TW215090B - - Google Patents

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A6 215090 Be 五、發明説明f ) 本發明是有蘭某些2 -經取代全氳一 1 Η —妣啶並〔 1，2 — a〕吡嗪類，其由式（1)示出且如下文般定義 ，及含這些化合物之藥學組成物，及以其治療精神病之方 法。 . 共有且尚未審理的美國專利案第0 7/ 661, 791號，公告於1991年2月27日，其掲 示已列為本案參考，係有闋下式之外消旋及旋光性金氫一 1H—吡啶並〔1, 2—a〕吡嗪類 (請先W讀背面之注意事項再埙寫本頁) .裝· L-N-CCH2)n X \ a

訂- .線. 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印« 其中 Z是Η或C ί ; Υ是0或S ; η是1, 2, 3或4;且當 L及X —起為 表紙張尺度適用中S园家標準（CNS)甲4規格（2丨〇 X 297公货）-3 - 81.9.25,000 215090 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 0

其中Y:是CH2，S, 0或NH ; Y2及Y3分別選取且 Y 2及Y 3各自獨立地為氫或甲基，或γ 2及γ 3一起且為（ CHs) ,;P 是 1 或2, q 是2，3, 4 或5;且 Γ 是0 或1 〇 美國專利案第4, 956, 368號，公告於 1990 年 9 月 11 日，掲示 8 —〔4 一〔4 一 （1, 2 一苯並異睡睡一 3 —基）—1 一六氫Oft暸基〕丁基〕一 8 一吖螺（4, 5)癸烷一 7, 9 —二酮的各種代謝物及前 藥諝和物，其特別可用於治療精神失調症，尤其是在原先 結構且週特異位置處被氧化之衍生物，重排化合物，及其 前藥調和物。特別欲求的化合物组有下式：

衣纸張又度適用中國因家櫺準（CNS)甲4规格（2]0 X 297公兑）-4 一 81.9.25.000 (請先聞讀背面之注意事項再璜寫本頁) --裝- 、訂· .線. A6 B6 215090 五、發明説明（3 ) 其中： R7是氫、翔基、院氧基、醒氣基及酮基； R2是氫、甲基、羥基、烷氧基及醯氣基； R 3是氫、羥基，及甲氧基； R 4是氫、甲基及酮基；且 X是 S、S ◦及 S〇2。 下式的金氫一 1 Η—吡啶並〔1，2 — a〕吡嗪類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.装.

V .線. 經 濟 部 中 央 樣 準 M, 貝 工 消 費 合 作 社 印 « 其中或（：^1且1<1代表某種吡唑並、三唑並、四唑 並或環狀醛亞胺基圃，由Bright及Desai於國際專利第 PCT,WO 90/08144中報告具有用的解焦盧 活性。 有許多化合物據報告具有舒解神經緊張的活性，可用 於治療精神病。這些包括下式之六簠吡啶衍生物 本纸張尺縻適用中3 3家櫺準（€：!^)甲4规格（2】〇父297公«)-5 81.9.25.000

五、發明説明（4)

其中t是1或2,Ar是棻基，或各種二琛雜芳基之一， 包括苯並異瞜唑基，且又^及丫^與相接之苯基一起形成類 似的二環雜芳基（Lowe, III et al·，美國專利案第 4,831,031);及下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) —装·

訂. 丨線· 經濟部中衣樣準居員工消費合作社印焚 其中Q代表某種二璟雜芳基，Aik是烷二基且代表0 、S、NH、或經取代的NH (Kennis et al.，美國專 利案第4, 957, 916)。 g明嬖點 本發明是有闋下式之2 —經取代的全氫一 1 Η —吡啶 並〔1, 2 — a〕吡嗪類 本紙張尺度適用中因西家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公兌）_ 6 - 81.9.25,000 五、發明説明（5 ) 0

(I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 其中R是Η或R2C (=〇),其中尺/是（Ci 一 CiT)院 基、苯基或經取代之苯基。 發明詳细說明 本發明是有鼷式I的2 a —氣基一經取代的金氫一 1 Η 一耻症並〔1，2 — a〕Dtt滕類，其中2 a位置之立 體化學是R或S;或非對映立體異構混合物，含有具 2aR, 7S，9aS立體化學之式（I)化合物，配合 具2aS, 7S, 9aS立龌化學之式（I)化合物；及 其藥學上可接受的酸加成塩；且其中R是氫或R2C (= Ο),其中R"· (C, — Ctf)烷基、苯基或經取代的苯 基。 如本發明中所用的，★院基〃表不多逹6値碳原子的 本紙張又度適用中西國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公贷）~ 7 一 訂_ 線-

經濟部中央揉準局員工消费合作社印S 81.9.25,000 交15090 A6 B6 五、發明説明（6 ) 直或分支碩鍵。 ''經取代的苯基〃表示苯基環，有一或二値選自下列 的取代作用：（C C β)烷基、（C, 一 ce)烷氣基、 鹵、硝基及三氟甲基。 於另一方面，本發明是有蘭治療精神失諝症之藥學組 成物，包括舒解神經緊張有效劑量的式I化合物及藥學上 可接受的載體。 又一方面，本發明是有開治療精神失諏症之方法，此 方法包括對需此治療之精神病患者投予舒解神經緊張有效 劑量之式I化合物。 本發明較佳化合物以式I代表，其中R是Η且其中化 合物具有2aR、 7S、 9aS立髏化學或2aS、 7S 、9aS立體化學，或上二化合物之組合。 本發明可容易地進行。於一較佳製程中式II的胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

經濟部中央櫺竿局員工消費合作杜印製

(II) 與過量的3, 3-四亞甲基戊二酐一起加熱以形歲式 I I I的中間物，如美國專利案第07/661，791 本紙張尺度適用中困园家標準（CNS)甲4規格^(21(^ 297公兌）-8 - 81.9.25,000 21 酿 Q-^ 五、發明説明（7) (公告於199 1年2月27日）所述。 0

(III) (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 另外，此環狀亞醛胺可由實質上一當置的環狀酐反應 而製備，通常在較中等溫度條件下，如此形成中間物為半 醛胺半酸，其再與更易得到的酐（如醏酐）加熱而琛化。 I I及I I I化合物及其他中間物之製備詳細步驟述 於製備1 一 1 2中。 I化合物，R是H,可製備自I I I化合物，傜將 I I I化合物内戊二醛亞胺部份之相當的_金屬單一烯醇 酸塩（其形成僳將I I I以充份的強鹺金屬陰離子驗處理 ，如雙（三甲基矽烷基）醛胺鈉），於惰性溶劑中以樟腦 磺醛基氣氮丙啶氯化，之後對反應進行水性酸化作用。此 反應較好於低溫下進行，發現以一60=至一78它為合 適。生成的産物以標準方法分離及純化，此對精蕤者是顯 而易見的。 I化合物，R是R7C ( = ◦)，可合宜地製備，傺 訂. 線. 經濟部中央揉毕曷员工消費合作iiipMlf 本紙張尺茂迺用中SS家標準（CNS)甲4吒格（2]0 X 297 y ) 民國82午8月#正 οί ?;παπ B6 五將 ?%物 合 听，b,': 發ί 經濟部中央標準局®工消費合作杜印i农 0)x或（RiC ( = 〇) )2〇反應，其中R1選自Cv_ Ce烷基、苯基或經取代的苯基，且x是氣或溴。此反應 可於惰性溶劑中以酸受慷合宜地進行。反應條件並不嚴苛 且對精藝者應是顯而易見的。 所有臨床上有效的抗精神病薬均可阻斷多巴胺與D — 2受體之結合，且明示出動物體內由多巴胺一調升之行爲 功能性拮抗作用。雖然檩準的抗精神病藥可與各種神經傳 導受體交互作用，其阻斷D - 2結合之效力是顯示與口服 臨床劑量有關之高度重要性唯一的活性（Creese et a丨.， Science, 192;481-483, 1976)。咸信此臨床作用是由於 在中綠-間皮質多巴胺上之作用投射至前腦所致，尤其是 由受體密度增加所造成多巴胺過敏性之抑制作用，可由精 神分裂腦子之死後硏究明示（Lee et al., Nature, 274: 897，1978 ) ° 可依據如下的標準放射配體同種結合技術，來決定式 (I )化合物取代結合在D - 2受體上之相對能力。成全 的公的Spragne-Dawley大鼠（每種分析3隻）予以斷頸 ，快速取出腦子且切出尾殻。組織勻漿化於5 0倍體稹的 冰於5 OmM Tris - HC1緩衝溶液中，其中含1 0 0 m M NaCl及ImM MgCl2，並調至ρΗ7 . 2。此混合 物以2 Ο ，Ο 0 Oxg離心2次，各1 5分，每次的上清 液均丟棄，且團塊匀漿化懸浮於新鮮的緩衝溶液中。最終 的團塊再懸浮緩衝液中至5.6毫克/毫升之澳度。此組 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂. 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公；¢) 10 - 82.6. 40,000 215090 -s- A6 B6 經濟部中央標準马βκ工消费合作社印製 9 — 五、發明説明（） 織懸液再加至管中，其內含有固定濃度的3 H —螺環呋呢 啶酮（0 . 2 nM)及各種澳度的受試藥物。其他管中貝ij 只含緩衝溶液（、全部# )或飽和濃度的（+ ) 丁克嗎（ 1 0#M =、空白組，）。管子（終髏稹一1 · 〇毫升） 於3 7°C下培育1 5分，再經由玻璃嫌維濾紙快速眞空過 撤，並於Braude丨細胞回收器中以1 2毫升冰冷的緩街溶 液潤濕。之後移出濾紙，於閃爍計數器中以5毫升 Beckmen Readysate液雔閃爍計數液進行計數。所得之値 再求得I C5。，或對每一討論中之化合物求得抑制一半結 合時所必II的受試藥物插入澳度。（Method of Leysen et al., Biochemical Pharmacology 27;307 - 3 16 ( 1978 )

O 本發明化合物之抗精神病活性，也以利用標準步騄進 行的舒解神經緊張活'性予以明示。於一個方法中，成年的 公Sprague -Dawley大鼠以適當劑量的受試化合物，採皮 下注射預處理。半小時後，所有老鼠腹膜內注入溶於 0 . 1%抗壞血酸塩溶液中之1毫克/公斤之阿樸嗎啡墙 酸塩。依下列血清型等級於注入樸嗎啡5、1 5、2 5、 3 5及4 5分鏟後爲行爲進行評分=0 =敏捷但未移動， 1=於檻四週移動，2=斷續的吸鼻行爲，3=連績吸鼻 同時斷績的口部移動。有舒解神經緊張活性之化合物，可 降低藥物處理組之整體血清型分數，此與未處理之對照組 大鼠比較下而言，與其多巴胺受體之拮抗劑效力成比例。 本發明化合物之生物活性，使其可用於治療人類個體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΤΤ 82.6. 40,000 A6 B6 鳗濟部中央揉準局貝工消费合作社印« 五、發明説明（10) 之精神失調症。如，這些化合物可用於治療精神分裂型之 精神失諝症，且待別是化合物可移去或改菩下列的症狀， 如：焦盧、精神瀲昂、過份攻擊性、緊張及精神病患之社 會或慼情斷除。 式（I)化合物，或其蕖學上可接受的塩可單獨地投 予至人類值腰，或較好依據標準藥學操作，與藥學上可接 受之載疆或稀釋»组合於蕖學组成物中。造些组成物可口 服或經腸外投藥。腸外投藥包括尤其是靜脈内及肌内投藥 。此外，於含有式（I)化合物或其藥學上可接受垴類之 蕖學组成物中，活性成份與載體之重量比率通常在由1: 6至2 : 1範圍内，且較好是1 :4至1 : 1。然而，於 任一例子中，所選用之比率依據活性成份之溶解度，曛試 使用之劑量及投藥路徑等因素而定。 於口服本發明之舒解神經緊張赖時，化合物可呈如錠 劑或膠囊劑，或水性溶液劑或懸液劑型式投藥。於供口服 之錠劑例時，所使用之載體包括乳糖及玉米澱粉，及潤滑 劑，如硬脂酸鎂。於呈騵囊型式口服時，有用的稀釋劑為 乳糖及乾玉米澱粉。當欲以水性懸液劑口服時，活性成份 可與乳化及助懸劑混合。若欲求時，也可加某些甜味劑及 /或芳香劑。於肌内及靜脈内使用時，可製備活性成份之 無鯖溶液，且溶液之pH值應適當地諝整及予以缓衝。於 靜脈内使用時，溶質之總濃度應予以控制以使製劑呈等張 性。 ~ 當本發明之作用物欲用於人類儀豔中以治療精神失調 (請先闓讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝· 訂. 線· 木紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公穿广12 - 81.9.25,000 A6 B6 215090_ 五、發明説明（n) 症時，可由轚師決定每天之劑量。再者，劑量可依値別病 患之年齡、髏重及反應以及病況嚴重程度而變化。然而， 於大部份例子，治療精神失調症有效劑量是由約1至 500毫克之毎天劑置，較好是約5至100毫克，呈單 或分別劑量，口服或臞外投予。於某些例子中可能必需使 用這些限度以外之劑量。 以下實例提出僅供進一步說明目的。此處所用之命名 ，包括相對立體化學（R' S_)之設計及绝對立髅化學 (R , S ),依 R i gaudy e t al·，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry， 1979 Edition. Pergamon Press ,New York。 ♦ 奮例1 (7S, 9aS) — 2_ (苯並〔d〕異鸣唑一 3 —基） 全氫一7—（2 -（（2aS) _2a —翔基一3, 3 — 四亞甲基戊二酵亞肢基）乙基）一1H—吡啶並〔1，2 一 a〕吡嗪及（7S, 9aS) - 2 —（苯並〔d〕異噚 唑一3 — 基）金氳一 7— （2 — ( (2aR) —2a —羥 基一3, 3—四亞甲基戊二醒亞胺基）乙基）一1H—吡

啶並一〔1, 2 — a〕一吡嗪（二不對映立體異構物之混 合物）化合物I，R = H 對旋光性（7S, 9aS) — 2 —（苯並〔d〕異噂 唑一3—基）金氫一7— （2— （3, 3—四亞甲基一戊 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) --裝- 訂. .痒. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 尺度適用中困S家樣準（CMS)甲4规格（210 X 297公笼）-13 - 81.9.25,000 £^^^215090 鳗濟部中央揉準局男工消費合作社印製 五、發明説明（12) 二酵亞胺基）乙基）一 1H —吡啶並〔1，2 — a〕吡嗪 (製備1 2, 563毫克，1. 25毫莫耳）於無水四氫 呋喃，冷卻至一78¾之攪拌溶液中，一次加人1. 37 毫升1· 0M雙（三甲基矽烷基）醛胺納（1. 37毫莫 耳）於無水四氫呋喃（Aldrich Chemical Co.)之溶液。 於攪拌15分鐘後（一 781C下），加入（+ ) - （2R ，8aS) —（樟腦磺醛基）氧氮丙啶（Aldrich Chemical Co·, 570 毫克 ， 2. 5 毫奠耳 ）， 且反應攪拌 2. 5 小時（溫度範圍由一60Ό至一 78t：)。加飽和的氣化 銨水溶液（5毫升）酸化後，溶劑於真空下除去。殘留物 溶於充份攪拌之二氯甲烷/磺酸鈉水溶液（PH = 8. 5 )混合物（各50毫升）中。分出之有機相乾燥（無水硫 酸鈉）且真空濃縮以得固體。金部樣品之矽膠快速層析（ 40克矽膠，32—63孔篩，最初溶離採用二氯甲烷/ 甲醇=100:1. 25 (v/v),逐漸增加条統之極 性至最後二氣甲烷/甲醇=100:2. 5 (v/v)可 生成180毫克（3 1%産率）的標題化合物（二不對映 立塍異構物之混合物）呈無色無晶形固髏。薄層層析（ TLC) Rf (二氣甲烷 / 甲醇= 9:1, v/v)： 0 . 4 8 〇 "CNMR (CDCj^) δ 2 5 . 5 , 2 5 . 9， 2 9 . 3 , 2 9 . 7 , 3 0 . 4 , 3 2 . 5 , 3 4 . 1 , 3 5 . 9 , 3 8 . 3 , 4 4 . 6 , 4 4 . 8 , 4 8 . 2 , 农紙張尺度適用中® 8家標準（CNS)甲4規格（2〗0 χ 297公》厂14 - 81.9.25,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝· 訂· 線· 215090 i補見 Α6 Β6 13 五、發明説明（' ) 5 3 • 7 5 5 4 • 2 9 6 7 4 • 3 J 1 1 0 • 5 ， 1 2 2 « 2 9 1 2 9 • 5 1 7 0 • 8 1 7 5 * 1 Μ S m / Z 4 6 8 ( 依 棋 準 放 射 配 髗 同 種 結 • 5 0 η Μ 0 當 以 ( — ) — ( 2 S > 丙 啶 ( A 1 dr i c h Ch e in i c a 1 不 對 映 立 體 異 構混 合 物 ) 利 用 對 掌 性 Η P L c 不 0 . 2 » 6 1 . 3 ， 116. 2，122.1， »161.1 »164.0, 9 Μ，C 26 Η 34 Ν 4 Ο 4 ) 合技術所測得之K i爲 8aR) —(槔腦磺醢基）氣 C 〇 .〉爲氧化劑可得相同產物 Ο 對映立體選擇性分析，證實二 (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) 不對映立體異構物之存在。 製備1 反式一5 —(甲氧羰基）六 氫吡啶一2 —羧酸 *·** 丁 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 順式一六氫吡啶—2，5 —二羧酸二甲酯（2 0克， 〇 . 077莫耳），水楊醛（3毫升，約0 . 014莫耳 )及醋酸（2 0 0毫升）混合並迴流加熱2 4小時。混合 物冷卻並眞空下汽滌成稠厚油狀。殘留物以3 0 0毫升異 丙醇吸收並再汽滌至2 0 0毫升，此時產物開始沈澱。經 成粒2小時後，以過滤回收標題產物並風乾，9 . 2 0克 ；m > p . (84°C (軟化），191 — 200°C (分解 )； "H-NMR (CDCi?3> 3 0 0MHz) ： 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公¢) - 15 ' 82.6. 40,000 S2. »· 14 Α6 Β6 五、發明説明（） ~ 7 3 ( s，3 Η )， 3·62 (t 峰，2Η)， ^ 1 5 ( t，1 Η )， 9 0 ( m，1 Η )， 3 0 ( m，2 Η )， 7 4 ( m，2 Η )。 粗製的順式—5 —(甲氧羰基六氫吡啶）~ 2 ~羧酸 ，含某些額外的反式-異構物，4 · 52克，可由母液汽 滌中回收。此物物質適合再循環於本製程中，以取代順式 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —六氣ttt陡—2，5 羧酸二甲酯 .裝‘ 苄醛取代水楊醛可得相同產物，但更慢達到欲求之順 式及反式酸平衡混合物。 訂. 製備 3 : 1的反式及順式一5 —（甲氧羰基）六氫吡啶一2 羧酸混合物 線. 經濟部中央標準/¾¾工消費合作社印*'!««. 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印« 封1^毛明（15) 之峰（t, 1H，J = 14. 5Hz)被判斷為反式， 3. 3ppm (dd, 1H)之峰則為順式。 製備3 反式一六苹吡腚一2 · 5 一二筠酴二甲醸掐酴掐 A法 前一製備之標題産物混合物（15. 1克，0. 08 莫耳）懸浮於200毫升甲醇中，並於N2下以◦一 5¾ 攪拌。以約5分鐘期逐滴加入亞硫醛二氯（7· 35毫升 ,0. 1莫耳）。3 ◦分鐘後，混合物加熱至室溫，且小 時後加熱至迴流歴6小時。經由冷卻可自反應聚合物中結 晶析出産物（6. 8克）。母液汽滌至低醸積及以異丙醇 稀釋至200毫升可得第二及第三獲（5. 3克及 0. 63克）。本標題産物之混合産率為67%, mp. 207_209·0，分析估計： C, 45. 48；H, 6. 79；N, 5. 89 實測值C, 45. 34;Η, 6. 55;Ν, 5. 82 可回收自母液之順式一六氫吡啶一2, 5 —二羧酸二 甲酯可再循環，如上文製備1或2中充作起始物質。 Β方法 以類似方法，製備1之標題産物轉化成本標_題産物。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝， 訂- .線. 本纸張尺度適用中西S家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公楚）-17 - 81.9,25,000 A6 B6 經 濟 部 中 央 櫺 準M, Ά 工 消 費 合 作 社 印 製 215090 1fi 五、發明説明（ie>) 製備4· 外消旋的反式一1 一（2 —酞睡亞胺基）乙基）六氫吡啶 —2, 5—二羧酸二甲酯 對由碩酸納（500克，4. 72莫耳）於水（3升 )及反式一2， 5-六氫吡啶二羧酸二甲酯塩酸塩 1280克，1. 18莫耳）於二氣甲烷（4. 5升）組 成之充份攪拌之二相混合物，以3小時期間在穩定蒸汽下 加入三氟磺酸2 —酞醛亞胺基一乙醋（4 1 7克， 1. 29莫耳）於二氛甲烷（3升）之溶液。分出有機層 ，且水靥以新鮮的二氣甲烷（3升）萃取。混合的有機萃 取物以水洗（3升），再以塩水洗（3升），以無水硫酸 鎂乾燥，最後於真空下濃縮成固體。全部殘留物於迺流乙 (3升）中碾磨，並劇烈攪拌1 5分。經冷卻至環境溫 度後，溶液倒入己烷（3升），而且生成的混合物再攪拌 1 8小時。生成的無色固體以過濾收集，濾塊以已烷洗（ 1升）。真空乾燥後可得呈無色固體之4 3 7 . 3克（ 99. 1%産率）標題化合物。TLC Rf (乙酸乙酯 /二氯甲烷=1:lv/v;鉑酸碘噴蓀）：0. 5。 魁備5 外消旋的（7R' 一 4, 6, 7, 8, 9, 9a —六氫一2H, 3H-吡啶並〔1, 2 — ai吡嗪一 1一酮一7—羧酸甲醱 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _装· 訂- 線- 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公背）-18- 81.9.25,000 五、發明説明（17) Α6 Β6 對製備4檫題産物（194克，0. 52莫耳）於甲 醇（3升）之流份攪拌懸浮液中，加入水合肼（57. 1 克，1.14莫耳）。反應混合物再於環境溫度下攪拌 18小時。加二氱甲烷（2升），且生成的混合物刺烈攪 拌1小時。過濾所成生成的白色固體，且濾塊以二氱甲烷 (1升）洗滌，再丢棄。濾液真空濃縮可得無色固體，其 製粒且刺烈於迴流二氣甲烷（3升）中攙拌1 0分鐘。過 濾冷卻的混合物，且生成的濾液真空濃縮以生成象牙白色 固體之本樣題化合物（89. 4克，8 1. 6%産率）。 .T L e Rf (二氯甲烷/甲醇=9 : lv/v ;鉑酸碘 噴霧）：0 . 3 8。 魁備6 外消旋的（7R*，9aS*) —全氫一7 — （羥甲基）一 1H-吡啶並〔1, 2 - a〕吡嗪 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂- .線 經濟部中央樣準局®:工消费合作社*-« 對製備5醯胺一酯檫題産物（2 4 4克，1. 15莫 耳）於無水四氫呋喃（THF, 5. 5升）之經攪拌淤漿 中，於氮大氣下逐滴加入1 . 0Μ氫化鋰鋁溶液（ 2· 33升，2. 33莫耳），同時反應混合物之溫度保 持在40C以下。混合物再迴流加熱1 8小時。將水（ 9 0毫升）小心地逐滴加至反應（冷卻至環境溫度）中後 ，再加15%氫氣化納水溶液（9 ◦毫升），最後是更多 本紙張尺度適用中國西家櫺準（CNS)甲4規格（210X 297公犛）一 19 - 81.9.25,000 短濟部中央標準局員工消費合作杜印« A6 B6 五、發明説明（18) 的水（270毫升），且混合物攪拌1小時。不溶的無機 垴以過濾移去，且生成的濾液於真空下濃縮以得呈淺黃色 固鼸之本標題化合物（179. 4克，90. 6%産率） ,有足夠的純度可勿再純化即可應用於下一步驟。TLC Rf (二氣甲烷/甲醇/濃氨水=3 : 1 : 0. 1, v / v / v ;鉑酸碘噴霧）i 0 . 19。 製備7 外消旋的（7R*, 9aS。一 2 — （苯並〔d〕異嗶唑 —3 —基）一氫一 7— （羥甲基）_1H_吡啶並〔1, 2 - a〕吡嗪 對製備6之醇一胺標題産物（179. 4克， 1. 05莫耳），3 —氱一 1, 2 —苯並〔d〕異嗶唑（ 194. 2 克，1. 26 莫耳）及 1. 8 —二吖二環〔5 .4. 0〕土碩一 7 — 烯（DBU, 197. 9 克， 1. 30荑耳）於吡啶（400毫升）之携拌溶液，加熱 至1〇〇它歴18小時。於冷卻至35t：後，加入水（3 升），二氱甲烷（2. 5升）及最後飽和的碩酸納水溶液 (2升），且生成的二相混合物刺烈攪拌3小時。於攪拌 過程中形成之褐色固體沈澱物予以過濾，且濾塊以水及已 院（各1升）先後洗滌，再於真空下乾燥。金部樣品（ 2 16克）以異丙醇（630毫升）碾磨，再遇k及真空 乾燥，可生成呈淺褐色粉末之本標題化合物（154· 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂· -線. 本纸張又茂適用中SS家橒準（CNS)甲4规格（2]0 X 297公穿广20 _ 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %，5 1 %産率），有足夠純度必霈再純化可用於以下步 驗。TLC (二氛甲烷/甲醇=9:l,v/v; 拍酸碘噴羅）：0 . 5 0。 i3CNMR (CDCiZ^) δ 16 4. 〇, 1 6 1. 1, 1 2 9. 5 , 1 2 2. 3, 1 2 2. 1, 116.2, 110.5,66.3, 60. 3, 5 8 . 7，54. 3, 53. 7,4 8. 3 »3 9. 1,29.0,26.7。 Γ 外消旋的（7R' 9aS*) — 2 - （苯並〔d〕異噂唑 一3—基）一金氫一7— （甲烷磺醯氣基甲基）一1H— 妣啶並〔1, 2_a〕吡嗪 對製備7之醇樣題産物（154. 0克，Ο. 54莫 耳）及三乙胺（81. 76毫升，59. 6克， 經濟部中央橒準局貝工消貧合作社印製 〇· 589荚耳）於二氯甲烷（3. 0升）之經冷卻（5 t：)且攪拌之游漿中，以3 0分鐘期逐滴加入甲烷磺醛氣 (43. 55 毫升，64. 5 克，0. 563 莫耳）於二 氣甲烷（350毫升）之溶液。經再1/2小時之額外攪 伴後，反應混合物以TLC追踪（二氱甲烷/甲醇=9 : 1， v/v;鉑酸磺噴霧）顯示不完全反應。於加入第二 份三乙胺（8. 23毫升，6. 0克，59. 3蠢莫耳） 及甲烷磺醛氣後〔4. 32毫升，6. 4克，55. 9毫 农紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（2]0 X 297公兑）-21- 81.9.25,000 Α6 Β6 215090 五、發明説明（20) 荑耳，以二氣甲烷（20毫升）溶液型式逐滴加入〕可在 1/2小時内得到完全反應。加水（3升）及二氱甲烷（ .1 . 5升），且二相混合物劇烈攪拌再分出有機及水層。 水層部份再以新解的二氣甲烷（1. 5升）萃取。之後混 合有機萃取物，以埴水洗（各2升二次）再於無水硫酸鈉 ±乾烽。真空濃縮可得呈褐色固髏之本發明檫題化合物（ 17 8 • 0 克 ， 9 〇 • 2 % 産率 ) 〇 T L C Rf (二 二氛 甲烷/ 甲 醇 = 9 • » 1 V / V ♦ 9 鉛 酸 碘噴霧 ) ：0 * 2 4 〇 Μ S m / 2 3 6 5 • 1 ( Μ t C 1 7 Η 2 3 N 3 0 4 S )ο i 3 C N Μ R ( C D C 9. 3 ) δ 1 6 4 • 0 » 1 6 0 • 9 * 1 2 9 • 6 9 1 2 2 ♦ 4 , 1 2 2 • 1 % 1 1 6 • 〇 » 1 1 〇 • 5 > 7 1 . 9 > 5 9 • 9 » 5 7 • 7 9 5 4 • 0 » 5 3 • 3 ,4 8 .1 » 3 7 • 4 » 3 5 • 9 9 2 8 • 4 9 2 6 • 2 〇 製備 9 外消旋的 ( 7 S 求 9 9 a S ¥ [) 一 2 一 (苯並 [ d〕 異噚唑 -3 一 基 ) 一 7 ( 氣 甲 基 ) 全 氫 —— 1 Η 一 fltt旋並 C 1 , 2 — a〕吡嗪 製備8甲磺酸酯標題化合物（丨77. 5克， 〇. 486荑耳）及氛化納（35. 7克，0· 729莫 耳）於N, 二甲替甲醛胺（3. 0升）之攪1m容液， 加熱至110它下歴18小時。溶劑真空下除去，且生成 表纸張夂度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）** 22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂- 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 81.9.25,000 215090 A6 B6 緩濟部中央棣準局RX消費合作社印« 五 '發明説明（21) 的褐色固體殘留物溶於水/二氣甲烷中（各2. 5升）。 充份攪拌混合物之pH值諝整至10 (飽和的硪酸納水溶 液）。再分層，且水層以新鮮的二氱甲烷（1. 5升）萃 耳。混合的有機萃取物以埴水洗（各1升二份），於無水 硫酸鈉上乾燥再真空濃縮以得呈褐色固體之標題化合物（ 137· 3 克，95. 3% 産率）。TLC Rf (乙酸 乙酯/己烷=1:1, v/v;珀酸碘噴霧）：0. 20 Ο i5CNMR (CDCi?3) δ 164. 0, 161. Ο, 1 2 9. 6, 122.4， 122.0, 117.9, 116.0, 110.5 ,59.9,59.5,53.9,53.3, 48. 1,32.9,2 9.6,28.7,22.1 。於此産物中，7, 9a_氫仍為反式。 製備1 0 外消旋的（7S' 9aS*) — 7— （2—胺乙基）一2 一（苯並〔d〕異噚唑一 3 —基）金氫一 1H—吡啶並〔 1 , 2 - a〕妣暸 對製備9之晴標題産物（136. 9克，0. 462 莫耳）於無水四氳呋喃（3. 5升）之攪拌混合物中，以 1小時期逐滴加入1. 0M氫化鋁鋰（LAM) ~於四氫呋 喃（693«升，0. 693某耳）之溶液。反應迺流加 衣紙張又度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼广23 一 81.9.25 000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂. 線. 經濟部中央標準屬員工消費合作社印製 ^ί5β§θ215090 A6 一 B6 五、發明説明（22) 熱6小時，再於環境溫度下攪拌1 8小時，且最後小心逐 滴加入水/四氫呋喃（26毫升及30毫升），15%氩 氧化銷水溶液（26毫升）及水（80毫升）以中止。混 合物攪拌0. 5小時。加無水硫酸鈉（400克），且濾 出無機塩。濾塊以四氫呋喃（800毫升）及二氛甲烷（ 1升）洗滌。洗液混合，加上濾液，且生成的溶液再真空 濃縮以得呈淺黃固體之本標題化合物（131. 9克， 95%産率）。TLC Rf (二氣甲烷/甲醇/濃氨水 )=9:1:0. 1，v. / v/ v;鈾酸碘噴霧）： 0 . 2 8 〇 i3CNMR (CDCJ?3) δ 1 6 4. 0, 1 6 1. 1, 129.4, 1 2 2. 2, 122.1, 116.2,110.4,61.7, 60. 2, 54. 2, 53. 8,48. 3, 39. 7 ,38.7,33.9,30.7,29.4〇 剪備1 1 旋光性（7S, 9aS) — 7 — （2 —胺乙基）一2 — （ 苯並〔d〕異噂唑一 3 —基）全氫一 1H-吡啶並〔i, 2 — a〕吡嗪 製備10的外消旋揉題胺（13 1. 5克， 0. 438毫升）溶於迴流乙酵中（2. 4升）。加入s 一 （+ )杏仁酸（66. 6克，0. 438莫耳），生成 木纸張尺度逯用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0父297公踅广24- 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. i mm 215090 A6 B6 經濟部中夬棣準馮W工消费合作社印* 五、發明説明（23) 澄淸液醱，令其缓慢冷卻且置環境溫度下18小時。無色 結晶沈澱濾出，濾塊以3 0 0毫升二乙醚洗三次。真空乾 燥後可得92. 6克無色結晶（部份溶解）塩；m. p. 205 — 2 1 〇υ。金部樣品再於乙酵中（1. 8升）迴 流1小時，生成溶液一懸液，經冷卻至琛溫後予以過濾。 以二份各300毫升之二乙醚洗濾塊，再於真空乾燥以生 成75. 6克無色结晶埴；m. ρ. 214 — 217*C。 對光學解析進一步進行，且分離出呈S_ ( + )—杏仁酸 塩之（7S, 9aS) _ ( —）對映釅。再次，全部樣品 於乙醇（1. 0升）中迴流〇. 5小時，冷卻至琛溫並令 其靜置18小時。過濾及以二乙醮洗濾塊，經真空乾燥後 可得66. 3克無色結晶；mp216 — 218t!。上述 之結晶過程，利用1升乙醇為結晶溶劑，重覆5次以上以 得45. 1克的（7s，9aS) — （一）_對映鼸，經 解析之S—( + ) —杏仁酸塩，mp223 — 22410。 全部樣品溶於二相的二氣甲烷（2. 5升）/水（1. 4 升）混合物中。pH調至9 (飽和的硪酸納水溶液）。分 層，且水層以2升新鮮的二氣甲烷萃取。以無水硫酸納真 空濃縮後，可得到本標題化合物，具有7， 9a—氣取代 基，反式（29. 9克，45. 4%産率）呈無色無晶形 固艨。〔ct〕fl-86.5lC (c = 3· 73，二氣甲烷 ),;3CNMR (CDC$3) δ :和外消旋胺是相同的 〇 外消旋（土）一胺至本例7S, 9aS — （_)胺之 衣紙張又度適用中困國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛）-25 - 81.9.25.000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝· 訂· .線. ^^t^W5090 A6 ---- ---B6_ 五、發明説明（24) 光學解析，可以利用其對掌性Mosher醛胺衍生物與其 7R, 9aR - ( + )對映髏之相當衍生物之iSFNMR 比較研究證實。單晶X—射線繞射研究，由後者之Mosher 醯胺衍生物可確實本發明標題産物之絶對立體化學。 製備1 2 旋光性（7S, 9aS) -2 - （苯並〔d〕異噂唑一 3 一基）全氫一7 — （2 — （3, 3 —四亞甲基戊二醛亞肢 )乙基）一1H —吡皖並〔1, 2 — a〕吡嗪 製備1 1 7S, 9aS - （一）一胺檫題産物（ 1. 53克，5. 09毫莫耳）及3, 3—四亞甲基戊二 醉（0. 9 4 克，5. 59毫莫耳，Aldrich Chemical

Co.)於二甲苯（60毫升，沸騰範画1 39-1440 之混合物於1501下摄拌加熱15分。二甲苯於真空下 小心除去（會發生相當的曝裂）可生成粗製的非環化酸一 醛胺，呈褐色固體〔TLC Rf (二氛甲烷入甲醇=9 :lv/v;鉑酸碘噴耪）；0.45〕其夠純勿需純化 可形成醛胺。全部樣品於100-1 10Ό之醋酐（42 毫升）中規拌加熱2. 5小時。反應混合物真空下濃縮以 生成固髏殘留物，其分配於充份攪拌之二氱甲烷/水（分 別為60毫升及50毫升）混合物，pH調至9. 5 (飽 和的磺酸鈉水溶液）。分相，且水相以等鼸積新~鮮的二氯 甲烷萃取。混合的有機萃取物真空濃縮可得黃色固髏。全 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 線 經 濟 部 中 央 揉 準 Μι Ά X 消 費 合 作 杜 印 製 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4规格（2】0 X 297公穿）-26 _ 81.9.25,000 A6 B6 215090 五、發明説明（25) 部樣品之快速層析（30克，矽膠，32 — 63孔篩；先 以二氣甲烷溶離再加甲酸以增加溶離条統之極性，最终為 二氣甲烷/甲醇=97 : 3 (v/v)),可得純的（ TLC於各溶離条中撿視；高鏟酸鉀噴霧）標題化合物， 呈無色無晶形固體（1. 40克，6 1%産率）， 〔α 一4.6。 （c = 2.3,二氣甲烷），TLC Rf (乙酸乙酯；高錳酸鉀噴霧）：0. 25。 HRMS m/z450, 2639 (m,

CzeHjiOjN^) ϊ i3CNMR (C Ώ C ίί 3) δ 172. 1, 1 6 4. Ο , 161. 1, 129. 5, 12 2. 2 (2) , 116. 2, 110. 5 , 61. 3, 60. 2, 54. 2, 53. 8, 4 8 . 2 ,44.9,39.5,37.5,37.4, 34. 2，32. 6, 30. 4, 29. 3, 2 4 . 2 2 3 0毫克無晶形産物自異丙酵（2毫升）中結晶二 次，可得150毫克（65· 2%産率）之無色晶體；m • P. 1 57 — 1 58t：。無晶形及結晶物質之分光特性 及旋光性是相同的。利用對掌性AGP (α, —糖蛋白） 管柱展開對映體選擇，定量，高性能液醱層析（HPLC )分析（移動相：0. 0 1Μ磷酸二氫鉀/乙睛>二甲基 苯胺=900:100:〇· 2;流速：〇· 9毫升/分 衣紙張尺廑適用中Β困家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公発广27 — (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂. •線. 鱷濟部中央櫺準局負工消費合作社印« 81.9.25,000 -^^315090 五、發明説明（26) ;紫外光1"1?1^0：偵測器定於2 15毫徹米波長）。以此 分析，發現標題化合物産物之光學純度295%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印絮 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297么'兌广— 81.9.25,000

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件1 ( a ) 第81 106530號專利申請案 中文申猜專利範園修正本 民國8 2年8月呈 1 · 一種式（I )化合物 0 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本K)

   (丨） 裝· 訂. 經濟部中央標準局S工消费合作社印轚 其中R是氫： 其中於2 a位置之立體化學是R或S ; 及其藥學上可接受之酸加成塩。 2 . —種不對映立餹異構混合物，其含有申請利範園 第1項之化合物，其中R是氫，具2aR、7S、9aS 立體化學，及含有申請專利範圍第1項化合物，其中R是 氫，具有2aS，7S，9aS立體化學。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R是氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） W 一 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 ，具有2 aR，7S，9 aS立雔化學，該化合物實質上 不含任何其之不對映立髏異構物。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R是氮 ，具有2 aR，7S，9 aS立髗化學，該化合物實質上 不含任何其之不對映立髖異構物。 5 ·—種於人類個體中治療精神失調症之藥學組成物 ，其含有舒解神經緊張有效劑量之根據申請專利範園第1 項之化合物及藥學上可接受之載髋。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ 訂· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公发）