NL8800100A - Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents
Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800100A NL8800100A NL8800100A NL8800100A NL8800100A NL 8800100 A NL8800100 A NL 8800100A NL 8800100 A NL8800100 A NL 8800100A NL 8800100 A NL8800100 A NL 8800100A NL 8800100 A NL8800100 A NL 8800100A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- cyclohexyl
- amido
- boc
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 3
- -1 aminomethylpyridyl group Chemical group 0.000 claims description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWVDAPGUMWBPJG-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-cyclohexylbutan-2-ol Chemical compound NCC(O)CCC1CCCCC1 MWVDAPGUMWBPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- RDBGTZORXXSAAR-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)hexanoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)CCC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)O RDBGTZORXXSAAR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IEGXEWNKXAAYFC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-N'-propan-2-ylpentanehydrazide Chemical compound NC(C(CCC1CCCCC1)O)(C(NNC(C)C)=O)N IEGXEWNKXAAYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 3
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- HJHSDOOIPJGRSK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(hexylamino)propanoic acid Chemical group CCCCCCN[C@@H](C)C(O)=O HJHSDOOIPJGRSK-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMWNLNVIEUDNAZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N,N-dimethylbutane-1-sulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)CC(CC)O)C PMWNLNVIEUDNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOQOJZCDTIXRHK-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C1CCCCC1)S(=O)(=O)N(C)C)O Chemical compound CCC(C(C1CCCCC1)S(=O)(=O)N(C)C)O IOQOJZCDTIXRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKJYQFZSJGKBCU-UHFFFAOYSA-N CCCC(O)S(=O)(=O)N(C)C Chemical compound CCCC(O)S(=O)(=O)N(C)C VKJYQFZSJGKBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound CN(C)S(C)(=O)=O WCFDSGHAIGTEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- CVXUYYULENWBTP-NSHDSACASA-N tert-butyl n-cyclohexyl-n-[(2s)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](C=O)C)C1CCCCC1 CVXUYYULENWBTP-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGCDNIIJPGXBG-RBUKOAKNSA-N 1-O-benzyl 5-O-tert-butyl (3R,4S)-2,2-diamino-4-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxypentanedioate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@H]([C@H](C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(N)N)O)CC1CCCCC1 FMGCDNIIJPGXBG-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCCC1 JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POHNQUDMMNHRJA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)sulfamoyl chloride Chemical compound CC(C)CNS(Cl)(=O)=O POHNQUDMMNHRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- FFQAEFAYSXWEDR-IMJSIDKUSA-N (2R,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-sulfanylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@H]([C@H](CS(=O)(=O)O)O)CS FFQAEFAYSXWEDR-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- SQYZNWGCKCZHRG-UWVGGRQHSA-N (2R,3S)-2,3-diamino-4-cyclohexylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@@H](CS(=O)(=O)O)[C@H](CC1CCCCC1)N SQYZNWGCKCZHRG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XCNHEBZUAIIIKV-QLEHZGMVSA-N (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxycyclohexyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@H]([C@H](CS(=O)(=O)O)O)CC1CCC(CC1)O XCNHEBZUAIIIKV-QLEHZGMVSA-N 0.000 description 1
- OPYUMDPEPLADDK-SQTULCNDSA-N (2R,3S)-4-(1-adamantyl)-3-amino-2-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C[C@@H]([C@H](CS(=O)(=O)O)O)N OPYUMDPEPLADDK-SQTULCNDSA-N 0.000 description 1
- HRQFSATUADVRNF-SFHVURJKSA-N (2S)-2-[(2-benzamido-3-phenylprop-2-enoyl)amino]hexanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(=CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)O HRQFSATUADVRNF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PTQLETOZAXDLEP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(cyclohexylamino)propanal Chemical compound O=C[C@H](C)NC1CCCCC1 PTQLETOZAXDLEP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AKKZVJKTWLBQOJ-HOTGVXAUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AKKZVJKTWLBQOJ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- YLPZQVHZJUYQEC-SNVBAGLBSA-N (3S)-3-amino-4-cyclohexylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@H](CCS(=O)(=O)O)CC1CCCCC1 YLPZQVHZJUYQEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GXKXNCKWNBHZQZ-QWRGUYRKSA-N (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxypentane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@H]([C@H](CCS(=O)(=O)O)O)CC1CCCCC1 GXKXNCKWNBHZQZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJSBVDCIMMJANM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C1CNC(S(=O)(=O)C)CN1CC1=CC=CC=C1 VJSBVDCIMMJANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CN=C=O NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJIIEAEYNBZNU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopiperidine Chemical compound O=C=NN1CCCCC1 OVJIIEAEYNBZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWOMLRJNXMLSO-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1 JJWOMLRJNXMLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQPIGJXSZAXSJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpyrrolidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCC1 GMQPIGJXSZAXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VKLQCYWNMZXXJB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-N-propan-2-ylpentanamide Chemical compound NC(C(CCC1CCCCC1)O)(C(NC(C)C)=O)N VKLQCYWNMZXXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGLNCAVZDQPGE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCC(O)=O BCGLNCAVZDQPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYOJTYWWJTLHR-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylmethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-4-one Chemical compound O1C(=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 WLYOJTYWWJTLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252147 Atractosteus spatula Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MIQHTSTUWBVQPJ-BQBZGAKWSA-N CC(C)C[C@@H]([C@H](CS(=O)(=O)O)O)N Chemical compound CC(C)C[C@@H]([C@H](CS(=O)(=O)O)O)N MIQHTSTUWBVQPJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KVKYHIBJVMWNBU-OALUTQOASA-N CN(S(=O)(=O)C[C@@H]([C@H](CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C Chemical compound CN(S(=O)(=O)C[C@@H]([C@H](CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C KVKYHIBJVMWNBU-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KNBXWGMYFRTXKO-GJZGRUSLSA-N CN(S(=O)(=O)C[C@@H]([C@H](CC1CCCCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C Chemical compound CN(S(=O)(=O)C[C@@H]([C@H](CC1CCCCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C KNBXWGMYFRTXKO-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPMCAYUQLNJZJO-UHFFFAOYSA-N Cl.NCC(CCC1CCCCC1)O Chemical compound Cl.NCC(CCC1CCCCC1)O MPMCAYUQLNJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJWKDAPQXESTK-FRVFDMRSSA-N Cl.N[C@H]([C@@H](C(C(NC(C)C)=O)N)O)C Chemical compound Cl.N[C@H]([C@@H](C(C(NC(C)C)=O)N)O)C HYJWKDAPQXESTK-FRVFDMRSSA-N 0.000 description 1
- PXHKYEJTDWFLSD-CGTXZGBVSA-N Cl.N[C@H]([C@@H](C(C(NCCCC)=O)N)O)CC1CCCCC1 Chemical compound Cl.N[C@H]([C@@H](C(C(NCCCC)=O)N)O)CC1CCCCC1 PXHKYEJTDWFLSD-CGTXZGBVSA-N 0.000 description 1
- RFXRUPLGOZKHLQ-LMRHVHIWSA-N Cl.N[C@H]([C@@H](CNC(NCCCC)=O)O)CC1CCCCC1 Chemical compound Cl.N[C@H]([C@@H](CNC(NCCCC)=O)O)CC1CCCCC1 RFXRUPLGOZKHLQ-LMRHVHIWSA-N 0.000 description 1
- PXHKYEJTDWFLSD-RGUZORGJSA-N Cl.N[C@H]([C@H](C(C(NCCCC)=O)N)O)CC1CCCCC1 Chemical compound Cl.N[C@H]([C@H](C(C(NCCCC)=O)N)O)CC1CCCCC1 PXHKYEJTDWFLSD-RGUZORGJSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALOYTAVLRKPSG-GJZGRUSLSA-N N[C@H]([C@H](CNC(C)(C)C(NC(C)C)=O)O)CC1CCCCC1 Chemical compound N[C@H]([C@H](CNC(C)(C)C(NC(C)C)=O)O)CC1CCCCC1 ZALOYTAVLRKPSG-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- PDGGHGJEZNBESQ-IHRRRGAJSA-N N[C@H]([C@H](C[C@H](S(=O)(=O)O)C(C)C)O)CC1CCCCC1 Chemical compound N[C@H]([C@H](C[C@H](S(=O)(=O)O)C(C)C)O)CC1CCCCC1 PDGGHGJEZNBESQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- LLPOXCNAIZKAPQ-RPCGPGEBSA-N benzyl (3R,4S)-2,4-diamino-5-cyclohexyl-3-hydroxypentanoate Chemical compound N[C@H]([C@H](C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)N)O)CC1CCCCC1 LLPOXCNAIZKAPQ-RPCGPGEBSA-N 0.000 description 1
- RMQMGSYWRWSFGZ-BSIRGLNZSA-N benzyl (3R,4S,6S)-2,2-diamino-4-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxy-6-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxodecanoate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)[C@H]([C@H](C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(N)N)O)CC1CCCCC1 RMQMGSYWRWSFGZ-BSIRGLNZSA-N 0.000 description 1
- KLUBEEQODOBJQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KLUBEEQODOBJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUCQBCMTXYUBA-UHFFFAOYSA-N bis(dimethylamino)phosphinic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)P(O)(=O)N(C)C SPUCQBCMTXYUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WMNIIAXXRKVVBE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound ClCCl.ON1N=NC2=C1C=CC=C2 WMNIIAXXRKVVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical class [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-M pentane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCS([O-])(=O)=O RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPTGBBAFSZCUQE-NWDGAFQWSA-N tert-butyl (2S,3R)-4,4-diamino-2-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound NC([C@@H]([C@H](CC1CCCCC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)N FPTGBBAFSZCUQE-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- QGEWBYFWVUVRRW-LAGVYOHYSA-N tert-butyl (2S,3R)-4-amino-2-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxy-4-nitrobutanoate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@H]([C@H](C([N+](=O)[O-])N)O)CC1CCCCC1 QGEWBYFWVUVRRW-LAGVYOHYSA-N 0.000 description 1
- GEJXYTQIQZSRFZ-GJZGRUSLSA-N tert-butyl (2S,3S)-4,4-diamino-2-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxy-5-oxo-5-(propan-2-ylamino)pentanoate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@H]([C@@H](C(C(NC(C)C)=O)(N)N)O)CC1CCCCC1 GEJXYTQIQZSRFZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AAJVCQPQGWUYMD-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CSCC[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C AAJVCQPQGWUYMD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000001926 trapping method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
£ s i Λ
Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe renine-remmers, op hun bereiding en toepassing en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding verschaft verbindingen met 5 formule I, waarin
A een acylgroer net formule VII
voorstelt, waarin Rg een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-10 koolstofatomen, die desgewenst door alkoxy met 1-5 kool stof atomen of aryloxy met 6 tot 10 kool stof a tomen gesubstitu-10 eerd is, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een (C3_io)-cycr°alkyl-(Ci_5)alkylgroep, een arylgroep met 6-10 koolstofatomen, een uit 5 of 6 leden bestaande heteroarylgroep die een of twee stikstofatomen, zuurstof- of zwavelatomen of iën stikstofatoom en ëên zuurstofatoom en/of één zwavelatoom 15 bevat of een heteroaryl- (Cj_,-)-alkylgroep, waarin het hetero- arvlgedeelte uit 5 of 6 leden bestaat en ëén of twee stikstofatomen, zuurstof- of zwavelatomen of ëën stikstofatoom en een zuurstofatoom en/of één zwavelatoom bevat, een alkoxygroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen of een (cg_io)aryl- 20 .6800100
* V
- 2 - (C, c)-alkylgroep of een groep met formule R,n0(CHoCHo0) (CH„) -l—o iu z zn z m 4 waarin Rjq een rechte of vertakte alkylgroep met 1-5 koolstof-atomen, n een geheel getal van 1-20 en m een geheel getal van 1-5 zijn, of een groep met formule VIII, waarin 5 R een waterstofatoom of een acetylgroep is, voor stelt , of A een groep met formule XI, waarin Ry een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stof atomen of een arylgroep met 6-10 kool stof a tomen, 10 en
Rg en Rg respectievelijk een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stofatomen of een arylgroep met 6-10 koolstof atomen zijn, voorstelt,
Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 15 rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen weergeeft, B en C, die al of niet gelijk zijn, een binding of een groep met formule XII weergeven, waarin
Rj een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Rj j een hydrofiele of lipofiele aminozuurzijketen is, 20 waarb ij B en C niet gelijktijdig een binding kunnen zijn, D een binding of -0-, -N- of -CH- t f R1 R1 voorstelt, waarin Rj een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 25 1*2 een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-10 ‘C-atomen, een (C^_j^icycloalkyl (Cj ^) alkylgroep waarvan het cyclo-alkylgedeelte desgewenst gesubstitueerd is, een (Cg_jg)aryl(Cj ^)-alkylgroep of een heteroaryl(Cj_^)-alkylgroep, waarin het heteroryly'gedeelte uit 5 of 6 leden bestaat en 1 of 2 stikstof- 30 atomen, zuurstof- of zwavelatomen of één stikstofatoom en een zuurstofatoom en/of een zwavelatoom bevat, of een groep met formule XIII, waarin
Rj,- een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of de benzylgroep is, s = 0 of 1 en p = 1 of 2, 35 voorstelt, ,8800100 - 3 -
Rg een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een aminogroep of een groep met formule ~OCOR2, waarin R2 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, weergeeft, R^ en R^, die al of niet gelijk zijn^respectieve-5 lijk een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen, een (Cg_jQ)-aryl-(Cj_^)-alkylgroep of een heteroaryl-(Cj_^)-alkylgroep, waarin het heteroaryl-gedeelte uit 5 of 6 leden bestaat en ëën of twee stikstofatomen, zuurstof- of zwavelatomen of ëën stikstofatoom en ëën zuurstof-10 atoom en/of ëën zwavelatoom bevat, of een groep met formule XIV, waarin Rj2 een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen of een hydroxyalkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen en Rjj een hydroxylgroep, een alkoxy-groep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstofatomen, een 15 aminogroep of een alkylaminogroep met 1-5 koolstofatomen, waarbij de alkylgroep een rechte of vertakte keten heeft, een aminomethylpyridylgroep of een benzylgroep voorstellen of waarin de groep met formule XV een groep met formule XVI, XVII, XVIII of XIX weergeeft, waarin Rj^ een waterstof-20 atoom, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een benzylgroep of een groep met formule XX is, waarin Rj ^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een (Cj_^)alkoxy (0C2H2)q-CH2- groep, waarin q een geheel getal van 2-5 is, weergeeft en Y een groep met formule XXI, XXII of XXIII voor-25 stelt, waarin R^ en R^ de hiervoor gegeven betekenissen hebben.
De koolstofatomen die door R2 en R^ zijn gesubstitueerd kunnen de R- of S-configuratie bezitten. Verbindingen met formule I, waarin de koolstof atomen die door R2 en R^ zijn gesubstitueerd de in formule Iy gegeven configura-30 tie hebben, verdienen aanbeveling.
Aanbevolen verbindingen met formule I hebben formule Iy, waarin A voorstelt tert.-butyloxycarbonyl, pxvaloyl, bis(1-naftyl-methyl)acetyl, benzoyl of 1-adamantylcarbonyl, y 35 B een binding, fenylalanine of ψ -cyclohexyl- alanine weergeef t, .880011, - 4 -
Cy voorstelt histidine, norleucine, fenylalanine of leucine,
Yy een groep met formule XXI of XXII is, y
Rj een waterstofatoom of de methylgroep voor- 5 stelt, y voorstelt isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl of 1-adamantylmeth yl, y
Rg een hydroxylgroep, ammogroep of een groep met formule OCOCH^ of OCOCCCHLj)^ voorstelt, y 10 R^ een waterstofatoom, een methyl-, ï.-propyl-, i.-butyl- of n-butylgroep weergeeft,
R,.' een methyl-, ï.-propyl-, ι.-butyl- of ( n.-butylgroep voorstelt, of waarin de groep met formule XXIV
een pyrrolidinyl-, piperidinyl-of een morfolinylgroep weergeeft 15 en
y S S N
D een ^NH, ^N-i-propyl, CE^ of ^CH-i-propyl- groep voorstelt.
Bijzonder aanbevolen verbindingen met formule I
hebben formule Iz, waarin 2 20 A een tert.-butyloxycarbonyl- of bis(l-naftyl- methyl)-acetyl groep voorstelt, 2 B een binding, fenylalaninyl of β-cyclohexyl- alaninyl weergeeft, 2 C voorstelt histidine, leucine of norleucine, 2 25 Y een groep met formule XXI of XXII voorstelt,
RjZ een waterstofatoom is, 2 R^ voorstelt cyclohexylmethyl of 1-adamantylme thyl , 2 R^ een hydroxyl- of aminogroep weergeeft, 2 30 R^ een waterstofatoom of de methylgroep voor stelt, 2 R,. een waterstofatoom of een isopropyl- of isobutylgroep voorstelt of waarin de groep met formule XXV een pyrrolidinyl-, piperidinyl- of morfolinylgroep is en 35 _______________ «8800100 - 5 - Z 'N. \ D een ^NH of ^.CH-isopropyl- of C^-groep weergeeft.
Indien in formule I Rg een alkylgroep met rechte of vertakte keten en I—10 koolstofatomen voorstelt, is deze 5 groep in het bijzonder de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.-butyl-, 2,2-dimethylethyl-, pentyl- of hexylgroep enz., in het bijzonder de methyl-, tert.-butyl- en 2,2-dimethyl-ethylgroep en indien deze groep gesubstitueerd is door aryl-oxy, is deze groep in het bijzonder de f enoxymethyl- of 10 1~ of 2-naf thyloxymethylgroep, bij voorkeur de 1 -naf thyloxy- methylgroep en indien deze groep een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen voorstelt, geeft ze de cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl—of cycloheptylgroep weer *ind ien ze een (Cs-jgjcycIoalkyl-CCi-s^lkylgroep voorstelt, kan cyclöalkyl 15 een hiervoor gegeven betekenis hebben en kan bovendien de adamantylgroep zijn en is in het bijzonder een cyclohexylethyl-of (1-adamentyl) ethylgroep, indien deze groep een arylgroep met 6-10 koolstofatomen voor stelt, is ze in het bijzonder eenfenyl-of I- of 2-naftylgroep, bij voorkeur een 1-naftylgroep en 20 indien ze een heteroarylgroep weergeeft, is ze in het bijzonder een pyridyl-, thienyl- of furylgroep, indien ze een heteroaryl-alkylgroep voor stelt bezitten het heteroarylgedeelte en het alkylgedeelte bij voorkeur de hiervoor genoemde betekenissen, indien ze een alkoxygroep met rechte of vertakte keten weergeeft, 25 is ze in het bijzonder een ethoxy- of tert.-butoxygroep en indien ze een (Cg_jQ)aryl-(Cj_2)“alkoxygroep voorstelt, heeft ze in het bijzonder de betekenissen die hiervoor voor alkyl en aryl zijn gegeven en ze is bij voorkeur: de benzyloxy-groep.
30 A geeft dan de overeenkomstige carbonylver- bindingen van Rg weer.
Indien R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, heeft deze substituent de hiervoor voor alkyl gegeven betekenissen en indien ze een arylgroep is, is deze 35 substituent in het bijzonder een fenyl- of 1- of 2-naf tylgroep, .8800100
'l V
- 6 - in het bijzonder de 1-naftylgroep.
Indien Rg en Rg een alkylgroep met 1-5 koolstof-atomen weergaren, hebben deze substituenten de hiervoor voor alkyl g eg ar en betekenissen en indien ze een arylgroep zijn, 5 stellenze eenfenyl-, 1- of 2-naftyl-, bij voorkeur 1-naf tylgroep, voor. De laatste betekenis wordt aanbevolen voor Rg, terwijl waterstof de aanbevolen betekenis voor Rg is.
In de R1()0(CH2CH20)m- groep stelt Rjq bij voorkeur een methylgroep voor, is n bij voorkeur een geheel getal 10 van 4-12, in het bijzonder 7 en verdient het aanbeveling dat m = 1 .
De hydrofiele of lipofiele aminozuur zij keten inde def init ie van Rj j kan bijvoorbeeld een n-butyl-, isobutyl-, benzyl-, 4-imidazolylmethyl-, 2-methylthioethyl-, cyclohexyl-15 methyl- of een pyridylmethylgroep zijn.
Geeft Rj een alkylgroep met 1-5 kool stof a tomen weer, dan kunnen de alkylgroepen de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en zijn in het bijzonier de methylgroep.
Stelt R2 een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen 20 voor, dan kan deze groep een rechte of vertakte keten hebben en de hiervoor vermelde alkylgroepen zijn en indien deze substituent een Cg_jQ)-cycloalkyl(Cj_^)alkylgroep voorstelt die desgewenst in het cycloalkylgedeelte gesubstitueerd is, dan is deze substituent bij voorkeur de cyclohexylmethylgroep, waarbij 25 de cycloalkylgroep desgewenst gesubstitueerd is door oxo of hydroxyl of di-gesubstitueerd (spiro geanelleerd) is door een groep met formule XXVI, waarin o een 2- of 3-adamantylgroep, bij voorkeur 1-adamantylmethyl, voor stelt terwijl indien'elke substituent een (Cg_jg)aryl-(Cj_^)alkylgroep voor stelt, 30 deze substituent bij voorkeur een benzyl- of naf tylmethylgroep voor stelt en indien ze een heteroarylalkylgroep weergeeft, stelt het heteroarylgedeelte in het bijzonder een pyridyl-, thienyl- of furylgroep voor en heeft het alkylgedeelte een hiervoor gedefinieerde betekenis.
35 Indien R^ en R,- een (Cg_jQ)aryl-(Cj_^)-alkyl- groep voorstelt, geven deze substituenten bij voorkeur een ______________-4 . 8 8 0 0 1 0 0 ί 4 -7- f enyl-(Cj_^)-alkylgroep weer, in het bijzonder een benzylgroep, terwijl indien ze een heteroarylalkylgroep voorstellen, het heteroarylgedeelte in het bijzonder een pyridyl-, thienyl-of furylgroep voor stelt en alkyl een hiervoor gedefinieerde 5 betekenis heeft. Stellen en R^ een alkylgroep met 1-5 kool stof atomen voor, dan heeft alkyl een hiervoor gedefinieerde betekenis.
Geeft Rj2 een alkylgroep met 1-5 kool stof atomen weer, dan heeft alkyl een van de hiervoor gedefinieerde 10 betekenissen, doch is in het bijzonder de isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- en 2-methylbutylgroep. Hydroxyalkyl is bij voorkeur een hydroxymethyl- of hydroxyethylgroep. Geeft Rj^ een aminomethyl-pyridylgroep weer, dan is dit bij voorkeur de aminomethyl-2-pyridylgroep.
15 In Rj^ heeft alkyl met 1-5 kool stof atomen de hiervoor aangegeven betekenissen.
Het bereiden van de verb indingen met formule I fcan als volgt worden uitgevoerd: a) verbindingen met formule Ia, waarin A, B, C, 20 D, Y, Rj, R2> R^ en R,. de hiervoor gedefinieerde betekenissen hébben en R^’ een waterstofatoom, hydroxylgroep of een groep met formule -OGOR2 is, waarin R2 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule II, waarin A, B en C de hiervoor gedefini-25 eerde betekenissen hébben, met een verbinding met formule III, waarin Rj, R2, R^', R^, R^» Y en D de hiervoor gedefinieerde betékenissen hebben, b) verbindingen met formule Ib, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen 30 hebben, kunnen worden verkregen door reductie van een verbinding met formule IV, waarin A, B, C, B, Y, Rj, R^, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hébben, en c) verbindingen met formule Ic, waarin A, B, C, Y, Rj, R2, R3’, R4 en R,. de hiervoor gedefinieerde betekenissen 35 hebben en D* een -O- of -N- groep voorstelt, waarin Rj . 8 8 0 0 1 0 0'
ί V
κ - 8 - een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule V, waarin A, B, C, D', Rj, R2 en R^' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule VI, waarin 5 Y, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een halogeenatoom, in het bijzonder een chlooratoom, voorstelt, d) verbindingen met formule ld, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R^', R^, Ry Rj^ en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en s' = 1, kunnen worden verkregen door 10 oxydatie van een verbinding met formule Ie, waarin A, B, C, D, Y,
Rj, R^', Ry Rjcj en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebb en, e) verbindingen met formule If, waarin A, B, C, D, Y, Rj, Rg, R^j R^ en p de hiervoor gedefinieerde 15 betekenissen hebben, kunnen worden verkregen door de benzyl - groep van verb indingen met formule Ig, waarin A, B, C, D, Y, Rj,
Rg, R^, R,- en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, af te splitsen, f) verbindingen met formule Ih, waarin A, B, C, 20 D, Y, Rj, Rg, R^, Rj- en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, kunnen worden verkregen door invoering van een alkylgroep in verbindingen met formule If, zoals hiervoor gedefinieerd, g) verbindingen met formule Ii, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2 en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen 25 hebben, kunnen worden verkregen door van verbindingen met formule Ij, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2 en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, de benzylgroep af te splitsen, h) verbindingen met formule Ik, waarin C, D, Y,
Rj - Rj- en R^ - Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen 30 hebben, kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule IX, waarin R^, Rg en Rq de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een verbinding met formule X, waarin C, D, Y, Rj - Rj- de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en de verkregen voorlopers van verbindingen 35 met formule I desgewenst worden omgezet in verbindingen met __________________-«a&l .8800100 > » - 9 - formule I.
De werkwijze volgens stap a) voor het bereiden van verbindingen met formule Ia wordt geschikt op dusdanige wijze uitgevoerd dat de verbindingen met formule II in reaktie 5 worden gebracht met een verbinding met formuleΞΙ volgens een methode die geschikt is voor peptidekoppeling. De reaktie kan bijvoorbeeld verlopen in aanwezigheid van N,Nf-dicyclo-hexylcarbodiimide of N-ethyl-Ν'-(dimethylaminopropyl)-carbodi-imide en N-hydroxysuccinimide of I-hydroxybenzotriazoo1, 10 waarbij als oplosmiddel bijvoorbeeld dimethylformamide wordt toegepast en de reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°Cen bij voorkeur kamertemperatuur. Men kan de reaktie eveneens laten verlopen in aanwezigheid van 50 % propaan-fosforzuuranhydride in methyleenchloride in aanwezigheid van een 15 base, zoals N-methylmorfoline^ in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylf ormamide. In dat geval wordt de reaktie eveneens geschikt uitgevoerd bij een temperatuur tussen Ó°C en kamertemperatuur, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
De reductie van de verbindingen met formule IV 20 volgens stap b) vindt volgens bekende werkwijzen plaats, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering in aanwezigheid van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld palladium op aktieve houtskool, in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol, bij temperaturen tussen 0 en ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamer-25 temperatuur, en een druk tussenin atmosfeer, bij voorkeur 1 atmosfeer.
De bij stap c) beschreven reaktie van verbindingen met formule V met verbindingen met formule VI vindt geschikt plaats in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld 30 triethylamine of N-methylmorfoline, in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of dimethylformamide, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Indien Y de C =0 groep voorstelt, kan de reaktie eveneens verlopen met het overeenkomstige isocyanaat R^N = C = 0 ) 35 waarbij verbindingen met formule I, waarin R,. een waterstof- .8800100 Λ - 10 - atoom voorstelt, worden verkregen.
Bij werkwijze d) wordt de oxydatie uitgevoerd met behulp van een oxydatiemiddel, bijvoorbeeld waterstof- 5 peroxyde, dat met de verbindingen met formule Ie reageert in een zuur oplosmiddel, bijvoorbeeld 100 % azijnzuur, bij een temperatuur lager dan kamertemperatuur, bijvoorbeeld I0°C.
De werkwijze volgens stap e) wordt uitgevoerd door reaktie van natrium in vloeibare ammoniak bij een tempera-10 tuur van ongeveer -40°C met een verbinding met formule Ig, waarbij de benzylgroep wordt af gesplitst. De uitgangsverbindingen met formule Ig kunnen uit geschikte uitgangsmaterialen worden { verkregen volgens werkwijze c).
De werkwijze volgens stap f) is een alkylerings-15 werkwijze waarbij verbindingen met formule If eerst bij ongeveer -40°C reageren met natrium in vloeibare ammoniak en daarna met een (Cj_^) alkylhalogenide, in het bijzonder een alkylbromide met 1-4 kool stofatomen.
Het katalytisch afsplitsen van de benzylgroep 20 van verbindingen met formule Ij volgens stap g) geschiedt in aanwezigheid van een palladium (10 % op houtskool) katalysator in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, bij een waterstofdruk van 1-5 atm., bij temperaturen van ongeveer 60°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
25 De reaktie van een lacton met formule IX met een verbinding met formule X volgens werkwijze h) wordt uitgevoerd volgens methoden die bekend zijn uit de literatuur, bijvoorbeeld in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of chloroform, desgewenst in een aanwezigheid van een acylerings-30 katalysator, zoals 4-dimethylaminopyridine, bij een temperatuur tussen 0 en ongeveer 80°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur of de terugvloeitemperatuur van tetrahydrofuran of chloroform.
De bij deiiiervoor beschreven werkwijzen toege-I
paste uitgangsverbindingen zijn hetzij bekend (zie bijvoorbeeld 35 E. Wünsch in: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", .8800100 - 11 - * *
Volume XV/1 en XV/2, "Synthese von Peptiden", Georg Thieme,
Stuttgart, 1984), hetzij kunnen αρ een bekende wijze worden bereid, zoals bijvoorbeeld in de volgende voorbeelden is beschreven.
5 De verbindingen met formule I verkregen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden afgescheiden en gezuiverd. Racemische en/of diastereoisomere mengsels kunnen op een bekende wijze worden gescheiden.
Bevatten de verbindingen met formule I zure of 10 basische groepen, dan kunnen ze eveneens desgewenst zouten vormen, bijvoorbeeld metaalzouten, zoals natriumzouten of zuur-additiezouten, zoals hydrochloriden.
De in de volgende voorbeelden in °C opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.
15 Voorbeeld 1: ( 2R, 3S ) -3- (t ert-butyloxycarbonylamino ) -4-eyclo- hexyl-2-hydroxybutaan-sulfonzuur.dimethylamide.
Hen loste 4 g me thaansulf onzuur. dime thylamide op in 50 mltetrahydrofuran en mengde deze oplossing bij een t o
20 temperatuur tussen 0 en 5 C met 20 ml N.-butyllithium (1,6 M
in hexaan). Na 30 min. voegde men ineens 3,7 g N-tert.-BOO cyclohexylalaninal toe. Daarna goot men na 30 min. het reaktie-mengsel uit in ether een 2N oplossing van wijnsteenzuur in water, scheidde de organische fase af, droogde boven 25 magnesiumsulfaat en verdampte het oplosmiddel onder verminderde druk. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over silicagel met een mengsel van ether en hexaan (30-70 %). Het hoofdprodukt werd verkregen als een kleurloze olie, die bij staan vast werd. Smeltpunt: 86-87°C. Het 2R,3R) isomeer werd als een bijprodukt 30 verkregen.
Voorbeeld 2: (2R, 3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-(1,4-dioxaspiro/ 4,5/undec-8-yl)-2-hydroxybutaan-sulfonzuur.dimethylamide 35 De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit 5,2 g methaansulfonzuur.dimethyl- . 8 8 0 0 U , * * - 12 - amide, 26 ml n.-butyllithium en 6 g van het overeenkomstige aldehyde, smpt.: 48-50°C.
Voorbeeld 3: (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-5 cyclohexyl-2-azido-butaansulfonzuur.dimethylamide
Men loste 1 g van het bijprodukt van voorbeeld 1 (2R,3R isomeer^op in 10 ml tolueen en mengde deze oplossing bij -30°C met 1,5 g trifenylfosfine, 30 ml ammoniak (een ongeveer IN oplossing in benzeen^ en 0,9 ml van de diethyl -10 ester van azodicarbonzuur. Vervolgens roerde men het reaktie- mengsel een nacht bij kamertemperatuur en filtreerde daarna af over silicagel. Men verkreeg een niet te scheiden mengsel van de in de titel genoemde verbinding en (3S)-(tert.-butyloxycarbonyl)-4-cyclohexyl-l-buteen-sulfonzuur dimethyl-15 amide.
Voorbeeld 4: (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-(2-naf tyl)-butaan-sulfonzuur d imethyl- amide 20 De in de titel genoemde verbinding werd als een kleurloze olie analoog aan voorbeeld I verkregen uit 1,7 g methaansulfonzuur.dimethylamide, 8,5 ml butyllithium en 2 g van het overeenkomstige aldehyde.
Voorbeeld 5: 25 (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino) 2- hydroxy-5-methyl-hexaan- sulf onzuur. d imethylamide. Pe in de titel genoemde verbinding werd als een mengsel van dia stereo isomer en (ongeveer 2:1) analoog aan voorbeeld Γ verkregen uit 4 è methaansulfonzuur.dimethylamide, 30 60 ml n.-butyllithium en 4 g N-tert.-BOC-leucinal.
Voorbeeld 6 (3S,4S)-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-5-cyclo-hexyl-3-hydroxy-pentaan-sulf onzuur.dimethylamide Men loste 1 g methaansulf onzuur .dimethylamide 35 op in 10 ml tetrahydrofuran en druppelde hieraan bij een tempera- . 8 8 0 & U’ 0 * * - 13 - tuur tussen O en 5°C 5,1 ml n.-butyllithium toe. Na 30 min. voegde men I g (2S)-2-((lS)-tert.-butyloxy-carbonylamino-2-cyclohexyl-ethyl)oxiran toe. Na 20 min. verdeelde men het mengsel tussen ether en een 2N oplossing van wijnsteenzuur in water, 5 scheidde de organische fase af, droogde en concentreerde door verdamping. Het ruwe produkt werd herkristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan. Smeltpunt: 110—111°C-Voorbeeld 7: (1S,3S,4S)-4-(tert.-butyloxycarbo nylamino)-5-10 c yclohexyl -3-hydroxy-1 - isopropyl -pentaa n- sulf on zuur d imethylamide
De in de titel genoemde verbinding werd als een mengsel van dia stereo isomer en (ongeveer 1:5) op analoge wijze als beschreien in voorbeeld 6 verkregen uit 0,4 g isobutaan-15 sulf onzuurd imethylamide, 1,5 ml n-butyllithium en 200 mg epoxyde.
Voorb eeld 8: (2R,3S) -3-(N-B0C-f enylalanyl-f enylalanyl)amido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-20 dimethylamide
Men loste 330 mg van het sulfonzuuramide van voorbeeld 1 op in 1 ml methyl eenchlor ide en voegde 1 ml trifluor-azijnzuur toe. Na 1 uur verdeelde men het mengsel tussen een 2N oplossing van natriumcarbonaat in water en methyl eenchlor ide, 25 scheidde de organische fase af, droogde met kalinmcarbonaat en concentreerde door verdampen. Daarna voegde men 230 mg BocPhePheOH, 225 mg Η0ΒΤ en ongeveer 5 ml methyleenchloride toe.
Het mengsel werd af gekoeld tot 0-5°C, 170 mg d icyclohexyl-carbodiimide werden toegevoegd en men roerde nog ongeveer 30 15 uren bij kamertemperatuur. Het neergeslagen ditjyclohexyl- ureum werd af gefiltreerd en het ruwe produkt werd gechromatogra-feerd over silicagel met een mengsel van ether en methyleen-chloride 50-90 Z. /¾¾)2° = -29,1° (c = 0,6 in CHjCHj)-).
.8800100
Voorbeeld 9: - 14 - (2R,3S)-3-(N-B0C- $ -cyclohexylalanyl-β -cyclo-hex yl -a la nyl) am ido- 4 -c yc 1 o hex yl -2-h ydroxy-bu t aa n- su lf o nzuur -d ime th yl am id e 5 Men loste 50 mg van het produkt van voorbeeld 8 op in 5 ml ethanol en hydrogeneerde 24 uren bij 40°C/2 atmosfeer waterstof over Rh-Alox (5 %). De katalysator werd af gefiltreerd en het produkt werd uit benzeen gelyofiliseerd. ftQ= -46,1° (c = 0,6 in CH2C12).
10 Voorbeeld 10: (2R, 3 S )-3-(N-BOC-f enylala nyl-nor1eucyl) am ido 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-d ime thyl amide
Men liet 160 mg BOC-SO2~Chatine-NMe2 (voorbeeld 1) 15 analoog aan voorbeeld 8 reageren met 100 mg BOCPheNl eOH, 100 mg hydroxybenzotriazool en 80 mg dicyclohexylcarbodiimide.
[erf.D20 = -32,4° (c = 0,2 in CH2C12).
Voorbeeld 11: (2R,3S)-3-(lH30C- β -cyclohexylalanyl-norleucyl)-20 amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan- sulf onzuur- dimethylamide
Men hydrogeneerde 20 mg van het produkt van voorbeeld 10 op precies dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 9. /aTö20 = -38,2° (c - 0,1 inCH2Cl2).
25 Voorbeeld 12: (2R,3S)-3-(N-B0C-fenylalanyl-histidyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-d imethyl-amide.
Men liet 225 mg BOC-SO2~Chatine-NMe2 (voorbeeld 30 1) met 236 mg BOCPheHisOH, 160 mg hydroxybenzotriazool en 120 mg dicyclohexylcarbodiimide analoog aan voorbeeld 8 reageren. Voor de peptidekoppeling gebruikte men dimethylformamide in plaats van methyleenchloride. Na chromatograf eren over een mengsel van methanol en CH2C12, 0-10 %, verkreeg men twee diastereo-35 isomeren: ./¾¾20 - -32,2° (c - 0,2 in CH.Clj/MeOH 9:1; . 8 8 0 0 1 0 0 ? e.
- 15 - diastereoisomeer B: /£t/D^ = “26,0° (c = 0,6 in CI^C^/MeOH 9:1).
Voorbeeld 13: (2R,3S)-3-/ N-(bis-(1-naftylmethyl)acetyl)nor- 1eucyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan- 5 sulfonzuur dimethylamide.
Men liet 200 mg B0C-S02~ChatinNMe2 (voorbeeld 1) met 240 mg N-(bis-(I-naftyimethyl)acetyl)-NIe-0H, 140 mg hydroxybenzotriazoo 1 en 110 mg dicyclohexvlcarbodiimide analoog __20 aan voorbeeld 8 reageren./ot/^ = -43,9° (c = 0,2 in CH2Cl2>.
10 Voorbeeld 14: (2R, 3S) -3- (N-BOC-f enylalanyl-norleucyl) amido-2-am ino-4-cyclohexyl-butaan- sulf onzuurd imethylamide. Men liet 150 mg van het sulfonzuuramide mengsel van voorbeeld 3 analoog aan voorbeeld 8 reageren met 100 mg 15 BOCPheNJ eOH, 700 mg hydroxybenzotriazool en 80 mg dicyclohexyl- carbodiimide. Daarna loste men het ruwe produkt op in ethanol en hydrogeneerde 4 uren bij 20°C en 1 atmosfeer waterstof over palladium op kool (10 %). Door chromatograf eren over silieagel met een mengsel van methanol en CH^Cl^ (0-5 %) verkreeg men de 20 in de titel genoemde verbinding /ft/D = -37,1 (c = 0,2 in CH2CI2)j evenals B0C-Fhe-Nle-S02-desoxy-chatine-NMe2 = -26,4° (c = 0,2 in CH2C12).
Voorbeeld 15: (2R,3S)-3-(K-BOC-f enylalanyl-nor1eucyl) amido-25 4—(1,4-dioxaspiro/ 4,5/undec-8-yl)-2-hydroxy- butaan- sulf onzuur. d imeth ylamide.
Men liet 335 mg van het sulfonamide van voorbeeld 2 met 290 mg BOC-Phe-NleOH, 200 mg hydroxybenzotriazool en 158 mg dicyclohexylcarbodiimide analoog aan voorbeeld 8 reageren.
30 /¾)2° = -32,6° (c = 0,2 in CI^C^)
Voorbeeld 16: (2R,3S)-3-(K-BOC-f enylalanyl-norleucyl)amido-4-(4,-oxocyclohexyl)-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur-d imethylamide.
35 Men loste 200 mg van het produkt van voorbeeld 15 .8800100 - 16 - op in 10 ml van een mengsel van tetrahydrofuran en water en mengde met enkele druppels geconcentreerd zoutzuur. Na 10 uren verdeelde men het mengsel tussen ethylacetaat en een waterige natriumbicarbonaatoplossing, scheidde de organische fase af, 5 droogde en concentreerde door verdampen. /tt= -45,6° (c = 0,2 in CH2C12).
Voorbeeld 17: (2R,3S)-3-(N-BOC-fenylalanyl-norleucyl)amido-4-(4,-oxycyclohexyl)-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur-10 dimethylamide.
Men loste 70 mg van het produkt van voorbeeld 16 op in 5 ml methanol. Daarna voegde men 10 mg natriumborium-{ hydride toe, roerde 15 min. bij kamertemperatuur en verdeelde vervolgens tussen ethylacetaat en een 2N oplossing van natrium-15 carbonaat in water. /"tt/D^ = -31,1° (c = 0,2 in Ci^C^).
Voorbeeld 18: (3S,4S)-4-(N-B0C-fenylalanyl-norleucyl)amido- 5-cyclohexyl-3-hydroxy-pentaan-sulfonzuur-dimethylamide.
20 Men liet 135 mg van het sulfonamide van voorbeeld 6 met 75 mg BOC-Phe-Nle-OH, 70 mg hydroxybenzotriazool en 52 mg dicyclohexylcarbodiimide analoog aan voorbeeld 8 reageren. /a?D = -10° (c = 0,2 in CH2C12)
Voorbeeld 19: 25 (1S,3S,4S)-4-(N-BOC-fenylalanylnorleucyl)amido 5-cyclohexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentaan-sulfonzuur-d imethylam ide.
Men liet analoog aan voorbeeld 8 47 mg van het mengsel van diastereoisomeren van voorbeeld 7 reageren met 30 40 mg BOCPhe-Nle-OH, 28 mg hydroxybenzotriazool en 22 mg dicyclohexylcarbodiimide. Door chromatograferen over silicagel met een mengsel van ether en héxaan 50-100 % werden twee diastereo isomer en: A: /cl7d^ = -36,4°, B: foT/ D^ = -10,0° (c = 0,1 in CH2C12) verkregen.
.8800100
Voorbeeld 20; - 17 - (2R,3S)-3-(N-BOC-fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-(2-naf tyl)-butaan-sulf onzuur-d imethyl-amide.
5 Men liet 130 mg van het sulfonamide van voor beeld 4 analoog aan voorbeeld 8 reageren met 115 mg BOC-PheNIeOH^ 85 mg hydroxybenzotriazool en 65 mg dicyclohexylcarbodiimide. /“a?D20 = -43,7° (c = 0,2 in CH2C12).
Voorbeeld 21: 10 (2R,3S)-3-/ N-(bis-(1-naftylmethyl)acetyl)- norleucyl/amido-2-hydroxy-5-methyl-hexaan-sulfon-zuur-dime thylamide.
Men liet 100 mg van het mengsel van diastereo-isomeren van voorbeeld 5 reageren met 70 mg BOCPheNleOH, 15 70 mg hydroxybenzotriazool en 51 mg dicyclohexylcarbodiimide volgens voorbeeld 8.Het produkt werd verkregen, als een niet scheidbaar mengsel van diastereoisomeren (ongeveer 2:1).
Voorbeeld 22: (2S,3S)- en (2R,3S)-3-(B0C-fenylalanyl-norleucyl)-20 amido-4-cyclohexyl-I-isobutyl-sulfamoylamino-2- butanol.
Men voegde een oplossing van 94 mg isobutyl-sulfamoylchloride in 1 ml dioxan toe aan een mengsel van 273 mg (2S,3S)-3-BQC-fenyl-alanyl-norleucynyl)amido-1-amino-4-cyclohexyl-25 2-butanol en 0,1 ml triethylamine in 11 ml dioxan. en roerde het verkregen mengsel 20 uren bij kamertemperatuur en concentreerde het vervolgens onder verminderde druk. Het verkregen residu werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing werd gewassen met verdund zoutzuur, een oplossing van natriumbicarbonaat in 30 water en een oplossing van natriumchloride in water. Door drogen boven watervrije natriumsulfaat, indampen onder verminderde druk en chromatograferen (silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol 40:1 als elutiemiddel) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als een amorf, vast 35 produkt, /ct/D^ = -7° (c = 0,5 in dichloormethaan).
Onder toepassing van (2R,3S)-3-(BOC-fenyl- .8800100 - 18 - alaninyl-norleucinyl) amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol wordt volgens dezelfde werkwijze (2R,3S)-3-(BOC-fenylalaninyl-norleuci- nyl)-amido-4-cyclohexyl-isobutyl-sulfamoylamino-2-butanol als 20 o een amorf, vast produkt verkregen, /tt/D = -3,2 (c = 0,5 in 5 dichloormethaan).
De bij deze werkwijze toegepaste uitgangsmaterialen werden op de hierna beschreven wijze verkregen ; a) (3S)-3-B0C-amido-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanon (tussenprodukt 1) 10 Men voegde een oplossing van 32,6 ml nitromethaan in 160 ml tetrahydrofuran en 160 ml hexamethylfosforzuur triamide onder koelen met ijs en krachtig roeren toe aan een suspensie van 18,0 g natriumhydride (80 % in minerale olie) in 180 ml tetrahydrofuran. Men roerde de verkregen op-lossing een 15 uur bij kamertemperatuur, koelde daarna af tot 0°C en voegde een oplossing van 69,9 q,N~B0C-L-β-cyclohexyl-alanine-3,5-dimethylpyrazolide in 700 ml tetrahydrofurantoaFa 20 uren roeren mengde men het mengsel met 600 ml ΙΝ-zoutzuur, extraheerde 2x met ether, waste de gecombineerde, organische extracten met 20 een oplossing van natriumchloride in water, droogde boven watervrije natriumsulfaat en dampte onder verminderde druk in.
Na chromatograferen van het ruwe produkt over silicagel onder toepassing van een mengsel van tolueen en ethylacetaat (6:1) als elutiemiddel verkreeg men het hiervoor genoemde tussen-25 produkt 1 als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 97-98°C.
b) (2S,3R)- en (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl- 1-nitro-2-butanol._ (tussenprodukten 2A en 2B) 30 Men voegde 2,27 g natriumboriumhydride in kleine porties toe aan een met ijs gekoelde oplossing van 18,9 g van het tussenprodukt 1, zoals hiervoor werd verkregen, in 190 ml ethanol. Daarna roerde men een uur, zonder koelen, waarna men de pH van de oplossing door toe-voegen van een 10 %-ige oplossing van 35 wijnsteenzuur in water onder koelen instelde op 3, de oplossing . 8 8 0 0 1 C- 0 - 19 - onder verminderde druk indampte, 2x extraheerde met ether, de gecombineerde organische fasen waste met een oplossing van natriumchloride in water, droogde boven watervrije natrium-sulfaat en onder verminderde druk indampte. Door behandeling 5 van het overblijvende olieachtige mengsel van twee diastereo- isomeren met een mengsel van ether en hexaan verkreeg men isomeer 2B, dat een smpt. van 116-118°C (ontl.) had.
Door chromatograferen van de moederloog over silicagel onder toepassing van een mengsel van hexaan en ether (2:1) als elutie-10 middel verkreeg men isomeer 2B als een olie.
De Rf-waarden (silicagel, een mengsel van hexaan en ether 2:1) bedroegen voor 2A 0,136 en voor isomeer 2B 0,106.
c) (2S,3S)- en (2R,3S)-l-amino-3-BOC-amino-4- cyclohexyl-2-butanol._ 15 (de tussénproduktei^A en 3B)
Men voegde 5,96 g ammoniumformiaat in kleine porties gedurende een uur, in een inerte atmosfeer, toe aan een mengsel van 7,5 g van het tussenprodukt 2A, dat op de hiervoor beschreven wijze werd verkregen, en 0,75 g palladium (10 % op 20 dierlijke kool) in 50 ml methanol. Na 17 uren roeren bij kamer temperatuur filtreerde men de suspensie door celite en dampte het filtraat ónder verminderde druk in. Het residu werd opgenomen in 2N-zoutzuur, 2x gewassen met ether en de waterfase werd alkalisch gemaakt door toevoegen van natriumbicarbonaat.
25 De waterfase werd 2x geextraheerd met ethylacetaat, de organische fasen werden gecombineerd, gedroogd boven watervrije natrium-sulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het schuimachtige residu werd omgezet in het waterstofoxalaat en werd gekristalliseerd uit ether. Het waterstofoxalaat van het tussenprodukt 3A 30 werd verkregen met een smpt. van 165-166°C (ontl.).
Het waterstofoxalaat van het tussenprodukt 3B, dat op analoge wijze werd verkregen uit tussenprodukt 2B, smolt bij 137-138°C (ontl.).
.8800100' - 20 - d) (2S,3S)- en (2R,3S)-3-BOC-amino-l-Cbz-amino-4- cyclohexyl-2-butanol_ (tussenprodukten 4A en 4B).
Men voegde bij een temperatuur tussen 2 en 5°C 5 4,18 ml benzylchloorformiaat toe aan een oplossing van 5,28 ml triethylamine en 6,3 g van het tussenprodukt 3A, dat volgens de hiervoor beschreven werkwijze werd verkregen, in 120 ml dichloormethaan waarna men de verkregen oplossing 30 min. roerde bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men met dichloor-10 methaan en waste met 0,25 N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water en water. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en werd onder verminderde druk ingedampt. Door chromatograferen van het residu over silicagel onder toepassing van een mengsel van tolueen en 15 ethylacetaat (3:1) als elutiemiddel verkreeg men het tussenprodukt 4A als een enigszins geelachtige olie.
Tussenprodukt 4B werd als een olie volgens dezelfde werkwijze verkregen uit tussenprodukt 3B.
e) (2S,3S)- en (2R,3S)-3-amino-l-Cbz-amino- 20 4-cyclohexyl-2-butanol_ (tussenprodukten 5A en 5B)
Men voegde onder koelen 8,06 g van het tussenprodukt 4A toe aan 80 ml van het mengsel van azijnzuur en geconcentreerd zoutzuur (9:1), roerde de verkregen oplossing 25 1 uur bij kamertemperatuur en dampte daarna droog. Het hydro chloride van het tussenprodukt 5A werd hierbij als een kleurloze schuim verkregen.
Het hydrochloride van het tussenprodukt 5B werd volgens dezelfde werkwijze verkregen uit het tussenprodukt 4B.
30 f) (2S,3S)- en (2R,3S)-3-(BOC-fenylalaninyl- norleucinyl)-amino-l-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol_
Men voegde 4,06 ml difenylfosforylazide en 4,94 ml triethylamine geleidelijk toe aan een met ijs gekoelde 35 oplossing van 6,68 g BOC-Phe-Nle-OH en 6,3 g van het ruwe .8800100 - 21 - hydrochloride van het tussenprodukt 5A in dimethylformamide en roerde de verkregen heldere oplossing een nacht bij kamertemperatuur, waarna men deze oplossing onder verminderde druk concentreerde, het residu opnam in dichloormethaan en de oplossing 5 in dichloormethaan waste met 0,25N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water en water en droogde boven watervrije natriumsulfaat. Na indampen onder verminderde druk chromatografeerde men het residu over silicagel (een mengsel van dichloormethaan en ethanol (49:1 als elutiemiddel) en 10 kristalliseerde het verkregen produkt uit een mengsel van dichloormethaan en hexaan. Het aldus verkregen tussenprodukt 6A smolt bij 167-168°C (ontl.).
Het tussenprodukt 6B, dat een smpt van 150-151°C (ontl.) heeft, werd verkregen volgens dezelfde werkwijze 15 uit het tussenprodukt 5B.
g) (2S,3S)- en (2R,3S)-l-amino-3-(B0C-fenylalaninyl- norleucinyl)-amino-4-cyclohexyl-2-butanol_ (tussenprodukten 7A en 7B)
Men hydrogeneerde 7,0 g van het tussenprodukt 20 6A en 0,7 g palladium op aktieve houtskool (10%) in 140 ml methanol 1,5 uur bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer bij atmosferische druk en verdunde het mengsel daarna met dichloormethaan en filtreerde door celite. Na indampen van het filtraat onder verminderde druk en kristalliseren van het residu 25 uit een mengsel van methanol en ether verkreeg men het tussen produkt 7A als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 140-I41°C, /ct/D2^ = -38,5° (c = 1 in methanol).
Het tussenprodukt 7B werd als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 168-I69°C (ontl.) volgens dezelfde 30 werkwijze uit tussenprodukt 6B verkregen.
/CL/D20 = -25,6° (c = 1 in methanol).
. 8 8 0 C 1 0 0
Voorbeeld 23 - 22 - ( 2S,3S)-3-(BOC-f enylalaninyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-l-dimethylsulf amoylamino-2-butanol.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog 5 aan voorbeeld 22 onder toepassing van dimethylsulfamoylchloride in plaats van isobutylsulfamoylchloride verkregen.
/Ct7ü2° = -11° (c = 0,1 in CH2C12).
Voorbeeld 24: (2R,3S)-3-(N-benzoyl-dehydrofenylalaninyl-nor-10 leucyl) -amido-1 -dimethyl sulfamoyl-amino-5- methyl-2-hexanol.
De in de titel genoemde verbinding werd verkregen / als een mengsel van diastereoisomeren (ongeveer 2:1) met een smpt. van 194-196°C (ontl.) analoog aan voorbeeld 21, onder 15 toepassing van N-benzoyldehydrofenylalaninyl-norleucine in plaats van BOC-Phe-Nle-OH.
Voorbeeld 25: N- (3-cyc1ohexy1prop ionyl)-norleucine.
Men voegde onder koelen met ijs een oplossing van 20 1,92 g 3-cyclohexylpropionzuurchloride in 22 ml ether toe aan een oplossing van 1,31 g norleucine in 22 ml van een IN oplossing van natriumhydroxyde in water en roerde het mengsel 1 uur bij 0°C. Daarna zuurde men het mengsel aan met 0,25N zoutzuur, extraheerde 2x met ether, waste de gecombineerde organische 25 fasen met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogde door verdampen boven natriumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk in. Door kristalliseren van het residu uit een mengsel van ether en hexaan verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, die een smeltpunt van 138-139°C had.
30 Voorbeeld 26: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-prop ionyl-nor1eucyl) amido-1-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 22 f) als een amorf produkt verkregen onder 35 toepassing van 3-cyclohexyl-propionyl-norleucine (voorbeeld 25) , 8 8 0 0 1 0 0 - 23 - in plaats van BOC-Phe-Nle-OH.
Voorbeeld 27: (25.35) -3-(3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) amido-1-am ino-4-cyc1ohexyl-2-butano1_ 5 Be in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld XXII g) als een amorf produkt verkregen door hydrogeneren van de verbinding van voorbeeld 26.
Voorbeeld 28: (25.35) -3-(3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) 10 amido-4-cyclohexyl-1 -dimethyl sulf amoylamino- 2-butanol.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 22 als een amorf produkt verkregen onder toepassing van (2S,3S)-3-cyclobexyl-pr<?pionyl-norleucyl)amido-15 I-amino-4-cyclohexyl-2-butanol en dimethylsulfamoylchloride, ΓαΐΏ20 = -25,7° (c = 1 in methanol) (sintert vanaf 78°C).
Tussenprodukten: N~(bis-1-naftylmethyl)-acetyl-NIe-OH.
Men loste' 660 mg bis-(1-naftylmethyl)-azijnzuur 20 en 280 mg van de methylester van norleucine op in methyleen- chloride en koelde af tot 0°C. Daarna voegde men 400 mg dicyclohexylcarbodiimide toe en roerde ongeveer 15 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het neergeslagen dicyclohexyl-ureum afgefiltreerd, het filtraat geconcentreerd door indampen, 25 het verkregen residu opgelost in methanol en gemengd met 200 mg natriumhydroxyde (opgelost in water). Na 2 uren werd het mengsel aangezuurd met 2N-zöutzuur, geextraheerd met methyleen-chloride, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het ruwe produkt werd herkristalliseerd uit een mengsel van methy-30 leenchloride en hexaan, smpt.: I57-159°C.
B is-(I-naftyImeth yl)-az ij nzuur.
Men loste 4,6 g natrium op in 100 ml ethanol.
Daarna voegde men 16 g van de diethylester van malonzuur en 40 g 1-chloormethylnaftaleen toe. Vervolgens 35 werd het mengsel 24 uren onder terugvloeiing verhit, afgekoeld . 8 8 0 0 1 0 0 - 24 - en de neergeslagen zouten werden door toevoegen van ijswater opgelost. De organische fase werd afgescheiden, de waterfase werd geextraheerd met ether en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en door indampen 5 geconcentreerd. Het ruwe produkt werd toegevoegd aan een mengsel van 50 ml water, 700ml ethanol en 20 ml kaliumhydroxyde en werd 4 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het reaktie-mengsel afgekoeld, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met ether. De oplossing in ether werd gedroogd, 10 geconcentreerd door verdampen en het verkregen residu werd verhit op 180-200°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur loste men het glasachtige residu op in methyleenchloride en sloeg neer met hexaan. Smpt.: 171 — 172°C.
(1-tert.-butyloxycarbonylamino-6-cyclohexyl-ethyl)- 15 oxiran__
Men suspendeerde 6 g van een natriumhydride dispersie (80 % in witte olie) in een mengsel van 60 ml dimethyl-sulfoxyde en 30 ml tetrahydrofuran. Men koelde de suspensie af tot 0-5°C en druppelde een oplossing van 13 g trimethylsulfonium-20 jodide in 50 ml dimethylsulfoxyde toe. Na 10 min. voegde men 50 ml t-BOC-cyclohexylalaninal (0,54 M in tolueen) toe en liet de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur. Het reaktiemengsel werd verdund met ijswater, de organische fase werd afgescheiden, 4x gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en 25 geconcentreerd door indampen. Door chromatograferen over silicagel met een mengsel van ether en hexaan 10-30 % verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, tezamen met een weinig van het diastereoisomeer (verhouding ongeveer 3:1). smpt.: 58-59°C.
Voorbeeld 29: 30 (2R,3S)-3-/ N-l-adamentyl)propionyl)norleucyl/- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur- dimethylamide.________
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen onder toepassing van N-/ 3-(1-adamantyl) 35 propionyl/-norleucine in plaats van BOCPhePheOH.
/&_/D = -25,7° (c = 1 in methanol).
.8600100 - 25 -
Het uitgangsmateriaal adamantyl-propionyl norleucine, smpt.: I19-I20°C, werd analoog aan voorbeeld 25 uitgaande van adamantylpropionylchloride en norleucine verkregen. Voorbeeld 30: 5 (2R,3S)-3-(N-B0C-β -cyclohexylalanylhistidyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur-dimethylamide.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van 190 mg BOC-SO2-10 Chatine-NfMe^ - voorbeeld I - met 201 mg BOC-Cha-His-OH
in aanwezigheid van 70 mg hydroxybenzotriazool en 102 g dicyclo-hexylcarbodiimide. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over silicagel (een mengsel van methanol en methyleenchloride 1-10 % als elutiemiddel).
15 /ct/D2^ - -38,9° (c = 0,2 in methyleenchloride).
Voorbeeld 31: (2R,3S)-3-/ N/-(bis-(1-naftylmethyl)acetyl) histidyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-su1fonzuur-dimethy1amide.
20 Men liet 80 mg B0C-S02~Chatine-N Me2 (voorbeeld 1) analoog aan voorbeeld 8 reageren met 100 mg N-(bis-(7-naftyl-methyl)-acetyl)-NIe-QH in aanwezigheid van 50 mg hydroxybenzotriazool en 44 mg dicyclohexylcarbodiimide. Daarna chromato-grafeerde men het verkregen, ruwe produkt over silicagel onder 25 toepassing van een mengsel van methanol en methyleenchloride 1-10 % als elutiemiddel.
/C&7d2^ = -17,1° (c = 0,2 in methyleenchloride).
Voorbeeld 32; (2R,3S)-3-/ N-B0C- β-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-30 alanyl-norleucyl /amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy- butaa n-sulf o nzuu r-d imethylam id e.
Men liet analoog aan voorbeeld 8 96 mg B0C-S02~Chatine-iMe2 (voorbeeld I) reageren met 98 mg BOC-BOL-HLE-0H in aanwezigheid van 35 mg hydroxybenzotriazool en 50 mg 35 dicyclohexylcarbodiimide. Daarna herkristalliseerde men het . 8 8 0 010 0 - 26 - ruwe produkt uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan.
ΛΛ /aTD = -52,4° (c = 0,2 in methyleenchlor ide) .
Voorbeeld 33: (2R,3S)-3-(N-/ 2-methoxy-po1 y(2-ethoxy)acetyl? 5 f enylalanyl-nor1eucy1) amido-4-cyclohexyl-2- hydroxy-butaan-su1fonzuur-dimeth yl amide.
Men liet 35 mg H-Phe-HIS-S02~Chatine-NMe2 met 60 mg van een mengsel van oligomeren van polyethyleenglycol-zuren (molekuulgewicht ongeveer 350) in aanwezigheid van 10 13 mg dicyclohexylcarbodiimide en 10 mg hydroxybenzotr iazolin methy leenchloride reageren'en zuiverde het verkregen r eakt ieprodukt door chromatograf eren over silicagel (onder toepassing van een mengsel van methanol en methyleenchloride 5-10 % als elutie-middel) .
15 Voorbeeld 34; (2R,3S)-3-/ N- (b is-(1-naf tylmethyl)acetyl)-methionyl /amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-d imethylamide.
Men liet analoog aan voorbeeld 8 165 mg 20 B0C-S02-Chatine-NMe2 (‘voorbeeld 1) reageren met 203 mg N-(bis-(7-naftylmethyl)acetyl)-Met-0H in aanwezigheid van 115 mg hydroxybenzotriazol en 90 mg dicyclohexylcarbodiimide.
/a7D = -45,3° (c = 0,1 in methyl eenchlor ide).
Voorbeeld 35; 25 (2R,35)-3-7 N-(bis-(1-naftylmethyl)acetyl) methion (D,L-S-oxyd)yl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan- sulf onzuur-d imethylamide.
Men loste 20 mg van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld 34 op in ijsazijn en voegde aan deze 30 oplossing 10 mg natriumperboraat toe. Na 1 uur werd het mengsel verdeeld tussen methyleenchloride en verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Het in de titel genoemde produkt werd als een mengsel van dia stereo isomer en (1:1) verkregen.
35 « 8 fa y ύ 1 ü ö - 27 -
Voorbeeld 36: ( 2R, 3S) -3- ( N-BOC-f enylalanyl-nor 1 eucyl) amido-4-(1-adamantyl)-2-hydroxy-butaan-sulf o nzuur-dimethylamide.
5 Men liet analoog aan voorbeeld 8 69 mg B0C-S02“adatine-HMe2 met 61 mg BOC-Phe-Nl e-OH reageren in aanr-wezigheid van 64 mg hyiroxybenzotriazool en 62 mg N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDCI). Daarna werd het ruwe produkt gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van 10 een mengsel van hexaan en ethylacetaat (1:1) als elutiemiddel.
De in de titel genoemde verbinding is volgens H-NMR een mengsel van diastereoisomeren (2R,3S:2S,3S = 60:40.}
Het uitgangsmateriaal B0C-S02“Adatine-NMe2 (60 tot 40 mengsel van diastereoisomeren) werd analoog aan 15 voorbeeld 1 bereid door reaktie van N-tert.BOC-adamantylalaninal en methaansulfonzuurdimethylamide.
Voorbeeld 37: (2R,3S)-3-(N-B0C-fenylalanyl-norleucyl)amido- 5,5-dimethyl-2-hydroxy-hexaan-sulfonzuur-20 dimethylamide.
Men liet analoog aan voorbeeld 8 235 mg BOC-SO2" Neotine-NMe2 met 180,3 mg BOC-Phe-Kl e-OH in aanwezigheid van 198 mg hjdroxyb enzotr iazool en 187 mg EDCI (zie voorbeeld 36) reageren. Het ruwe produkt werd gechromatograf eerd over sili-25 cagel onder toepassing van een mengsel van hexaan en ethyl acetaat (1:2) als elutiemiddel. ï& herkristalliseren uit een mengsel van hexaan en ethylacetaat verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als een mengsel van dia stereoisomer en (2R,3S:2S, 3S = 65:35) met een smeltpunt van 159-163°C.
30 De uitgangsverb inding B0C-S0 2-Neotine-Me2 (een 65:35 mengsel van dia stereo isomer en) werd analoog aan voorbeeld 1 bereid uit N-tert .BOC-neopentalglycinal en methaansulf onzuurd óme thylam ide.
35 .8800100 - 28 -
Voorbeeld 38: (2R,3S)-3-(N-BOC-f enylala nyl-nor1eucyl) am ido-4-cyc lo hexyl-2-hydroxy-butaa n- sulf o nzuur-pyrr o -1 id inamide.
5 Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van BOC-SO„-Chatine- ΛΛ “ pyrrolidine met BOC-Phe-Nl e-OH. /a/D = -30,0° (c = 0,28 in ethanol).
Het uitgangsmateriaal B0C-S02_chatine-pyrrolidine 1Θ werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit BOC-cyclohexylalaninal en methyl sulf o nyl-pyrrol idine.
Voorbeeld 39; , ( 2R,3S)-3-(NHBOC-f enylalanyl-nor 1 eucyl) amido-4- cyclohexyl-2-hydroxy-butaa n-sulfo nzuur-15 piper id ineamide.
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen uit BOC-SO^-Chatine-piper idine en ΛΛ “ BOC-Phe-Nl e-OH. /CtU = -32,6° (c = 0,27 in ethanol).
Het uitgangsmateriaal B0C-S02~Chatine-piperidine 20 werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit BOC-cyclohexylalaninal en methyl sulf onyl piper idine.
Voorbeeld 40: ( 2R, 3S) -3- (N-BOC-f enylalanyl-norl eucyl) am ido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuur (4-25 benzyl) piperazineamide.
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen uit B0C-S02~Chatine-(4-benzyl)-piperazine en BOC-Phe-Nl e-OH. /öt?^2 = -25,6° (c = 0,32 in ethanol). De uitgangsverbinding B0C-S02_Chatine-(4- 30 benzyl) piperaz ine werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit BOC-cyclohexylalaninal en 4-benzyl-2-methylsulfonylpiperazine.
Het uitgangsmateriaal 4-b enzyl-1-methyl sulf onylpiperazine werd analoog aan de in de literatuur beschreven werkwijzen verkregen door reaktie van N-benzylpiperazine met methaansulfo-35 nylchloride in aanwezigheid van pyridine in acetonitril bij een * 8 8 0 C 1 ü ü - 29 - temperatuur tussen -10 en 30°C.
Voorbeeld 41; (2R,3S)-3-(N-BOC-fenylalanyl-norleucyl) amido- 4-cycloh exyl- 2-hydroxy-butaan- sulf o nzuur-5 piperazineamide
Men voegde aan een oplossing van 110 mg BOC-Phe-K1 e-S02~Chatine-(4-benzyl)-piperazine {de verbinding van voorbeeld 40) in 120 ml ijsazijn 20 mg van een 10 %-ige palladium op houtskoolkatalysator toe. Daarna werd het mengsel gedurende 10 6 uren bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd.
Het reaktiemengsel werd gefiltreerd over hyflo en het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen residu werd opgelost in een ij s-watermengselieenweinig alkalisch gemaakt met een 10 %-ige oplossing van natriumcarbonaat in water, geextraheerd met 15 methyleenchloride, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt.
Door chromatograferen over silicagel onder toepassing van methyleenchloride die 10 % ethanol bevatte als elutiemiddel verkreeg men het in de titel genoemde produkt 20 = -22,5° (c = 0,2 in ethanol).
Voorbeeld 42: ( 2R, 3S)-3-(K-BOC-f enylala nyl-norleucyl)-amido- 4-eye lo hexyl -2-hydroxy-bu taa n-sulf o nzuur (4-ac etyl) piperaz ineamide.
25 Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van B0C-SQ2-Chatine-(4-acetyl)-piperazine met B0C-Phe-Nl e-OH. _/ot/D = -19,5° (c = 0,21 in ethanol).
Het uitgangsmateriaal B0C-S02_Chatine-(4-acetyl)-30 piperazine werd verkregen door analoog aan voorbeeld 41 B0C-SO2~Chatine-(4-benzyl)piperazine te hydrogeneren (zie voorbeeld 40) en het verkregen B0C-S02_Chatinepiperazine analoog aan in de literatuur beschreien werkwijzen in aanwezigheid van triethylamine in methyleenchloride bij 0°C te laten reageren 35 met acetyl chloride.
.8600100' - 30 -
Voorbeeld 43: (2R,3S)-3-(R-BOC-f enylala nyl-nor1eu cy1) am ido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-/ 4-(2,5,8,1 l-tetraoxadodecanyl)carbonyl/-5 piperaz ineam id e
Het in de titel genoemde produkt werd verkregen door analoog aan voorbeeld 8 te laten reageren BOC-SO2-Chatine-(4-/ 2,5,8,11-tetraoxadodecanyl/carbonyl)-piperazine met BOC-Phe-Rl e-OH. /07^° = “16,7° (c = 0,12 in ethanol).
10 Het uitgangsmateriaal B0C-S02_Chatine-(4-/ 2,5,8, 11-tetraoxadodecanyl /-carbonyl) piperazine werd volgens een op zichzelf bekende wijze verkregen door 500 mg BOC-SO2~Chatine-piperazine (zie voorbeeld 42) te laten reageren met 260 mg 2,5,8,11-tetraoxadodecanylkoolzuur in aanwezigheid van 240 mg 15 dicyclohexylcarbodiimide en 320 mg hydroxybenzotr iazool in 10 ml N, N-dimethylformamide.
Voorbeeld 44: (2R,3S)-3-( R-BOC-f enylala nyl-norleucyl)-amido-4 -c yclohexyl-2-hydroxy-butaansulf onzuur-20 (4-methyl) piperazineamide
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van BOC-SO„-Chatine-(4-methyl)-piperazine met BOC-Phe-Nl e-OH. ~ “25,0° (c = 0,44 in ethanol).
25 B0C-S02_Chatine-(4-methyl)-piperazine werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit BOC-cyclohexylalaninal en 4-me th yl-1 - (me th yl su lf o nyl) p iper az i ne.
Voorbeeld 45: (2R,3S) -3-(R-BOC-f enylala nyl-norleucyl) amido-4-30 cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulf onzuur-morf ol ine am ide.
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van B0C-S0„-Chatine-morfolide met B0C-Phe-Nl e-OH. ~/^ = -31,9° (c = 0,87 in 35 ethanol).
« 8 6 0 0 l u -31- B0C-S02“Chatine-morfolide werd analoog aan voorbeeld 1 verkregen uit BOC-cyclohexylalaninal enmorfoline. Voorbeeld 46: ( 2R, 3S)-3-(N-BOC-f enylalanyl-hist idyl) amido-5 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur- piperidineamide.
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 12 verkregen door reaktie van BOC-SO--Chatine-ρiperi-dine (zie voorbeeld 39) met BOC-Phe-His-OH. /Gt/^ = -14,1° 10 (c = 0,17 in pyridine).
Voorbeeld 47: (2R,3S )-3-(N-BOC-fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-methylmercapto-pentaan-sulfonzuur-dimethylamide.
15 Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van BOC-SO„-mettine- ΛΛ NMe^ met BOC-Phe-Kl e-OH. /CtTp = -31,0° (e = 0,67 in ethanol).
BOC-SO2-mettine-NMe2 werd analoog aan voorbeeld 1 bereid uit BOC-methioninal en methaansulfonzuurdimethylamide.
20 Voorbeeld 48: (2R,3S)-3-(N-BOC-f enylalanyl-norleucyl)amido-2-h ydroxy-5-methyl sulf inyl-pentaan-su lf onzuurdimethylamide.
Hen voegde onder roeren bij 10°C 0,01 ml van een 25 30 %-ige waterstof peroxydeoplossing toe aan een oplossing van 50 mg BOC-Phe-Nle-S02-mettine-NMe2 (het inde titel genoemde produkt van voorbeeld 47) in 0,25 ml ijsazijn en roerde het verkregen mengsel nog 40 min. bij 10°C. Daarna dampte men het mengsel droog en chromatografeerde het residu over silieagel 30 onder toepassing van methyleenchloride die 7 % ethanol bevatte als elutiemiddel. Het verkregen, in de titel genoemde,produkt is een ongeveer 1:1 mengsel van diastereoisomeren, smpt.: sinteren vanaf 82°C.
.8800100 - 32 -
Voorbeeld 49: (2R,3S)-3-(N-B0C-f enylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-benzylmercapto-butaan-sulf onzuur-dimethylamide.
5 Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van BOC-CYS (BZL) (0H)CH2S02Me2 met BOC-Phe-Nle-OH. = "32,0° (c = 0,40 in ethanol).
BOC-CYC(BZL) (0H)CH2S02Me2 werd analoog aan 10 voorbeeld 1 bereid door reaktie van BOC-S-benzyl-L-cysteinal met methaansulfonzuur-d imethylamide.
BOC-S-benzyl-L-cysteinal werd analoog aan werkwijzen beschreven in de literatuur bereid door reaktie van B0C-5-benzyl-L-cysteine met 3,5-dimethylpyrazool in chloroform 15 in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en reductie van het verkregen BOC-5-benzyl-L-cysteine-3,5-dimethylpyrazolide met diisobutylaluminiumhydride in tolueen.
Voorbeeld 50: (2R,3R)-3-(N-BOC-f enylalanyl-norleucyl)amido 20 2-hydroxy-4-mercapto-butaan-sulfonzuur- d imethylamide.
Men voegde aan een oplossing van 300 mg BOC-Phe-Nle-CYS (BZL)(0H)CH2S02NMe2 (het inde titel vermelde produkt van voorbeeld 49) in 8 ml tetrahydrofuran en 20 ml 25 vloeibare ammoniak bij -40°C in porties 60 mg natrium toe.
Daarna werd het blauw gekleurde reaktiemengsel nog 15 min. bij -40°C geroerd, waarna ammoniumchloride in porties werd toegevoegd totdat de blauwe kleur verdween. Het reaktiemengsel werd drooggedampt, het residu werd opgenomen in water en met 30 ethylacetaat geextraheerd. De organische fase werd gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt.
Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van methyleenchloride, die 2 % ethanol bevatte, als elutiemiddel. 35 Het verkregen, in de titel genoemde produkt had een « 8 8 0 0 i v· u - 33 - /Qt = -33,6° (c = 0,3 in ethanol) .
Voorbeeld 51: (2R,3R)-3-(N-BOC-fenylalanyl-nor1eucy1)arnido 2-h ydroxy-4-ethylmercapto-butaan- sulf onzuur- - " d ime thylam id e.
Men voegde aan een oplossing van 300 mg BOC-Phe-Nle-Cys (BZL)(OH)CH^SO^NMe^ (het in de titel genoemde produkt van voorbeeld 49) in 8 ml tetrahydrofuran en 20 ml vloeibare ammoniak, zoals beschreven in voorbeeld 50, natrium en vervolgens ammoniumchloride toe. Na toevoeging van ammonium- chloride bij -40°C voegde men een oplossing van 0,05 ml ethylbromide in 2 ml tetrahydrofuran toe. Het reaktiemengsel werd nog 10 min. geroerd bij -40°C en daarna werd, zoals beschreven in voorbeeld 50, opgewerkt en gezuiverd. Hierdoor werd het in de titel genoemde produkt verkregen.
— — 20 o /Ot/p «= -37,2 (c = 0,36 in ethanol).
Voorbeeld 52: (2R,3S)-3-/~N-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl- β -D-glucosyl-l-0/-isobutyrylf enylalanyl-norleucyl/-amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaan-sulfonzuur-dimethylamide.
Het in de titel genoemde produkt werd analoog aan voorbeeld 8 verkregen door reaktie van BOC-Phe-Nle-SO^-
Chatine-NMe2 (het in de titel genoemde produkt van voorbeeld 10) met (2,3,4,6-tetra-0-acety1-0 -D-glycósyl-1-0-)isoboterzuur.
25 __on _ l^/j) = ”39,2° (c = 0,68 in ethanol).
(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl- β-D-glucosyl-1-0)-isoboterzuur werd analoog aan in de literatuur beschreven werkwijzen verkregen door condensatie van &-D-acetobroomglucose met 30 2-hydroxy-2-methyl-propionzuur benzylester en vervolgens hydrogenering onder toepassing van een 10 %-ige palladium op houtskoolkatalysator.
35 .8600100
Voorbeeld 53: - 34 - (2R,3S)-3-/ N-(0-D-glucosyl-l-0)-isobutyryl-fenylalanyl-norleucyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxybutaan-sulfonzuurr dimethylamide 5 Men voegde aan een oplossing van 150 mg (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-0 -D-glucosyl-1-0)isobutyryl-Phe-Nle-S02-Chatine-NMe2 (bet in de titel genoemde produkt van voorbeeld 52) in 5 ml methanol bij kamertemperatuur een oplossing van 34 mg natrium in 1,5 ml methanol toe. Daarna roerde men het 10 reaktiemengsel 30 min. bij kamertemperatuur, neutraliseerde met 100 ml van de zure ionenuitwisselaar Amberlyst 15, filtreerde en dampte droog. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van methyleenchloride, die 10 % ethanol bevatte, als elutiemiddel. Het verkregen, in de titel genoemde produkt 15 had een IPÜ-q ~ -41,6° (c = 0,30 in ethanol).
Voorbeeld 54: (2S,3S)-3-(N-BOC-f enylalaninyl-histidyl)amido-I-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol.
20 Men mengde onder koelen met ijs 402 mg B0C-Phe-His-0H, 332 mg (2S,3S)-3-amino-l-(n-butyl-carbamoylamino)- 4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride (het tussenprodukt 8A) en 0,28 ml triethylamine in 6,7 ml dimethylformamide met 0,23 ml difenylfosforylazide. Daarna roerde men het mengsel 19 uren bij 25 kamertemperatuur en concentreerde door verdampen onder hoog — vacuum. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met waterige wijnsteenzuur, een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een natriumchlorideoplossing, waarna werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en door 30 verdamping werd geconcentreerd. Door chromatograferen van het residu (silicagel, 4 bar, een mengsel van methyleenchloride en ethanol, 19:1) werd de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 141-142°C, /GC.= -11,8° (c = 1 in methanol), verkregen.
35 . 8 8 0 ü i. ,
Voorbeeld 55: - 35 - (2R,3S)-3-(N-B0C-fenylalaninyl-histidyl)amidö-l-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog 5 aan voorbeeld 54 verkregen onder toepassing van (2R,3S)-3-amino-I- (n-butylcarbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride (8B), smpt.: 148-9°C, - -14,5° (c = 1 in methanol).
De tussenprodukten 8A en 8B die in de voorbeelden 54 en 55 werden toegepast kunnen als volgt worden bereid: 10 a) (3S)-3-B0C-amido-4-cyclohexyl-l-nitro-2- butanon____ (tussenprodukt 1D)
Zie voorbeeld 22a.
b) (2S,3R)~ en (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl- 15 1-nitro-2-butanol_ (tussenprodukten 9A en 9B)
Zie voorbeeld 22b.
c) (2S,3S)- en (2R,3S)-I-amino-3-B0C-amino-4- cyclohexyl-2-butanol_' 20 (tussenprodukten 10A en 10B)
Zie voorbeeld 22c.
d) (2S,3S)-3-B0C-amino-l-(n-butylcarbamoyl)amino- 4-cyclohexyl-2-butanol_ (tussenprodukt I IA) 25 Men mengde een oplossing van 1,15 g van tussen produkt IOA (vrije base) in 5 ml watervrije tetrahydrofuran onder koelen met ijs met 0,45 ml n-butylisocyanaat, roerde het mengsel een uur bij kamertemperatuur en dampte onder verminderde druk in. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat, achtereen-30 volgens gewassen met 0,25 N-zoutzuur, een verzadigde natrium- waterstofcarbonaatoplossing en een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en door verdampen geconcentreerd.
De in de titel genoemde verbinding werd als een ruwe schuim verkregen.
35 (2R,3S)-3-BOC-amino-1-(n-buty1carbamo yl) amino- 4-cyclohexyl-2-butanol (tussenprodukt 1IB) werd op een analoge δ f f' ' . ' 9 y w v v i v , » - 36 - wijze als een ruwe schuim uit tussenprodukt 10B verkregen.
e) (2S,3S)-3-amino-1-(n-butylcarbamoyl)amino-4- cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride_ (tussenprodukt 8A) 5 Men roerde 1,39 g van het ruwe tussenprodukt 11A 1 uur bij kamertemperatuur in 14 ml van een mengsel van ijsazijn en geconcentreerd zoutzuur (9:1) en concentreerde door verdampen onder hoog-vacuum. Het residu werd 2x resp. opgenomen in tolueen en weer drooggedampt. De in de titel genoemde verbinding 10 werd als een amorfe schuim verkregen.
(2R,3S)-3-amino-1-(n-butylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride (tussenprodukt 8B) werd op analoge wijze uit tussenprodukt 11B verkregen als een amorf residu.
15 Voorbeeld 56: (2S,3S)-3-(N-BOC-f enylalaninyl-norleucyl)amido- l-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl~2- butanol
Men mengde een oplossing van 273 mg (2S,3S)-l-amino-20 3-(N-BOC-fenylalaninyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-2-butanol (tussenprodukt 12A) in 10 ml watervrije tetrahydrofuran bij 0°C met 0,055 ml isopropylisocyanaat, roerde 1 uur bij kamertemperatuur en concentreerde door verdampen onder hoog-vacuum.
Door kristalliseren van het residu uit een mengsel van methyleen-25 chloride, methanol en hexaan verkreeg men de in de titel genoemde o r\ verbinding, smpt.: 167— 168°C (ontl.), /ct.= -16,2° (c = 1 in methanol).
Het in dit voorbeeld toegepaste tussenprodukt 12A kan als volgt worden bereid: 30 a) (2S,3S)- en (2R,3S)-3-BOC-amino-l-CBZ - amino- 4-cyclohexyl-2-butanol_ (tussenprodukten 13A en 13B)
Men voegde 4,18 ml benzylchloorformiaat bij een temperatuur van 2 - 5°C toe aan een oplossing van 5,28 ml 35 triethylamine en 6,3 g tussenprodukt 10A, dat volgens de werkwijze ,8800100 - 37 - van voorbeeld 55 was verkregen, in 120 ml dichloormethaan en roerde de verkregen oplossing 30 min, bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men haar met dichloormethaan en waste met 0,25N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat 5 in water en water. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Door chromatograferen van het residu over silicagel, onder toepassing van een mengsel van tolueen en ethylacetaat (3:1) als elutie-middel verkreeg men het tussenprodukt 13A als een enigszins 10 geelachtige olie,
Tussenprodukt I3B werd als een olie, onder toepassing van dezelfde werkwijze, uit tussenprodukt 10B verkregen, b) (28,38)- en (2R,3S)-3-amino-l-CBZ-amino-4-cyelohexyl-2- butanol_ 15 (tussenprodukten 14A en 14B)
Zie voorbeeld 22e.
c) (2S,3S)- en (2R,3S)-3-(B0C-fenylalaninyl- norleuc inyl)amino-1-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol_ 20 (tussenprodukten I5A en 15B)
Zie voorbeeld 22f.
d) (2S,3S)- en (2R,3S)-l-amino-3-(B0C-fenylala-ninyl-norleucyl)-amino-4-cyclohexyl-2-hutanol (tussenprodukten I6A en I6B) 25 Zie voorbeeld 22g.
Voorbeeld 57: (2S,3S)-3-/ N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucyl/ amido-1-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol.
30 Men mengde een oplossing van 135 mg N-(3-cyclo- hexylpropionyl)norleucine, 154 mg (2S,3S)-3-amino-1-(isopropylcarbamoyl )amino-2-butanol-hydrochloride en 150 ml 1-hydroxy-benzotriazool in 2,6 ml dimethylformamide bij 0°C met 104 mg NjN'-dicyclohexylcarbodiimide en 0,07 ml triethylamine, roerde 35 eerst 1 uur bij 0°C en daarna 15 uren bij kamertemperatuur, . 8 C 0 f · . t - 38 - koelde weer af tot -°C en filtreerde het verkregen dicyclohexyl-ureum af. Het filtraat werd onder hoog.vacuum ingedampt en het residu werd opgenomen in methyleenchloride en achtereenvolgens gewassen met 0,25N zoutzuur, een verzadigde natriumwaterstof-5 carbonaatoplossing en water. De organische fase werd gedroogd boven natrium-sulfaat en door indampen geconcentreerd. Door chromatograferen van het residu (silicagel, 6 bar, een mengsel van methyleenchloride en ethanol 19:1) verkreeg men de amorfe, 2o q in de titel genoemde, verbinding /tt/^ = “18,0 (c = 1 in 10 methanol).
De in voorbeeld 57 toegepaste tussenprodukten kunnen als volgt worden verkregen: a) N-3-cyclohexylpropionyl-norleucine
Men mengde een oplossing van 1,31 g L-norleucine 15 in 22 ml ether en 22 ml van een lN-natriumhydroxydeoplossing bij 0°C met 1,92 g 3-cyclohexylpropionzuurchloride, roerde 1 uur bij 0°C, zuurde daarna aan met 0,25N zoutzuur en extraheerde 2x met ether. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven 20 natriumsulfaat en door indampen geconcentreerd. Door kristalli seren van het residu uit een mengsel van ether en hexaan verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 138—139°C (ontl.) .
b) (2S,3S)-3-am ino-3-(iso pro py1carbamo yl) am ino- 25 4-cyclohexyl-2-butanol-HCl_
Men verkreeg (2S,3S)-3-B0C-amino-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol analoog aan voorbeeld 55d), onder toepassing van het tussenprodukt 10A en isopropyliso-cyanaat. De BOC-beschermende groep werd analoog aan voorbeeld 55e) 30 van het verkregen produkt afgesplitst en aldus werd de amorfe, in de titel genoemde, verbinding verkregen.
.8800100 - 39 -
Voorbeeld 58; (2S,3S)-3-(N-BOC-f enylalaninyl-norleucyl)amido-1 -/ bis-(dimethylamino) /fosf orylamido-4-cyclo-hexyl-2-butanol 5 Men mengde een oplossing van 273 mg (2S,3S)-3- (N-BOC-fenylalaninyl-norleucyl)-amido-I-amino-4-cyclohexyl-2- butanol (tussenprodukt I6A, zie voorbeeld 56 d)) en 0,07 ml
triethylamine in 3,4 ml watervrije tetrahydrofuran bij 0°C
met een oplossing van 0,076 ml fosforzuur-bis(dimethylamide)- 10 chloride in 3,4 ml watervrije tetrahydrofuran. De verkregen suspensie werd bij kamertemperatuur gemengd met nog eens 6,8 ml tetrahydrofuran en 3,4 ml hexamethylfosforzuurtriamide en een . · men spatelpunt 4-dimethylaminopyridine en roerde de heldere oplossing 5 dagen bij kamertemperatuur. Vervolgens werd de 15 oplossing onder hoog-vacuum geconcentreeröPfnnar: het residu op in ethylacetaat, waste achtereenvolgens met ijskoud 0,25N-zoutzuur, een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en een natriumchlorideoplossing, droogde boven natriumsulfaat en concentreerde door verdamping. Door kristalliseren van diet 20 residu uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 171—172°C (ontl.), /&/β = “27,7° (c = l in chloroform).
Voorbeeld 59: 25 (2S,3S)-3-(N-B0C-fenylalaninyl-norleucyl)-!- (N-benzy1-4-p iperidinocarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol.
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 56 verkregen, onder toepassing van N-benzyl-4-30 piperidino-isocyanaat in plaats van isopropylisocyanaat, smpt.: 166-8°C, = “13,5° (c = 1 in methanol).
. 8 8 0 C 1 e o * » - 40 -
Voorbeeld 60: (25.35) -3-(N-BOC-f enylalaninyl-norleucyl) amido-1-(4-piper id inocarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol.
5 Men hydrogeneerde 200 mg van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld 59 in 20 ml methanol 20 uren bij kamertemperatuur in een waterstof atmosfeer in aanwezigheid van palladium (10 % op aktieve houtskool), filtreerde daarna de suspensie door Celite. en concentreerde het filtraat door 10 verdamping. Door kristalliseren van het residu met een mengsel van methanol en ether verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 173-175°C, = “15,5° (c = 1 in methanol).
Voorbeeld 61; 15 (2S,3S)-3-(N-BOC-fenylalaninyl-norleucyl)amido- 1-(dimethyl-carbamoyl)amino-4-cyclohexy1-2-butanol
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 56 verkregen, onder toepassing van dimethyl-20 carbamoylchloride en triethylamine in plaats van isobutyl- isocyanaat, smpt.: 157-158°C, /Ct7p^ = -10,0° (c = 2 in methanol).
Voorbeeld 62: (25.35) -3-(N-BOC-fenylalaninyl-norleucyl)amido- 25 1-( isopropyl-carbamoyl)-isopropylamino-4-cyclo- hexyl-2-butanol.
Men mengde een oplossing van 189 mg N-BOC-fenylalaninyl-norleucine, 172 mg (2S,3S)-3-amino-l-(isopropyl-carbamoyl) -isopropylamino-4-cyclohexyl-2-butanol (tussenprodukt 30 17) en 150 mg 1-hydroxybenzotriazool in 3,4 ml dimethylformamide bij 0° C met 99 mg N-ethyl-N’-iS-dimethylamino-propylicarbodiimide-hydrochloride en 0,07 ml triethylamine, roerde 1 uur bij 0°C en 20 uren bij kamertemperatuur en concentreerde vervolgens in een roterende verdampingsinrichting bij 30°C. Het residu 35 werd opgenomen in methyleenchloride, achtereenvolgens gewassen met koud 0,25N zoutzuur, een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat- ,.8 8 0 0 1 0 0 - 41 - oplossing en water, gedroogd boven natriumsulfaat en door verdampen geconcentreerd. Door chromatograferen van het residu (silicagel, 5 bar, een mengsel van methyleenchloride en ethanol) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding» = 5 “5,0° (c = I in methanol).
Het in dit voorbeeld toegepaste tussenprodukt 17 kan als volgt worden verkregen: a) (2S,3S)-3-N-B0C-amino-1-isopropylamino-4- cyclohexyl-2-butanol__
10 Een mengsel van 3,26 g tussenprodukt 10A
(zie voorbeeld 55c) 1,59 g natriumcarbonaat en 1,02 ml isopropyl-jodide in 30 ml tetrahydrofuran werd 36 uren onder terugvloeiing verhit, daarna werd de afgekoelde suspensie gefiltreerd en het filtraat werd door verdamping geconcentreerd. Door chromatograferen 15 van het residu (silicagel, 4 bar, een mengsel van methyleen chloride, methanol en geconcentreerde ammonia 90:9:1) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding (amorf).
b) (2S,3S)-3-N-BOC-amino-l-(isopropylcarbamoyl)- isopropyl-amino-4-cyclohexyl-2-butanol._ 20 Men mengde een oplossing van 591 mg van het hiervoor beschreven produkt in 6 ml tetrahydrofuran bij 0°C met 0,2 ml isopropylisocyanaat, roerde 20 uren bij kamertemperatuur en concentreerde daarna door indampen. Door chromatografie (silicagel, 5 bar, een mengsel van methyleenchloride en ethanol 25 39:1) verkreeg men de amorfe, in de titel genoemde, verbinding.
Voorbeeld 63: (2S,3S)-3-/ N-(1-adamantyl-propionyl)-nor1eueylj-l-isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol_ 30 De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 57 verkregen onder toepassing van N-(1-adamantyl-propionyl)norleucine in plaats van N-(3-cyclohexyl-propionyl)norleucinev smpt.: 230-231°C, /¾_/ ^ = -24,5° (c = 1 in dimethylformamide).
35 , 88 0 Dl 0 0
Voorbeeld 64; * * - 42 - (2S, 3S)-3-(N-BOC-norleucyl)-amido-1-(isopropyl-carbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol De in de titel genoemde verbinding werd analoog 5 aan voorbeeld 57 verkregen, onder toepassing van N-BOC-nor- leucine in plaats van N-(3-cyclohexylpropionyl)norleucine, smpt.: 225-226°C (ontl.)·
Voorbeeld 65: (25.35) -3-norleucyl)amido-l-(isopropylcarbamoyl)- 10 amino-4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride.
Men behandelde 339 mg van het produkt van voorbeeld 64 met 3,4 ml van een mengsel van ijsazijn en geconcentreerd zoutzuur en werkte daarna het reaktiemengsel op analoog aan voorbeeld 55e. De in de titel genoemde verbinding 15 werd als een kleurloze schuim verkregen.
Voorbeeld 66: (25.35) -3-N-/ 1-benzoyl-amino-2-(1-naftyl) propenoyl-norleucyl/amino-4-cyclohexyl-l-(isopropylamino-carbamoyl)amino-2-butanol 20 Men mengde een oplossing van 168 mg van het produkt van voorbeeld 65, 120 mg 5-(l-naftyl-methylideen)-2-fenyl-4-oxazolon (azalacton van 1-naft^ldehyde en N-benzoyl-glycine) en 0,056 ml triethylamine in 2,7 ml chloroform met een spatelpunt 4-dimethylaminopyridine, verhitte het mengsel 25 4 uren onder terugvloeiing en concentreerde daarna door ver dampen. Door chromatograferen van het residu (silicagel, 6 bar, ethylacetaat) verkreeg men de amorfe, in de titel ”20 o genoemde verbinding, = “58,2 (c = 1 in methanol).
Voorbeeld 67: 30 (2S,3S)—3—/ N-(bis(1-naftyl-methyl)acetyl) norleucyl/amino-4-cyclohexyl-1-(isopropyl- carbamoyl)-amino-2-butanol._
De in de titel genoemde verbinding werd analoog aan voorbeeld 57 verkregen, onder toepassing van N-(bis(1-naftyl-35 methyl)acetyl)norleucine in plaats van N-(3-cyclohexylpropionyl)- 8 8 0 010 0 -43- norleucine, smpt.: 173-174°C, = -52,0° (c = 1 in methanol).
Voorbeeld 68; (2S,3S)-3-(N-cyclopentyl-carbonyl-f enylalaninyl)-norleucyl)amino-4-cyclohexyl-I-(isopropyl-5 carbamoyl)-amino-2-butanoI.
Door koppeling van K-cyclopentylcarbonyl-fenyl-alanine en (2S,3S)-3-(norleucyl)amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride (voorbeeld 65) analoog aan voorbeeld 57 verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, 10 smpt.: 213-215°C (ontl.), = -18,2° (c = 0,5 in methanol),
Voorbeeld 69: ( 2S, 3S)-3-(K-BOC-f enylala ninyl-h ist idyl) amido-1 -( isopropyl-carbamoyl) am ino-4-cyclohexyl-2-butanol De in de titel genoemde verbinding werd 15 verkregen als een amorf poeder, analoog aan voorbeeld 57» onder toepassing van K-BOC-f enylalaninyl-histidine in plaats van K-(3-cyclohexylpropionyl)norleucine, = -10,8° (c = 1 in methanol).
Afkortingen: 20 In de voorgaande voorbeelden werden de volgende afkortingen gebruikt: SO^Adatine (2R,3S)-4-(I~adamantyl)-3-amino-2-hydroxy- butaansulf önzuur, S02Chatine (2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-2-hyiroxy- 25 butaansulf onzuur, SÜ2Sta (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-5-methyl-hexaan- sulfonzuur, S02_Aminochatine (2R,3S)-2,3-diamino-4-cyclohexyl-butaan-sulfonzuur, 30 S02-desoxy- chatine (3S)-3-amino-4-cyclohexyl-butaansulf onzuur, S02_Dioxolan (2R,3S)-3-amino-4-(l,4-dioxaspiro/ 4,5?_ undec-8-yl) -2-hydrox jbutaansulf onzuur, S02~o nCha tine (2R,3S)-3-amino-4-(21-oxoc yclohexyl)-2- 22 hydroxy-butaansulf onzuur, S02-olChatine (2R,3S)-3-amino-4-(4’-hydroxycyclohexyl)-2- hydroxy-butaansulfonzuur, . 8 £ 0 C 1 ö Ü f * - 44 - SC>2 (2-Na pht ine) ( 2R,3S)-3-am ino-2-hydroxy-4- (2-naf tyl)- butaansulf onzuur, S02Neot ine (2R,4S)-3-amino-5,5-dimethyl-2-hydroxy- hexaansulf o nzuur, 5 Achps (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy- pentaan- sulf onzuur,
Ach ips (1S,3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy- 1-iso pro pyl-pentaan sulf o nzuur, SC^-Mettine (2R,3S)-3-amino-5-methylmercapto-2-hydroxy 10 pentaansulfonzuur, S02_Mettine(0) (2R,3S)-3-amino-5-methyl sulf inyl-2- hydroxypentaan su lf o nzuur,
Cys(BZL)(0H)CH2S02 (2R,3R)-3-amino-4-benzylmercapto-2- hydroxy-butaansulf onzuur, 15 Cys(Et) (0H)CH2S02 (2R,3R)-3-amino-4-ethylmercapto-2-hydroxy- butaansulfonzuur en
Cys(0H)CH2S02 (2R,3R)-3-amino-4-mercapto-2-hydroxybutaan- sulf onzuur
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een 20 farmakologische werking. Ze kunnen als geneesmiddel worden toe gepast.
Zoals uit standaard pro even blijkt bezitten ze werkingen die typerend zijn, in het bijzonder voor enzymremmers.
De remmende werking met betrekking tot een specifiek enzyn hangt 25 natuurlijk van de gehele peptidestruktuur af. De hiervoor beschreven verbindingen die in het bijzonder geschikt zijn als remmers van de reninewerking, indien toegepast op een humaan synthetisch tetradecapeptidesubstraat in een concentratie van 10 - 10 ^M, geven een remming van 50 % van de enzymwerking van puur humaan 30 renine volgens de methode van F . Cumin en med. (Bioch. Biophys.
Acta 913, 10-19 (1987)).
Volgens de "antibody-trapping" methode van K. Poulsen en J. Jorgensen (J. Cl in. Endocrin. Metab. _39 / 1974/ 816-825) remmen ze de humane plasma reninewerking in een 35 concentratie van 10 - 10 ^M.
De in de titel genoemde verbindingen van de _ voorbeelden 12, diastereoisomeer A (laagste remmende concentra- c I b 0 D 1 0 i! * s - 45 - tie 0,17 ιΜ/Ι, hoogste remmende concentratie 17riM/l = 1,7 nM/l), 23 (laagste remmende concentratie 0,75 riM/1, hoogste remmende concentratie 75 nM/l, IC,.q = 7,5 nM/l), II (laagste remmende concentratie 0,75 riM/I, hoogste remmende concentratie 75 nM/l 5 IC^q = 31 (laagste remmende concentratie 0,8 hM/1, hoogste remmende concentratie 80 nM/l; IC^q = 8,0 nM/l), 67 (laagste ramlende concentratie 1,1 hM/l, hoogste remmende concentratie 110 riM/l; IC^q = H hM/1) en 54 (laagste remmende concentratie 1,6 nM/l, hoogste remmende concentratie 160 nM/l; 10 IC50 = 16 nM/l) worden aanbevolen ter voorkoming en behandeling van hypertensie en hartinsuff icientie.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor geschikt ter voorkoming en behandeling van aandoeningen die gekenmerkt worden door een slechte enzymfunktie en waarvoor 15 een remming van de enzymatische werking is geïndiceerd.
Als renineremmers zijn ze bijvoorbeeld geschikt om te worden toegepast ter voorkoming en behandeling van hypertensie en hartinsufficientie ("decompensatio cordis").
Voor de hiervoor genoemde toepassingen hangt 20 de toe te dienen dosis af van de toegepaste verbinding, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden bevredigende resultaten verkregen indien de verbindingen in een dagelijkse dosis van 0,02 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht van het dier worden 25 toegediend. Voor grotere zoogdieren ligt de aanbevolen dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 mg en ongeveer 500 mg, geschikt bijvoorbeeld oraal in dosis van 0,25 mg tot ongeveer 500 mg l-4x daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 30 zowel in vrije vorm, of, indien zure of basische groepen aan wezig zijn, ineen farmakologisch aanvaardbare zoutvorm worden toegediend. Dergelijke zoutvormen hebben dezelfde mate van werking als de vrije vormen en kunnen op een bekende wijze worden verkregen. De onderhavige uitvinding heeft eveneens 35 betrekking op farmaceutische preparaten die ëên of een aantal .fseoDioo f > - 46 - verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en/of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvormj· desgewenst tezamen met farmaceutisch aanvaardbare adjuvantia en/of dragers, bevatten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen voor toepassing bij 5 enterale, bijvoorbeeld orale, toediening, bijvoorbeeld als tabletten of voor toepassing bij parenterale toediening, bijvoorbeeld als injekteerbare oplossingen of suspensies, worden geformuleerd.
i , 8800100
Claims (11)
1. Verbindingen met fonnile I, waarin A een acylgroep met formule VII voorstelt, 5 waarin Rg een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-10 koolstof atomen, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door alkoxy met 1-5 kool stof atomen of aryloxy met 6-10 koolstof-atomen, een cycloalkylgroep met 3-7 kool stof atomen, een (C2_io)-cycl°al^yl“(Ci_^)alkylgroep, een arylgroep met 6-10 10 kool stof atomen, een 5- of 6 leden bezattende heteroarylgroep die 1 of 2 stikstofatomen, zuurstof-of zwavelatomen of eén stikstofatoom en een zuurstofatoom en/of een zwavelatoom bezat, of een heteroaryl-(Cj_^)-alkylgroep, waarin het heteroarylgedeelte u it 5 of 6 leden bestaat en 1 of 2 stikstofatomen, zuurstof- of 15 zwavelatomen of één stikstofatoom en een zuurstofatoom en/of êén zwavelatoom bsrat, een alkoxygroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stofatomen of een (Cg_jQ)aryl-(Cj_2)“alkoxygroep of een groep met formule Rir.0(CH„CH„0) (CH„) -, luzz nzm waarin Rjq een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 20 koolstof atomen is, n een geheel getal van 1-20 is en m een geheel getal van 1-5 is, of een groep met formule VIII, waarin R een waterstofatoom of eenacetylgroep weergeeft, voorstelt, of waarin A een groep met formule XI voor stelt, waarin 25 een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stof atomen of een arylgroep met 6-10 koolstof atomen is en Rg en Rg respectievelijk een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstof-30 atomen of een arylgroep met 6-10 kool stof atomen weergeven, Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stof atomen voor stelt, B en C, die al of niet gelijk zijn, een binding of een groep met formule XII voorstellen, waarin 35 Rj een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft .8800100 , » - 48 - en Rj j een hydrofiele of lipof iele amino zuur zij keten is, waarbij B en C niet gelijktijdig een binding kunnen zijn, D een binding of -0-, -N- of -CH- I I . Rl Rl 5 voorstelt, waarin Rj een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, R2 een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-10 kool stof a tomen, een (C^jQ^ycloall yl(Cj_,.)alkylgroep, waarvan het cycloalkylgedeelte desgewenst gesubstitueerd is, 10 een (Cg_jQ)aryl(Cj_^)-alkylgroep of een heteroaryl-(Cj_^)-alkyl- groep, waarin het heteroarylgedeelte 5 of 6 leden barat en een of twee stikstofatomen, zuurstof- of zwavelatomen of één stikstofatoom en één zuurstofatoom en/of êén zwavelatoom bsrat, of een groep met formule XIII, waarin 15 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool stof atomen of de benzylgroep is, s = 0 of 1 en p = 1 of 2, weergeeft, R^ een waterstof atoom, een hydroxylgroep, een aminogroep of een groep met formule -OCOR^, waarin R2 20 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, is R^ en R,., die al of niet gelijk kunnen zijn, resp. een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstof atomen, een (Cg_jQ>-aryl-(C j_^)-alkyl- of een heteroaryl-(Cj_^)-alkylgroiep, waarin het heteroarylgedeelte 25 uit 5 of 6 leden bestaat en êên of twee stikstofatomen, zuurstof- of zwavelatomen of één stikstofatoom en één zuurstofatoom en/of één zwavelatoom bevat of een groep met formule XIV, waarin R^ een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-5 koolstof atomen of een hydroxyalkylgroep met rechte of vertakte 30 keten en 1-5 kool stof atomen, Rj^ een hydroxylgroep, een alkoxygroep met rechte of vertakte keten en 1-5 kool stof atomen, een aminogroep of een alkylaminogroep met 1-5 kool stof atomen, waarbij de alkylgroep recht of vertakt kan zijn, een aminomethylpyridyl-groep of een benzylgroep zijn, voor stelt, of waarin 35 de groep met formule XV een groep met formule . 6 8 0 010 0 - 49 - XVI, XVII, XVIII of XIX is, waarin.R^ een waterstofatoom, een alkyl groep met 1-5 koolstof atomen, een benzylgroep of een groep met formule XX is, waarin Rjg een alkylgroep met 1-4 kool stof -atomen of een (Cj_^)alkoxy (OC2H2) -CH^- groep is, waarin 5 q een geheel getal van 2-5 is, Y een groep met formule XXI, XXII of XXIII voorstelt, waarin R^ en R^ de hiervoor gegeven betekenissen hebben.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule
3. Verbindingen volgens conclusie I met formule Iz, waarin: 2 A een tert.-butyloxycarbonyl- of bis(l-naftyl-methyl)-acetylgroep, 35. een binding of een f enylalaninyl- of β -cyclo- .8800100 * ' - 50 - hexylalaninylgroep, 2 C histidine, leucine of norleucine, YZ een groep met formule XXI of XXII, 2 Rj een'iwaterstofatoom, 2
4. Een verbinding volgens conclusie 1 gekozen 15 uit: (25.35) -3-(N-BOC-F enylalaninyl-hi st idyl)amido-1-(n-butyl-carbomoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol, (2R,3S)-3-(N-BOC-F enylalaninyl-hi stidyl) amido-1-(n-butyl-carbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol, 20 (2S,3S)-3-(N-BOC-Fenylalaninyl-norleucyl) amido-1-(isopropyl- carbamoyl) amino-4-cyclohexy1-2-butanol, (25.35) -3-/ N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucyl/amido-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(N-BOC-Fenylalaninyl-norleucyl) amido-1-/ b is- 25 (dimethylamino) /f osf orylamido-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(N-B0C-Fenylalaninyl-norleucyl)-l-(N-benzyl-4-piperidino-carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(N-BOC-Fenylalaninyl-norleucyl)amido-1-(4-piper i-dinocarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, 30 (2S,3S)-3-(N-BOC-Fenylalaninyl-norleucyl) amido-1-(dimethyl- carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(N-BOC-Fenylalaninyl-norleucyl) amido-1-(isopropyl-carbamoyl )-isopropylamino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-/ N- (I-Adamantyl)-propionyl)-norleucyl/-1-(iso- 35 propylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol, . 8 8 0 0 1 0 0 - 51 - (2S , 3S) -3- (N-BOC-Norleucyl) -amido-1 - ( iso propyl carbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(Norleucyl)amido-1-(isopropylcarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol-hydrochloride, 5 (2S,3S)-3-N-/ l-benzoyl-amino-2-(l-naf tyl)propenoyl- norleucyl/amino 4-cyclohexyl-l-(isopropylaminocarbamoyl)amino-2-butanol, (25.35) -3-/ N-(Bis(1-naftylmeth yl)acetyl)-norleucyl7-amino-4-cyclohexyl-1-(i so propylcarbamoyl)amino-2-butano 1, 10 (2S, 3S) -3- (N-cyclopentyl-carbonyl-f enylalaninyl-norleucyl) amino- 4-cyclohexyl-1 - ( isopropyl-carbamo yl) amino-2-butanol, (25.35) -3-(N-BOC-fenylalaninyl-histidyl) amido-1-(isopropyl-carbamo yl)-am ino-4-cyc 1 obexyl - 2-but ano 1, (25.35) -3-(tert-butyloxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2- I5 hydroxybutaansulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-4-(l,4-dioxaspiro-l 4,5/undec-8-yl)-2-hydroxybutaait-sulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-azido-butaan-sulfonzuurdimethylamide, 20 (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-(2-naftyl)- butaan- sulf onzuurd imethylamide, (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-5-methyl-hexaan-sulf onzuurd imethylamid e, ((3S,4S)-4-(tert-butyloxycarbonylaminó)-5-cyclohexyX-3-25 hydroxy-pentaan-sulfonzuurdimethylamide, (1S,3S,4S)-4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-5-cyclohexyl- 3-h ydroxy-1 - iso pro pyl- pentaan-sulf onzuurd imethylamide, (2R, 3S) -3- ( N-BOC-F enylalanyl-f enylalanyl) amido-4-c yclohexyl-2-hydroxy-butaansulf onzuurd imethylamide, 30 (2R,3S)-3-(N-B0C- ^-cyclohexylalanyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxy-butaansu lf o nzuurd imethylamide, (2R,3S)-3-(N-B0C-Fenylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxybutaansulf onzuurd imethylamide, (2R,3S)-3-(N-B0C-β -Cyclohexylalanyl-norleucyl)amido-4-35 cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, δ ga c i o p 1 * - 52 - (2R,3S)-3-(K-B0C-Fenylalanyl-histidyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy'-bu t aansu If o nzuurd ime th ylam ide, (2R,3S)-3-/ K-(BIS-(1-Kaftylmethyl)acetyl)norleucyl7amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulf onzuurdimethylamide, 5 (2R,3S)-3-(K-BOC-F enylalanyl-norleucyl) amido-2-amino- 4-cyclohexyl-butaansulf onzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-(N-BOC-F enylalanyl-nor1eucyl)amido-4-(],4-dioxa-spiro/ 4,5/undec-8-yl)-2-hydroxy-butaansulfomuur dimethylamide, (2R,3S)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-4-(4,-oxacyclo-10 hexyl)-2-hydroxy-butaansulfonzuurd imethylamide, (2R,3S)-3-(K-BOC-Fenylalanyl-nor1eucyl) amido-4-(4’-hydroxy — cyclohexyl)-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, • (3S,4S)-3-(K-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-5-cyclo- hexyl)-3-hydroxy-pentaansulf onzuurdimethylam ide, 15 (1R,3S,4S)-4-(K-BOC-Fenylalanyl-nor1eucyl)amido-5-cyclo- hexyl-3-hydroxy- isopropyl-pentaansulf onzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-(K-BOC-Fenylalanyl-nor1eucyl)amido-2-hydroxy-4-(2-naf ty1)-butaansulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-/ N-(BIS-(1-naftylmethyl)acetyl)-norleucyl7 20 amido-2-hydroxy-5-methyl-hexaansulfonzuurdimethylamide, (25.35) - en (2R,3S)-3-(B0C-Fenylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-1-isobutyl-sulf amoylamino-2-butanol, (25.35) -3-(BOC-Fenylalaninyl-norleucyl)amido-4-cyclo-hexyl-1-dimethyl sulfamoylamino-2-butanol, 25 (2R,3S)-3-(K-Benzoyl-dehydrofenylalaninyl-norleucyl)- amido-1 -dimethyl sulf amoyl-amino-5-methyl-2-hexanol K-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucine (25.35) -3-(3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl)amido-1-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol, 30 (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl)amido-l- amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (25.35) -3-(3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-l-d ime thyl sulf amoylamino-2-butanol, (2R,3S)-3-/ K(l-adamantyl)propionyl)norleucyl7amido-4-cyclo-35 hexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-(K-B0C-^ -cyclohexylalanylhistidyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, .8800100 -53- (2R,3S)-3-/ K-(BIS-(I-naf tylmethyl)acetyl)h istidyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-/ N-BOC- β-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)alanyl-norleucy1/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuur-5 dimethylamide, (2R,38)-3-((N-/ 2-methoxy-poly(2-ethoxy)acetyl/fenylalanyl-norleucyl) )amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuur-d imethylamide, (2R,3S)-3-/ N-(BIS-(1-Naftylmethyl)acetyl)methionyl/ 10 amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylaniide, (2R,3S)-3-/ K-(BIS-(1-Naftylmethyl)acetyl)methion(D,L-S-oxyde)yl/amido-4-cyclohexy1-2-hydroxy-butaansulf onzuurd imethyl-amide, (2R,3S)-3-(K-BOC-F enylalanyl-nor1euc yl)amido-4-(1-adamant yl)- 15 2-hydroxy-butaansulfonzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-( K-BOC-F enylalanyl-nor1euc yl)amido-5,5-d imethyl- 2-h ydroxy-hexaansu If onzuurd imethylam id e, (2R,3S)-3-(N-B0C-Fenylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxy-butaansulf onzuurpjrrol id inamide, 20 (2R,3S)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxybutaansulfonzuur piperidineamide, (2R,38)-3-(K-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxybutaansulf onzuur piper idinamide, ( 2R, 3S) -3- (K-BOC-F enylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl- 25 2-hydroxybutaansulf onzuur- (4-b enzyl) piperaz inamide, (2R,3S)-3-(K-BOC-F enylalanyl-nor1eucyl) amido-4-cyclohexyl- 2-hydr oxybu t aa nsul f o nzuur p iper az inamid e, (2R,3S)-3-(N-BOC-F enylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl- 2-hydrox ybutaansulfonzuur-(4-a c etyl) piperazi namid e, 30 (2R,3S)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-2- hydroxybutaansulfonzuur-/ 4-(2,5,8,11-tetraoxadodecanyl)carbonyl /- p iper az inam id e7 (2R,35)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-nor1eucyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxybutaansulfonzuur-4-methyl)piperazinamide, (2R,38)-3-(K-BOC-Fenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-35 2-hydroxybutaansulfonzuur-morfolineamide, .880::. ·- - 54 - (2R,3S)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-histidyl) amido-4-cyclohexyl-2-hydroxybutaansulf onzuur-piper id ineam id e, (2R,3S)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-methyl-mercapto-pentaansulf onzuurd imethylamide, 5 (2R,3S)-3-(N-B0C-Fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5- methyl- sulf inyl-pentaansulf onzuurd imethylamide, (2R,3R)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-benzyl-mercapto-butaansulfonzuurd imethylamide, (2R,3R)-3-(N-BOC-Fenylalanyl-nor1eucyl) amido-2-hydroxy-4-10 mercaptobutaansulf onzuurdimethylamide, (2R,3R)-3-(N-B0C-Fenylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-ethylmercapto-butaansu If onzuurdimethylamide, (2R,3S)-3-/ N- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-&-D-glucosyl-1-0)-iso-butyryl-fenylalanyl-norleucyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-15 butaansulfonzuur-dimethylamide en (2R,3S)-3-/ N-(p-D-Glucosyl-l-0)-isobutyryl-fenylalanyl-norleucyl/amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butaansulfonzuur-dimethyl-amide.
5 R^' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met formule VI, waarin Y, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een halogeen-atoom, in het bijzonder een chlooratoom, is, d) een verbinding met formule ld, waarin
5. Werkwijze voor het bereiden van een stikstof-20 verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule Ia, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een groep met formule -OCX^, waarin R2 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, bereidtdoor een 25 verbinding met formule II, waarin A, B en C de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met formule III, waarin Rj, R2, R^', R^, R^, Y en D de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, b) een verbinding met formule Ib, waarin
30 A, B, C, D, Y, Rj, R2, R^ en R,. de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, bereidtdoor een verbinding met formule IV, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te reduceren, c) verbindingen met formule Ic, waarin
35 A, B, C, Y, Rj, R2, R^', R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde ,8600100 - 55 - betekenissen hebben en Dr een -O- of -N-, groep voorstelt, f R1 waarin Rj een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, bereidt door een verbinding met formule V, waarin A, B, C, D', Rj, R£ en
5 R2 een cyclohexylmethyl- of 1-adamantylmethyl- groep, 2 R^ een hydroxyl-of aminogroep, 2 R^ een waterstofatoom of de methylgroep, 2 R^ een waterstofatoom of de isopropyl- of 10 isobutylgroep, of de groep met formule XXV een pyrrol id inyl-, piperidinyl- of een morfolinylgroep vormen en DZ een /NH of ^)CH-isopropyl- of ^ CE^-groep voorstellen.
6. Farmaceutische preparaten die éën of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-4 in een farmaceutisch aanvaardbare vorm, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel bevatten. 5
7, Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel voor het behandelen van hypertensie of decompensatio cordis, met het kenmerk, dat men hiervoor een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6 toepast.
8,. Werkwijze ter verhindering of behandeling 10 van hypertensie of decompensatio cordis, met het kenmerk, dat men aaif^ezen dat een dergelijke behandeling behoeft een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van ëën of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 toedient.
9. Verbindingen volgens een der conclusies 15 1-4 voor toepassing als farmaceuticum.
10. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
10 A, B, C, D, Y, Rj, RgT, R^, R^, Rj^ en p de hiervoor gedefini eerde betekenissen hebben en s' = 1, bereidt door oxydatie van een verbinding met formule Ie, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R^f. R,., Rj^ en P de hiervoor gedefinieerde betekenissen hébben, e) een v erb ind ing met formule If, waarin
15 A, B, C, D, Y, Rj, Rg, R^, R^ en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hébben, bereidt door van verbindingen met formule Ig, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R^, R^, R^ en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, de benzylgroep af te splitsen, f) een verbinding met formule Ih, waarin
20 A, B, C, D, Y, Rj, R^, R^, R^ en p de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, bereidtdoor een alkylgroep in v erb indingen met formule If, zoals hiervoor gedefinieerd, in te voeren, g) verbindingen met formule Ii, waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2 en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenis- 25 sen hebben, bereidt door de benzylgroep katalytisch af te splitsen van verbindingen met formule Ij., waarin A, B, C, D, Y, Rj, R2 en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hébben, h) een verbinding met formile Ik, waarin C, D, Y, Rj - R,. en R^ - RQ de hiervoor gedefinieerde 30 betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met formule IX, waarin R^, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met formule X, waarin C, D, Y, Rj - R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en verkregen voorlopers van verbindingen met formule I 35 desgewenst omzet in verbindingen met formule I. . Ö $ !} 0 1 0 0 •r ' - 56 -
10 Iy, waarin Ay een tert.-butyloxycarbonyl-, pivaloyl-, bis(I-naftyl-methyl)acetyl-, benzoyl- of 1-adamantylcarbonyl-groep, ' By een binding of een f en3‘lalanine- of β -cyclo-15 hexylalaninegroep, Cy histidine, norleucine, fenylalanine of leucine, y Y een groep met formule XXI of XXII, y Rj waterstof of de methylgroep, y
20 R2 isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl of I-adaman- tyl-methyl, R^y hydroxyl, amino of groepen met formule ococh3 of ococ(ch3)3, y R, waterstof, methyl, i-propyl, ι-butyl of 25 , . , - n-butyl, Rj.y methyl, i-propyl, i-butyl of n-butyl of de groep met formule XXIV een pyrrolidinyl-, piperidinyl- of een morfolinylgroep en Dy ^ NH, i-propyl, ^ CEL· of ^ CH-i-propyl-30 ' ' si/ groepen voorstellen.
11. Gevormde therapeutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens een der 20 voorgaande conclusies. δ s o o i & r-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3701526 | 1987-01-21 | ||
| DE3701526 | 1987-01-21 | ||
| DE3707339 | 1987-03-07 | ||
| DE3707339 | 1987-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800100A true NL8800100A (nl) | 1988-08-16 |
Family
ID=25851692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800100A NL8800100A (nl) | 1987-01-21 | 1988-01-18 | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6419053A (nl) |
| KR (1) | KR880009041A (nl) |
| AU (1) | AU1037588A (nl) |
| BE (1) | BE1002212A5 (nl) |
| CH (1) | CH676988A5 (nl) |
| DK (1) | DK22588A (nl) |
| FR (1) | FR2609716A1 (nl) |
| GB (1) | GB2200115B (nl) |
| IL (1) | IL85136A0 (nl) |
| IT (1) | IT1219811B (nl) |
| MY (1) | MY102311A (nl) |
| NL (1) | NL8800100A (nl) |
| SE (1) | SE8800169L (nl) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| DE3732971A1 (de) * | 1987-09-30 | 1989-04-20 | Hoechst Ag | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3733296A1 (de) * | 1987-10-02 | 1989-04-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| JPH03502328A (ja) * | 1988-02-01 | 1991-05-30 | ジ・アップジョン・カンパニー | 極性末端基類を有するレニン抑制ペプチド類 |
| JP2524814B2 (ja) * | 1988-08-25 | 1996-08-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法 |
| CA2010531A1 (en) * | 1989-03-06 | 1990-09-06 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| US5185284A (en) * | 1989-05-22 | 1993-02-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Method of making a semiconductor memory device |
| US5098924A (en) * | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
| TW225540B (nl) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| US5602175A (en) * | 1990-11-19 | 1997-02-11 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| ATE155779T1 (de) * | 1990-11-19 | 1997-08-15 | Monsanto Co | Retrovirale protease-inhibitoren |
| US5614522A (en) * | 1990-11-19 | 1997-03-25 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| ATE147378T1 (de) | 1990-11-19 | 1997-01-15 | Monsanto Co | Retrovirale protease inhibitoren |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| WO1993023388A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5482947A (en) * | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| DK0815856T3 (da) * | 1990-11-19 | 2005-10-03 | Monsanto Co | Retrovirale proteaseinhibitorer |
| US5475027A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| CA2136312A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Michael Clare | Retroviral protease inhibitors |
| US6022994A (en) | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| KR100296463B1 (ko) | 1992-08-25 | 2001-10-24 | 죤 에이치. 뷰센 | 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한히드록시에틸아미노술폰아미드 |
| US6046190A (en) * | 1992-08-25 | 2000-04-04 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6743929B1 (en) | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5968942A (en) | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| CA2140928C (en) * | 1992-08-25 | 2008-01-29 | Michael L. Vazquez | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5463104A (en) * | 1992-08-25 | 1995-10-31 | G. D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5830897A (en) * | 1992-08-27 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5583132A (en) * | 1992-10-30 | 1996-12-10 | Vazquez; Michael L. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors |
| ATE167669T1 (de) | 1992-10-30 | 1998-07-15 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfamidsäure-derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5578606A (en) | 1992-10-30 | 1996-11-26 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6337398B1 (en) | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| DE69307726T2 (de) * | 1992-10-30 | 1997-06-05 | Monsanto Co | Succinoylaminohydroxyäthylaminosulfamidsäurederivate und ihre verwendung als retrovirale proteasehemmer |
| US5514801A (en) | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| US5830888A (en) * | 1993-04-16 | 1998-11-03 | Monsanto Company | Macrocyclic retroviral protease inhibitors |
| US5750648A (en) * | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| US5602119A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-11 | Vazquez; Michael L. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| ES2139195T3 (es) * | 1994-03-07 | 2000-02-01 | Vertex Pharma | Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa. |
| US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
| CA2194480A1 (en) * | 1994-07-07 | 1996-01-25 | Biman Pal | Amino acid-derived diaminopropanols |
| EP1059285A3 (en) * | 1994-07-07 | 2001-10-31 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 1,3-diamino-2-propanol and 1,3-diamino-2-propanone derivatives |
| US5831117A (en) | 1995-01-20 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates |
| US6143747A (en) | 1995-01-20 | 2000-11-07 | G. D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
| US6140505A (en) | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
| US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6407134B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-06-18 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5776971A (en) | 1995-03-10 | 1998-07-07 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5705500A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| PL184771B1 (pl) * | 1995-03-10 | 2002-12-31 | Searle & Co | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynokarbonyloaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro |
| US7339078B2 (en) | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6063963A (en) * | 1995-07-05 | 2000-05-16 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid-derived diaminopropanols |
| CA2236236A1 (en) * | 1995-11-15 | 1997-05-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| JPH11324710A (ja) | 1998-05-20 | 1999-11-26 | Hitachi Ltd | ガスタービン発電プラント |
| NZ508855A (en) | 1998-06-19 | 2003-10-31 | Vertex Pharma | Sulfonamide inhibitors of HIV aspartyl protease |
| US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| US6455734B1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
| US7251926B2 (en) | 2001-07-26 | 2007-08-07 | Hitachi, Ltd. | Gas turbine installation |
| JP3888095B2 (ja) | 2001-07-26 | 2007-02-28 | 株式会社日立製作所 | ガスタービン設備 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| EP0163237A3 (en) * | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| EP0486478A3 (en) * | 1984-08-06 | 1992-08-12 | The Upjohn Company | Renin-inhibiting peptides |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| EP0184855A3 (en) * | 1984-12-14 | 1989-05-03 | Abbott Laboratories | Resin inhibiting compounds |
| KR870005013A (ko) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | 가와무라 요시부미 | 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도 |
| DE3601248A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-01-18 NL NL8800100A patent/NL8800100A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-01-18 CH CH157/88A patent/CH676988A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-18 GB GB8801040A patent/GB2200115B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 IL IL85136A patent/IL85136A0/xx unknown
- 1988-01-19 AU AU10375/88A patent/AU1037588A/en not_active Abandoned
- 1988-01-19 FR FR8800636A patent/FR2609716A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-01-19 MY MYPI88000039A patent/MY102311A/en unknown
- 1988-01-19 DK DK022588A patent/DK22588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-19 BE BE8800067A patent/BE1002212A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 JP JP63010571A patent/JPS6419053A/ja active Pending
- 1988-01-20 SE SE8800169A patent/SE8800169L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-01-20 KR KR1019880000498A patent/KR880009041A/ko not_active Withdrawn
- 1988-01-21 IT IT47556/88A patent/IT1219811B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2609716A1 (fr) | 1988-07-22 |
| GB8801040D0 (en) | 1988-02-17 |
| CH676988A5 (nl) | 1991-03-28 |
| MY102311A (en) | 1992-05-28 |
| GB2200115B (en) | 1990-11-14 |
| JPS6419053A (en) | 1989-01-23 |
| AU1037588A (en) | 1988-09-01 |
| IL85136A0 (en) | 1988-06-30 |
| SE8800169D0 (sv) | 1988-01-20 |
| DK22588A (da) | 1988-07-22 |
| DK22588D0 (da) | 1988-01-19 |
| GB2200115A (en) | 1988-07-27 |
| IT8847556A0 (it) | 1988-01-21 |
| IT1219811B (it) | 1990-05-24 |
| SE8800169L (sv) | 1988-07-22 |
| KR880009041A (ko) | 1988-09-13 |
| BE1002212A5 (fr) | 1990-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8800100A (nl) | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| RU2072359C1 (ru) | Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли | |
| RU2118316C1 (ru) | Производные пирролидина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ разделения энантиомеров и хиральная фаза для разделения энантиомеров | |
| US5430024A (en) | Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| US6635621B1 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
| BG62399B1 (bg) | Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване | |
| EP0412350A2 (de) | Renininhibitoren, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| IE60582B1 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| HU222498B1 (hu) | N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek | |
| US5210266A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| SK6894A3 (en) | Piperazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations on based on it | |
| EP0614886A1 (en) | Compound capable of intracerebral residence and use thereof | |
| US5179125A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| EP0190891A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0236874A2 (de) | Renininhibitoren, deren Herstellung und Verwendung sowie Aminosäure- und Aminoaldehyd-Derivate | |
| JP2628820B2 (ja) | アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 | |
| Boyd et al. | Nonpeptide renin inhibitors with good intraduodenal bioavailability and efficacy in dog | |
| CZ298048B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové | |
| HUT74094A (en) | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0403828A1 (de) | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0318859A2 (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| US6486193B2 (en) | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| DE69905397T2 (de) | Selektive inhibitoren des mmp-12 | |
| DE3800591A1 (de) | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP1140818B1 (en) | Amidomalonamides and their use as inhibitors of matrix metalloproteinase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |