TWI248935B - Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248935 A7 _____ Β7 五、發明說明（1 ) 本發明之背景 本發明係有關於哦略並[2，3 - d ] B密D定化合物，其爲蛋白 質激膽（protein kinases)(例如酵素傑萘氏激膽3(Janus K i n a s e 3)(以下亦以Μ K 3表示））抑制劑且其本身作爲用於器 官移植、外物移植、狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、 牛皮癬、第I型糖脲病及糖脲病之倂發症、癌症、氣喘、遺 傳性過敏症的皮膚炎、自體免疫之甲狀腺失常、潰瘍性的 結腸炎、局部性迴腸炎疾病（Cr〇hn di sease)、阿耳滋海默 氏病（Alzheimer's disease)、白血病及其他需要免疫抑制徵 兆之免疫抑制劑是有效之療法。 本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳動物（尤其是人 類）之上述疾病的方法，及有用於此之藥學組合物。 JAK3是蛋白質激腺中之傑萘氏（Janus)家族中之一員。 雖然此家族中之其他成員實質上在所有組織中表現，但 JAK3之表現被局限在造血細胞。此與其經由IL-2、IL-4、 IL-7、IL-9及IL-15之接受器（藉由JAK3與這些多鏈接受器共 有之r -鏈非共價結合）而發出信號之實質任務相一致。 XSCID病人族群已使用了AK3蛋白質之嚴重減少的程度，或 共有7 -鏈之遺傳上缺陷鑑定，暗示免疫力之抑制可能起因 於阻斷經由JAK3途徑之訊號。動物之硏究已建議JAK3不只 扮演B及T淋巴細胞成熟上之關鍵性角色’而且在維持T細胞 功能上〗A K 3是基本必須的。經由此新機轉而調節免疫活性 可證明在治療T細胞增生失常疾病（例如移植排斥及自體免 疫疾病）上是有效的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- [248935 ' A7 B7 五、發明說明（2 ) 本發明之槪要 本發明係有關於式（1)之化合物

R3 或其藥學上可接受之鹽類，其中 R1爲如下式之基 R5RVN/(CH2)y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中y爲Ο、1或2 ; R4爲選自由氫、（Cl_C6)院基、（Cl_C6)院擴醯基、（C2-C6) 烯基、（C2-C6)炔基所組成之基團，其中烷基、烯基及炔基 可任意地被重氫、經基、胺基、三氟甲基、（C 1 - C 4 )院氧基 、（Cl-C6)醯氧基、（Cl-Ce)院胺基、（（Cl-C6)院基）2胺基、氰基 、硝基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基或（CVC6)醯胺基所取代； 或R4爲（ChCi。）環烷基，其中環烷基可任意地被重氫、羥基 、胺基、三氟甲基、（Ci-CO醯氧基、（Ci-C%)醯胺基、（CVC6) 烷胺基、（（Ci-Cd烷基）2胺基、氰基、氰基（C!-C6)烷基、三 氟甲基（Cl-C6)院基、硝基、硝基（Cl-C6)院基或（〇1-〇6)_胺基 所取代； 11 — — I — — 1 — — — — — — — — ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1248935 ，* A7 __B7__ 五、發明說明（3 ) R爲（2 - C 9) 5展丨兀基’其中雑运院基必須被一^至五個竣 基、氰基、胺基、重氫、羥基、（C^C6)烷基、（Ci-C6)烷氧 基、鹵素、（Cl-C6)醯基、（Cl-C6)院胺基、胺基（Cl-C6)院基、 (Ci-Ce)烷氧基-CO-NH、（Ci-C6)烷胺基-c〇-、（C2-C6)烯基、（ C2-C6)炔基、（ChCd烷胺基、胺基（Ci-C6)烷基、羥基（Ci-C6) 火元基、（C1-C6)院氧基（C1-C6)院基、（C1-C6)醯氧基（C1-C6)院基 、硝基、氛基（Cl-C6)院基、鹵基（Cl_C6)院基、硝基（Cl-C6)院 基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)醯胺基、（C卜 C6)醯胺基（Ci-Cd烷基、（ChCd烷氧基（Ci-C6)醯胺基、胺基（ Ci-C6)酸基、胺基（Ci-C6)醯基（Ci-C6)院基、（c!-c6)院基胺基（ Ci-C6)醯基、（（c!-c6)烷基）2 胺基（Ci-C6)醯基、R15Ri6N_C〇-〇-、R15R16N-C〇-(C 卜 c6)烷基、（Ci-C6)烷基-s(〇）m、R15R16NS(〇）m 、RUSiOXCi-Ce)烷基、R15S(〇）mR16N、R15S(〇）mR16N(Ci-c 6)烷基（其中m爲0、1或2，而R15及R16爲各自獨立選自氫、 或（C I - C 6 )垸基）所取代；或爲下式之基 κ 其中a爲0、1、2、3或4; b、c、e、f及g各自獨立爲〇或1 ; d爲 0、1、2或 3 ; X爲S(〇）n其中11爲〇、1或2 ;氧、羰基或_C( = N_氰基）_ ; 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CR6R7}

II -6 - 1248935 A7 B7

Y爲S(〇）n其中η爲0、 Ζ爲羰基、C(〇）〇-、 R6、R7、R8、R9、R 五、發明說明（4) 1或2 ;或羰基；且 C(〇）NR-或S(0)n其中η爲0、1或2; 1及R11各自獨立爲選自由氫或（Ci-C6 )烷基所組成之基團，其中烷基可任意地被重氫、羥基、胺 基、三氟甲基、（Ci-C6)醯氧基、（Ci-Cd醯胺基、（G-CO烷 胺基、（（C!-C6)烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci-C6)烷基、三氟 甲基（Ci-C6)烷基、硝基、硝基（Ci-CO烷基或（Ci-C6)醯胺基所 取代； R12爲羧基、氰基、胺基、氧基（oxo)、重氫、經基、三 氟甲基、（CVCe)烷基、三氟甲基（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基 、鹵素、（CVC6)醯基、（GVC6)烷胺基、（（Ci-C6)烷基）2胺基、 胺基（Ci-CJ烷基、（Ci-C6)烷氧基-CO-NH、（匕-匕）烷胺基 -C〇-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6)烷胺基、羥基（Ci-C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基（Ci-Ce)烷基、（Ci-Cd 醯氧基（Ci-Cd 烷基、硝基、氰基（Ci-Cd烷基、鹵基（C^Ce)烷基、硝基（Ci-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（Ci-Ce)醯胺基 、（Ci-C6)醯胺基（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基（C丨-c6)醯胺基、 胺基（匕-(：6)醯基、胺基（GVC%)醯基（Ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷基 胺基（Ci-Cd 醯基、（（Ci-Ca)烷基）2 胺基（cvc6)醯基、！^15!^6!^ CO-O— R15R16N-CO-(Ci-C6)^ * ^ R15C(0)NH 、r15〇c(〇）nh 、R15NHC(〇）NH、（Ci-C6):烷基-S(〇）m、（C丨-c6)烷基-S(〇）m -(Ci-Cd烷基、R15R16NS(0)m、RURBNSiOhJCi-Cd烷基、 R15S(〇）mR16N、RHSiOhRWmCi-Ce)烷基（其中 m爲 0、1或 2， 而R15及R16爲各自獨立選自氫、或（Ci-C6)烷基）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一：口、 ϋ ϋ e^i B^i I ϋ ϋ i^i -ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ n I ·ϋ 1_1 ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ I 1248935 Δ7 , Α7 Β7 五、發明說明（5) R2及R3爲各自獨立選自由氫、重氫、胺基、鹵素、羥 基、硝基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、 三氟甲氧基、（Ci-Cd烷基、（Ci-C6)烷氧基、（c^Ci。）環烷基 所組成之基團，其中烷基、烷氧基或環烷基可任意地被一 至三個選自鹵素、羥基、羧基、胺基（Ci-C6)烷硫基、（C!-C6 )烷胺基、（（Ci-C6)烷基）2:胺基、（C5-C9)雜芳基、（C2_C〇雜環 烷基、（C3-C9)環烷基或（C — Cio)芳基之基團所取代；或R2及 R 3各自獨立爲（C 3 - C 1。）環院基、（C 3 - C 1。）環院氧基、（C 1 - C 6 )院 胺基、（（Ci-Cd烷基）2胺基、（Ce-Cio)芳胺基、（Ci-C6)烷硫基 、（C6-Cl。）芳硫基、（Cl-C6)院亞礦酿基、（C6-Cl。）芳亞擴釀基 、（Ci-C6)烷磺醯基、（C6-Ci〇)芳磺醯基、（Ci-C6)醯基、（Ci-C6 )烷氧基-CO-NH、（CVC6)烷胺基-CO-、（C5-C9)雜芳基、（c2-CO雜環烷基或（C6-C!。）芳基，其中雜芳基、雜環烷基及芳基 可任意地被一至三個鹵素、（Ci-C6)烷基、（Ci-Cd烷基 -CO-NH-、（CVC6)院氧基-CO-NH-、（Ci-C6)院基-CO-NH^Ci-c6)烷基、（Ci-Ca)烷氧基-CO-NH-CCi-Cd烷基、（Ci-C6)烷氧基 -CO-NH-(匕-C6)烷氧基、羧基、羧基（C!_C6)烷基、羧基（C!-C6)烷氧基、苄氧羰基（Ci-Cd烷氧基、（CVC6)烷氧羰基（C!-C6 )烷氧基、（C6-C1(〇芳基、胺基、胺基（Ci-Cd烷基、（CM6)烷 氧羰胺基、（C6-C1Q)芳基（C^C%)烷氧羰胺基、（ChCd烷胺基 、（（CiU 烷基）2 胺基、（Ci-Cd 烷胺基（Ci-Cd 烷基、（（Ci-C6) 火兀基）2胺基（Cl-C6)院基、經基、（Cl-C6)院氧基、錢基、殘基 (Ci-C6)烷基、（c!-c6)烷氧羰基、（cvc6)烷氧羰基（Ci-C6)烷基 、（Cj-C6)烷氧基-C〇-NH-、（Ci-C6)烷基-CO-NH-、氰基、（c5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公釐） -8- 1248935 A7 B7 五、發明說明（6) C9)雜環烷基、胺基-CO-NH-、（Ci-Cd 烷胺基-CO-NH·、（（C,-

C6)烷基）2胺基-CO-NH-、 芳胺基-CO-NH-、（C”C6) C6)烷基）2胺基-C〇-NH-(C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C6-Ci。）芳胺基-CO_NH-、（C5-C9)雜 l·院胺基-C〇-NH-(Ci-C6)烷基、（（Cm :i，C6)烷基、（C6-Ci〇)芳胺基-CO-NH-(Ci-C6)烷基、（C5-C9)雜芳胺基-CO-NH^Ci-Cd烷基、（Ci-C6) 烷磺醯基、（C^CO烷磺醯胺基、（CVC6)烷磺醯胺基（CVC6)烷 基、（C — Cio)芳磺醯基、（C — Cio)芳磺醯胺基、（C — Ci。）芳磺醯 胺基（Ci-Cd烷基、（Ci-C6)烷磺醯胺基、（CVC6)烷磺醯胺基（ c!-c6)烷基、（C5-Cd雜芳基或（C2-C0雜環烷基所取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦有關於式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽 。製備上述本發明鹼性化合物之藥學上可接受之酸加成鹽 所使用之酸爲那些形成無毒性之酸加成鹽（亦即含有藥學上 可接受之陰離子之鹽類）者，例如氯化氫、溴化氫、碘化氫 、硝酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、酸磷酸鹽、醋酸 鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸檸檬酸鹽、酒石酸鹽、重酒石 酸鹽、琥珀酸鹽、順-丁烯二酸鹽、反-丁烯二酸鹽、葡萄糖 酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺 酸鹽、P-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（pamoate)[亦即1，1'-伸甲 基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽）]。 本發明亦有關於式I之鹼加成鹽。製備性質上爲酸性之 式I化合物之藥學上可接受之鹼性鹽所使用作爲試劑之化學 鹼爲與此類化合物形成無毒性之鹼鹽者。此類無毒性之鹼 鹽包括（但非受限制之）來自於藥學上可接受之陽離子之鹽類 ，例如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 加成鹽例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲 醇銨及其他藥學上可接受之有機胺 1248935 A7 ___ B7 五、發明說明（7) 鈣及鎂）、銨或水溶性胺 M (meglumine)) ' 及低院 之鹼性鹽類。 使用於此之名詞〃院基〃（除非有其他之指示）包括飽和 單鍵具直鏈或支鏈部分、或二者兼具之碳氫基。 使用於此之名詞〃烷氧基〃包括0 -烷基，其中〃烷基"之 定義如上。 使用於此之名詞〃鹵素〃（除非有其他之指示）包括氟、 氯、溴或碘。 本發明化合物可以含有雙鍵。當此鍵出現時，本發明 化合物即以順式及反式結構及其混合物存在。 除非有其他之指示，在此所提及之烷基及烯基，以及 其他在此所提及之取代基（例如烷氧基）之烷基部分可以是直 鏈或支鏈，並且它們亦可爲環狀（例如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基）或爲直鏈或支鏈並含有環狀部分。 除非有其他之指示，鹵素包括氟、氯、溴及碘。 使用於此之（C2-C%)雜環烷基涉及吡咯啶基、四氫咲喃 基、一氫咲喃基、四氫哌喃基、哌喃基、硫代哌喃基、伸 乙亞胺基（aziridinyl)、環氧乙院基（oxiranyl)、亞甲二氧基（ methylenedioxyl)、晛烯基、異Df唑啶基、1,3-ufn坐卩定_3 -基 、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,3-D比 口坐D疋-1 -基、/\氣吼D定基、硫代嗎福琳基、1，2 -四氫噻D井-2 _ 基、1,3-四氫噻哄-3-基、四氫噻二哄基（ tetrahydrothiadiazinyl)、嗎福啉基、1，2 -四氫二 d井 _2_基、1 3 -!·丨！ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1248935 基、吡唑基、異噻唑基 唑基、四唑基、咪唑基 、1，2,3-鳄二唑基、1，3,5 A7 _____B7_______ 五、發明說明（8) -四氫二哄-1-基、四氫氮呼基（tetrahydroazepinyl)、六氫口比 畊基、晛基、等等。一位此技藝中之通常技術人員將會理 解所述（C2-C0雜環烷基環之連結係經由一碳原子或一 sp3混 成之氮雜原子。 使用於此之（C 2-C9)雜芳基涉及呋喃基、噻吩基、噻唑 噚唑基、異噚唑基、吡咯基、三 1，3，5 -哼二唑基、1，2，4 -鸣二唑基 I 二唑基、1，2,3 —噻二唑基、1，2,4 …噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒啡基、1，2,4-三 畊基、1，2,3-三畊基、1，3,5-三畊基、吡唑[3,4-b]吼啶基、辛 喏啉基（cinnolinyl)、喋啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5Η-[1]吡啶 基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫喧啉-3-基、苯并鸣唑基、 苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異鸣唑基、苯并咪唑基 、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、異吲哚基、吲哚基、吲畊基、吲唑基、異喹啉基、喹 啉基、呔畊基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并噚畊基；等等 。一位此技藝中之通常技術人員將會理解所述（C 2 - C 9 )雜環 烷基環之連結係經由一碳原子或一 sp3混成之氮雜原子。 使用於此之（C — Cl·。）芳基涉及苯基或萘基。 式（I)化合物可以藥學上可接受之型式單獨或與一或多 種另外的調整哺乳動物免疫系統之藥劑合倂或與抗發炎藥 劑合倂投藥。這些藥劑可以包括（但非受限制於）環孢素A( cyclosporin A)(例如善的免疫（Sandimmune ®)或妮諾（ Neoral®))、雷帕黴素（rapamycin)、FK-506(塔羅莉麥斯（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線L· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - A7 1248935 __ B7_ 五、發明說明（9) tacrolimus))、類露呢麥（leflunomide)、去氧斯柏胍靈（ deoxyspergualin)、麥可菲妮雷特（mycophenolate)(例如 Cellcept®)、氮硫匹靈（azathioprine)(例如依妙瑞（Imuran®) )、黛利茹妹（daclizumab)(例如雷那佩斯（Zenapax ® ))、〇KT3 (例如歐瑟晚隆（〇r t h o c 1 ο n e ® ))、A t G a m、阿斯匹靈（a s p i r i η) 、阿賽塌明諾凡（acetaminophen)、依必婆芬（ibuprofen)、妮 婆神（naproxen)、匹羅晚斯坎（piroxicam)，及抗發炎類固醇（ 例如雷妮梭隆（prednisolone)或底晛沙美沙松（dexamethasone) )。這些藥劑可以以同一或分開的給藥形式中之一部分，經 由相同或不同之給藥途徑，及相同或不同之給藥時間表（依 據標準的配藥常規）投與。 本發明化合物包括所有的構形異構物（例如順式及反式 異構物）。本發明化合物具有不對稱中心及因此存在不同之 鏡像及非對映型式。本發明與所有當前的發明化合物之光 學異構物及立體異構物及其混合物之使用有關，並與所有 使用或含有它們之藥學組成物及治療方法有關。在此事項 中，本發明包含E及Z二種結構。式I化合物亦可存在互變異 構體。本發明與所有此類互變異構體及其混合物之使用有 關。 本發明亦包含含有式I化合物之前藥之藥學組成物，本 發明亦包含藉由抑制蛋白質激晦（例如酵素傑萘氏激晦3( Janus Kinase 3))而可治療或預防之治療或預防該失調之方 法，包含投與式I化合物之前藥。具有自由胺基、醯胺基、 羥基或羧基之式I化合物可被轉化爲前藥。前藥包括一胺基 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂·--------I ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12- ,ϋ n Βϋ n ϋ n 1 ϋ ϋ I I _ U48935 A7 --- B7 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸殘基、或一具二或多個（例如二、三或四）胺基酸殘基之聚 呔鏈其以呔鍵共價連結至式I化合物之自由胺基、羥基或羧 酸基上之化合物。此胺基酸殘基包括20個自然出現之胺基 酸，通常以三個字母符號表示，亦包括4 -羥基脯胺酸、羥 基離氨酸、迪摩斯（demosine)、異迪摩斯（isodemosine)、3-甲基組胺酸、娜琳（norvlm)、/3 -丙氨酸、r -胺基丁酸、西 醋琳（c i t r u 11 i n e)、類半胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸（◦ r n i t h i n e )及甲硫胺酸硕。前藥亦包括以經由前藥旁鏈之羰基之碳共 價鍵結至上述式I之取代基之碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺及 烷基酯化合物。 較佳的式I化合物包括該等其中爲a爲0 ; b爲1 ; X爲羰 基；c爲0; d爲0; e爲0;:f爲0;及g爲0者。 其他較佳的式I化合:物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 羰基；c爲0; d爲1; e爲0; f爲0;及g爲〇者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 羰基；c爲1; d爲0; e爲0; f爲0;及g爲〇者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲-C( = N =氰基）-;c爲1 ; d爲0; e爲0; f爲0;及g爲0者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲0 ; c爲0 ;cm〇; e爲 0; f 爲 0; g爲 1 ;及Z爲-C(0)-〇-者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲S( 〇）η; η爲2; c爲0; d爲0; e爲0; f爲〇;及g爲0者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲S( 〇）η; η爲2; c爲0; d爲2; e爲0; f爲1; g爲1;及Z爲羰基者 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248935 A7 ___ B7_____五、發明說明（H) 〇 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲〇 ; b爲1 ; X爲 S(〇）n; η爲2; c爲0; d爲2; e爲0; f爲1;及g爲〇者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲〇 ; b爲1 ; X爲 羰基；c爲1 ; d爲0; e爲1; Y爲S(〇）n; η爲2; f爲0;及g爲〇 者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 S(〇）n; η爲2; c爲1; d爲0; e爲0; f爲0;及g爲〇者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲1 ; b爲1 ; X爲 羰基；c爲1; d爲0; e爲0; f爲0;及g爲0者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 S(〇）n; c爲0; d爲1 ; e爲1 ; Y爲S(〇）n; η爲2; f爲0;及g爲〇 者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 1 ; Y爲S(〇）n; η爲2; f爲1 ;及g爲〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# S(〇）n; C爲0; d爲1; e爲 者。 其他較佳的式I化合 -------訂---------線* 一 物包括該等其中a爲0; b爲1; X爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧；c爲0; d爲1 ; e爲1 ;Y爲S(〇）"；η爲2; f爲1 ;及g爲〇者 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 氧；c爲0; d爲1; e爲1;Y爲S(〇）n; η爲2; f爲〇;及g爲〇者 〇 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 鑛基；c爲1 ; d爲1，e爲1，Y爲S(〇）n; f爲0;及g爲〇者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1248935 A7 B7 五、發明說明（12) 其他較佳的式I化合物包括該等其中a爲0 ; b爲1 ; X爲 羰基；c爲1 ; d爲1 ; e爲1 ; Y爲S(〇）n ; 11爲2 ; f爲1 ;及g爲〇 者。 其他較佳的式I化合物包括該等其中R12爲氰基、三氟甲 基、（C!-C6)烷基、三氟甲基（C^Cd烷基、（Cl_C6)烷胺基、（( c!-c6)烷基）2 胺基、（ChC6)炔基、氰基（Ci_c6)烷基、（Ci-Ce) 烷基-S(〇）m其中m爲〇、1或2者。 特別較佳的式I化合物包括該等其中所述化合物係選自 如下所構成之組群中者：: 甲基-[4 -甲基-1 -(丙烷-1 -磺醯基）-六氫吡啶-3 -基]-(7 Η -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-六 氫吡啶-1-羧酸甲酯； 3.3.3- 三氟- l-{4-甲棊-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4 -基）-胺基]-六氫吡啶-1-基卜丙烷-1-酮； 4 -曱基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-六 氫吼陡-1 -羧酸二甲基醯胺； ({ 4 -甲基-3 -[甲基-(7 Η - D比略並[2，3 - d ]嚼0定-4 -基）-胺基]_ 六氫吡啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯； 3-{4-甲基-3-[甲基-(711-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]- 六氫吡啶-卜基卜3-氧基-丙腈； 3.3.3- 二氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-711-口比略並[2,3-(1 ]口密陡-4 -基）-胺基]-六氫吡B定-1 -基卜丙院-卜酮；. 1-{4-甲基-3-[甲基-(71吡咯並[2,3-(1]嘧啶_4-基）-胺基]- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • --------IT---------^丨»---------------------- -15- 1248935 A7 B7 五、發明說明（13) 六氫吼D定-1 -基卜丁 - 3 -炔-1 -酮； 1-{3-[(5-氯-711-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]-4- 甲基-六氫吡啶-1 -基卜丙烷-1 _酮； 1 - { 3 - [ (5 -氟-7 Η - 口比略並[2,3 - d ]嘧D定-4 -基）-甲基-胺基]-4 -甲基-六氫吡啶-1-基卜丙烷-1-酮； N-氰基-4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 基]-Ν'-丙基-六氫吡啶-1-羧脒（carboxamidine);及 1氰基-4，^3'-三甲基_3-[甲基-(711-吡咯並[2,3-(1]嘧 Π疋-4 -基）-女基]-六氫 D[t d定-1 _ 殘脒（c a r b 0 x a m i d i n e)。 本發明亦有關於用於哺乳動物，包括人類中（a)治療或 預防一種選自器官移植排斥、外物移植、狼瘡、多發性硬 化、風濕性關節炎、牛皮癬、第I型糖脲病及糖脲病之倂發 症、癌症、氣喘、遺傳性過敏症的皮膚炎、自體免疫之甲 狀腺失常、潰瘍性的結腸炎、局部性迴腸炎疾病（Crohn，s disease)、阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease)、白血病及 其他自體免疫疾病之失常或狀態或（b)抑制蛋白質激晦（ piotein kinases)或傑萘氏激腺 3(Janus Kinase 3(JAK3))之藥 學組成物，包括一定量對所述失常或狀態有效之式I化合物 或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之載劑。 本發明亦有關於抑制哺乳動物，包括人類之蛋白質酪 胺酸激晦（protein typrosine kinases)或傑萘氏激晦 3(Janus Kinase 3UAK3))之方法：，包括投與所述哺乳動物有效量之 式I化合物或其藥學上可接受之鹽類。 本發明亦有關於治療或預防哺乳動物，包括人類之一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «.!!!# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1248935 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 種選自器官移植排斥、外物移植、狼瘡、多發性硬化、風 濕性關節炎、牛皮癬、第I型糖脲病及糖脲病之倂發症、癌 症、氣喘、遺傳性過敏症的皮膚炎、自體免疫之甲狀腺失 吊、潰瘍性的結腸炎、局部性迴腸炎疾病（C r 〇 h s d i s e a s e) 、阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease)、白血病及其他自 體免疫疾病之失常或狀態之方法，包括投與所述哺乳動牛勿 一定量對治療所述狀態有效之式I化合物或其藥學上可接受 之鹽類。 本發明之詳細敘述 下述之反應流程說明本發明化合物之製備。除非另_ 其他指示，在反應流程及其後之討論中之R2、R3、R4及 定義如上述。 ! ·!! · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 1248935 A7 五、發明說明（15)

製備A

Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -18- A7 1248935 _ B7 五、發明說明（16)

製備B

3 R 3 R ---------------------訂---------線」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -19- 1248935 A7 _ B7 五、發明說明（17) 程流

3 R

3 R

Lr

XV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 1248935 A7 B7 五、發明說明（18) 流程

IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

--------------------訂·-------1 1 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 A7 1248935 B7 五、發明說明（19) 流程3

3 R if

11#·.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線L· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [248935 A7 __ B7_____五、發明說明（2〇) 在製備A之反應1中，藉由XXI與N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺反應，式XXI之4-氯吡咯並 [2,3-d]嘧啶化合物（其中R爲氫或保護基（例如苯磺醯基或苄 基））被轉化成式XX之4-氯-5-鹵基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物（ 其中Y爲氯、溴或碘）。此反應混合物在氯仿中加熱至迴流 約1小時至約3小時之期間，較佳約1小時。或選擇地，在製 備A之反應1中，藉由XXI與硫酸中之硝酸在約-10°C至約 l〇t之溫度間（較佳約0°C )反應約5分鐘至約15分鐘之時間（ 較佳約10分鐘），式XXI之4-氯吡咯並[2,3-d]嘧啶（其中R爲氫 )被轉化成對應的式X X之4 -氯-5 -硝基吡咯並[2，3 - d ]嘧啶（其 中Y爲硝基）。藉由在種種熟知此項技術者已知之條件（例如 鈀之氫化（palladium hydrogenolysis)或氯化錫（IV)與氫氯酸） 下反應XXI，式XXI之化合物（其中Y爲硝基）被轉化成對應的 式XX之4-氯-5-胺基吡咯並[2,3-d]嘧啶（其中Y爲胺基）。 在製備A之反應2中，藉由在約-78°C之溫度，以N-丁 基鋰處理XX，並使所形成之二陰離子中間物與烷基鹵或苄 基鹵在約-78°C至室溫之溫度間（較佳爲室溫）反應，式XX之 4 -氯-5 -鹵基吡咯並[2，3 - d ]嘧啶化合物（其中R爲氫）被轉化成 對應的式XIX(其中R2爲（CVC6)烷基或苄基）化合物。或選擇 地，所形成之二陰離子物與分子氧反應以形成對應的式XIX 之4-氯-5-羥基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物（其中R2爲羥基）。藉 由在約-78 °C之溫度，以N-丁基鋰處理XX，接著藉由在約 -7 8 °C之溫度下添加氯化鋅。所形成之對應的有機鋅中間物 之後與芳基碘或乙烯基碘在催化量之鈀存在下反應。反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -------訂---------線」 -ϋ n I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- A7 1248935 _ B7__ 五、發明說明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物在約5 0 °C至約8 0 °C之溫度間（較佳約7 0。(：）攪拌約1小 時至約3小時之時間’較佳約1小時。式X X之化合物（其中γ 爲溴或碘且R爲苯磺酸酯:）被轉化成式XIX化合物（其中r 2爲（ C卜C12)芳基或乙烯基）。 在製備A之反應3中，式XIX化合物被轉化成對應的式 X VI化合物。其係藉由下述之方法：在約-7 8 °C之溫度，極 性非質子溶劑（例如四氫呋喃）存在下，以N-丁基鋰、二異丙 基胺化鋰或氫化鈉處理XIX，所形成之二陰離子中間物再與 (a)烷基鹵或苄基鹵於約至室溫之溫度間（較佳-7 8 t )反 應(當R3爲烷基或苄基時）；（b)—醛或酮於約-78t至室溫之 溫度間（較佳-78 t )反應（當R3爲烷氧基時）；及（c)氯化鋅於 約-78t至室溫之溫度間（較佳-7 )反應，所形成之對應的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有機鋅中間物之後與芳基碘或乙烯基碘在催化量之鈀存在 下反應。產生之反應混合物在約50°C至約80°C之溫度間（較 佳約70°C )攪拌約1小時至約3小時之時間，較佳約1小時。或 選擇地，所形成之二陰離子物與分子氧反應以形成對應的 式XVI之4-氯-6·羥基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物（其中R3爲羥 基）。 在製備B之反應1中，根據以上在製備A之反應3中 所述之步驟，式XXI之4-氯吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物被轉化 成對應的式XXII化合物。 在製備B之反應2中，根據以上在製備A之反應1及2 中所述之步驟，式XXII之化合物被轉化成對應的式XVI化合 物0 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248935 A7 _ B7______ 五、發明說明（22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在流程1之反應1中，藉由以苯磺醯氯、苄基氯或苄 基溴於鹼（例如氫化鈉或碳酸鉀）及極性非質子溶劑（例如= 甲基甲醯胺或四氫呋喃）之存在下處理XVII，式XVII之4-氯 吡咯並[2，3 - d ]嘧啶化合物被轉化成對應的式X VI化合物（其 中R爲苯磺醯基或苄基）。該反應混合物在約〇°C至約70°C之 溫度間（較佳約30°C)攪拌約1小時至約3小時之時間，較佳爲 約2小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在流程1之反應2中，藉由式HNR4R5之胺與XVI偶合而 使得式XVI之4-氯吡咯並:[2，3-d]嘧啶化合物被轉化成對應的 式XV之4-胺基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物。此反應在一醇類 溶劑中，例如第三-丁醇、甲醇或乙醇，或在其他高沸點有 機溶劑中，例如二甲基甲醯胺、三乙胺、1，4-二氧六環（M-dioxane)、或1，2-二氯乙烷，於約60°C至約120°C之溫度間， 較佳約80°C進行。典型的反應時間在約2小時至約48小時之 間，較佳約1 6小時。當R5爲含氮之雜環院.基時，每一個氮 原子必須被保護基（例如苄基）保護。R5保護基之去除在適合 該使用中之特別保護基而不會影響吡咯並[2，3-d]嘧啶環上 之R保護基之條件下進行。R5保護基（當爲苄基時）之去除在 一醇類溶齊中，例如乙醇，於氫氣及一催化齊U (例如碳上之 氫氧化鈀）之存在下進行。如此形成之R5含氮雜環烷基可進 一步與種種不同之式II親電子基反應。爲了形成脲，例如異 氰酸酯、胺基甲酸酯及胺甲醯基氯之式II親電子基與雜烷基 之R5氮在例如乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中，於例如碳酸 鈉或鉀之鹼存在下，約20 °C至約lOOt之溫度間反應約24小 -25- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248935 A7 __ B7___ 五、發明說明（23) 時至約72小時之時間。爲了形成醯胺及磺醯胺，例如醯基 氯及磺醯氯之式Π親電子基與雜烷基之R5氮在例如二氯乙烷 之溶劑中例如吡啶之鹼存在下於周遭的溫度反應約1 2小時 至約24小時之時間。醯胺之形成亦可藉由羧酸與雜烷基在 例如1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺之一羰二亞胺存 在下例如二氯乙烷之溶劑中於周遭的溫度反應12-24小時而 完成。爲了形成烷基，例如α，/3 -不飽和醯胺、酸、腈、酯 、及α -鹵基醯胺之式II親電子基與雜烷基之R5氮在例如甲 醇之溶劑中於周遭的溫度反應約1 2小時至約1 8小時之時間 。烷基之形成亦可藉由醛與雜烷基在例如氫氰硼化鈉之還 原劑存在下，例如甲醇之溶劑中，於周遭的溫度反應約1 2 小時至約1 8小時之時間而完成。 在流程1之反應3中，保護基從式XV化合物（其中R爲 苯磺醯基）去除以得到對應之式I化合物，可藉由以例如氫氧 化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼，在例如甲醇.或乙醇之醇類溶 劑，或例如醇/四氫呋喃或醇/水之混合溶劑中處理XV而完 成。此反應在室溫下進行約1 5分鐘至約1小時之時間（較佳30 分鐘）。保護基從式XV化合物（其中R爲苄基）去除，可以銨 中之鈉在約-78 °C之溫度遽理XV約15分鐘至約1小時之時間 而實施。 在流程2之反應1中，根據以上在流程1之反應2中 所述之步驟，式XX之4-氯吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物被轉化 成對應的式XXIV之4-胺基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物。 在流程2之反應2中，藉由XXIV與（a)芳基硼酸反應（當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -------訂---------線— 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1248935 A7 __B7___ 五、發明說明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2爲芳基時），在例如四氫呋喃或二氧六環之非質子溶劑中 ，催化量之鈀（0)存在下在約5 0 °C至約1 〇 〇 °C之溫度間（較佳 約7CTC )，約2小時至約48小時之時間內（較佳約12小時）；（b) 炔基反應（當R2爲炔基時），在催化量之碘化銅（1)及鈀（〇)存 在下，例如二甲基甲醯胺之極性溶劑中，室溫下，約1小時 至約5小時之時間內（較佳約3小時）；（c)烯基或苯乙烯反應（ 當R2爲乙烯基或苯乙烯基時），催化量之鈀存在下於二甲基 甲醯胺、二氧六環或四氫呋喃中，約8 0 °C至約1 0 0 °C之溫度 間（較佳約100°C )，約2小時至約48小時之時間內（較佳約48 小時），式XXIV之4-胺基-5-鹵基吡略並[2，3-d]嘧啶化合物（ 其中R爲苯磺酸酯而Z爲溴或碘）被轉化成對應的式ΧΧΠΙ化 合物。 在流程2之反應3中，根據以上在製備A之反應3中 所述之步驟，式XXIII之化合物被轉化成對應的式XV之化合 物。 . 在流程3之反應1中，根據以上在流程1之反應2中 所述之步驟，式XVII之化合物被轉化成對應的式I化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 機藥以化化鹽量 無爲初明鹼成等 的須最發由加上 樣必是本自酸質 各類法析回之實 種鹽做離者受 一 各此的中後接以 與然意物化可由 可雖滿合轉上藉 物。人混地學係 合類令應單藥鹽 化鹽，反簡爲成 明之藥從而鹼加 發同投式理由酸 本不：物.型處：自之 之種動類劑之物 性種對鹽試者合 鹼多便之性後化 爲許以受鹼化性 上成者接以轉鹼 質形受可後著之 性酸接非之接明 在機可上及並發 有上學物物本 及學藥合合 。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248935 A7 B7 五、發明說明（ 25^ 之 所 挑 彳巳巳 出 來的無機或有機酸在 —^ 水 溶 性 介質 或 適 合 的 有 機 溶 劑 (例如甲醇或乙醇）中處理該鹼性化合物而 很 ;快 地 製 備 〇 在 小 心 蒸 發溶劑後，所要的固 體 鹽 類 可 立即 得 到 0 所 要 的 酸 性 鹽 類 亦可從含有該自由鹼 於 有 機 溶 劑之 溶 液 中 藉 由 加 入 一 適 當 的無機或有機酸至該溶液中而製備。 在 性 質 上爲酸性之本發明化 合 物 可 與 不同 的 藥 學 上 可 接 受 之 陽 離 子形成鹼性鹽。此鹽 類 之 例 子 包括 鹼 金 屬 或 驗 土 金 屬 鹽 而 特別地是鈉及鉀鹽。 追 鹽 類 均以 傳 統 的 技 術 製 備 〇 做 爲 試劑使用以製備本發 明 之 藥 學 上可 接 受 之 鹼 性 鹽 類 之 化 學 鹼爲那些與本發明之 酸 性 化 合 物形 成 非 毒 性 鹼 鹽 JXCL 者 〇 此 非 毒性鹼鹽包括那些來 白 例 如 鈉 、鉀 Λ 鈣 及 鎂 等 等 之 所 謂 的藥學上可接受之陽 離 子 〇 這 鹽 類 可 藉 由 以 含 有 所 要 之 藥學上可接受陽離子 之 水 溶 液 處理 該 對 應 之 酸 性 化 合 物 及之後蒸發所產生之溶液至乾（較佳在減壓下）而 很 快 地 製 備 。或選擇地，它們亦 可 藉 由 混· 合酸 性 化 合 物 之 低 級 醇 類 溶 液及所要之鹼金屬氫 氧 化 物 之後 以 刖 述 相 同 之 方 法 蒸 發 所產生之溶液至乾而 被 製 備 〇 在其 他 實 例 中 較 佳 係 使 用 化學計量之試劑以保 證 反 應 之 完全 及 所 要 最 終 產 物 之 最 大 產率。 本 發 明 組合物可以傳統方法 使 用 — 或 多種 藥 學 上 可 接 受 之 載 劑 而 製成配方。因此，本 發 明 之 活 性化 合 物 可 製 成 供 □ 服 、 頰 的、鼻內的、腸胃外E 的( :例 如 靜脈 內 的 、 肌 肉 內 的 或 皮 下 的）或直腸投藥之配方 或 適 合 吸 入或 吹 氣 投 藥 之 形 式 〇 本 發 明之活性化合物亦可製成供持細 ί傳送 :之 ，配 :方 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28 - Ϊ248935 A7 B7 1、發明說明（29 爲了 口服投藥’藥學組成物可取例如藥片或膠囊之形 式，其藉由傳統方法以藥學上可接受之賦形劑（例如結合劑（ 例如前明膠玉脒澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維 素）；塡料（例如乳糖、微結晶之纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（ 例如硬脂酸鎂、滑石或矽土）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱 粉羥乙酸鈉）；潤濕劑（例如月桂基硫酸鈉））製備。藥片可以 技藝上習知之方法包衣。爲了 口服投藥之液體之製備可取 例如溶液、糖漿或懸浮液之形式，或它們可以乾燥產物之 形式呈現以便在使用前與水或其他適合之和藥物形成組成 物。此液體調劑可以傳統方法以藥學上可接受之添加物（例 如懸浮齊U (例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪） ;乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性和藥物（例如杏 仁油、油酯類或乙醇）；:及防腐劑（例如對-羥基苯甲酸甲基 或丙基酯或山梨酸））製備。 爲了經頰投藥，組成物可採取藥片或錠劑之形式而以 傳統方法配製。 本發明之活性化合物可製成供腸胃外注射投藥，包括 使用傳統插入導管或導脲管技術或灌入之配方。用於注射 之配方可與一添加之防腐劑以單位給藥形式呈現，例如在 注射液瓶中或在複數給藥之容器中。組成物可採取如在油 性或水性和藥物中之懸浮液、溶液或乳液形式，並可含有 製成配方之試劑例如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或選擇 地，活性成分可爲粉狀形式以便在使用前與適當之和藥物（ 例如無菌無熱原之水）重新構成組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

— — — — — — — — I --I----— I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 29 _ 1248935 A7 —____ B7 五、發明說明（27) 本發明之活性化合物亦可製成直腸的組合物配方例如 栓劑或滯留灌腸劑，例如含有傳統栓劑之鹼如可可油或其 他苷油酯。 爲了鼻內給藥或以吸入給藥，本發明之活性化合物可 以溶液或懸浮液形式從一由病人擠壓或用啷筒抽吸之噴霧 容器之泵或以一氣霧劑噴霧形式從一加壓容器或一噴霧器 方便地傳送，其係使用一適合的推進物，例如二氯二氟甲 烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適之 氣體。在一加壓氣霧劑之實例中，給藥單位可以藉由提供 一個閥而決定之以便傳送一個經計量之量。加壓容器或噴 霧器可含有一活性化合物之溶液或懸浮液。用於一吸入器 或吹藥器之膠囊及藥筒（cartndge)(例如以明膠製造）可以一 含有本發明化合物及一合適的粉末基料（例如乳糖或澱粉）之 粉末混和物配製。 本發明活性化合物口服、腸胃外的或頰的給藥至普通 成人以治療以上所提到情況（例如風濕性關節炎）之一推薦劑 量爲可被投藥（例如每天1至4次）之每單位劑量〇_ 1至1 000毫 晛活性成分。 治療普通成人以上所提到情況（例如氣喘病）之氣霧劑配 方較佳是安排每一計量劑量或一氣霧噴量含有20# g至1〇〇〇 g本發明化合物。每天使用氣霧劑之總劑量將爲0.1 mg至 lOOOmg。每天可投藥多次，例如2、3、4或8次’每次給例 如1、2或3劑量。 式（I)化合物以藥學上可接受之形式或單獨或與一或多 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

· ϋ n ϋ I ϋ ϋ H^-Γσ，· ϋ I ϋ H ϋ ϋ 1 I ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ H ϋ I I ϋ ^1 I I ϋ I ϋ ϋ ϋ .1 ϋ ϋ I

[248935 A7 ____ 五、發明說明（28) 個額外的調整哺乳動物免疫系統藥劑合倂或與抗發炎藥劑 合倂投藥，該藥劑可以包括（但非受限於）環孢素A( cyclosporin A)(例如善的免疫（Sandimmune®)或妮諾（

Neoral ® ))、雷帕黴素（rapamycin)、FK-506(塔羅莉麥斯（ tacrolimus))、類露呢麥（leflunomide)、去氧斯柏胍靈（ deoxyspergualin)、麥可菲妮雷特（mycophenolate)(例如 Cellcept®)、氮硫匹靈（azathioprine)(例如依妙瑞（Imuran®) )、黛利茹妹（daclizumab)(例如雷那佩斯（Zenapax ® ))、0KT3 (例如歐瑟晛隆（Orthoclone ®))、AtGam、阿斯匹靈（aspirin) 、阿賽塌明諾凡（acetaminophen)、依必婆芬（ibuprofen)、妮 婆神（n a p r ο X e η)、匹羅晚斯坎（p i r 〇 x i c a m)，及抗發炎類固醇（ 例如雷妮梭隆（P r e d n i s ο 1 ο n e)或底晚沙美沙松（d e x a m e t h a s ο n e) );且這些藥劑可以以同一或分開的給藥形式中之一部分， 經由相同或不同之給藥途徑，及相同或不同之給藥時間表（ 依據標準的配藥常規）投與。 FK-506(塔羅莉麥斯（tacrolimus))以0.10-0.15毫晛/公斤 體重，在手術後的第一個4 8小時內每1 2小時口服一次。劑 量以血淸中塔羅莉麥斯（Tacrolimus)波谷高度監控。 環孢素 A(cyclosporin A)(善的免疫（Sandimmune ®) 口服 或靜脈給藥的配方，或妮諾（Neoral ® )，口服溶液或膠囊） 以5毫晛/公斤體重，在手術後的48小時內每12小時口服一次 。劑量以血中環孢素A(Cycl〇sponn A)波谷高度監控。 活性藥劑可根據此技藝中普通技術人員所熟知之方法 製成供持續傳送之配方。此配方之實例可在美國專利3,5 3 8, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --I I I I I ^ ·11111111 I - I - I —------------------ 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 1248935 A7 B7 式I化合物或其藥學 3(Janus Kinase 3)能力 五、發明說明（29) 214、4,060,598、4，1 73,626、3，1 1 9,742 及 3,492,397 中發現 I上可接受之鹽類之抑制傑萘氏激臈 及因此證明其在治療以傑萘氏激 晦3爲特徵之失調或情況之效果可以如下之活體外（in vhro )試驗顯現。 生物學的試驗 JAK3UH : GST)酵素試驗 JAK3激膽試驗係使用一在經巴氏病毒（baculovirus)感染 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之SF9細胞表現而以在麩 胱苷呔-瓊酯糖（glutathione- S e p a h a r 〇 s e)上之親和性色層分析法純化之蛋白質（一 G S T融 合 蛋白質及人類MK3之催化區域）。用於此反應之基質爲聚 -麩氨酸-酪氨酸（PGT(4 : 其係以 100 // g/ml 37°C 塗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)，西格瑪（Sigma)目錄 # P0275)， 佈在Nunc Maxi Sorp板上過夜。塗 佈後之早晨，該板被淸洗三次且MK3被加至含100 μ 1激晦 緩衝液（50mM HEPES，pH 7.3，125 mM NaCl，24 mM MgC12) + 0.2//M ATP+1 mM Na正釩酸鹽）之此畊孔中。此反 應在室溫下進行30分鐘且該板被淸洗多於三次。在畊孔中 磷酸化酪氨酸之含量以標準ELISA試驗使用一抗磷酪氨酸抗 體（ICNPY20，cat.#69-151-l)測量。 人類IL-2依賴T-細胞胚胞增殖之抑制 此篩選測量化合物在活體外（in V1tr〇)IL-2依賴T-細胞胚 胞增殖之抑制效果。因爲經由IL-2接受器之信號發出需要 MK_；3 ， JAK_；3之細胞活性抑制劑可會g抑制依賴T-細胞胚 ^ ·11111111 --I----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1248935 A7 _ B7____ 五、發明說明（3〇) 胞增殖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於此試驗之細胞從新鮮人類血液中離析出來。使用 Accuspin 378{6111_則81:〇?34116-1077(西格瑪（31211^)#八7054)分 離此單核細胞後’使用L y m p h 〇 - K w i k T (〇n e L a m b d a，I n c.， 目錄# LK-5 0T)以負向選擇方法離析初級的人類T-細胞。T-細胞以1-2 x 106/ml在培養基（Media)(PRMI +10%加熱使鈍 化之小牛胎血淸（Hyclone:目錄# A-1 111-L) + 1%盤尼西啉（ Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin)(Gibco))培養並添加 10 // g/ ml PHA(Murex Diagnostics，目錄 # HA 16)以誘導增殖。於 5% C〇 2 3 7 °C三天後，細胞在培養基中淸洗三次，再懸浮一 密度1-2 X 106細胞/ml於加上100單位/毫升之人類重組IL-2( R&D系統，目錄# 202-IL)之培養基（Media)中。一週後此 細胞爲IL-2依賴且藉由每週二次供給等體積之培養基（ Media)+ 100單位/毫升IL-2之方法可維持三週以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲試驗測試化合物抑制IL-2依賴T-細胞增殖之能力，IL -2依賴細胞被淸洗三次，再懸浮於培養基並且之後平舖（ 50,000細胞/哄孔/0.1毫升）於一平底（？1&1:-13〇1:1:〇11〇96-哄孔微 滴定盤（Falcon # 35 3075)。從一 10mM測試化合物於DMS0之 母液中，自10// Μ開始連續2-倍稀釋之化.合物被加至一式三 份的畊孔中。一小時後，10單位/毫升IL-2被加至每一測試 畊孔中。平盤之後在37 °C、5% C〇2培養72小時。之後平盤 用脈衝輸送3H-胸腺嘧啶核苷（0.5 # CW畊孔）（NEN目錄 # NET-027A)，並培養一另外之18小時。培養盤之後以一 96 -哄孔平盤收穫者（96-well plate harvester)收穫。而"Η -胸腺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 33 - 1248935 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ________ B7_五、發明說明（31) 嘧啶核苷被倂入增殖細胞中之量以一Packard Top Count閃 爍計數器決定。數據以增殖抑制％對測試化合物濃度繪圖 之方法分析。IC5〇値（// M)由此圖中決定。 以下實例說明本發明化合物之製備但它並非因此侷限 於此細節。熔點並未校正。NMR數據以每百萬分之部分（ parts per milli〇n((5))記述並以樣品溶劑（重氫氯仿，除非另 有具體指定）中之重氫鎖定信號（deuterium lock signal)爲參 考値。商業的試劑使用時未進一步純化。THF係指四氫呋喃 。DMF係指N，N-二甲基甲醯胺。低解析度質譜（Low Resolution Mass Spectra(LRMS))記錄於 Hewlett Packard 5 9 8 9 ®，使用化學離子化（銨）方法，或核子融合（或微質量） 大氣壓化學離子化（Fisons (或 Micro Mass)Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI))平臺（使用 50/50 乙腈 / 水 混合物與0 · 1 %甲酸之作爲離子化試劑）。室溫或周遭的溫度 係指 20-25 t。實例11-{4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]- 六氫吡啶-1 -基卜乙酮 方法A (1-苄基-4-甲基-六氫吡啶-3-基）-甲基-胺 1-卡基-4-甲基-六氫D比D定-3-丽（2.3晚，11.5毫莫耳）（以 Iono，M.A.及 Damia，G.，Tetrahedron，26，55 1 9( 1 970)及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 -------訂---------線」 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1248935 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32) Grieco et al·，Journal of the American Chemical Society， 107，1 768( 1 985)，（使用5%甲醇做爲共溶劑修飾之）（二參考文 獻全部倂入以作爲參考）之方法製備）溶於2 3毫升含2 Μ甲胺 於四氫呋喃之攪拌溶液中加入1.4毫升（23毫莫耳）之醋酸而 所產生之混合物在密封試管中室溫下攪拌1 6小時。加入三 乙醯氧基硼氫化鈉（4.9晛，23毫莫耳）而此新混合物在室溫 下密封試管中攪拌24小時，其時，反應以加入1 Ν氫氧化鈉（ 50毫升）而終止。反應混合物之後以乙醚3 X 80毫升萃取， 所合倂之乙醚層在硫酸鈉（Na2S〇4)上乾燥並在真空下濃縮至 乾得到1.7晛（69% )白色固體之標題化合物。LRMS : 219.1( M+1)。 方法B (1_苄基-4-甲基-六氫吡啶-3-基）-甲基- (7H-吡咯並[2,3… ]嘧啶-4-基）-胺 含有4-氯吡咯並[2,3-〇1]嘧啶（2.4晛，15.9毫莫耳）（以 oc.，82，1 3 1 ( 1 960)(該參考文獻全部 製備）與溶於2當量三乙胺中之得至 .95毫莫耳）之溶液在密封試管中加 至室溫並在減壓下濃縮，此殘餘物 ;3%甲醇於二氯甲烷中）純化得到

Davoll, J. Am. Chem. 倂入以作爲參考）之方法 方法 A之產物（1 . 7晛，7 熱100°C 3天。隨後冷卻 以急驟色層分析法（矽土 1.3P克（5 0% )無色油狀之標題化合物。LRMS : 336·1(Μ+1)。

方法C 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # ^OJ-1 n ϋ I ί ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ ^1 1__1 I I ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ 1248935 A7 B7 五、發明說明（33) 甲基- (4-甲基-六氫吡啶-3-基）-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4 -基）-胺 溶於15毫升乙醇中之得至方法B之產物（0.7晛，2.19毫 莫耳）中加入1.5毫升2N氫氯酸而此反應混合物以氮氣淨化而 除氣。之後於反應混合物中加入0.5晛20%碳上氫氧化鈀（50 %水）（阿德力奇（Aldrich))而所產生之反應混合物在50psi氫 氣下室溫中搖動（Parr-Shaker)二天。經砂藻土（Celite)過濾之 反應混合物在真空下濃縮至乾而此殘餘物以急驟色層分析 法（矽土； 5%甲醇於二氯甲烷中）純化得到0.48晛（90% )之標 題化合物。LRMS : 246.1:(M+1)。

方法D 1-M-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-六氫吡啶-1 -基卜乙酮 溶於5毫升10: 1二氯甲烷/吼啶中之得至方法C之產物（ 0.03晛，0.114毫莫耳）之攪拌溶液中加入（0.018晛，0.228毫 莫耳）乙醯氯且所產生之混合物在室溫下攪拌18小時。此反 應混合物之後在二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉（NaHCO3)中分配（ p a r t i 11 ο η)。有機層再以飽和N a H C ◦ 3淸洗，在硫酸鈉上乾燥 並在真空下濃縮至乾。殘餘物以製備用薄層色層分析法（ PTLC)(矽土； 4%甲醇於二氯甲烷中）純化得到0.005毫晛（15 % )無色油狀之標題化合物。LRMS : 288·1(Μ+1)。 實例2-26之標題化合物係藉由與實例1所述相似之方法 製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------^---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 1248935 A7 __B7五、發明說明（34) 實例2 [1-(2-胺基-乙磺醯基）-4 -甲基-六氫吡啶-3-基]-甲基_(7h -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1 - (2 -胺基-乙磺醯基）-4 -甲基-六氫吡啶-3 -基]-甲基-胺 。LRMS : 3 5 3。 實例3 (1-乙磺醯基-4-甲基 '，3-d]嘧啶-4-基）-胺 (1-乙磺醯基-4-甲基 3 3 8 ° 實例4 -六氫吡啶-3-基）-甲基-(7H-吡咯並[2

六氫吡啶-3-基）-甲基-胺。LRMS

[1 - (丁院-1 -磺醯基）-4 -甲基·六氫D比d定-3 _基]-甲基—（7 η -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1 - (丁院-1 -磺醯基）-4 -甲基-六氫吡卩定-3 _基]_甲基_胺。 LRMS: 366。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例5 4-甲基-3-[甲基-(7H_ 氫吡啶-1-羧酸異丁酯 4 -甲基-3 -甲基胺基-六氣吼B定-1、_ _ 丁酯。LRMS 346 ° 吡咯並[2，3 - dl D农… ]L、11 疋-4-基）-胺基]-六 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 I -------- •37- 1248935 A7 B7 五、發明說明（35) 實例 N-(2-{4-甲基-3-[甲基- (7H·吡咯並[2,3-d]嘧啶_4_基卜胺 卜乙基）-丙醯胺 胺基-六氫吼D定-1 -擴醯基）_乙基]_丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-氣吼卩疋-1 -擴釀基 N-[2-(4-甲基-3-甲基 醯胺。LRMS ·· 409。 實例7 (2-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基] -六氫吡啶-1-磺醯基卜乙基）-胺基甲酸甲酯 [2-(4-甲基-3_甲基胺基-六氫吡啶-1-磺醯基）_乙基]_胺基 甲酸甲酯。LRMS : 41 1 實例8 N-(2-{4 -甲基-3-[甲基- (7Η·〇比略並[2,3-d]D密D定-4-基）-胺 基]-六氫吡啶-1-磺醯基}-乙基）-異丁醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-卜磺醯基）-乙基]-異 丁 醯胺。LRMS : 423。 實例9 (1-甲磺醯基-六氫吡Π定-3-基）-甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧 D足-4 -基）-胺 (1-甲磺醯基-六氫吡D定-3-基）-甲基-胺。LRMS : 310 -38- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248935 五、 發明說明（36) 實例1 0 A7 B7 啶-3-基）-甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧 (1-乙磺醯基-六氫吡 啶-4-基）_胺 (1-乙磺醯基-六氫吡卩定-3-基）-甲基-胺。LRMS : 324 實例1 1 甲基-[1-(丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-(7H-吡咯並[2 ，3-d]嘧啶-4-基）-胺 (1-丙磺醯基-六氫吡D定-3-基）-甲基-胺。LRMS : 3 3 8。 實例1 2 六氫吡啶-3-基]-甲基- (7H-吡咯並[2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1-( 丁烷-1-磺醯基）-，3-d]嘧啶_4_基）-胺 (1-丁磺醯基-六氫吡D定-3-基）-甲基-胺。LRMS : 352。 實例1 3 2.2- 二甲基-屮（2-{4-甲基-3-[甲基-(711-哦咯並[2,3-0]嘧 啶-4-基）-胺基]-六氫吡啶-1_磺醯基卜乙基）_丙醯胺 2.2- 二甲基-N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1-磺醯 基）-乙基]-丙醯胺。LRMS : 437。 實例1 4 3-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）胺基]-六氫吡啶-1-基卜3-氧基-丙腈 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- — — — — — — — II —^9— — — — — — —-----— II_________ 1248935 A7 ______B7_五、發明說明（37) 3-(4 -甲基-3-甲基胺基-六氫D比d定-i_基）_3_氧基-丙腈 LRMS : 313。 實例1 5 (3-{4-甲基-3-[甲基-(711-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基] -氣吼卩疋-1 -基丨· 3 -氧基-丙基）—胺基甲酸第三丁醋 [3-(4 -甲基-3-甲基胺基-六氫D比π定_丨_基）_3_氧基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯。LRMS : 417。 實例1 6 甲基-[4 -甲基-1 -(丙院-1 -磺醯基）_六氫π比υ定-3 -基]-(7 Η -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 甲基-[4 -甲基-1 -(丙院-1 -擴醯基）-六氫d比D定-3 -基]-胺。 LRMS ： 3 5 2。 實例1 7 3 -月女基- l- {4 -甲基-3-[甲基- (7H -口比略並[2,3-d] 口密口疋-4-基） :丙烷-1-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -------訂---------線— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -胺基]-六氫吡啶-1-基}-3-胺基-1-(4-甲基-3 酮。LRMS : 317 實例1 8 +-甲基胺基-六氫吼D定-1 -基）-丙院-1 - 2-甲氧基- 甲基-3-[甲基- (7H·吼咯並[2,3-d]嘧啶-4- 基）-胺基]-六氫吡啶-1-基卜乙酮 -^1 ^1 ϋ H ·1 i_i ϋ ϋ ·ϋ ϋ I ϋ ϋ _ 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40- 1248935 A7 B7 五、發明說明（3θ) Ν-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1_基）-2-氧基-乙基] -乙醯胺。LRMS : 345。 實例23 3 -乙氧基-1 - { 4 -甲基3 -[甲基-(7 Η -吡咯並[2，3 - d ]嘧啶-4 -基）-胺基]-六氫吡啶-1-基丙烷-卜酮 3-乙氧基-1-(4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1-基）-丙烷-1 -酮。LRMS : 346。 l! — f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例24 4-甲基-3-[甲基-(7H: 氫吡啶-1-羧酸甲基醯胺 4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1-羧酸甲基醯胺。LRMS ：303 ° 實例25 4-甲基-3-[甲基-(711-吡咯並[2,3-〇1]嘧啶-4-基）-胺基]-六 氫吡啶-1-羧酸二乙基醯胺 4-甲基-3-甲基胺基-六氫吡啶-1-羧酸二乙基醯胺。 LRMS ： 345。 -吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-六

-------訂---------I 實例26 甲基-[4-甲基-1-(2-甲胺基-乙擴醯基）_六氬D比D定-3-基]-( 71吡咯並[2,3-糾嘧啶-4-基）-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 1248935 A7 _ B7_ 五、發明說明（4〇) 甲基-[4-甲基-1-(2-甲胺基-乙磺醯基）-六氫吡啶-3-基]-胺。LRMS : 367。 — — — — — 1!!!·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1248935 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件玛/\ 第89 1 259 1 8號專利申請本^ 中文申請專利範圍修正本 __民國93年7月26日修正 1.一種式I化合物 V·

R3 或其藥學上可接受之鹽類，其中 R1爲如下式之基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中y爲0， R4爲、（CVC6)烷基； R5爲六氫吡啶基，其在氮上經下式II基團取代且可隨意 進一步爲一個（CVC6)烷基取代， . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248935 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X, (CR6r7)〆

(CR9R10)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中a爲Ο、1、2或3 ; b、c、e、f及g各自獨立爲〇或1 ; d爲 0、1、2或 3 ; X爲S〇2、氧或羰基； Y爲S(〇）n其中η爲0、1或2;或羰基；且 Z爲羰基、C(〇）〇-或S〇2 ; R6、R7、Rs、R9、R]°及R11各自獨立選自氫或（CVCO烷基 R12爲羧基、氰基、胺基、（CVC%)烷基、CF3、 （CVC6)烷 胺基、二（（Ci-C6)烷基）胺基、二（（Ci-C6)烷基）胺基-(c !-匕）烷基、（C】-C〇烷氧基（CVC6)烷基或（cvc〇)烷胺基 -(CVC6)烷基；且 R2及R3均爲氫。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0; b爲1; X爲羰基；c爲〇; d爲〇; e爲0 ;f爲0 ;及g爲0。 · 3 ·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可·接 受之鹽類，其中a爲0; b爲1; X爲羰基；c爲〇; 4爲1; 6爲〇 ，（爲^)，及g爲0。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248935 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲〇 ; b爲1 ; X爲羰基；〇爲丨；d爲0 ; e爲0 ，f爲0，及g爲〇。 5 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲〇 ; b爲0 ; c爲0 ; d爲0 ; e爲〇 ; f爲〇 ; g爲 1，及Z爲-C(〇）-〇-。 6·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中&爲〇; b爲1; X爲S〇2; c爲〇; d爲〇; e爲0; f 爲0，及g爲0。 7 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中&爲〇 ; b爲1 ; X爲S〇2 ; c爲〇 ; 3爲2 ; e爲0 ; f 爲1，g爲1 ;及Z爲羰基。 8.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲〇，· b爲1 ; X爲S〇2，· c爲〇 ; d爲2 ; e爲0 ;f爲】，及g爲〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲〇，· b爲1 ; X爲羰基，· c爲丨；d爲〇 ; e爲1 ，Y爲S (〇）η ; η爲2 ; f爲〇 ;及g爲〇。 10.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲〇 ; b爲1 ; X爲.S〇2 ; c爲} ; d爲〇 ; e爲0 ，£爲0，及g爲〇。 1 1 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類’其中a爲1; b爲1; X爲羰基；c爲1; 1爲〇; e爲〇 ;f爲0 ;及g爲〇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248935 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0 ; b爲1 ; X S〇2 ; c爲〇 ; 4爲1 ; 6爲1 ; γ 爲S(〇）n，η爲2，f爲0，及g爲〇。 1 3 ·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0;b爲1;X爲3〇2;(：爲〇;(；1爲1、2或3 ，6爲1，Y爲S(〇）n，η爲2; f爲1 ;及g爲0。 1 4 ·根據申§靑專利範圍第1項之式I化合物或宜藥學上可接 受之鹽類’其中a爲0，b爲1; X爲氧，c爲〇; j爲1、2或3; e 爲1，Y爲S(〇）n，η爲2，f爲1 ;及g爲0。 1 5 ·根據申g靑專利$b圍第1項之式I化合物或意藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0; b爲1; X爲氧；c爲〇，·（1爲1、2，3; e 爲1，Y爲S(〇）n，η爲2，f爲0;及g爲0。 16.根據申|靑專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0; b爲1; X爲羰基；c爲1; 3爲丨、2或3 ;€爲1 ; Y爲S(〇）n ; f爲0 ;及g爲0。 17·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其中a爲0; b爲1 ; X爲鑛基；c爲1 ; d爲丨、2或3 ，£爲1，Y爲S(〇）n，η爲2; f爲1，及S爲0。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類，其係選自下列者： 甲基-[4 -甲基-1-(丙院-1-磺醯基）-六氫D比π定、％基]比 咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； 4 -甲基-3 -[甲基-(7 Η -吡略並[2，3 - d ]嚼B定-4 -基.）_胺基卜六 氫吡啶-卜羧酸甲酯； ^4 ---—--- : ： -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1248935 A8 B8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 氫吡啶-1-羧酸甲酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 3,3,3·三氟- ΐ_{4·甲基-3-[甲基- (7H-D比咯並[2,3-d]嘧D定-4_基）-胺基卜六氫吡啶-〗-基卜丙烷-丨·酮； 4-甲基·3_[甲基- (7Η·吡咯並[2,3-d]嘧啶-4_基）_胺基]_六 氫卩比啶· 1-羧酸二甲基醯胺； 3-{4-甲基-3-[甲基-(7：9-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]- 六氫卩比啶-1-基卜3_氧基-丙腈；及 1-{4-甲基-3-[甲基-(7}1-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基]-六氫吡啶-1·基卜丁-3-炔-1-酮。 19.根據申請專利範圍第1項之.式I化合物或其藥學上可 接受之鹽類’其係用於抑制哺乳動物，包括人類之蛋白質 激胸或傑萘氏激膽3(ΜΚ3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20·根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可 接受之鹽類，其係用於治療或預防哺乳動物，包括人類之 一種選自器官移植排斥、外物移植、狼瘡、多發性硬化、 風濕性關節炎、牛皮癬、第I型糖脲病及糖脲病之倂發症、 癌症、氣喘、遺傳性過敏症的皮膚炎、自體免疫之甲狀腺 失常、潰瘍性的結腸炎、局部性迴腸炎疾病（Crohn、disea se)、阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease)、白血病及其他 自體免疫疾病之失常或狀態。 21.根據如申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學 上可接受之鹽類，其中該化合物係爲3— {4 一甲基一3— [甲 基一（7H -吡咯並[2，3 - d]嘧啶一 4一基）—胺基]一六氫 吡啶一 1 一基）一 3 —氧基一丙腈。 本抵張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公麓) ： ABCD 1248935 v、申請專利範圍 22.根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可 接受之鹽類， 其中 R]爲如下式之基

R3

-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇

其中y爲0， R4爲（Ci-Cd烷基； R5爲六氫吡啶基，其在氮上經下式基團取代且可隨意 進一步爲一個（已-匕）烷基取代， 12 (CR9R10)d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 ·