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TW404945B - Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease - Google Patents

Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease Download PDF

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TW404945B
TW404945B TW085104278A TW85104278A TW404945B TW 404945 B TW404945 B TW 404945B TW 085104278 A TW085104278 A TW 085104278A TW 85104278 A TW85104278 A TW 85104278A TW 404945 B TW404945 B TW 404945B
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TW
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phenyl
butyl
compound
hydroxy
ipsilateral
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Application number
TW085104278A
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English (en)
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Roger D Tung
Govinda Rao Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharma
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Description

404945 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（1 ) 發明之技術範圍 二、 本發明係有關爲天冬胺醯蛋白酶^制一士新釋磺醯释g 。於一具體實施例中，本發明係有關以特殊結構及物化特 性爲特徵之新穎之HIV天冬胺醯蛋白酶抑制劑類。本發明 亦有關含此等化合物之醫藥組合物。本發明之化合物及醫 藥组合物特別適宜抑制ΗIV -1及ΗIV - 2蛋白酶活性，且因 此可有利地用爲對抗HIV-1及HIV-2病毒之抗病毒劑。本 發明亦有關使用本發明化合物抑制HI V天冬胺醯蛋白酶之 活性之方法。 發明背景 人類免疫缺乏病毒（"HI V")爲後天免疫缺乏症候群 (AIDS )·...以免疫系統特別是CD4 + T細胞之破壞，伴隨 對機會感染之感受性爲特徵之疾病____及其前驅體AIDS有 .關之複合症（·· ARC ")..··以如頑固全身性淋巴腺病、發熱 及體重減輕等症候爲特徵之症候群....之病原體。 如同於數種其他倒逆病毒之情形，HIV編碼於形成感染 性病毒粒子所須之過程中進行前驅體多肽之轉譯後裂解之 蛋白酶之製造（S_ Crawford等人，於j. Virol., 53, p. 899 (1985)中之"於其洛尼氏鼠類白血病病毒之ρ〇ι基 因之5'部分中之刪除突變阻斷gag及pol聚蛋白之蛋白水解 處理。过些基因產物包括編碼病毒粒子RNA -依賴性之 DNA聚合酶（反轉錄酶）之、核酸内切酶、HIV蛋白酶 及编碼病毒粒子之核心蛋白質之gag(H, Toh等人於 Ε Μ B 0 J二，4’ ρ.1267 (1985)中之"果罐轉位遺傳因子 -4- II 装 II— 訂 I^· (請„先聞讀究面之注^'項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 404945 at ____ B7五、發明説明（2 ) 17.6之推疋聚合酶及莫洛尼氏鼠類白血病病毒ρ〇1基因產 物之間之在、切結構類似處；L. H. Pearl等人於Nature, pp.329-35 1 ( 1987)中之"倒逆病毒蛋白酶之結構模式"， M.D. Power等人於 gcience, 23 1，p. 1 507 (1 986)中之 "D型猿猴後天免疫缺乏症候群倒逆病毒Srv-1之核苷酸序 列”。 已設計許多合成之抗病毒劑以HIV複製循環中之各種階 段爲標的。此等之劑包括封阻病毒之結合於CD4 + T-淋巴 球（例如可溶性CD4)之化合物，及藉由抑制病毒反轉錄酶 (例如滴達諾辛（didanosine)及紀多呋啶（zidovudine) (AZT)干擾病毒複製及抑制病毒dnA之整合成細胞DAN 之化合物（M.S. Hirsh及 R.T. D'Aqulia於 N. Eng. J. 逆?1，328, ρ·1686 ( 1993)中之"人類免疫缺乏病毒感染 之治療"）。然而，此等主要針對病毒複製之早期之劑，並 不阻止慢性感染之細胞中感染性病毒之製造。再者，一些 此等之劑以有效量之投藥已導致細胞毒性及不想要之副作 用如貧血及骨髓抑制作用。 最近，抗病毒藥設計集中注意於創造藉由干擾病毒多蛋 白質前驅體之加工而抑制感染性病毒粒子之形成之化合物 。這些前驅體蛋白質之加工須要爲複製所必須之病毒编碼 之蛋白酶之作用（Kohl，N.E.等人於Proc. Natl. Acad. USA, 85，ρ·4686 (1988)中之"活性 HIV蛋白酶爲 病毒之感染性所須"）。ΗIV蛋白酶抑制作用之抗病毒潛能 已用肽之抑制劑證明。然而，此種肽之化合物，典型地爲 ^———^1 I— In —^ϋ n 1 HI til i^n nn ^^1« 4¾-$ (請尤閲讀背•面之注^K項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 _404945_b7五、發明説明（3 ) _ '— 大且複雜之分子’易於顯現差之生物可用率，且_般地 符合口服。於是，對於能有效地抑制病毒蛋白酶之作用2 化合物，及對於用爲防止及處理慢性與急性病毒感染之^ 之須求仍然存在。此等之劑可預期以其自己之名義作爲有 效之治療劑。此外，因前述之抗倒逆病毒劑作用於病毒生 命循環之分開之階段’投予此等劑之組合，可預期造成辦 加療效。 發明概要 本發明提供有用爲天冬胺睡蛋白酶特別是Hiv天久胺酿 蛋白酶之抑制劑之新穎化合物類及其藥用衍生物。這些化 合物可單用或與其他治療或預防劑如抗病毒劑、抗生素、 免疫調整劑或疫苗併用，供治療或預防病毒感染。 根據較佳具體實施例’本發明化合物能抑制人類CD4+ 細胞包括τ-細胞單細胞系包括巨噬細胞及樹狀細胞及其他 受鈉細胞中之HIV病毒之複製。此等化合物有用的作爲治 療及預防被可致成無症候之感染、與AIDS有關之複合症 ("ARC")、後天免疫缺乏症候群（"AIDS")或類似之免疫 系統疾病之HIV-1及有關之病毒感染。 本發明之主要目的爲提供爲天冬胺醯蛋白酶抑制劑，特 別是ΗIV天冬胺酷蛋白酶抑制劑之新穎之績驢胺類。此新 穎之磺醯胺類由式I表示： D ΟΗ Ό A-rI—NH-CH-CH-CH2—Ν—S02—Ε ⑴ 式中 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 .I - I— 1^1 II -- 404945 A7 ---— B7五、發明説明（4 ) 各R1 分別選自包括_C(〇).、、、 -〇-C(0)-、-〇_S(〇)2_、_NR2_s(〇)2_、_nr2_c(〇)及 -NR2-C(0)-C(0).; 各A分別選自含i_3個橋環之氧之5_7員非芳族單環之氧 化雜％，其可視情況稠合，視情況經由烷基連接基 連接，及視情況與含1-2個橋環之雜原子之5_7員單環之雜 環稍合其中四氫吱喃及四氫吱喃並四氫吱喃特別地除 外； 各Het分別選自q-C7碳環；c6-C10芳基·，與雜環稠合 之苯基；及雜環；其中該Het之任何成員可視情況以一個 以上之取代基取代，其選自氧基、_〇R2、 R2、 -N(R2)(R2)、-NH0H、-R2-〇h、-CN、-C02R2、 -C(0)-N(R2)(R2)、 -S(0)2-N(R2)(R2)、 -N(R2). C(0)-R2、-C(0)-R2、-S(0)n-R2 ' -〇CF3、-S(0)n-R6 、-N(R2)-S(0)2(r2)、由基、_CF3、-N02、-R6及-〇_r6 I I I I I 1. —訂 (請光聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 各R2分別選自H&CrC3烷基視情況以R6取代； 各R3分別選自Η、Het、Ci-CV烷基及C2-C6-烯基，其 中該R3之任一成員，除Η外可視情況以一個以上之選自 -OR2、-C(0)-NH-R2、-S(0)n-N(R2)(R2)、Het、-CN 、-SR2、-C02R2、NR2-C(0)-R2之取代基取代； 各n分別爲1或2 ; 各D及D1分別選自R6 ; 烷基’其可視情況以一個 以上之選自-OR2、-R3、_s_R6、-0-R6及R6之基取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404945 A7 ___B7五、發明説明（5 ) 經濟部中央橾準扃員工消費合作社印製 C2-C4烯基，其可視情況以一個以上之選自_〇R2、-R3、 -0-R6及R6之基取代；及C3-C6碳環，其可視情況以R6取 代或與R6稠合； 各 E分別選自 Het ; -〇-Het ; Het-Het ; -0-R3 ; -NR2R3 ; Ci-C6燒基’其可視情況以一個以上之選自R4 及Het之基取代；C2-C6烯基’其可視情況以一個以上之 選自R4及Het之基取代；及與5·6員雜環稠合之苯基； 各R4分別選自-OR2 ’ -C(0)-NHR2，-S(0)2-NHR2， 鹵基，-NR2-C(0)-R2及-CN ; 各R3分別選自-C4烷基，視情況以芳基取代；及 各R6分別選自芳基，碳環及雜環，其中該芳基，碳環或 雜環可視情況以一個以上之選自氧基、-〇R5、_R5、 -N(R5)(R5)、_N(r5)_c(〇)_r5、_r5_〇h ' _CN、-C〇2R5 、-C(0)-N(R5)(R5) ’ 自基及_Cf3之基取代； 亦爲本發明之目的及提供含式I之磺醯胺之醫藥組合物， 及其用爲HIV天冬胺睡蛋白酶抑制劑之方法。 發明之詳細説明 爲能更完全了解本文所述之本發明，陳述下面之詳細說 明。於説明中，使用下面縮寫： 定名 Ac Me Et Bn 試劑或斷片 乙醯基 甲基 乙基 节基 ----------政------ίτ------ C#先閱讀f-面之注意Ϋ項再填寫本頁> -8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A74MM5-Ξ-五、發明説明（6 ) Trityl 三苯曱基 Asn D-或L-天冬醯胺 lie D或L-異白胺酸 Phe D或L-苯胺棊丙酸 Val D或L-纈胺酸 Boc 第三丁氧羰基 Cbz 芊氧羰基（羰芊氧基） DCC 二環己基碳化二亞胺 DBU 1,8-二氮雜二環（5.4.0)十一-7-烯 DIC 二異丙基碳化二亞胺 DIEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基曱醯胺 DMS0 二甲亞颯 EDC 1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 Fmoc 9-苐甲氧羰基 HOBt 1-超基苯並三咬 HOSu 1-羥基琥珀醯亞胺 iBu 異丁基 NCA N-羧基酸酐 t-Bu 第三丁基 TFA 三氟乙酸 THP 四氫峨喃 THF 四氫呋喃 TMSCI 氣三甲矽烷 -9- — I I n I I I 訂 I— I I--^ (請_先閲請究面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 404945 五、發明説明（7 ) 下面用詞用於本文： 除非對相反之情形特別陳述，當本文使用用詞"_S〇2"及 "-S(O)2·"係指颯或砜衍生物（亦即連接於s之兩附加之基） 而非亞績酸醋。 用詞"主鏈"係指本發明化合物之結構代表，如述於本申 請案之附囷中。 對於式I化合物及其中間物，當分子以伸展之鋸齒狀表示 畫出（如對式VI化合物所畫）時，明白地顯示之幾基之立體 化學係相對於鄭接碳原子上之D而定義，若〇H與d皆存在 於由化合物之延伸之主鏈所定義之平面之同侧上，將羥基 之立體化學稱爲"同側*0H與D存在於該平面之相反之 側上，將羥基之立體化學稱爲，，對側”。 當本文使用，用詞"烷基"單獨或與任何其他用詞併用，係 指直鏈或支鏈之飽和脂烴基，含特定數目之碳原子，或當 無特定數目時，較好爲1-10個且更佳地1-5個碳原子。烷 基之實例包括而不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基'戊基、異戊基正 己基之類。 用詞"缔基"單獨或與任何其他用詞併用，係指直缝或支 鏈單或多-不飽和脂烴基，含特定之碳原子數，或當無特 定碳數時，較好2-10個碳原子且更佳2_6個碳原子7烯基 之實例包括而不限於乙晞基、E-及Z-異丁缔基，£及2 戊締基’ E-及Z-己缔基，e，E- ’ E，Z-，2,£-及2 z己二 烯基之類。 ，’ _一 I. I- -I I - II n I -I I - -I I I -I 8 11-- I - 1 I 1 -ub. (請c閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -10- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
-----------^------1T------^ .(徒先聞讀紫面之注意事項再填寫本頁) 404945 A7 A7 B7五、發明説明（9 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 級化形式》此外’任何環氮可視情況以取代基R2 (如本文 對式I化合物所定義）取代。雜環可連接於任何橋環碳或雜 原子上，造成穩定結構者。雜環可連接於任何橋環碳或雜 原子上，造成穩定結構者β較佳之雜環包括5 - 7員單環雜 環及8-10員二環雜環。較佳之雜環（如上所定義）包括例如 苯並咪吐基、咪吐基、咪也ρ林酿基、咪吐咬基、I»奎I»株基、 異峻淋基、啕》朵基、*5丨唑基、Μ丨咬淋基、全氫塔Ρ井基、„答 ρ井基、ρ比咬基、1»比洛基、ρ比格ρ林基、？比哈咬基、峨唆基、 峨ρ井基、Ρ奎喏》林基、六氫ρ比咬基、Ρ比喃基、I»比咬啦基、六 氫〃比畊基、嘧啶基、11荅畊基、嗎淋基、遠嗎*株基、吱喃基 、嘧吩基、三唑基、塞唑基、々-咔淋基、四唑基、唑咬 基、苯並吱喃酿基、P塞嗎*林基戚、崎咬基、苯並吟咬基、 氧基六氫吡啶基、氧基吡咯啶基、氧-氮七園基、一氮七園 基、異呤唑基、異嘍唑基、呋咕基、四氫吡喃基、四氫吱 喃基、嘍唑基、嘧二唑基、二氧環戊烯基、二氧二缔基、 氧硫環戊烯基、苯並二氧環戊烯基、二硫環戊晞基、硫苯 基、四氫硫苯基、二哼烷基、二氧戊環基、四氫呋喃並四 氩呋喃基、四氫吡喃並四氫呋喃基、四氫呋喃並二氫呋喃 基、四氳吡喃並二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、 二氫呋喃並四氫呋喃基、二氫吡喃並四氫呋喃基、砜五園 基之類。 用阔"鹵基"係指氟、氣、溪或破基。 用詞"連接基"係指經由其可連接兩個其他之部分之結構 單位。例如’用詞"Cl_c3烷基連接基"係指將兩個其他部 -12- n 1- - 11 -I I n ! - -- I- I— . I- - -I HI— n 1-1 nn (請€閱讀Ifc面之注意事項再填寫本頁) 本紙張从適用中關家棣準（CNS (2獻297公楚》 A7 B7 4〇4945 ·" ~ 五、發明説明（10 ) 分連在起之I-3個碳單位。 用詞"氧化雜環"，除非特別改成相反，否則係指芳族或 非芳族，較好是非芳族之5-7員單環或8-11員二環雜環， 含1-3個更較好地1-2個橋環之氧雜原子及〇_2個橋環之氮或 硫雜原子。較佳地，此等氧化之雜環只含橋環之氧雜原子 。氧化之雜環之實例包括而不限於：二呤烷基、二氧雜戊 環基、四氫呋喃基、四氫呋喃並四氩呋喃基、四氫吡喃基 、四氫吡喃並四氫吱喃基、四氫吱喃並二氫吱喃基、四氫 吡喃並二氫吱喃基、二氩比喃基、二氫吱喃基、二氫呋喃 並四氫吱喃基及二氫吡喃並四氫吱喃基之類。 用詞"HIV蛋白酶"及"HIV天冬胺醯蛋白酶"係交換使用 ’且心由人類免疫缺乏病毒類型1或2編碼之天冬胺酿蛋白 酶。於本發明之較佳具體實施例中，此等用詞係指人類免 疫缺乏病毒類型1天冬胺醯蛋白酶。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 用詞"抗病毒劑"或"抗倒逆病毒劑"係指具病毒抑制活性 之化合物或藥物。此等之劑包括逆轉錄酶抑制劑（包括核苷 及非核苜類似物）及蛋白酶抑制劑。較佳地蛋白酶抑制劑爲 HIV蛋白酶抑制劑。核甞類似物反轉錄酶抑制劑之實例包 括而不限於紀多呋啶（zid〇vudine)(AZT)、二脱氧腮替啶 (dideoxycytidine)(ddC)、滴達諾辛（ddI)、史塔呋啶 (stavudine)(d4T)、3TC、935U83、1592U89及 524W91
。非核甞類似物反轉錄酶抑制劑之實例包括而不限於底拉 維啶（delavirdine)(U90)及涅維拉賓（nevirapine)。HIV 蛋白酶抑制劑之實例包括而不限於沙哇那維 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 404945 a7 B7 五、發明説明（11 ) (saquinavir)(Ro 31-8959)，MK 639，ABT 538 (A80538) 、AG 1343、XM 412、XM 450、BMS 1863 18及 CPG 53,437 〇 用詞"游離基"或”LG"係指易由親核試劑如胺、醇、磷或 硫醇親核試劑或其各別之陰離子置換之基。此等游離基爲 熟知且包括羧酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯並三唑 、鹵素（鹵化物）、三富利酸酯（triflates)、甲苯績酸酯、 甲績酸醋、燒氧基、硫代炫氧基、亞膦酸醋、鱗酸醋之類 。其他可能之親核試劑包括已知於精於此道者之有機金屬 試劑。此外，用詞"游離基"或"LG"意即涵蓋游離基前驅 體（亦即，經簡單之合成方法如烷基化、氧化或質子化可容 易地轉化成游離基之部分）。此等游離基前驅體及將其轉化 成游離基之方法爲精於此道者所熟知。游離基前驅體包括 例如三級及三級胺。藉由實例，N ( R 3 ) ( R 4 )部分，雖然其 本身不是游離基，但由於其可容易地轉化成游離基如 -N + CH3(R3)(R4) ’由用詞"游離基"或"LG"所涵蓋。 用詞"保護基"係指可連接於官能基之適宜之化學基，且 於後面之階段除去顯現完整之官能基《各種官能基之適宜 保護基之實例記述於T.W. Greene及P.G.M. Wuts，有機合 成中之保護基’第 2版，John Wiley and Sons (1991) ;L. Fieser and M. Fieser，供有機合成用之費氏及費 氏試劑 ’ John Wiley and Sons (1994) ; L. Paquette ed.有機合成用試劑之百科全書，John Wiley and Sons (1995)。 • 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------I I (請尤閱讀背«之注意事項再填寫本瓦) 訂 A7 B7 404945 五、發明説明（l2 ) 用詞"矽烷基"係指經三取代之矽基其中取代基分別爲 Ci-C8烷基、c5-c7芳基或c5-c7碳環。矽烷基之實例包 括而不限於三甲矽烷基、三乙矽烷基、三異丙矽烷基、第 三丁基二甲矽烷基、第三丁基二異丙矽烷基、第三丁基二 苯矽烷基、三苯矽烷基、環己基二甲矽烷基之類。 用詞"醫藥上有效量”係指或以單一治療或以併用其他之 劑有效於治療病人之HIV感染之量《當本文使用"治療"之 用詞係指於患者中緩解特定疾患之症候群或改進與特定疾 患有關之可確定之測定。特定言之，有關KHIV，使用本 發明之化合物及組合物之有效之治療，造成改進與HIV有 關之可確定之測定。此等測定包括而不限於當藉由例如 RT-PCR或支鏈DNA PCR或可培養之病毒測量時，降低 血漿或其他定義之組織隔室中之病毒數量、卢·2微球蛋白 或ρ24含量、CD4 +細胞數或CD4+/CD8+細胞比例、或功 能標記如改進生命品質、進行正常功能之能力、減少痴呆 、或與免疫抑制有關之作用，包括而不限於機會感染及腫 瘤。用詞"預防上有效量"係指有效於患者預防HIV感染之 量。當本文使用，用詞"患者"係指哺乳類包括人。 用詞"醫藥上可接受之載劑或佐劑"係指可與本發明化合 物一起投予患者之載劑或佐劑，其當以足以輸送治療量之 抗倒逆病毒劑時，不破壞其藥理活性且爲無毒性的。 用詞，，連接之點•’係指經由其可將—個部分連接於特定之 結構之原子。當連接點可視情況甲基化時，連接點爲碟原 子，經由其可連接—部分於特定結構上。 I-裝—— I ~~ 訂-I---- (¾先閲讀¾面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 -15- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404945 B7 一 - .— - 五、發明説明（D ) 用詞"經取代"不論明示或暗示及不論前面有"視情況"一 詞或無，係指於指定之結構中一個或多個氫基以特定取代 基之基代替。當於指定之結構中多於一個位置以選自特定 基之取代基取代時，於每一位置上之取代基可爲相同或不 同。典型地，當結構可爲視情況取代時，〇 _ 3個取代爲佳 ，且0-1個取代爲最佳。最佳之取代基爲那些與未取代之 化合物比較時，於受納之哺乳類細胞或不死之哺乳類細胞 系中增進蛋白酶抑制活性或細胞内抗病毒活性，或藉由增進 溶解度特性而促進輸送力，或増進藥物動力學或藥效學側圖 者。其他最佳之取代基包括那些用於示於表J中之化合物。 當本文使用，本發明化合物，包括式丨化合物，其定義包 括其藥用衍生物或前體藥物。"藥用衍生物或前體藥物"意 即本發明化合物之任何藥用鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物 ’其經投予接受者，能提供（直接或間接）本發明化合物或 其具抑制活性之代謝物或殘留物。特別有利之衍生物及前 體藥物爲那些當此等化合物投予哺乳類時增加本發明化合 物之生物可用率（例如藉由令經口投予之化合物更易於吸收 於血管内），或其增加（相對於母物種）化合物輸送至生物隔 至（例如腦或淋巴系统）。較佳之前體藥物包括增進水溶解 度或主動輪送通過腸膜之附於式（！）中明白顯示之羥基或式 (I)中之"E"之基之衍生物。 本發明化合物之藥用鹽包括那些自藥用無機及有機酸及 碱衍生者。適宜酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 、過氣紅、虽馬酸、馬來酸、鱗酸、乙醇酸、乳酸、水揚 -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nm^n n n ------,/· (辣先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 _404945 b7_ 五、發明説明（14) 酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺 酸、乙磺酸、甲酸、苯酸、丙二酸、莕2-磺酸及苯磺酸。 較佳之酸包括鹽酸、硫酸、甲磺酸及乙磺酸。甲磺酸爲最 佳。其他之酸如草酸，雖然其本身非藥用，可用於製備於 製得本發明化合物之中間物之鹽及其藥用酸加成鹽。 自適當之械衍生之鹽包括碱金屬（例如鈉）、域土金屬 (例如鎂）銨及N-(Ci.4烷基）4+鹽。 用詞"硫化胺甲酸酯"係指含官能基N-S02-〇之化合物。 本發明化合物含一個以上之不對稱碳原子且因此以外消 旋體及外消旋混合物、單一對掌異構物、非對掌異構混合 物及個別之非對掌異構物發生。此等化合物之所有此等異 構形式特別地包括於本發明。各立體生成之碳可爲尺或8组 態。明白地顯示之羥基，於式I化合物中所示之氮之間之伸 展之鋸齒狀構形中，最好是對於D爲順式。 由本發明所料想之取代基與變數之組合，只有那些會造 成穩定化合物之形成者。當本文使用用詞"穩定"係指具有 足以容許製造之穩定性，且保持化合物之完整性歷^以供 本文所述之目的用之一段時間（例如治療或預防性投予哺乳 類或供用於親和性層析法應用）。典型地，此等化合物於 40eC以下，無濕氣或其他化學反應性條件下穩定歷^至少j 週。 本發明化合物可以自無機或有機酸_生之鹽之形式使用 。於此等酸鹽中包括例如下列：乙酸鹽、己二酸 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯酸鹽、苯確酸鹽、硫酸氣鹽、丁酸 -17- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ιϋ7公釐j-------_____ ---------.裝------ίτ------...Λ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 404945 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（15 ) 鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二 葡酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、甲磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽 (palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、苦味 酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫 氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。 本發明亦料想本文所揭示之化合物之任何械性含氮基之 成季域化。域性氮可以已知於精於此道者之任何之劑季域 化包括例如低碳烷基_化物如甲基、乙基、丙基及丁基氣 化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯、 二乙酯、二丁酯及二戊酯；長鏈_化物如癸基、十二基、 十四基及十八基氣化物、溴化物及碘化物；及芳烷基鹵化 物包括苄基及苯乙基溴。水或油溶性或可分散產物可藉此 種季碱化製得。 本發明之新穎磺醯胺爲式I者： D OH D， A-r1—NH—CH—CH—CH2—N—S02—E ⑴ 式中： 各R1 分別選自包括-C(O)-、-S(0)2-、-C(0)-C(0)-、 -o-c(o)-、-o-s(o)2-、-nr2-s(o)2-、-nr2-c(o)_及 -NR2-C(0)-C(0)-;較佳地 R1 爲-c(0)-或-O-C(O)-; 且最佳地R1爲-0_C(0)-; -18- ----------，裝-- (請c閲讀米面之注意事項再填寫本頁) 訂 __*4, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐} 404945 -- 五、發明説明（1ό) 各A分別選自5-7員非芳族單環氧化雜環含丨_3個橋環氧 ，其可視情沉苯並稠合化，視情沉經由c ^ _ c 3烷基連接基 連接，較佳地不經由連接基連接，且視情況與5_7員單環 雜環（含1-2個橋環雜原子）稠合，較佳地未稠合，且其中 四氫吱喃及四氫呋喃並四氫呋喃特別地除外，較佳地A係 選自含1-2個橋環氧原子之5_6員非芳族單環之氧化雜環， 可視情況經由C丨-C 3燒基連接基連接且視情況與5 _ 6員 單環之氧化雜環稠合；更佳地入爲i，3_二呤烷基；且最佳 地A爲1,3 -二今燒_5-基； 各Het分別選自C3_C7碳環；c6-C10芳基；與雜環稠合 之苯基；及雜環；其中該Het之任何—員可視情況以一個 以上之取代基選自氧、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、 -ΝΗΟΗ、-R2_〇h、-CN、-C〇2R2、-C(〇)_n_(r2)(r2)、 -S(0)2-N(R2)(R2) . -N(R2)-C(0)-R2 > -C(0).r2 > -S(0)n-R2 s -〇CF3 ' -S(0)n-R6 > -N(R2)-S(0)2(R2) 、鹵基、-CF3、-N02、-R6及-0-r6取代； 各R2分別選自HKCrCj烷基視情況以R6取代； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 —裝------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本肓) 各R3分別選自^^^(^-(^烷基及匸厂^晞基’其中 該R3之任何一員除Η外’可視情況以—個以上之選自-〇R2 ' -C(0)-NH-R2、-S(0)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、 •SR2、-C02R2、NR2_c(〇)_r2之取代基取代； 各n分別爲1或2 ; 各D及D，分別選自R6 ; Ci_C5烷基其可視情況以一個以 上之選自-OR2、-R3、-S-R6、-〇-R6&R6之基取代； -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4〇4 0^5 A7 B7 五、發明説明（Π) 烯基其可視情況以一個以上之選自〇R2、R3、 0-R6及R6之基取代；及C3_C6碳環，其可視情況以r6取 代或與R6稠合；較佳地’各〇爲（：1-(：5烷基，其可視情況 以一個以上之Het取代，更佳地d爲C厂C5烷基，其可視情 況以一個選自C6_C10芳基及C3-C6碳取代，更佳地D選自
ΐ基、異丁基、環戊基甲基及環己甲基，且較佳地，D 爲苄基或異丁基’較佳地各D，選自烷基視情況以R6 取代（其中各R6分別選自芳基、碳環及雜環，其中該芳基
、雜環或碳環可視情況以一個以上之選自氧基、-〇R5、 -R5、-N(R5)(R5)、_n(R5)_c(〇)_r5、_r5 〇h、_CN 、-C02R5、-C(0)-N(R5)(R5)、_ 基及_cf3取代，且各 R5分別選自HKCi-C〗烷基），更佳地D·選自烷基視 情況以1個3-6員碳環或一個5-0員雜環取代，且更佳地D· 選自異丁基、環戊基甲基及環己基甲基； 各 E分別選自 Het ; -〇-Het ; Het-Het ; -0-R3 ; -NR2R3 ; c丨-C0烷基，其可視情況以一個以上之選自R4 及Het之基取代；C：2-C6烯基’其可視情況以一個以上之 選自R4及Het之基取代；及與雜環或碳環裯合之苯基；較 佳地各E爲H e t且更佳地，E爲苯基視情況以1個以上之選 自-0112、-112、-：^(尺2)(112)、->1(尺2)-(：(0)-112、-(112)- OH、-CN、-C02R2、_C(0)-N(R2)(R2)、_ 基、及 _CF3之基取代；或與5-7員雜環或碳環裯合之苯基；且更 佳地’ E爲以一個選自-oh、-〇CH3，-NH2， -NHC〇CH3、-SCH3及-CH3之取代基取代；或與5-6員 -20- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公酱） (請先Μ讀背-面之注意事項再填寫本頁) 裝_ .^τ- A7 B7 ^04945 五、發明説明（I8) 雜環稠合之苯基，且最佳地，E爲以-NH2取代（較好於間_ 或對位）之苯基·， 各 R4 分別選自-OR2，-C(0)-NHR2，-S(0)2-NHR2， 鹵基，-NR2-C(0)-R2及-CN ; 各R5分別選自Η、Ci-C4烷基視情況以芳基取代；及 各R6分別選自芳基、碳環及雜環，其中該芳基、碳環或 雜環可視情況以一個以上之選自氧基、_〇R5、-R5、 -N(R5)(R5)、-N(R5)-C(0)-R5、_r5_〇h、-CN、-C02R5 ' -c(o)-n(r5)(r5)、_基、及_Cf3之基取代。 於本發明之替代具體實施例中；A選自含1-3個雜原子之 5-7員單環雜環，其於連接點甲基化且可視情況爲苯並稠 合，视情況經由C i - C3烷基連接基連接，且視情況與含卜 2個橋環之雜原子之5_7員單環之雜環稠合；較佳地八選自 含1-2個橋環之氧原子之5_6員非芳族單環之氧化雜環，其 於連接點甲基化且亦可視情況經由C「C3垸基連接基連接 且視情況與5-6員單環之氧化雜環稠合；更佳地八爲3-曱基 四氫失喃基、4 -甲基四氫呋喃並四氫呋喃基或％甲基_ 1，3-二呤烷基。 除特別提及爲相反以外，用詞"變數"，當對式工定義時， 係指直接顯示於上面之定義。 較佳之式I化合物包括那些具至少—個變數定 定義之較佳、更佳、更更佳或最佳之定義。更佳之式】化入 物包括那些具至少2至3個變數爲上面被分別定義爲較/ 更佳、更更佳或最佳者。最佳之幻化合物 = 本紙張尺度適财國國轉（CNS ) ——I. —^1 ·— ί «^^1 I - i I - -1 I ----m (請^-閲讀背Φ*之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 少 -21 - 404945 A7 B7 五、發明説明（19 )
4至5個變數爲上面分別被定義爲較佳、更佳 佳之化合物… ，表I説明較佳之本發明化合物： 表 I 更更佳或最 Η OH D1
A 0 0 ----------裝-- (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 A D D* E 1 -c,i2~0 —CH2— -H〇y-ocH3 2 Ον -ch「0 —CH2— —〇一。αι, 3 σ —ch2— --〈~N丨 h -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404945 五、發明説明（2〇) * -T-- 4 -ch「Ο cn3 ^)-Cll2 一 CH2 -0叫 5 °CJ —ο ch3 )—CH3 一 CH2 Nih -0 6 0产丫 / —ο —CH2-- Nih -ό 7(異構物A) ' 1- 0—^ ⑴ or (-) 一 CH广〈） —ch2—(^J blli2 <s 8(異構物B) \〇」 (+ ) oi (·) -ch,-(3 —ch2—— NI12 - <1 9(異構物A) (十）or (· > —ch2——〇 ch3 )--0113 —CH2 而2 — -23 - I n I I —i (^iln HI—— n T n· — n i. I I i^ (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404945
7 7 A B 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f?F* 10(異構物B〕 〇Ψ- (十）〇r(·) -ch2~0 ch3 )—ch3 -ch2 nh2 11 Qy- (±) -ch2_O ——ch3 —(~)>— NllCOCiij 12 (1) ch3 )—ch3 -ch2 -ch2-<^~) nh2 13 Ο -ch2-〇 —o 14 ο -ch2~O <* -广： CH3 /-ch3 -ch2 15 CII3 α _ch2~0 —ch2— nh2 -d 16 1. ch3 -ch广 o ch3 )—CH3 -ch2 nh2 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I - I— .^1 I n I 1 装-I----訂 (請‘先閱讀背"之注意事項再填寫本頁) B7 五、洲斜料22) 更佳之本發明化合物選自化合物3 ; 4 ; 5及6其中各化入物 具顯示於表I之式。 σ 本發明之磺醯胺可用習用技術合成。有利地，此等化合 物自易得之起始物質合宜地合成。 本發明化合物爲已知最容易合成之HIV蛋白酶抑制劑中 者。以前所述之HIV蛋白酶抑制劑通常含4個以上之對掌 性中心，許多肽鍵及/或須對空氣敏感之試劑（如有機金屬 鍺合物）來實行合成。以本發明化合物可相對地簡單地合成 ，代表於大規模製造此等化合物中有許多好處。 一般而s，式I之磺醯胺合宜地自α_胺基酸及其具通式 II之式衍生物製得： (W)(Q)N-CH(D)-Y (II) 式中W爲氫或P ; P定義爲胺基保護基；q爲氫、芊基或A_ R1- ; Y 爲-C(0)〇H、_C(0)H 或 _CH2OH ;及 D 與 A-R1- 如對式I化合物所定義^ w與Q亦可與彼等所連接之氮一起 形成雜環，此構成之實例爲酞醯亞胺。適宜之胺基保護基 述於許多參考文獻包括T.w. Greene及P.G.M. Wilts， ί並金成中之保護基，第2版，John Wiley及 Sons (1991); L. Fieser及M. Fieser，供有機合成之費氏及費 氏試劑，J〇nh Wiley及 Sons (1 994);及 L. Paquette, ed.供有機合成用試劑百科，John Wiley及Soni(1995) 。此等胺基保護基之實例包括而不限於如Boc、Cbz或 Alloc之基’或替代地胺可保護爲烷基衍生物如N，N-二苄 基或三苯甲基。此等胺基酸衍生物通常爲商業可得或可 -25- 本纸張尺度適用中国國家標隼（CNS ) Α4規格（2!〇χ297公釐） ^------’訂 (請先聞讀背~面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404945五、發明説明（23 ) A7 .B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 方便地自商業可得之胺基酸衍生物用已知技術製備。雖 然本發明想像使用此等起始物質之外消旋混合物，但以s 組態之單一對掌異構物爲佳。 用已知技術，通式P-N(Q)-CH(D)-COOH之α-胺基酸 衍生物可容易地轉化成通式P-N(Q)-CH(D)-C〇-CH2-X 之胺基鲷衍生物，其中P、Q及D如對式II化合物所定義， X爲游離基其適宜地活化α·碳（亦即，增加亞甲基對親核 性化學反應之感受性）。適宜之游離基爲技藝中所熟知，且 包括鹵化物、二烷基颯鹽及磺酸鹽如甲磺酸鹽、三氟甲磺 酸鹽或4-甲苯磺酸鹽》X亦可爲羥基，其當場轉化成游離 基（例如藉由以三燒基或三芳基膦於二烷基偶氮二叛酸酯存 在下處理）。形成此種胺基輞衍生物之方法亦熟知於精於此 道者（參見，例如 S. J. Fittkau，J. Prakt, Chem.. 315, P.1037 ( 1973))。替代地，某些胺基酮衍生物爲商業上可 得（例如得自 Bachem Biosciences公司，Philadelphia, Pennsylvania) ° 胺基酮衍生物可再還原成對應之胺基醇，由式P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X表示，其中P、Q及D如對式II化 合物所定義，且X爲游離基，替代地，胺基酮衍生物於後 來之合成圖示中可還原。還原胺基酮衍生物如P-N(Q)-ch(d)-co-ch2-x之許多技術熟知於精於此道者（〇.】· Quallich and T. M. Woodall, Tetrahedron Lett·， 3 4，卩.785 ( 1993)及其中引用之參考；及1^1：〇。、11.(：. ”廣泛之有機轉化"pp.527-547, VCH Publishers，Inc.® -26- ι_^ϋ n^i i I n^i n^i --^ (請尤閲讀免面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210XW7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —__Β7 一 五、發明説明(~) ~" --*-- 1989及其中引用之參考）。較佳之還原劑爲錢化納。還 原，應於，.力_40 C至約4(TC之溫度（較佳，於約〇»c至約 ‘ C )於適且*媒系統如水性或無掺雜之四氫吱喃或低碳 醇如甲醇或乙醇中進行。雖然本發明想像胺基酮衍生物 •P-N(Q)_CH(D)-CO-CH2.X之立體特異性及非立體特異 性還原，但以立體選擇性還原爲佳。立體選擇性還原可藉 使用技i中已知之對掌性試劑或藉使用非對掌性還原劑於 對掌性受資上完成。於本發明中，立體選擇性還原可方便 2於例如非螯合還原條件下達成，其中新形成之羥基之對 阜性引發由D基之立體化學所固定（亦即氧化物之費青-安 (Felkin-Ahn添加）^吾等特喜立體選擇性還原於其中所得 之羥基對D爲同側）。吾等已發現當羥基對D爲同側時，最 後之磺醯胺產物爲比對侧非對掌異構物具較高效力之HW 蛋白酶抑制劑》 胺基醇之經基可視情況以任何已知之氧保護基（如三烷矽 烷基、笮基、縮醛或烷氧甲基）保護產生經保護胺基醇具式P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)_CH2-X，其中 Ρ、Q及 D如對式 II化合物所定義，X爲游離基及R7爲η或任何適宜之幾基 保護基β數種有用之保護基述於T.W. Greene及P.G.M. Wuts，有機合成中之保護基第2版，John Wiley and Sons (1991) ; L· Fieser and M. Fieser，供有機合成 用之費氏及費氏試劑，John Wiley and Sons (1994); 及L·. Paquette, ed.供有機合成用試劑百科，j〇hn Wiley and Sons ( 1995)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八姑1格（2!0X297公釐） 請 光 閲 讀 之 注 項 再 填 寫 本 頁 i 訂 Λ B7 404945 五、發明説明（25 ) 胺基醇可再與親核性胺化合物反應’形成式111之中間物
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W-N(Q)—CH-CH-CH2—NH 式中W、Q及D如式II中所定義，R7爲Η或任何適宜之氧保 護基及L爲D'(如對式I化合物所述）或氫。 替代地，胺基酸衍生物可與親核性硝基化合物（例如硝基 甲烷陰離子或其衍生物）反應，其可於1個以上之步驟中還 原得式III之中間物。 於特別有利之合成圖示中，同時活化亞甲基及保護醇可 藉由自氧及其鄰接之亞甲基形成Ν-經保護之胺基環氧化物 而達成得式IV之中間物： W-N(Q)—CH(D)—CH—CH2 (IV) Ν/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 式中W、Q及D如上對式II化合物所定義^供製備n_經保 護之胺基環氧化物之適宜溶媒系統包括乙醇、甲醇、異丙 醇、四氫呋喃、二呤烷、二曱基甲醯胺之類（包括其混合物 )。供製造環氧化物之適宜碱包括碱金屬氫氧化物、第三丁 醇鉀、DBU之類。較佳之碱爲KOH。 替代地，N-經保護之胺基環氧化物可藉將（烷硫基）或 (苯硫基）乙酸二陰離子與經保護之Λ ·胺基酸（如B〇c_ Phe-NCA，可得自肽原（Pr〇peptide))反應製備。較佳之 乙酸二陰離子爲（甲硫基）乙酸二陰離子。再將所得之胺基 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 —4.0.^94^---_五、發明説明（26) 酮還原（例如以硼氫化鈉）。所得胺基醇藉由四級化（例如以 甲基碘）接著閉環（使用例如氫化鈉）容易地轉化成胺基環氧 化物。 N-經保護之胺基環氧化物（或其他經適宜活化之中間物） 與胺之反應’無摻雜下亦即無溶媒存在下，或於極性溶媒 如低碳烷醇、水、二甲基甲醯胺或二甲亞砜存在下進行。 反應可合宜地於約-3(TC與120X：之間，較好於約-5。(：與 1 0 0 C之間進行》替代地，反應可於活化劑如活化氧化鋁 存在下，於惰性溶媒中，較佳地醚如乙醚、四氫呋喃、二 Θ坡或第三丁基甲基酸中，合宜地由約室溫至約no。^下 如 Posner及 Rogers於 J. Am. Chem. Soc·. 99, p. 8208 (1977)中進行，其他活化試劑包括低碳三烷基鋁物種如鹵 化二乙基銘或一燒基銘物種’如氣化二乙基铭（Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, ρ·195 ( 1 98 1)。包 括此等物種之反應，合宜地於惰性溶媒如CH2C12、1,2-二氣乙烷、曱苯或乙腈中，於約〇 t及約1 1 0 °C間進行。置 換游離基或以胺或其相等物如疊氮化物或三甲矽烷基氰打 開環氧化物之其他方法（Gassman及Guggenheim, J. Am. Chem. Soc., 104, p. 5 849( 1 9 8 2))爲已知且顯然於 精於此道者。 式II、III及IV化合物及其官能度經保護之衍生物於製備 式I化合物之有用之中間物。於那些L表D·之那些情形，式 III化合物可藉與經磺醯基活化之物種反應形成磺醯胺、磺 醯脲、硫代胺基甲酸酯之類轉化成式I化合物。製備此等經 -29- 本^氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格（210X297公嫠） ----------政------1T------^ (坑先閲讀贫面之注意事項再填寫本頁} ——^04945_五、發明説明（27) B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 %酿基活化之物種之方法，爲此技藝之一般範圍内。典型 地，用磺醯氣得磺醢胺。許多磺醯_爲商業上可得，其他 可用習用之合成技術容易地得到（Gilbert，Ε.Ε."製備性磺 化及硫酸鹽化之近來之進展"Syethesis 1969 ： 3 (1969) 及其中所引用之參考；Hoffman, R.V. "Μ-三氟甲苯磺醯 氣·' Org. Synth. Coll. Vol. VII，John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D.等"作爲局部碳酸酐酶抑制劑之4-經取代之噹吩及呋喃-2-磺醯胺"J. Med. Chem.，35, ρ· 3 S22 (1992)及其中引用之參考。磺醯脲通常藉胺與硫 醯氣或適宜之相當物如硫醯•雙-咪唑或硫醯-雙-Ν-甲基咪 唑反應而得。硫代胺基甲酸酯典型地藉醇與硫醯氣或適宜之 相等物如硫醯-雙-咪唑或硫醯-雙-Ν-甲基咪唑反應而得》 於式III中L爲氫之化合物之情形，所得之一級胺之轉化 成二級胺可藉已知技術進行。此等技術包括與烷基画或磺 酸烷基酯反應，或藉醛或羧酸或其活化衍生物使用例如催 化性氫化或氰硼氫化鈉之還原性烷基化（Borch等，L Am. Chem. Soc., 93，P.2897 (1971))。替代地，一級 胺可醯化接著以硼烷或另外之適宜還原劑如由Cushman等 於 J. Org. Chem,, 5 6，P · 4 1 6 1 ( 1 9 9 1)中所述還原。此 技術尤其用於式III中W表保護基如第三丁氧羰基（Boc)或 芊氧羰基（Cbz)及Q爲Η或其中W與Q皆爲苄基之化合物。 D W-N(Q)—CH—CH-CH2—Ν—S02—E (V ) OR7 D1 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） " ("·先閱讀览面之注$項再填寫本頁) 40侧5 五、發明説明（28 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 若特定之式V化合物之變數W及Q表示可除去之保護基， 則除去任一或兩基接著將所得之胺與適當之活化試劑之反 應，有利地產生不同之式V化合物。例如，與活化幾酸酯 如醯基鹵（例如醯氟、醯氣及醯溴）、活化酯如2 -或4-硝苯 基酯、由芳基酯（例如五氟苯基或五氣苯基）或1 _羥基琥珀 醯亞胺（HOSu)酯、竣化二亞胺活化物種、酸酐如對稱酸 酐（例如異丁基酸酐）或混合之碳酸-磷酸或碳酸-次膦酸酐 反應，產生對應之醯胺、脲可藉由與異氰酸酯或胺於雙_經 活化碳酸衍生物如光氣或羰基二咪唑（"CDI")存在下反應 製得。胺基曱酸酯可藉由與氣碳酸酯、與以游離基酯化之 碳酸酯如1-羥基苯並三唑（"HOBT")、HOSu、或4-稍基 酚或與醇於雙經活化之碳酸衍生物如光氣或其合成之相等 物包括二光氣及三光氣或羰基二咪唑反應而得。此等碳酸 酯之實例包括而不限於碳酸1，3 -二崎烷-5 -基-4 -稍苯醋碳 酸3-甲基四氫呋喃·3-基-4-硝苯酯、碳酸4-硝苯基·四氫 吡喃-4-基酯、碳酸1，3-二氧雜戍環-4-基甲基·4·硝苯酯、 碳酸4-硝苯基-四氫呋喃並二氫呋喃_4_基酯及碳酸4•硝苯 基四氫比喃並二氫吱喃-4 -基酷之類（亦參見.：a κ Ghosh.等，J- Med. Chem. 37, ρ·2506 (1994)。碳酸 4-確苯酿之製得可藉由醇與氣甲酸4_硝基苯酯以已知於精 於此道者之方法。於氣甲酸4-硝基苯酯與甘油反應得碳酸 1，3-一吟燒·5 -基-4-硝基苯酯及竣酸1，3 -二氧雜戊環_4_基 甲基-4-硝基苯酯，若使用更碱之條件或若用碳酸雙-4_硝 基苯酯代替甲酸4_硝基苯酯，則產生比二氧雜戊環基產物 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐 請 先‘ 閲 Λ 之 注 項 再 填 寫式 本衣 頁 訂 404945 at ____B7_ 五、發明説明（29 ) 更多之二哼烷產物。而較好在與其他之胺再反應以前，較 好分離碳酸1,3 -二嘮烷-5-基-4·硝基苯酯及碳酸1,3 -二氧 雜戊環-4-基甲基-4-硝基苯酯產物，兩碳酸酯之混合物可 與單一之胺反應，且兩產物於該階段分離。易於了解的是 ’爲促進特定之反應，保護一個以上之可能之反應性基接 著隨後除去該基爲必須的。對概要於上之反應圖示之此等 修飾爲此技藝之一般技術範圍内。 製造式VIII之較佳之磺醯胺中間物之特別有用之合成圖 示，示於下面，其中對於式VI、VII及VIII化合物，％及 Q如上對式II化合物所定義，D，及E如對式I化合物所定義 ，及P’爲Η或胺基保護基： (請先閱讀卑面之注項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404945五、發明説明（3〇) 式VIII化合物可有利地自易得之起始物質如環氧化物VI 合成（參見 D. P. Getman，J. Med. Chem., 36, p.288 (1993)及 B. E. Evans 等，J. Org. Chem., 50, p.4615 (1985)。上面合成圖.示之各步骤可如上之一般陳述進行e 如可由精於此道者所了解的，上面之合成圖示並不表示 包括所述及本申請案之申請專利範圍之化合物可合成之所 有方法之包羅廣泛之列示。另外之方法顯然於精於此道者 。另外’上述之各種合成步驟可以交替之順序或次序進行 得所須化合物。 本發明化合物可藉附加適當之官能度以增進選擇性之生 物學性質而加以修飾。此等修飾爲技藝中已知且包括那些 增加生物之穿透力於指定之生物學系統（例如血液、淋巴系 統、中樞神經系統）中、增加口服生物可用率、增加溶解度 使容許藉注射投藥、改變代謝及改變排泄速率。 本發明之新穎化合物爲天冬胺醯蛋白酶特別是HIV-1及 HIV-2蛋白酶之極佳配位趙。於是，此等化合物能以Hiv 複製之後階段爲標的及抑制，亦即，藉由HIV編碼之蛋白 酶加工處理病毒聚蛋白。此等化合物藉由抑制天冬胺酷蛋 白酶而抑制病毒聚蛋白前驅體之蛋白質分解之過程。由於 天冬胺醯蛋白酶對成熟病毒粒子之製造爲基本的，該過程 之抑制有效地阻斷病毒之分佈，藉由抑制傳染性病毒粒子 尤其是來自慢性感染之細胞者之製造。根據本發明之化合 物有利地抑制HIV-1病毒數天之期間内感染使不死之人類 Τ細胞之能力’此係藉由測定細胞外ρ 2 4抗原....病毒複製 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------裝------訂------.,λ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央標率局員工消費合作社印装 404945 五、發明説明（31 ) 之特異性標記而決定。 其他抗病毒測定已證實此等化合物之效力。 本發明化合物可以習用之方式應用，治療病毒如HI V及 HTLV其依賴天冬胺醯蛋白酶供彼等之生活週期中所必須 之事件。此等治療方法，彼等之劑量及必須品可由精於此 道者自可利用之方法及技術選擇。例如，本發明化合物可 與藥用佐劑組合，以醫藥上可接受之方式及以有效的減少 病毒感染之嚴重性或改善與ΗIV感染或免疫抑制如機會性 感染或各種癌有關之病理學作用之量，投予受病毒感染之 患者。 替代地，本發明化合物可用於預防及在特殊之事件如生 產或於持續之一段時間内，保護個體免受病毒感染之方法 。此等化合物可單獨用於此等預防中或與其他抗倒逆病毒 劑併用以增強各劑之效力。如此，本發明之新穎之蛋白酶 抑制劑可以供哺乳類治療或預防HIV感染之劑投藥。 式I化合物，尤其是那些具分子量少於約700克/莫耳者 ，可經口服容易地吸收於哺乳類之血流中。具分子量少於 約600克/莫耳及水溶解度大於或等於〇.1毫克/毫升之 化合物，最易於證明高且一致之口服可用率。此令人驚異 地令人印象深刻之口服可用率，使此等化合物爲供口服治 療及預防HIV感染之療法之極佳之劑。 除了口服爲生物可利用外，本發明化合物亦具令人印象 深刻之高治療指數（其測量毒性對抗病毒作用）。於是，本 發明化合物於低於許多以前所述之習用抗倒逆病毒劑之劑 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝— (請·先閲讀來面之注意事項再填寫本頁) •1Τ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 404945 A7 --- ----B7 _ 五、發明説明（32 ) 量有效’而避免許多與那些藥物有關之嚴重毒性作用。此 等化合物可以遠超過彼等之有效抗病毒量之劑量輸送，於 減慢或預防抗藥性變種發生之可能性方面爲有利的。 本發明化合物可以單劑或併用其他抗病毒劑（其干擾HIV 之複製週期）投予健康或經HIV感染之患者。藉投予本發明 化合物與其他以病毒生活週期之不同事件爲標的之抗病毒 劑’可加強此等化合物之療效。例如，同時投予之抗病毒 劑可爲以病毒之生活週期之早期之事件，如進入細胞、反 轉錄及病毒DNA整合成細胞DNA爲標的者。以此種早期 生活週期事件爲標的之抗HIV劑包括滴達諾辛 (didanosine)(ddI)、二脱氧胞苷（ddc)、d4T、紀多呋啶 (zid〇vudine)(AZT)、3TC、93 5U83、 1 592U89、 524W91、聚硫酸化多糖、ST4(可溶性CD4)、岡尼克羅 維（ganiclovir)、膦酸基甲酸三鈉、衛氟尼辛 (eflornithine)、里巴維啉（ribavirin)、阿西克羅維 (acyclovir)、α干擾素及三眉翠西（trimetrexate)。另外 地，反轉錄酶之非核苷抑制劑如TIB〇、底拉維啶 (delavirdine)(U90)或尼維拉换（nevirapine)，可用來增 強本發明化合物之作用，如同許多病毒脱殼抑制劑、反活 化蛋白如tat或rev之抑制劑、或病毒整合酶之抑制劑。 根據本發明之合併治療，由於合併物中之各組成劑作用 於ΗIV複製之不同部位，所以於抑制η I v複製中，發揮協 同作用。此種合併物之使用，當與單一治療投予抗倒逆病 毒劑比較時，亦有利地降低爲所要之治療或預防效果所須 35- 众紙張β適用悄國家標準（CNS ) A4a# ( 21GX297公釐)" 一-- ^------1T-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 404945 at ____B7 五、發明説明（33 ) 之指定之習用抗倒逆病毒劑之劑量。此等組合物可降低或 消除習用之早一抗倒逆病毒劑治療之副作用，而不干擾那 些之劑之抗倒逆病毒活性。這些合併物降低對單一劑治療 之抗性之可能性’同時將有關之毒性減至最少β這些合併 物亦可增加習用之劑之效力而無增加有關之毒性β特定言 之’吾等已發現這些化合物於防止HIV於人類Τ細胞中之 複製，加成或協同性地產生作用。較佳之合併治療包括投 予本發明化合物與ΑΖΤ、ddl、ddC、d4T、3TC ' 93 5U83、1592U8 9、52 4W91 或其组合。 替代地，本發明化合物亦可與其他Hi v蛋白酶抑制劑如 沙奎那維（saquinavir)(R〇 3 卜8959, Roche), MK 639 (Merck) ABT 538 (A-80538, Abbott) ' AG 13 43 (Agouron)、XM 412 (DuPont Merck)、XM 450 (DuPont
Merck)、 BMS 1 863 1 8 (Bristol-Meyers Squibb)及 CPG 53,437 (Ciba Geigy)或此等之前體藥物或有關化 合物一起投藥’增加治療或預防各種病毒突變種或HIV類 似種之作用。 吾等較喜以單—之劑或與倒逆病毒反轉錄酶抑制劑如核 芬衍生物或其他HIV天冬胺醯蛋白酶抑制劑合併投藥，包 括3 -5劑之多重組合。吾等咸信將本發明化合物與倒逆病 毒反轉錄酶抑制劑或Hi V天冬胺醯基蛋白酶抑制劑同時投 藥，可發揮實質之加成或協同作用，因此防止、實質上降 低、或完全消除病毒之複製或感染或兩者，及與其有關之 症候群。另外，由於病毒對某些天冬胺醯蛋白酶抑制劑， ^1T-----線 (t先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> -36-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 404945 g 五、發明说明（34) 能很快地發生抗藥性，吾等咸信投予各劑之組合物可有助 於相對於單用單一之劑，減緩抗藥性病毒之發生。 本發明化合物亦可與免疫調節劑及免疫刺激劑（例如布洛 皮里敏（bropirimine、抗人類α干擾素抗體、IL-2、 GM-CSF、α干擾素、二硫代胺甲酸二乙酯、腫瘤壞死因 子、那翠松（naltrexone)、兔絲卡拉蘇（tuscarasol)及 rEPO);及抗生素（例如戊烷脒經乙續酸鹽）合併，防止或 對抗與HIV感染有關之感染及疾病如AIDS、ARC及與 HIV有關之癌。 當本發明化合物以合併治療與其他之劑投予時，彼等可 依次或同時投予患者。替代地，根據本發明之醫藥組合物 可包含本發明之天冬胺醯蛋白酶抑制劑與一種以上之治療 或預防之劑組合。 雖然本發明集中注意於本文揭示之化合物之使用於預防 及治療HI V感染，但本發明化合物亦可用爲依賴類似之天 冬胺醯蛋白酶供彼等之生活週期中所必須之事件用之其他 病毒之抑制劑。這些病毒包括但不限於由倒逆病毒引起之 其他像AIDS之疾病，如猿猴免疫缺乏病毒、i及 | HTLV-n。此外’本發明化合物亦可用來抑制其他天冬胺 掌 醯蛋白酶，且特別是其他之人類天冬胺醯蛋白酶包括賢素 # 及處置内皮素前驅體之天冬胺醯蛋白酶。 赁 本發明之醫藥组合物包含本發明之任何化合物及其藥用 I 鹽，與任何藥用載劑、佐劑及媒劑（其可用於本發明之醫藥 I 、组合物）包括但不限於離子交換劑、氧㈣、硬脂酸銘、即
I I_ 二_ 本紐尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2丨0X297公I ) ------- ----------^------1T------^ (請f閲讀背*之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 404945 五、發明説明（35) 磷脂、自身乳化藥輸送系統（SEDDS)如d α -生育酚、聚乙 二醇1000琥珀酸酯，或其他類似之聚合之輸送基質、血清 蛋白，如人類血清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、 山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物 、鹽或電解質如魚精蛋白硫酸鹽、Na2HP04、Κ2ΗΡ〇4、 NaC卜鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙晞基吡咯啶 酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚 丙烯酸酯、蠟、聚乙晞-聚氧丙烯-區段共聚物、聚乙二醇 及羊毛脂》環糊精如α _、々-及r •環糊精或經化學修飾之 衍生物如喪燒•基丨衣糊精包括2 -及3 -經丙基- 環糊精，或 其他溶解化衍生物亦可有利地用來增進式j化合物之輸送。 本發明之醫藥組合物可以口服、藉腸外、吸入喷霧、局 部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入之貯藏器給藥。吾等 較喜口服或注射給藥。本發明之醫藥組合物可含任何習用 之播毒性藥用載劑、佐劑或媒劑β於一些情形中，調配物 之ρ Η可以藥用酸、碱或緩衝液調節，增進經調配之化合物 或其輸送形式之穩定性。當本文使用用詞腸外，包括皮下 、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、滑膜内、胸骨内、鞘 内、病灶内及顱内注射或輸注技術。 醫藥組合物可以滅菌注射用製劑之形式，例如爲滅菌注 射用水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據技藝中已知之技 術’使用適宜之分散或潤濕劑（如吐恩（T w e e η 8 0 ))及懸浮 劑調配。滅菌注射用製劑亦可爲於無毒性腸外可接受之稀 釋劑或溶媒中之滅菌注射用溶液或懸浮液，例如爲於丨，3 · ----------^------1T------.^ (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38-
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 丁二醇中之溶液。於可接受之媒劑與溶媒中，可使用者爲 甘露醇、水、林格氏溶液及等張<NaC1溶液。此外，滅菌 、固定之油習慣上可用爲溶媒或懸浮媒質。爲此目的，可 使用任何溫和之固定油，包括合成之甘油—酸或二酸酯。 脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，有用於製備注射劑，如 同天然藥用油如概税油或蒸麻油，尤其是以彼等之聚氧乙 基化之特殊形式。這些油溶液或懸浮液亦可含長鏈之醇稀 釋劑或分散劑如或類似之醇。 本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑形包括但 不限於膠囊、錠劑及水懸浮液及溶液。於供口使用之錠劑 之情形，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。潤滑劑如 硬脂酸鎂，典型地亦可添加。供以膠囊形式口服，有用之 稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當口服水性懸浮液時，將 活性成分與乳化及懸浮劑混合。若須要，可加某些甘味及/ 或矯味及/或著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可以供直腸给藥用栓劑之形式給 藥，這些組合物可藉由混合本發明化合物與適宜之無刺激 之賦形劑（其在室溫爲固體，但在直腸溫度下爲液體，且因 此會在直腸中熔化而釋放活性組份）而製備。此種物質包括 但不限於可可脂、蜜蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物之局部給藥，當所須之治療涉及易 藉由局部應用進入之區域或器官時尤其有用。供局部應用 於皮膚，醫藥組合物應以適宜之含懸浮或溶於載劑之活性 組份之軟膏調配。供本發明化合物之局部給藥用之載劑包 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請it*w讀t面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（37 ) 括但不限於礦油、液體礦脂、白礦脂丙二醇、聚氧乙烯、 聚乳丙埽化合物、乳化壞及水。替代地，醫藥組合物可以 含懸浮或溶於載劑之活性化合物之適宜洗劑或霜劑調配β 適宜之載劑包括但不限於礦油、山梨糖醇野-硬脂酸酯、聚 山梨酸酯60、十六酯蠟、十六芳基醇、2-辛基十二醇、字 醇及水。本發明之醫藥組合物亦可局部地藉直腸栓劑調配 物或以適宜之灌腸劑應用於下腸道。局部地經皮貼藥亦包 含於本發明。 本發明之醫藥組合物可藉鼻氣溶膠或吸入給藥。此等組 合物根據熟知於醫藥調配物技藝之技術製備，且可製備爲 於鹽水中之溶液，使用苄醇或其他適宜防腐劑、吸收促進 劑（增進生物可用率）及/或其他技藝中已知之增溶或分散劑。 於每天約0.01與約1〇〇毫克/公斤體重之間，較好爲每天 約〇 . 5與約7 5毫克/公斤體重之間之活性成分化合物之劑量 ’有用於預防及治療病毒感染包括HI V感染。典型地，本 發明之醫藥組合物以每天約1至約5次給藥，或替代地爲連 續輸注。此種給藥可用爲慢性或急性治療。可與載劑物質 合併製造單一劑形之活性成分之量，依治療之患者及给藥 之特別方式而異。典型之製劑含約5%至約95%活性化合 物（w/w)(重量比）。較佳地，此種製劑含約2〇%至約8〇〇/。 活性化合物。 患者之情況一經改善，則若須要可投予維持劑量之本發 明化合物、組合物或合併物。隨後，给藥之劑量或次數或 兩者，可随症狀而定，可降至能保持改善之情況之程度， -40- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公楚） I— (請先聞讀之注項再填寫本頁) ir 線_ 404945 at B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（38 ) 當症狀已減輕至所須程度，應停止治療。然而，患者一旦 有任何疾病症狀復發，可能須長期間歇性治療。 如爲精於此道者所了解的，可能須要比詳述於上者較低 或較高之劑量。對任何特定患者之特殊劑量與治療法，將 依各種因素，包括所用特殊化合物之活性、年齡、體重、 一般健康狀態、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、併用 藥物、感染之嚴重性及過程、患者對感染之起因及治療醫 師之判斷而定。 本發明化合物亦有用爲有效地結合於天冬胺醯蛋白酶， 特別是HIV天冬胺醯蛋白酶之商用試劑。作爲商用試劑， 本發明化合物及彼等之衍生物可用來阻斷標的肽之蛋白質 水解作用’或可經衍生作用結合於穩定之樹脂，作爲供親 和力層析法應用之繫鏈基質。以純化重組製造之HIV蛋白 酶。本發明化合物之衍生化作用製造親和力層析法樹脂及 用此等樹脂來純化蛋白酶之方法爲熟知的且於技藝之技術 範園内。這些及其他使商用天冬胺醯基蛋白酶抑制劑特性 化之用途’將顯然於精於此道者^ (參見·· Rittenh〇use, J.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 171 p.60 (1990)及Heimbach，J.C.等 Ibid 164，p, 955 ( 1989))。 爲使本發明能更完全被了解，記述下面實例。這些實例 只供例證之目的，無論如何並非解釋爲限制本發明之範園。 一般材料及方法 所有溫度以攝氏溫度記綠。使用〇 · 2 5毫米厚之E. Merck矽膠60 F254板進行薄層層析法（Tlc)。並以指 -41 - ----------裝-- (請尤閲讀背*面之注$項再填寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） A7 404945 B7 五、發明説明（39 ) 本之落媒系統溶離。化合物之檢測藉由以適當顯現劑如鱗 鉬酸於乙醇中之！ 0%溶液或水合茚滿三酮於乙醇中之〇 ^ % 溶液處理該板，接著加熱及/或藉由暴露於紫外光或碘蒸氣 (當適當時）而進行《厚層矽膠層析法亦使用E. Merck 60 F254板（"Prep板"）厚度〇·5、ΐ·〇或2.0毫米者來進行。層 析板展開後，單離含所須化合物之矽膠帶，以適當溶媒溶 離。用 Water’s Delta Pak，5 # Μ二氧化矽，C 18逆相管 柱（3·9毫米内徑X 15厘米長），以1 5毫升/分之流速，使 用下列之表進行分析用HPLC : 移動相：A = 0.l〇/〇 CF3C02H 於 Η20 中 Β = 0·1% CF3C02H於CH3CN 中 梯度： T = 0 分，A(95%)，B(5%) T = 20分，Α(0ο/〇)，B(100%) T = 22.5 分，A(0%)，B(100%) 製備用HPLC亦用C18逆相溶媒進行。HPLC滯留時間以分記 錄，NMR光譜數據用Bruker AMX500，裝有逆轉或QNP 探針，500 MHz記錄，並於指示之溶媒中測得。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 吾等已使用基本上由M. W. Pennington等人， Peptides 1990, Gimet. E.及 D. Andrew, Eds.，Escom; Leiden, Netherlands (1990)記述之方法量度各化合物 對抗HIV-1蛋白酶之抑制常數。 將式I化合物測試彼等於數種病毒學測定中之抗病毒效力 。於第一種測定中，將化合物以於二甲亞颯（DMS 0)中之 溶液加至CCRM-CEM細胞之試驗細胞培養物中，此等細 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（4〇 )404345 胞爲CD4 +人T-細胞淋巴瘤細胞系，預先以HIVIIIlr%性地 感染使用標準實驗計畫書（參見MeeK，T. D.等人，”藉由 合成之肽類似物抑制經感染之T-淋巴細胞中之HIV-1蛋白 酶"，Nature^ 3 4 3，p. 90 ( 1 9 9 0)較佳之化合物爲那些能 以1# Μ以下之濃度抑制90%之病毒感染性者。更佳之化 合物爲那些能以1〇〇#Μ以下之濃度，抑制90%之病毒感 染性者。 化合物對抑制病毒複製之作用，藉由使用商用酶免疫測 定（得自Coulter公司，Hialeah, FL)’決定HIV細胞外 p24抗原濃度而量度。 依細胞類型及所須之讀取資料而定，融合細胞形成，反 轉錄酶（RT)活性、或藉由染料吸收方法測定之細胞病變亦 可用爲抗病毒活性之讀取資料β參見H· Mitsuya及S. Broder，”藉由2’，3·-二脱氧核苷對人τ-向淋巴病毒III型/ 淋巴腺病有關之病毒（HTLV-III/LAV)之活體外感染性及 細胞病變之抑制作用"，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, ρρ·1911-1915 (1986)。式 I化合物對其他 HIV-I 系之臨床單離物之作用，藉由自HIV感染之患者得低-通 過之病毒’及測定抑制劑於新配製之人周圍血液單核細胞 (pBMCs)中防止HIV病毒感染之作用而決定。 在式I化合物能抑制HIV病毒於人T -細胞中之複製，而且 可經口輸送至哺乳類之範圍，彼等對HIV感染之處理有明 顯之臨床用途。這些試驗爲化合物活體内抑制HIV蛋白酶 之能力之預測。 -43 - ----------1-- (请七閲讀背&·之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（41404945 實驗部分 1修/補 實例1 Ν-環戊曱基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二噚 烷-5-基-氧羰胺基））丁基-4-甲氧基苯磺醯胺（化合物1)。 Α.甲醛縮甘油（1.2毫升，10.0毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（1.1 毫升，10.0毫莫耳）加至氯曱酸4-硝基苯酯（2.01克’ 10.0 毫莫耳）於20毫升CH2C12中之0°C溶液。混合物於室溫攪拌 過夜再以0.5 H C1水溶液、水及鹽水洗=有機相於M g S Ο 4 上乾燥，濃縮。以矽膠管柱層析法（己烷：EtOAC，4:1) 純化，得碳酸1,3_二嘮烷-5-基-4-硝苯酯（0.85克）及碳酸 1,3-二氧雜戊環-4基甲基-4-硝苯酯（0.68克）。4 NMR與 結構B —致。碳酸1,3 -二哼烷-4 -基-4 -硝苯酯（〇 · 〇 7 9克， 0.26毫莫耳）加至N-環戊基甲基-N-((2同侧，3S)-2-羥基 -4-苯基-3-胺基）丁基-4 -曱氧基-苯磺醯胺鹽酸鹽（0.093 克，0.198毫莫耳）及DIEA (0.086毫升，0.496毫莫耳） 於1毫升THF中之溶液。混合物於R. T.(室溫）攪拌過夜， 於是眞空除去溶媒。此物質之層析法 （10% EtOAc/CH2Cl2)得標題化合物（0.119 克）。Rf=0.77 ; CH2Cl2/EtOAc ’ 6:4。HPLC 滯留時間=14.99 分。 H NMR與結構一致 實例2 Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S_)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二17亏淀-5 -基-氧幾_胺基）丁基-4-胺基苯績胺（化合物3) A. N -環戊基甲基- N- ((2同側，3S)-2 -經基-4-苯基- 3- 44 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
t1T A7- B7 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（42 ) 404945 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) (1，3-二吟烷-5 -基-氧羰胺基丁基_4_硝基苯磺醯胺 (0.123克’ 0.213毫莫耳;)及催化量之1〇% pd/c於5毫升 M e Ο Η中於處大氣下攪拌過夜。混合物過滤。漠縮得粗產 物。Λ物質以層析法（2〇% Et〇Ac/CH2Cl2)純化得標題化
合物（0.082 克）。Rf=〇.43 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4 » HPLC 滯留時間= 14.09分。1H NMR與結;^ 一致。 實例3 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3_1，3-二哼烷-5-基-氧羰 胺基）丁基-N-異丁基-4-胺基苯磺醯胺（化合物4)。 A.進行實例2A中所述方法，使用N_((2同侧，3S)_2_羥 基-4-苯基-3-1，3-二噚烷-5-基-氧羰胺基）丁基_N_異丁基_ 4-病基苯磺醯胺（〇·128克’ 0.232毫莫耳）得標題化合物 (0.048 克）。Rf=〇.38 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4。HPLC 滞 留時間=1 3 . 1 1分。1Η N M R與結構一致。 實例4 線 Ν-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基-3_1，3-二哼烷-5-基-氧羰 胺基）丁基-Ν-異丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物5)。 奴沪部中"41^^··^ T.消抡合作"卬，5;ί Α·進行實例2Α中所述方法，使用ν_((2同側，3S)-2-羥 基-4-苯基-3-1，3-二咩烷-5-基-氧羰胺基）丁基_N_異丁基· 3-硝基苯磺醯胺（0.118克’ 〇 213毫莫耳）得標題化合物 (0.051 克）。Rf=〇 23 ; CH2Cl2/MeOH，95:5。HPLC 滯 留時間= 13.33分。1H NMR與結構一致。 實例5 Ν -環戊基甲基_Ν-((2同側’ 3S)-2 -經基-4-苯基-3- (1，3_ -45 本紙張尺度適川中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第851〇4278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（43) 一 404945 |補充曰 二号烷-5-基-氧羰胺基）丁基·3-胺基苯磺醯胺（化合物。 Α.進行實例2Α中所述方法，使用Ν-環戊基曱基-Ν-((2同 側’ 3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二哼烷-5-基-氧羰胺基）) 丁基-3-硝基苯磺醯胺（0128克，0.221毫莫耳）得標題化合 物（0.037 克）。Rf=〇.35 ; CH2Cl2/MeOH，95:5 » HPLC 滞留時間= 14· 16分。1H NMR與結構一致。 實例6 N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3- 二氧雜戊環-4-基-甲氧羰胺基））丁基_4_甲氧基-苯磺醯胺 (化合物2) ° A·碳酸1,3-二氧雜戊環_4_基甲基-4-硝基苯酯（0.086克 ’0.28毫莫耳）（於實例1A中製備）加至ν-環戊基甲基-N-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺基）丁基_4 -甲氧基-苯磺 酿胺鹽酸鹽（0.102克，0.217毫草耳）及DIEA(0_087毫升 ’ 0_544毫莫耳）於！毫升THF中之溶液。混合物於R.T.下 攪拌’於是眞空除去溶媒。此物質層析（40% EtOAc/CH2Cl2)得標題化合物（〇 13〇 克）。Rf=〇 71 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4 »HPLC滞留時間=1 6 與結構一致。 實例7 N-環戊基曱基_n_((2同侧，；3S)-2-羥基_4_苯基-3-(3 -曱基 四氫呋喃-3-基）氧羰胺基）丁基^3-胺基苯磺醯胺（化合物 15) ° A.將破化甲基鎂（3_〇 μ，於Et2〇中，2〇毫升）加至四氫 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'IT 線 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 )104945 呋喃-3-酮（1.6克’ 18.6毫莫耳）於15毫升£120中之〇。(：溶 液。於〇 °C擾拌4小時後，混合物以飽和N H 4 C1水溶液中止 反應，以Et20抽。合併之抽提物於MgS04上乾燥，減壓 濃縮得粗物質。，以層析法純化（0^2(：12至1% MeOH/CH2Cl2 至 2% MeOH/CH2Cl2)得 3-羥基-3-甲基 四氫吱喃（0.290克）。4 NMR與結構一致。 B. 於氣甲酸4-硝苯酯（0.86克，4.27毫莫耳）於1〇毫升 CH2C12中之溶液加N -甲基嗎啦（0.43克，4.25毫莫耳）及 3-羥基-3-曱基四氫呋喃（0.290克，2.84毫莫耳）（於5毫升 CH2C12中）。混合物於R.T.措拌過夜。溶液減壓濃縮，所 得物質以層析法（CH2C12至10% Et20/CH2C12)純化，得 碳酸3 -曱基四氫呋喃-3-基-4-硝基酯（0.560克）。1h NMR與結構一致。 C. 碳酸3-甲基四氫呋喃-3-基-4-硝基苯酯（0.100克， 0.374毫莫耳）加至N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2·羥 基-4-苯基-3-胺丁基-3-端基苯績酿胺鹽酸鹽（0.200克）及 三乙胺於5毫升CH2Cl2f之溶液。混合物於R.T.攪拌過夜 ’於是眞空除去溶媒。此物質之層析（CH2C12至10% Et20/CH2C12 至 1% MeOH/CH2Cl2)得硝基磺醯胺 (0.200克）。4 NMR與結構一致。 D. 於實例7C中製備之硝基磺醯胺（0.200克，0.347毫莫 耳）及10% Pd/C(50毫克）於5毫升EtOAc中之溶液於氫大 氣下攪拌2小時。粗產物以過濾混合物及濃縮濾液而分離 。以層析法（CH2C12 至 1% MeOH/CH2Cl2至 3% -47- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------裝-- (請λ·閲讀背•面之注意Ϋ項再填寫本頁) -,ιτ 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9°月） A7 B7 五、發明説明（45 40494^ 1#
^⑽叫叫）純化，得標題化合 CH2Cl2/MeOH，8:2。Rf=〇 63; CH2Cl2/Me〇H/ HN4〇H， 90:10:1。HPLC滯留時間=1 3 75分。1hnmr與結構一致 部 中 才;. Xj -t 消 f: 竹 卬 f. 實例8 N-((2同側，3S)·2·羥基_4_苯基_3_(3·甲基四氫呋喃_3 基）-氧羰胺基）丁基-N-異丁基_3_胺基苯磺醯胺（化合物 16) 〇 A. 進行實例7C中所述方法，用N_(2同側，3S)_2_羥基· 4-苯基-3-胺丁基-N_異丁基_3_硝基苯磺醯胺鹽酸鹽 (0.190克，0_415宅莫耳）及碳酸3_甲基四氫吱喃_3_基_4· 硝基苯酯（0.100克，0.374毫莫耳）得硝基磺醯胺（〇16〇克 )。4 NMR與結構一致。 B. 進行實例7D中所述方法，用實例8八中製備之硝基磺酷 胺（0.160克，0.291毫莫耳）並攪拌過夜得標題化合物(0.095 克，63%)。Rf=〇.33; CH2Cl2/EtOAc，8:2。 Rf=0.58;CH2Cl2/MeOH/HN4OH，90:10:1。HPLC 滞留 時間=12.93分。1H NMR與結構一致。實例9 Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四 氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-苯磺醯胺 (化合物7)及3 -胺基-N-環戊基|基- N- ((2同側，3S)-2-^ 基-4-苯基- 3(R) -四氫p比喃並- [2,3-b]四氫咬喃-4-基氧羰 胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物8)。 -48 - 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7- B7 炎、發明説明（46) 受.進行實例7C之方法，使用碳酸4-硝苯基·四氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基酯（0.230克，0.74毫莫耳）及N-環戊 基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺丁基-3-硝基 -苯磺醯胺鹽酸鹽（0.360克，0.74毫莫耳）得硝基磺醯胺 (0.390克）。NMR與結構一致。 Β.進行實例7D中所述方法，用實例9Α中製備之硝基磺醯 胺（0.350克，0.567毫莫耳）並攪拌過夜得化合物7 (0.055 克，16%)及化合物8(0.029克，9克）及兩化合物之混合之 部分（0· 13 1克，39%)。。4 NMR與結構一致。對於8 : Rf=0.21； CH2Cl2/EtOACj 8:2 ° Rf=0.24, CH2Cl2/MeOH, 97:3。HPLC滞留時間= 14.69分。 實例1 0 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-N-異丁基-苯磺醯 胺（化合物9)及3-胺基- N- ((2同側，3S)-2 -經基-4-苯基_ 3-(R)-四氫吡喃並_[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧（羰胺基）丁基 -N -異丁基-3-胺基苯績g盛胺（化合物。 A. 進行實例7 C之方法，用碳酸4 -硝苯基-四氫吡喃並_ [2,3-b]四氫呋喃-4-基酯（0.250克，0.81毫莫耳）及N-(2 同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺丁基-N-異丁基-3-硝基苯 績醯胺鹽酸鹽（0.380克，0.80毫莫耳）得硝基磺醯胺（〇.3 1〇 克）。。4 NMR與結構一致。一 B. 進行實例7D中所述方法，用實例10A中製備之硝基磺 S盛胺（0.310克，0.524毫莫耳）並攪拌過夜，得化合物 部 中 ί\<· i/i f： 合 ύ 卬 -49- 本紙張尺度適/丨]中囤囤家標準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) '-β 線 A7~ B7 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明说明（47404945 修正補充
9(0.034克）及化合物10(0.047克）。4 NMR與結構一致 。對於 9 ·· Rf=0.29; CH2Cl2/EtOAc，8:2。Rf=0.24; CH2Cl2/MeOH，97:3。HPLC滯留時間叫 3 58 分。對於 10 : Rf=0.25; CH2Cl2/EtOAc，8:2。Rf=〇.23; CH〆^/ 1^6〇}1,97:3。^1?[(：滯留時間13.72分。 實例1 1 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃並_[23_b] 四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-N-甲基-4-乙醯胺基苯確醯 胺（化合物1 1)。 A. 4 -乙酿胺基- N- ((2同側，3S)-3-N' -第三丁氧羰胺基_ 2 -輕基-4-苯基）丁基-N -甲基苯績酷胺（0.100克，〇2〇3 毫莫耳）及10% HC1於EtOAc(20毫升）中之溶液攪拌3小 時。藉T L C分析判斷反應爲冗全。溶液減壓濃縮得1 3 〇毫 克粗胺-HC1鹽，其溶於5毫升CH2C12中供用於另外之反 應。 B -進行實例1 〇 A之方法，使用實例1 1 A中所製備之胺_ H C1 鹽（2.5毫升溶液），得標題化合物（〇 051克）。Rf=〇 〇5; CH2Cl2/MeOH, 97:3 。 Rf=0.47; CH2C12/ 1^01"1川1140^1，90:10:1。1^1^(：滞留時間=12.2及12.54 分。。4 NMR與結構一致。 實例1 2 N -環己基甲基_ N - ((2同側，3 S 2 -經基-4 -苯基-3 - (S)-四 氫口比喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基_3-胺基苯 磺醯胺（化合物12)。 -50- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) -δ Γ 修正 補充 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（48 ^04945 A. 3 -硝豕基續g盔氯（0.270克’ 1.22毫莫耳）及固體（0.140 克’ 1.57¾莫耳）加至N-(3(S) -芊氧幾胺基_2_經基-5-甲基 己基）-N -環己基甲胺（0.310克，0.823毫莫耳）於1〇毫升 CH2C12及10毫升飽和NaHC03水溶液中之溶液。於r.t. 攪拌過夜後’溶液以CH2C12( 100毫升）稀釋，有機層分離 ，於MgS〇4上乾燥，減麼濃縮。所得粗物質以層析法 (CH2C12 至 1% MeOH/CH2Cl2)純化得 Cbz-胺磺醯胺 (0.340克）。4 NMR與結構一致。 B. TMSC1(1.5毫升’ 11.8毫莫耳）慢慢加至(^2-胺磺醯 胺於實例12A中製備（0.340克，〇.6〇5毫莫耳）及
Nal(0.400克’ 2.67毫莫耳）於CH3CN中之溶液。R.T.下 搜:拌8小時後，有相機濃縮殘留物並於£ t 〇 a c與水間分配。 分離有機相、於MgS04上乾燥、濃縮。所得之胺溶於5毫升 CH2C12中供用於另外之反應。 C ·進行實例1 〇 A中所述方法，用實例1 2 B中製備之胺（2.5 毫升溶液），得硝基磺醯胺（0.120克，66%) » 4 NMR與 結構一致。 D.進行實例7D中所述方法，用實例〗2A中製備之硝基磺 醯胺（0.120克，0.201毫莫耳）並攪拌過夜得標題化合物 (0.029 克）。Rf=〇.25; CH2Cl2/MeOH，97:3。Rf=0.32; 〇^2(：12/£1〇八。，8:2。犯1^(：滯留時間=15.36及16.79分 。1H NMR與結構一致》 _ 實例1 3 N -環戊基甲基-N - ((2同側，3 S) - 2 -羥基-4 -苯基-3 -四氫毗 -51 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I - ^1 - ---- + I —— I I I —^ 丁一. I I —- .Cpi U. ，τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AT B7 2ί本則 第85104278號專利申請案 ，中文説明書修正頁(87年9月） 發明説明（49 5 喃-4-基氧羰胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺（彳… Α. 4 -經基四氫吡喃（0.500克，49.3亳莫耳）於5毫升 CH2C12中之溶液加至氯甲酸4 -硝基苯酯（1.18克，5.9毫 莫耳）及N -曱基嗎啉（0_59克，5.83毫莫耳 > 於10毫升 CH2C12中之溶液。於R.T.攪拌過夜後，混合物減壓濃縮， 殘留物以層析法（CH2C12至10% Et20/CH2C12)純化得唉 酸4 -硝苯基-四氫吡喃-4 -基酯（1.2 8)。1Η N M R與結構一 致。 Β.碳酸4-硝苯基-四氫吡喃-4-基酯（0.100克，0.374毫莫 耳）加至Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3_ 胺丁基-3-硝基·苯磺醯胺鹽酸鹽（0.200克，0.4 13毫莫耳） 及三乙胺（1毫升，7.17毫莫耳）於5毫升(：112(：12中之溶液。 於R.T.攪拌過夜後，混合物減壓濃縮，殘留物以層析法 ((：112(：12至10% £4〇/<：&(：12至1% MeOH/CH2Cl2W^ 化得硝基磺醯胺（0. 1 10克）。NMR與結構一致》 C.進行實例7D中所述方法，用實例UB中製備之硝基續 醯胺（0. 1 10克，0· 19 1毫莫耳）並攪拌過夜，得標題化合物 (0.050 克，48%)。Rf=〇.24; CH2Cl2/EtOAc，8:2。 Rf=〇.66;CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90:10.1。HPLC滞留 時間=1 3.3 9分。1 Η N M R與結構一致。 實例1 4 Ν-((2同側，3S)-2 -經基-4-卒·基-3-四氫批喃-斗-基氧羰胺 基）丁基-N-異丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物14)。 A ·進行實例1 3 B中所述方法，用N - (2同側，3 S) -2 -羥基 -52 本紙張尺度適川中1¾围家標率（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） -— — — — — — — _*·.______T I___ n ^ I '-°夂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 __B7_____ 五4、概月(5。) -4-苯基-3-胺丁基-N-異丁基-3-硝基-苯磺醢胺鹽酸鹽 (0.190克，0.415毫莫耳）得硝基磺醯胺（0.140克）。4 NMR與結構一致。 B.進行實例7D中所述方法，用實例14A中製備之硝基磺 醯胺（0.140克，0.254毫莫耳）並攪拌過夜得標題化合物 (0.090克）。Rf=0.24; CH2Cl2/EtOAc，8:2。Rf=0.59; CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90:10:1。 HPLC滞留時間 = 12.55分。1H NMR與結構一致。 實例15 吾等使用上面引用之Pennington菩人之方法測定表II中 所列化合物對抗HIV-1蛋白酶之抑制常數。 吾等亦藉由上面引用之Meek等人之方法測定此等化合 物於CCRM-CEM細胞中之抗病毒效力。此等結果亦示於 表II中。&及IC9〇値以nM表示，”ND"之係用來表示所指 定之化合物未經測試。 -----------装------、玎--------踝 (請4-閲讀背*-之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印装 -53- 本紙張尺度適用中國^標準（CNS ) ( 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（51^04945 表II 化合物编號 Ki(nM> —-， ICq。 1 <0.10 5 2 0.30 ND 3 0.10 4 4 0.30 12 5 0.15 7 6 <0.10 5 7 <0.10 ND 8 <0.10 ND 9 0.10 ND 10 <0.10 ND 11 160. ND ' 12 1.5 ND 15 0.40 ND 16 1.5 ND ιΜ) -^-- (請t閲讀背*-之注意事項再填寫本頁)
•1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 如表II中證明，所有之測試化合物顯示實質之抑制及抗 病毒活性。而且’此等化合物中有數種顯示之活性程度爲 目前已知最高程度之HIV蛋白酶抑制劑之中者。 雖然吾等已記述許多本發明之具體實施例，顯然地可將 吾等之基本構成加以改變以提供用本發明產物及方法之其 他具體實施例。因此’要了解的是本發明之範圍由附加之 申請專利範圍所限定，而非由已藉實例提出之特殊具體實 施例所限定。 ' -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線

Claims (1)

  1. 第8 5104278號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年3月） - ’ 申請專利範圍 4〇4945 1. 一種式I化合 公告衣 ，曰修221 補 經濟部中央標準局貝工消背合作社印袈 A-Rl-NH-CH-CH-CH2-N-s〇2-H (I) 式中 各R1分別為-O-C(O)-; /A分別選自含〗_2個内環氧原予之5_6負非芳族 氧化雜環所组成之群’其可視，清況經由Ci_c3燒基連接基 連接及視情況在連接點甲基化或與含個内環氧原子 疋5-6員單環氧化雜環拥合，而其中四氣咬喃及四氣咬喃 并四氫呋喃係幹別排除； 各R2分別選自Η及視情況經r6取代之（^厂心烷基所組 成之群； 各D及D'分別選自視情況經R6取代之CrC6烷基所組成 之群； 各E分別為苯基，其可視情況經一或多個選自下列取代 基所組成之群取代：-0R2、-r2、_n(r2)(r2)、 -N(R2)-C(0)-R2、·Ν02 ;及 各R6分別選自苯基及C5-C6碳環。 .2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a為二η号娱j基、 —乳雜戊％·基、一氧雜戊環甲基、四氮咬喃并二氮p夫喃 基、四氫P比喃并四氫吱喃基、四氫p比喃并二氫咬哺基、 3 -甲基四氫吱喃基、4 -甲基四氫吱喃并四氫〃失喃基或5-甲基-1，3-二噚烷基。 本紙張尺度逋用中a國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請 先 聞 背 之 注 I f 訂 經濟部中央樣準局身工消費合作社印製 A8 ?! --------- D8 六、申請專利範圍^ '一·' ~ -〜·- 艮據申請專利範圍第2項之化合物，其中A為1，3 -二u号燒 基0 4. 根據中請專利範圍第3項之化合物，其中a為1，3_二吟燒 -5-基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為經選自 CyC：5燒基、碳環及苯基之取代基取代之甲基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中d係選自爷基、 異丁基及環己基甲基所组成之群。 7·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中D·係選自異丁 基、環戍基曱基及環己基甲基所組成之群。 8·根據申請專利範圍第丨項之化合,，其中E為經一或多個 選自-0H、-〇Ch3、-NH2、-NHCOCH3 及-Ch3 所组成 之群之取代基取代之苯基。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中E為經_Nh2於間 位或對位取代之苯基。 1〇_根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列化合物 所组成之群： N-環戊甲基_n_((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二 呤烷-5-基-氧羰胺基））丁基_4-甲氧基苯磺醯胺， N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基_3-(1，3- 二氧雜戊環-4-基-甲氧羰胺基））丁基-4-甲氧基_苯磺醯 胺， N-環戊基甲基-N-( (2同側，3S )-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二哼烷-5-基-氧羰胺基）丁基-4-胺基苯磺醯胺， 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) A4規名·（ 210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂： 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 K、申請專利範圍 10叫5 Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1，3-二哼烷-5-基· 氧羰胺基）丁基-Ν-異丁基-4-胺基苯磺醯胺， Ν-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基·3-1，3-二呤烷-5-基-氧羰胺基）丁基-Ν-異丁基-3-胺基苯磺醯胺， Ν-環戊基甲基-Ν-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(l,3-二呤烷-5-基-氧羰胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺， N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃并-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-苯磺 酿胺， .. 3-胺基-N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基 -3 (R)-四氫吡喃并-[2,3-b]四氩呋喃-4-基氧羰胺基）丁 基-3-胺基苯績酿胺^ N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四.氫吡喃并 -[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）-丁基-N-異丁基-3-胺 基苯橫酿胺.， N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(R)-四氫吡喃并 -[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧（羰胺基）-丁基-N-異丁基 胺基苯磺醯胺， N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃并-[2,3-bJ 四氫吱喃-4-基氧叛胺基）-丁基-N-甲基-4-乙酿胺基苯 磺醯胺， N-環己基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(s)_ 四氫吡喃并-[2，3 b ]四氫呋喃-4 -基氧羰胺基） -丁基-3-胺基苯磺醯胺， -3- 本紙張尺度逍用中國國家揲準（CNS ) A4规格（21〇Χ；297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 4¾利範圍 N-環戊基甲基-n_((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫 吡喃-4-基氧羰胺基丁基·3-胺基苯磺醯胺，及 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃-4-基氧羰 胺基）· 丁基-N-異丁基-3-胺基苯磺醯胺。 U·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其係選自下列化合 物所組成之群： N-環戌基甲基-N-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基 二哼烷-5-基-氧羰胺基）丁基-4-胺基苯磺醯胺， N-((2同侧，3S)-2·羥基-4-苯基-3-l，3-二咩烷-5-基-氧羰胺基）丁基-N-異丁基-4-胺基苯磺醯胺， N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1,3-二吟烷-5-基-氧羰胺基）丁基-N-異丁基-3-胺基苯磺醯胺，及 N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基_3-(l,3-二噚烷-5-基·氧羰胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合物 所組成之群： 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(3-曱基四氫咬喃-3-基）氧羰胺基）丁基-3-胺基苯續酿胺，及 N-((2同侧’3S)-2 -捏基-4 -苯基-3-(3 -曱基四氫吱喃-3_ 基）-氧羰胺基）丁基-N-異丁基-3-胺基苯磺酿胺。 13. —種用於治療或預防哺乳動物之HIv感染之醫藥組合 物，其係包含醫藥上有效量之根據申請專利範圍第丨項之 化合物，及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該醫藥組 -4- 本纸張適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐) ~—- 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^〇494〇 合物可口服投藥。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其另包含一戋 多種選自其他抗病毒劑及免疫刺激劑所組成之群之額 試劑。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該其他抗 病毒劑或試劑為蛋白酶抑制劑或反柊錄酶抑制劑。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該蛋白酶 抑制劑或抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中該Ηιν蛋 白酶抑制劑或抑制劑係選自沙奎那維（saquinavir)(RQ 31-8959)，MK 63 9，ABT538 (A80538)、AG 1343、 XM 412、XM 45 0及BMS 1 863 1 8。 19. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該反轉錄 酶抑制劑為核苷類似物。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中該核芬類 似物係選自紀多呋啶（AZT)、二脫氧腮替啶 (dideoxycytidine(ddC))、滴達諾辛（didanosine) (ddl)、史塔吱攻（stavudine)(d4T)、3TC、935U83、 1 592U89 及 524W91 ° 21. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該反轉錄 酶抑制劑為非核甞類似物。 22. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中該非核甞 反轉錄酶抑制劑為底拉維症（delavirdine)(U90)或沒維 拉賓（nevirapine) 0 . A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 404945 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於在體外抑制 天冬胺醯蛋白酶活性。 24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於在體外可逆 地結合天冬胺醯蛋白酶，其中該化合物共價地結合於固體 基質。 25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造用於治 療或預防哺乳動物中HIV感染之醫藥組合物》 26. 根據申請專利範園第丨5項之醫藥組合物，其係用於製造 用於治療或預防哺乳動物中HIV感染之藥劑。 27. 根據申請專利範圍第丨9或2丨項之醫藥組合物，其係用於 製造用於治療或預防哺乳動物中HI V感染之藥劑。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印東 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) ( 210X297公釐） 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（41404945 實驗部分 1修/補 實例1 Ν-環戊曱基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二噚 烷-5-基-氧羰胺基））丁基-4-甲氧基苯磺醯胺（化合物1)。 Α.甲醛縮甘油（1.2毫升，10.0毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（1.1 毫升，10.0毫莫耳）加至氯曱酸4-硝基苯酯（2.01克’ 10.0 毫莫耳）於20毫升CH2C12中之0°C溶液。混合物於室溫攪拌 過夜再以0.5 H C1水溶液、水及鹽水洗=有機相於M g S Ο 4 上乾燥，濃縮。以矽膠管柱層析法（己烷：EtOAC，4:1) 純化，得碳酸1,3_二嘮烷-5-基-4-硝苯酯（0.85克）及碳酸 1,3-二氧雜戊環-4基甲基-4-硝苯酯（0.68克）。4 NMR與 結構B —致。碳酸1,3 -二哼烷-4 -基-4 -硝苯酯（〇 · 〇 7 9克， 0.26毫莫耳）加至N-環戊基甲基-N-((2同侧，3S)-2-羥基 -4-苯基-3-胺基）丁基-4 -曱氧基-苯磺醯胺鹽酸鹽（0.093 克，0.198毫莫耳）及DIEA (0.086毫升，0.496毫莫耳） 於1毫升THF中之溶液。混合物於R. T.(室溫）攪拌過夜， 於是眞空除去溶媒。此物質之層析法 （10% EtOAc/CH2Cl2)得標題化合物（0.119 克）。Rf=0.77 ; CH2Cl2/EtOAc ’ 6:4。HPLC 滯留時間=14.99 分。 H NMR與結構一致 實例2 Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S_)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二17亏淀-5 -基-氧幾_胺基）丁基-4-胺基苯績胺（化合物3) A. N -環戊基甲基- N- ((2同側，3S)-2 -經基-4-苯基- 3- 44 本紙張尺度適Λ中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t1T A7- B7 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（42 ) 404945 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) (1，3-二吟烷-5 -基-氧羰胺基丁基_4_硝基苯磺醯胺 (0.123克’ 0.213毫莫耳;)及催化量之1〇% pd/c於5毫升 M e Ο Η中於處大氣下攪拌過夜。混合物過滤。漠縮得粗產 物。Λ物質以層析法（2〇% Et〇Ac/CH2Cl2)純化得標題化 合物（0.082 克）。Rf=〇.43 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4 » HPLC 滯留時間= 14.09分。1H NMR與結;^ 一致。 實例3 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3_1，3-二哼烷-5-基-氧羰 胺基）丁基-N-異丁基-4-胺基苯磺醯胺（化合物4)。 A.進行實例2A中所述方法，使用N_((2同侧，3S)_2_羥 基-4-苯基-3-1，3-二噚烷-5-基-氧羰胺基）丁基_N_異丁基_ 4-病基苯磺醯胺（〇·128克’ 0.232毫莫耳）得標題化合物 (0.048 克）。Rf=〇.38 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4。HPLC 滞 留時間=1 3 . 1 1分。1Η N M R與結構一致。 實例4 線 Ν-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基-3_1，3-二哼烷-5-基-氧羰 胺基）丁基-Ν-異丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物5)。 奴沪部中"41^^··^ T.消抡合作"卬，5;ί Α·進行實例2Α中所述方法，使用ν_((2同側，3S)-2-羥 基-4-苯基-3-1，3-二咩烷-5-基-氧羰胺基）丁基_N_異丁基· 3-硝基苯磺醯胺（0.118克’ 〇 213毫莫耳）得標題化合物 (0.051 克）。Rf=〇 23 ; CH2Cl2/MeOH，95:5。HPLC 滯 留時間= 13.33分。1H NMR與結構一致。 實例5 Ν -環戊基甲基_Ν-((2同側’ 3S)-2 -經基-4-苯基-3- (1，3_ -45 本紙張尺度適川中囤國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第851〇4278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（43) 一 404945 |補充曰 二号烷-5-基-氧羰胺基）丁基·3-胺基苯磺醯胺（化合物。 Α.進行實例2Α中所述方法，使用Ν-環戊基曱基-Ν-((2同 側’ 3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3-二哼烷-5-基-氧羰胺基）) 丁基-3-硝基苯磺醯胺（0128克，0.221毫莫耳）得標題化合 物（0.037 克）。Rf=〇.35 ; CH2Cl2/MeOH，95:5 » HPLC 滞留時間= 14· 16分。1H NMR與結構一致。 實例6 N-環戊基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1,3- 二氧雜戊環-4-基-甲氧羰胺基））丁基_4_甲氧基-苯磺醯胺 (化合物2) ° A·碳酸1,3-二氧雜戊環_4_基甲基-4-硝基苯酯（0.086克 ’0.28毫莫耳）（於實例1A中製備）加至ν-環戊基甲基-N-((2同侧，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺基）丁基_4 -甲氧基-苯磺 酿胺鹽酸鹽（0.102克，0.217毫草耳）及DIEA(0_087毫升 ’ 0_544毫莫耳）於！毫升THF中之溶液。混合物於R.T.下 攪拌’於是眞空除去溶媒。此物質層析（40% EtOAc/CH2Cl2)得標題化合物（〇 13〇 克）。Rf=〇 71 ; CH2Cl2/EtOAc，6:4 »HPLC滞留時間=1 6 與結構一致。 實例7 N-環戊基曱基_n_((2同侧，；3S)-2-羥基_4_苯基-3-(3 -曱基 四氫呋喃-3-基）氧羰胺基）丁基^3-胺基苯磺醯胺（化合物 15) ° A.將破化甲基鎂（3_〇 μ，於Et2〇中，2〇毫升）加至四氫 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'IT 線 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9°月） A7 B7 五、發明説明（45 40494^ 1#
    ^⑽叫叫）純化，得標題化合 CH2Cl2/MeOH，8:2。Rf=〇 63; CH2Cl2/Me〇H/ HN4〇H， 90:10:1。HPLC滯留時間=1 3 75分。1hnmr與結構一致 部 中 才;. Xj -t 消 f: 竹 卬 f. 實例8 N-((2同側，3S)·2·羥基_4_苯基_3_(3·甲基四氫呋喃_3 基）-氧羰胺基）丁基-N-異丁基_3_胺基苯磺醯胺（化合物 16) 〇 A. 進行實例7C中所述方法，用N_(2同側，3S)_2_羥基· 4-苯基-3-胺丁基-N_異丁基_3_硝基苯磺醯胺鹽酸鹽 (0.190克，0_415宅莫耳）及碳酸3_甲基四氫吱喃_3_基_4· 硝基苯酯（0.100克，0.374毫莫耳）得硝基磺醯胺（〇16〇克 )。4 NMR與結構一致。 B. 進行實例7D中所述方法，用實例8八中製備之硝基磺酷 胺（0.160克，0.291毫莫耳）並攪拌過夜得標題化合物(0.095 克，63%)。Rf=〇.33; CH2Cl2/EtOAc，8:2。 Rf=0.58;CH2Cl2/MeOH/HN4OH，90:10:1。HPLC 滞留 時間=12.93分。1H NMR與結構一致。實例9 Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四 氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-苯磺醯胺 (化合物7)及3 -胺基-N-環戊基|基- N- ((2同側，3S)-2-^ 基-4-苯基- 3(R) -四氫p比喃並- [2,3-b]四氫咬喃-4-基氧羰 胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物8)。 -48 - 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7- B7 炎、發明説明（46) 受.進行實例7C之方法，使用碳酸4-硝苯基·四氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基酯（0.230克，0.74毫莫耳）及N-環戊 基甲基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺丁基-3-硝基 -苯磺醯胺鹽酸鹽（0.360克，0.74毫莫耳）得硝基磺醯胺 (0.390克）。NMR與結構一致。 Β.進行實例7D中所述方法，用實例9Α中製備之硝基磺醯 胺（0.350克，0.567毫莫耳）並攪拌過夜得化合物7 (0.055 克，16%)及化合物8(0.029克，9克）及兩化合物之混合之 部分（0· 13 1克，39%)。。4 NMR與結構一致。對於8 : Rf=0.21； CH2Cl2/EtOACj 8:2 ° Rf=0.24, CH2Cl2/MeOH, 97:3。HPLC滞留時間= 14.69分。 實例1 0 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-N-異丁基-苯磺醯 胺（化合物9)及3-胺基- N- ((2同側，3S)-2 -經基-4-苯基_ 3-(R)-四氫吡喃並_[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧（羰胺基）丁基 -N -異丁基-3-胺基苯績g盛胺（化合物。 A. 進行實例7 C之方法，用碳酸4 -硝苯基-四氫吡喃並_ [2,3-b]四氫呋喃-4-基酯（0.250克，0.81毫莫耳）及N-(2 同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺丁基-N-異丁基-3-硝基苯 績醯胺鹽酸鹽（0.380克，0.80毫莫耳）得硝基磺醯胺（〇.3 1〇 克）。。4 NMR與結構一致。一 B. 進行實例7D中所述方法，用實例10A中製備之硝基磺 S盛胺（0.310克，0.524毫莫耳）並攪拌過夜，得化合物 部 中 ί\<· i/i f： 合 ύ 卬 -49- 本紙張尺度適/丨]中囤囤家標準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) '-β 線 A7~ B7 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明说明（47404945 修正補充
    9(0.034克）及化合物10(0.047克）。4 NMR與結構一致 。對於 9 ·· Rf=0.29; CH2Cl2/EtOAc，8:2。Rf=0.24; CH2Cl2/MeOH，97:3。HPLC滯留時間叫 3 58 分。對於 10 : Rf=0.25; CH2Cl2/EtOAc，8:2。Rf=〇.23; CH〆^/ 1^6〇}1,97:3。^1?[(：滯留時間13.72分。 實例1 1 N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃並_[23_b] 四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基-N-甲基-4-乙醯胺基苯確醯 胺（化合物1 1)。 A. 4 -乙酿胺基- N- ((2同側，3S)-3-N' -第三丁氧羰胺基_ 2 -輕基-4-苯基）丁基-N -甲基苯績酷胺（0.100克，〇2〇3 毫莫耳）及10% HC1於EtOAc(20毫升）中之溶液攪拌3小 時。藉T L C分析判斷反應爲冗全。溶液減壓濃縮得1 3 〇毫 克粗胺-HC1鹽，其溶於5毫升CH2C12中供用於另外之反 應。 B -進行實例1 〇 A之方法，使用實例1 1 A中所製備之胺_ H C1 鹽（2.5毫升溶液），得標題化合物（〇 051克）。Rf=〇 〇5; CH2Cl2/MeOH, 97:3 。 Rf=0.47; CH2C12/ 1^01"1川1140^1，90:10:1。1^1^(：滞留時間=12.2及12.54 分。。4 NMR與結構一致。 實例1 2 N -環己基甲基_ N - ((2同側，3 S 2 -經基-4 -苯基-3 - (S)-四 氫口比喃並-[2,3-b]四氫呋喃-4-基氧羰胺基）丁基_3-胺基苯 磺醯胺（化合物12)。 -50- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) -δ Γ 修正 補充 第85104278號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） 五、發明説明（48 ^04945 A. 3 -硝豕基續g盔氯（0.270克’ 1.22毫莫耳）及固體（0.140 克’ 1.57¾莫耳）加至N-(3(S) -芊氧幾胺基_2_經基-5-甲基 己基）-N -環己基甲胺（0.310克，0.823毫莫耳）於1〇毫升 CH2C12及10毫升飽和NaHC03水溶液中之溶液。於r.t. 攪拌過夜後’溶液以CH2C12( 100毫升）稀釋，有機層分離 ，於MgS〇4上乾燥，減麼濃縮。所得粗物質以層析法 (CH2C12 至 1% MeOH/CH2Cl2)純化得 Cbz-胺磺醯胺 (0.340克）。4 NMR與結構一致。 B. TMSC1(1.5毫升’ 11.8毫莫耳）慢慢加至(^2-胺磺醯 胺於實例12A中製備（0.340克，〇.6〇5毫莫耳）及 Nal(0.400克’ 2.67毫莫耳）於CH3CN中之溶液。R.T.下 搜:拌8小時後，有相機濃縮殘留物並於£ t 〇 a c與水間分配。 分離有機相、於MgS04上乾燥、濃縮。所得之胺溶於5毫升 CH2C12中供用於另外之反應。 C ·進行實例1 〇 A中所述方法，用實例1 2 B中製備之胺（2.5 毫升溶液），得硝基磺醯胺（0.120克，66%) » 4 NMR與 結構一致。 D.進行實例7D中所述方法，用實例〗2A中製備之硝基磺 醯胺（0.120克，0.201毫莫耳）並攪拌過夜得標題化合物 (0.029 克）。Rf=〇.25; CH2Cl2/MeOH，97:3。Rf=0.32; 〇^2(：12/£1〇八。，8:2。犯1^(：滯留時間=15.36及16.79分 。1H NMR與結構一致》 _ 實例1 3 N -環戊基甲基-N - ((2同側，3 S) - 2 -羥基-4 -苯基-3 -四氫毗 -51 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I - ^1 - ---- + I —— I I I —^ 丁一. I I —- .Cpi U. ，τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AT B7 2ί本則 第85104278號專利申請案 ，中文説明書修正頁(87年9月） 發明説明（49 5 喃-4-基氧羰胺基）丁基-3-胺基苯磺醯胺（彳… Α. 4 -經基四氫吡喃（0.500克，49.3亳莫耳）於5毫升 CH2C12中之溶液加至氯甲酸4 -硝基苯酯（1.18克，5.9毫 莫耳）及N -曱基嗎啉（0_59克，5.83毫莫耳 > 於10毫升 CH2C12中之溶液。於R.T.攪拌過夜後，混合物減壓濃縮， 殘留物以層析法（CH2C12至10% Et20/CH2C12)純化得唉 酸4 -硝苯基-四氫吡喃-4 -基酯（1.2 8)。1Η N M R與結構一 致。 Β.碳酸4-硝苯基-四氫吡喃-4-基酯（0.100克，0.374毫莫 耳）加至Ν-環戊基甲基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3_ 胺丁基-3-硝基·苯磺醯胺鹽酸鹽（0.200克，0.4 13毫莫耳） 及三乙胺（1毫升，7.17毫莫耳）於5毫升(：112(：12中之溶液。 於R.T.攪拌過夜後，混合物減壓濃縮，殘留物以層析法 ((：112(：12至10% £4〇/<：&(：12至1% MeOH/CH2Cl2W^ 化得硝基磺醯胺（0. 1 10克）。NMR與結構一致》 C.進行實例7D中所述方法，用實例UB中製備之硝基續 醯胺（0. 1 10克，0· 19 1毫莫耳）並攪拌過夜，得標題化合物 (0.050 克，48%)。Rf=〇.24; CH2Cl2/EtOAc，8:2。 Rf=〇.66;CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90:10.1。HPLC滞留 時間=1 3.3 9分。1 Η N M R與結構一致。 實例1 4 Ν-((2同側，3S)-2 -經基-4-卒·基-3-四氫批喃-斗-基氧羰胺 基）丁基-N-異丁基-3-胺基苯磺醯胺（化合物14)。 A ·進行實例1 3 B中所述方法，用N - (2同側，3 S) -2 -羥基 -52 本紙張尺度適川中1¾围家標率（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） -— — — — — — — _*·.______T I___ n ^ I '-°夂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 第8 5104278號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年3月） - ’ 申請專利範圍 4〇4945 1. 一種式I化合 公告衣 ，曰修221 補 經濟部中央標準局貝工消背合作社印袈 A-Rl-NH-CH-CH-CH2-N-s〇2-H (I) 式中 各R1分別為-O-C(O)-; /A分別選自含〗_2個内環氧原予之5_6負非芳族 氧化雜環所组成之群’其可視，清況經由Ci_c3燒基連接基 連接及視情況在連接點甲基化或與含個内環氧原子 疋5-6員單環氧化雜環拥合，而其中四氣咬喃及四氣咬喃 并四氫呋喃係幹別排除； 各R2分別選自Η及視情況經r6取代之（^厂心烷基所組 成之群； 各D及D'分別選自視情況經R6取代之CrC6烷基所組成 之群； 各E分別為苯基，其可視情況經一或多個選自下列取代 基所組成之群取代：-0R2、-r2、_n(r2)(r2)、 -N(R2)-C(0)-R2、·Ν02 ;及 各R6分別選自苯基及C5-C6碳環。 .2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a為二η号娱j基、 —乳雜戊％·基、一氧雜戊環甲基、四氮咬喃并二氮p夫喃 基、四氫P比喃并四氫吱喃基、四氫p比喃并二氫咬哺基、 3 -甲基四氫吱喃基、4 -甲基四氫吱喃并四氫〃失喃基或5-甲基-1，3-二噚烷基。 本紙張尺度逋用中a國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請 先 聞 背 之 注 I f 訂
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