JPH0225481A - ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 - Google Patents
２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用Info
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- JPH0225481A JPH0225481A JP1027326A JP2732689A JPH0225481A JP H0225481 A JPH0225481 A JP H0225481A JP 1027326 A JP1027326 A JP 1027326A JP 2732689 A JP2732689 A JP 2732689A JP H0225481 A JPH0225481 A JP H0225481A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、２−［（４−ピペリジニル）メチル］Ｌ２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方
法およびその治療への適用に関するものである。
３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方
法およびその治療への適用に関するものである。
（従来の技術および発明か解決しようとする課題）本発
明は、フランス国特許出願番号第８，７１１．２８８号
（出願臼・１９８７年８月７日）に関連するものである
。該特許出願明細書は、下記−般式 （式中、Ｒは、水素原子、メチル基、または塩素原子も
しくはメチル基もしくはメトキシ基で置換されていても
よいヘンシル基、またはフェニル基）で示される化合物
に関するものである。
明は、フランス国特許出願番号第８，７１１．２８８号
（出願臼・１９８７年８月７日）に関連するものである
。該特許出願明細書は、下記−般式 （式中、Ｒは、水素原子、メチル基、または塩素原子も
しくはメチル基もしくはメトキシ基で置換されていても
よいヘンシル基、またはフェニル基）で示される化合物
に関するものである。
（課題を解決するだめの手段）
本発明は、式［■］
［式中、Ｘは、水素原子またはメチル基もしくはメトキ
シ基であり、 Ｙは、ハロゲン原子またはメチル基もしくはメトキン基
であり、そして Ｒは、一般式 （式中、Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ〇−であり、Ｒ”
は、所望により、ハロゲン原子ならびにトリフルオロメ
チル、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル
、および直鎖状もしくは分枝鎖状（０１〜Ｃ３）アルコ
キン基から選択される１〜３の置換基を有していてもよ
いフェニル基である。） で示される基である。］ で示される化合物を提供するものである。
シ基であり、 Ｙは、ハロゲン原子またはメチル基もしくはメトキン基
であり、そして Ｒは、一般式 （式中、Ｚは、−ＣＨ２−または−Ｃ〇−であり、Ｒ”
は、所望により、ハロゲン原子ならびにトリフルオロメ
チル、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル
、および直鎖状もしくは分枝鎖状（０１〜Ｃ３）アルコ
キン基から選択される１〜３の置換基を有していてもよ
いフェニル基である。） で示される基である。］ で示される化合物を提供するものである。
また、当該化合物は、遊離塩基または酸付加塩であって
もよい。
もよい。
本発明化合物は、下記反応式で示される方法によって製
造することができる。
造することができる。
（以下、余白）
反応式１
反応式２
Ｉｊｐ−Ｒ
まず、ジメチルホルムアミド、トルエンもしくはキシレ
ンのような不活性溶媒の非存在下もしくは存在下で、２
０〜１５０’Ｃの温度で、所望により、３級アミンのよ
うな有機塩基または炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸ア
ルカリ金属のような無機塩基の存在下、−形式［ト（式
中、ＸおよびＹは前記定義と同しである。）で示される
１、、２．３４−テトラヒドロイソキノリンと、−形式
［Ｉ１１］（式中、Ｔｏｓは、ト／ル基であり、Ｒ′は
前記定義と同じである。）で示されるトシルエステルと
を反応させて、−形式［Ｉ］（Ｚが−ｃｏ−である。）
で示される化合物を製造する。
ンのような不活性溶媒の非存在下もしくは存在下で、２
０〜１５０’Ｃの温度で、所望により、３級アミンのよ
うな有機塩基または炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸ア
ルカリ金属のような無機塩基の存在下、−形式［ト（式
中、ＸおよびＹは前記定義と同しである。）で示される
１、、２．３４−テトラヒドロイソキノリンと、−形式
［Ｉ１１］（式中、Ｔｏｓは、ト／ル基であり、Ｒ′は
前記定義と同じである。）で示されるトシルエステルと
を反応させて、−形式［Ｉ］（Ｚが−ｃｏ−である。）
で示される化合物を製造する。
Ｚが一〇〇−である場合の式［Ｉ］で示される化合物に
対応する一般式［Ｉａ］で示される化合物は、同様の方
法で得られる。
対応する一般式［Ｉａ］で示される化合物は、同様の方
法で得られる。
Ｚか−ＣＨ２−である−形式［Ｉ］で示される化合物を
製造することか要求される場合、２０〜１００℃の温度
で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウム、ンポラン／テトラヒドロ
フラン錯体またはジホラン／硫化メチル錯体のような単
体状もしくは錯体状の水素化ホウ素もしくは水素化アル
ミニウムによって、または任意の同等な手段によって、
−形式［Ｉａ］で示される化合物を還元する。
製造することか要求される場合、２０〜１００℃の温度
で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウム、ンポラン／テトラヒドロ
フラン錯体またはジホラン／硫化メチル錯体のような単
体状もしくは錯体状の水素化ホウ素もしくは水素化アル
ミニウムによって、または任意の同等な手段によって、
−形式［Ｉａ］で示される化合物を還元する。
Ｚが一〇Ｈ２−である一般式［＋］で示される化合物に
対応する一般式［Ｔｂ］で示される化合物はこの方法で
得ることができる。
対応する一般式［Ｔｂ］で示される化合物はこの方法で
得ることができる。
一般式［ＩＩ］で示されるＬ ２．３．４〜テトラヒド
ロイソキノリンは、ティー・ジェイ・サール（ＤＪ、
Ｓａｌ Ｉ）およびジー・エル・グラニュワルド（Ｇ、
ＬＧｒｕｎｅｗａｌｄ）によってジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
）（１９８７年、第３０巻、第２２０８頁〜第２２１
６頁）に開示されている方法によって、または、類似の
方法によって製造することかできる。
ロイソキノリンは、ティー・ジェイ・サール（ＤＪ、
Ｓａｌ Ｉ）およびジー・エル・グラニュワルド（Ｇ、
ＬＧｒｕｎｅｗａｌｄ）によってジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
）（１９８７年、第３０巻、第２２０８頁〜第２２１
６頁）に開示されている方法によって、または、類似の
方法によって製造することかできる。
一般式［Ｉ［Ｉ］で示されるトシルエステルは、上記反
応式２に記載の方法にしたがって製造することができる
。２０〜８０℃の温度で、塩素化溶媒のような不活性溶
媒中、式（ＴＶ）て示される４−ピペリジンメタノール
と、−形式：Ｒ’Ｃ０Ｃ１（式中、Ｒは前記定義と同し
である。）で示される酸塩化物とを反応させる。−形式
［Ｖ］で示されるエステルアミドをこの様にして製造し
、低級脂肪族アルコール溶媒中、好ましくはエタノール
中、例えば、水酸化すトリウムまたは水酸化カリウムを
用いて該エステルアミドをけん化し、−形式［ＶＩ］で
示されるアルコールを製造し、ピリジンのような塩基性
媒質中、塩化トシルによって該アルコールのトシルエス
テルを最終的に製造する。
応式２に記載の方法にしたがって製造することができる
。２０〜８０℃の温度で、塩素化溶媒のような不活性溶
媒中、式（ＴＶ）て示される４−ピペリジンメタノール
と、−形式：Ｒ’Ｃ０Ｃ１（式中、Ｒは前記定義と同し
である。）で示される酸塩化物とを反応させる。−形式
［Ｖ］で示されるエステルアミドをこの様にして製造し
、低級脂肪族アルコール溶媒中、好ましくはエタノール
中、例えば、水酸化すトリウムまたは水酸化カリウムを
用いて該エステルアミドをけん化し、−形式［ＶＩ］で
示されるアルコールを製造し、ピリジンのような塩基性
媒質中、塩化トシルによって該アルコールのトシルエス
テルを最終的に製造する。
例えば、水素化アルミニウムリチウムで４−ピペリンン
ノＪルホン酸エチルを還元するか、または同様に１−ベ
ンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチルを還元し、次
いで、減圧下、接触水素化分解することによって、−形
式［ＩＶ］で示される４ピペリジンメタノールを製造す
ることもできる。
ノＪルホン酸エチルを還元するか、または同様に１−ベ
ンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチルを還元し、次
いで、減圧下、接触水素化分解することによって、−形
式［ＩＶ］で示される４ピペリジンメタノールを製造す
ることもできる。
また、フランス国特許出願第８，７１８，３４．２号お
よび第８，８０５．１．２９号の各明細書には、Ｘおよ
びＹが各々水素原子である一般式［Ｉ］で示される化合
物の種々の製造方法か開示されている（これらの製造方
法が本発明の置換化合物の製造にも適用できることは言
うまでもない。）。
よび第８，８０５．１．２９号の各明細書には、Ｘおよ
びＹが各々水素原子である一般式［Ｉ］で示される化合
物の種々の製造方法か開示されている（これらの製造方
法が本発明の置換化合物の製造にも適用できることは言
うまでもない。）。
以下に実施例を挙げて、本発明化合物の製造法のいくつ
かを詳細に説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルにより、製造した化合物の構造を確認
した。
かを詳細に説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルにより、製造した化合物の構造を確認
した。
各実施例の標題の（）中に記した番号は、後述の第１表
の化合物に対応している。
の化合物に対応している。
火樵岡↓（化合物１６）
５．８−シフトキン−２−［［＋、−［（３−メチルフ
ェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチル］１
．．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・フマル酸
塩 １１、４−ピペリジンメタノール 機械的撹拌器およびコンデンサーを装備した容量４ｇの
３つ口丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム２８
５ｇ（０，７５ｍｏｌ）およびテＩ・ラヒドロフラン１
２０．を入れた。得られた懸濁液に、テトラヒドロフラ
ン１．２ρに溶解した４−ピペリジンカルボン酸エチル
ｌ ］ ７．９ｇ（０，７５ｍｏｌ）を添加し、混合物
を２０’Ｃて６時間撹拌した。ｏ′ｃに冷却し、次いて
、漸次、水２２１１ρ、ＩＮ水酸化すトリウム２２ｍ４
および水４６ｍ（ｌを添加することによって、加水分解
した。混合物を２０’Ｃて３０分間撹拌し、濾過し、沈
澱物をテトラヒドロフラン溶媒を留去し、油状物８４．
４ｙを得た。該油状物は、そのまま次工程に用いた。
ェニル）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチル］１
．．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン・フマル酸
塩 １１、４−ピペリジンメタノール 機械的撹拌器およびコンデンサーを装備した容量４ｇの
３つ口丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム２８
５ｇ（０，７５ｍｏｌ）およびテＩ・ラヒドロフラン１
２０．を入れた。得られた懸濁液に、テトラヒドロフラ
ン１．２ρに溶解した４−ピペリジンカルボン酸エチル
ｌ ］ ７．９ｇ（０，７５ｍｏｌ）を添加し、混合物
を２０’Ｃて６時間撹拌した。ｏ′ｃに冷却し、次いて
、漸次、水２２１１ρ、ＩＮ水酸化すトリウム２２ｍ４
および水４６ｍ（ｌを添加することによって、加水分解
した。混合物を２０’Ｃて３０分間撹拌し、濾過し、沈
澱物をテトラヒドロフラン溶媒を留去し、油状物８４．
４ｙを得た。該油状物は、そのまま次工程に用いた。
１、２． ［Ｉ．−（３−メチルベンソイル）−４−
ピペソジニルレチル・３−メチル安息香酸塩容Ｍ ３
Ｑ（０ ３つ目丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、４
−ピペリ７ンメタノール４２．２５ｙ（０． ３ ６
７ ｍｏｌ）およびｌ，２−シクｏｏＩタフ４３０岬を
入れ、トリエチルアミン８ ２ｙ＜０． ８ １ｍｏ
］）、次いで、塩化３−メチルベンゾイル１２５２ｇ（
０． ８ １ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下４時
間半加熱し、さらにトリエチルアミン８．２ｇ（０ 、
０ ８ ｍｏｌ）および塩化３−メチルベンゾイル１
２、 ５ｇ（０． ０ ８ｍｏｌ）を添加し、混合物
をさらに３時間加熱した。
ピペソジニルレチル・３−メチル安息香酸塩容Ｍ ３
Ｑ（０ ３つ目丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、４
−ピペリ７ンメタノール４２．２５ｙ（０． ３ ６
７ ｍｏｌ）およびｌ，２−シクｏｏＩタフ４３０岬を
入れ、トリエチルアミン８ ２ｙ＜０． ８ １ｍｏ
］）、次いで、塩化３−メチルベンゾイル１２５２ｇ（
０． ８ １ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下４時
間半加熱し、さらにトリエチルアミン８．２ｇ（０ 、
０ ８ ｍｏｌ）および塩化３−メチルベンゾイル１
２、 ５ｇ（０． ０ ８ｍｏｌ）を添加し、混合物
をさらに３時間加熱した。
混合物を濾過し、■，２−ジクロロエタンで塩を洗浄し
、濾液を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶
液を塩化す）・リウム飽和水溶液で洗浄し、減圧下、溶
媒を留去し、残留物をイソフロビルアルコール／酢酸エ
チル（１／１）混合物から再結晶した。白色固体８０Ｌ
ｉを得た。融点 ８０〜８３℃。
、濾液を減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶
液を塩化す）・リウム飽和水溶液で洗浄し、減圧下、溶
媒を留去し、残留物をイソフロビルアルコール／酢酸エ
チル（１／１）混合物から再結晶した。白色固体８０Ｌ
ｉを得た。融点 ８０〜８３℃。
］、、３． １．−（３−メチルベンソイル）−４−
ピペリジンメタノール エタノール４００靜にＥｌ−＜３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジニルコメチル・３−メチル安息香酸塩８
０ｇ（０． ２ ３ｍｏｌ）を溶解した溶液に、エタ
ノール７５叶および水７５順に水酸化カリウム１ ２．
７ ６９（０． ２ ３ｍｏｌ）を溶解ｌ，た溶液を
添加した。混合物を２０’Ｃで３時間撹拌し、減圧下、
溶媒を留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で、次いで、塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ア
ルコール５３ｇを得た。該アルコールをそのまま次工程
に用いた。
ピペリジンメタノール エタノール４００靜にＥｌ−＜３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジニルコメチル・３−メチル安息香酸塩８
０ｇ（０． ２ ３ｍｏｌ）を溶解した溶液に、エタ
ノール７５叶および水７５順に水酸化カリウム１ ２．
７ ６９（０． ２ ３ｍｏｌ）を溶解ｌ，た溶液を
添加した。混合物を２０’Ｃで３時間撹拌し、減圧下、
溶媒を留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で、次いで、塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ア
ルコール５３ｇを得た。該アルコールをそのまま次工程
に用いた。
１、４． ［Ｉ．−（３−メチルベンゾイル）−４−
ピペリジニルコメチル・４−メチルベンゼンスルホン酸
塩 ピリジン１００ｆｆＱに１−（３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジンメタノール５ ２ｙ（０． ２ ２ｍ
０１）を溶解した溶液に、ピリジン６ｏ岬中の塩化４−
メチルベンゼンスルホニル５ ３． ３ｇ（０． ２
８ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０’Ｃで４時間撹拌
し、次いで、水中に注いだ。層をジクロロメタンで抽出
し、有機層をＩＯＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、白色固体７０
？を得た。融点 ６８〜７０℃０１，５，５，８−ジメ
トキシ−２−［［Ｉ−［（３メチルフエニル）カルホニ
ル］−４−ピペリジニル］メチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・フマル酸塩 アルコン雰囲気下、５，８−ジメトキシ−１，２゜３．
７１−テトラヒドロイソキノリン３．８６ｙ（００２ｍ
ｏｌ）と４−メチルヘンセンスルホン酸［Ｉ−（３メチ
ルベンソイル）−４−ピペリンニルコメチル８５ｇとの
混合物を２０時間加熱した。混合物にジクロロメタン、
次いで、濃アンモニアを添加し、有機層を分離し、水で
２回洗浄し、硫酸マク不ンウムで乾燥し、濾過し、減圧
下、溶媒を留去した。
ピペリジニルコメチル・４−メチルベンゼンスルホン酸
塩 ピリジン１００ｆｆＱに１−（３−メチルベンゾイル）
−４−ピペリジンメタノール５ ２ｙ（０． ２ ２ｍ
０１）を溶解した溶液に、ピリジン６ｏ岬中の塩化４−
メチルベンゼンスルホニル５ ３． ３ｇ（０． ２
８ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０’Ｃで４時間撹拌
し、次いで、水中に注いだ。層をジクロロメタンで抽出
し、有機層をＩＯＮ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、白色固体７０
？を得た。融点 ６８〜７０℃０１，５，５，８−ジメ
トキシ−２−［［Ｉ−［（３メチルフエニル）カルホニ
ル］−４−ピペリジニル］メチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・フマル酸塩 アルコン雰囲気下、５，８−ジメトキシ−１，２゜３．
７１−テトラヒドロイソキノリン３．８６ｙ（００２ｍ
ｏｌ）と４−メチルヘンセンスルホン酸［Ｉ−（３メチ
ルベンソイル）−４−ピペリンニルコメチル８５ｇとの
混合物を２０時間加熱した。混合物にジクロロメタン、
次いで、濃アンモニアを添加し、有機層を分離し、水で
２回洗浄し、硫酸マク不ンウムで乾燥し、濾過し、減圧
下、溶媒を留去した。
曲状残留物を得た。該残留物をエーテルに取り、濾過に
よって不溶性画分を分離し、エーテルを留去し、残留物
をシリカカラムクロマトグラフィによって精製し、ジク
ロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で溶離した
。同様の方法で純粋な塩基３３９を分離した。
よって不溶性画分を分離し、エーテルを留去し、残留物
をシリカカラムクロマトグラフィによって精製し、ジク
ロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で溶離した
。同様の方法で純粋な塩基３３９を分離した。
該塩基１６７を微量のエタノールに溶解し、エタノール
６０＋ρに溶解したフマル酸０．４５ｙを添加し、エタ
ノールを留去し、残留物をイソプロピルアルコールによ
り再結晶した。最終的にフマル酸塩１３９を分離した。
６０＋ρに溶解したフマル酸０．４５ｙを添加し、エタ
ノールを留去し、残留物をイソプロピルアルコールによ
り再結晶した。最終的にフマル酸塩１３９を分離した。
融点 １５６〜１５８℃０実施例２（化合物１７）
５．８−ジメトキシ−２−［［Ｉ−［（３−メチルフェ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］１２３４
−テトラヒドロイソキノリン・ニフマル酸塩 エーテル３０靜に５．８−ジメトキシ−２−［［］［（
］３−メチルフェニルカルボニル］−４−ピペリジニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１ 、６９（０，００３８ｍｏｌ）を溶解した溶液に
、水素化アルミニウムリチウム０．２９ｙ（０，００７
８ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、水
浴で冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム２．４ｍρで加水分
解した。混合物を濾過し、濾液を蒸留し、塩基１．４ｇ
を回収した。該塩基を微量のエタノールに溶解し、エタ
ノール１００ｘｌ！に溶解したフマル酸０．８２ｇを添
加し、次いで、エタノールヲ留去し、残留物をイソプロ
ピルアルコールから再結晶した。最終的に、ニフマル酸
塩１゜５ｇを分離した。融点：１９８〜２０ピＣ０下記
第１表に、いくつかの本発明化合物の化学構造式および
物理学的特性を示す。左から第６欄の塩において、各々
、ＩＩ（ＣＩＪは塩酸塩を、「ｄｉＨＣｌ−１は二塩酸
塩を、［「ｕｍ、 Ｊはフマル酸塩を、ｒｄｉｆｕｍ、
ｊはニフマル酸塩を、ｒｌ、／２ ｆｕｍ、Ｊは半フマ
ル酸塩を、表す。
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］メチル］１２３４
−テトラヒドロイソキノリン・ニフマル酸塩 エーテル３０靜に５．８−ジメトキシ−２−［［］［（
］３−メチルフェニルカルボニル］−４−ピペリジニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１ 、６９（０，００３８ｍｏｌ）を溶解した溶液に
、水素化アルミニウムリチウム０．２９ｙ（０，００７
８ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、水
浴で冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム２．４ｍρで加水分
解した。混合物を濾過し、濾液を蒸留し、塩基１．４ｇ
を回収した。該塩基を微量のエタノールに溶解し、エタ
ノール１００ｘｌ！に溶解したフマル酸０．８２ｇを添
加し、次いで、エタノールヲ留去し、残留物をイソプロ
ピルアルコールから再結晶した。最終的に、ニフマル酸
塩１゜５ｇを分離した。融点：１９８〜２０ピＣ０下記
第１表に、いくつかの本発明化合物の化学構造式および
物理学的特性を示す。左から第６欄の塩において、各々
、ＩＩ（ＣＩＪは塩酸塩を、「ｄｉＨＣｌ−１は二塩酸
塩を、［「ｕｍ、 Ｊはフマル酸塩を、ｒｄｉｆｕｍ、
ｊはニフマル酸塩を、ｒｌ、／２ ｆｕｍ、Ｊは半フマ
ル酸塩を、表す。
左から第７欄において、（ｄ）は、融点における化合物
の分解を示す。
の分解を示す。
本発明化合物を一連の薬理試験にかけたところ、治療活
性物質として有用であることがわかった。
性物質として有用であることがわかった。
ラット海馬に存在する５−ＨＴ、Ａタイプのセロトニン
作動性受容体に対する本発明化合物の親和性について調
べた。ラットの海馬において、本発明化合物は、標識し
た特異的リガンド、［３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−ジプ
ロピルアミノテトラリン（以下、［３Ｈ１−８−ＯＨ−
Ｄ Ｐ Ａ Ｔという；ゴッツラン（Ｇｏｚｌａｎ）等
、ネイチャー （Ｎａｔｕｒｅ）、１９８３年、第３０
５巻、第１４０頁〜第１４２頁）と置換する。
作動性受容体に対する本発明化合物の親和性について調
べた。ラットの海馬において、本発明化合物は、標識し
た特異的リガンド、［３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−ジプ
ロピルアミノテトラリン（以下、［３Ｈ１−８−ＯＨ−
Ｄ Ｐ Ａ Ｔという；ゴッツラン（Ｇｏｚｌａｎ）等
、ネイチャー （Ｎａｔｕｒｅ）、１９８３年、第３０
５巻、第１４０頁〜第１４２頁）と置換する。
用いた動物は、体重］、 ６０〜２００９のスプラーギ
ュードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄性ラ
ットである。回頭した後、脳を取り出し、海馬を切り出
した。この組織を、塩酸でｐＨを７４に調節した５０ｍ
Ｍトリス緩衝液１０容Ｎ（１次ρあたり新鮮な組織］０
０ｘｇに等しい）中、ウルトラータラックス・ポリトロ
ン（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）装
置を用い、最大速度の半分で３０秒間粉砕した。このホ
モジナイズした組織を、４℃で３回洗浄した。毎回４８
、０００ Ｘｇで遠心し、そして１０分間、冷却した新
鮮な緩衝液にペレットを再懸濁した。最後のペレットを
、５０ｍＭ緩衝液１ｍＱ、あたり最初の組織１００ｍｇ
の濃度となるように緩衝液に懸濁した。
ュードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄性ラ
ットである。回頭した後、脳を取り出し、海馬を切り出
した。この組織を、塩酸でｐＨを７４に調節した５０ｍ
Ｍトリス緩衝液１０容Ｎ（１次ρあたり新鮮な組織］０
０ｘｇに等しい）中、ウルトラータラックス・ポリトロ
ン（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）装
置を用い、最大速度の半分で３０秒間粉砕した。このホ
モジナイズした組織を、４℃で３回洗浄した。毎回４８
、０００ Ｘｇで遠心し、そして１０分間、冷却した新
鮮な緩衝液にペレットを再懸濁した。最後のペレットを
、５０ｍＭ緩衝液１ｍＱ、あたり最初の組織１００ｍｇ
の濃度となるように緩衝液に懸濁した。
次いで、この懸濁液を３７℃で１０分間インキュヘート
した。
した。
最終容量１靜の、１０μＭパルギリンを含む緩衝液中、
メンブラン恕濁液１０μＱをインキュベートすることに
よって、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合を測定
した。
メンブラン恕濁液１０μＱをインキュベートすることに
よって、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴとの結合を測定
した。
インキュへ一トシた後、ワットマン（ｌｌｈａｔｍａｎ
）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過してメンプランを回収し、
これを水冷緩衝液各５ｆｆ１２で３回洗浄した。
）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過してメンプランを回収し、
これを水冷緩衝液各５ｆｆ１２で３回洗浄した。
このフィルターをシンチレーション液で抽出シ、その放
射性活性を液体シンチグラフィーで測定した。フィルタ
ーに保持されており、かつ、１０μＭ ５−ヒドロキシ
トリプタミンと共にインキュベートすることによって阻
害されうる放射性活性量で、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴとの特異結合を定義した。１ｎＭ ［”Ｈ］ ８
−○Ｈ−ＤＰＡＴ濃度では、特異結合は、フィルターに
回収された総放射性活性の７０〜８０％である。
射性活性を液体シンチグラフィーで測定した。フィルタ
ーに保持されており、かつ、１０μＭ ５−ヒドロキシ
トリプタミンと共にインキュベートすることによって阻
害されうる放射性活性量で、［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴとの特異結合を定義した。１ｎＭ ［”Ｈ］ ８
−○Ｈ−ＤＰＡＴ濃度では、特異結合は、フィルターに
回収された総放射性活性の７０〜８０％である。
各濃度の被験化合物について、［３Ｈ］−８−ＯＨ−Ｄ
Ｐ Ａ Ｔとの結合の阻害％、次いでｒＣｓｏ濃度（
結合を５０％阻害する濃度）を測定した。
Ｐ Ａ Ｔとの結合の阻害％、次いでｒＣｓｏ濃度（
結合を５０％阻害する濃度）を測定した。
本発明化合物群のＩＣ５ｏ値は０．００１〜０．３μＭ
であった。
であった。
Ｈ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ、 ５ｌｅｅｐ １．９７６
、３ｒｄ Ｅｕｒｏｐ、 ＣｏｎｇｒＳｌｅｅｐ Ｒｅ
ｓ、、 Ｍｏｎｔｐｅｌｌｊｅｒ １９７６、３５８−
３６１（ＫａｒｇｅｒＢａｓｅｌ １９７７）に開示さ
れている方法に従い、本発明化合物の中枢神経系への活
性を、ネコにおいて、レセルピンによって誘導される［
Ｐ Ｇ Ｏ（ｐｏｎｔｏ−ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉ
ｐｉｔａｌ）’ＩＩ波」に及ぼす作用（ＰＣＯＲ試験）
を調べることによって評価した。
、３ｒｄ Ｅｕｒｏｐ、 ＣｏｎｇｒＳｌｅｅｐ Ｒｅ
ｓ、、 Ｍｏｎｔｐｅｌｌｊｅｒ １９７６、３５８−
３６１（ＫａｒｇｅｒＢａｓｅｌ １９７７）に開示さ
れている方法に従い、本発明化合物の中枢神経系への活
性を、ネコにおいて、レセルピンによって誘導される［
Ｐ Ｇ Ｏ（ｐｏｎｔｏ−ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉ
ｐｉｔａｌ）’ＩＩ波」に及ぼす作用（ＰＣＯＲ試験）
を調べることによって評価した。
レセルピン０ 、７５１Ｒ９／に９を腹腔的注射して４
時間後に、人工呼吸下のクラーレ麻痺したネコに漸増量
の被験化合物を３０分間隔で投与した（０゜００３〜３
ｍｇ／ ｋｇ ；静脈内）。電気扇造影活性および相
活性を、皮質および深部（側方顔面神経膝）電極を用い
て測定した（ＰＧ○−Ｒ蛛波）。被験化合物のそれぞれ
の投与量について、ＰＧＯ９ｌ波数の減少％、次いでＡ
Ｄ５ｏ（Ｍ波数を５０％減少させる活性投与量）を制定
した。本発明化合物群のＥＤｓｏ値は０．００１〜１
ｕ／に９であった（静脈内投与）。
時間後に、人工呼吸下のクラーレ麻痺したネコに漸増量
の被験化合物を３０分間隔で投与した（０゜００３〜３
ｍｇ／ ｋｇ ；静脈内）。電気扇造影活性および相
活性を、皮質および深部（側方顔面神経膝）電極を用い
て測定した（ＰＧ○−Ｒ蛛波）。被験化合物のそれぞれ
の投与量について、ＰＧＯ９ｌ波数の減少％、次いでＡ
Ｄ５ｏ（Ｍ波数を５０％減少させる活性投与量）を制定
した。本発明化合物群のＥＤｓｏ値は０．００１〜１
ｕ／に９であった（静脈内投与）。
これらの試験結果から、−形式［Ｉ］で示される化合物
か、インビトロで５−ＨＴＩＡタイプのセロトニン作動
性の受容体に対して高い親和性および選択性を有してい
ることがわかる。インビボでは、これら化合物は上記受
容体に対してアゴニスト活性、部分アゴニスト活性、あ
るいはアンタゴニスト活性を示す。
か、インビトロで５−ＨＴＩＡタイプのセロトニン作動
性の受容体に対して高い親和性および選択性を有してい
ることがわかる。インビボでは、これら化合物は上記受
容体に対してアゴニスト活性、部分アゴニスト活性、あ
るいはアンタゴニスト活性を示す。
従って、本発明化合物を、５−ＨＴ、Ａタイプのセロト
ニン作動性の受容体が直接あるいは間接的に関与してい
る疾患または症状の治療に、特に抑欝状態、不安状態お
よび睡眠障害の治療に、ならびに食物摂取の調節に、さ
らに片頭痛および高血圧などの血管、脳血管あるいは心
臓血管異常の治療に用いることができる。
ニン作動性の受容体が直接あるいは間接的に関与してい
る疾患または症状の治療に、特に抑欝状態、不安状態お
よび睡眠障害の治療に、ならびに食物摂取の調節に、さ
らに片頭痛および高血圧などの血管、脳血管あるいは心
臓血管異常の治療に用いることができる。
この目的のためには、本発明化合物を、あらゆる適当な
賦形剤と混合し、経口あるいは非経口投与に適したすべ
ての剤形とすることができ、その投与量は１日あたり１
〜１．．０ＯＯｏとすることができる。
賦形剤と混合し、経口あるいは非経口投与に適したすべ
ての剤形とすることができ、その投与量は１日あたり１
〜１．．０ＯＯｏとすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、水素原子またはメチル基もしくはメトキ
シ基であり、 Ｙは、ハロゲン原子またはメチル基もしくはメトキシ基
であり、そして Ｒは、一般式： −Ｚ−Ｒ’ （式中、Ｚは、−ＣＨ＿２−または−ＣＯ−であり、Ｒ
’は、所望により、ハロゲン原子ならびにトリフルオロ
メチル、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
ルキル、および直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３）アルコキシ基から選択される１〜３の置換基を有し
ていてもよいフェニル基である。） で示される基である。］ で示される化合物およびその酸付加塩。 ２、ジメチルホルムアミド、トルエンもしくはキシレン
のような不活性溶媒の存在下もしくは非存在下、２０〜
１５０℃の温度で、所望により、３級アミンのような有
機塩基もしくは炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸アルカ
リ金属のような無機塩基の存在下、一般式［II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、ＸおよびＹは請求項１の定義と同じである。） で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
と、一般式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｔｏｓは、トシル基であり、Ｒ’は請求項１の
定義と同じである。） で示されるトシルエステルとを反応させ、一般式［ I
ａ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ａ］ で示される化合物を製造し、次いで、Ｚが−ＣＨ＿２−
である一般式［ I ］で示される化合物を製造すること
が要求される場合は、２０〜１００℃の温度で、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよ
うなエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水
素化アルミニウム、ジボラン／テトラヒドロフラン錯体
またはジボラン／硫化メチル錯体のような単体状もしく
は錯体状の水素化ホウ素もしくは水素化アルミニウムに
よって、一般式［ I ａ］で示される化合物を還元する
、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物を製造する
方法。 ３、医薬賦形剤および請求項１に記載の化合物を含有し
ていることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809447A FR2634204B2 (fr) | 1987-08-07 | 1988-07-12 | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR88.09447 | 1988-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0225481A true JPH0225481A (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=9368349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1027326A Pending JPH0225481A (ja) | 1988-07-12 | 1989-02-06 | ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925850A (ja) |
| EP (1) | EP0351255B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0225481A (ja) |
| KR (1) | KR900001676A (ja) |
| AT (1) | ATE95816T1 (ja) |
| AU (1) | AU606778B2 (ja) |
| DE (1) | DE68909855D1 (ja) |
| DK (1) | DK50089A (ja) |
| FI (1) | FI890520L (ja) |
| HU (1) | HU201543B (ja) |
| IL (1) | IL89156A (ja) |
| NO (1) | NO171786C (ja) |
| NZ (1) | NZ227853A (ja) |
| PT (1) | PT89643B (ja) |
| ZA (1) | ZA89905B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6614002B2 (en) | 2000-12-04 | 2003-09-02 | Precitec Kg | Laser machining head |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0306375A1 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-03-08 | Synthelabo | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2661178B1 (fr) * | 1990-04-24 | 1993-03-12 | Synthelabo | Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5132311A (en) * | 1990-06-27 | 1992-07-21 | G. D. Searle & Co. | Cyanoquanidine type III antiarrhythmic agents and use |
| FR2747386B1 (fr) * | 1996-04-12 | 1998-05-15 | Synthelabo | Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2000517301A (ja) * | 1996-08-14 | 2000-12-26 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれらの薬理学的使用 |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| ID28385A (id) | 1998-10-08 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Plc | Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik) |
| KR101042208B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-06-20 | 현대종합금속 주식회사 | 셀프 쉴디드(ｓｅｌｆ－ｓｈｉｅｌｄｅｄ) 아크 용접 플럭스 충전 와이어 |
| AU2010264422B2 (en) | 2009-06-26 | 2014-12-18 | Sanofi | Novel fumarate salts of a histamine H3 receptor antagonist |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1580180A (ja) * | 1967-03-14 | 1969-09-05 | ||
| FR7607M (ja) * | 1968-04-25 | 1970-01-19 | ||
| GB1250719A (ja) * | 1969-03-19 | 1971-10-20 | ||
| US3836536A (en) * | 1972-06-08 | 1974-09-17 | Warner Lambert Co | 1,2,3,4-tetrahydro-3-aminomethyliso-quinolines |
| FR2426046A1 (fr) * | 1978-05-18 | 1979-12-14 | Synthelabo | Derive de tetrahydro-isoquinoleine, sa preparation et son application en therapeutique |
| US4220778A (en) * | 1978-10-30 | 1980-09-02 | G. D. Searle & Co. | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof |
| US4766131A (en) * | 1980-10-17 | 1988-08-23 | Pennwalt Corporation | 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0306375A1 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-03-08 | Synthelabo | Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1989
- 1989-02-02 IL IL89156A patent/IL89156A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 DK DK050089A patent/DK50089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-03 AU AU29617/89A patent/AU606778B2/en not_active Ceased
- 1989-02-03 NO NO890440A patent/NO171786C/no unknown
- 1989-02-03 DE DE89400306T patent/DE68909855D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 PT PT89643A patent/PT89643B/pt active IP Right Grant
- 1989-02-03 EP EP89400306A patent/EP0351255B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 NZ NZ227853A patent/NZ227853A/en unknown
- 1989-02-03 AT AT89400306T patent/ATE95816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 FI FI890520A patent/FI890520L/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-04 KR KR1019890001304A patent/KR900001676A/ko not_active Withdrawn
- 1989-02-06 ZA ZA89905A patent/ZA89905B/xx unknown
- 1989-02-06 JP JP1027326A patent/JPH0225481A/ja active Pending
- 1989-02-06 HU HU89565A patent/HU201543B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 US US07/306,497 patent/US4925850A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
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| IL89156A (en) | 1993-05-13 |
| FI890520A0 (fi) | 1989-02-03 |
| EP0351255B1 (fr) | 1993-10-13 |
| ZA89905B (en) | 1989-10-25 |
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|---|---|---|
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