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DE102005018026B4 - Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer - Google Patents

Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer Download PDF

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DE102005018026B4
DE102005018026B4 DE102005018026A DE102005018026A DE102005018026B4 DE 102005018026 B4 DE102005018026 B4 DE 102005018026B4 DE 102005018026 A DE102005018026 A DE 102005018026A DE 102005018026 A DE102005018026 A DE 102005018026A DE 102005018026 B4 DE102005018026 B4 DE 102005018026B4
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Markus Berger
Stefan BÄURLE
Hartmut Rehwinkel
Norbert Schmees
Heike Schäcke
Anne Mengel
Konrad Krolikiewicz
Danja Grossbach
Jens Geisler
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Styrolderivate der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Styrolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
  • Aus dem Stand der Technik WO02/10143 und WO 03/082827 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
  • Die Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.
    •
  • Es sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine mindestens vergleichbare Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
    R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)nO-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1 -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (CO)-(C1-C5)-Alkyl sein können,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
    R4 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe,
    eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
    eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR11-Gruppen, wobei R11 (C1-C5)-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe,
    eine Heteroaryl(C1-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10R11) substituiert sein kann,
    eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder gemeinsam eine (C1-C5)-Alkylidengruppe oder
    R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein- oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    oder
    R1 und R8 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein- oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
    R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (CO)-(C1-C5)-Alkyl sein können,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
    R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    oder
    R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    oder
    R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    bedeuten.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe,
    oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)nO-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,
    wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe,
    R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte
    Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Benzofuranyl-, Chromanyl, Isochromanyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7-oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring
    oder
    R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist,
    bedeuten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)nO-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe,
    R4 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, Ketogruppen, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Benzofuranyl-, Chromanyl, Isochromanyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
    R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder
    R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus oder
    R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbozyklus bedeuten.
  • Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Die Alkylgruppen R1, R2, R3, R6, R9 und R10 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine (C1-C3)-Alkylgruppe ist bevorzugt.
  • Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (C1-C3)Alkoxy-, und/oder 1-3- COOR11 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
  • Die Alkylgruppe R4 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (C1-C5)-Alkyloxy.
  • Die Alkylgruppen R7 und R8 haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR10, SR10 und N(R9R10), wobei R9 und R10 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder (CO)C1-C5-Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist.
  • Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
  • Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
  • Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5F11. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik.
  • Die Arylsubstituenten R1 und R2 können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)- (CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht.
  • Der Substituent NR9R10 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H11), N(C5H11)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
  • Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH2)-Cycloalkyl, (C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
  • Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, -[C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
  • Als (C1-C3)-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen in Frage.
  • Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die übereine (C1-C5)-Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-C5-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Die Arylgruppe R4 und R5 kann Phenyl oder Naphthyl sein.
  • Als Substituenten für beide Gruppen kommen (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(C1-C5)alkyl, COOH, N(R9R10), Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R4 sind bevorzugt.
  • Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (C1-C3)-Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z. B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
  • Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C1-C8-Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
  • Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkinylgruppe an das grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
  • Unter mono-oder bizyklische Heteroarylgruppe R4 und R5, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R4 oder R5 Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Chromanyl, Isochromanyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7-oder 1,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R4 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4N-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
  • Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine (C1-C8)-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
  • Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
  • Wenn R1 und R8 einen fünf-bis achtgliedrigen Carbo- oder Heterozyklus (auch substituiert) bilden, so liegt dann ein bizyklisches System vor.
  • Als Heteroatome kommen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel in Frage.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine gegebenenfalls mit C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist.
  • Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)Alkenyl gruppe bedeutet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine (C1-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C3)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die vollständig fluorierten Alkylgruppen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR11-Gruppen), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,bedeutet.
  • Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine gegebenenfalls mit (C1-C5)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, Keto oder (C1-C3)-Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Benzofuranyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere (z. B.: RR, RS, SR, SS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (II) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) überführt werden. Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (IV) erzeugt,
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    Figure 00130001
    das dann entweder durch Umsetzen mit Metallhydriden (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid ) oder durch Hydrierung über Metallkatalysatoren (z. B. Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel) in die sekundären Amine der allgemeinen Formel (I) überführt wird. Die allgemein in den oben aufgeführten Formeln definierten Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 und R8 haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.
  • Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität
  • Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro – inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z. B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
  • Die anti – inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl – induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
  • Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid – Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT – Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti – inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
  • Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
    • (i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Adult respiratory distress syndrome (ARDS) – Bronchiectasis – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z. B. Bestrahlungs-Pneumonitis – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
    • (ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/elenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Traumatische Arthritiden – Vitiligo – Kollagenosen jeglicher Genese, z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom – Sarkoidosen und Granulomatosen – Rheumatische Weichteilerkrankungen
    • (iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen allergischer Reaktionen, z. B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen – Vasculitis allergica
    • (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum – Polyarteritis nodosa – Wegner Granulomatose – Giant cell arteriitis
    • (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Sämtliche Ekzemformen wie z. B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern) – Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen – Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z. B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen wie z. B. autoimune Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Seborrhoisches Ekzem – Rosacea-Formenkreis – Pemphigus vulgaris – Erythema exsudativum multiforme – Balanitis – Vulvitis – Manifestation von Gefäßerkrankungen – Haarausfall wie Alopecia areata – Cutane Lymphome – Parapsoriasis
    • (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden, z. B. Glomerulonephritis
    • (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akuter Leberzellzerfall – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z. B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
    • (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastritis – Refluxoesophagitis – Gastroenteritiden anderer Genese, z. B. einheimische Sprue
    • (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Analekzem – Fissuren – Hämorrhoiden – idiopathische Proktitis
    • (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioditis – Ophtalmia sympathica
    • (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z. B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. – Otitis media
    • (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis – verschieden Formen von Krampfanfällen, z. B. BNS-Krämpfe – Akute Rückenmarksverletzung – Schlaganfall
    • (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Erworbene hämolytische Anämie – Idopathische Thrombocytopenia
    • (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome – Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
    • (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Endokrine Orbitopathie – Thyreotoxische Krise – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow – Endokrine Ophthalmopathy – Granulomatous thyroiditis – Struma lymphomatosa – Grave Krankheit
    • (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    • (xviii) Substitutionstherapie bei: – angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z. B. kongenitales adrenogenitales Syndrom – erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z. B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. – angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z. B. kongenitaler Hypopitutitarismus – erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z. B. postinfektiös, Tumoren etc.
    • (xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – z. B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika – bedingten Erbrechen.
    • (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z. B. Lumbago
    • (xxi) Endometriose
    • (xxii) Verschiedene Erkrankungen.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
  • Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
  • Die Erfindung liefert weiterhin
    • (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
    • (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
  • Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z. B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
  • Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
  • Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
  • Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
  • Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
  • Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
  • Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z. B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
  • Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
  • Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Für die topische Auftragung sind Formulierungen z. B. in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 %–20 % betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
  • Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • 1-[(2-Methylchinolin-5-yl)-amino]-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-pent-4-en-2-ol
  • 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-pent-4-enal
  • Zu 14,3 mg ( 0,05 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol in 0,5 ml Toluol werden 50 μl (0,025 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 300 mg (2.5 mmol) 2-Propylenbenzen und 850 mg (mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden bei 0°C zugegeben und man rührt 32 bei 0°C nach. Anschließend wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-20%) gereinigt und man erhält 560 mg 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-pent-4-ensäure-ethylester. 0,9 g (3,1 mmol) 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-pent-4-ensäure-ethylester werden in 25 ml Diethylether auf –5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 240 mg (6,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0° C und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Es wird mehrfach mit Diethylether extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 25%) liefert 470 mg 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enal und 150 mg Alkohol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 3.12 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.72 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 9.41 (s, 1H).
  • Zu 154 mg (0.63mmol) 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-pent-4-enal und 100 mg (0.63mol) 5-Amino-8-methylchinolin in 10 ml Toluol werden 0.4 ml Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 260 mg 4-Phenyl-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-2-(trifluormetyl)-pent-4-en-2-ol als Rohprodukt. Das Imin wird in 5 ml THF und 10 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gibt 38 mg (1 mmol) Natriumborhydrid zu, gießt nach 1 Stunde auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50%) liefert 160 mg gewünschtes Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.73 (s, 3H), 3.09 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 4,34 (br, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.90 (d, 1H).
  • analog können hergestellt werden:
  • 5-{[4-Phenyl-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-pent-4-en-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-on
  • 5-Aminochinolin-2(1H)-on
  • 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.39 (br, 1H)
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 3 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-pent-4-enal hergestellt werden.
  • Beispiel 2
  • 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-aminol-5-methyl-2-(trifluormethyl)-hex-4-en-2-ol
  • 4-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-hex-4-enal
  • Zu 20 ml (214 mmol) 2-Fluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 24 ml Pyridin werden bei 0°C 24.5 ml (235 mmol) 2-Methyl-propionsäurechlorid getropft. Man rüht die Mischung zwei Stunden lang und gibt 200 ml einer 1M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 43 g 2-Methylpropionsäure-2-fluorphenyl-ester. 43 g (214 mmol) 2-Methylpropionsäure-2-fluorphenyl-ester in 20 ml 1,2-Dichlorbenzol werden zu 28 g Aluminiumtrichlorid in 25 ml 1,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 24 Stunden lang bei 100°C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und giesst vorsichtig auf eine Mischung von 4M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-40%) gereinigt und man erhält 26.5 g 1-(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on und 12 g 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-metyl-propan-1-on. 4.4 g (24 mmol) 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-metyl-propan-1-on werden in 30 ml DMF gelöst und es werden 3.73 g (27 mmol) Kaliumcarbonat und 1.7 ml (27 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und man giesst in Wasser und extrahiert mit Diethylether/Hexan (1:1) und Ethylacetat. Es wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 4.8 g 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on.
  • 3.25 g (50 mmol) Zinkstaub und 139 mg (0.5 mmol) Blei(II)-chlorid werden in 50 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 2.9 ml (26 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft 5.5 ml (5.5 mmol) einer 1M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu, wobei sich die Mischung leicht erwärmt. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 1.0 g (5.1 mmol) 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on in 10 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 13 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.47 g 2-Fluor-1-methoxy-6-(2-methyl-l-methylenpropyl)-benzen.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.09 (d, 6H), 2.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 9.38.
  • Zu 69 mg (0.24 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol in 0.5 ml Toluol werden 0.25 ml (0.12 mmol) einer 0.5M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.45 g (2.3 mmol) 2-Fluor-1-methoxy-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)-benzen und 780 mg (4.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man rührt 24 Stunden bei 0°C, 24 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt die Mischung über 5 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 250 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäure-ethylester. 250 g (0.7 mmol) 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäure-ethylester werden in 10 ml Diethylether auf –5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 56 mg (1.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 0° C und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 30%) liefert 140 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-enal und 80 mg Alkohol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.56 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.09 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.68-6.90 (m, 3H), 9.14 (s, 1H).
  • Zu 75 mg (0.23mmol) 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-enal und 37mg (0.23mmol) 5-Amino-8-methylchinolin in 4 ml Toluol werden 0.2 ml (1.0mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 110 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-en-2-ol als Rohprodukt. Das Imin wird in 2 ml THF und 4 ml Methanol aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Man gibt 20 mg (0,5 mmol) Natriumborhydrid zu und tropft nach 1 Stunde 2 ml Aceton zu. Man gießt nach 5 Minuten auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50%) liefert 45 mg gewünschtes Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 1.66 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.33 (br, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.78-6.96 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
  • analog können hergestellt werden:
  • 5-{[4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl )-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-en-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 3 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 4-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-hex-4-enal hergestellt werden.
  • Beispiel 3
  • 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-aminol-2-(trifluormethyl)propan-2-ol
  • 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal
  • 20 g (307 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(II)chlorid werden in 200 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 11.2 ml (100 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 33 ml (33 mmol) einer 1M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 4.4 g (30 mmol) Chroman-4-on in mehreren Portionen fest zugegeben, wobei sich die Reaktion auf 30°C erwärmt. Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 2.75 g 4-Methylen-chroman.
  • Zu 170 mg (0.60 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol werden 0.60 ml (0.3 mmol) einer 0.5M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.0 g (6.8 mmol) 4-Methylen-chroman und 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 2 Stunden auf 110°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20%) gereinigt und man erhält 1.15 g 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester. Man nimmt den Ester in 30 ml Diethylether auf und kühlt auf –5°C. Über 10 Minuten werden portionsweise 275 mg (7.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 25-33%) liefert 620 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 3.06 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 5.74 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 9.63 (s, 1H).
  • Zu 245 mg (0.9 mmol) 3-(2N-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 150 mg (0.95mol) 5-Amino-8-methylchinolin in 10 ml Toluol werden 0.4 ml (2.0mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50%) erhält man 180 mg 3-(2N-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-2-(trifluormetyl)-propan-2-ol. 90 mg des so erhaltenen Imins werden in 4 ml Methanol aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Man gibt 25 mg (0,66 mmol) Natriumborhydrid fest zu und tropft gießt nach 2 Stunden auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50%) liefert 80 mg gewünschtes Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.70 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.81 (d, 1H).
  • analog können hergestellt werden:
  • 5-{[3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propan-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 3 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal hergestellt werden.
  • Beispiel 4
  • 3-(6-Fluor-2H-Chromen-4-yl)-1-T(2-methylchinolin-5-yl)-aminol-2-(trifluormethyl)propan-2-ol
  • 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal:
  • 6.5 g (100 mmol) Zinkstaub und 140 mg (0.5 mmol) Blei(II)chlorid werden in 90 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 6.2 ml (55 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 11.4 ml (11.4 mmol) einer 1M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 30 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 0.95 g (5.7 mmol) 6-Fluorchroman-4-on in 6 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20-40%) gereinigt und man erhält 155 mg 6-Fluor-4-methylen-chroman. Zu 54 mg (0.19 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol werden 0.19 ml (0.094 mmol) einer 0.5M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 155 mg (0.94 mmol) 6-Fluor-4-methylen-chroman und 0.23 ml (1.9 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 3 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 75 mg 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylester. 70 mg (0.21 mmol) des so erhaltenen Esters werden in 2.1 ml Diethylether auf 0°C gekühlt und es werden 48 mg (1.26 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt in gesättigte Amoniumchlorid Lösung. Es wird heftig gerührt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20-100%) liefert 10.6 mg 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 21 mg Alkohol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 3.04 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 5.79 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
  • Zu 10.6 mg (36 μmol) 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 6 mg (38 μmol) 5-Amino-8-methylchinolin in 1 ml Toluol werden 15 μl (72 μmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 1 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Es wird mehfach mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/2-Propanol 15%) liefert 7 mg 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-2-(trifluormetyl)-propan-2-ol. Das Imin (16 μmol) wird in 1 ml Methanol aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Man gibt 1.3 mg (33 μmol) Natriumborhydrid zu und tropft gießt nach 3 Stunden auf Wasser und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 6.5 mg gewünschtes Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 2.71 (s, 3H), 2.84 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 4.39 (br, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 5.94 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.90 (d, 1H).
  • analog können hergestellt werden:
  • 5-{[3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propan-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 4 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 3-(6-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal hergestellt werden.
  • Beispiel 5
  • 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-1-[(2-methyichinolin-5-yl)-aminol-2-(trifluormethyl)propan-2-ol
  • 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal:
  • 33.2 g (296 mmol) 2-Fluorphenol und 18.4 ml 281 mmol Acrylnitril werden zusammen mit 5.0 g (29.6 mmol) Bezyltrimethylammoniumhydroxid 4 Tage bei 80°C gerührt. Bei Raumtemperatur wird mit Eis versetzt und 2N Salzsäure zugegeben. Man rührt 10 Minuten, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5-50%) liefert 6.4 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril. 6.4 g (38.8 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril werden in 38.6 ml konzentrierter Salzsäure über 2 Stunden refluxiert. Bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 6.5 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure. 6.5 g (35.6 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure werden zu 39 g Polyphosphorsäure gegeben und vier Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 5.5 g 8-Fluorchroman-4-on als kristallinen Feststoff.
  • 29.8 g (456 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(II)chlorid werden in 450 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 28.6 ml (253 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 50.7 ml (50.7 mmol) einer 1M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 8.4 g (50.7 mmol) 8-Fluorchroman-4-on in 500 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.81 g 8-Fluor-4-methylen-chroman.
  • Zu 281 mg (0.98 mmol) 1,1'-Bi-2-naphthol werden 0.98 ml (0.49 mmol) einer 0.5M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.81 g (4.9 mmol) 8-Fluor-4-methylen-chroman und 1.21 ml (9.8 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 3 Stunden auf 120°C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 0.69 g 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester. 345 mg (1.0 mmol) 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 10 ml Diethylether auf –5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 78 mg (2.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 0-15%) liefert 46 mg 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 71 mg Alkohol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 3.07 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3,89 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 5.79 (t, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 9.64 (s, 1H).
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 4 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal hergestellt werden.
  • analog können hergestellt werden:
  • 5-{[3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)progan-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-on
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 4 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal hergestellt werden.
  • Beispiel 6
  • 3,3,3-Trhifluor-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-amino]-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-2-ol
  • 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionaldehyd
  • 870 mg (5.5 mmol) 1-Phenyl-1-cyclohexen, 1.87 g (11 mmol) und 310 mg (0.5 mmol) Ytterbiumtriflat werden in 2 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 19 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 605 mg 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionsäure ethylester als Gemisch von 2 Diastereomeren.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (t, 3H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.10-2.34 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (t, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H).
  • 300 mg (0.91 mmol) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionsäure ethylester wird in 11 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf –10 °C gekühlt. 69 mg (1.82 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben. Die Reaktion wird 1 h bei –10 °C und 1 h bei 0 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 120 mg Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.62-1.73 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 9.05 (quint, 1H).
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 4 aus 5-Amino-2-methylchinolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionaldehyd hergestellt werden.
  • analog können hergestellt werden:
  • 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-1-yl]-amino}-chinolin-2(1H)-ohn
  • Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 4 aus 5-Aminochinolin-2(1H)-on und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionaldehyd hergestellt werden

Claims (7)

  1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00320001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (CO)-(C1-C5)-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine (C1-C10)-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatome, (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR11-Gruppen, wobei R11 (C1-C5)-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (C1-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(C1-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Styrolsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10R9) substituiert sein kann, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder gemeinsam eine (C1-C5)-Alkylidengruppe oder R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein- oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, oder R1 und R8 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein- oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.
  2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00340001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, O-(CH2)nCH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder (CO)-(C1-C5)-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C1-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, oder R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten
  3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00350001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)nO-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, R4 eine C1-C10-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte C1-C10-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1,7-oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C1-C10)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R9) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, oder R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00370001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (C1-C5)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)nO-, -O-(CH2)n- CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-Alkoxygruppe, R4 eine gegebenenfalls mit (C1-C5)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Ketogruppen, (C1-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Benzofuranyl-, Chromanyl, Isochromanyl-, Pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Styrolsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine (C1-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C1-C5)-Alkylgruppe R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus oder R6 und R7 gemeinsam einen fünf- bis achtgliedrigen ein oder mehrfach ungesättigten Carbozyklus bedeuten.
  4. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
  5. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
  6. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-4 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
  7. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-4 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
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WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

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