DE102007058747A1 - Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren der allgemeinen Formel I, $F1 die Verwendung der Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
- Das Steroidhormon Progesteron reguliert in entscheidender Weise das Fortpflanzungsgeschehen im weiblichen Organismus. Progesteron wird während des Zyklus und in der Gravidität in großen Mengen vom Ovar bzw. der Plazenta sezerniert. Im Zusammenwirken mit Estrogenen bewirkt Progesteron zyklische Veränderungen der Uterusschleimhaut (Endometrium) im Menstruationszyklus. Unter dem Einfluss erhöhter Progesteronspiegel nach der Ovulation wird die Uterusschleimhaut in einen Zustand überführt, der die Einnistung eines Embryos (Blastozyste) zulässt. In der Gravidität kontrolliert Progesteron die Ruhigstellung des Myometriums und erhält die Funktion des dezidualen Gewebes.
- Es ist weiterhin bekannt, dass Progesteron durch die Unterdrückung der estrogen-vermittelten Mitose im Uterusgewebe die endometriale Proliferation hemmt (K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741–751).
- Eine bedeutende Rolle des Progesterons und der Progesteronrezeptoren ist auch in pathophysiologischen Prozessen bekannt. Progesteronrezeptoren sind in Endometrioseherden, aber auch in Tumoren des Uterus, der Mamma und des ZNS nachgewiesen. Weiterhin ist bekannt, dass Leiomyome des Uterus Progesteron-abhängig wachsen.
- Die Wirkungen von Progesteron in den Geweben der Genitalorgane und in anderen Geweben erfolgen durch Interaktionen mit Progesteronrezeptoren, die für die zellulären Effekte verantwortlich sind.
- Progesteronrezeptor-Modulatoren sind entweder reine Agonisten oder hemmen die Wirkung von Progesteron teilweise oder vollständig. Dementsprechend werden Substanzen als reine Agonisten, Partialagonisten (Selektive Progesteronrezeptormodulatoren = SPRM) und reine Antagonisten definiert.
- Entsprechend der Fähigkeit von Progesteronrezeptor-Modulatoren, ihre Wirkung über den Progesteronrezeptor zu entfalten, besitzen diese Verbindungen ein beträchtliches Potential als Therapeutika für gynäkologische und onkologische Indikationen sowie für die Geburtshilfe und die Fertilitätskontrolle.
- Reine Progesteronrezeptor-Antagonisten hemmen die Wirkung von Progesteron am Progesteronrezeptor komplett. Sie haben antiovulatorische Eigenschaften sowie die Fähigkeit, Estrogeneffekte im Endometrium bis zur völligen Atrophie zu hemmen. Sie sind daher besonders geeignet, in den Reproduktionsprozess der Frau einzugreifen, z. B. postovulatorisch, um die Nidation einer befruchteten Eizelle zu verhindern, in der Gravidität, um die Reaktionsbereitschaft des Uterus für Prostaglandine oder Oxytocin zu erhöhen oder um eine Eröffnung und Erweichung („Reifung") der Cervix zu erreichen sowie um eine hohe Wehenbereitschaft des Myometriums auszulösen. In Endometrioseherden bzw. in Tumorgeweben, welche mit Progesteronrezeptoren ausgestattet sind, erwartet man nach Applikation von reinen Progesteronrezeptor-Antagonisten eine günstige Beeinflussung des Krankheitsgeschehens. Besondere Vorteile für die Beeinflussung von Krankheitszuständen wie Endometriose oder Leiomyome des Uterus könnten dann gegeben sein, wenn durch die Progesteronrezeptor-Antagonisten zusätzlich eine Hemmung der Ovulation erreicht werden kann. Mit der Hemmung der Ovulation entfällt auch ein Teil der ovariellen Hormonproduktion und damit der auf diesen Anteil entfallenden Stimulationseffekt auf das pathologisch veränderte Gewebe.
- Dem ersten beschriebenen Progesteronrezeptor-Antagonisten, RU 486 (auch Mifepristone) folgte die Synthese und Charakterisierung einer großen Zahl Analoga mit variierender Stärke der Progesteronrezeptor-antagonistischen Aktivität. Während RU 486 neben der Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung auch eine antiglukokortikoide Wirkung zeigt, zeichnen sich später synthetisierte Verbindungen vor allem durch eine selektivere Wirkung als Progesteronrezeptor-Antagonisten aus.
- Aus der Literatur sind neben steroidalen Verbindungen wie Onapriston oder Lilopriston, die sich gegenüber RU 486 durch eine bessere Wirkungsdissoziation von Progesteronrezeptor-antagonistischer zu antiglukokortikoider Wirkung auszeichnen, auch verschiedene nicht-steroidale Strukturen bekannt, deren antagonistische Wirkung am Progesteronrezeptor untersucht wird [siehe z. B. S. A. Leonhardt und D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969–980 (2002) und R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46–57 (2005)]. Bisher bekannte nicht-steroidale Verbindungen besitzen jedoch nur mäßige antagonistische Aktivität verglichen mit der Aktivität bekannter steroidaler Strukturen. Die wirksamsten nicht-steroidalen Verbindungen werden mit in vitro Aktivitäten von 10% der Aktivität von RU 486 beschrieben.
- Die antiglukokortikoide Aktivität ist nachteilig für eine therapeutische Anwendung, bei der die Hemmung der Progesteronrezeptoren im Vordergrund der Therapie steht. Eine antiglukokortikoide Wirksamkeit verursacht unerwünschte Nebenwirkungen bei den therapeutisch erforderlichen Dosierungen. Dies kann die Applikation einer therapeutisch sinnvollen Dosis verhindern oder zum Abbruch der Behandlung führen. Die teilweise oder vollständige Reduktion der antiglukokortikoiden Eigenschaften ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Therapie mit Progesteronrezeptor-Antagonisten, insbesondere für diejenigen Indikationen, die eine über Wochen oder Monate andauernde Behandlung erfordern.
- Im Gegensatz zu den reinen Antagonisten zeigen Progesteronrezeptor-Partialagonisten (SPRMs) eine residuelle agonistische Eigenschaft, welche unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Dies führt dazu, dass diese Substanzen in bestimmten Organsystemen agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor zeigen (D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, b. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019–1032). Eine solche organspezifische und dissoziierte Wirkung kann für die beschriebenen Indikationen von therapeutischem Nutzen sein.
- In der
WO 03/059899 oder ihre Tautomere, Prodrugs, Solvate, oder Salze beschrieben. - Diese Verbindungen bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, üben eine modulatorische Wirkung am Glukokortikoidrezeptor aus und sind daher für die Behandlung von Erkrankungen, die durch den Glukokortikoidrezeptor vermittelt wird, geeignet.
- In
WO 2006/136461 WO2006/136462 DE102005030293 A1 werden nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren beschrieben, die zur Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe sowie für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren und zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie geeignet sind. - Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, weitere nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen eine reduzierte antiglukokortikoide Wirkung besitzen und daher ebenfalls geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe. Außerdem sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sein für die Therapie und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren, beispielsweise von Mamma-, Endometriums-, Ovar- sowie Prostatakarzinomen. Die Verbindungen sollen weiterhin geeignet sein für die Verwendung in der weiblichen Fertilitätskontrolle als auch für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung nichtsteroidaler Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöstworin
R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Cyclopropylring bildend,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe oder ein Rest -OH, -CN, -NO2, -CH2OH, -C(CH3)2(OH), -C(O)CH3, -N(CH3)2,
R5 eine Gruppe A oder B:R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest,
R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, und
X ein Rest CmHn mit m = 0,1,2 und n = 2m + 1
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,
wobei, wenn R5 eine Gruppe B ist, R1 und R2 zusammen ein Cyclopropylrest sind und
wobei, wenn R5 eine Gruppe A ist, (rac)-6-[2-Hydroxy-2-(phenylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on ausgenommen ist. - Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um eine gezielte Auswahl aus dem generischen Bereich von Verbindungen der
WO 03/059899 WO 03/059899 - Die ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Progesteronrezeptormodulatoren, die aufgrund ihrer Wirkung zur Inhibition der Ovulation, zur Nidationshemmung sowie zur Verwendung bei der Behandlung von Progesteron-abhängigen Erkrankungen wie Uterusmyome, Endometriose und Mammakarzinome geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine oder nur marginale Wirkung am Glukokortikoidrezeptor, wodurch dadurch verursachte Nebenwirkungen wie Immunsuppression, Osteoporose, neuropsychiatrische Komplikationen vermieden werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinom verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind ferner geeignet zur Verwendung für die weibliche Fertilitätskontrolle oder für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Die erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark antagonistisch oder partialagonistisch bei hoher Wirkstärke am Progesteronrezeptor. Sie weisen eine starke Wirkungsdissoziation hinsichtlich ihrer Bindungsstärke am Progesteron- und am Glukokortikoidrezeptor auf. Während bekannte Progesteronrezeptor-Antagonisten wie Mifepristone (RU 486) neben der erwünschten hohen Bindungsaffinität zum Progesteronrezeptor gleichfalls eine hohe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr geringe Glukokortikoidrezeptorbindung bei gleichzeitig vorhandener hoher Progesteronrezeptoraffinität aus.
- Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Tartrats, Citrats, Fumarats, Succinats oder Benzoats sein.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
- Im Sinne von Halogen für R6 und/oder R7 ist Fluor bevorzugt.
- Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:
- 1) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 2) (+)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 3) (–)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 4) rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 5) (+)-6-[2-(4-N, N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 6) (–)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 7) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 8) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 9) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 10) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 11) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 12) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 13) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 14) (+)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 15) (–)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 16) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 17) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 18) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 19) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 20) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 21) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 22) rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 23) (+)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 24) (–)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 25) rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 26) (+)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 27) (–)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylaminol-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 28) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 29) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 30) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 31) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 32) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 33) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 34) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 35) (+)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 36) (–)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 37) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 38) (+)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 39) (–)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 40) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 41) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 42) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 43) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 44) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 45) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 46) rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 47) (+)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 48) (–)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 49) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
- 50) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
- 51) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
- 52) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
- 53) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
- 54) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
- 55) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
- 56) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
- 57) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
- 58) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
- 59) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
- 60) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
- 61) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 62) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 63) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 64) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 65) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 66) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 67) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 68) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 69) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 70) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 71) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 72) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 73) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 74) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 75) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 76) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 77) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 78) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 79) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 80) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- 81) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
- Die Identifizierung von Progesteronrezeptor-Modulatoren kann mit Hilfe einfacher Methoden, dem Fachmann bekannten Testprogrammen vorgenommen werden. Dazu kann beispielsweise eine zu testende Verbindung zusammen mit einem Gestagen in einem Testsystem für Progesteronrezeptorliganden inkubiert werden und geprüft werden, ob in diesem Testsystem die durch Progesteron vermittelte Wirkung in Anwesenheit des Modulatoren verändert wird.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wurden in folgenden Modellen getestet:
- Progesteronrezeptorbindungstest
- Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität:
- Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch kompetitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
- Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0–4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
- Für die Rezeptortypen wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
- Progesteronrezeptor:
- Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, homogenisiert in TED-Puffer (20 mMTris/HCl, pH 7,4; 1 mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250 mM Saccharose; aufbewahrt bei –30°C. Tracer: 3H-ORG 2058, 5 nM; Referenzsubstanz: Progesteron.
- Glukokortikoidrezeptor:
- Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte, Thymi aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED. Tracer: 3H-Dexamethason, 20 nM; Referenzsubstanz: Dexamethason.
- Die Kompetitionsfaktoren (KF-Werte) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Progesteronrezeptor liegen zwischen 0.2 und 35 bezogen auf Progesteron. Am Glukokortikoidrezeptor liegen die KF-Werte im Bereich von 3 bis 35 bezogen auf Dexamethason.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben demnach eine hohe Affinität zum Progesteronrezeptor, aber nur eine geringe Affinität zum Glukokortikoidrezeptor.
- Antagonismus am Progesteronrezeptor PR
- Der Transaktivierungsassay wird wie in
WO 02/054064 - Die IC50-Werte liegen im Bereich von 0.1 bis 150 nM.
- Agonismus am Progesteronrezeptor PR
- Der Transaktivierungsassay wird wie in Fuhrmann et al. beschrieben durchgeführt (Fuhrmann U., Hess-Stump H., Cleve A., Neef G., Schwede W., Hoffmann J., Fritzemeier K.-H., Chwalisz K., Journal of Medicinal Chemistry, 43, 26, 2000, 5010–5016). Die EC50-Werte liegen im Bereich von 0.01 bis 150 nM.
Beispiel Antagonistische Wirkung Agonistische Wirkung IC50 [nM] Efficacy [%] EC50 [nM] Efficacy [%] 3 5 99 n.b. 1 4 8 99 n.b. 1 5 1 91 2. 11 7 4 100 0 15 0,3 100 0 - Dosierung
- Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Progesteronrezeptor-Modulatoren oral, enteral, parenteral oder transdermal verabreicht werden.
- Im Allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung der weiter oben genannten Indikationen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung für gynäkologische Indikationen wie Behandlung von Endometriose, Leiomyome des Uterus und dysfunktionelle Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle und für die Hormonersatztherapie umfassen. Für onkologische Indikationen sind tägliche Dosierungen im Bereich von 1 μg bis 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen.
- Geeignete Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen am Menschen für die Behandlung der Endometriose, von Leiomyomen des Uterus und dysfunktionellen Blutungen sowie für die Verwendung in der Fertilitätskontrolle sowie für die Hormonersatztherapie betragen 50 μg bis 500 mg pro Tag, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
- Für die Behandlung von Mammakarzinomen umfasst der Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich 10 mg bis 2000 mg.
- Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
- Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
- Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
- Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
- Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
- Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Weiterhin seien als Zubereitung auch Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
- Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
- Für die transdermale Applikation sind Pflaster bzw. für die topische Auftragung Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01%–20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
- Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können aufgrund ihrer antagonistischen oder partialagonistischen Wirksamkeit für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe verwendet werden. Weiterhin können sie gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und allein oder in Kombination mit Prostaglandinen und/oder Oxytocin zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind weiterhin geeignet zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau (siehe auch
WO 93/23020 WO 93/21927 - Weiterhin üben die genannten Verbindungen in hormonabhängigen Tumoren eine antiproliferative Wirkung aus. Sie sind daher für die Therapie von hormonabhängigen Karzinomen geeignet, wie beispielsweise für Mamma-, Prostata- und Endometriumskarzinome.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Behandlung hormonabhängiger Karzinome sowohl in der first-line Therapie als auch in der second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.
- Die erfindungsgemäßen, antagonistisch bzw. partialagonistisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) oder Selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung hormonabhängiger Tumore verwendet werden. Für die Behandlung der Endometriose oder von Leiomyomen des Uterus können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Kombination mit SERM's oder einem Antiestrogen (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) verwendet werden Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen nichtsteroidalen Progesteronrezeptor-Modulatoren kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene (Estrogenrezeptor-Antagonisten oder Aromatasehemmer) bzw. SERM's in Betracht: Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (
WO 00/03979 WO98/07740 WO 99/33855 WO 03/045972 - Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen oder SERM, zur Herstellung eines Arzneimittels.
- Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/pharmakologisch verträglichen Salzes.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.
- Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls als Depotform.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.
- Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
- Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
- Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
- Die Herstellung von 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird z. B. in
WO199854159 WO 200375915 WO 9854159 - Beispiel 1:
- rac-6-(2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Eine 1 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,55 ml) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 3 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 72 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.47 (3H), 2.40 (1H), 2.55 (3H), 2.65 (1H), 3.16 (1H), 7.22-7.45 (8H), 7.60 (3H), 8.28 (2H), 9.07 (1H). - Die Verbindungen 2) bis 4) wurden analog zu Beispiel 1 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 2:
- rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1.45 (3H), 2.24 (1H), 2.52 (3H), 2.61 (1H), 2.91 (6H), 3.01 (1H), 6.68 (2H), 7.22 (1H), 7.32-7.46 (6H), 7.59 (1H), 8.26 (2H), 9.03 (1H).
- Beispiel 3:
- rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.29 (3H), 1.56 (3H), 2.46 (1H), 2.55 (3H), 2.70 (1H), 3.20 (1H), 7.22-7.50 (8H), 7.52-7.60 (4H), 7.61-7.70 (3H), 8.27 (2H), 9.10 (1H).
- Beispiel 4:
- rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.27 (3H), 1.47 (3H), 2.40 (1H), 2.55 (3H), 2.64 (1H), 3.11 (1H), 6.92-7.02 (4H), 7.10 (1H), 7.25-7.37 (3H), 7.38-7.48 (4H), 7.53 (2H), 7.61 (1H), 8.28 (2H), 9.08 (1H).
- Beispiel 5:
- rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5a) 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxin
- Eine Lösung von 3 g 4-Bromacetophenon, 4,95 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 3,74 ml Trimethylorthoformiat und 30 mg para-Toluolsulfonsäure in 30 ml Dichlormethan wurde 6 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt 3,78 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (3H), 3.49 (4H), 7.30 (2H), 7.50 (3H). - 5b) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxa-zin-1-on
- Magnesiumspäne (40 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (0,5 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 470 mg 2-(4-Bromphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxan in 3 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 205 mg Produkt, welches in 5 ml Aceton gelöst wurde. Man addierte dann bei 0°C 300 μl 2 normale Salzsäure und rührte eine Stunde bei 0°C und weitere 3 Stunden bei 23°C nach. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 144 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.23 (3H), 1.48 (3H), 2.55 (3H), 2.57 (3H), 2.66 (1H), 3.12 (1H), 7.30 (1H), 7.41 (4H), 7.61 (1H); 7.71 (2H), 7.91 (2H), 8.20-8.31 (2H), 9.07 (1H). - Beispiel 6:
- rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6a) 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran
- Eine Lösung von 4 g 4-Brombenzylalkohol, 15 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 110 mg Pyridiniumtosylat in 60 ml Dichlormethan wurde 5 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mir Dichlormethan und wusch die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Danach wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt 5,25 g Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.50-1.90 (6H), 3.52 (1H), 3.90 (1H), 4.45 (1H), 4.66-4.77 (2H), 7.22 (2H), 7.46 (2H). - 6b) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Magnesiumspäne (80 mg) wurden in absolutem Tetrahydrofuran (1 ml) vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 900 mg 2-(4-Brombenzyloxy)-tetrahydro-pyran in 4 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man ließ 1,5 Stunden bei 23°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C gekühlt. Man addierte eine Lösung von 300 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und ließ über 4 Stunden auf 23°C kommen. Anschließend wurde 10 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 162 mg Produkt, welches in 5 ml Ethanol gelöst wurde. Man addierte dann 30 mg para-Toluolsulfonsäure und ließ 2 Stunden bei 23°C nachrühren. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 118 mg Produkt,
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.48 (3H), 1.63 (1H), 2.41 (1H), 2.55 (3H), 2.66 (1H), 3.14 (1H), 4.69 (2H), 7.27 (1H), 7.31-7.48 (6H), 7.60 (3H), 8.25 (2H), 9.06 (1H). - Beispiel 7:
- rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Eine 3M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (110 μl) wurde mit 2 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte dann eine Lösung von 60 mg der unter Beispiel 5b beschriebenen Substanz in 2 ml in Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2 Stunden bei –78°C nachrühren. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man ließ 30 Minuten nachrühren und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 39 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.26 (6H), 1.49 (3H), 1.58 (3H), 1.70 (1H), 2.41 (1H), 2.54 (3H), 2.63 (1H), 3.16 (1H), 7.25 (1H), 7.32-7.50 (6H), 7.55 (2H), 7.61 (1H), 8.22-8.30 (2H), 9.07 (1H). - Die Verbindung 8) wurde analog zu Beispiel 5 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 8:
- rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.24 (3H), 1.50 (3H), 2.50-2.70 (10 H), 3.18 (1H), 7.30 (1H), 7.35-7.50 (5H), 7.65 (1H), 7.87 (2H), 8.20 (2H), 8.29 (1H), 9.08 (1H).
- Beispiel 9:
- rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Eine 0,5 M Lösung von 4-Methylbenzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1,1 ml) wurde mit 3 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Man kühlte auf –78°C und tropfte eine Lösung von 100 mg 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 4 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 2,5 Stunden bei –40°C nachrühren. Danach wurde wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhielt 75 mg Produkt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.32 (3H), 1.39 (3H), 1.92 (1H), 2.23 (3H), 2.30 (1H), 2.56 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.94-7.02 (4H), 7.10 (1H), 7.20-7.33 (4H), 7.41 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.55 (1H). - Die Verbindung 10) wurde analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 10:
- rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.35 (3H), 1.39 (3H), 1.92 (1H), 2.22 (1H), 2.56 (3H), 2.72 (1H), 3.02 (1H), 3.70 (3H), 6.71 (2H), 7.01 (2H), 7.12 (1H), 7.21-7.33 (4H), 7.44 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).
- Beispiel 11:
- rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11a) 2-(4-Brommethylbenzyloxy)tetrahydropyran
- Die Verbindung 11a wurde analog zu Beispiel 6a) aus (4-Brommethylphenyl)methanol hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.50-1.95 (6H), 3.55 (1H), 3.90 (1H), 4.49 (3H), 4.70 (1H), 4.78 (1H), 7.30-7.45 (4H). - 11b) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Die Verbindung 11 b) wurde analog zu Beispiel 6b) aus Verbindung 6a) und 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.33 (3H), 1.39 (3H), 1.98 (1H), 2.31 (1H), 2.54 (3H), 2.70-2.83 (2H), 3.13 (1H), 4.59 (2H), 7.03-7.32 (9H), 7.41 (1H), 8.02 (1H), 8.21 (1H), 8.58 (1H). - Beispiel 12:
- rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12a) 2-(4-Brommethylphenyl)-2,5,5-trimethyl-[1,3]dioxane
- Die Verbindung 12a wurde analog zu Beispiel 5a) aus 1-(4-Bromomethylphenyl)ethanon hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.59 (3H), 1.26 (3H), 1.50 (3H), 3.35-3.52 (4H), 4.50 (2H), 7.37-7.48 (4H). - 12b) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- Die Verbindung 12b) wurde analog zu Beispiel 5b) aus Verbindung 12a) und 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on hergestellt.
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.34 (3H), 1.40 (3H), 2.36 (1H), 2.50 (3H), 2.55 (3H), 2.71-2.90 (2H), 3.17 (1H), 7.10-7.40 (7H), 7.45 (1H), 7.28 (2H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.60 (1H). - Die Verbindungen 13) und 14) wurden analog zu Beispiel 9 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 13:
- rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1.39 (3H), 1.94 (1H), 2.18 (3H), 2.31 (1H), 2.57 (3H), 2.75 (2H), 3.10 (1H), 6.89 (2H), 6.99 (1H), 7.03-7.15 (2H), 7.20-7.34 (4H), 7.40 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).
- Beispiel 14:
- rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 1.34 (3H), 1.40 (3H), 1.99 (1H), 2.32 (1H), 2.55 (3H), 2.70-2.80 (2H), 3.11 (1H), 3.62 (3H), 6.61-6.76 (3H), 7.10 (2H), 7.21-7.31 (4H), 7.42 (1H), 8.02 (1H), 8.23 (1H), 8.56 (1H).
- Die Verbindung 15) wurde analog zu Beispiel 11 aus 6-(4-Methyl-4-phenyl-2-oxovaleroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on und dem entsprechenden Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 15:
- rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 1.33 (3H), 1.40 (3H), 2.33 (1H), 2.58 (3H), 2.70-2.85 (2H), 4.53 (2H), 7.02 (1H), 7.08-7.21 (4H), 7.22-7.32 (4H), 7.42 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.57 (1H).
- Die Verbindungen 16–20 wurden analog zu Beispiel 1 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 16:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.82-1.05 (4H), 2.18 (1H), 3.17-3.31 (2H), 5.18 (2H), 6.89 (1H), 7.18-7.36 (5H), 7.46-7.62 (3H), 7.76 (2H), 8.85 (1H).
- Beispiel 16a und 16b:
- (+)-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid
- Das unter Beispiel 16 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 17a und 17b getrennt.
16a und 16b:
16a: [α]D 20: +11.1° (CHCl3, 10,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
16b: [α]D 20: – –9.4° (CHCl3, 9,6 mg/1 ml; λ = 589 nM) - Beispiel 17:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80-1.02 (4H), 2.18 (1H), 2.90 (3H), 3.02 (1H, 3.12 (1H), 5.19 (2H), 6.60 (2H), 6.89 (1H), 7.20 (2H), 7.35 (2H), 7.50 (1H), 7.76 (2H), 8.81 (1H).
- Beispiel 18:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.85-1.06 (4H), 2.30 (1H), 3.17 (1H), 3.36 (1H), 5.19 (2H), 6.87 (1H), 7.18-7.30 (2H), 7.32 (1H), 7.38-7.58 (7H), 7.61 (2H), 7.79 (2H), 8.90 (1H).
- Beispiel 19:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82-1.06 (4H), 2.20 (1H), 3.17 (1H), 3.29 (1H), 5.20 (2H), 6.83-7.00 (5H), 7.10 (1H), 7.22 (2H), 7.31 (2H), 7.51 (3H), 7.79 (2H), 8.86 (1H).
- Die Verbindungen 21–28 wurden analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionyl-amino}phthalid und dem jeweiligen Grignard-Reagenz hergestellt:
- Beispiel 20:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78 (1H), 0.85-0.99 (3H), 1.94 (1H), 2.31 (1H), 2.70-2.82 (2H), 3.30 (1H), 5.23 (2H), 6.95 (1H), 7.07-7.18 (3H), 7.20-7.32 (4H), 7.45 (1H), 7.75 (2H), 8.48 (1H).
- Beispiel 20a und 20b:
- (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- Das unter Beispiel 21 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 22a und 22b getrennt.
20a und 20b:
20a: [α]D 20: +51.2° (CHCl3, 9,7 mg/1 ml; λ = 589 nM)
20b: [α]D 20: –48.3° (CHCl3, 9,7 mg/1 ml; λ = 589 nM) - Beispiel 21:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77 (1H), 0.85-0.95 (3H), 1.96 (1H), 2.25 (3H), 2.28 (1H), 2.62-2.76 (2H), 3.30 (1H), 5.25 (2H), 6.92-7.07 (5H), 7.17 (1H), 7.28 (1H), 7.42 (1H), 7.80 (2H), 8.51 (1H).
- Beispiel 22:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-(1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.77 (1H), 0.84-0.95 (3H), 1.93 (1H), 2.29 (1H), 2.65-2.75 (2H), 3.26 (1H), 3.71 (3H), 5.23 (2H), 6.76 (2H), 6.95-7.06 (3H), 7.17 (1H), 7.28 (1H), 7.44 (1H), 7.75-7.82 (2H), 8.50 (1H).
- Beispiel 23:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.80 (1H), 0.86-1.00 (3H), 2.00 (1H), 2.26 (3H), 2.33 (1H), 2.67-2.81 (2H), 3.33 (1H), 5.29 (2H), 6.93 (2H), 7.00-7.10 (2H), 7.12-7.25 (2H), 7.32 (1H), 7.50 (1H), 7.78-7.87 (2H), 8.55 (1H).
- Beispiel 23a und 23b:
- (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid und (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- Das unter Beispiel 25 erhaltene racemische Gemisch wurde durch präparative chirale HPLC (Säule Chiralpak AD 250 × 10 mm) in die Enantiomeren 26a und 26b getrennt.
23a und 23b:
23a: [α]D 20: + 59.5° (CHCl3, 10,2 mg/1 ml; λ = 589 nM)
23b: [α]D 20: –59.3° (CHCl3, 10,1 mg/1 ml; λ = 589 nM) - Beispiel 24:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino)phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.78 (1H), 0.85-0.97 (3H), 1.96 (1H), 2.32 (1H), 2.67-2.80 (2H), 3.30 (1H), 3.66 (3H), 5.23 (2H), 6.62-6.70 (2H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.10-7.21 (2H), 7.28 (1H), 7.44 (1H), 7.72-7.82 (2H), 8.51 (1H).
- Beispiel 25:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-((4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80 (1H), 0.88-0.98 (3H), 1.97 (1H), 2.38 (1H), 2.75-2.86 (2H), 3.34 (1H), 5.23 (2H), 6.98 (1H), 7.12-7.20 (3H), 7.25-7.34 (2H), 7.40 (2H), 7.42-7.53 (5H), 7.70 (1H), 7.77 (1H), 8.50 (1H).
- Die Verbindung 29 wurde analog zu Beispiel 9 aus 5-{3-[1-Phenyl-cyclopropyl]-2-oxopropionylamino}phthalid und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt:
- Beispiel 26:
- rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-((phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
-
- 1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 0.75-0.95 (4H), 2.15-2.30 (2H), 2.52 (1H), 2.85 (1H), 3.20 (1H), 5.29 (2H), 7.00-7.37 (11H), 7.78 (1H), 7.88 (1H), 8.46 (1H).
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
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Claims (15)
- Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen Cyclopropylring bildend, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff, eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe oder ein Rest -OH, -CN, -NO2, -CH2OH, -C(CH3)2(OH), -C(O)CH3, -N(CH3)2, R5 eine Gruppe A oder B:R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, R7 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Trifluormethylrest, und X ein Rest CmHn mit m = 0,1,2 und n = 2m + 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei, wenn R5 eine Gruppe B ist, R1 und R2 zusammen ein Cyclopropylrest sind und wobei, wenn R5 eine Gruppe A ist, (rac)-6-[2-Hydroxy-2-(phenylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on ausgenommen ist.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, nämlich 1) rac-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 2) (+)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
- 3) (–)-6-[2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on 4) rac-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 5) (+)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 6) (–)-6-[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-metyl-2,3-benzoxazin-1-on 7) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 8) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 9) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenylphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 10) rac-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 11) (+)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 12) (–)-6-[2-Hydroxy-4-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 13) rac-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 14) (+)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 15) (–)-6-[2-(4-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 16) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 17) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 18) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 19) rac-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 20) (+)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 21) (–)-6-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 22) rac-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 23) (+)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 24) (–)-6-[2-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 25) rac-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 26) (+)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 27) (–)-6-[2-(3-Acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 28) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 29) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 30) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 31) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 32) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 33) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 34) rac-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 35) (+)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 36) (–)-6-[2-[(4-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 37) rac-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 38) (+)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 39) (–)-6-[2-[(4-Acetylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 40) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 41) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 42) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 43) rac-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 44) (+)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 45) (–)-6-[2-Hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 46) rac-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 47) (+)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 48) (–)-6-[2-[(3-Hydroxymethylphenyl)methyl]-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 49) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid 50) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid 51) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(phenyl)propionylamino}phthalid 52) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid 53) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid 54) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]propionylamino}phthalid 55) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid 56) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid 57) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenylphenyl)propionylamino}phthalid 58) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid 59) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid 60) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-(4-phenoxyphenyl)propionylamino}phthalid 61) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 62) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 63) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 64) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 65) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 66) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 67) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 68) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 69) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 70) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 71) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 72) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 73) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 74) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 75) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(3-methoxyphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 76) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 77) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 78) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-cyclopropyl]-2-[(4-phenylphenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 79) rac-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 80) (+)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid 81) (–)-5-{2-Hydroxy-3-[1-phenylcyclopropyl]-2-[(phenyl)methyl)]propionylamino}phthalid
- Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 2 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei der weitere Wirkstoff ein SERM (Selektiver-Estrogen-Rezeptor-Modulator), ein Aromatasehemmer, Antiestrogen oder ein Prostaglandin ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die weiteren Wirkstoffe Tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]pentyloxy}phenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, ICI 182 780 (7alpha-[9-(4,4,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol), 11beta- Fluor-7alpha-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-7alpha-{5-[methyl(7,7,8,8,-9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, 11beta-Fluor-17alpha-methyl-7alpha-{5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol, Clomifen, Raloxifen, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan sein können.
- Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonabhängigen Tumoren.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Mammakarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe des Endometriumskarzinoms.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Ovarkarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Prostatakarzinomen.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
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