯幷嘮畊-卜酮， 6-[3-{1-(2氣-4-氟苯基）環丁基}-2·羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并崎畊-1-酮， (-)-6-[3-{ 1-(2 -氣-4 -氣苯基）壞 丁基} - 2 -經基-2 -—氣 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -氣-4-氟苯基）環丁基卜2 -羥基-2-三氟 甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3-苯幷哼畊-卜酮， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（19 ) 6-[3-{ 1-(2 -氣-5-氣苯基）壞丙基）-2-¾基-2-二氣甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3_苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[3-{ 1-(2 -氣-5-氣苯基）5募丙基）-2-¾ 基 _2_ 二氣 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{ 1-(2 -鼠-5 -氣苯基）環丙基）-2-¾ 基-2 -二氣 曱基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷嘮畊_1_酮， 6·[3-{1-(2 -氣-5-氣苯基）¾ 丁基}-2-罗至基-2-二氣甲基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎_-1-酮， (·)-6-[3-{1-(2 -氣-5-氣苯基）¾ 丁基}-2-無基-2-二氣 甲基丙醯基]胺基-4_甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{1_(2 -氣-5-氣苯基）環丁基}-2-經基-2-三氣 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,4·二氯苯基）環丙基}-2-羥基-2 -三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯幷呤畊-1-酮， (-)-6-[3-{ 1-(2,4 -二氣苯基）壤丙基}_2-無基-2-二氣甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{ 1-(2,4 -二氯苯基）¾ 丙基}-2-/莖基-2-二氣 甲基丙醯基]胺基-4_甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,4-二氯苯基）環丁基}-2-羥基-2_三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， (-)-643-0-(2,4-二氯苯基）環丁基卜2-羥基-2-三氟甲 基丙酿基]胺基-4 -甲基-2，3 -本开”亏呼-1 -嗣’ (+ )_6-[3-{1-(2,4 -二氯苯基）環丁基}-2·羥基-2 -三氟 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2，3 -苯幷嘮畊-1-酮， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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k 1282336 A7 B7 _____ 五、發明説明（20 ) -- 6-[3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮’ (-)-6-[3-{1-(2-三氟甲基苯基）環丙基}-2-羥基_2_三氟 甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮’ ( + )·6-[3-{1-(2-三氟甲基苯基）環丙基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮’ 6-[3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙酿基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷〃号。井-1-嗣’ (-)-6·[3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三氟 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3·苯幷哼畊-卜酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3·苯并哼畊-1-酮’ 6-[3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環己基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基]胺基-4-甲基·2,3·苯幷〃号畊-1-酮， (·)-6-[3-{ 1-(2·二氣甲基苯基）壤己基} - 2 -經基-2 -二氣 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并嘮畊-1-酮， ( + )- 6- [3-{1·(2 -三氟甲基苯基）環己基}-2 -羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-曱基-2,3-苯幷吟呼· 1·酮， 6-[3-{ 1-(5 -氣-2-二氣甲基本·基）$哀丙基} - 2 -經基-2 - < 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯幷噚畊-1-酮， (-)-6-[3-{ 1-(5 -氣-2-二氣甲基苯基）環丙基-經基-2-三氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3-苯幷呤畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3-苯幷嘮畊-1-酮， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 ___ B7__ 五、發明説明（21 ) 6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基苯基）環丁基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-卜酮， (_)-6-[3-{1-(5·氟-2-三氟甲基苯基）環丁基}·2-羥基一 2 -三氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(5•氟-2·三氟甲基苯基）環丁基卜2-羥基_ 2 -三氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-_， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基卜4-甲基· 2,3·苯幷呤畊-1_酮， (-)-6-[3-{1-(2-氟苯基）環丙基卜2_羥基_2·三氟甲基丙 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， ( + )-6-[3·{1-(2·氟苯基）環丙基}_2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， 6-[3·{1-(2 -氟苯基）環丁基}-2-羥基-2 -三氟甲基丙醯 基胺基]-4-甲基-2,纟·苯幷嘮畊·1-酮， (-)-6-[3_{1-(2-氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮〃井-1-酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -氟苯基）環丁基}-2-#呈基-2·二氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基}-2-羥基-2 -三氟甲基丙醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基卜2-羥基-2-三氟甲基丙 醯基胺基】-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基}-2-羥基-2_三氟曱基 丙酿基胺基]-4 _甲基-2,3 -苯幷。号〃井-1-嗣， -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7____ 五、發明説明（22 ) .. 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環己基}-2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氟苯基）環己基}-2 -羥基-2-三氟甲基丙 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮’ ( + )- 6·[3-{1-(2 -氟苯基）環己基}-2 -羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-卜酮， 6-[3-{1-(2,3 -二氣苯基）環丙基-經基-2-二氣甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-卜酮， (-)-6-[3-{1_(2,3 -二氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷崎酮， ( + )- 6- [3-{1·(2,3 -二氟苯基）環丙基卜2 -羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并哼畊_1-酮， 6-[3-{1-(2,3_二氟苯基）環丁基卜2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4_甲基-2,3-苯幷哼啡-卜酮， (-)-643-0-(2,3-二氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯并哼畊-1-酮， ( + )_6·[3-{1·(2,3-二氟苯基）環丁基}-2-羥基-2 -三氟 甲基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,5_二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2 -三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮， (-)-6_[3-{1_(2,5-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{ 1-(2,5 -二氟苯基）環丙基}·2-^ 基-2-二氟 甲基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷崎畊-1-酮， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7_____ 五、發明説明（23 ) -.· 6-[3-{1-(2,3,5 -三氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊·1-酮， (·)-6_[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丙基卜2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-卜酮’ (+ )_6_[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷呤呼-卜酮’ 6-[3-{ 1-(2,3,5-三氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2,3,5 -三氟苯基）環丁基}-2-羥基·2 -三氟 甲基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2,3,5 -三氟苯基）環丁基卜2-羥基-2 -三 氟甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-卜酮， 6-[3-{1-(2 -溴苯基）環丙基}-2_羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4-申基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2-溴苯基）環丙基}-2-羥基-2_三氟甲基丙 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1·酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -溴苯基）環丙基卜2 -羥基-2-三氟甲基 丙酿基胺基]-4 -甲基- 2,3 -苯弁ρ号呼-1-嗣， 6-[2-羥基-4-甲基-4-(3 -甲基-2-硝基苯基）-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮， (-)·6-[ 2 -經基-4-甲基- 4- (3 -甲基-2-硝基苯基）-2 -三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3·苯幷哼畊-1-酮， (+ )- 6- [2_羥基-4_甲基- 4- (3·甲基-2-硝基苯基）-2 -三氟 甲基戊酿基胺基]-4 -甲基_2,3 -苯幷$ 井-1-酮， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1282336 A7 B7 五、發明説明（24 ) 5- [4-(2 -胺基_ 5 -氣冬基）-2 -經基-4 -甲基-2 -二氣甲基戊 醯基胺基]苯S太， (-)5-[4-(2-胺基-5-氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]苯酞， (+ )5-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）_2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊酿基胺基]苯S太， 6- [4-(2 -胺基-5 -氣本基）-2 -罗至基-4 -甲基-2 -二氣甲基戊 醯基胺基]_ 4 -甲基-2，3 -苯幷呤畊-1 -酮， (-)-6-[4-(2 -胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4·甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷嘮畊·1-酮， ( + )-6-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基_2_三氟甲 基戊醯基胺基卜4 -甲基-2,3_苯并呤畊-1-酮， 6-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基·2 -三氟甲 基戊醯基胺墓]-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1_酮， (·)-6-[4-(2·乙醯胺基-5-氟苯基）_2_羥基-4-甲基-2-三 氟曱基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊·1-酮， (+ )-6-[4-(2•乙醯胺基-5-氟苯基）-2_羥基_4_甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮， 5-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2·羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]苯酞， (〇5-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]苯酞， (+ )5-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]苯酞， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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k 1282336 A7 B7 五、發明説明（25 ) 5·[ 4-(5 -氟-2-甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4-甲基- 2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， (-)5-[4-(5 -氟-2 -甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -甲基 -2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， (+ )5-[4-(5 -氟-2 -甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -甲 基-2 -三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， 6·[4-(2 -溴-3-甲氧基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷17号_-1·銅， (_)-6_[4-(2 -溴-3-甲氧基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊_1_酮， (+ )- 6- [4-(2 -溴-3-甲氧基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， 6-[4-(2 -溴-3-羥基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷嘮畊-1 -酮， (-)-6-[4-(2•溴-3-羥基苯基）-2·羥基-4-曱基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3_苯弁噚畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(2 -溴-3-羥基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷吟畊-1-酮， 6-[4-(2,3 -二氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基己醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (_)-6-[4_(2,3 -二氣苯基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基 己醯基胺基]-4 -甲基_2,3 -苯幷呤畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(2,3 -二氟苯基）-2 -羥基_4_甲基-2-三氟甲基 己醯基胺基]-4_甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（26 )
644-(2,6-二氟笨基)-2_羥基-4_甲基+三氟曱基己醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷ϊτ号π井-b酮， (-)·6-[4-(2,6-—氟苯基）-2-羥基_4_甲基_4_三氟甲基 己醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-丨__， ( + )_6-[4·(2,6-二氟苯基羥基_4-甲基三氟甲基 己醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊·， 一 6 - { 3 - [ 4 - ( 2 -氯-5 ·氟苯基）四氫吡喃-4 _基]_ 2 _ _基2 三氟甲基丙酿基胺基}-4-甲基-2,3-苯幷气啡1明 (-)-6_{3-[4-(2 -氣-5-氟苯基）四氫吡喃_4_基卜2•羥基· 2 -三氟甲基丙醯基胺基}-4 -甲基-2,3 -苯幷气呼.丨·嗣， (+ ) _ 6 - { 3 - [ 4 - ( 2 -氣-5 -氟苯基）四氫吡喃· 4 _基]_ 2 _羥某 -2-三氟甲基丙醯基胺基}_4_甲基-2,3_苯弁气呼·卜嗣:一 本發明特定目的爲上述之2,3 -苯弁嘮呼-明。 本發明另一目的係上述化合物，其2，3 ·苯幷气呼_丨_嗣之 3 -位置帶有甲基。 若通式I化合物以鹽存在，則其可呈例如鹽酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸 鹽、酒石酸鹽、本甲酸鹽、甲垸續酸鹽、轉檬酸鹽或琥柏 酸鹽。 若本發明化合物以消旋混合物存在，則可依據本技藝悉 知之消旋物分離方法分離成純光學活性態。例如消旋混合 物可藉在甚至光學活性載體物質（CHIRALPAK AD( R〉）上層 析而分離成純異構物。其亦可藉光學活性酸使通式I之消旋 化合物之游離羥基酯化，並藉分段結晶或層析法分離所得 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1282336 A7 B7 五、發明説明（27 ) •-韋 . 之非對映異構物酯並於各例中使分離之酯皂化而形成光學 純異構物。至於光學活性酸，可使用例如扁桃酸、樟腦磺 酸或酒石酸。 製備本發明化合物之方法 本發明化合物可自市售苯基化合物或可依據已知方法獲 得之苯基化合物建構鏈¢:(1^)(512)-CH2-C(OH)(R3)-B-ΝΗ-Α、γ而獲得，而在最後步驟導入R3基或形成醯胺鍵B-NH_Ar而導入式（1)或（2)之環系統。 依據下列方法之一製備且Α爲經取代芳族環之化合物可 依據已知方法在此芳族環上選擇性取代。此方法實例爲多 键之催化性氫化反應、硝化及_化反應。再者，自素及硝 基取代基提供可能進一步之修飾作用。因此，例如芳基溴 可與硼、錫或鋅試劑在免催化下依本技藝悉知方式反應。 硝基化合物可還原成苯胺衍生物，例如氫解反應或以金屬 如鐵或鋅還原。苯胺衍生物在依已知方法重氮化後進一步 反應，如Sandmeyer反應。 (A)通式II之以-酮基羧酸··
R Α (li) 其中A、R1及R2如式I之定義， 在觸媒存在下，以下式之化合物視情況g旨化： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7____ 五、發明説明（28 ) (Rl2)3SiR3 (111) 其中r3具有通式I所示之意義，及R12代表Cu烷基，或通 式11化合物與烷基金屬化合物例如格林納試劑或烷基裡反 應，獲得式IV之化合物：
r1vr2I (IV) 至於觸媒，宜爲氟鹽或鹼性化合物如鹼金屬碳酸鹽（美國化 學協會期刊，111，393(1989))。 酯視情況再經斷裂且接著與通式V化合物反應： " Ar-NH-R13， (V) 其中R13代表氫原子或Cu醯基，及Ar具有通式I之定義， 而接著R13基斷裂獲得式I化合物， 或視情況藉轉化成醯氣使酸官能基活化後，直接與下式化 合物反應：
Ar-NH-R13 (V) 其中R13代表氫原子或Cu醯基，及Ar具有通式I之定義， 因而接著R 13基以任何順序斷裂並與通式111化合物反應： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（29 (R12)3SiR3 (III) 其中R3及R12如前述定義，獲得式I化合物。 (B) 通式VI之化合物：
其中A、B、R1、R2及R3如式I之定義，及LG代表任何離 去基，與式V之化合物反應：
Ar-NH-R13 (V) 其中R13代表氫原子或醯基，及Ar具有通式I之定義， 而接著R13基斷裂獲得式I化合物。 此例中，通式VI化合物亦可視情況僅形成中間物產物， 其若需要可經單離或可僅就此製造，如可爲自對應羧酸中 間地形成之醯氣。就此而言，離去基爲氟、氣或溴原子， 或若未形成中間物醯氣時，爲甲烷磺酸酯基或甲苯磺酸酯 基。 物質結合至糖皮質激素受體（GR)之結合性藉重組體產生 之受體之助加以檢示。使用已藉重組體桿病毒（對G R编碼） -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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感染之Sf9細胞之細胞溶質製劑進行結合研究。與參考物 質[3H] -地塞米松（dexamethasone )比較，該物質顯示對〇尺 高至非常高之親和性。 此外，於使用以桿病毒（對MR編碼）感染之Sf9細胞所構 成之細胞溶質製劑及使用[3 Η卜醛溪酮作爲參考物質之礦 物皮質激素受體（MR)-結合測試中之該等化合物,MR顯 示親和性。 至於糖皮質激素之消炎作用之基本分子機制，可看出細 胞素、黏著分子、酵素及其他發炎原因子之GR-調節抑制 作用。此抑制作用精G R與其他轉錄因子如a p _ 1及n f ·此 B之相互作用而產生（就測量而言，參見Cat0, A C B及
Wade，E.，生物分析，18, 371-378, 1996)。 本發明通式I化合物可於人類單細胞株THP _ 1中抑制藉脂 多糖（LPS )制約之細胞素IL - 8分泌。使用市售elis A套組 測量上澄液中細胞素濃度。 於大鼠及小鼠中以巴豆油謗發發炎之動物實驗中測試通 式 I 化合物之消炎活性（J. Exp· Med· (1995)，182，99-108 )。 就此而言，巴豆油之乙醇溶液局部投藥至動物耳中。測試 物質亦在巴豆油投與同時或前2小時局部或全身性投藥。 1 6 - 2 4小時後，測量耳重量作爲發炎紅腫之判斷標準，過 氧酶活性測量作爲腺細胞侵入之判斷標準，及彈性酶活性 測量作爲親營養性腺細胞侵入之判斷標準。此試驗中，通 式I化合物在局部投藥及全身性投藥後均可抑制上述三種發 炎參數。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（31 ) ' 來 糖皮質激素治療最常見之不利作用俗稱爲”類固醇糖尿病 ”[參見 Hatz，H. J. Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [糖皮質 激素：免疫學基礎、藥理及治療基準]Wissenchaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998]。其理由爲藉謗發 負貴此效果之酵素及藉由離胺基酸於肝臟中刺激葡萄糖異 生可因蛋白質降解而發展（糖皮質激素之降解代謝活性）。 肝臟中降解代謝機制之主要酵素爲酪胺酸胺基轉移酶 (TAT) 〇此酵素之活性可自肝臟均質物以光學計測定且代 表糖皮質激素之不利代謝作用之良好判斷指標。爲了測量 TAT謗發，動物在投與測試物質後8小時殺死，取出肝臟， 及測量均質物中TAT活性。此測試中，具有消炎活性之劑 量下’通式I化合物謗發極少或未謗發酪胺酸胺基轉移酶。 概言之，與先前使用之類固醇糖皮質激素相較，通式I之 新穎化合物具有下列優點： 一 非類固醇結構（亦即該物質在對習知糖皮質激素之類固 醇基本結構有過敏反應之病患亦有效，不再受後者治 療之影響）（參見 Lutz，ME，el-Azhary RA，Mayo Clin.
Proc· 72, 1141-1144, 1997) 〇 -- 良好消炎活性及極少代謝作用。 由於其消炎及提他抗過敏、免疫抑制及抗增殖活性，本 發明通式I之化合物可使用作爲動物及人類中治療或預防下 列致病病況之醫藥：此例中”疾病，，代表下列指標·· (i)肺疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -34- 本紙張又度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明说明（32 ) — 任何來源之慢性梗塞性肺疾病，主要爲支氣警氣 喘， ^ _ 不同來源之支氣管炎， -- 所有狀態之限制性肺疾病，主要爲過敏性翁样 炎， -- 所有狀態之肺紅腫，主要爲毒性肺紅腫， -- 肉狀瘤病及肉芽腫病，尤其是貝克氏疾病， (ii) 風濕性疾病/自動免疫疾病/退化性關節疾病，適於發 炎、過敏及/或增殖過程： -- 所有狀態之風濕性疾病，尤其是風濕性關節炎、 急性風濕性發燒、風濕多肌痛， 反應性關節炎， -- 其他來源之軟組織疾病發炎， -- 退）匕關節疾病之關節徵候群（關節變性）， -- 外傷性關節變性， — 其他來源之膠原蛋白疾病，如全身性紅斑狼瘡、 硬皮症、多肌炎、皮膚炎、休革連氏徵候群、史 第徵候群、菲惕徵候群， (iii) 過敏疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程·· -- 所有狀態之過敏疾病如昆凱氏紅腫、乾草熱、昆 蟲絲、對醫藥、血液衍生物、感染介質等之過敏 反應、過敏性休克、接觸性皮膚炎， (iv) 血管疾病（血管炎）， 一 節關節炎、暫時動脈炎、結節性紅斑， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公袭·） 1282336 A7 B7 五、發明説明（33 ) (V)皮膚疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 特應性皮膚炎（主要爲孩童）， -- 乾癬， -- 毛髮紅慷療、 — 由不同病因如放射線、化學品、燒灼等制約之紅 腫疾病， -- 大泡性皮膚炎， -- 苔癬樣疾病 一 -- 搔癢（如過敏原） -- 皮脂漏溼疹， -- 玫瑰疹， -- 天疮瘡， -- 多形滲出性紅斑， -- 龜頭炎， -- 女陰炎， -- 毛髮掉落如簇狀禿髮， -- 皮膚T -細胞淋巴瘤， (vi)腎病 ，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 腎病徵候群， -- 所有腎臟炎， (vii)肝疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 急性肝細胞分解， 不同病因之急性肝炎，如病毒·、毒性-或藥劑謗 發之慢性攻擊性及/或慢性間歇性肝炎， -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（34 ) (viii) 胃腸疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 局部腸炎（科隆氏疾病）’ -- 結腸潰瘍·’ -- 胃炎， -- 回流食管炎， -- 其他病因之胃腸炎，如天生口瘡炎， (ix) 直腸疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： 一 肛門溼疹， -- 裂傷， -- 出血， 一 特發性直腸炎， (X)眼疾病，適於發炎、過敫及/或增殖過程： -- 過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎， -_ 結膜炎’ -- 險角炎’ -- 眼神經炎， -- 脈絡膜炎’ -- 共感性眼炎， (xi) 耳鼻喉區域之疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： … 過敏性鼻炎、乾草熱， -- 外耳炎，如接觸性皮膚炎所引起、感染等， -- 中耳炎， (xii) 神經學疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： 一 腦水腫，主要爲腫瘤謗發之腦水腫， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（35 ) … 多發性硬化， -- 急性腦脊髓炎’ -- 腦膜炎， -- 不同狀態之抽搐，如幼年結節痙攣， (xiii) 血液疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 後天溶血性貧血， -- 自發性血小板減少症， (xiv) 腫瘤疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： 一 急性淋巴白血病， -- 惡性淋巴瘤， -- 淋巴肉芽腫， 一淋巴肉瘤， 一 外延性腫瘤遷移，主要爲乳癌、支氣管癌及前列 腺癌， (XV)内分泌疾病，適於發炎、過敏及/或增殖過程： 一 内分泌眼球病， -- 甲狀腺毒之危像， -- de Quervain’s 胸腺炎， -- Hashimotofs 胸腺炎， -- 甲狀腺機能過剩， (xvi) 器官及組織移植，移植物-對-宿主疾病， (xvii) 嚴重休克病況，如過敏性休克，全身性發炎反應徵候 群（SIRS)， (xviii) 替代療法，而： -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 __B7__ 五、發明説明（36 ) -- 先天性主要腎上腺素不足，如先天性腎上腺性生 殖器徵候群， … 後天主要腎上腺素不足，如阿迪森氏疾病、自動 免疫腎上腺炎、感染後腫瘤遷移等， -v 先天性次腎上腺素不足，如先天性垂體功能不足 障礙， -- 先天性次腎上腺素不足，如感染後腫瘤等， (xix) 嘔吐，適於發炎、過敏及/或增殖過程： -- 如與5 - Η T 3 -拮抗劑組合之制胞劑謗發之唱吐， (XX)發炎原之疼痛，如腰痛。 本發明式I化合物亦可治療及預防其他現今使用合成糖皮 質激素之上述未提及之病況（參見Hatz，Η. J.，Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998) o 所有前述指標（i)至（xx)詳述於 Hatz，H,J·，Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und
Therapierichtlinien， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998 o 前述致病病況之治療活性而言，適宜劑量並不同且視例 如通式I化合物之活性強度、宿主、投藥類型及欲治療病沉 型態及嚴重性、以及作爲預防或治療劑之用途而定。 此外，本發明提供： (i)式I化合物或其混合物用以製造治療疾病之醫藥之用 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（37 途； (i i)治療疾病之方法，且該方法包括投與本發明化合物， 因此該量可壓抑疾病且對需此藥物之病患給與該化合 物量； (iii)治療疾病之醫藥組合物，且該治療包括本發明化合物 或其混合物及至少一種醫藥佐劑及/或載劑。 通常，當日劑量包括每公斤體重爲1微克至1〇〇〇〇〇微克 本發明化合物時對動物預期具有令人滿意之結果。較大動 物中，例如人類，建議之日劑量落於每公斤體重1微克至 100,000微克。較佳劑量爲每公斤體重10至3〇,〇0〇微克，更 好每公斤體重10至1〇,〇〇〇微克。例如，此劑量適於每日數 次投藥。對治療急性休克（如過敏性休克）而言，個別劑量 可合理地南於上述劑量。 調配以該新穎化合物爲主之醫藥製劑係依本技藝悉知方 法進行’以載劑、填充劑、影響分解之物質、粒合劑、保 濕劑、潤滑劑、吸附劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等慣用 於胃腸内之物質加工且轉化成投藥所需劑形。此例中，可 參考 Remington’s Pharmaceutical Science，第 15 版，Mack 出 版公司出版，東賓州。 就口服投藥而言，尤其宜爲鍵劑、包衣錠劑、膠囊、丸 劑、粉劑、顆粒劑、扁藥片劑、懸浮液、乳液或溶液。 就非經腸道而言，可爲注射劑及灌注製劑。 就動脈内注射而言，可使用對應製備之結晶懸浮液。 肌肉内注射而言，可使用水性及油性注射溶液或懸浮液 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336
及對應之補充製劑。 直細投藥而3，該新穎化合物可以检劑、膠囊、容、 灌腸劑）及軟膏態使用，可爲全身性及局部治療。谷履（如 新穎化合物之肺部投藥而言，可以氣溶膠及吸入劑 用。 眼部、外耳道、中耳、鼻腔及鼻側竇局部施用而言，該 新穎化合物可使用爲對應醫藥製劑之滴劑、軟膏及酊劑。 局郅應用而言，可爲凝膠、软膏、脂肪軟膏、乳霜、糊 膏 '粉劑、牛乳劑及酊劑之調配物。通式I化合物於該等製 劑中之劑量需爲0.01 %至20%，以達最適之藥理作用。 本發明亦包括做爲治療活性成分之本發明通式I化合物。 此外’本發明另一部分爲做爲治療活性成分之本發明通式I 化合物與醫藥可相容及可接受佐劑及載劑混合者。本發明 亦包括含有本發明醫藥活性化合物之一或其混合物及其醫 藥可接受性鹽及醫藥可相容及可接受佐劑及載劑之醫藥組 合物。 下列實例用以更詳細説明本發明但不限制於該等實例。 未揭示於實驗部分範圍内之重要前驅物之合成爲習知技藝 且可見於WO 98/54159實例中。 實驗部分 實例1 6-[4-(5 -氟-2-甲基苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷哼畊_1_酮 實例2 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（39 ) 5-[4-(5 -氟-2-甲基苯基）_2-#呈基-4-甲基_2-三敦甲基戊 S&基胺基]本酉太 前驅物： 2-(5 -氟-2-曱基苯基）-2 -甲基丙猜 5· 25克（5 -氟-2 -甲基苯基）乙腈及5.25毫升曱基碘溶於7〇 毫升二甲基甲醯胺並與2.7克氫化鈉（8 0%)混合2.5小時同 時以冰冷卻。在0 °C 3小時及在室溫1 6小時後，與冰水及 乙酸乙酯混合，以1 Μ鹽酸酸化及乙酸乙酯相以水洗滌，脱 水（^25〇4)及蒸發濃縮。獲得6.1克油之2-(5-氟-2_甲基 苯基）-2-甲基丙腈。 2-(5 -氣-2-甲基苯基）-2 -甲基丙路 6.1克2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙腈溶於6〇毫升甲苯 中及在-70 °C與44毫升1·2Μ氫化二異丁基鋁之甲苯溶液混 合4 5分鐘。在-7 8 °C 4小時後，滴加120毫升乙酸乙醋。加 熱至室溫及以2N硫酸洗滌3次及以水洗滌1次。乙酸乙酯相 經脱水（NazSCU)及蒸發濃縮。蒸餾後，獲得5.3克滞點爲 120 °C/0.03 1 hPa之2-(5 -氟-2 -甲基苯基）-2 -曱基丙醛。 4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸 8.04¾升2 -二乙基辨酿基-2-乙氧基乙酸乙g旨之40毫升四 氫呋喃溶液與16.5毫升2M二異丙基醯胺鋰之四氫呋喃_庚 烷-甲苯溶液混合2 0分鐘同時以冰冷卻，且在〇°C攪掉3〇分 鐘。30分鐘内，在0°C滴加5.2克2-(5 -氟-2-甲基苯基）·2_ 甲基丙醛之30毫升四氫呋喃溶液。再室溫20小時後，添加 2Ν硫酸，以乙酸乙酯萃取，脱水（Na2S〇4)及蒸發濃縮。粗 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1282336 A7 _ B7 ____ 五、發明説明（4Q ) 產物以100毫升2 Μ氫氧化鈉溶液包化。獲得5克酸，其與 450毫升2 Ν硫酸回流數小時同時激烈攪摔。以乙酸乙醋萃 取及以水洗滌後，獲得4克黃色油之4 - ( 5 -氟-2 -甲基苯 基）-4 -甲基-2-氧代戊酸。 5- [4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4 -曱基-2-氧代戊醯基胺基]苯 酉太 950毫克4-(5-氟-2 -曱基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸之15 毫升二甲基甲醯胺溶液在-10°C與0.322克亞硫醯氯混合， 在-1(TC攪拌30分鐘及在0°C攪摔1小時，及以750毫克5-胺基苯酞純化。再室溫1 6小時後，與2 Μ鹽酸及乙酸乙酯 混合，有機相以水洗滌至中性，脱水（Na2 SCU)及蒸發濃 縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（3 : 2)層析及自異丙醚再 結晶後，獲得486毫克閃點爲153 °C之5-[4-(5-氟-2 -甲基 苯基）-4-甲盖-2-氧代戊醯基胺基]苯酞。 6- [4-(5-氟-2·甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊醯基胺基卜4· 甲基-2，3 -苯幷噚畊-1 -酮 使用4-(5-氟-2_甲基苯基）-4•甲基-2-氧代戊酸及6-胺基 -2,3_苯幷崎畊-1-酮，類似於5-[4-(5_氟_2-甲基苯基）_ 4 -甲基-2 -氧代戊驢基胺基]苯S太之方法而獲得，閃點18 6 °C。 6-[4-(5-氟-2 -曱基笨基）-2-羥基」4 _甲基·2·三氯甲其七 醯基胺基卜4 -甲基_2,3芄#哼畊_1_酮 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（41 )
514毫克6-[4-(5_氟-2-甲基苯基）-4-甲基_2-氧代戊醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮之10亳升二甲基甲酿 胺在0 C以192¾克碳紅絶及0.44¾升三氣甲基（三甲基 虎純化。在〇 C 1小時及室溫1 6小時後，再度冷卻至〇 «c及 與1.3毫升1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液混合。在 3 0分鐘後，添加2 Ν硫酸及乙酸乙酯，乙酸乙g旨相以水洗 滌，脱水（NasSCU)及蒸發濃縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙 酯（3 : 2)層析後，獲得220亳克閃點微175-176°C之6-[4· (5 -氟-2-甲基苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟曱基戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤啩-1-酮。 5_f4-(5 -氟_2_甲基苯基）-2-¾基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基1苯酞
類似於實例1自5 - [ 4 - ( 5 -氟-2 -甲基苯基）-4 -甲基-2 -氧 代戊醯基胺基]苯酞製備，閃點爲165-168°C。
I -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336
直^實例1分I對映異槿物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD( R >，DAICEL公司）上 以己烷/乙醇（9 : 1 ’ vv)層析分離實例1之對映異構物混合 物。因此自140亳克消旋物獲得下列： (-)-6_[4-(5-氟-2-甲苯基）-2·羥基甲基_2•三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮，爲第一溶離份： 57 毫克[閃點 203-204〇C，aD = -92.7。（c = 〇.5，四氫呋喃）] 及 (+ )- 6- [ 4- (5 -氟-2·甲苯基）-2 -羥基-4·甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]·4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-丨-酮，爲第二溶離 份：56毫克[閃點202-203 Χ：]。 實例3 6_[4-(2_氯-5 -氟苯基）_2_經基-4·甲基-2-三氟甲基戊醯 基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷呤_ - 1 -酮 前驅物： 2-(2 -氣-5-氣本·基）-2 -甲基丙猜 類似2·(5-氟-2-甲基苯基）-2-曱基丙腈之方法，合成2-(2-氯-5-氟苯基）-2 -甲基丙腈，沸點i〇〇eC/〇.〇4hPa。 2-(2-氯_5_氟苯基）-2 -甲基丙醛 類似2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙醛之方法，合成2-(2-氯-5_氟苯基）-2_甲基丙醛，沸點120°C/0.04hPa。 4-(2 -氣-5-氟苯基）-4 -曱基-2-氧代戊酸 類似4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊酸之方法， 合成油狀4-(2 -氣-5·氟苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸。 -45-本紙張尺度適用中國國A4規格(21GX297公釐） 1282336 A7 ___ B7 五、發明説明（43~' 6 [4-(2 -鼠-5-氣冬基）_4·甲基-2-氧代戊酿基胺基]-4 -甲 基-2,3 ·苯并崎畊-1 _酮 使用4-(2-氣-5·氟苯基）-4_甲基_2_氧代戊酸及6_胺基_ 2,3-苯幷崎畊-1-酮，類似於5-[4-(5-氟-2_甲基苯基）_4_ 甲基-2 -氧代戊醯基胺基]苯酞之方法而獲得，閃點198 _ 199°C 〇 §:丄4-(2-氣-5-氟苯基>2_羥基_4-曱基·2-三氟甲基戊醯 基胺基1-4 -甲基-2,3·芝称0号呼-1-酮
ΝΙΟ 類似於實例1自6-[4-(2-氣-5_氟苯基）_4-甲基-2-氧代 戊醯基胺基]-2,3-苯幷嘮畊-酮製備，閃點2〇1_2〇yc。 自實例3分離對映異槿物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司）上 以己烷/乙醇（19 : 1，vv)層析分離實例3之對映異構物混 合物。因此自1 9 0毫克消旋物獲得下列： (-)_6-[4-(2 -氣_5_氟苯基）-2 -羥基甲基_2_三氟甲基戊 酸基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮畊酮，爲第一溶離份： 61¾ 克[閃點 247_249 C，aD = -74.2。（c==05，四氫呋喃）] 及 (+ )- 6- [4-(2 -氣_5_氟苯基）-2-¾基-4-甲基_2_三氣甲基 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
1282336 A7 B7 五、發明説明（44 ) 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮，爲第二溶離 份：74毫克[閃點247-249 °C]。 類似於實例3之方法，獲得表1 - 3之化合物。 氯化合物： 表 R5R6
N-〇 裝 訂 化合物 R5 R6 R7 R8 R1/R2 閃點 [°C] 異構物或 l>]D 1 Η H H H ch3 169-171 消旋物 2 Η H H H ch3 198 -173.3 3 Η H H H ch3 199 (吟態 4 F H H H ch3 189-192 消旋物 5 F H H H ch3 189-192 -89.1 6 F H H H ch3 220-223 +78.2 7 H F H H ch3 208-209 消旋物 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（45 ) 8 Η F Η Η ch3 179 -77.1 9 Η F Η Η ch3 181-182 +74.6 10 Η Η Η F ch3 222-224 消旋物 11 Η Η Η F ch3 232-235 -110.0 12 Η Η Η F ch3 230-233 +106.0 13 Cl Η Η Η ch3 228-230 消旋物 14 Cl Η Η Η ch3 252-254 -32.8 15 Cl Η Η Η ch3 255-256 +29.3 16 Η C1 Η Η ch3 249-253 消旋物 17 Η C1 Η Η ch3 253-255 -126.2 18 Η C1 Η Η ch3 252-256 (+)-消旋物 19 Η Η C1 Η ch3 210-211 -96.7 20 Η Η C1 Η ch3 208-209 100.8 21 Η Βγ Η Η ch3 155-157 消旋物 22 Η Βγ Η Η ch3 151-152 -16.6 23 Η Βγ Η Η ch3 150-155 (+)-消旋物 〆〆 24 ΟΗ Λ )η Η Η ch3 235-241 -75.3 25 ΟΗ , ,Υ / Η Η Η ch3 236-240 +76.0 氟化合物： -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（46 )
Η N——ο :〇 表2 ·· 化合物 R5 R6 R7 R8 R1/R2 閃點 [°C] 異構物或 [^b 26 Η H H H ch3 220 -85.5 27 Η H H H ch3 227 (+)-消旋物 28 F H H H ch3 204 消旋物 29 F H H H ch3 204-205 -90.3 30 F H H H ch3 204-205 +83.0 31 H F H H ch3 175-176 -83.8 32 H F H H ch3 176-177 (+)-消旋物 33 H H F H ch3 174 -81·5 34 H H F H ch3 174-176 (+)-消旋物 35 H H H F ch3 205-210 消旋物 36 H H H F ch3 230-240 -71.3 37 H H H F ch3 240-245 ㈩'態 38 F H F H ch3 209 消旋物 參 裝 訂 -49-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（47 ) 39 C1 Η Η Η ch3 189-192 -64.0 40 C1 Η Η Η ch3 184-187 ㈩-態 41 Η Cl Η Η ch3 239-141 消旋物 42 Η Cl Η Η ch3 210-215 -67.7 43 Η Cl Η Η ch3 198-199 ⑴·態 44 OCH3 Η Η Η ch3 197-200 消旋物 溴化合物：
表3 : 化合物 R5 R6 R7 R8 R1/R2 閃點 [°C] 異構物或 l>]D 45 Η Η Η Η ch3 186-191 消旋物 46 Η Η Η Η ch3 209-211 -65.0 47 Η Η Η Η ch3 205-207 +66.0 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（48 ) 實例4 5-[4-(5-氟-2-硝基苯基）-2•羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]苯酞 前驅物 2-(3-氟苯基）-2-甲基丙腈 類似2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙腈之方法，合成2-(3_氟苯基）-2-甲基丙腈，沸點102_103°C/0.029hPa。 2-(3-氟苯基）-2-甲基丙醛 類似2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙醛之方法，合成2· (3-氟苯基）_2-甲基丙醛，沸點120°C/0.04hPa。 4-(3 -氣苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸 類似4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4•甲基-2-氧代戊酸之方法， 合成油狀4-(3-氟苯基）-4•甲基-2-氧代戊酸。 4-(3_氣苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸乙酉旨 5.6克4-(3 -氟苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊酸及0.197毫升硫 酸之150毫升乙醇回流3小時。蒸除溶劑。殘留物置於乙酸 乙酯中，以飽和碳酸氫鈉洗滌，脱水（Na2S04)及蒸發濃 縮。以球試管蒸餾後，獲得5.6克閃點爲130°C /0.04hPa之 4 - ( 3 _氣本基）-4 -甲基-2 -氧代戊酸乙@旨。 4-(3 -氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯 5.3克4-( 3·氟苯基）-4 -甲基-2_氧代戊酸乙酯之60毫升二 甲基甲醯胺在0X：與3.25克碳酸铯及4.63毫升三氟甲基（三 甲基）矽烷混合。在0 °C 1小時及在室溫1 6小時後，再度冷 卻至0 °C及與2 0毫升1 Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液混 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1282336 A7 B7 五、發明説明（49 ) 合。在0 °C 3 0分鐘後，添加2 N硫酸及乙酸乙酯，乙酸乙酯 相以水洗條，脱水（Na2 S〇4 )及蒸發濃縮。在矽膠上以己坡 -乙酸乙酯（20 : 1)層析及以球試管蒸餾後，獲得4.45克4-(3-氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯（沸點 100〇C/0.04hPa)。 4_(5-氟-2-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊酸乙 酯 4-(3 -氟_4_硝基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙 酯 3.3克4-(3_氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊酸乙 酯溶於20毫升三氟乙酸中及在0°C與0.84毫升100%硝酸混 合。在0 °C 3小時及在室溫1 6小時後，内容物倒入冰中， 抽除結晶，以水洗滌及脱水。自己燒再結晶，獲得2.5克4 -(5 -敗-2 -硝基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙 酯，閃點66-67°C。 自母液在矽膠上以己烷·乙酸乙酯（8 :丨）層析後，自第一 ;谷離液另獲得500¾克4-(5 -氟-2-硝基苯基）·2-經基-4-甲 基-2-三氟甲基戊酸乙酯，及自第二溶離液獲得8〇〇毫克4 · (3 -氟-4-硝基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯 油0 4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸 2.4克4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2-¾基-4-甲基-2_三氟甲基 戊酸乙醋溶於30毫升乙醇及以60亳升1M氫氧化鈉溶液純 化。在室溫2天後，蒸發濃縮，殘留物溶於水中，在〇酸 ;紙張尺度適财㈣家鮮(CNS) A4規格(咖χ297公复) 1282336 A7 B7 五、發明説明（50 ) 化及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相以水洗鲦至中性，脱水 (Na2 S〇4)及蒸發濃縮。自異丙醚結晶後，獲得閃點爲130-131 C之4-(5 -氟·2 -硝基苯基）-2 -#呈基-4-甲基_2_三氟甲 基戊酸。 5-[4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2-裡基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]苯酞
255毫克4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 -三氟 甲基戊酸之3亳升二甲基乙醯胺在〇。(：與0.105毫升亞硫醯氯 混合，在0°C攪拌3 0分鐘及在室溫攪拌4 5分鐘及與300毫克 5 -胺基苯酞混合，在室溫丨6小時後，與2 Μ鹽酸及乙酸乙 酯混合，有機相以水洗滌至中性，脱水（Na2 S〇4 )及蒸發濃 縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（3 : 2)層析及自異丙醚再 結晶後，獲得80毫克5-[4-(5-氟-2-硝基苯基）-2-羥基 甲基-2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞，閃點200-201°C。 6-[4-(5-氟-2-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（51 ) 類似實例4，自4 - ( 5 -氟_ 2 _硝基苯基）-2 -羥基-4 -甲基-2 -三氟甲基戊酸及6 -胺基-2,3 -苯幷，号畊-1-酮製備，閃點 208-210〇C 。 實例6 5-[4·(3 -氟-4-硝基苯基）-2-#呈基-4-曱基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]苯酞 4- (3 -氟-4-硝基苯基）-2 -#呈基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸 如實例4依4 - ( 5 -氟-2 -硝基苯基）_ 2 -羥基-4 -甲基-2 -三 氟曱基戊酸所述般，自4-(3-氟-4-硝基苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸製備。 5- [4·(3 -氟-4-硝基苯基）_2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]苯酞
如實例4，自4_(3 -氟-4-硝基苯基）羥基-4 -甲基 二氟甲基戊酸及5-胺基苯g太製備，閃點i88-189t。 實例7 6-[4-(3 -氟-4-硝基苯基）-2 -超基-4-甲基-2-三氟甲基戊 δ盡基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并喝^井-1-酮
Ή 本紙張尺度適财ϋ时標準(CNS)八4規格( χ297公爱了 1282336 A7 _____— Β7 五、發明説明（52 ) 如實例4 ,自4-(3-氟硝基苯基）_2-羥基-4 -甲基 三氟甲基戊酸及6-胺基-2,3 -苯幷嘮畊· 1 -酮製備，閃點 236-237〇C 0 實例8 6·[4-(2 -溴-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 -三氟甲基戊醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并吟啩·！-酮 前驅物： 3 -甲基-2-丁酸（4-氟苯基）醯胺 10.0克（0.1莫耳）3 -甲基-2-丁烯酸之200毫升THF溶液在 0°C與9.4毫升（0.1莫耳）氣甲酸乙酯及14.1毫升（〇·ι莫耳）三 乙胺混合。在室溫1 0分鐘後，添加1〇·6毫升（〇·ιι莫耳）4-氟苯胺。内容物在室溫攪拌1小時，以水稀釋及以乙酸乙 酯（1升）萃取。有機相以飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及 眞空蒸發濃縮。殘留物在梦膠上以己垸-乙酸乙酯進行管柱 層析純化，產量18.8克。 lH-NMR (CDC13), δ (ppm)= 1.92 (d, 3H)? 2.25 (d, 3H), 5.71 (sept，1H)，7.02 (t，2H)，7.13 (br·，1H)，7.50 (br·，2H)。 3，4 -二氫-4,4 -二甲基-6 -氟_2 -喹諾酮 9.4克（48.7毫莫耳）3 -曱基_2· 丁烯酸（4 -氟苯基）醯胺加 熱至130-140 °C及逐次與9.6克（73.5毫莫耳）三氣化鋁混 合。添加完成後，溫度在80°C再維持3 0分鐘。冷卻至室溫 及小心以6 0毫升冰水處理。添加150毫生氣仿，該内容物 攪拌15分鐘，以稀鹽酸酸化及以氣仿（3x150毫升）萃取。 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1282336 A7 B7 _ 五、發明説明（53 ) 合併之有機萃取液以飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S〇4)及眞空 蒸發濃縮。殘留物在石夕膠上以己淀-乙酸乙醋進行管柱層析 純化，產量6.0克。 1H-NMR (CDCI3), d (ppm)= 1.34 (s, 6H), 2.48 (s, 2H) 6·80 (dd，1H), 6·88 (td，1H)，7·02 (dd, 1H)，9.02 (br·，1H)。 1-第三丁氧羰基-3,4 -二氫-4,4 -二甲基-6-氟-2-喹諾_ 6.0克（30.9毫莫耳）之3,4-二氫-4,4-二甲基-6_氟_2〇奎 諾酮之200毫升THF溶液與8.8克（40.2毫莫耳）之二琰酸二_ 第三丁酯及4.9克（40.2毫莫耳）DMAP混合。在室溫24小時 後，蒸發濃縮，及殘留物在矽膠上以己烷-乙酸乙醋進行管 柱層析純化。產量9.0克。 iH-NMR (CDC13)，汐（ppm)= 1.34 (s，6H)， 1·61 (s，9H) 2.50 (s，2Η)，6.91 (m，2Η)，7·30 (dd，1Η) 〇 3-(2-第三丁氧羰基胺基-5-氟苯基）-3 -甲基-1-丁醇 375毫升（0.75莫耳）之2M氫氧化鈉水溶液添加至44克 (0.15莫耳）之1-弟二丁乳幾基-3,4 -二氯-4’4 -二甲基6氣 -2-喹諾酮之1升THF溶液中。在室溫24小時後，内容物装 發濃縮，以10%檸檬酸調至pH4及以乙醚萃取。合併之有 機萃取液以飽和NaCl洗滌，脱水（Na〗 S〇4)及眞空蒸發濃 縮。殘留物在％膠上以己垸-乙酸乙@旨進行管柱層析，許得 34.0克3-(2-第三丁氧羰基胺基-5-氟苯基）-3_甲基丁酸 ΓΗ-NMR (CDC13)，d (ppm)= 1.62 (br.s，15H)，2.77 (s 2H) 6.41 (br，1H)，6.93 (td，1H)，7·07 (dd，1H)，7.20 (br, 1H)] / 其溶於1升THF中及在0°C與17毫升（121亳莫耳）三乙胺及 -56-
1282336 A7 ___ B7 五、發明説明（54 ) 11.5毫升（121毫莫耳）氣甲酸乙酯混合。在〇 °c 1 〇分鐘 後，添加20.7克（546毫莫耳）硼氫化鈉，及緩慢滴加！升 MeOH。内容物在〇°C再攪拌3〇分鐘，蒸發濃縮及以乙酸乙 酯稀釋。以飽和NaCl洗滌，以Na2S04脱水及在矽膠上以己 烷-乙酸乙酯進行管柱層析純化。產量：6.7克。 ^-NMR (CDC13), δ (ppm)= 1.40 (s? 6H), 1.51 (s5 9H), 2.06 (t，2H)，3·49 (q，2H)，6.32 (br. s，1H)，6.91 (ddd, 1H)， 7.05 (dd，1H)，7.28 (br‘，1H)。 2,2-二甲基丙酸[3-(2-胺基·5 -氟苯基）-3 -甲基]丁酯 6.7克（22.7毫莫耳）之3-(2 -第三丁氧羰基胺基-5-氟苯 基）-3 -甲基-1-丁醇之200毫升比咬溶液在〇。〇與5.6毫升三 甲基乙醯氣混合。在室溫2 4小時後，添加水，及在室溫攪 拌2小時。内容物以乙酸乙酯稀释，以i 〇%乙酸、水、飽 和NaHC〇3及飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃 縮。在石夕膠上以己垸·乙酸乙g旨進行管柱層析獲得9.0克 2,2_二甲基丙酸[3-(2 -第三丁氧羰基胺基·5_氟苯基 甲基]丁酯。6·1克（16亳莫耳）溶於100毫升二氣甲烷及與 30毫升三氟乙酸混合。在室溫30分鐘後，内容物以乙酸乙 酯稀釋，以水、飽和NaHC03及飽和NaCl洗綠，脱水 (Na2S04)及眞空蒸發濃縮。在矽膠上以己烷·乙酸乙酯進 行管柱層析獲得4.0克產物。 ^-NMR (CDCI3), ά (ppm)= 1.15 (s, 9H)? 1.46 (s, 6H), 2.15 (t，2H)，3.67 (br，2H)，3.92 (t，2H)，6.57 (dd，1H)，6.75 (ddd，1H)，6.92 (dd，1H)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（55 ) 2,2-二甲基丙酸[3_(2-溴-5 -氟苯基）-3 -甲基]丁酯 1.9克（8,5毫莫耳）溴化銅（II)及1.4毫升（7.0毫莫耳）亞硝 酸第三丁酯之1 〇毫升乙腈溶液加熱至6 5 °C及在1 0分鐘内 與2.0克（7.1毫莫耳）2,2 -二甲基丙酸[3 _(2_胺基-5 -氟苯 基）-3 -曱基]丁酯之1 〇毫升乙腈溶液混合。在6 5 °C 5分鐘 後，冷卻至室溫，蒸發濃縮及殘留物在矽膠上以己烷-乙酸 乙酯進行管柱層析純化：產量1.6克。 iH-NMR (CDC13)，β (ppm)= 1.12 (s，9H)，1.52 (s，6H)， 2.41 (t，2H)，3.88 (t，2H)，6.79 (ddd，1H)，7.12 (dd，1H)，7.53 (dd，1H)。 3-(2 -溪-5-氣苯基）-3 -甲基丁 Sf· 在-20°C下，1.97克（5.7亳莫耳）2,2-二甲基丙酸[3-(2-溴-5 -氟苯基）-3·甲基]丁酯之20毫升甲苯溶液與ΐι·9毫升 (14.3毫莫耳）之1.2Μ氫化二異丁基鋁-甲苯溶液混合。在 -20 °C 30分鐘後，内容物冷卻至-70 °C及與4毫升異丙醇及 6毫升水混合。在室溫2小時後，過濾内容物，及遽液眞空 減壓濃縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析獲得 1.25克產物。 iH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 1.52 (s，6H)，2.37 (t，2H)， 3.45 (q，2H)，6.80 (ddd，1H)，7.12 (dd，1H)，7.54 (dd，1H)。 2-[卜苯甲醯基·3·(2-溴-5-氟苯基）-3 -甲基丁基]吱喃 1.0克（3.8毫莫耳）之3-(2-溴-5-氟苯基）-3 -甲基丁醇之 24毫升二氣甲烷溶液以8.5毫升DMSO、2.66亳升（19.2毫莫 耳）三乙胺及1.23克（7.7毫莫耳）吡啶-三氧化硫錯合物處 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（56 ) 理。在室溫1小時後，内容物與3 0毫升飽和NH 4 C1混合， 及1 5分鐘後，以400毫升乙醚萃取。萃取液以飽和NaCl洗 滌，脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。殘留物（1.1克）溶於8 毫升THF及在-70 °C於30分鐘内添加至2 -呋喃基鋰之38毫 升THF溶液（係由0.85毫升呋喃（11.5毫莫耳）及7.7毫升 (12.3毫莫耳）之1 ·6Μ nBuLi -己娱:溶液依據A. Dondoni等人 有機化學期刊，1997, 62, 5484所述製得）。在-70°C 1,5小 時後，内容物倒入50毫升飽和NH4 C1中及以400毫升MTBE 萃取。有機相脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。殘留物（1.1 克）溶於40毫升吡啶及先與0.9毫升（7.7毫莫耳）苯甲醯氯在 0 °C混合。在0 °C 2小時及在室溫2小時後，添加3 0毫克 DMAP，及在室溫2小時後，再添加0.9毫升（7.7毫莫耳）苯 甲醯氯。在室溫1 8小時後，内容物與3毫升水混合及眞空 蒸發濃縮。殘留物置於400毫升MTBE中，及殘留溶液以 10%檸檬酸及飽和NaCl洗滌，脱水（Na2SO4)及眞空蒸發濃 縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析獲得1.4 6克 產物。 ^-NMR (CDC13), d (ppm)= 1.52 (s, 3H)? 1.58 (s, 3H), 2.53 (dd，1H)，3.33 (dd，1H), 6.10 (dd, 1H)，6.26 (m, 2H), 6.49 (ddd, 1H), 6.97 (dd5 1H)? 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.81 (m，2H) 〇 2 -苯甲醯基- 4- (2 -溪-5-氟苯基）-4 -甲基戊酸甲醋 10.9克（50.8毫莫耳）過破酸鈉之140毫升水-乙腈-四氯甲 烷（4 : 2 : 1)懸浮液與45毫克（0.34毫莫耳）氧化釕（IV)-水 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1282336 A7 _B7 五、發明説明（57 ) 合物混合。1 0分鐘後，添加2 -[卜苯甲醯基-3 - ( 2 -溴-5 -氟 苯基）-3 -甲基丁基]呋喃之40毫升乙腈溶液，再攪拌1〇分 鐘，及内容物倒入400毫升飽和Na2S03中。以10%檸檬酸 調成p Η 5後，内容物以乙酸乙酯萃取。合併萃取液脱水 (Na2S04)及眞空蒸發濃縮。殘留物置於8毫升DMF中及以 0.42毫升（6.8毫莫耳）甲基碘及2.21克（6· 8毫莫耳）碳酸铯處 理。在室溫5小時後，内容物以600毫升MTBE稀釋，以 10%硫酸及飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃 縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析獲得0.9克產 物0 ^-NMR (CDC13), δ (ppm)= 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.55 (dd，1H)，3.10 (dd，1H), 3.72 (s，3H)，5·21 (dd, 1H)， 6.58 (ddd，1H)，7.03 (dd，1H)，7·35_7·47 (m，3H)，7.55 (m， 1H), 7.83 (m，2H) 〇 4-(2 -溴-5-氟苯基）-2-¾基-4-甲基戊酸甲酯 0.9克（2· 13毫莫耳）2_苯甲醯基-4-(2-溴-5 -氟苯基）-4-甲基戊酸甲酯之50毫升MeOH溶液與1.47克（10.6毫莫耳） 碳酸奸混合及在室溫攪摔3小時。内容物以1 0 %硫酸酸化 (pH3 )，及以乙酸乙酯萃取。合併之萃取液以飽和NaCl洗 滌，脱水（NazSO4)及眞空蒸發濃縮。殘留物置於8亳升 DMF中及與1.92克（5.9亳莫耳）碳酸铯及〇·38毫升（5.9亳莫 耳）甲基碘在室溫攪摔3小時。内容物與1 〇 〇/〇檸檬酸混合及 以MTBE萃取。有機相以飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及 眞空蒸發濃縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析獲 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公憂） 1282336 A7 B7 五、發明説明（58 ) "" 得250毫克產物。 lH-NMR (CDC13)5 d (ppm)- 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) 2.10 (dd，1H)，2.51 (d，1H)，2.82 (dd，1H)，3·74 (s，3H)，3.96 (ddd，1H), 6.81 (ddd，1H)，7.22 (dd，1H)，7.55 (dd，2H)。 6_[4·(2 -溴_5 -氟苯基）_4_甲基_2_氧代戊醯基胺基卜4_甲 基-2，3 -苯并，号畊-1 -酮 663,毫克（1.56莫耳）1,1^三乙醯氧基-二氫q，苯 幷崎畊-3(1 H)-酮（Dess-Martin-過碘烷，參見D.B. Dess J.C· Martin，美國化學協會期刊，ι991，113, 72?7)添加至 250¾克（0.78宅莫耳）4-(2 -溪-5-氟苯基）-2 -#垔基-4-甲基 戊酸甲酯之1 0毫升二氯甲燒溶液。在室溫i 5小時後，内 容物以150毫升MTBE稀釋，以ι·2克NaHC03及4.0克 Na2S03之50毫升水溶液、飽和NaHC03及飽和NaCl洗滌， 脱水（NasSOU)及眞空蒸發濃縮。殘留物（250毫克）置於1 6 毫升THF-EtOH(l ·· 1)中及與3.9毫升（3.9亳莫耳）11^1氫氧 化鈉溶液混合。3 0分鐘後，内容物眞空濃縮，以2 0毫升水 稀釋及以MTBE洗滌。水相以1〇%硫酸酸化（pH 2)及以1〇〇 毫升乙酸乙酯及100毫升二氣甲烷萃取。合併之萃取液經 脱水（Na2S04)及眞空濃縮。在-6°C滴加0.06毫升（0.92毫莫 耳）亞硫醯氣至殘留物（230毫克）之5毫升二甲基乙醯胺溶液 中。在-6 °C 20分鐘後，添加201毫克（1.14毫莫耳）6-胺基· 4 -甲基-2,3 -苯幷〃号畊-1-酮。内容物在室溫攪拌15小時’ 以50毫升10%檸檬酸酸化及與150毫升MTBE搖晃。有機相 以飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。在矽膠 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（59 ) 上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析，獲得290毫克產物。 iH-NMR ([D6]-DMSO)，Θ (ppm)= 1.57 (s，6H), -2.5 (s， 3H ;在 DMSO 訊號下），3.89 (s，2H)，7.03 (ddd，1H)，7·34 (dd，1H)，7.62 (dd，1H)，8.25 (d，1H)，8.33 (m，2H)，11·〇3 (br·，1H); MS (Cl) m/z = 461，463(M + )。
6 -『4-(2 -溴-5·氟苯基）-2-經基-4-曱基-2-三氟甲基戊醯 基胺基卜4 -甲基-2.3-苯幷呤畊-1-酮
0.23毫升（1.25毫莫耳）三氟甲基（三甲基）矽烷及256毫克 (0.79毫莫耳）碳酸铯在0°C添加至290毫克（0.63毫莫耳）6-[4-(2-溴-5-氟苯基）-4 -甲基-2-氧代戊醯基胺基]-4 -甲基_ 2,3 -苯幷崎畊-1 -酮之7毫升DMF溶液。2 4小時後，添加相 同量之矽烷及鹼並在室溫再攪拌24小時。内容物以15〇毫 升乙酸乙酯稀釋，以水及飽和NaCl洗滌，脱水（Na2 S04)及 眞空蒸發濃縮。殘留物在矽膠上進行管柱層析純化，獲得 230毫克產物。 iH-NMR (CDC13)，“ppm)= 1.55 (s，3H)，1.63 (s，3H)， 2·58 (s，3H), 3.10 (br. s，1H), 6.63 (ddd，1H)，7.11 (dd，1H) 7.40 (dd，1H)，7.62 (dd, 1H)，8.14 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8.52 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1282336 A7 __ _B7 五、發明説明（6〇 ) (br.s, 1H); MS (Cl) m/z = 531，533(M + )。 實例9_ 6-[4-(茚滿-4’_基）_八羥基-4_甲基-2_三氟甲基戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3 -苯幷4喷-1-¾ 程序·· 4-(1-羥基·1·甲基乙基）茚滿 10¾升（14毫莫耳）1·4Μ溴化甲基鎂之甲苯-THF(3 : 1) 落液在0 °C滴加至1.6克（1 〇亳莫耳）4 -乙醯基茚滿^
Dallacker，J. Van Wersch，Chem. Ber. 1972，105, 2565)之40 毫升THF溶液。在〇°C 3 0分鐘及在室溫1.5小時後，内容物 以200毫升乙酸乙酯稀釋，以iM鹽酸及飽和NaCl洗滌，脱 水（NazSO4)及眞空蒸發濃縮。殘留物在矽膠上以己烷-乙 乙酯進行官柱層析獲得064克產物。 iH-NMR (CDC13)，J (ppm)= 1·64 (s，6H)，1.74 (s，1H)， 2·07 (五輋，2Η)，2·90 (t，2Η)，3·16 (t，2Η)，7.11-7.19 (m，2Η)， 7.29 (m, 1Η)。 6 - [ 4 -(茚滿-4、基）]-4 -甲基-2 -氧代戊酸 0.63克（3.4毫莫耳）4-(1-羥基-1-甲基乙基）茚滿與0.96克 (5.1愛莫耳）2-三甲基碎坑氧基丙晞酸乙酯（凡51^1111^，1!^· Yoshida，Bull. Chem. Soc· Jpn. 1992, 65, 3209)導入 2 0 毫升 二氣甲烷中及在- 70°C以0.31毫升（2.6毫莫耳）氯化鍚（IV) 處理。在-70 C 20分鐘後，内容物倒入半濃縮之碳酸卸溶· 液中及以乙酸乙酯萃取。合併之萃取液以飽和NaCl洗滌， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 拳 裝 訂
線 1282336 A7 B7 五、發明説明（61 ) 脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。獲得0.89克油，其溶於3〇 毫升EtOH-THF(2 : 1)及以12.8毫升（12.8毫莫耳）1M NaOH處理。再室溫2小時後，内容物眞空蒸發濃縮，及殘 留物置於3 0毫升水中。水相以乙醚洗ii条及以5 0毫升1 μ鹽 酸酸化。以乙酸乙酯萃取，脱水（NazSCU)及蒸發濃縮獲得 0.64克酸。 iH-NMR (CDCI3)，β (ppm): 1.52 (s，6H)，2.07 (五輋，2H)， 2.85 (t，2H)，3.08 (t，2H)，3.42 (s，2H)，5.02 (br·)，7·04-7·17 (m，3H)。 6-[4-(莽滿-4、基）-4 -甲基-2 -氧代戊酿基胺基卜4 -甲基· 2,3 -苯幷嘮畊-1-酮 0.63克（2.6毫莫耳）6-[4-(茚滿-4’-基）·4 -曱基]-2-氧代 基戊酸及0.69克（3.9毫莫耳）6-胺基-4 -甲基-2,3-苯并嘮畊 -1 -酮如實例1轉化成0.3 1克產物。 iH-NMR(CDCl3)，（J(PPm)= 1.56 (s，6Η)，2.08 (五峯，2Η)， 2.59(s，3H),2.83(t，2H)，3.12(t，2H)，3.52(s，2H)，7.07-7.17 (m，3H)，7.72 (dd, 1H)，8.20 (d，1H)，8.36 (d, 1H)，8·87 (br· s，1H)。 6-[4-(印滿-4 -基）-2-¾基-4-甲基-2-二氣甲基戊酿基胺 基卜4·甲基-2，3-苯并哼畊-1-酮
-64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（62 ) 類似於實例1之指示，使0·31克（0/77毫莫耳）6-[4-(雖滿 -4、基）-4 -甲基-2-氧代戊酿基胺基]-4·甲基-2,3 -苯并崎 畊·1-酮與0.56毫升（3.1毫莫耳）三氟甲基（三甲基）矽烷及 626毫克（1·9毫莫耳）碳酸铯於9毫升DMF中反應。在矽膠 上以己貌-乙酸乙酯進行管柱層析後，獲得9 〇毫克產物。 iH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 1.47 (s，3Η), 1.49 (s，3Η)， 2.11 (m，2H)，2.62 (s，3H)，2.76-2.92 (m，4H)，2.96 (s，1H)， 3.17 (t，2H)，7.14 (m，4H)，7.63 (dd, 1H)，8.28 (d，1H), 8.35 (d，1H)，8.88 (br· s, 1H); MS (Cl) m/z = 475(MH + )。 自實例9分離對映異構物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD( R)，DAICEL公司）上 以己垸/乙醇（95 : 5，vv)層析分離實例9之對映異構物混 合物。因此自8 3 0毫克消旋物獲得下列： (-)-6-[4-(引滿-4、基）-2 -經基-4-甲基-2-二氣甲基戊酿 基胺基]_4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮，爲第一溶離份： 310 毫克[MS(Cl)m/z=475(MH+)，沒 D = -55.7。（c = 0.5，四 氫呋喃）]及 (+ )-6_[4-(引滿_4、基）·2-羥基-4 -甲基-2 -三氟甲基戊醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮，爲第二溶離份： 280 毫克[閃點 196-197°C，π〇 = + 55·7° (c = 0.5，四氫呋喃） 從 d = -55.7° (σ=0·5，四氫吱喃）]0 實例1 0 6-[4-(5 -氟-2 -乙烯基苯基）-2-羥基-4-甲基-2 -三氟甲基 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1282336 A7 __ B7 五、發明説明（63 ) 戊酿基胺基]-4 -甲基·2,3 -苯幷$ π井酮 2 -苯甲酿基- 4- (5 -氟-2_乙烯基苯基卜4 -甲基戊酸甲酯 0.53克（1.25毫莫耳）2 -苯甲醯基_4-(2 -溴-5-氟苯基）-4- 甲基戊酸甲酯及77毫克（〇· 〇7毫莫耳）肆（三苯膦）把之4〇毫 升甲苯溶液與乙烯基（三丁基）錫烷回流8小時。接著蒸發濃 縮及在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析純化：32〇毫 克產物。 ^-NMR (CDC13), ci (ppm)= 1.51 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2·44 (dd，1H)，2.66 (dd，1H)，3·70 (s, 3H)，5.14 (dd，1H)， 5.33 (dd，1H)，5.43 (dd，1H)，6·77 (td，1H)，6.97 (dd，1H)， 7.22-7.33 (m，2H)，7.48 (m, 2H)，7.55 (m，1H)，7·80 (d， 2H)。 4-(5 -氟·2 -乙晞基苯基）-2-¾基-4-甲基戊酸甲酉旨 類似於實例8製得。 iH-NMR (CDC13)，J (ppm)= 1.48 (s，3H)，1·53 (s，3H)， 1·98 (dd，1Η)，2·46 (dd，1Η)，2.50 (d，1Η)，3.70 (s，3Η)，3·96 (ddd，1H)，5.28 (dd，1H)，5.41 (dd，1H)，6.90 (td，1H)，7.12 (dd，1H)，7.25 (dd，1H)，7.33 (dd，1H” 6-[4-(5 -氟-2-乙晞基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊醯基胺基卜 4·甲基-2,3 -苯幷嘮畊_1_酮 類似於實例8製得。 1H-NMR (CDCI3), ά (ppm)= 1.56 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s，2H)，5·28 (dd，1H)，5.34 (dd，1H)，6.91 (td，1H), 7·13 (dd，1H)，7·20·7·30 (m，2H)，7·78 (dd，1H)，8·22 (d，1H), -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) I282336 _ B77___ 五、發明説明（64 ) 8·35 (d，1H)，8.98 (br.，1H)。 6·[4·(5 -氟_2 -乙晞基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊隨基胺基]-4 -甲基· 2，3 -苯幷嘮畊-1 -酮
類似於實例8製得。 H-NMR (CDCI3)，3 (ppm)= 1.47 (s，3H)，1.54 (s，3H)， 2·60 (s，3H)，2.87 (m，3H)，5·45 (dd，1H)，5.50 (dd，1H)，6.85 (td，1H)，7.06 (dd，1H)，7.25-7.37 (m，2H), 7.67 (dd，1H)， S-18 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.73 (br.s, 1H)； MS (ES+) m/z = 479(MH + )。 免例1 1 『2 -與基-4 -甲基-2 -三氟甲基-4 -.(4 _三氯甲基笨基）戊醯 1胺基1-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮 2 -曱基-2-(4-三氟甲基苯基）丙腈· 6.80克（41.4毫莫耳）4 -氟苯三氟化物之250毫升甲苯溶液 在〇°C與124毫并（62毫莫耳）〇.5M六甲基二矿烷胺鉀-THF 溶液及9.44克（137毫莫耳）混合。内容物在60°C攪拌4小時 及冷卻後以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，以10% H2S04及飽和NaCl洗滌，脱水（NazSO4)及眞空蒸發濃縮。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公爱) 1282336
在矽膠上以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析獲得7 68克產 物〇 lH-NMR (CDCI3), cJ (ppm)= 1.76 (s, 6H), 7.62 (d, 2H), 7·68 (d，2H)。 ’ 4 -甲基- 4- (三氟甲基苯基）-2 -戊烯酸乙酯 7.6克（36毫莫耳）2_甲基_2·(4-三氟甲基苯基）丙腈之25〇 毫升甲苯溶液在_70°(：與5 7毫升（68毫莫耳）1.2%氫化二異 丁基链-甲苯溶液混合。在_ 7 0 °C 1小時後，滴加i 〇 %酒石 酸及在室溫攪摔15分鐘。内容物以乙醚稀釋，分離有機相 及以飽和NaCl洗滌，脱水（Nkscu)及眞空蒸發濃縮。獲得 7.96克粗製2 -甲基-2-(4-三氟甲基苯基）丙醛。其2·〇5克 (9.25¾莫耳）溶於6毫升DME及滴加於自3.10克（13.9毫莫 耳）磷醯乙酸-三乙酯及0.55克（13.9亳莫耳）之60 %氫化鈉 之1 2毫升DME所製備之溶液中。在室溫1小時後，内容物 與飽和NH4 C1混合及以乙酸乙酯及水稀釋。分離相，水相 以乙酸乙酯萃取，及合併之有機萃取液以飽和NaCl洗滌， 脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。殘留物在矽膠上以己烷-乙酸乙酯層析純化：1.72克產物。 ^-NMR (CDCI3), δ (ppm)= 1.30 (t, 3H), 1.49 (s, 6H)? 4.21 (q，2H)，5.82 (d，1H)，7.10 (d，1H), 7.43 (d，2H)，7.59 (d， 2H) 〇 2 -羥基-4·甲基- 4- (4 -三氟甲基苯基）戊酸乙酯 1.72克（6.0毫莫耳）4 -甲基_4-(三氟甲基苯基）-2-戊晞酸 乙酯於乙酸乙酯中在0.17克1 〇 %鈀/活性碳觸媒存在下於氫 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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氣壓（1 atm)中攪拌1 5小時。内容物經矽藻土過濾及眞空蒸 發濃縮：1.72克4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基）戊酸乙酯。其 0.57克（2.0毫莫耳）溶於7毫升THF中及在-78 Ό以5.6毫升 (2.8毫莫耳）六甲基二矽烷胺鉀-甲苯溶液處理。25分鐘 後，滴加0.73克（2.8毫莫耳）3-苯基_2_苯基磺醯基哼畊啶 (oxaziridine ) (F. A. Davis, S. Chattopadhyay, J.C. Towson, S. Lal，T. Reddy有機化學期刊，1988, 53, 2087)之7毫升THF溶 液及在-78°C攪拌30分鐘。内容物與飽和NH4C1混合及於1 小時内溫至室溫。眞空移除THF，殘留物置於乙醚中，遽 除固體，分離相及水相以乙醚萃取。合併之有機萃取液以 飽和NaCl洗滌，脱水（Na2S04)及眞空蒸發濃縮。於矽膠上 以己烷-乙酸乙酯進行管柱層析，獲得0.14克產物。 1H-NMR (CDC13), ^ (ppm)= 1.26 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s，3H)，1·90 (dd，1H)，2·10 (br·，1H)，2.24 (dd，1H)， 3.94 (dd，1H)，4.15 (m，2H)，7.53 (d，2H)，7.60 (d，2H) 〇 6-[4 -甲基-2-氧代-4-(4_三氟甲基苯基）戊醯基胺基]-4_ 甲基-2,3 -苯幷17亏呼-1-嗣 類似於實例8製得。 lH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 1.53 (s，6Η)，2.58 (s，3Η)， 3·47 (s，2H)，7.50 (d，2H)，7.58 (d, 2H)，7.78 (dd，1H)，8·21 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.98 (br.，1H); MS (Cl) m/z = 433 (MH + ) 〇 6-丨2_無基甲基-2-三氟甲基- 4_(4_二氟甲基表基）/¾西起 基胺基1-4 -甲基·2,3 -笨并噚畊-2-酮 -69- 本纸張尺度適用中8 8家標準(CNS) Α4規格( X 297公爱） 1282336 A7 B7 五、發明説明（67
類似於實例8製得。 ^-NMR (CDCI3), ^ (ppm)= 1.47 (s, 3H)? 1.50 (s, 3H), 2.53 (d, IH), 2.58 (s, 3H)5 2.91 (s, 1H), 2.95 (d, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.62 (dd，1H)，8.18 (d, 1H)，8.33 (d, 1H), 8.73 (br.s, 1H); MS (ES+) m/z = 503 (MH + ) 〇 實例1 2 6-f4-(2 -溴-3,5-二氟苯基）-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基ί-4 -甲基-2,3 -苯并哼畊_2 -酮
類似於實例8製得。 iH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 1.56 (s，3H)，1.64 (s，3H)， 2.58 (s，3H)，3.00 (d，1H)，3·22 (d，1H)，3.31 (br. s，1H), 6.58 (td, 1H)，6.97 (dt，1H), 7.64 (dd, 1H)，8.11 (d，1H)，8.34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1282336 A7
(d，1H)，8.43 (br.s，1H)。 實例1 3
於實例1 2合成中累積爲副產物爲實例丨3。 'H-NMR (CDC13), d (ppm)= 1.41 (s, 3H), 1.44 (s? 3H), 2·44 (d，1H)，2·60 (s，3H)，2.80 (br. s，1H)，2.89 (d，1H)， 6.53 (tt，1H)，6.92 (m，2H)，7.66 (dd，1H)，8.24 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.70 (br.s，1H)。 ’ ’ 實例1 4 6-[4-(5 -氟-2_三氟甲基苯基）-2 -輕基_4 -甲基_2·三氣甲 基戊醯基胺基1-4 -甲基-2,3 -笨弁呤畊-2-酮 2-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）乙腈 1.95克（30毫莫耳）氰化鉀添加至5·14克（20亳莫耳）5 -氟· 2-三氟甲基苄基溴之45毫升乙醇/8毫升水溶液中，在室溫 攪拌6 4小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉 溶液萃取。有機相以水洗滌，脱水及蒸發濃縮。剩餘殘留 物以球試管蒸餾純化及再結晶。產量：3.6克（89%)。 閃點 4 1 - 4 2 °C。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 裝 訂
線
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2-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-2 -甲基丙腈 類似於2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙腈所述程序，與 得無色油之2-(5-氟-2-三氟甲基苯基）_2_甲基丙腈，滞= 90〇C/0.04hPa。 2-(5 -氣-2-二氣甲基苯基）-2 -甲基丙趁 類似於2_(5_氟_2_甲基苯基）_2_甲基丙醛所述程序，獲 得無色油之2-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-2 -甲基丙醛，潍點 80〇C/0.05hPa。 4-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-4 -甲基氧代戊酸 類似於4-(5-氟-2 -甲基苯基）-4 -甲基氧代戊酸所述程 序，獲得黏稠油之4-(5-氟-2-三氟甲基苯基）·4-甲基氧代 戊酸。 6·[4_(5_氟-2 -三氟甲基苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮 類似於6_[4-(5 -氣-2-甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酿基 胺基]-4 -甲基-2,3_苯幷哼畊-1-酮所述程序，合成6-[4-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊醯基胺基]-4 -甲 基-2,3 -苯弁〃亏呼-1·嗣。 lH-NMR (CDCI3+DMSO), d(ppm)= 1.47 (s, 6H), 2.44 (s, 3H)，3·59 (s，2H)，6.92 (dt，1H)，7.33 (dd，1H)，7.61 (dd，1H)， 8.03 (dd，1H)，8.16 (d，1H)，8·30 (d，1H)，10.34 (bs，1H)。 6-『4-(5 -氟-2 -三氟甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 -三氟甲 基戊醯基胺基卜4 -甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮 _____ -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)
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類似於6-[4-(5 -氟-2 -甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基_2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮所述程序， 合成6_[4_(5_氟-2-三氟甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷崎畊-1-酮。 iH-NMR (CDC13)，β (PPm)= 1.42 (s，3H)，1‘55 (s，3H)， 2.56 (d，1H)，2.57 (s，3H)，2·91 (d，1H)，3.28 (bs，1H)，6·85 (dt，1H)，7.32 (dd，1H)，7.56-7.66 (m，2H)，8.13 (d，1H)，8·34 (d，1H)，8.51 (bs，1H); MS (El) m/z = 520(M + ” 自實例1 4分離對映異構物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司）上 以己烷/乙醇（19 : 1，vv)層析分離實例1 4之對映異構物混 合物。因此自1 〇〇毫克消旋物獲得下列： (-)_6-[4-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮，爲第一溶 離份：40 毫克[閃點 162-165 °C ’ aD = -45.5。（c = 0.5，四 氫17夫喃）]及 (+ )-6-[4-(5 -氟-2 -三氟甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 -三 氟甲基戊醯基胺基l·4·甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮，爲第二 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
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1282336 A7 B7 五、發明説明（71 ) 溶離份：38毫克[閃點160-165 °C]。 類似於實例1 4，獲得表4化合物。 三氟甲基化合物：
I I 表4 : 化合物 R5 R6 R7 R8 R1/R2 閃點 [°C] 異構物或 l>]D 1 Η Η Η Η ch3 154-156 消旋物 2 Η Η Η Η ch3 164-170 -72.8 3 Η Η Η Η ch3 188-190 +69.0 4 Η F Η Η ch3 170-172 消旋物 5 Η F Η Η ch3 173-175 -67.5 6 Η F Η Η ch3 174-177 ㈩'態 7 Η Η F Η ch3 170 消旋物 8 Η Η F Η ch3 162-166 -45.5 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 ---- B7 五、發明説明（72 ) 9 Η Η F Η ch3 160-165 1 ㈩'態 10 Η Η C1 Η ch3 172 消旋物 11 Η Η C1 Η ch3 178-181 -143.1 12 Η Η —J C1 Η ch3 180-182 (+)'態 實例1 5 6-[2-羥基-4 -甲基_2-三氟甲基莕基）戊醯基胺基卜 4·甲基-2,3_苯幷井-卜酮 2-甲基-2-(莕基）_丙腈 16.7克（1〇〇毫莫耳）1-莕基乙腈之2〇〇毫升〇]^^及15毫升 (240莫耳）甲基碘之溶液在〇。。與1〇 4克（26〇毫莫耳）氫化鈉 混合（於2.5小時内添加）。内容物在〇乇攪摔3小時及在25 C揽拌1 8小時。與冰及乙酸乙酯混合。有機相以1〇0/〇 KSO4酸化’以水洗滌3次，脱水（Na2S〇4)及眞空蒸發濃 縮。藉球試管於油泵抽眞空下蒸餾（沸騰範圍6〇-13〇。〇進 行大量純化；產量：18.8克。 H-NMR (CDC13), ά (ppm)= 2.00 (s, 6H), 7.41-7.60 (m? 3H)，7.64 (ddd，1H)，7·87 (d br·, 1H)，7.93 (dd，1H)，8.55 (d, 1H)。 4 -甲基-審基）-2 -戊晞酸乙g旨 類似於實例1 1製備4_甲基-4-(4-三氟甲基苯基）-2-戊酸 乙酯之方法，7.62克自8.81克（45.1毫莫耳）2 -甲基_2-(卜 莕基）丙腈製得產物。 lH-NMR (CDC13), ci (ppm)= 1.25 (t, 3H), 1.70 (s, 6H), 75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（73 ) 4.16 (q，2H)，5.73 (d，1H), 7.38-7.50 (m，4H)，7.53 (dd，1H)， 7·78 (d，1H), 7.8卜7.89 (m，1H)，8.00-8.08 (m，iH) 〇 2-¾基·4 -甲基- 4- (1-莕基）戊酸乙酯 類似於實例11製備2 -經基-4-甲基-三氟甲基苯基） 戊酸乙酯之方法，自7·62克（28·4毫莫耳）4·甲基-4-(1-莕 基）-2-戊烯酸乙酯獲得3.52克產物。 ^-NMR (CDCls), ^ (ppm)= 1.14 (t, 3H)? 1.72 (s, 3H), 1.74 (s，3H)，2·27 (dd, 1H)，2.52 (dd，1H)，2·76 (dd，1H), 3.95-4.08 (m，3H)，7.38_7·51 (m，3H)，7.57 (d，1H)，7·75 (d, 1H)，7.88 (dd，1H), 8.40 (d，1H” 6-[4 -甲基-2-氧代- 4-(1-莕基）-戊醯基胺基]-4 -甲基· 2，3 -苯幷嘮畊· 1 -酮 類似於實例1 1般製備。獲得8 6 1亳克產物。 iH-NMR (CDC13)，β (ppm)= 1.59 (s，3H)，1.78 (s，6H)， 2.57 (s，3H)，3.88 (s，2H)，7·44 (m，2H), 7.54 (m，2H)，7·69 (dd, 1H)，7.75 (d br.，1H)，7.87 (dd，1H)，8·15 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8.46 (d br.，1H)。 6-[2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基- 4- (l_莕基）戊醯基胺基卜 4 -甲基-2,3 -苯幷，号畊-1-酮
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（74 ) 類似於實例8製備，獲得7 7 . 1毫克產物。 H-NMR (CDC13), δ (ppm)= 1.57 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.78 (s，3H)，2·54 (s，2H)，3·10 (d，1H)，3.23 (d，1H)，5,30 (s， 2H)，7.25-7.38 (m，2H)，7.46 (dd，1H)，7.51 (d，1H)，7.60 (m， 2H)，7.76 (d，1H)，7.97 (d br·，1H)，8.24 (d，1H)，8.42 (d， 1H)。 實例1 6 6-[3_{1·(2-氣苯基）環丙基羥基-2_三氟甲基丙醯基] 胺基-4-甲基·2,3 -苯幷哼畊-1-酮 前驅物： 1厂（2 -氯苯基）環丙貌甲腈 13.1克2·氣苯基乙腈及20 3克丨，2 -二溴丙烷之142毫升 DMF落液與9克氫化鈉（5 5 - 6 5 %油）在室溫混合。授拌數小 時及小心添加至水+。以乙酸乙酯萃取及藉矽膠過濾後， 獲得所需產物：13.1克。 MS(ei) : M( + )= 177 1-(2 -氣苯基）_ι_環丙烷甲路 13.1克1-(2_氯苯基）-1_環丙垸甲腈之116毫升甲苯在-7〇 Ό滴加64.5毫升氫化二異丁基鋁而混合。在· 7 〇 t *小時 後，添加343毫升乙酸乙酯。使其在室溫隔夜。添加水及 乙酸乙酯，以矽藻土過濾，乙酸乙酯溶液以水洗條，脱水 (NaaSOO及蒸發濃縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（8 : 2) 快速層析後，獲得9.7克產物。 MS(ei) : M( + )= 180 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公 1282336 A7
五、發明説明（75 ) 2 -乙氧基-3 - [ 1 - ( 2 -氣苯基）-1 -環丙基]丙烯酸乙酯 14.3克膦酸鹽之40毫升四氫咬喃在〇°C與29毫升二異丙 醯胺鋰混合。在〇°C再攪拌20分鐘。滴加9·7克1-(2-氯苯 基）-1 -環丙基甲醛之4 0毫升四氫呋喃溶液。在室溫2 4小時 後，與水混合，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液以水洗條 及脱水（Na2S04)。蒸發濃縮後，獲得15.5克產物。 MS(ei) : M( + ) = 294 2 -乙氧基- 3- [l-(2 -氣苯基）·1-環丙基]丙烯酸 15.4克2 -乙氧基-3-[1-(2·氣苯基）-1-環丙基]丙烯酸乙 酯之350毫升1M氫氧化鈉溶液（乙醇-水2 ·· 1)在室溫攪捽 2 4小時。蒸除溶劑，殘留物分配於水及乙醚間’水溶液以 2 N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，脱水 (Na2S04)及蒸發濃縮。獲得11.2克產物。 MS(ei) ： M( + ) = 266 3-[l-(2-氣苯基）-1-環丙基卜2-氧代丙酸 11.2克2-乙氧基-3-[1-(2-氣苯基）-1-環丙基]丙烯酸在 230毫升1M硫酸及42毫升濃乙酸中在110 °C攪摔24小時。 添加水，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液以水洗滌。脱水 (Na2SO4)及蒸發濃縮後，獲得10.7克產物。 MS(ei) ： M( + ) = 238 !H.NMR (CDC13), (ppm)= 0.98 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.29-7.35 (m? 1H), 7.43-7.49 (m, 1H) 6-{3-[l-(2 -氣苯基）環丙基]-2 -氧代丙醯基胺基}-4 -甲基 -2,3_苯幷17号11井-1-酮 -78-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1282336 A7 _____B7_____ 五、發明説明（76 ) 1〇·7克3_[1_(2-氣苯基）-1-環丙基]-2-氧代丙酸之175毫 升二甲基甲醯胺在-5 °C與4.1毫升亞硫醯氯混合’及攪捽 20分鐘。接著添加5.0克固態MBO。在室溫20小時後，添 加水及乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液以水洗滌，脱水（Na〗S〇4 ) 及蒸發濃縮。在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（0-30%)層析後， 獲得9.6克產物。 MS(ei) ： M( + ) = 397 6-{3-[l-(2 -氣苯基）環丙基]-2 -羥基-2-三氟甲基丙醯基 胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷崎_-1-酮 9.5克6-{3-[ 1-(2-氣苯基）環丙基]-2-氧代丙醯基胺基}_ 4 -甲基-2,3_苯幷呤畊_1_酮之140毫升二甲基甲醯胺在〇°C 與16.9毫升三氟甲基三甲基矽烷及9.65克碳酸铯混合。在 室溫2 4小時後，添加一滿湯匙尖量之氟化四丁基按水合 物，及再攪拌30分鐘。與水及乙酸乙酯混合，乙酸乙酯溶 液以水洗滌，脱水（Na2S04)及蒸發濃縮。在碎膠上以己烷 -乙酸乙酯（0-30%)層析後，獲得2.98克產物。 閃點 195-196X： 自實例1 6分離對映異構物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司）上 以己烷/乙醇層析分離實例1 6之對映異構物混合物。因此 自2.68克消旋物獲得下列： (-)-6-[3-{1-(2 -氣苯基）環丙基}-2-幾基-2-三氟甲基丙 醯基]胺基-4-甲基- 2,3 -苯幷17亏哨，爲第一溶離份： 1.3 克[閃點 233-235 °C，從 d = _81.40 (c = 〇.5，氣仿及 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（77 ) (+ )-6-[3-{1-(2 -氯苯基）環丙基卜2-羥基-2 -三氟甲基丙 醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯幷噚畊-1-酮，爲第二溶離份： 1.25 毫克[閃點 238-240°C ]。 類似於實例1 6，獲得表5 - 8化合物。 氣化合物： 表
6 R
N——ο 化合物 R5 R6 R7 R8 η= 閃點 [°C] 異構物或 [>]D 1 Η Η Η Η 2 231-233 -47.1 2 Η Η Η Η 2 230-232 (+)-態 3 Η Η Η Η 3 195-197 -70.5 4 Η Η Η Η 3 202-203 ㈩'態 5 Η F Η Η 1 228-230 消旋物 6 Η F Η Η 1 218-219 -88.6 7 Η F Η Η 1 217-219 ㈩-態 8 Η F Η Η 2 212-214 消旋物 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（78 ) 9 Η F Η Η 2 236-238 +74.2 10 Η F Η Η 2 235-237 -75.0 11 Η Η F Η 1 196 消旋物 12 Η Η F Η 1 239-240 -95.4 13 Η Η F Η 1 239-240 (吟態 14 Η Η F Η 2 222-223 消旋物 15 Η Η F Η 2 247-249 77.6 16 Η Η F Η 2 247-249 +79.6 17 Η C1 Η Η 1 235-239 -81.6 18 Η C1 Η Η 1 199-201 ⑴-態 19 Η C1 Η Η 2 232 -46.7 20 Η C1 Η Η 2 232-234 ㈩'態 三氟甲基化合物：
-81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（79 )
F
表6 : 化合物 R5 R6 R7 R8 η= 閃點 rc] 異構物或 [^b 21 Η Η Η Η 1 205 消旋物 22 Η Η Η Η 1 222-223 -96.5 23 Η Η Η Η 1 219-221 ⑴-態 24 Η Η Η Η 2 218-222 消旋物 25 Η Η Η Η 2 220-221 -16.4 26 Η Η Η Η 2 220-222 (+)-態 27 Η Η Η Η 4 150-153 消旋物 28 Η Η F Η 1 242-245 消旋物 29 Η Η F Η 1 235-246 -40.1 30 Η Η F Η 1 244-246 ⑴-態 31 Η Η Η 2 241-244 消旋物 32 Η Η F Η 2 242-244 -82.7 33 Η Η F Η 2 242-244 (+)'態 氟化合物： -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 表7 : 化合物 R5 R6 R7 R8 η= 閃點 [°C] 異構物或 [汉]D 34 Η Η Η Η 1 215-216 消旋物 35 Η Η Η Η 1 260-262 -113.3 36 Η Η Η Η 1 260-263 ⑴-態 37 Η Η Η Η 2 190-191 消旋物 38 Η Η Η Η 2 198-201 -103.4 39 Η Η Η Η 2 207-209 +103 40 Η Η Η Η 3 168-171 -117.6 41 Η Η Η Η 3 167-170 +112.3 42 Η Η Η Η 4 90-93 消旋物 43 Η Η Η Η 4 178-184 -105 44 Η Η Η Η 4 185-187 +102.6 45 F Η Η Η 1 230-232 消旋物 46 F Η Η Η 1 238-250 -106.3 47 F Η Η Η 1 254-256 (+)'態 48 F Η Η Η 2 182-185 消旋物 49 Η Η F Η 1 198-199 消旋物 50 Η Η F Η 1 240 -130.2 51 Η Η F Η 1 241 ㈩'態 52 F Η F Η 1 215 消旋物 53 F Η F Η 2 205 消旋物 裝 訂
線 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（81 ) 溴化合物： 表 R5R6
N——ο 化合物 R5 R6 R7 R8 η= 閃點 [°C] 異構物或 l>]D 54 Η Η Η Η 1 196-200 消旋物 55 Η Η Η Η 1 239-241 -56.0 56 Η Η Η Η 1 240-241 +56.0 裝 實例1 7 6 - [ 2 ·經基-4 -甲基-4 - ( 3 -甲基-2 -硝基本基）-2 -二氣甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮 前驅物： 2 -甲基-2 - ( 3 -甲基-2 -硝基專^基）丙猜 類似於2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙腈所述程序，合 成2 -甲基-2 - ( 3 -甲基-2 -硝基苯基）丙腈，沸點140 °C /0.05hPa。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（82 2 -甲基·2-(3 -甲基-2-硝基苯基）丙醛 類似於2-(5-氟-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛所述程序，合 成2 -甲基- 2-(3 -甲基-2-硝基苯基）丙醛，沸點14〇 t /0.05hPa。 4 -甲基- 4- (3 -甲基-2-硝基苯基）-2 -氧代戊酸 類似於4-(5 -氟-2 -甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊酸所述程 序，獲得油狀4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基氧代戊 酸。 6-[4 -甲基- 4- (3 -甲基-2·硝基苯基）-2 -氧代戊醯基胺基卜 4 -甲基·2,3 -苯幷呤畊-1-酮 類似於5-[4-(5•氟-2_甲基苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊醯基 胺基]苯酞所述程序，自4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基 2-氧代戊酸及6-胺基_2,3_苯幷崎畊-1-酮製備，閃點184-187°C。 ‘ 6-[2-羥基-4-_甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基）-2 -三β甲矣
類似於實例1自6-[4_甲基·4_(3_甲基_2·硝基苯基）-9 氧代戊醯基胺基]-4 -甲基- 2,3 -苯幷，号p井-1·酮製備，閃| 201-203Ό。 85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（83 ) 實例1 8 5_[4-(2 -胺基-5 -氣表基）-2 -護基-4 -甲基· 2 -三氣甲基戊 醯基胺基]苯酞
65.8毫克[(5-氟-2-硝基苯基）-2-羥基_4·甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]苯酞之15毫升甲醇在氫氣常壓下於20毫克 爹巴/碳（10%)存在下還原3小時，在碎藻土上抽氣過滤及蒸 發ί辰縮。自乙故乙醋/異丙酸再結晶後，獲得51毫克5-[4· (2-胺基-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基胺 基]苯酞，閃點174°C。 實例1 9 6-[4·(2 -胺基-5-氟苯基）-2-¾基-4-甲基_2_三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮
42愛克6-[4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2 -幾基甲基_2·二 氟甲基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并1井酮溶於1毫 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（84 ) 升乙酸及1毫升四氫呋喃中，與22.5毫克鐵粉混合及在室溫 攪拌16小時。在矽藻土上抽氣過濾後，蒸發濃縮，殘留物 置於乙酸乙酯中及以飽和碳酸氫鈉溶液洗務。在石夕膠上以 己:乙乙酉曰（1.5 + 1)層析及自異丙駿再結晶後，獲得 毫克6-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）-2-羥基-4·甲基三氣甲 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯幷，号畊-1β_，閃點2〇8 °C 〇 實例2 0 6 - f 4 - ( 2 -乙HI基-5 -氟苯基）-2-#呈農-4-甲1-?-=氣^ 基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3_苯并弁
NIO 9.4毫克6-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）_2-邊基_4_甲基= 氟甲基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯弁呤畊-^酮及^料毫 升乙酸纤之0·5毫升四氫咬喃在室溫攪拌2天，及與乙酸乙 酯及碳酸氫納溶液混合°乙酸乙酯溶液脱水及蒸發濃縮。 在碎膠上層析後’獲得8毫克6-[4-(2 -乙醯胺基-5 -氟苯 基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯基胺基卜仁甲基·2,3_ 苯幷嘮畊-1 -酮。 MS(ei) : M( + ) = 510 •87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1282336 A7 B7 五、發明説明（85 ) 實例2 1 [4- (2 -乙醯胺基-5·氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2_三氟甲 基戊酿基胺基1苯g太
類似於實例20自5-[4-(2 -胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-甲 基-2-三氟曱基戊醯基胺基]苯酞製得，閃點125°C。 實例2 2 5-[4-(5-氟苯基-2 -甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -甲基 -2-三氟甲基戊醯基胺基1笨酞
17.7毫克5-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]苯酞、0.4毫升毗啶及〇·〇78毫升甲坑橫 醯氯在室溫攪拌1 7小時，與乙酸乙酯混合及以1 N鹽酸洗條 3次。乙酸乙酯溶液脱水及蒸發濃縮。在矽膠上以乙酸乙
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1282336 A7 ___B7 五、發明説明（86 ) 酯/己烷（1 ·· 1)層析後，獲得U毫克5-[4_(5_氟苯基-2-甲 烷磺醯基胺基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯基胺 基]苯酞，閃點218°C。 實例2 3 L [4-(2-溴-3 -甲氧基苯基V2-羥基-4 -甲某-2-三氟甲基 戊醯基胺基1-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮 類似於實例3，自6 - [ 4 - ( 2 -溴-3 -甲氧基苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊醯基胺基]甲基_2,3·苯幷崎〃井-1-酮， MS(esi) : Μ( )+ 1 = 543 (79Βγ)及 545(81Βγ)。 自實例2 3分離對映異構物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司）上 以己烷/乙醇（93 : 7，vv)層析分離實例23之對映異構物混 合物。因此自200毫克消旋物獲得下列： (-)-6-[4-(2 -溴-3-甲氧基苯基）-2_幾基_4_甲基-2-三氟甲 基戊酿基胺基]-4 -甲基- 2,3 -苯幷$〃井-1-嗣，爲第一溶離 份：86 毫克[閃點 233-235°C，以 f 81·4。（c = 0.5，氣仿）] 及 ( + )·6-[4-(2 -溴_3_甲氧基苯基）_2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯幷嘮畊-1-酮，爲第二溶 離份：8 2毫克。 實例2 4 (+ )-6-[4_(2-溴-3-羥基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷p号57井-1-酮 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（87 )
78¾克（+ )- 6- [4-(2->臭-3 -甲氧基苯基）_2 -經基-4-甲基 -2-二氟甲基戊酿基胺基]-4_甲基-2,3 -苯幷σ号τ»井-]^酮於 1.4毫升二氣甲烷中在〇\：與0.71毫升1莫耳濃度之三漠化 硼之二氣甲烷溶液混合。在0X：攪摔2小時後，混合物添加 至水中，以乙酸乙酯萃取，有機相脱水（Na2S04)及蒸發濃 縮。殘留物以己烷分散後，獲得結晶酞之標題化合物，閃 點 226-231 °C，（^0 = + 91.1° (c = 0.5，氣仿）。 實例2 5 (-)-6-f4-(2 -溪-3-無基豕基）-2-¾基-4·甲基-2-二氣甲基 戊醯基胺某卜4·甲基-2,3-苯并崎畊-1_酮
類似於實例2 4自對應之（-)-6 - [ 4 - (2 -溴-3 -甲氧基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2 -三氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基_2,3 -苯 幷呤畊-1-酮製備實例25。閃點227-231 °C，aD = -94.3° (c = 0.5，氣仿）。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1282336
實例2 6 6-[4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基己醯基 胺基]-4 -甲基·2,3 -苯幷酮 前驅物： 2-甲基-2_(2,3-二氟苯基）丁腈及2_甲基-2·(2,6_二氟苯 基）丁腈 F參參 5.0克（37.85毫莫耳）1，2,3-三氟苯、3.30克（39·74毫莫 耳）2 -甲基丁腈及75.7毫升（〇·5 Μ於甲苯中）雙_三甲基矽烷 醯胺鉀之182毫升甲苯溶液在60。(：攪捽3小時。與冰水及乙… 醚w合。有機相以1〇% H2 S〇4酸化及以水洗務3次，脱水 (NaaSCU)及眞空蒸發濃縮。在矽膠上以〇-4%乙醚-己燒層 析後，獲得3.8克2-甲基_2_(2,3-二氟苯基）丁腈及16克2-曱基- 2_(2,6 -二氟苯基）丁腈。 2-甲基-2_(2,3-二氟苯基）丁腈： H-NMR (CDCI3), d (ppm) = 0.88 (t, 3H), 1.81 (s 3H) 1.95-2.1 (m，1H)，2.1-2.25 (m，1H), 7.05-7.2 (m，2H), 7.3-7.4 (m, 1H)。 2 -甲基- 2- (2，6 -二敦苯基）丁腈： H-NMR (CDCI3), ^ (ppm) = 1.06 (t, 3H), 1.89 (t, 3H) -91 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（89 ) 1.95-2.1 (m，Η)，2·15-2·3 (m，H)，6.85·6.95 (m，2H)，7.2-7.3 (m，1Η)。 2-(2,3-二氟苯基）-2 -甲基丁醛
類似於2-(5-氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙醛所述方法，獲 得無色油之2-(2,3_二氟苯基）-2-甲基丁醛。 lH-NMR (CDC13), ^ (ppm)= 0.79 (t? 3H), 1.41 (s, 3H), 1.85-2.0 (m，1H)，2·0_2·15 (m，1H), 7.0-7.3 (m，3H)，9·68 (d， 1H) 〇 4-(2，3-二氟苯基）-4 -甲基-2-氧代己酸
類似於4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4·甲基-2-氧代戊酸所述方 法，獲得4-(2,3_二氟苯基）-4 -甲基-2-氧代己酸。1!·!-NMR (CDC13)，（i(ppm)= 0.71 (t，3H)，1.47 (s，3H)，1·7 (m, Η)，2·0 (m，1Η)，3·26 (d，1Η)，3·74 (d，1Η)，6.9-7.1 (m，3Η)。 6-『4-(2,3-二氟笨基4 -甲基-2·氧代己醯焱胺基1-41 基-2，3 -苯幷哼畊-1 -酮 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（9〇 )
類似於6-[4-(5 -氣-2-甲基苯基）-4 -甲基-2 -氧代戊酿基 胺基]-4 -甲基-2，3 -表弁p亏呼-1 -嗣所述之方法’獲仔6 -[4-(2,3-二氟苯基）-4·甲基_2_氧代己醯基胺基]·4 -甲基-2，3 -苯幷崎畊-1 -酮。 lH-NMR (CDC13)5 <i(ppm)= 0.73 (t, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.7 (m，1H), 2.05 (m，1H)，2.58 (s, 3H)，3.37 (d, 1H)，3.84 (d， 1H)，7.0 (m，3H)，7.72 (dd，1H), 8.24 (d，1H)，8.33 (d，1H)， 9.0 (bs，1H)。 6_[4-(2,3 -二氣苯基）-2-¾基-4-甲基-4-二氣甲基己酿基 胺基]-4 -曱基-2,3-苯幷呤畊-1-酮
NIO 類似於6-[4-(5氟-2-甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷呤畊-1-酮所述之方 法，獲得6-[4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷呤畊-1 -酮。非對映立體 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1282336 A7 B7 五、發明説明（91 ) 異構物藉於矽膠上以2 0 - 1 0 0 %乙酸乙酯/己烷層析而分 離。 非對映異構物 1 ·· iH-NMR (CDC13)，d(ppm)= 0.66 (t，3H)， 1.39 (s, 3H)，1.7 (m，1H)，2.1 (m，1H)，2.61 (s，3H), 2.7 (m， 2H), 6.9-7.2 (m, 3H)，7.67 (dd，1H)，8.31 (d，1H)，8.37 (d， 1H), 8.8 (s，1H” 非對映異構物 2 ·· iH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 0.62 (t，3H)， 1.59 (s，3H)，1.6 (m，1H)，2.15 (m，1H)，2.23 (d，1H), 2.55 (s， 3H)，3.07 (d，1H)，6.58 (m，1H)，6.71 (m，1H)，6.92 (m，1H)， 7.46 (dd，1H)，8.01 (d, 1H)，8.27 (d，lh)，8.3 (s，1H) 〇 實例2 7 6-[4-(2,6 -二氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-4-三氟甲基己醯基 胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮 前驅物： 2 - ( 2，6 -二氣萃·基）-2 -甲基丁酸·
0 類似於2-(5 -氟-2-甲基苯基）-2 -甲基丙醛所述方法，獲 得無色油之2-(2,6-二氟苯基）-2 -甲基丁醛。 iH-NMR (CDC13)，d (ppm)= 0·83 (t，3H), 1·49 (t, 3H)， 1.9-2.1 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 9.69 (t, 1H) 〇 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1282336 A7 B7
4-(2,6-二氟苯基）-4 -甲基-2-氧代己酸
類似於4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4'甲基-2-氧代戊酸所述方 法，獲得4-(2,6 -二氟苯基）_4_甲基-2-氧代己酸。ιΗ_ NMR (CDC13)，d (ppm)= 0.76 (t，3H)，1.62 (t，3H)，1.7 (m Η) 1·9 (m，1H), 3·0 (dt，1H)，4.0 (d，1H)，6·8 (m，2H)，7.13 (m， 1H)。 ， 6-[4-(2,6 -二氟苯基）-4 -甲基-2-氧代己醯基胺基]_4_甲 基-2,3-苯并崎呼-1-酮
類似於6-[4-(5 -氟-2 -甲基苯基）-4 -甲基-2-氧代戊醯基 胺基]-4 -甲基-2，3 -苯幷噚畊-1 -酮所述之方法，獲得6 -[4-(2，6 -二氣苯基）-4 -甲基-2-氧代己酿基胺基]-4 -甲基· 2,3-苯并崎_-1-嗣。 iH-NMR (CDC13)，β (ppm)= 0.81 (t，3H)，1.64 (t，3H)， 1.77 (m，1H), 1.96 (m，1H)，2.5 (s，3H)，3.12 (dt，1H)，4·09 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1282336 A7 B7 五、發明説明（93 ) (d，1H)，6.8 (m，2H)，7.15 (m，1H), 7.77 (dd, 1H)，8.30 (d， 1H)，8.34 (d，1H), 9·1 (bs，1H)。 6 -丨4-(2,6 -二氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-4-三氟甲基己醯基 胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮
類似於6-[4-(5 -氟-2 -甲基苯基）·2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮所述之方 法，獲得非對映異構物混合物之6-[4-(2,6-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-4-三氟甲基己醯基胺基]-4 -甲基-2,3-苯幷噚 畊-1-酮。1H-NMR (CDC13)，(ppm)= 0.7 (m，3H)，1.4 (m， lH)，1.5,1.7，（2t,3H),2.0-3.2(m，6H)，6.4-7.3(m，3H),7.4-8.4 (m，3H)，8.5, 8.9 (2bs，1H)。 實例2 8 6-{3-[4-(2 -氣-5-氟苯基）四氫吡喃-4-基]-2 -羥基_2 -三 氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷哼畊-1-酮 前驅物： 4_(2_氣-5-氟苯基）四氫吡喃-4 -甲腈 6.76克（2 -氯-5 -氟苯基）乙腈及5.7亳升2,2 -二氯二乙醚 溶於100毫升二甲基甲醯胺中及在2.5小時内與3.7克氫化鈉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（94 ) (6 0 %)混合同時以冰冷卻。在0 °C 3小時及在室溫1 6小時 後，與冰水及乙酸乙酯混合，以1 Μ鹽酸酸化，及乙酸乙酯 以水洗滌，脱水（Na2 SCU )及蒸發濃縮。在矽膠上層析後， 獲得6·2克4-(2-氯-5_氟苯基）四氫批喃-4-甲腈，閃點9卜 93〇C。 4-(2 -氯-5-氟苯基）四氫比喃甲酸 類似於2-(5-氟-2-甲基苯基）-2-甲基丙醛所述方法，獲 得無色油之4 - ( 2 -氯-5 -氟苯基）四氫比喃-4 -甲趁，滞點 145 〇C /0.04 hPa 0 3-[4-(2 -氯-5-氟苯基）四氫吡喃-4-基]-2_氧代丙酸 類似於4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4 -甲基氧代戊酸所述方 法，獲得3 - [ 4 - ( 2 -氣-5 -氟苯基）四氫吡喃-4 -基卜2 _氧代 丙酸，閃點1581。 6-{3-[4-(2-氣-5-氟苯基）四氫吡喃-4-基]-2-氧代丙醯基 胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷嘮畊-1-酮 類似於6-[4-(5 -氟-2-甲基苯基）-4·甲基-2-氧代戊酿基 胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并β号畊-1 -酮所述之方法，獲得6 -{3-[4-(2-氣-5 -氟苯基）四氫吡喃-4-基卜2-氧代丙醯基胺 基卜4-甲基-2,3-苯幷哼畊-1-酮。閃點206-208。(：。 6-{3-f4-(2 -氯-5-氟苯基）四氮口比喃-4-基1 基_2 -三 氟甲基丙醯基胺基卜4_甲基-2,3 -苯弁噚畊- Ι- s间
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 ____B7 五、發明説明（95~)~ ； 類似於6-[4-(5-氟-2-甲基苯基）_2·羥基-4_甲基-2-三氟 甲基戊SS基胺基卜4_甲基-2,3 -苯幷π号啩-1-酮所述之方 法，獲得6-{3-[4_(2_氣-5-氟苯基）四氫吡喃·4-基]-2-¾ 基-2-三氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基_2,3-苯幷今畊-J· 酮。閃點224-226 °C。 直實例28分離對映異椹物： 在對掌性支撑介質（CHIRALPAK AD(R)，DAICEL公司）上 以己燒/乙醇（9 : 1，v v)層析分離實例2 8之對映異構物混 合物。因此自3 0 0亳克消旋物獲得下列： (-)-6-{3-[4-(2 -氣-5-氟苯基）四氫峨喃-4-基]-2 -經基· 2_三氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷$畊-1-酮，爲 第一溶離份：129亳克，閃點181_183〇c，[從]d = -83 2。 (c = 0.5，四氫唉喃）]及 (+) - 6 - { 3 - [ 4 - ( 2 -氣-5 -氟苯基）四氫吡喃· 4 -基]-2 -羥基- 2-三氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯幷崎啩-1-酮，爲 第二溶離份：129亳克，閃點181-183X：。 實例2 9 於糖皮質激素受體（G R )-結合測試中，使用以重組體桿 病毒（對G R編碼）感染之s f 9細胞之細胞溶質製劑及使用1〇 nM [3 Η ]-地塞米松（dexamethasone )作爲參考物質（參見 Lefebvre等人之類固醇生化期刊，33, 557-563，1989)，式1 化合物顯示對GR高至非常高之親和性（參見表9)。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1282336
7 7 A B 五、發明説明（96 ) 裝· 表9 : GR-結合測試** 化合物 IC5〇[莫耳/升] 實例38 <3.0x 10_1° 實例16,化合物26 1.6 X 10'8 實例16,化合物33 1.1 X 10"9 實例3,化合物9 <3.0x 1.0'10 實例16,化合物16 6.2 X 10"10 實例16,化合物13 < 3.0 X 1.0'10 地塞米松 2.8χ ΙΟ-8 潑尼松(prednisolone) 4.0 X 10'8 實例3 0 : 於細胞測試中藉抑制細胞素IL-8分泌之作用測定消炎活 性之效力。本發明式I化合物可在以脂多糖（LPS)制約之人 類單細胞株THP - 1中抑制細胞素IL - 8分泌。藉市售ELIS A 套組測定上澄液中細胞素濃度。因此，式1化合物顯示高 至非常高之抑制效力及作用（參見表10)。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） .訂· ·......線 1282336 A7 B7 五、發明説明（97 ) 表 1 0 : I L - 8 値 化合物 IL-8分泌之抑制作用 IL-8分泌效率之抑制作 IC50[莫耳/升] 用[%] 實例38 8·6 X 10·9 56 實例16,化合物26 4.3 X 10'9 77 實例16,化合物33 3.0 X 10"8 45 實例3,化合物9 6.5 X 10*8 51 實例16,化合物16 l.OxlO·8 80 實例16,化合物13 9.6 X 10"9 58 潑尼松 2.4 X 10*8 95 實例3 1 ： 於大鼠及小鼠中以巴豆油謗發發炎之動物實驗中測試通 式 I化合物之消炎活性（J. Exp. Med. (1995)，182, 99-108)。 就此而言，巴豆油之乙醇溶液局部投藥至動物耳中。測試 物質在巴豆油投與前2小時全身性投藥。1 6 - 2 4小時後，測 量耳重量作爲發炎紅腫之判斷標準。就此，通式I化合物顯 示可與標準物（潑尼松）相當之巴豆油謗發發炎之抑制作用 且有時更強（見表11)。 -100· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（98 ) 表1 1 ··紅腫形成之抑制作用 化合物 以3毫克/公斤之紅腫抑 制作用 以3 〇笔克/公斤之紅腫抑 制作用 實例38 58 —----L·: '4 L/01 - ιοί 實例16,化合物26 _ 11 81 實例16,化合物33 77 實例3,化合物9 50 .._92^ 實例16,化合物16 54 __78^ 實例I6,化合物13 47 ιη^ 潑尼松 35 --- ___84^ f 例 3 2 : 作爲類固醇謗發之降解代謝機制之副作用參數，藉測光 法自肝均質物測定酵素酪胺酸胺基轉移酶（TAT)之活性。 活性代表糖皮質激素不利代謝作用之良好判斷襟準。爲了 測量T AT謗發，動物在測試物質投與後8小時殺死，取出肝 臟及測量均質物中TAT活性。此測試中，具有消炎活性之 劑量下，與類固醇相較，通式I化合物謗發極少或未謗發絡 胺酸胺基轉移酶。 化合物 以3毫克/公斤對TAT之 謗發因子* 以）0¾克/公斤對TAT之 謗發因子* 實例38 1.2 - 實例16,化合物26 1.4 實例16,化合物16 1.3 ............._1〇 潑尼松 2.6 -_ 表1 2 :酪胺酸胺基轉移酶活性之謗發作用 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（") *謗發因子代表與未處理動物相較下處理動物中酪胺酸胺 基轉移酶酵素之對應增加η-倍。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 號專利申請案 丨範圍本(93年2月) 六-、一私請冬^!範圍 七一種用於治療發炎之醫藥組合物，其含有通式〗化合物
    Ο) 其中 R1及R2為相同或不同且代表氫原子、C"烧基、或與鍵 之C-原子一起代表合計3-7員環， R代表直鏈或分支^」烷基或直鏈或分支部分或完全氟 化之Cb5烷基， A代表下式基：
    (虛線代表介面位置），其中 硝基 R4至R8彼此相同或不同且代表氫原子、函原子、氮基、 CO OR9基（而R9代表氫肩子 π乳原千直鏈或分支烷基或苄 基）、 CONR10基（而R1。代矣气店+ 代表虱原子或直鏈或分支 NHR11基（而Rii代表氳原 L屌于直鏈或分支Cu烷基、直
    1282336 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 鏈或分支部分或完全氟化之Ci_5烷基、Id醯基、 8〇2-(<^_5)烷基或_s〇2-苯基其視情況經鹵素或 Ci-5烧基取代）、 直鏈或分支Cl_s烷基、直鏈或分支C2 5烯基、直鏈或分 支C2_5炔基、部分或完全經氟原子取代之直鏈或分 支Ci—5烷基、CL5醯基、芳基或雜芳基， R4及R5與環A之兩個碳原子一起代表合計5_7員之飽和 或不飽和碳環， Ar代表選自式1或2之環系統··
    其中 X3a、X3b、X4、X6、X7基（式 ϋ 中）及 Υ4、γ5、γ7&γ8 基（式2中）為相同或不同且代表氫原子、直鏈或分支 c^5烷基、直鏈或分支部分或完全氟化之c “ 1 · 5燒 此外X4、X6、X7基（式1中）或Y5、Y7、γ8(式2中）為才 同或不同且代表氫原子、鹵原子、經美、r Γ 土 L 1 -5燒氧 基或Cu烷醯氧基， O:\72\72735-930211 .DOC 5 - 2 ·
    本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A7 B7 五、發明説明（ ） 基或山」烷醯氧基， 以及其消旋物或分開存在之立體異構物及其視情況之生 理可相容鹽。 \/ 一種如申請專利範圍第1項通式I化合物，其係：
    6-[4-(5 -氟-2 -甲基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]_ 4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮5，- [ 4 - ( 5 -氟-2 -甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醯基胺基]苯 酉太， 6-[4-(2 -氯-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 ·酮， 5- [4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊酸基胺基]苯S太， 6- [4-(5 -氟-2-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， 5- [4-(3 -氟-4-硝基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]苯酞， 6- [4-(3 -氟-4-硝基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， 6-[4-(2-溴-5-氟苯基）-2-羥基-4 -曱基-2-三氟甲基戊 醯基胺基] 4 -甲基-2，3 -苯并崎畊-1 -酮， 〇:\7?\7?735-930?11 DOC 5 ~ 3 ~ , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8
    1282336 六、申請專利範圍 6-[4-(雖滿_4’_基）-2-經基_4_甲基_2-三氟甲基戊醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (-)_6-[4·(莽滿_4’_基）_2-經基-4-甲基_2_三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊-1-_， (+ )- 6- [4-(茚滿- 4’ -基）-2-經基-4-甲基三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-_，. 6-[4·(5 -氟-2-乙婦基苯基）-2 -經基-4-甲基_2_二氣甲 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮畊酮， (-)-6·[4_(5 -氟-2-乙婦基苯基）-2-幾基_4_甲基2二 氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮呼_1-g同， (+ )-6-[4-(5-氟-2 -乙烯基苯基）_2-羥基甲基三 氟曱基戊醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯并唠呼網， 6-[2-經基-4-甲基-2-三氣甲基-4_(4_三說甲基苯基） 戊醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯并嘮啩-；!·_， (-)-6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基i_(4-三氟甲基苯 基）戊醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯并噚·綱， & ( + )-6-[2-經基-4-甲基-2-三氟甲基_4_(4_三氟甲基苯 基）戊醯基胺基]-4-曱基-2,3-苯并噚綱，
    6-[4-(2->臭-3,5-二氟苯基）-2-經基_>4_甲美2二 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并吟呼， (-)-6-[4-(2-漠-3,5-二氟苯基）·2_ 羥基 _4_ 甲基 氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-笨并^i (+ )-6-[4-(2-溴-3,5-二氟苯基）_2_羥基_4_甲基-2_三 氟甲基戊酸基胺基]-4 -曱基-2,3_笨并1 _ O:\72\72735-930211 .DOC 5 -4- 8 8 8 , ABCD 1282336 夂、申請專利範圍 6-[4-(3,5 -二氟苯基）-2 -羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊-同， (-)-6-[4-(3,5 -二氟苯基）-2 -經基·4_甲基_2·三氣甲 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并啰， ( + )- 6- [4-(3,5 -二It苯基）-2 -輕基-4-甲基_2_三氣甲 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并唠呼酮， 6-[4-(2 -亂基-5-氟苯基）-2-經基_4_甲基_2_三氣甲基 戊藏基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并π号呼酉同， 6-[4_(2 -乙晞基-5-氟苯基）-2_經基_4_甲基_2_三氟甲 基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并井_ι_綱， 6-[4-(2 -乙基-5-氟苯基）·2 -羥基_4_甲基_2_三氟甲基 戊酿基胺基]-4 -曱基-2,3·苯弁β号呼， 6-[4-(5 -氟-2-苯基苯基）-2 -羥基_4 -曱基_2 -三氟甲基 戊酿基胺基]-4 -曱基-2,3 -苯并$ -酮， 6-[4-{5 -氟- 2- (呋喃- 2’·基）笨基卜2_羥基_4_甲基_2_ 三氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3_苯并吟，井β1__， 6-[4-(2-溴-3,5-二氟苯基）-2-經基-4_甲基-2_三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2.，3 -苯并号ρ井-g同， 6-[2-羥基-4_甲基-2-三氟甲基_4-(1_莕基）戊醯基胺 基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (·)-6-[2-羥基-4 -曱基-2-三氟甲基莕基）戊醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯并噚畊n同， (+ )_6-[2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基-4-(1•莕基）戊醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮畊-， O:\72\72735-930211 .DOC 5 -5- 1282336 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 6-[4-(2 -氯苯基），2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基] 胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并呤畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2 -氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， 6-[4-(2 -氯-3 -氟苯基）-2•羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)_6-[4_(2 -氯-3 -氟苯基）-2-羥基-4·甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2-氯-3-氟苯基）-2·經基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1-酮， 6-[4-(2-氯-4 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -曱基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (-)-6·[4-(2 -氯-4 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -曱基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2-氯-4 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6-[4-(2 -氯-6 -氟苯基）-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (-)-644-(2 -氯-6 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2 -氯-6 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基· 2，3 -苯并呤畊-1 -酮， O:\72\72735-930211.DOC5 _ Θ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 6-[4-(2,3-二氯苯基）_2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (_)_6-[4-(2,3-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2,3 -二氯苯基）-2 -羥基_4·甲基-2 -三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6-[4-(2,4-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟曱基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)-6_|；4-(2，4-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )-6-[4_(2,4-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， 6-[4-(2,5-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟曱基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (_)-6-[4-(2,5_二氯苯基）_2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基_ 4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2,5-二氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6_[4·(4-溴-2-氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并喝畊-1 -酮， (_)·6·[4-(4 -溴-2-氯苯基）-2 -羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮， (+ )-6-[4-(4-溴-2-氯苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， O:\72\72735-930211.DOC5 - ( ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 6·[4_(2_氯_3·甲氧基苯基卜2_經基甲基I三氣甲 基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并啰畊·Kg同， (-)-6-[4-(2-氣-3 -甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基_2· 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并$呼·^嗣^ (+ )-6-[4_(2_氣_3_甲氧基苯基）羥基甲基_2· 氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-笨并号呼n' 、6-[4-(2-氯_3_羥基苯基）-2_羥基_4_甲基_2_三氟甲基 戊酸基]胺基_4_甲基-2,3-苯并4唯_1_詞， (-)-6-[4-(2-氣-3-羥基苯基）_2_羥基_4·甲基三氟 甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并气呼1酉门 (+ )-6-[4-(2·氣-3-羥基苯基）-2_羥基^基_2_三氟 甲基戊酿基]胺基-4 -甲基- 2,3 -苯并p号p井1酉门 6-[4-(2 -氟本基基-4-甲基 9 - & T丞-2_二氟甲基戊醯基 胺基]-4 -曱基-2,3 -苯并4呼-， (-)-6-[4-(2 -氟苯基）-2 -經基-4-甲 | 。 1 T丞-2·三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并喝畊-l剩， (+ )- 6- [4-(2 -氟苯基）-2經基-4-甲：ϋ 1 τ 三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基_2,3_苯并咩啡q·綱， 6-[4_(2,3-二氟苯基）-2-羥基_4_甲盆。 甲暴-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊·j•綱， (-)-6-[4-(2,3-二氟苯基）_2-羥基 甲基·2·三 基戊酿基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并 >号。井1 (+ )-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2_羥基_4_甲基_2_三氟 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并井^ _ O:\72\72735-9302110OC 5 -8 - 1282336 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 (-)-6 _[ 4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， ( + )- 6·[4-(2,3-«—氣本基）-2-經基-4-甲基-2-二氣甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， 6-[4-(2?4 --一鼠本基）-2 -控基-4 -甲基-2 -二氣甲基戍 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (-)-6-[4-(2?4 --一氣本基）·2-經基-4-甲基-2·二氣甲 基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并噚畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(2,4 -二氣本基）-2-經基-4-甲基-2-二氣甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， 6-[4-(2,5-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟曱基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)_6-[4-(2,5-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2,5-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -曱基-2，3 -苯并噚畊_ 1-酮， 6-[4-(2,6-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (_)_6-[4-(2,6-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (+ )- 6- [4-(2,6-^—氣本基）_ 2 -經基-4-甲基-2-二氣甲 基戊醯基胺基]-4 ·甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， 6-[4-(2,3,5 -二氣本基）-2-經基-4-甲基-2 -二氣甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， O:\72\72735-930211 .DOC 5 - Θ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 (•)-6-[4-(2,3,5-.三氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2,3,5-三氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -曱基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， 6-[4:(2,3,4-三氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (-)_6-[4-(2,3,4-三氟苯基）-2-羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2.，3-苯并噚畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2,3,4-三氟苯基）-2羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊-1-酮， 6-[4_(3·氯-2 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (-)·6-[4-(3 -氯-2 -氟苯基）_2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (+ )_6-[4-(3 -氯-2 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6-[4-(4 -氯-2-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊 醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (_)_6_[4-(4_氯-2 -氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (+ )- 6- [4-(4 -氣-2-氣本基）-2 _經基-4 -甲基-2 -二氣甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 ·酮， 6-[4-(2-氯-3 -甲氧基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， O:\72\72735-930211 .DOC 5 - 10 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1282336 六、申請專利範園 (-)-6'[4-(2-氯-3-甲氧基苯基）2 氟甲基戊醯基胺基]_4_甲基_2, ^4-甲基-2- 氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基·23 : 土 _4_甲基_2_ 6-[4_(2_漠苯基經基_二甲1开^〜同， 胺基]-4-甲基-2,3.苯并十井小二既甲基戊醯基 (-)-6 - [ 4 - (2 -溴苯基）_ 2 -經基· 4甲 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤^井^嗣基三氟甲基戊 ⑴-6-[4-(2-漢苯基）_2_經基_4^基 醯基胺基]-4-f基-2,3_笨并十井小酮，--二氣甲基戊 6-[4-(2-三氟甲基苯基）_2 A舴其4田I 工基甲基-2-三氟甲基 戍I基]版基-4-甲基-2,3·苯并啰啩-^明， (-)-6-[4-(2-三敦甲基笨基）_2_經基_4_甲基冬 甲基戊醯基]胺基-4-甲基_2,3_笨并噚畊」酮，一 (+ )-6-[4-(2-三氟甲基苯基)_2，基_二基_2_三氟 甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3·苯并啰畊q嗣， 6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基）_2_經基_4_=基_2_三氣 甲基戊醯基]胺基-4-甲基,3 -苯并$畊] (-)-6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基）_2_羥基_4_甲基-2_ 二氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3_笨并今啩-丨酮， (+ )-6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基）_2_羥基_4-甲基-2_ 三氟曱基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3_笨并唠畊酮， 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基）-2_羥基·4_甲基_2_三氟 甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并酉同， O:\72\72735-930211 .DOC 5 -11 - 1282336 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 (-)-6-[4-(5 -氣-2.-二氣甲基本基）-2 -經基-4 -甲基-2 _ 三氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮， (+ )- 6- [4-(5 -鼠-2_二氣甲基本基）-2 -經基-4 -甲基-2 · 三氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， 6-[4-(5 -氯-2-三氟甲基苯基）-2·羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (_)_6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基）-2_羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 ·酮， (+ )- 6- [4-(5 -氯-2-三氟甲基苯基）-2 -羥基-4-甲基- 2-三氟甲基戊醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并崎畊-1-酮， 6-[3-{1-(2 -氯苯基）環丙基卜2-羥基-2 -三氟甲基丙醯 基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (-)-643-0-(2 -氯苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 _曱基-2，3 -苯并咩畊-1 -酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氯苯基）環丙基卜2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并崎畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2-氯苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙醯 基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (_)_6-[3-{1-(2_氯苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并哼畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2_氯苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2 -氯苯基）環戊基}-2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基]胺基-4-甲基_2,3 -苯并呤畊-1-酮， O:\72\72735-930211.DOC5 - 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 as C8 D8 六、申請專利範圍 (_)_6-|；3-{l-(2-氯苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氯苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟曱基 丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并呤畊-1-酮， 6-[3-{1-(2 -氯-4-氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (-)·6-[3-{1-(2 -氯-4 -氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2 -三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并喝畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1_(2 -氯-4 -氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并崎畊-1-酮， 6-[3-{1-(2 -氯-4 -氟苯基）環丁基卜2 -羥基-2-三氟甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (_)-6-[3-{1-(2 -氯-4-氟苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三 氟曱基丙醯基]胺基-4 -曱基-2,3 -苯并崎畊-1-酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -氯-4-氟苯基）環丁基}-2 -羥基-2-三 氟曱基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， 6-[3-{1-(2 -氯-5 -氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2 -三氟甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氯-5 -氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2 -三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氯-5 -氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2 -氯-5 -氟苯基）環丁基}-2 -羥基-2 -三氟甲 基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， O:\72\72735-930211 .DOC 5 ~ 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1282336 韶 C8 __ _ D8 六、申請專利範圍 〇)-6-[3-{1-(2 -氯-5-氟苯基）環丁基卜2 -經基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并噚呼-bg同， ( + )- 6- [3_{1·(2 -氯-5-氟苯基）環丁基卜2_經基-2_三 氟甲基丙酿基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并号哨· 酮， 6-[3-{1-(2,4-二氯苯基）環丙基}_2-經基-2-三氟甲基 丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2,4 -二氯苯基）環丙基}_2·經基-三氣 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2，3-苯并噚畊-1-剩， (+ )- 6- [3-{1-(2,4 -二氯苯基）環丙基卜2 -經基-2-三氣 甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2,4 -二氯苯基）環丁基}-2-經基-2-三氟甲美 丙醯基]胺基-4·甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2,4-二氯苯基）環丁基}-2_羥基_2_三敦 甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并嘮呼-1-酮， (+ )- 6- [3-{1-(2,4 -二氯苯基）環丁基}-2-經基-2-三氣 甲基丙酿基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯弁17亏1^井-1 -明， 6-[3_{1·(2-三氟甲基苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氣甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (-)-6-[3-{1_(2-三氟甲基苯基）環丙基}_2-羥基-2_三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并噚畊-Ι-g同， (+ )- 6- [3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丙基}-2 -經基：r 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并噚畊- l-綱， 6-[3-{1-(2 -三氟甲基苯基）環丁基}-2 -經基-2-三氣甲 基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， O:\72\72735-930211.DOC5 - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 - C8 ___D8___ 六、申請專利範圍 (-)-6-[3-{l-(2-三氟甲基苯基）環丁基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮， (+ )-6_[3-{1-(2-三氟甲基苯基）環丁基卜2-羥基-2-三 氟曱基丙醯基]胺基-4-曱基_2,3_苯并哼畊-1-酮， 6-[3-{1-(2-三氟甲基苯基）環己基}·2-羥基-2-三氟甲 基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并4畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2-三氟甲基苯基）環己基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2，3 -苯并4 - 1 -酮， (+ )-6-[3_{1-(2-三氟甲基苯基）環己基}-2-羥基-2-三 氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3-苯并噚畊-1-酮， 6-[3-{1-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）環丙基}-2·羥基- 2-三氟甲基丙醯基]胺基-4 -曱基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)-6-[3-{1-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）環丙基}-2-經 基-2-三氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并噚呼-1-嗣， (+ )- 6- [3-{1-(5_氟-2-三氟甲基苯基）環丙基卜2 -經 基-2-三氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基-2,3-苯并呤畊-1-酮， 6-[3-{1-(5 -氟-2-三氟甲基苯基）環丁基卜2 -羥基- 2-三氟甲基丙醯基]胺基_4_甲基-2,3-苯并号_-1-酮， (-)-6-[3-{1·(5 -氟-2-三氟甲基苯基）環丁基卜2-經 基-2 -三氟甲基丙醯基]胺基-4 -甲基_2,3 -苯并4 ρ井-1- (+ )- 6- [3-{1-(5 -氟-2-三氟曱基苯基）環丁基卜2_經 -15- O:\72\72735-930211 .DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1282336 g C8 D8 六、申請專利範圍 基-2-三氟甲基丙醯基]胺基-4-甲基-2,3 -苯并嘮畊-1- 酮， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環丙基卜2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2_氣本基）壞丙基} - 2 -經基-2 -二氣甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2-氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并哼畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環丁基卜2-羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4-甲基-2，3-苯并崎畊-1-酮， (-)-6-[3-{1-(2 -氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并崎畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2-氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 _甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (_)-6_[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (+ )-6-[3-{1-(2 -氟苯基）環戊基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， 6-[3-{1-(2 -氟苯基）環己基卜2-羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊-1 -酮， (_)-6-|；3-{1-(2 -氟苯基）環己基卜2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并崎畊-1 -酮， O:\72\72735-930211.DOC5 ~ 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282336 - C8 D8 六、申請專利範圍 ( + )-6-[3-{l-(2 -氟苯基）環己基卜2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (_)-6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， ( + )-6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并崎畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， (_)-6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2,3-二氟苯基）環丁基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并崎畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,5-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟曱基 丙醯基胺基]_4_甲基-2,3 -苯并哼畊-1-酮， (_)-6-[3-{1-(2,5-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )-6-[3-{1-(2,5-二氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟 甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， 6-[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丙基}-2-羥基-2-三氟甲 基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并崎畊-1-酮， (_)_6-[3-{1-(2,3,5_三氟苯基）環丙基}-2 -羥基-2-三 氟甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， O:\72\72735-930211.DOC5 ~ 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 Dft
    1282336 (+ )- 6- [3-{1_(2,3,5-二鼠苯基）環丙基卜2-經基_2-三 氟甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并g畊-i-綱， 6_[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丁基卜2_羥基_2_三氟甲 基丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤_-1-_， (•)-6-[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丁基}-2_羥基-2_三 氟甲基丙醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊- i_g同， (+ )-6-[3-{1-(2,3,5-三氟苯基）環丁基}-2_羥基-2_三 氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -苯并噚畊- i-g同， 6-[3-{1-(2 -溴苯基）環丙基卜2 -羥基-2-三氟甲基丙醯 基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并巧^井- i-g同， (-)-6-[3-{1-(2 -溴苯基）環丙基卜2 -羥基-2-三氟甲基 丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并呤畊_；!•酮， (+ )- 6- [3-{1-(2 -演本基）環丙基卜2 -經基三氟甲基 丙醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮畊-1-酮， 6-[2-羥基-4 -甲基-4-(3 -甲基-2-硝基苯基）_2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并嘮畊_ jg同， (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基）-2-三 氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮-酮， (+ )- 6- [2 -羥基-4-甲基- 4- (3 -甲基-2-硝基苯基）-2·三 氟甲基戊酸基胺基]-4·甲基-2,3 -苯并号p井_1_酮， 5-[4-(2-胺基-5-氟苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]苯酞， (-)5-[4-(2 -胺基-5-氟苯基）-2 -經基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]苯酞， -18- O:\72\72735-930211 .DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282336 - C8 D8 六、申請專利範圍 ( + )5 -[4-(2 -胺基，5 -氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]苯酞， 6-[4-(2-胺基-5 -氟苯基）-2-羥基-4 -曱基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)-6-[4-(2 -胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-曱基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )_6-[4-(2-胺基-5 -氟苯基>-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4-曱基-2.，3-苯并呤畊-1_酮， 6-[4-(2 -乙醯胺基-5 -氟苯基）-2 -羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 _甲基-2,3-苯并噚畊-1-酮， (_)_6-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基- 2-三氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并噚畊-1-酮， (+ )_6-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基- 2-三氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并吟畊-1-酮， 5-[4-(2 -乙醯胺基-5-氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-2 -三氟 甲基戊醯基胺基]苯酞， (-)5-[4-(2 -乙醯胺基-5 -氟苯基）-2 -羥基-4 -甲基- 2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， ( + )5·[4-(2 -乙醯胺基-5 -氟苯基）-2 -羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， 5-[4-(5 -氟-2 -甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基戊醯基胺基]苯酞， (_)5-[4-(5 -氟-2 -甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -曱 基-2-三氟曱基戊醯基胺基]苯酞， O:\72\72735-930211.DOC5 "19" 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1282336 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 ( + )5-[4-(5 -氟-2,甲烷磺醯基胺基苯基）-2-羥基-4 -甲 基-2-三氣甲基戊醯基胺基]苯酉太， 6-[4-(2-溴-3 -甲氧基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基戊醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并呤畊-1 -酮， (-)_6-[4-(2 -溴-3-甲氧基苯基）-2 -羥基-4-甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， ( + )-6-[4-(2-溴-3 -甲氧基苯基）-2-羥基·4 -甲基-2-三 氟甲基戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并嘮畊-1-酮， 6_[4-(2-溴-3-羥基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲基 戊醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并哼畊-1-酮， (-)_6-[4-(2-溴-3-羥基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， (+ )-6-[4-(2-溴-3-羥基苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟 甲基戊醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并嘮畊-1-酮， 6-[4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟曱基己 醯基胺基]-4 -曱基_ 2，3 -苯并哼畊-1 -酮， (-)-6-[4_(2,3 -二氟苯基）-2 -羥基-4 -甲基-2 -三氟甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2，3 -苯并噚畊-1 -酮， (+ )-6-[4-(2,3-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-2-三氟甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并噚畊-1-酮， 6-[4-(2,6 -二氟苯基）-2 -羥基-4-甲基-4-三氟曱基己 醯基胺基]-4-甲基-2,3-苯并噚呼-1-酮， (_)_6-[4-(2,6-二氟苯基）-2-羥基-4 -甲基-4-三氟甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并呤畊-1-酮， O:\72\72735-930211.DOC5 - 20 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 「、申請專利範圍 (+ )-6-[4-(2,6 -二氟苯基）-2 -羥基-4 -甲基_4•三氣甲 基己醯基胺基]-4 -甲基-2,3 -苯并4啩- Ι-g同， 6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基）四氫吡喃-4-基]·2_經基2 二氟甲基丙酿基胺基}-4-甲基-2,3-苯并4呼_1·!^， (-)-6 - { 3 - [ 4 - ( 2 -氣-5 -氟苯基）四氫吡喃-4 -基]· 2 _ 基-2-三氟甲基丙醯基胺基卜4 -甲基-2,3 -笨并^ 酮，或 ( + )-6 - {3 _ [4-(2 -氯-5 -氟苯基）四氳吡喃基卜2 _ 基-2-三氟甲基丙醯基胺基卜4_甲基-2, ％苯并号呼_^ 酉同0 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其係2,3•苯并巧呼q 酉巧0 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其係用以製造治療發炎 之醫藥劑之用途。 X人 5 · —種用以治療發炎之醫藥組合物，含有至少一種如申請 專利範圍第2項之化合物及醫藥可相容載劑。 月 6· —種用於治療主要病程與一或多種與發炎、過敏及增生 反應相關之下示病症之醫藥組合物·· (i)肺疾病， (11)風濕性疾病/自動免疫疾病/退化性關節疾病， (i Π )過敏疾病， (iv) 血管疾病（血管炎）， (v) 皮膚疾病， (v i)腎病， -21 - O:\72\72735-930211.DOC5 本紙張尺歧用t ®目家標準(c^u規格(210Χ297公羞） 1282336 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Vii)肝疾病， (viii) 胃腸疾病， (ix) 直腸疾病， (X)眼疾病， (xi) 耳鼻喉區域之疾病， (xii) 神經學疾病， (X i i i)血液疾病， (X i v )腫瘤疾病， (X v )内分泌疾病， (X v i)移植體， (xvii) 嚴重休克病況， (xviii) 腎上腺不足之替代療法， (X i X) 口區吐， (XX)發炎原之疼痛（如腰痛），其含有 ο (I) 其中 R1及R2為相同或不同且代表氫原子、Cu烷基、或與鏈 之C -原子一起代表合計3 - 7員環， R3代表直鏈或分支Cu烷基或直鏈或分支部分或完全氟 化之C丨_ 5烧基， O:\72\72735-930211.DOC5 ~ 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    裝 玎
    1282336 A8 B8
    A代表下式基：
    (虛線代表介面位置），其中 彼此相同或不同且代表氫原子、㈣子、氮基、 ⑶⑽9基（而R9代表氫原子 基）、 直鏈或分支c 烷基或苄 CONR1 0基（而R10枚矣气 代表II原子或直鏈或分支Ci5烷基）、 NHR 基（而R11代矣ft m jl 士 1 代表虱原子、直鏈或分支Ci_5烷基、直 鏈或分支部分或完全氟化之Ci j基、u基、 -SOHm院基或_犯2_笨基其視情況經函素或 Ci-5烧基取代）、 直鏈或分支Cl.5m鏈μ支C2 5浠基、直鏈或分 支c2.5炔基、部分或完全經氟原子取代之直鍵或分 支匸^5烧基、Cu醯基、芳基或雜芳基， R4及R5與環A之兩個碳原子一起代表合計％?員之飽和 或不飽和碳環， Αι:代表選自式1或2之環系統·· O:\72\72735-930211_DOC5 - 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡) 1282336 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X4 x3bv
    X3a、X3b、χ4、χ6、χ7 基（式 j 中）及 γ4、γ5、γ7 及 γ8 基（式2中）為相同或不同且代表氫原子、直鏈或分支 烷基、直鏈或分支部分或完全氟化之（^_5烷 基， 此外X4、X6、X7基（式1中）或Y5、Y7、Y8(式2中）為相 同或不同且代表氫原子、鹵原子、羥基、烷氧 基或Cu烷醯氧基， 以及其消旋物或分開存在之立體異構物及其視情況之生 理可相容鹽。 7 . —種製造通式I化合物之方法，
    其中 R1及R2為相同或不同且代表氫原子、Ch5烷基、或與鏈 之C -原子一起代表合計3 - 7員環， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 as B8 C8
    院基或直鏈或分支部分或完全氣 R3代表直鏈或分支Cb5 化之C 1 _ 5烧基， A代表下式基：
    (虛線代表介面位置），其中 R4至R8彼此相同或不同且代表氫原子1原子、氛基、 頌基、 COOR9基（而R9代表氫原子、直鏈或分 或节 基）、 C0NR1。基(而R1。代表氫原子或直鏈或分支Ci5烧基)、 NHR"基（而R"代表氫原子、直鏈或分支C"烧基、直 鏈或分支部分或完全氟化之Ci5燒基、CM酿基' -SOz^C!·5)烷基或_8〇2_苯基其視情況經鹵素或 Cm烷基取代）、 直鏈或分支U基、直鏈或分支5烯基、直鍵或分 支Cl5炔基、部分或完全經氟原子取代之直鏈或分 支^·5烷基、Cl·5醯基、芳基或雜芳基， R4及R5與環A之兩個碳原子一起代表合計5_7員之飽和 或不飽和碳環， A r代表選自式1或2之環系統： O:\72\72735-930211 .DOC 5 -25- 1282336
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282336 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利祀園 在觸媒如氟鹽或鹼性化合物如鹼金屬碳酸鹽存在下，以 下式之化合物視倩況酯化： (R12)sSiR3 (III) 其中R3具有通式I所示之意義，及R"代表Cl5烷基，或 通式11化合物與烷基金屬化合物例如格林納試劑或烷基 鋰反應，獲得式IV之化合物·· R、R2 ?H (IV) 再視情況使酯斷裂且接著與通式V化合物反應： Ar-NH-R13 (V) 其中R13代表氫原子或Cbs醯基，及Ar具有通式I之定 義，而接著R13基斷裂，或視情況藉例如轉化成醯氯使 酸g能基活化後’直接與下式化合物反應： Ar-NH-R13 (V) 其中R13代表氫原子或Ci-5醯基，及Ar具有通式I之定義 因而接著R13基以任何順序斷裂並在觸媒如氟鹽或鹼性 O:\72\72735-930211 .DOC 5 - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282336 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 化合物如鹼金屬碳酸鹽存在下，與通式III化合物反應： (R12)3SiR3 (III) 其中R3及R12如前述定義，或與烷基金屬化合物例如格 林納試劑或烷基鋰反應。 O:\72\72735-930211 .DOC 5 ~ 28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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