TW385311B - 8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine-13-propanoic acid derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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棟·3月1

第八四--三九四九號專利申請案 補充説明書(八十七年三月） 表1顯示本説明書所述三個試驗中代表性化合物之IC50，其中第1攔 相關説明書第19至22頁表的第1欄，而第2至4欄分別揭示有關w5受體 (含次單元），W2受體及％受體之試驗結果。 U:\TYPE\EN\ENG\0306G.DOC 2 ， -氧 酸衍生物，其製備及其治療用途 本發明化合物具下通式（1). 本發明係關於8-氧基_5 8 _ 乂 衍生物，其製備及…：風私并[a___13-丙

式中 crC3烷基，或一或二個Ci_C3烷氧基 X表氫或_素原子 ，或三氟甲基； γ表氯或_素原子，crc3燒基，或CrC戒氧基； 絲搜基，甲氧基，或通式NR2R3之基，其中及2及心互相 獨立’各表氫原子’ CrC4燒基，2-甲氧基乙基，2_胺基乙 基’ 3_胺基丙基，2_(二甲胺基）乙基，3_(二甲胺基）丙基， 或2-六氫峨啶·1-基乙基，或者h及尺3與相接之氮原子一起 經 部 中 央 標 準 局 員 i 消 費 合 作 社 形成嗎福啉基或吡咯啶基環或六氫吡畊基環，在第4位置 選擇性爲甲基或（U-二甲基乙氧基）羰基取代。 該化合物可選擇性以鹼形式或酸加成鹽形式存在。 根據本發明，通式⑴之化合物可以下列圖^所示之方法 製備。 通式（Π)(酸酐（其中X如上述定義）與通式之亞胺（其 中Y如上述足義）於芳香溶劑（例如甲苯）中在70至l〇〇°C之 ________ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN3 ) A4規格（210X2"公釐）

I A7 B7 五、發明説明（2 ) 溫度反應。獲得通式（IV)之酸，以亞硫醯氯於甲醇中在20 至50°C之溫度酯化；然後所獲得之通式（V)之酯例如經由 混合之氫化物（如硼氫化鈉）於醚溶劑（如四氫吱喃）中轉變 成通式（VI)之醇。然後，醇氧化成通式（VII)之醛，例如根 據Swer.n方法，醛以（二甲氧基膦基）醋酸甲酯（MDPA)於醚 溶劑（如四氫呋喃）中在20至75°C之溫度—處理；所獲得之通 式（VIII)之酯分離，使用醌（例如2,3-二氯-5,6-二氰基環己-2,5-二烯-1,4-二酮）例如於芳香溶劑（如甲苯）中在70至110°C 之溫度氧化或通式（IX)之酯；最後，通式（IX)之酯在鈀/炭 存在下進行氫化，以獲得通式（la)之酯，其相當於通式（I) 中R表甲氧基。 —^ 、裝 訂 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（3 圖 A7 B7

CH30H. SOClg

I —訂 - . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (C0C1)2. DMSO ch2ci2 (則

-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ Β7 五、發明説明（4 ) 然後該酯可如圖2所示轉化：若通式（I)中R表羥基之化合 物爲所欲，通式（la)之酯在鹼性介質中進行水解以獲得通 式（lb)之酸；若通式（I)中R表通式NR2R3基之化合物爲所欲 ，通式（lb)之酸以通式HNR2R3之胺處理，經過就地（in situ) 使用Ν^-羰基二咪唑所製備之中間物咪唑烷（imidazolide) 〇 _ 在通式（I)中X及Y非烷氧基之化合物，可使用圖3所示之 另·一種方法。 通式（X)之二苯並[a,g]喹畊以磷醯氯在N，N-二甲基甲醯胺 中於20至130°C之溫度處理，以獲得通式（XI)之醛；然後 該醛以（二甲氧基膦基）醋酸甲酯於醚溶劑（如四氫呋喃）中 在20至65°C之溫度處理，以獲得通式（IX)之酯，然後該化 合物之處理如圖1所述完成。 m> t^—κ Kn-- m i nn m· ml mi 1^1 i nn \ 丨、 , ,¾ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U!0X 297公釐） 五、發明説明（5 ) A7 B7 圖 2

HaOH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -8- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（2丨CX297公釐） A7 B7

Ο ----.----〔.-,裝丨~^ — ----訂------Q I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員Ϊ-消費合作社印製 通式（II)中X表氫之起始酸酐爲商業上可得，在其他情況 可根據Arch. Pharm. (1991) 324 509-518中所述之方法製備 〇 通式(III)之經取代亞胺可以相似於Synthesis (I974) 4 289及 Heterocycles (1982) 19 (4) 653-656 中所述之方去製備

用中國國家糅準（CNS_) A4规格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) 通式（X)之4 5井可以相似於Synthesis (1980) 10 845-847及

Tetrahedron Lett (1992) 33 (38) 5653-5654中所述之方法製 備。 下列實例例示本發明之—些化合物之製備。元素之微分 析及IR及NMR光譜證實所得化合物之結構。實例之標題中 括派内所示數目對應於下文表1中第1播所示者。 實例1 (化合物1) 8-氧基-5,8-二氫-6H-二苯弁[a，g]4畊_13_丙酸甲酯 1.1 8-氧基-5,8-二氫_6H_二苯幷[a，g]喹畊-13_羧醛 (carboxaldehyde) 150毫升無水N,N-二甲基甲醯胺在氬氣壓下冷卻至， 升（53.6毫莫耳）磷醯氯逐滴加入，混合物在室溫攪拌 分鐘，5克（20.2毫莫耳）5,6_二氫-8H_二苯并[a;g]喹畊_8_酮 加入，混合物逐漸加熱達11〇r，在此溫度維持6小時。 斤j合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下蒸發移除，冰及3〇% 氫氧化鈉加入殘餘物中，混合物以二氯甲烷萃取，有機相 以硫酸鈉乾燥，過濾，溶劑在減壓下蒸發移除。殘餘物在 矽膠管柱上層析純化，以1〇〇/〇至〇/1〇〇範圍之環己烷/二氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲烷混合物溶離，然後以1〇〇/〇至8〇/2〇範圍之二氯甲烷 奴乙醋混合物溶離。 在由環己I中再結晶後，分離3 6克（13 〇8毫莫耳 q 白色固體。 王 炫點：209-210X：。 1.2.⑻_3·(8_氧基..5,8二氫.二苯弁[a，g]峻呼.a基）丙- -10- 本纸張认朝 t _Α4» ( 210X2?^F) 經濟部中央標準局員工消費合作、社印製 A7 __B7 五、發明説明（8 ) 2-烯酸曱酯 0.5克（12.5毫莫耳）心氫化鈉之6〇%懸浮液以戊烷在氬氣 一壓下洗，然後其綠浮液於15 0鼋升無水四氫吱南中製備， 混合物以冰浴冷卻，2.克（11毫莫耳）（二甲氧基膦基）醋酸甲 酯逐滴.加入，混合物在o°c攪拌15分鐘，2 78克（1〇丨毫莫 耳）8-氧基-5,8-二氫-6H-二苯并[a，g]喹畊_13_羧酸加入，混 合物逐漸加熱至回流，在回流維持6小時。 混合物冷卻至室溫’數毫升曱醇加入，溶劑在減壓下蒸 發移除，冰、200毫升二氯甲燒及12^鹽酸加入殘餘物中， 有機相分離，以硫酸納乾燥，過濾，溶劑在減壓下蒸發移 除。殘餘物以在矽膠管柱上層析純化，以1〇〇/〇至8〇/2〇範 圍之二氯甲燒/醋酸乙酯混合物溶離，產物由環己燒中再 結晶。2.78克（8.4毫莫耳）α，/3 -不飽和酯分離，呈白色結 晶形式。 熔點：201-202.5°C。 1.3 8-氧基- 5,8-二氫-6H-二苯幷[a，g]峻畊-13_丙酸甲酯 在2.8克（8.4毫莫耳）(£)-3-(8-氧基-5,8-二氫、611-二苯并|^，吕] 4 11井-13-基）丙-2-晞酸甲酯於150毫升醋酸中之溶液内加入_ 0.23克之5%免/炭，懸浮液在Parr裝置中於約0 32 MPa之壓 力及室溫氫化30分鐘，然後在40至45°C之間氫化2小時3〇 分鐘。 催化劑以過濾分離，濾液在減壓下濃縮，250毫升二氯 曱烷、冰冷水及飽和碳酸氫納溶液加入殘餘物中，有機相 分離，以水洗，以硫酸鈉乾燥’過滤，溶劑於減壓下蒸發 ^^ ___-11- 度適用;國Ϊ家標率) A4規格（210X297公釐j ' --：---

In· m ^^^1 n^n Ml - —..士 111 ml mi nn n tn ^ IV - 、-& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 牙夕除。殘餘物在珍膠管柱上層析純化，以1〇〇/〇至7〇/3〇之 —氯甲坑/醋酸乙酯混合物及然後比95/5至9〇/1〇之二氯甲 .烷/甲醇混合溶離，獲得2.8克（8.4毫莫耳）油狀產物。在由 環己烷中再結晶後，獲得2.5克（7·5毫莫耳）酯，呈白色結 晶形式.。 熔點：157-158.5°C。 _ 复化合物2) 8-氧基-5,8-二氫-6H-二苯并[a，g]4畊-13-丙酸 2.45克（7_35φ莫耳）8-氧基_5,8_二氫_6H_二苯弁[a,g]喹畊 -13-丙酸甲酯溶於40毫升乙醇中加入1〇〇毫升圓底燒瓶中， 2毫升之30%氫氧化鋼水溶液加入，混合物在回流加熱3小 時。 各劑在減壓下蒸發移除，殘餘物加入水及3〇%鹽酸中， 沈澱之固體以過遽收集，以水洗，乾燥。 獲得2.2克（6.89毫莫耳）酸。 熔點：269-271°C (分解）〇 化合物12) 砂二曱基-8-氧基_5,8-二& _6H_二苯幷[a，g]4呼_13_丙酿 胺 1.2克（3.76毫莫耳）8_氧基_5,8_二氫_611_二苯幷[&，幻唆 I3-丙酸於100毫升二氯甲烷中之懸浮液於25〇毫升圓广 瓶中在氬氣壓下製備，1.2克（7.4毫莫耳）N，N,_羥基二=唑 加入，混合物在室溫攪拌2小時。 供 该混合物以氣態二甲胺飽和i分鐘，混合物攪拌12小時 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) M規格 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------- 丨 Τ» 二--- 言 12- Α7 --------Β7五、發明説明（10 ) 。落劑在減壓下蒸發移除，200毫升二氯甲烷加入殘餘物 中，溶液以m鹽酸，然後以水，然後以爪氫氧化鋼及沐 後再以水洗，以硫酸纳乾燥，過滤，溶劑在減壓下蒗發移 除，.殘餘物在矽膠管柱上層析純化，以1〇〇/〇至9〇/1〇之二 氯甲燒./甲醇；昆合物溶離。在&乙腈/二氯甲燒混合物中再 結晶後，獲得0.93克（2.68毫莫耳）白色固.體。 熔點：192.5-193.5°C。 實例4 (化合物38) 10-甲氧基I氧基-5,8-二氫_6H二苯并㈣㈣七-丙酸 4.11〇-甲氧基-8-氧基-5,8，13,13&-四氫_611_二苯弁|^，幻喹 啉-13-羧酸 ’ 8.1克（42.15毫莫耳）7-甲氧基高酞酸酐溶於35〇毫升甲苯 中加入500毫升圓底燒瓶中，5.8克（44 2毫莫耳）3,4_二氫異 喹啉加入，混合物在回流加熱3小時。混合物冷卻至室溫 ，靜置過夜。 收集所形成之結晶，以二乙醚洗，在眞空下乾燥。 獲得12.75克（39.43毫莫耳）酸之約9〇/1〇反式/順式混合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -1"" -ΓΙ n ---- .-1 —— 1/ 典衣-- 訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：227-232°C。 4.2反式-10_甲氧基_8_氧基_5,8，13，13&_四氫-6h_二苯并 [a，g]喹畊-13-羧酸甲酯 一Μ克（43.3毫莫耳）10_甲氧基_8_氧基_5,8，u，i3a-四氳_6h_ 二苯=[a，g]喹畊-13-羧酸於100毫升甲醇中之懸浮液於5〇〇 «升三頸圓底燒瓶中製備，3·2毫升（44.u毫莫耳）亞硫醯 本紙張尺度適 }-------- V ^i^i— flu·— ffm mV Bull —^n i 五、發明説明（n 氯逐滴加入，混合物加熱至回流歷4小時。 混合物在室溫靜置過夜。 收集所形成之結晶，以二乙醚洗，在眞空下乾燥。 獲得II·5克（34.08毫莫耳）純反式酯。、 I 。 熔點：154.5-157.5°C。 4_3反式-13-(幾甲基）_1〇_甲氧基， 二 并[a，g]喹畊-8-酮 —& 懸洋液係由9·85克⑽·2毫莫耳）反式_1〇_甲氧基_8_氧基-5,8，13，13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹畊_13_羧酸甲酯及乃毫升 四氫呋喃於250毫升圓底燒瓶中製備，4 68克（146毫莫耳 甲醇及5.52克（146毫莫耳）硼氫化鈉相繼加入，混合物在 溫攪拌4小時。 ^ 、混合物加入1〇〇毫升水水解，以15〇毫升二氯甲烷萃取三 次，有機相以硫酸鈉乾燥，溶劑^減壓下蒸發移除，殘屬 物在石夕膠管柱上層析，以10〇/〇至5〇/5〇之二氯甲貌/醋酸’ 酿混合物溶離。 在溶劑蒸發後，結晶加入 (26.83毫莫耳）反式醇 熔點：180-181.5°C。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 醚中，最後獲哼8·3. 乙 4.4_ 10-甲氧基 氧基―5,8，、3“3」四氫 _011_二苯却[a，g]p 啡-13-羧醛 ’ 2^)^克（159毫莫耳）草醯氯及1〇〇毫升二氯甲烷加入在』 胤乳墨下500 i升二頸圓底燒瓶中，混合物冷卻至_7〇。匸 W.36克（209毫莫耳）二甲亞颯溶於％毫升二氯甲烷中逐^ A7 _______ B7 五、發明説明（12 ) '~~' — -- 加入，此系統在-7(TC攪拌15分鐘。 8·2克（26,68毫莫耳）反式-1M羥甲基）-ι〇-曱氧基_ ’6,13，13>四氫_811_二苯弁1^，幻喹畊_8_酮溶於15〇毫升二氯 甲燒中於30分鐘内加入，混合物在_6〇。〇攪拌％分鐘。 21.2克（209毫莫耳）三乙胺溶於5〇毫升二氣曱烷中加入， 混合物加熱至室溫。 _ 一混合物匈入500毫升飽和氨化鈉水溶液中，以2〇〇毫升二 氯甲燒萃取三次。有機相以硫酸鈉乾燥，過爐，溶劑在減 壓下蒸發移除。殘餘物在矽膠管柱上層析純化，以2/1及 Μ後以1/0一氯甲坑/環己乾混合物，及然後以9〇/1〇至50/50 之一氯曱燒/醋酸乙酯混合物溶離。 在由醋酸乙酯及石油醚之混合物中再結晶後，獲得8.〇2 克（26.〇9毫莫耳）醛之80/2〇反式/順式混合物。 熔點：146-149。(：。 經濟部中夬襟準局員工消費合作叙印製 —n υ —Λ 、裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.5. (E)-3-(l〇-甲氧基 _8_氧基 _5 8 l3，13a四氫 _6Η 二苯并 [a，g]4畊-13-基）丙-2-埽酸甲酯 1·3克（32.5毫莫耳）氫化鈉於油中之6〇%懸浮液以戊烷於 500¾升三頸圓底燒瓶中洗，經洗滌之氫化鈉懸浮於2〇〇毫_ 升四氫吱喃中，懸浮液冷卻至〇。〇，5 2克（28 55毫莫耳）（二 曱氧基膦基）醋酸甲酯逐滴加入，攪拌在約i 〇。匸繼續2〇分 鐘0 8克（26毫莫耳）1〇_甲氧基_8_氧基_5,8，13，13a_四氫_611_二 苯并[a，g]4 -1 3-瘦酸加入，混合物在回流加熱4小時3〇分 鐘0 t紙張尺度適财gjil家鮮（CNS )八4規格（2淑297公釐） A7B7 五、發明説明（13 混合物冷卻至室溫’幾滴甲醇加入，溶劑在減壓下蒸發 移除，250毫升水加入殘餘物中，混合物以ι5〇毫升二氯甲 坑萃取二次。有機相以疏酸納乾燥，過滤，溶劑在減壓下 蒸發移除，殘餘物在矽膠管柱上層析純化，以1/2至3/1醋 酸乙醋./環己烷混合物溶離，獲得6.55克（18_02毫莫耳）酯， 呈油狀，不進一步純化而使用於下一歩驟中。 4.6. (E)-3:(10-甲氧基-8-氧基-5,8-二氫-6H-二苯并井 -13-基）丙-2-烯酸甲酯 5.5克（15.13毫莫耳）(丑)-3-(1〇-甲氧基_8-氧基_5,8，1313心 四氫-6H-一表并p井-13-基）丙-2-晞酸甲醋溶於5〇〇毫 升圓底燒瓶中150毫升甲苯内，5.15克（22.7毫莫耳）2,3-二 氯-5,6-一氰基環己_2,5_二晞-i，4_二酮加入，混合物在回流 加熱2小時30分鐘。 混合物冷卻至室溫，溶劑在減壓下蒸發移除，殘餘物在 矽膠管柱上層析純化，以100/0至80/20之二氯甲燒/醋酸乙 醋混合物溶離。所獲得之油加入二乙醚及石油醚之混合物 中，分離3.31克（9.2毫莫耳）化合物，呈橙黃色結晶形式。 熔點：149-152°C 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.7. 10-甲氧基_8_氧基_5,8_二氫-6H_二苯幷[a，g]喹畊_13-丙 酸甲酯 在3_5克（9.68毫莫耳）(E)_3_(10_甲氧基_8_氧基_5 8二氫_ 6H-二苯并[a，g]喳畊]3_基）丙_2_浠酸曱酯於ι〇〇氧升醋酸中 之各液内加入0.5克之5%免/炭，懸浮液在parr裝置中於約 0.32 MPa壓力在5〇至60。(：間氳化3小時。 _____________-16- 本紙張尺度適用卡國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 混合物冷卻至室溫，催化劑以過據分離，滤液在減壓下 濃縮，250毫升二氯甲燒加入殘餘物中，溶於以飽和礙酸 氫鈉水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，溶劑在減壓下蒸發 。殘餘物在矽膠管柱上層析純化，以1〇〇/〇至5〇/5〇之二氯 曱烷/醋酸乙醋混合物溶離，獲得3.4克（9·36毫莫耳）醋，呈 油狀，不進一步純化而使用於下一步驟：中。 4.8. 10·甲氧基-8-氧基-5,8_二氫-6Η_二苯幷[a，g]喹畊-13_丙 酸 3.4克（9.36毫莫耳）10-甲氧基-8-氧基_5,8-二氫_611-二苯并 [\§]喳_-13-丙酸甲酯溶於50毫升乙醇中加入1〇〇毫升圓底 燒瓶中3毫升之3 0 %虱氧化鋼水溶液力π 入，混合物在回 流加熱3小時。 溶劑在減壓下蒸發移除，水及30%鹽酸加入殘餘物中， 沈殿之固體物收集，以水洗，乾燥。 最後獲得3.0克（8.58毫莫耳）酸。 熔點：260-264°C。 實例5 (化合物40) 10-甲氧基-N-甲基-8-氧基-5,8-二氫·6Η_二苯幷[a，gM呼_ 13 -丙醯胺 1克（2.86毫莫耳）10-甲氧基_8_氧基_5,8_二氫_6H_二苯并 [a，g]+_ -13-丙酸於100毫升二氯甲烷中之懸浮液於25〇毫 升圓底燒瓶中在氬氣壓下製備，0.93克（5.72毫莫耳 羰基二咪唑加入，混合物在室溫攪拌2小時。 然後混合物以氣態甲胺飽和1分鐘，繼續揽拌Μ小時。 17 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297*i^_ ----------； -裳------、1τ • . ./·. (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 多、發明説明（15 ) 落劑在減壓下蒸發移除，毫升二氯甲燒加入殘餘物中 ，溶液以水，然後以故鹽酸，然後以爪氫氧化鋼及然後 真乂 J^洗以表u酸鈉乾燥，過濾，溶劑在減愿_下蒸發移除 ，歹乂餘物在砍膠管柱上層析純化，以i00/0至之二氯甲 姨/甲醇混合物溶離。 在由醋酸乙酿中再結晶後，最後獲得0.43克（1.19毫莫耳） 白色固體物。 熔點：182-183°C。 下表例示根據本發明之一些化合物之化學結構及物理物 質。 ' (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-- 1.訂------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） A7 __B7 五、發明説明（16 ) 表

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 號碼 X Υ ms? 鹽 熔點〇c) 1 Ξ Η och3 - 157-153.5 2 Η .Η OH - 269-271 (d) 3 Η Η νη2 • 277-278 4 Η Η NHCH3 - 221-222.5 5 Η Η nhch2ch3 - 171-172-5 $ Η Η nh{ch2)2ch3 - 135-13S 7 Η Η nh(cs2)3cs3 - 139-140 3 Η Η nh(ch2)2och3 - 140-141 9 Η Η NH(CH2)2NH2 HCX 149-152 10 Η Η NH(CH2)2N(CH3)j HCX 231-232 IX Η Η NH(CH2)3N{CH3) j HC1 220.5-220.7 12 Η Ξ N(CH3)2 - 192.5-193.5 XZ Η Η ncch2ch3)2 - 139-140 14 Η Η / K[(CH2)2ca3]2 - 136-137 15 Η Η n【（ch2)3ch3]2 - 101-102 1S Η Η n(ch3) (CH2)3H(CH3)2 HC1 202-203 1^—. - - 1 I--i I —11— ' 士^I -- - —.1 » ----- -1· ^14 , 厂聱 、v'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19-___ 本紙張.尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X29^51" X- - 、發明説明（17 ) A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

號碼 X Υ R 鹽 熔點fC) 17 Ξ Η O 184-185 13 Η Ξ N 0 V_/ 178.5-179.5 19 Η Η r~\ N NH \f HC1 214-215 20 Ξ Η r~\ N N-CHr, w 3 HCX 284-235 21 Ξ Ξ N N-Boc 95-100 22 Η Η NH(CH2)2N^ ^ HC1 167-168 23 Ξ i-ch3 NHCH3 - 198-200 24 Η 2-CH3 NHCH3 - 180.5-182 25 Η 2-CH3 n(ch3)2 - 155-157 2S Η 2-OCH3 NHCH3 - 192.5-194 27 Ή 2-OCH3 NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 222-224 28 Η 2-C1 nhch3 - 182-134 29 Η 2-C1 N(CH3)2 - 192-194 30 — Η 2-C1 N(CH2CH3)2 - 214-21S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )裝--- 訂-- 20- 本纸浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) ‘Μ規格（2IOX297公釐）一 A7 ____B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 號碼 X Y R 鹽 熔點(°c) 31 Η 2-Cl NH(CH2) 2N(CH3)2 HC1 207-209 32 Η 3.-CS3 N(CH3)2 - 185-18S 33 Ξ 3-OCH3 NHCH3 - 155-1SS.5 34 Η 4-CH3 NHCH3 - 198-200 35 Η 4-CH3 n(ch3) J - 188-190 36 X0-C1 Ξ NHCH3 209-210 37 10-C1 Ξ n(ch3)2 - 22X-224 33 io-och3 H OH 峰 250-264 39 10-OCH3 H n(ch3)2 213.5-2X5 40 io-och3 H NHCH3 - 182-XS3 41 10-OCH3 H NH(CH山N(CH3>2 HC1 212-214 42 10-CH3 H NHCH3 - 172-174 43 10-CH3 .H . n(ch3)2 . - 229-231 44 X0-CF3 H K3CS3 - 224-225 45 10-CF3 Ξ n(ch3)2 - 237-238 4S 11-OCH3 H NHCS3 - 15S.5-157 47 10-Cl 2-CH3 NHCH3 - 199-201 48 XO-OCH3 2-OCH3 NHCH3 - 209-211 49 10-OCH3 2-OCH3 N(CHj) 2 - 19S-198 50 10-Cl 2-OCH3 NHCH3 - 225-227 51 10-OCH3 2-CH3 nhch3 - 205-207 52 10-OCH3 2-CH3 N(CHj)2 - 183-190 53 10-CF3 2-CH3 NHCH3 - 233-240 54 10-CF3 2-OCH3 NHCH3 . - 231-233 ________-21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1- m ·---1 m tm mu m. 士I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（19 ) 號碼 X Y R 鹽 溶點(°c) 55 X0-C1 2-C1 nhch3 - 235-237 SS io-cf3 2-C1 nhch3 - 264-2SS 57 xo,ix-(och3)2 H nhch3 - 202-203 註：在化合物21之R基之式中，"Boc"表（1,1-二曱基乙氧基） 黢基。 在"鹽”欄中，表呈鹼形式之化合物，"HC1"表鹽酸鹽 在最後一攔中，"（d)”表熔點並分解。 本發明化合物進行藥理試驗，證明其作爲醫療活性物質 之優點。 與含有“：次單元之GABAA受體有關之ω-(苯并二氮雜萆） 受體歐之膜結合研究 這些受體可於鼠海馬膜在[3H]flumazenil及5 juM zolpidem (爲遮蔽其他ω受體亞型）存在下培育而選擇性標示。 化合物構成活體外研究彼等對於這些標示[3H]flumazenil 受體之親和性之主體。 * 所用動物爲OFA雄鼠（Iffa Credo)，重200至250克。在、斷 頭後，取出海馬，使用Ultra Turrax™或PolytronTM機器在 6/10最大速度，於含有120 mM氯化鈉及5 mM氣化鉀以鹽 酸調節pH[至7.4之80體積50 mM tris緩衝液中研磨20秒。 結合[3H]flumazenil (1 nM ;比活性：80-87 Ci/毫莫耳；Du

Pont de Nemours/New England Nuclear)係由 200微升膜懸浮 _. -22- 本紙張尺度適用中國國家標¥ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - / Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 液培育在最終體積1毫升之含5#Μ zolpidem及測試化合物 之缓衝液中測定。在0°C培育45分鍰後，膜在Whatman GF/B™濾器上過濾而回收，以5毫升冰冷緩衝液洗二次。 濾器所保留放射活性之量係以液體閃爍攝影術測量。 [3H]flmnazenil之特異結合係定義爲濾器所保留放射活性 之量’且·其可與lyM flunitrazepam共培"育而抑制。對於各 濃度之測1¾化合物，測定抑制[3H]flumazenil結合之百分率 ，然後測定IC50 (抑制50%特異結合之濃度）。 在此測試中，本發明之最有效化合物具有IC5Q値1至1 〇〇 nM ° 與主要含有心及…次單元之OABAa受體有關之(第II型 苯并二氪雜苯）受體之膜結合研究 化合物對於脊柱之ω2受體之親和性係根據S. Z. Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170 中 所述方法之變化方法，使用[3H]flumazenil取代[3H]diazepam 作爲放射基而測定。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 --------裝— ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁吣 脊;ii組織於30體積冰冷缓衝液（50毫升Tris/HCl，pH 7.4 ，120 iuM NaCl，5 mM KC1)中均質化60秒，在稀釋至1/ϊ 後，懸浮液以[3H]flumazenil (比活性：78 Ci/毫莫.耳；.New England Nuclear)在1 nM濃度及本發明化合物在各種濃度培 育，最終體積525微升《在0°C培育3 0分鐘後，樣品在眞空 下於Whatman GF/BTM遽器上過遽，立即以冰冷緩衝液洗。 [3H]flumazenil之特異結合係在1 ^乂未標示之diazepam存在 下測定。數據係根據一般方法分析，計算IC5Q (抑制50% -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _ B7___ 五、發明説明（21 ) [3H]flumazenil結合之濃度）。 在此測試中，本發明化合物之IC5〇値係在1至500 nM之間 〇 與含有π丄次單元之GABAA受體有關之(第I型苯并二氮 雜革）受體之膜結合研究 .化合物對於小腦之ω i受體.之親和性—係根據S. Z. Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-1701^ 所述方法之變化方.法，使用[3H]fhimazenil取代[3H]diazepam· 作爲放射基而測定。. 小腦组織於120體積冰冷緩衝液（50毫升Tris/HCl，pH 7.4 ，120 mM NaCl，5 mM KC1)中均質化60秒，在稀釋至1/3 後，懸浮液以[3H]flumazenil (比活性：78 Ci/毫莫耳；New England Nuclear)在1 nM濃度及本發明化合物在各種濃度培 育，最終體積525微升。在0°C培育30分鐘後，樣品在眞空 下於Whatman GF/BTM濾器上過濾，立即以冰冷緩衝液洗。 [3H]flumazenil之特異結合係在1 //M未標示之diazepam存在 下測定。數據係根據一般方法分析，計算IC5〇 (抑制50% [3H]flumazenil結合濃度）。 在此測試中，本發明化合物之IC5〇値係在1至500 nM之間 0 本發明化合物測試之結果顯示，與含有a i次單元之 GABAa受體有關之％受體亞型比較，及與主要含有以2及〜 次單元之GAB Aa受體有關之ω2(第II型苯并二氮雜萆）受體 群比較，在活體外，一些化合物與含有α 5次單元之GAB Αα ____ -24- 本紙張尺度適用中國國家^~( CNS ) μ规格（210X 297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 受體有關之ω (苯并二氮雜萆）受體群之[3H]fluniazenil膜結 合位置選擇性置換[3H]flumazenil。 其他化合物對於α5，0^，Λ 2及α 3次單元有強親和性， 並無選擇性。換言之，該等化合物具有 •對於含有&次單元之GABAa受體有關之ω (苯并二氮雜 萆）受體群之[3H]flumazenil膜結合位置之強親加力； •對於含有π卜欠單元之0八3八人受體有關之ω i (第I型苯并 二氮雜萆）受體亞型之強、平均或弱親和力； •對於主要含有^2及^3次單元之體有關之ω 2 ( 第II型苯幷二氮雜萆）受體群之強、平均或弱親和力。 小腦IC5o/0-海馬1(：5()比例所代表之選擇性在1至25之 間，ω2-脊柱IC50/w-海馬IC5〇比例所代表之選擇性亦在1至 25之間。 本發明化合物可用於治療與α 5次單元有關之GAB八人受 體之GABA激導性（GABA ergic)傳遞違常（disorders)有關之 疾病。ω受質，與GABAa受體複合物之π 5次單元相關，在 嗅球中，在邊緣結構如海馬及視丘下部中，及在脊柱中之 較佳分布顯示本發明化合物可用於治療嗅覺疾病、認知違· 常、與視丘下部功能不良有關之激素疾病、某些情感違常 及痛覺違常。亦可用於治療痙攣狀態（spasmodism)及肌肉 攣縮。 本發明化合物亦可用於治療與a iα 2及〜次單元有關 之GAB Αα受體之GAB Α激導性傳遞違常有關之疾病，亦即 治療焦慮、睡眠違常、癲痼及酒精中毒斷除症。最後，該 ______-25-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '袭--- 、π A7 B7 五、發明説明（23 化合物可用麻醉劑、肌肉鬆弛劑或止痛劑。 爲此目的，化合物可以所有藥劑形式，合讲適當軾形劑 ，用於經腸或非經腸施用，例如以錠劑、包衣錠、明膠膠 囊、威化(wafer)膠囊、飲用或注射溶液或懸浮液、栓劑等 形式母曰之施用劑置爲 1至10 〇 〇毫克活性物質。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS ) Α4·_ ( 21GX297公產 棟·3月1

第八四--三九四九號專利申請案 補充説明書(八十七年三月） 表1顯示本説明書所述三個試驗中代表性化合物之IC50，其中第1攔 相關説明書第19至22頁表的第1欄，而第2至4欄分別揭示有關w5受體 (含次單元），W2受體及％受體之試驗結果。 U:\TYPE\EN\ENG\0306G.DOC 2 表1

No. C〇2 i〇5〇t πΜ IC50，nM 4 5 37 53 5 10 44 49 6 14,6 110 94 7 29.4 210 250 δ 19 130 160 9 17.3 56 70 10 28 85.4 169 11 30.6 117 158 12 24 110 115 13 20.6 190 180 14 71.4 230 220 15 293 1280 1170 16 65.6 236 277 17 21.3 79 88 18 50 190 175 *19 50.3 160 191 20 99.6 465 684 21 533 851 806 22 43.6 189 256 23 >10000 >10000 >10000 24 4 26 15 25 6.5 59 42 26 12.3 35 27 27 45 120 91 28 2.2 7.4 4.2 29 3.3 11 10 30 63 220 185 31 6.1 16 15 32 610 2790 2300 33 136 570 610 34 647 3154 4434 35 1470 3070 4220 36 1 2.6 3.8 37 3.95 13 18 U:\TypE\EN\ENG\0306G.DOC 2 -2-

No. ω5 πΜ ω2 1。50, ΠΜ πΜ 39 3 120 71 40 8 17 20 41 26 53 53 42 1.2 4.7 4.2 43 3.3 10 12 44 2.4 1.9 2.7 45 12 11 11 47 2,6 6.4 3.7 48 8,5 29 19 49 57 125 86 50 2.7 3.7 3.2 51 5 13 10 52 19.5 35 44 53 6 37 19 54 4.6 22 11 55 1.3 3.9 2.2 56 2.4 16 9.9 57 606 720 550 U:\TYPE\EN\ENG\0306G.DOC 3-

Claims (1)

1. 氫- 6Η -二笨幷[Lgpl：11 井-13 -丙酸 1. 弟84113949號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年3日、 385311 ^ 申請專利範圍 一種8 -氧基-5,8- ________ 衍生物化合物，其具下通式⑴

   (I) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 式中 X表氫或鹵素原子，Ci_C3烷基，或一或二個Ci_c3烷氧 基，或三氟甲基； Y表氫或鹵素原子，Crc3烷基，或CrC3烷氧基； R表羥基’甲氧基，或通式NR2R3之棊，其中汉2及心互 相獨立，各表氫原子，Crc4坡基，2-甲氧基乙基，2-胺 基乙基，3·胺基丙基，2-(二甲胺基）乙基，3-(二甲胺基） 丙基，或2-六氫吡啶_；[_基乙基，或者尺2及h與相接之氮 原子一起形成嗎福啉基或吡咯啶基環或六氫吡畊基環， 在第4位置選擇性爲曱基或〇，；[_二甲基乙氧基）羰基 代； 呈自由.驗.形式或酸加成鹽形式。 r 2·—種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法， 特徵爲 • 下通式（II)之酸酐

   (II) 取 其 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

   氫- 6Η -二笨幷[Lgpl：11 井-13 -丙酸 1. 弟84113949號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年3日、 385311 ^ 申請專利範圍 一種8 -氧基-5,8- ________ 衍生物化合物，其具下通式⑴

   (I) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 式中 X表氫或鹵素原子，Ci_C3烷基，或一或二個Ci_c3烷氧 基，或三氟甲基； Y表氫或鹵素原子，Crc3烷基，或CrC3烷氧基； R表羥基’甲氧基，或通式NR2R3之棊，其中汉2及心互 相獨立，各表氫原子，Crc4坡基，2-甲氧基乙基，2-胺 基乙基，3·胺基丙基，2-(二甲胺基）乙基，3-(二甲胺基） 丙基，或2-六氫吡啶_；[_基乙基，或者尺2及h與相接之氮 原子一起形成嗎福啉基或吡咯啶基環或六氫吡畊基環， 在第4位置選擇性爲曱基或〇，；[_二甲基乙氧基）羰基 代； 呈自由.驗.形式或酸加成鹽形式。 r 2·—種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法， 特徵爲 • 下通式（II)之酸酐

   (II) 取 其 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） SSSBll

   、申請專利範圍 式中x如申請專利ϋ園第1之定義，與下通式(ΙΠ)(亞 胺反應

   (1X1) 式中Υ如申請專利範固第1項之定義，以獲得下通式（IV) 之酸 '

   (IV) 其以亞硫醯氯於甲醇中酯化，然後所獲得之式之 酯.

   (V) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) -裝. •ir i\旅’ 經濟部中央橾準局員工消費洽作社印製 轉化成下通式（VI)之醇

   本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS〉A4規格（21 〇 X 297公董） (VI) A8 Βδ C8 D8 335^11 六、申請專利範圍 然後該醇氧化成下通式（VII)之醛

   (VII) 然，後該醛以（二曱.氧基膦基）醋酸甲酯處理，分離所獲得 之下通式（VIII)之酯

   (VIII) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 缉後該酯氧化成下通式（IX)之酯

   (IX)· 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 桌後，該酯進行催化氫化以獲得下通式（la)之酷

   (la) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 3 .3 ABCD 六、申請專利範圍 其相當於通式（I)中R表曱氧基之化合物， 然後，若欲獲得通式（I)中R表羥基之化合物，通式（ΙΘ之 酯進行水解，以獲得下通式（lb)之酸，

   (ib) 若欲獲得通式（I)中R表通式NR2R3基之化合物，通式(lb) 之酸以通式HNR2|l3,之胺處理； • 或者，在通咸⑴中.X及_.,.Y非甲氧基之化合物，下通式 (X)之孑苯并[a，g]唆啡以磷職氯處理

   (X) J---.—^---'裝------訂------H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以獲得下通式（XI)之醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   (XI) 然後.該醛以（二甲氧基膦基）醋酸甲酯處〜理」以獲得通式 (IX)之酯，然後該化合物之處理如上述完成。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 ?88 D8 六、申請專利範圍 3. 一種用於治療GABAa受體之GABA激導性傳遞違常之醫 藥組合物，其特徵爲含有根據申請專利範圍第1項之化 合物，合併賦.形劑。 I----------- (-先閱讀背面之注意事項再#'寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 - 5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗0Χ297公釐）