TW202346287A - 用於降解布魯頓氏酪胺酸激酶之嘧啶 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式(I)之化合物
；
其中R
1、R
2、R
3、R
4A、R
4b、及R
5係如本文所定義；及其醫藥上可接受之鹽，其可用作治療CLL之藥劑。
Description
布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, Btk)係在造血細胞類型中表現之關鍵信號傳導酶。Btk在將細胞表面B細胞受體(B-cell receptor, BCR)刺激連接至下游胞內反應之B細胞信號傳導路徑中發揮必需作用。Btk係B細胞發育、活化、信號傳導及存活之關鍵調節劑(Kurosaki,
Curr Op Imm,2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg,
Curr Op Imm2000, 282-288)。另外，Btk在其他造血細胞信號傳導路徑中發揮作用，例如巨噬細胞中類鐸受體(Toll like receptor, TLR)及細胞介素受體介導之TNF-α產生、肥大細胞中之IgE受體(FcεRI)信號傳導、B譜系淋巴樣細胞中之Fas/APO-1凋亡信號傳導之抑制、及膠原蛋白刺激之血小盤聚集。參見例如C. A. Jeffries, et al., (2003),
Journal of Biological Chemistry278:26258‑26264；N. J. Horwood,
et al., (2003),
The Journal of Experimental Medicine197:1603-1611；Iwaki
et al. (2005),
Journal of Biological Chemistry280(48):40261-40270；Vassilev
et al.(1999),
Journal of Biological Chemistry274(3):1646-1656、及Quek
et al. (1998),
Current Biology8(20):1137-1140。目前，Btk抑制劑正在研製。作為抑制之替代方案，Btk之蛋白質水解降解可不僅藉由阻斷BCR信號傳導，而且藉由減少來自細胞本身之Btk蛋白之存在來影響B細胞功能。Btk蛋白之減少將減少Btk激酶活性並且減少Btk之任何蛋白質相互作用或支架功能。因此，醫療需要發展Btk降解劑。
在某些實施例中，本文提供化合物經由泛素蛋白質水解路徑誘導Btk之蛋白質水解降解。
在某些實施例中，提供式(I)之化合物：
(I)
其中
R
1係選自由氫、C
1-C
3烷基、CN、C
1-C
3鹵烷基、鹵基、CH
2OCH
3、CH
2OH、及CH
2CN所組成之群組；
R
2及R
3係各自獨立地選自由氫及鹵基所組成之群組；
R
4a及R
4b係各自獨立地選自由氫、C
1-C
3烷基、及CH
2OCH
3所組成之群組；及
R
5係選自由氫、鹵基、及C
1-C
3烷基所組成之群組；
或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
1係選自由下列所組成之群組：氫、C
1-C
3烷基、CN(氰基)、C
1-C
3鹵烷基、鹵基、CH
2OCH
3；CH
2OH；及CH
2CN，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係C
1-C
3烷基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係CN，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係C
1-C
3鹵烷基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係CF
3，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係Cl，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係F，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係CH
2OCH
3，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係CH
2OH，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係CH
2CN，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
2係選自由氫及鹵基或其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。在某些實施例中，R
2係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
2係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
2係F，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
3係選自由氫及鹵基或其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。在某些實施例中，R
3係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
3係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
3係F，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
4a及R
4b係各自獨立地選自由氫、C
1-C
3烷基、及CH
2OCH
3，或其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。在某些實施例中，R
4a係氫且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係氫且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係甲基且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係氫且R
4b係乙基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係乙基且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係甲基且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係氫且R
4b係異丙基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係異丙基且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係氫且R
4b係CH
2OCH
3，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
4a係CH
2OCH
3且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
5係選自由氫、鹵基及C
1-C
3烷基，或其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。在某些實施例中，R
5係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係F，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係Cl，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
1係甲基且R
2係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基、R
2係氫，且R
3係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基、R
2係氫、R
3係氫、R
4a係氫，且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基、R
2係氫、R
3係氫，且R
5係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基、R
4a係氫且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
2係氫、R
4a係氫且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
3係氫、R
4a係氫，且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
5係氫、R
4a係氫，且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係氫、R
4a係氫、R
4b係甲基，且R
3係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係氫、R
4a係氫、R
4b係甲基，且R
3係氫且R
2係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係氫、R
4a係氫、R
4b係甲基、R
3係氫，且R
1係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
1係甲基且R
3係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基且R
3係F，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基且R
2係鹵基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
1係甲基且R
2係F，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，R
5係鹵基、R
4a係氫，且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係F、R
4a係氫，且R
4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係鹵基、R
4a係甲基，且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係F、R
4a係甲基，且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係鹵基、R
4a係氫，且R
4b係乙基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係F、R
4a係氫，且R
4b係乙基，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係鹵基、R
4a係乙基，且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，R
5係F、R
4a係乙基，且R
4b係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑之組合。
在某些實施例中，提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含治療有效量的：
，或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑之組合。
在某些實施例中，化合物係：
、或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物係：
。
在某些實施例中，化合物係以下之醫藥上可接受之鹽：
在某些實施例中，化合物係3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷(diazinan)-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物係3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺。
在某些實施例中，化合物係以下之醫藥上可接受之鹽：在某些實施例中，化合物係3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺。
在某些實施例中，化合物係選自由下列所組成之群組：
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
2 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
3 3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
4 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
5 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
6 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
7 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
8 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
9 3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
10 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
11 3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
12 3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
13 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(丙-2-基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
14 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{2-氯-4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
15 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；
16 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-三氟甲基)苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；及
17 3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-氟苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
用語定義
如說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非有相反說明，否則以下用語具有所指示之含義。
應注意，除非上下文另有明確指示，否則如本說明書及預期申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」、及「該(the)」皆包括複數指稱。因此，例如參考「化合物(a compound)」包括單個化合物以及一或多種相同或不同化合物。
在一些情況下，部份中之碳原子數由字首「C
x-C
y」指示，其中x係該取代基中之碳原子的最小數且y係其最大數。因此，例如「C
1-C
3烷基(C
1-C
3alkyl)」意指含有1至3個碳原子之烷基取代基。
除非另有說明，否則如本文所用之用語「烷基(alkyl)」係指具有一個、兩個、三個、四個、五個、或六個碳原子之飽和、直鏈或支鏈烴鏈自由基。用語「C
1-C
3烷基(C
1-C
3alkyl)」係指具有一個、兩個、或三個碳原子之烷基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基及類似物。在某些實施例中，烷基係甲基。在某些實施例中，烷基係乙基。在某些實施例中，烷基係丙基。在某些實施例中，烷基係異丙基。
如本文所用，用語「鹵基(halo)」意指Cl（氯）、Br（溴）、I（碘）、及F（氟）。在某些實施例中，鹵基係選自由Cl或F所組成之群組。在某些實施例中，鹵基係Cl。在某些實施例中，鹵基係F。
如本文所用，用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文所定義之烷基，其中一或多個氫原子被鹵基置換。作為實例，用語「C
1-C
3鹵烷基(C
1-C
3haloalkyl)」係指具有一個、兩個或三個碳原子之鹵烷基。在某些實施例中，一個、兩個或三個氫原子可各自被氟基置換。鹵烷基之實例係三氟甲基或CF
3。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物包含經由連接子連接之兩個配體。第一配體能夠結合Btk。第二配體能夠募集泛素連接酶。在某些實施例中，泛素連接酶係E3連接酶。在某些實施例中，E3泛素連接酶係小腦(cereblon, CRBN)且/或包含小腦(CRBN)。在某些實施例中，第二配體能夠募集CRBN。在某些實施例中，第二配體能夠結合CRBN。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠結合Btk且能夠募集包含小腦之泛素連接酶。在某些實施例中，本文所揭示之化合物募集E3連接酶至Btk且引起泛素蛋白酶體系統(UPS)對Btk之接近誘導泛素化及降解。在某些實施例中，本文所揭示之化合物能夠結合Btk且經由降解減少細胞中之Btk量。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物可用於治療慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)。例如，本文所描之化合物可用於藉由經由泛素蛋白質水解路徑降解患者中之Btk來治療CLL。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物會降解表達Btk
C481S之細胞株中之Btk
C481S蛋白（具有C481突變之Btk蛋白）。
在某些實施例中，提供一種治療罹患CLL之患者之方法，該方法包含向該患者投予式(I)之化合物。
在某些實施例中，提供用於治療CLL之方法，該方法包含向有需要之對象投予治療有效量的式(I)之化合物。
片語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指合理醫學判斷範疇內適用於與人體及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激、過敏反應等且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。
如本文所用，用語「對象(subject)」係指人類。用語「人類(human)」、「患者(patient)」、及「對象(subject)」在本文中可互換使用。
如本文所用，用語「治療(treat)」、「治療(treating)」、及「治療(treatment)」係指減輕或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
片語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指當投予治療特定對象或對象群體時，足以防止或在某種程度上減輕所治療之病況或病症之一或多種症狀之發展的化合物或其醫藥上可接受之鹽的量。在某些實施例中，該量有效地降解患者中之Btk。
一般合成
結合以下合成方案及方法可更好地理解本揭露之化合物，該等方案及方法說明可用來製備化合物之手段。以方案1-方案5顯示代表性程序，但不限於此。在方案1-方案5中，變數R
1、R
2、R
3、R
4、及R
5可如本文所述。藉由使用ACD/Name 2021.1.3（檔案版本N15E41，建構123232，2021年7月7日）軟體程式及/或藉由使用作為CHEMDRAW
®專業v.20.1.1.125之部分的Struct=Name命名演算法來命名本發明之最終化合物。中間物使用CHEMDRAW
®專業v.20.1.1.125來命名。
本發明之化合物可根據下文所闡述之方案製備。
方案1
方案1說明用於製備經取代之1-苯基二氫嘧啶-2,4(1
H,3
H)-二酮建構組元
1-6的方法。如本文所述，化合物
1-1上的取代基R
5可係鹵基、氫或C
1-C
3烷基。在咪唑存在下化合物
1-1與三級丁基二甲基氯矽烷之反應可提供化合物
1-2。化合物
1-2用熱量與丙烯酸之反應可形成化合物
1-3。化合物
1-3可與經加熱之乙酸反應以產生化合物
1-4。化合物
1-4可用HCl水溶液處理以提供中間物
1-5。中間物
1-5可在咪唑存在下用碘處理然後用Ph
3P處理以提供碘化合物
1-6，或者其可用CBr
4處理然後用Ph
3P處理以提供溴化合物
1-6。
方案2
方案2说明用於製備經取代之建構組元
2-7的方法。經取代之苯甲醛
2-1與(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
2-2之反應可提供化合物
2-3，其中R
1、R
2、及R
3可如本文所述。在格氏反應條件下使化合物
2-3與CH
3MgBr反應可得到中間物
2-4。使用雙(頻哪醇合)二硼及鈀催化劑，中間物2
-5可由中間物
2-4 合成。胺
2-6可由中間物
2-5使用強酸或碘移除三級丁基亞磺醯基來製備。雜芳基甲醯胺建構組元
2-7可由胺
2-6與3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯直接合成。
方案3
如方案3所示，建構組元
3-4可由化合物
3-3藉由氫化或硝基還原反應製備，其中R
4a及R
4b如本文所述。中間物化合物
3-3可由2-硝基-5-鹵代吡啶化合物
3-1及經取代之哌𠯤化合物
3-2藉由S
NAr反應或Buchwald-Hartwing交叉偶聯反應製備。
方案4
式
4-5中間物之一般合成如方案4所示，其中R
1、R
2、R
3、R
4A、及R
4b可如本文所述。中間物
4-2可經由建構組元2-7與4,6-二氯嘧啶
4-1之Suzuki反應來製備。中間物
4-4可由化合物4-2經由與經取代之2-胺基吡啶化合物
3-4之Buchwald-Hartwing交叉偶聯反應製備。三級丁氧羰基保護基可用鹽酸或三氟乙酸裂解，得到建構組元
4-5。
方案5
式
5-4之目標化合物的一般合成如方案5所示，其中R
1、R
2、R
3、R
4A、R
4b、及R
5可如本文所述。碘或溴建構組元1
-6可經由使用碘化鈉及鹼諸如
N,N-二異丙基乙胺之烷基化反應而與中間物
4-5反應，以提供目標化合物
5-4。
可理解，如實例部分中所說明之合成方案及具體實例是說明性的，並且不應被理解為限制如所附申請專利範圍中所定義之本披露之範疇。合成方法及具體實例之所有替代、修改及等同物均包括在申請專利範圍之範疇內。
以下實例可用於說明性目的，並且不應被視為縮小本披露之範疇。
例示性式(I)之化合物包括但不限於下表1中所示之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
表1.例示性化合物
實例
| 實例 | 化合物結構 |
| 1 | |
| 2 | |
| 3 | |
| 4 | |
| 5 | |
| 6 | |
| 7 | |
| 8 | |
| 9 | |
| 10 | |
| 11 | |
| 12 | |
| 13 | |
| 14 | |
| 15 | |
| 16 | |
| 17 | |
| 18 | |
| 19 |
| 縮寫 | 定義 |
| NMR | 核磁共振 |
| S | 單峰 |
| br s | 寬單峰 |
| D | 雙重峰(duplet)或雙重峰(doublet) |
| br d | 寬雙重峰 |
| br dd | 寬雙重雙重峰 |
| M | 多重峰 |
| T | 三重峰 |
| br t | 寬三重峰 |
| Td | 三重雙重峰 |
| Q | 四重峰 |
| Qd | 四重雙重峰 |
| Dd | 雙重雙重峰 |
| Dt | 雙重三重峰 |
| Dq | 雙重四重峰 |
| Ddd | 雙重雙重雙重峰 |
| Dtd | 雙重三重雙重峰 |
| Quin | 五重峰 |
| mL | 毫升 |
| µL | 微升 |
| L | 升 |
| G | 克 |
| Mg | 毫克 |
| Mol | 莫耳 |
| Mmol | 毫莫耳 |
| mM | 毫莫耳 |
| M | 莫耳濃度（莫耳/升） |
| µM | 微莫耳 |
| N | 當量濃度（等效/升） |
| Ppm | 百萬分點 |
| Psi | 每平方英吋磅 |
| HPLC | 高壓液相層析法 |
| LC/MS或LCMS | 液相層析法-質譜法 |
| MS | 質譜法 |
| ESI | 電灑游離 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| BSA | 牛血清白蛋白 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| DTT | 二硫蘇糖醇 |
| HEPES | （4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸） |
| IC 50 | 半最大抑制濃度 |
| DC 50 | 半最大降解濃度 |
| UV | 紫外線 |
| TLC | 薄層層析法 |
| Mm | 毫米 |
| Μm | 微米(micrometer)（微米(micron)） |
| MHz | 百萬赫 |
| Nm | 奈米 |
| ℃ | 攝氏度 |
| m/ z | 質荷比率 |
| pH | 氫指數 |
| Pd/C | 鈀碳 |
通過製備性HPLC獲得之最終化合物可能已經通過凍乾濃縮。最終實例通常純化至≥95%純度，如由HPLC及LCMS在254 nm下判定。在Bruker Avance
™III 400 MHz NMR光譜儀或Bruker Ascend
™500 MHz NMR光譜儀上記錄
1H NMR譜。作為內部參考，化學位移(δ)報告為相對於殘留未氘化溶劑的百萬分點(ppm)。
實例1
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例1A
(
S,
E)-
N-(4-溴-2-甲基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在環境溫度下向5 L反應器中加入硼酸三異丙酯(1.50 L, 6.53 mol)、4-溴-2-甲基苯甲醛(1.00 kg, 5.02 mol)、及(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(669 g, 5.53 mol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。以相同規模重複反應兩次。向三批之組合反應混合物加入水(10.0 L)，且將混合物用乙酸乙酯(4.0 L×2)萃取，用鹽水(5.0 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物在石油醚(5.0 L)中磨碎2小時並過濾。用石油醚洗滌濾餅，並在減壓下乾燥濾餅以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 8.79 (s, 1H), 7.77 (d,
J=6.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d,
J=6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.27 (s, 9H) ppm。
實例1B
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向50 L反應器中加入二氯甲烷(20.0 L)及實例1A (1.00 kg, 3.31 mol)。將混合物在-20℃下冷卻。在-20℃下逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，1.65 L, 4.96 mol）。然後，將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，並向其中加入飽和NH
4Cl水溶液(5.0 L)。將有機相分離，用二氯甲烷(3.0 L×2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5.0 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮且殘餘物在石油醚中磨碎。藉由過濾隔離粗材料，用石油醚洗滌，且在減壓下乾燥。重複相同反應五次以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.38-7.31 (m, 3H), 5.33 (d,
J=5.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d,
J=5.2 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z318.0, 320.0 (M+H)
+。
實例1C
(
S)-2-甲基-
N-((
R)-1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
在環境溫度下，向5 L反應器中加入實例1B (600 g, 1.89 mol)、二㗁烷(3.6 L)、雙(頻哪醇合)二硼(600 g, 2.36 mol)、乙酸鉀(370 g, 3.77 mol)及Pd(dppf)Cl
2（[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，23.0 g，0.07 mol）。將混合物用氮氣脫氣，並在氮氣下在85℃下攪拌8小時。以相同規模重複相同反應四次。五批之組合反應混合物通過矽藻土過濾，且濾餅用乙酸乙酯(0.5 L × 3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮且使用石油醚及乙酸乙酯使殘餘物進行矽石快速管柱層析以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.58-7.38 (m, 3H), 5.31 (d,
J=4.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (d,
J=6.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z366.2 (M+H)
+。
實例1D
(
R)-1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙胺
在20℃下，向3 L反應器中加入實例1C (250 g, 680 mmol)及乙酸乙酯(750 mL)。將混合物冷卻至0℃。在0℃下，向混合物中加入氯化氫/乙酸乙酯(4 M, 750 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。過濾混合物，將固體產物在乙酸乙酯中磨碎，過濾，並在減壓下乾燥，得到作為鹽酸鹽的粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：8.62 (br s, 3 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 4.51-4.54 (br d,
J= 5.2 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.46 (d,
J= 6.8 Hz, 3 H), 1.28 (s, 12 H) ppm。MS (ESI)
m/
z262.1 (M+H)
+。
實例1E
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例1D (20 g, 77 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(31.0 g, 168 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中加入三乙胺(64.0 mL, 459 mmol)。將混合物在65℃下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮以移除乙醇。向混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取混合物（三次）。將合併之有機層用飽和氯化銨水溶液（一次）及鹽水（一次）洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供粗材料。將粗材料藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚及乙酸乙酯洗提以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.83 (d,
J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 5.28 (quin,
J=7.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d,
J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 12H) ppm。MS (ESI)
m/
z414.3 (M+H)
+。
實例1F
4-(2-(三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯胺
在環境溫度下，向3 L反應器中加入2-(4-胺基苯基)-乙烷-1-醇(176 g, 1.28 mol)、
N,N-二甲基甲酰胺(1.8 L)、咪唑(91.7 g, 1.35 mol)、及三級丁基二甲基氯矽烷(222 g, 1.48 mol)。將混合物在環境溫度下攪拌6小時。向混合物中加入乙酸乙酯(500 mL)及水(300 mL)。將有機相分離，用鹽水(300 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且使殘餘物經受快速管柱層析(用石油醚及乙酸乙酯洗提)以得到標題化合物。MS (ESI)
m/
z252.2 (M+H)
+。
實例1G
3-((4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)苯基)胺基)丙酸
將實例1F (196 g, 0.78 mol)加入3 L反應器中。向混合物中加入甲苯(1.4 L)及丙烯酸(67.4 g, 0.94 mol)。將反應混合物在氮氣下在110℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮至乾燥以提供粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z324.2 (M+H)
+。
實例1H
乙酸4-(2,4-二側氧四氫吡啶基-1(2
H)-基)苯乙酯
向粗實例1G (252 g, 0.78 mol)中加入乙酸(1.8 L)及尿素(46.8 g, 0.78 mol)。將反應混合物在氮氣下在110℃下攪拌12小時並冷卻至環境溫度。向混合物中加入水(600 mL)及乙酸乙酯(600 mL)。將有機相分離，且用乙酸乙酯(600 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮至乾燥以提供粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z277.1 (M+H)
+。
實例1I
1-(4-(2-羥乙基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1
H,3
H)-二酮
向粗實例1H (176 g, 0.63 mol)中加入6 N HCl水溶液(1.23 L, 7.39 mol)，並在環境溫度下攪拌混合物6小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，且殘餘物用乙醇/乙酸乙酯(250 mL/250 mL)磨碎30分鐘。藉由過濾隔離該材料並在真空下乾燥以提供粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z235.1 (M+H)
+。
實例1J
1-(4-(2-碘乙基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1
H,3
H)-二酮
向250 mL燒瓶中加入實例1I (10.0 g, 0.04 mol)及二氯甲烷(100 mL)。在冰浴中，以小份加入碘(16.3 g, 0.06 mol)，接着以小份加入Ph
3P (16.8 g, 0.06 mol)，接着以小份加入咪唑(4.36 g, 0.06 mol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。以相同規模並行重複相同反應七次。將八批之反應混合物合併且倒入水(800 mL)及乙酸乙酯(800 mL)之混合物。劇烈攪拌後，將有機相分離，過濾，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.72 (m, 2H) ppm。MS (ESI)
m/
z345.0 (M+H)
+。
實例1K
(S)-3-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在20℃下，向5-氯-2-硝基吡啶(30 g, 189 mmol)在甲苯(600 mL)中之溶液中加入(
S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(37.9 g, 189 mmol)、磷酸鉀(60.2 g, 284 mmol)及(
R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(5.89 g, 9.46 mmol)。將反應容器抽空並用氬氣回填三次，並在20℃下一次性加入乙酸鈀(II) (2.124 g, 9.46 mmol)。接著將容器抽空且再次用氬氣回填三次。將反應混合物溫熱至90℃且在氬氣氛圍下在90℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石快速管柱純化殘餘物(用四氫呋喃在石油醚中洗提從0%至50%)以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 8.11-8.26 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.14-3.29 (m, 2 H), 3.06 (br s, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.63 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z323.2 (M+H)
+。
實例1L
(
S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將實例1K (70 g, 217 mmol)加入Pd/C (10 wt%，46.2 g, 43.4 mmol)之四氫呋喃(700 mL)懸浮液中，並在氫氣(15 psi)下在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。以相同規模重複相同反應。將合併之反應混合物通過矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將材料用石油醚及乙酸乙酯磨碎，過濾所得固體且在真空下乾燥濾餅以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.63 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 3.55 (br d, J=11.38 Hz, 1 H), 3.39 (br d, J=5.13 Hz, 2 H), 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.90 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.75 (d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z293.2 (M+H)
+。
實例1M
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例1E (10 g, 24.19 mmol)及4,6-二氯嘧啶(7.21 g, 48.4 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物中加入磷酸鉀(10.27 g, 48.4 mmol)於水(100 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下使用氮氣流脫氣，並在N
2下向混合物加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.885 g,1.210 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。將混合物冷卻，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法純化殘餘物，用四氫呋喃/石油醚洗提以提供粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z400.1 (M+H)
+。
實例1N
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在20℃下，向實例1L (25 g, 86 mmol)於1,4-二㗁烷(500 mL)中之溶液中加入實例1M (34.2 g, 86 mmol)、Cs
2CO
3(55.7 g, 171 mmol)及(9,9-二甲基-9
H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦基) (4.95 g, 8.55 mmol)。將反應容器抽空且用氬氣回填，且重複該過程三次。其後，在氬氣下加入（(三(二亞苄基乙酮)二鈀(0)）(3.91 g, 4.28 mmol)。將反應容器抽空且用氬氣回填，且重複該過程三次。將反應混合物加熱至100℃且在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，經由矽藻土墊過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法純化殘餘物，用四氫呋喃/石油醚洗提以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.02 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.13, 2.88 Hz, 1 H), 5.33 (quin, J=7.13 Hz, 1 H), 3.73 - 3.92 (m, 2 H), 3.60 (br d, J=11.51 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.16 (br d, J=11.88 Hz, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.88 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z656.2 (M+H)
+。
實例1O
3-(三級丁基)-
N-((
R)-1-(2-甲基-4-(6-((5-((
S)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例1N (32 g, 48.8 mmol)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於二㗁烷中，300 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物過濾以隔離粗材料，在真空下乾燥。用水(300 mL)稀釋粗材料，並向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以調節pH至8。用乙酸乙酯萃取混合物（兩次），用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.00 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.00 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 7.79-7.89 (m, 2 H), 7.71 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H) 5.33 (quin, J=7.12 Hz, 1 H) 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 3.08-3.17 (m, 1 H), 2.89-3.06 (m, 3 H), 2.74-2.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z556.2 (M+H)
+。
實例1P
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例1O (24.7 g, 44.5 mmol)於乙腈(500 mL)中之溶液中加入實例1J (18.36 g, 53.3 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(46.6 mL, 267 mmol)及碘化鈉(19.99 g, 133 mmol)。接著將反應混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，倒入冰水中，並過濾。將濾餅用乙酸乙酯/四氫呋喃磨碎（兩次）。將材料在減壓下乾燥，以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.33 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 5.33 (br t, J=7.28 Hz, 1 H), 3.86 (br d, J=6.65 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.92 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.35 Hz, 1 H), 2.84 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 2.77 (br t, J=7.47 Hz, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 3 H), 2.56 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 1.51 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.27 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z772.2 (M+H)
+。
實例2
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例2A
(
R)-3-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤基-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1K之程序製備標題化合物，用(
R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯取代(
S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 8.13-8.24 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=9.32, 3.06 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.85-4.03 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=12.88 Hz, 2 H), 2.97-3.30 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.08 (d, J=6.50 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z323.2 (M+H)
+。
實例2B
(
R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1L之程序製備標題化合物，用實例2A取代實例1K。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.76, 2.75 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.56 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.40 (br s, 2 H) 3.17 (br s, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.76 (d, J=6.13 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z293.1 (M+H)
+。
實例2C
(
R)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1N之程序製備標題化合物，用實例2B取代實例1L。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.99 (s, 1 H), 9.87 (d,
J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d,
J=1.00 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 (br d,
J=9.16 Hz, 1 H), 7.60 (d,
J=8.66 Hz, 1 H), 7.45 (dd,
J=9.10, 2.82 Hz, 1 H), 5.33 (quin,
J=7.25 Hz, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 2 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 (s, 1 H), 2.52 (br s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d,
J=7.03 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d,
J=6.40 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z656.3 (M+H)
+。
實例2D
3-(三級丁基)-
N-((
R)-1-(2-甲基-4-(6-((5-((
R)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例1O之程序製備標題化合物，用實例2C取代實例1N。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.87 (d,
J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (d,
J=1.00 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.98 (d,
J=2.76 Hz, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 (br d,
J=8.66 Hz, 1 H), 7.60 (d,
J=8.66 Hz, 1 H), 7.41 (dd,
J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 5.26 - 5.40 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.52 (br d,
J=1.88 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d,
J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.96 (d,
J=6.53 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z556.4 (M+H)
+。
實例2E
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例1P之程序製備標題化合物，用實例2D取代實例1O。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.31 (br s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 9.87 (br d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 7.94 - 8.10 (m, 2 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 7.70 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9.16, 2.89 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 2.84 (br d, J=10.67 Hz, 1 H), 2.73 - 2.81 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.99 (d, J=6.40 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z772.2 (M+H)
+。
實例3
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例3A
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1K之程序製備標題化合物，用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯取代(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。MS (ESI)
m/
z309.2 (M+H)
+。
實例3B
4-(6-胺基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1L之程序製備標題化合物，用實例3A取代實例1K。MS (ESI)
m/
z279.3 (M+H)
+。
實例3C
(
R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例1N之程序製備標題化合物，用實例3B取代實例1L。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.90 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (br d,
J= 2.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (br d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.46 (br d,
J= 4.8 Hz, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.37 - 1.34 (m, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z642.4 (M+H)
+。
實例3D
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(2-甲基-4-(6-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例1O之程序製備標題化合物，用實例3C取代實例1N。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.01 (s, 1H), 9.89 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14-7.95 (m, 2H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.71 (br d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,
J=2.9, 9.1 Hz, 1H), 5.33 (quin,
J=7.1 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d,
J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z542.3 (M+H)
+。
實例3E
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例1P之程序製備標題化合物，用實例3D取代實例1O。
1H NMR（500 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.88 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H) 7.85-7.80 (m, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd,
J= 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, J = 8.3 Hz, 4H), 5.33 (p,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.76 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.79 (brs, 2H), 2.70 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.61 (brs, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.51 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z758.3 (M+H)
+。
實例4
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例4A
(
E)-2-(3-氟-4-硝基苯基)-
N,
N-二甲基乙烯-1-胺
將2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1.50 kg, 9.63 mol)及
N,N-二甲基甲醯胺-二甲基縮醛(1.72 kg, 14.5 moL, 1.92 L)於
N,N-二甲基甲醯胺(2.4 L)中之混合物脫氣並用氮氣吹掃三次，將混合物在氮氣下在120℃(內部讀數)下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗材料用石油醚/甲基三級丁基醚(1:1, 10.0 L)磨碎並過濾。將濾餅用石油醚/甲基三級丁基醚(1:1, 2.0 L)洗滌，並在真空下乾燥以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.92 (t,
J= 8.4 Hz, 1 H), 7.03 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.05 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H) ppm。
實例4B
2-(3-氟-4-硝基苯基)乙烷-1-醇
在環境溫度下，向鹽酸水溶液(4 M, 7.50 L)小份加入實例4A (1.00 kg, 4.76 mol)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時，並用2-甲基四氫呋喃(3.0 L × 7)萃取。將合併之有機相用鹽水(5.0 L)洗滌且用硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮至體積10 L，且在冰浴中冷卻。在冰浴中向混合物中小份加入氫硼酸鈉(214 g, 5.68 mol)，並在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時。將混合物在冰浴中冷卻，並用0.5 N鹽酸水溶液(5.0 L)淬滅。將有機相分離，用鹽水(3.0 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供粗標題化合物。
實例4C
三級丁基(3-氟-4-硝基苯乙氧基)二甲基矽烷
在環境溫度下，向粗製實例4B (660 g, 3.56 mol)及咪唑(364 g, 5.34 mol)於四氫呋喃(4.4 L)中之混合物中分份加入三級丁基二甲基氯矽烷(804 g, 5.34 mol, 654 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌12小時，藉由加入水(3.0 L)淬滅，且用乙酸乙酯(3.0 L)稀釋。將有機層分離，用鹽水(5.0 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮。使殘餘物進行矽石快速管柱層析（石油醚及乙酸乙酯）以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.92-8.05 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.09 (s, 6H) ppm。
實例4D
4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯胺
在25℃下，向Pd/C (2.346 g, 2.204 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之懸浮液中加入實例4C (5.5 g, 18.37 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，且在減壓下在40℃下濃縮濾液，得到標題化合物。MS (ESI)
m/
z270.1 (M+H)
+。
實例4E
3-((4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯基)胺基)丙酸
向實例4D (2.5 g, 9.28 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中加入丙烯酸(0.802 g, 11.13 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至20℃且在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z342.1 (M+H)
+。
實例4F
乙酸4-(2,4-二側氧四氫吡啶基-1(2
H)-基)-3-氟苯乙酯
向實例4E (3 g, 8.78 mmol)於乙酸(30 mL)中之溶液中加入尿素(1.583 g, 26.4 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至20℃且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC（Phenomenex Luna
®C18管柱，50*250 mm，10 µm，使用0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）純化粗材料，以提供標題化合物。MS (ESI)
m/
z295.1 (M+H)
+。
實例4G
1-(2-氟-4-(2-羥乙基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1
H,3
H)-二酮
在20℃下，向實例4F (1.1 g, 3.74 mmol)於水(1 mL)中之溶液中加入濃鹽酸(37%, 1 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物。MS (ESI)
m/
z253.1 (M+H)
+。
實例4H
1-(4-(2-溴乙基)-2-氟苯基)二氫嘧啶-2,4(1
H,3
H)-二酮
在0℃下，向實例4G (0.3 g, 1.189 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中加入CBr
4(0.789 g, 2.379 mmol)，隨後加入Ph
3P (0.624 g, 2.379 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下在40℃下濃縮。藉由矽石快速管柱層析（乙酸乙酯/石油醚，0-100%）使殘餘物純化，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.47 (s, 1H), 7.37 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d,
J= 11.2 Hz, 1H), 7.16 (br d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.77 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t,
J= 6.8 Hz, 2H) ppm。MS (ESI)
m/
z315.0, 317.0 (M+H)
+。
實例4I
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例1O (80 mg, 0.14 mmol)於
N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中加入實例4H (54 mg, 0.17 mmol)、碘化鈉(65 mg, 0.43 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(56 mg, 0.43 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度且過濾。將濾液直接進行反相製備型HPLC以提供標題化合物（Gilson GX-281系統，Waters
™Xbridge C18管柱，30 ×100 mm ×10 µm，10 mM碳酸氫銨/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.46 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.89 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.21, 2.85 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=11.62, 1.53 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.11, 1.53 Hz, 1 H), 5.33 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=11.84 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J=9.32 Hz, 1 H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.69 - 2.72 (m, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.36 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+)
m/
z790.3 (M+H)
+。
實例5
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例2D (100 mg, 0.18 mmol)於
N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中加入實例4H (68 mg, 0.22 mmol)、碘化鈉(81 mg, 0.54 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(70 mg, 0.54 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度且過濾。將濾液直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Gilson GX-281系統，Phenomenex Luna
®C18管柱，30 × 75 mm × 3 µm, 0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.45 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 9.88 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 5.24 - 5.44 (m, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 H), 3.69 (t, J=6.66 Hz, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 3 H), 2.71 (t, J=6.66 Hz, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 1.51 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI
+):
m/
z790.2 (M+H)
+。
實例6
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例6A
(
S)-3-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將5-氟-2-硝基吡啶(1.00 g, 7.04 mmol)及(
S)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.96 g, 9.15 mmol)溶解於
N,N-二甲基甲醯胺中，並加入碳酸鉀(2.92 g, 21.11 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮以移除大部分溶劑。將殘餘物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 8.21 (d,
J=2.88 Hz, 1 H), 8.15 (d,
J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 (dd,
J=9.32, 2.94 Hz, 1 H), 3.89 - 4.17 (m, 3 H), 3.82 (br d,
J=12.88 Hz, 1 H), 2.90 - 3.27 (m, 3 H), 1.47 - 1.69 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.90 (br s, 3 H) ppm。LC/MS (ESI
+):
m/
z337.0 (M+H)
+。
實例6B
(
S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將實例6A (2.0 g, 5.95 mmol)溶解於甲醇(200 mL)中。向混合物中加入Pd/C (10 wt%, 0.32 g, 3.0 mmol)。在環境溫度下使用氫氣球氫化反應混合物2天。將混合物通過矽藻土過濾，且將固體餅用甲醇及乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 7.59 (br d,
J=2.01 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 6.40 (d,
J=8.78 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 3.47 - 3.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.23 (m, 2 H), 2.85 (br d,
J=4.64 Hz, 2 H), 2.52 (br d,
J=1.88 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.35 (s, 1 H), 1.25 (br s, 1 H), 0.77 (br t,
J=7.22 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI
+):
m/
z307.2 (M+H)
+。
實例6C
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例1E (300 mg, 0.75 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中加入實例6B (253 mg, 0.83 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 34 mg, 0.038 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 43 mg, 0.075 mmol)及碳酸銫(489 mg, 1.50 mmol)。使用氬氣流將混合物脫氣且在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽石層析使用乙酸乙酯及石油醚純化，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.98 (s, 1 H), 9.89 (d,
J=7.78 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d,
J=8.66 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 5.33 (quin,
J=7.09 Hz, 1 H), 3.90 (br d,
J=11.04 Hz, 2 H), 3.60 (br dd,
J=6.53, 3.01 Hz, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 1 H), 1.51 (br d,
J=6.90 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 0.86 (br s, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z670.4 (M+H)
+。
實例6D
3-(三級丁基)-N-((
R)-1-(4-(6-((5-((
S)-2-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在環境溫度下，向實例6C (150 mg, 0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於二㗁烷中，3 mL）。將混合物攪拌2小時，在減壓下濃縮，用水(5 mL)稀釋，且用飽和碳酸鈉水溶液處理以將pH調節至8。將混合物用乙酸乙酯萃取（15 mL，三次），且有機相經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.94 (s, 1 H), 9.89 (d,
J=7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.92 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.60 (d,
J=8.66 Hz, 1 H), 7.37 (dd,
J=9.03, 2.89 Hz, 1 H), 5.33 (quin,
J=7.09 Hz, 1 H), 3.45 (br dd,
J=6.71, 2.45 Hz, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 4 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.75 (ddd,
J=13.61, 9.47, 7.40 Hz, 1 H), 1.51 (d,
J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 0.79 (t,
J=7.47 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z570.4 (M+H)
+。
實例6E
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
將實例6D (480 mg, 0.79 mmol)、實例1J (327 mg, 0.95 mmol)、
N,N-二異丙基乙胺(277 µL, 1.58 mmol)及碘化鉀(657 mg, 3.96 mmol)混合於
N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中。將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，用數滴甲酸淬滅，且直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Gemini
®AXA C18管柱，30 × 250 mm × 5 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（500 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.89 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.28 – 7.18 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.79 (ddt, J = 14.1, 7.8, 3.6 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 – 2.27 (m, 3H), 1.73 – 1.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z786.7 (M+H)
+。
實例7
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
將實例6D (120 mg, 0.21 mmol)、實例4H (100 mg, 0.32 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(184 µL, 1.05 mmol)及碘化鈉(95 mg, 0.63 mmol)在乙腈(2.4 mL)中混合。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻，用數滴甲酸淬滅，且直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Luna
®C18管柱，30 × 75 mm × 3 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.46 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.89 (d,
J=7.75 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.60 (d,
J=8.63 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 (t,
J=8.19 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 5.25 - 5.41 (m, 1 H), 3.68 (t,
J=6.63 Hz, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.00 (br t,
J=10.57 Hz, 1 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.81 (br d,
J=6.38 Hz, 2 H), 2.71 (br t,
J=6.63 Hz, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.47 (br s, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.51 (d,
J=7.00 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 0.81 (br t,
J=7.38 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z804.3 (M+H)
+。
實例8
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例8A
(
R)-3-乙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例6A之程序製備標題化合物，用(
R)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯取代(
S)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。LC/MS (ESI
+):
m/
z337.0 (M+H)
+。
實例8B
(
R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例6B之程序製備標題化合物，用實例8A取代實例6A。LC/MS (ESI
+):
m/
z307.2 (M+H)
+。
實例8C
(
R)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
根據用於實例6C之程序製備標題化合物，用實例8B取代實例6B。LC/MS (ESI+):
m/
z670.1 (M+H)
+。
實例8D
3-(三級丁基)-N-((
R)-1-(4-(6-((5-((
R)-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例6D之程序製備標題化合物，用實例8C取代實例6C。LC/MS (ESI+):
m/
z570.7 (M+H)
+。
實例8E
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例6E之程序製備標題化合物，用實例8D取代實例6D。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ 9.95 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 5.34 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z786.9 (M+H)
+。
實例9
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例9A
3,3-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將5-溴-2-硝基吡啶(5.68 g, 28.0 mmol)及3,3-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.0 g, 14.00 mmol)溶解於二㗁烷(150 mL)中。向混合物中加入碳酸銫(9.12 g, 28.0 mmol)、BINAP（(
R/S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，0.872 g, 1.40 mmol）及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (1.282 g, 1.40 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌15小時。將混合物冷卻且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且使用矽石層析法（乙酸乙酯及己烷）純化殘餘物以得到標題化合物。LC/MS (ESI+)
m/
z336.9 (M+H)
+。
實例9B
4-(6-胺基吡啶-3-基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
將實例9A (1.1 g, 3.27 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中。向混合物中加入Pd/C (10 wt%, 0.17 g, 1.64 mmol)。在環境溫度下使用氫氣球氫化反應混合物2天。將混合物通過矽藻土過濾，且將濾餅用甲醇及乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。LC/MS (ESI+)
m/
z307.2 (M+H)
+。
實例9C
(
R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在105℃下，在Biotage
™引發劑+微波合成器中將實例9B (400 mg, 1.30 mmol)、實例1E (522 mg, 1.30 mmol)、外消旋BINAP-Pd-G3 (CAS 2151915-22-7，130 mg, 0.13 mmol)及碳酸銫(1276 mg, 3.92 mmol)於1,4-二㗁烷(6.5 mL)中之攪拌混合物加熱2小時。將混合物冷卻且過濾。將濾液在減壓下濃縮且使用矽石層析用乙酸乙酯及己烷純化以提供標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z670.6 (M+H)
+。
實例9D
(R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(4-(6-((5-(2,2-二甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
將實例9C (845 mg, 1.26 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)中，並向混合物中加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，1.6 mL）。將混合物在環境溫度下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z570.7 (M+H)
+。
實例9E
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2,2-二甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
將實例9D (200 mg, 0.35 mmol)、實例1J (145 mg, 0.42 mmol)、
N,N-二異丙基乙胺(123 µL, 0.70 mmol)及碘化鉀(291 mg, 1.76 mmol)混合於
N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)中。將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻，用數滴甲酸淬滅，且直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Gemini
®AXA C18管柱，30 × 250 mm × 5 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（500 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 6.7, 2.6 Hz, 2H), 2.50 – 2.43 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.94 (s, 6H)。LC/MS (ESI+)
m/
z786.9 (M+H)
+。
實例10
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例10A
1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯
向5 L反應器中加入含於無水四氫呋喃(2.0 L)中之1-溴-2-氟-4-碘苯(288 g, 0.96 mol)。將混合物冷卻至-60℃，加入二異丙醯胺鋰（2 M含於四氫呋喃中，526 mL，1.05 mol），且將混合物在-60℃下攪拌1小時。加入碘甲烷(163 g, 1.15 mol)，且將混合物在-60℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(1.0 L)稀釋且用甲基三級丁基醚萃取(1.0 L × 3)。以相同規模重複相同反應三次。將四批之合併有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供粗標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.46 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (t,
J=7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm。
實例10B
4-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛
向5 L反應器中加入實例10A (360 g, 1.14 mol)及無水四氫呋喃(1.8 L)，並冷卻至-60℃。加入iPrMgCl（異丙基氯化鎂，2 M含於四氫呋喃中，572 mL，1.14 moL)，並將混合物在-60℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物加入嗎啉-4-甲醛(158 g, 1.37 mol)。將混合物在0-5℃下攪拌4小時。將反應混合物用飽和NH
4Cl水溶液(0.8 L)稀釋且用甲基三級丁基醚(1.7 L ×3)萃取。以相同規模重複相同反應兩次。將三批之合併有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供粗標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 10.18 (s, 1H), 7.54 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H) ppm。
實例10C
(
S,
E)-
N-(4-溴-3-氟-2-甲基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在環境溫度下，向3 L反應器中加入硼酸三異丙酯(840 g, 4.47 mol)及粗實例10B (746 g, 3.44 mol)，以及(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(542 g, 4.47 mol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至環境溫度，用水(3.0 L)稀釋，用二氯甲烷(2.0 L ×2)萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，用甲基三級丁基醚將殘餘物磨碎，以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 8.78 (s, 1H), 7.60 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (t,
J=7.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3 H), 1.28 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z320.0, 322.0 (M+H)
+。
實例10D
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向10 L反應器中加入無水二氯甲烷(4.4 L)及實例10C (220 g, 0.69 mol)。將混合物冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，573 L，1.72 mol）。然後，將混合物在環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，並向混合物加入飽和NH
4Cl水溶液(2.2 L)。將有機相分離，用二氯甲烷(2.2 L × 2)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物在己烷中磨碎，過濾，且在減壓下乾燥以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸）：
δppm 7.52 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z336.0, 338.0 (M+H)
+。
實例10E
(
S)-
N-(
R)-1-(3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在20℃下，向實例10D (10.5 g, 30.0 mmol)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(9.13 g, 36.0 mmol)及乙酸鉀(5.88 g, 60.0 mmol)。將反應容器抽空且用氮氣回填三次，且接著加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(2.45 g, 3.00 mmol)。再次將反應容器抽空且用氮氣回填三次。將反應混合物加熱至100℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法純化殘餘物，藉由用石油醚及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (d,
J=7.75 Hz, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 1H), 2.19 (d,
J=2.00 Hz, 3H), 1.42 (d,
J=6.63 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.08 (s, 9H) ppm。
實例10F
(
R)-1-(3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-胺
在環境溫度下，向實例10E (20.0 g, 52.2 mmol)於甲基三級丁基醚(400 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於甲基三級丁基醚中，400 mL）。將混合物攪拌3小時，在減壓下濃縮，且在甲基三級丁基醚(50 mL)中磨碎。藉由過濾隔離固體且在真空下乾燥，得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δ8.63 (br s, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.57 (q,
J= 6.7 Hz, 1H), 2.22 (d,
J= 1.8 Hz, 3H), 1.46 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H) ppm。MS (ESI)
m/
z280.0 (M+H)
+。
實例10G
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例10F (7.00 g, 21.1 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(9.70 g, 52.7 mmol)於乙醇(140 mL)中之溶液中加入三乙胺(23.5 mL, 169 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時，接著在減壓下濃縮以移除乙醇。將粗材料藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚及乙酸乙酯洗提以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.90 (br d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 5.28 (br t,
J= 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 1.46 (br d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 21H) ppm。MS (ESI)
m/
z432.2 (M+H)
+。
實例10H
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-氯嘧啶基-4 -基)-3-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例10G (2.80 g, 6.49 mmol)及4,6-二氯嘧啶(1.93 g, 12.98 mmol)於四氫呋喃(120 mL)中之混合物中加入磷酸鉀(2.76 g, 12.98 mmol)於水(30 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下使用氮氣流脫氣，並在N
2下向混合物加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (265 mg, 0.33 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。將混合物冷卻，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法純化殘餘物，用四氫呋喃/石油醚洗提以提供粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z418.2 (M+H)
+。
實例10I
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤基-1-甲酸三級丁酯
向實例10H (500 mg, 1.20 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中加入實例1L (385 mg, 1.32 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 55 mg, 0.06 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8，69 mg, 0.12 mmol)及碳酸銫(780 mg, 2.39 mmol)。使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾，在減壓下濃縮且藉由矽石層析使用乙酸乙酯及石油醚純化，得到標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z674.4 (M+H)
+。
實例10J
3-(三級丁基)-
N-((
R)-1-(3-氟-2-甲基-4-(6-((5-((
S)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例10I (150 mg, 0.223 mmol)於甲基三級丁基醚(2 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於甲基三級丁基醚中，2 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物作為鹽酸鹽。LC/MS (ESI+):
m/
z574.4 (M+H)
+。
實例10K
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例10J (100 mg, 0.17 mmol)於
N,
N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中加入實例1J (54 mg, 0.17 mmol)、碘化鉀(145 mg, 0.87 mmol)及碳酸鉀(48 mg, 0.35 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Gilson GX-281系統，Phenomenex Gemini
®NX C18管柱，30 × 75 mm × 3 µm，10 mM碳酸氫銨/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.93 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 4H), 5.33 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.98 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm。MS (ESI)
m/
z790.3 (M+H)
+。
實例11
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例11A
(
R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-2-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例10H (2.40 g, 5.46 mmol)於1,4-二㗁烷(80 mL)中之溶液中加入實例3B (1.67 g, 6.00 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 250 mg, 0.27 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 316 mg, 0.32 mmol)及碳酸銫(3.56 g, 10.91 mmol)。使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾，在減壓下濃縮且藉由矽石層析使用乙酸乙酯及石油醚純化，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.15 (s, 1H), 9.96 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.48 (br d,
J= 4.8 Hz, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.37 (d,
J= 1.9 Hz, 3H), 1.53 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z660.4 (M+H)
+。
實例11B
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(3-氟-2-甲基-4-(6-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例11A (3.15 g, 4.30 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，40 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物作為鹽酸鹽。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.11 (s, 1H), 10.06 - 9.88 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.87 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (br d,
J= 7.1 Hz, 2H), 5.35 (br t,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.04 (br s, 4H), 2.86 (br s, 4H), 2.37 (br s, 3H), 1.53 (br d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z560.3 (M+H)
+。
實例11C
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例11B (130 mg, 0.21 mmol)於
N,
N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中加入實例1J (86 mg, 0.25 mmol)、溴化鈉(129 mg, 1.25 mmol)及碳酸氫鈉(70 mg, 0.84 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Gemini
®NX C18管柱，40 × 80 mm × 3 µm，10 mM碳酸氫銨/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.94 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 7.81 (br t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.39-7.49 (m, 2 H), 7.21-7.30 (m, 3 H), 5.33 (br t, J=6.94 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.14 (br s, 5 H), 2.74-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.69 Hz, 2 H), 2.52-2.64 (m, 6 H), 2.35 (d, J=1.50 Hz, 3 H), 1.51 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm。MS (ESI)
m/
z776.3 (M+H)
+。
實例12
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例12A
4-溴-5-氟-2-甲基苯甲醛
向2 L燒瓶中加入1-溴-2-氟-4-碘-5-甲基苯(25 g, 79 mmol)及無水四氫呋喃(400 mL)並冷卻至-25℃。加入iPrMgCl（異丙基氯化鎂，1.3 M含於四氫呋喃中，67.2 mL，87 mmol)，並將混合物在-25℃下攪拌30分鐘。在-25℃下向混合物加入無水
N,
N-二甲基甲醯胺(7.38 mL, 96 mmol)。使混合物升温至0-5℃且攪拌1.5小時。將反應混合物用1 N鹽酸(200 mL)小心地淬滅，且將混合物用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 10.21 (d,
J=1.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm。
實例12B
(
S,
E)-
N-(4-溴-5-氟-2-甲基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向1 L燒瓶中加入實例12A (17.00 g, 78.0 mmol)及二氯甲烷(340 mL)。在環境溫度下，向此攪拌溶液中加入(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.44 g, 86.0 mmol)及乙醇鈦(IV) (35.7 g, 157 mmol)。將混合物攪拌16小時，且接著在0℃下用水(36 mL)淬滅。過濾混合物，並將濾餅用二氯甲烷（使用300 mL三次）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且將粗材料在己烷(50 mL)中磨碎30分鐘。藉由过滤隔離固体，用己烷洗滌，且在高真空下乾燥，得到标题化合物。
實例12C
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向2 L燒瓶中加入無水二氯甲烷(400 mL)及實例12B (21.6 g, 67.5 mmol)。將混合物冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，56.2 L，169 mmol）。然後，將混合物在0℃下攪拌5小時。用飽和NH
4Cl水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。將有機相分離，且用二氯甲烷(100 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法使用乙酸乙酯及石油醚純化殘餘物以隔離標題化合物。MS (ESI)
m/
z335.9, 337.9 (M+H)
+。
實例12D
(
S)-
N-(
R)-1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在20℃下，向實例12C (15.0 g, 43.3 mmol)於1,4-二㗁烷(300 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(13.19 g, 51.9 mmol)及乙酸鉀(8.49 g, 87.0 mmol)。將反應容器抽空且用氮氣回填三次，且接著加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(3.53 g, 4.33 mmol)。再次將反應容器抽空且用氮氣回填三次。將反應混合物加熱至100℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法純化殘餘物，藉由用石油醚及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.51 (d,
J=6.0 Hz, 1H), 7.05 (d,
J=10.5 Hz, 1H), 4.80 (br d,
J=3.4 Hz, 1H), 3.49 (br d,
J=2.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.23 - 1.19 (m, 9H) ppm。
實例12E
(R)-1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-胺
在環境溫度下，向實例12D (3.00 g, 7.83 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，30 mL）。將混合物攪拌24小時且在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z280.0 (M+H)
+。
實例12F
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在環境溫度下，向實例12E (3.80 g, 13.61 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(3.76 g, 20.42 mmol)於四氫呋喃(60 mL)之溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(6.16 mL, 40.80 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌16小時，冷卻，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，且用己烷及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。MS (ESI)
m/
z432.2 (M+H)
+。
實例12G
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-氯嘧啶基-4 -基)-5-氟-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例10H之程序製備標題化合物，用實例12F取代實例10G。MS (ESI)
m/
z418.2 (M+H)
+。
實例12H
(
R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在110℃下在氮氣氛圍下，將實例3B (406 mg, 1.46 mmol)、實例12G (435 mg, 1.04 mmol)、外消旋BINAP-Pd-G3 (CAS 2151915-22-7, 99 mg, 0.1 mmol)及碳酸銫(746 mg, 2.29 mmol)於1,4-二㗁烷(6.5 mL)之攪拌混合物加熱4小時。將混合物冷卻、過濾、在減壓下濃縮，且使用矽石層析法用乙酸乙酯及己烷純化殘餘物，以隔離標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z660.4 (M+H)
+。
實例12I
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(5-氟-2-甲基-4-(6-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
根據用於實例11B之程序製備標題化合物，用實例12H取代實例11A。MS (ESI)
m/
z560.4 (M+H)
+。
實例12J
3-三級丁基-
N-{(1
R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例12I (100 mg, 0.17 mmol)於
N,
N-二甲基甲醯胺(1.7 mL)之溶液中加入實例1J (81 mg, 0.24 mmol)、碘化鉀(139 mg, 0.84 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(205 µL, 1.17 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以分離標題化合物（Phenomenex Gemini
®AXA C18管柱，30 × 250 mm × 5 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（500 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.87 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H) 7.83 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43 (d,
J= 12.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 5.29 (p,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.14 (brs, 4H), 2.81 (brs, 2H), 2.70 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z776.8 (M+H)
+。
實例13
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(丙-2-基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例13A
(
S)-3-異丙基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在20℃下在N
2下，向5-氟-2-硝基吡啶(467 mg, 3.28 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之混合物中加入(
S)-3-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg, 2.190 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(1.147 mL, 6.57 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16小時。將混合物冷卻且倒入冰水(30 mL)中。藉由過濾收集混合物中之材料。在乙酸乙酯及石油醚之混合物中磨碎該材料以形成漿料。過濾漿料，且在真空下乾燥濾餅以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 8.25 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.38, 3.00 Hz, 1 H), 4.02-4.13 (m, 1 H), 3.92 (br d, J=12.26 Hz, 3 H), 3.18 (br s, 1 H), 2.84-3.10 (m, 2 H), 2.01-2.15 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.05 (br d, J=4.38 Hz, 3 H), 0.73 (d, J=6.75 Hz, 3 H) ppm。
實例13B
(
S)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在環境溫度下，向Pd/C (10 wt%, 121 mg, 0.114 mmol)於乙酸乙酯(12 mL)中之混合物中加入實例13A (400 mg, 1.142 mmol)。使用氫氣球氫化混合物2小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.66 (br s, 1 H), 7.21 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 2 H), 3.35-3.65 (m, 2 H), 2.90 (br s, 3 H), 2.51-2.54 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.70 - 0.91 (m, 6 H) ppm。
實例13C
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-異丙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例1M (200 mg, 0.49 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中加入實例13B (233 mg, 0.73 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 44 mg, 0.049 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 28 mg, 0.049 mmol)及碳酸銫(316 mg, 0.97 mmol)。使用氮氣流將混合物脫氣且在100℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石層析法使用四氫呋喃及石油醚純化殘餘物以得到標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z684.5 (M+H)
+。
實例13D
3-(三級丁基)-N-((
R)-1-(4-(6-((5-((
S)-2-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在環境溫度下，向實例13C (280 mg, 0.372 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於二㗁烷中，3 mL）。將混合物攪拌1小時且在減壓下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.97 (br d,
J=2.64 Hz, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 2 H), 7.21 - 7.43 (m, 2 H), 5.33 (quin,
J=7.12 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.62 - 2.82 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d,
J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d,
J=6.53 Hz, 3 H), 0.75 (d,
J=6.78 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z584.5 (M+H)
+。
實例13E
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(丙-2-基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例13D (220 mg, 0.34 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中加入實例1J (175 mg, 0.51 mmol)、碘化鈉(153 mg, 1.02 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(296 µL, 1.70 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Waters
™Xbridge C18管柱，30 × 100 mm × 10 µm，10 mM碳酸氫銨/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.35 (s, 1 H), 9.86-10.00 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.63 Hz, 2 H), 7.82 (br s, 2 H), 7.60 (br d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.36-7.47 (m, 1 H), 7.25 (q, J=8.70 Hz, 4 H), 5.27-5.39 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.38-3.43 (m, 2 H), 3.09-3.20 (m, 1 H), 2.88 (br s, 1 H), 2.73-2.79 (m, 2 H), 2.67-2.71 (m, 2 H), 2.52 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.17-2.26 (m, 2 H), 1.51 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H), 0.76 (d, J=6.80 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z800.5 (M+H)
+。
實例14
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{2-氯-4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例14A
(
S,
E)-
N-(4-溴-2-氯亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在環境溫度下向1 L燒瓶中加入硼酸三異丙酯(139 g, 0.74 mol)、4-溴-2-氯苯甲醛(125 g, 0.57 mol)及(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(90 g, 0.74 mol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。加入水(0.5 L)，且將混合物用二氯甲烷(0.5 L×3)萃取，用鹽水(1.0 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮。以相同規模重複反應三次。將來自所有四批之粗材料組合以提供標題化合物。MS (ESI)
m/
z322.0, 324.0 (M+H)
+。
實例14B
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向5 L反應器中加入二氯甲烷(3.5 L)及實例14A (173 g, 0.53 mol)。將混合物在0℃下冷卻。在0℃下逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，268 L，0.80 mol）。將混合物在環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，並向混合物加入飽和NH
4Cl水溶液(1.6 L)。將有機相分離，用二氯甲烷(0.5 L × 3)萃取水相。以相同規模重複反應四次。將合併之有機層用鹽水(5.5 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物在己烷中磨碎以提供粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z338.0, 340.0 (M+H)
+。
實例14C
(
S)-
N-((
R)-1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在20℃下，向實例14B (15.0 g, 40.0 mmol)於1,4-二㗁烷(150 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(10.1 g, 40.0 mmol)及乙酸鉀(7.82 g, 80.0 mmol)。將反應容器抽空且用氮氣回填三次，且加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(3.26 g, 4.0 mmol)。再次將反應容器抽空且用氮氣回填三次。將反應混合物加熱至110℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法純化殘餘物，藉由用石油醚及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。MS (ESI)
m/
z386.2 (M+H)
+。
實例14D
(R)-1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-胺
在環境溫度下，向實例14C (8.00 g, 20.7 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，100 mL）。將混合物攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z282.3 (M+H)
+。
實例14E
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例14D (6.60 g, 20.8 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(7.64 g, 41.5 mmol)於乙醇(180 mL)中之溶液中加入三乙胺(17.4 mL, 125 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時，接著在減壓下濃縮以移除乙醇。將粗材料藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚及乙酸乙酯洗提以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.95 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 5.42 (quin,
J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d,
J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (s, 12H) ppm。MS (ESI)
m/
z434.4 (M+H)
+。
實例14F
(R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-氯嘧啶基-4 -基)-2-氯苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例14E (6.00 g, 13.83 mmol)及4,6-二氯嘧啶(2.47 g, 16.60 mmol)於1,4-二㗁烷(111 mL)與水(28 mL)中之混合物中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.13 g, 1.38 mmol)及磷酸鉀(5.87 g, 27.7 mmol)。在環境溫度下使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1小時。將混合物冷卻，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽管柱層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷洗提，得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.02 (br d, J=7.63 Hz, 1H), 9.11 (d, J=0.63 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.75 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.63 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.25, 1.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.25 Hz, 1H), 5.47 (br t, J=7.19 Hz, 1H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm。MS (ESI)
m/
z420.1, 422.1 (M+H)
+。
實例14G
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-苯氯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例14H (288 mg, 0.69 mmol)於1,4-二㗁烷(6.4 mL)中之溶液中加入實例1L (240 mg, 0.82 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 38 mg, 0.04 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 40 mg, 0.07 mmol)及碳酸銫(447 mg, 1.37 mmol)。使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾，在減壓下濃縮且藉由矽石層析使用乙酸乙酯及石油醚純化，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.97-10.11 (m, 2H), 7.92-8.11 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=9.12, 2.80 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.61 (br d, J=11.09 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=11.80 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.03 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.32 Hz, 3H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z676.4 (M+H)
+。
實例14H
3-(三級丁基)-N-((
R)-1-(2-氯-4-(6-((5-((
S)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例14G (258 mg, 0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，3 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於水(10 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化以將pH調節至8。將混合物用二氯甲烷萃取（10 mL，三次），且將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.08 (br s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 4H), 7.71 (br d, J=8.13 Hz, 2H), 7.40 (br dd, J=9.13, 2.75 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 1.53 (br d, J=6.88 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.38 Hz, 3H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z576.3 (M+H)
+。
實例14I
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{2-氯-4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例14H (85 mg, 0.15 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中加入實例1J (102 mg, 0.30 mmol)、碘化鈉(66 mg, 0.44 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(129 µL, 0.74 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Luna
®C18管柱，30 × 75 mm × 3 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (s, 1 H), 9.97-10.13 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 7.91-8.11 (m, 4 H), 7.72 (br d, J=8.13 Hz, 2 H), 7.47 (br d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.20-7.33 (m, 4 H), 5.46 (quin, J=7.10 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 3.16-3.26 (m, 2 H), 2.95-3.10 (m, 2 H), 2.57-2.93 (m, 8 H), 1.53 (d, J=7.00 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.00 (br d, J=6.00 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z792.2 (M+H)
+。
實例15
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例15A
(
R)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苄基4-三級丁酯
在20℃下，向(
R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g, 6.94 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中加入碳酸鈉(2.205 g, 20.81 mmol)於水(6.00 mL)中之溶液。在0℃下逐滴加入氯甲酸苄酯(1.775 g, 10.40 mmol)。將反應混合物用乙酸乙酯萃取（三次），用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法使用乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.28-7.39 (m, 5 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (br t, J=4.63 Hz, 1 H), 3.97 (br d, J=13.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.76 Hz, 2 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 2.68-3.07 (m, 4 H), 1.99 (s, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.17 (t, J=7.07 Hz, 1 H) ppm。MS (ESI)
m/
z295.2 (M-tBu+H)
+。
實例15B
(
R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苄基4-三級丁酯
將實例15A (2.0 g, 5.71 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。向混合物中加入一份1,8-雙(二甲胺基)萘(4.89 g, 22.83 mmol)，且接著在5分鐘內緩慢加入三甲氧鎓四氟硼酸鹽(3.38 g, 22.83 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，使其升溫至20℃，且攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取（五次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法使用乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.27-7.40 (m, 4 H), 5.01-5.17 (m, 2 H), 4.18 (br d, J=0.88 Hz, 1 H), 3.68-3.97 (m, 3 H), 3.32 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 3.24 (br s, 3 H), 2.68-3.04 (m, 3 H), 1.40 (s, 9 H) ppm。
實例15C
(
R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向Pd/C (10 wt%, 0.38 g, 0.357 mmol)於乙酸乙酯(26 mL)中之懸浮液中加入實例15B (1.3 g, 3.57 mmol)。在環境溫度下使用氫氣球氫化反應混合物16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d
6 ）：
δppm 3.65-3.87 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.20-3.22 (m, 1 H), 3.22 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 2.83 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 2.59-2.77 (m, 2 H), 2.46-2.56 (m, 2 H), 2.30 (br s, 1 H), 1.40 (s, 9 H) ppm。
實例15D
(
R)-3-(甲氧基甲基)-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
在環境溫度下，向5-氟-2-硝基吡啶(740 mg, 5.21 mmol)於二甲亞碸(16 mL)中之混合物中加入實例15C (800 mg, 3.47 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(1.820 mL, 10.42 mmol)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌12小時。將反應混合物冷卻且倒入水中，且將混合物用乙酸乙酯萃取（兩次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法使用乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 8.64 (d, J=2.88 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.94, 2.81 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.26, 3.00 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.96-4.07 (m, 1 H), 3.90 (br d, J=1.63 Hz, 1 H), 3.80 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 (s, 1 H), 3.23 (s, 5 H), 1.42 (s, 9 H) ppm。MS (ESI)
m/
z353.3 (M+H)
+。
實例15E
(
R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向Pd/C (10 wt%, 362 mg, 0.341 mmol)於乙酸乙酯(36 mL)中之懸浮液中加入實例15D (1.2 g, 3.41 mmol)。在環境溫度下使用氫氣球氫化反應混合物16小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.76, 2.50 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 5.51 (br s, 2 H), 3.39-3.69 (m, 3 H), 3.01-3.18 (m, 5 H), 2.72-2.94 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H) ppm。
實例15F
(
R)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-甲基苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例1E (300 mg, 0.75 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中加入實例15E (363 mg, 1.13 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 69 mg, 0.075 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 43 mg, 0.075 mmol)及碳酸銫(489 mg, 1.50 mmol)。使用氬氣流將混合物脫氣且在100℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾，在減壓下濃縮且藉由矽石層析使用乙酸乙酯及石油醚純化，得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 10.02 (s, 1 H), 9.91 (d,
J=7.89 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.02 (br d,
J=2.85 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.60 (d,
J=8.55 Hz, 1 H), 7.46 (dd,
J=9.21, 2.63 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.24 - 5.39 (m, 1 H), 3.69 - 4.00 (m, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.20 (br s, 5 H), 2.89 - 3.10 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (d,
J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z686.5 (M+H)
+。
實例15G
3-(三級丁基)-N-((
R)-1-(4-(6-((5-((
R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在環境溫度下，向實例15F (450 mg, 0.66 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於二㗁烷中，3 mL）。將混合物攪拌1小時且在減下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：δ ppm 9.97 (s, 1 H), 9.91 (br d,
J=8.11 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.55 - 7.70 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 5.27 - 5.38 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.14 - 3.20 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.51 (br d,
J=6.80 Hz, 3 H), 1.33 - 1.39 (m, 9 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z586.4 (M+H)
+。
實例15H
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
將實例15G (130 mg, 0.22 mmol)、實例1J (115 mg, 0.33 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(194 µL, 1.11 mmol)及碘化鈉(100 mg, 0.66 mmol)於乙腈(5 mL)中混合。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻，用數滴甲酸淬滅，且直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Luna
®C18管柱，30 × 75 mm × 3 µm，0.1%甲酸/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.33 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.88 (br d, J=7.65 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=2.38 Hz, 2 H), 7.76-7.91 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.60 (br d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.44 (br dd, J=8.91, 2.64 Hz, 1 H), 7.18-7.31 (m, 4 H), 5.33 (quin, J=7.09 Hz, 1 H), 3.85-3.96 (m, 1 H), 3.76 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.51-3.68 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.85-3.08 (m, 3 H), 2.73-2.82 (m, 2 H), 2.69 (br t, J=6.65 Hz, 2 H), 2.51-2.63 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.17-2.34 (m, 2 H), 1.51 (br d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H) ppm。MS (ESI)
m/
z802.3 (M+H)
+。
實例16
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例16A
(
S,
E)-
N-(4-溴-2-(三氟甲基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2 -亞磺醯胺
向500 mL燒瓶中加入4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(10.00 g, 39.5 mmol)及二氯甲烷(100 mL)。在環境溫度下，向該攪拌混合物中加入(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.23 g, 51.4 mmol)且然後加入乙醇鈦(IV) (18.03 g, 79.0 mmol)。將混合物在30℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)淬滅。過濾混合物，且將有機相分離。用乙酸乙酯萃取水相（100 mL，三次），且將合併之有機相用硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 9H) ppm。
實例16B
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向250 mL燒瓶中加入無水甲苯(60 mL)及實例16A (5.40 g, 15.16 mmol)。將混合物冷卻至-5℃。逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，10.1 L，30.3 mmol）。接著在將混合物在0℃下攪拌3小時，且加入飽和NH
4Cl水溶液(120 mL)以淬滅反應。將有機相分離，且將水相用乙酸乙酯萃取（30 mL，三次）。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法使用乙酸乙酯及石油醚純化殘餘物以得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸）：
δppm 7.92 (dd,
J=8.50, 1.75 Hz, 1 H), 7.81 (d,
J=1.88 Hz, 1 H), 7.74 (d,
J=8.50 Hz, 1 H), 5.63 (d,
J=4.50 Hz, 1 H), 4.69 (quin,
J=5.78 Hz, 1 H), 1.44 (d,
J=6.63 Hz, 3 H), 1.06 (s, 9 H) ppm。MS (ESI)
m/
z372.0, 374.0 (M+H)
+。
實例16C
(
S)-
N-((
R)-1-(2-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在20℃下，向實例16B (1.00 g, 2.69 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(853 mg, 3.36 mmol)及乙酸鉀(527 mg, 5.37 mmol)。將反應容器抽空且用氮氣回填三次，且接著加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(197 mg, 0.27 mmol)。再次將反應容器抽空且用氮氣回填三次。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。將反應混合物冷卻且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法純化殘餘物，藉由用石油醚及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 7.93 (br d,
J=6.58 Hz, 1 H), 7.71 - 7.89 (m, 2 H), 5.62 (br d,
J=3.73 Hz, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 1.45 (br d,
J=6.14 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.06 (br d,
J=2.19 Hz, 12 H) ppm。MS (ESI)
m/
z420.2 (M+H)
+。
實例16D
(
R)-1-(2-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-胺
在環境溫度下，向實例16C (900 mg, 2.15 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，10 mL）。將混合物攪拌1小時且接著在減壓下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：8.94 (br s, 3 H), 8.01 - 8.15 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 4.52 (br d, J=4.75 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=6.63 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H) ppm。MS (ESI)
m/
z316.2 (M+H)
+。
實例16E
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(2-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在20℃下，向實例16D (360 mg, 1.02 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(471 mg, 2.56 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中加入三乙胺(622 mg, 6.14 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮以移除乙醇。將粗材料藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚及乙酸乙酯洗提以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.04 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 5.40 (quin, J=6.91 Hz, 1 H), 1.49 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.30 (s, 12 H) ppm。MS (ESI)
m/
z468.2 (M+H)
+。
實例16F
(
R)-3-(三級丁基)-
N-(1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例16E (230 mg, 0.49 mmol)及4,6-二氯嘧啶(147 mg, 0.98 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中加入磷酸鉀(209 mg, 0.98 mmol)於水(2.5 mL)中之溶液及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (22 mg, 0.03 mmol)。在環境溫度下使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽管柱層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷洗提，得到粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.10 (br d, J=7.23 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.45 (br t, J=6.91 Hz, 1 H), 1.55 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.37 (d, J=1.32 Hz, 9 H) ppm。MS (ESI)
m/
z454.1 (M+H)
+。
實例16G
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例16F (170 mg, 0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中加入實例1L (138 mg, 0.45 mmol)、Pd
2(dba)
3(CAS 52409-22-0, 21 mg, 0.022 mmol)、XantPhos (CAS 161265-03-8, 22 mg, 0.037 mmol)及碳酸銫(244 mg, 0.75 mmol)。使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石層析法使用乙酸乙酯及石油醚純化殘餘物以得到標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.24 (br s, 1 H), 10.10 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.29 (br d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.49 (br dd, J=8.99, 2.41 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (br t, J=7.13 Hz, 1 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 (br d, J=11.18 Hz, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 1.56 (br d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.89 (d, J=6.58 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z710.4 (M+H)
+。
實例16H
3-(三級丁基)-
N-((
R)-1-(2-三氟甲基-4-(6-((5-((
S)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例16G (100 mg, 0.14 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於甲醇中，20 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗標題化合物作為鹽酸鹽。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 9.99 - 10.17 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.93 - 8.18 (m, 3 H), 7.65 - 7.78 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.13, 2.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 5.45 (quin, J=6.69 Hz, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 1.55 (br d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.96 (d, J=6.38 Hz, 3 H) ppm。LC/MS (ESI+):
m/
z610.3 (M+H)
+。
實例16I
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例16H (63 mg, 0.11 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中加入實例1J (56 mg, 0.16 mmol)、碘化鈉(65 mg, 0.43 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(56 µL, 0.32 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，並直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Waters
™Xbridge C18管柱，30 × 100 mm × 10 µm，10 mM碳酸氫銨/水及乙腈作為流動相）。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.34 (br s, 1 H), 10.10 (s, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (br d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.02 (br d, J=10.38 Hz, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 4 H), 5.45 (br d, J=5.88 Hz, 1 H), 3.88 (br d, J=5.13 Hz, 1 H), 3.76 (br t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.22 (br d, J=11.88 Hz, 1 H), 2.99 (br t, J=9.38 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 2.78 (br t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 4 H), 2.44 (br d, J=11.63 Hz, 2 H), 2.31 (br d, J=11.63 Hz, 1 H), 1.56 (br d, J=6.75 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 0.99 (br d, J=6.25 Hz, 3 H) ppm。MS (ESI)
m/
z826.4 (M+H)
+。
實例17
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-氟苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
實例17A
(
S,
E)-
N-(4-溴-2-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在環境溫度下向1 L反應器中加入硼酸三異丙酯(243 g, 1.29 mol)、4-溴-2-氟苯甲醛(250 g, 1.23 mol)、及(
S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(179 g, 1.48 mol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。向反應混合物中加入水(500 mL)，且將混合物用二氯甲烷萃取(500 mL × 3)。將合併之有機相用鹽水(1.0 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 8.82 (s, 1H), 7.81-8.92 (m, 1H), 7.30-7.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H) ppm。
實例17B
(
S)-
N-((
R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向5 L反應器中加入無水二氯甲烷(3.0 L)及實例16A (150 g, 0.49 mol)。將混合物冷卻至0℃。逐滴加入CH
3MgBr（3.0 M含於四氫呋喃中，245 L，0.73 mmol）。使混合物升溫至環境溫度且攪拌12小時且接著加入飽和NH
4Cl水溶液(1.0 L)以淬滅反應。將有機相分離，且用二氯甲烷萃取水相（1.0 L，三次）。將合併之有機層用鹽水(2.0 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.21-7.28 (m, 3H), 4.73-4.90 (m, 1H), 3.33 (d, J=4.03 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H) ppm。
實例17C
(
R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙烷-1-胺
向1 L反應器中加入實例17B (87.0 g, 0.27 mol)及甲醇(870 mL)。在0℃下向攪拌溶液中加入鹽酸鹽（4 N含於甲醇中，435 mL，1.74 mol）。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，以得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 8.80 (s, 3H), 7.59-7.76 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.38, 1.41 Hz, 1H), 4.41-4.63 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H) ppm。
實例17D
(
R)-(1-(4-溴-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
向3 L反應器中加入實例17C (65.0 g, 0.30 mol)、四氫呋喃(650 mL)及水(650 mL)。在0℃下向攪拌溶液中加入氫氧化鈉(35.8 g, 0.89 mol)及二碳酸二-三級丁酯(78.1 g, 0.36 mol)。使反應升溫至環境溫度且攪拌2小時。將混合物用水(1.0 L)稀釋，且將混合物用乙酸乙酯萃取（1.0 L，三次）。將合併之有機層用鹽水(2.0 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石管柱層析法用乙酸乙酯及石油純化殘餘物以得到標題化合物。
1H NMR (400 Mhz, CD
3OD)：
δppm 7.18-7.39 (m, 3H), 4.88-4.95 (m, 1H), 1.28-1.49 (m, 12H) ppm。
實例17E
(
R)-(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
在20℃下，向實例17D (76.0 g, 0.24 mol)於1,4-二㗁烷(760 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(72.8 g, 0.29 mol)及乙酸鉀(46.9 g, 0.48 mol)。將反應容器抽空且用氮氣回填三次，且接著加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(17.5 g, 0.02 mol)。再次將反應容器抽空且用氮氣回填三次。將反應混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物冷卻且通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法純化殘餘物，藉由用石油醚及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)：
δppm 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.03 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.42 (s, 12H), 1.34 (s, 12H) ppm。
實例17F
(
R)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-胺
在環境溫度下，向實例17E (1030 mg, 2.15 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，14 mL）。將混合物攪拌3小時且接著在減壓下濃縮，得到呈鹽酸鹽之粗標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：8.68 (br s, 3H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.40 (d, J=10.64, 1H), 4.62 (br s, 1H), 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.31 (s, 12H) ppm。MS (ESI)
m/
z249.2 (M+H)
+。
實例17G
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
在環境溫度下，向實例17F (850 mg, 2.82 mmol)及3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸甲酯(779 mg, 4.23 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)之溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU, 1.28 mL, 8.46 mmol)。將混合物攪拌2小時且接著用乙酸乙酯(50 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。將有機相分離，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水相。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽石膠管柱層析法，用己烷及乙酸乙酯洗提，以提供標題化合物。
1H NMR（400 MHz，二甲亞碸-
d 6）：9.95 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, J=10.64 Hz, 1H), 5.42 (t, J=7.27 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H) ppm。MS (ESI)
m/
z418.2 (M+H)
+。
實例17H
(
R)-3-(三級丁基)-N-(1-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例17G (762 mg, 1.83 mmol)及4,6-二氯嘧啶(326 mg, 2.19 mmol)於1,4-二㗁烷(7.3 mL)中之混合物中加入磷酸鉀(775 mg, 3.65 mmol)於水(2 mL)中之溶液及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (149 mg, 0.18 mmol)。在環境溫度下使用氮氣流將混合物脫氣，並在氮氣氛圍下在85℃下攪拌20分鐘。將混合物冷卻，倒入水中，並用乙酸乙酯萃取（三次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由矽管柱層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯/己烷洗提，得到粗標題化合物。MS (ESI)
m/
z404.1 (M+H)
+。
實例17I
(
S)-4-(6-((6-(4-((
R)-1-(3-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺基)乙基)-3-氟苯基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
向實例17G (268 mg, 0.66 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中加入實例1L (349 mg, 1.20 mmol)、外消旋BINAP-Pd-G3 (CAS 2151915-22-7, 66 mg, 0.066 mmol)及碳酸銫(649 mg, 1.99 mmol)。將混合物在75℃下在氮氣氛圍下加熱40分鐘。將該混合物冷卻、過濾，且在減壓下濃縮濾液。使用矽石層析用乙酸乙酯及己烷純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z660.4 (M+H)
+。
實例17J
3-(三級丁基)-
N-((
R)-1-(2-氟-4-(6-((5-((
S)-2-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例17I (346 mg, 0.52 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中加入鹽酸鹽（4 N含於1,4-二㗁烷中，6.6 mL）中。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由矽石管柱層析使用二氯甲烷及甲醇純化（加入7 N氨/甲醇)以得到標題化合物。LC/MS (ESI+):
m/
z560.3 (M+H)
+。
實例17K
3-三級丁基-
N-[(1
R)-1-{4-[6-({5-[(2
S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-氟苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
向實例17J (80 mg, 0.14 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之溶液中加入實例1J (56 mg, 0.16 mmol)、碘化鉀(119 mg, 0.72 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(50 µL, 0.29 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將其冷卻至環境溫度，過濾，且將濾液直接經受反相製備型HPLC以隔離標題化合物（Phenomenex Gemini
®NX C18管柱，30 × 250 mm × 5 µm，0.1%氫氧化銨/水及乙腈作為移動相）。
1H NMR（500 MHz，二甲亞碸-
d 6）：
δppm 10.30 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 2.55 – 2.42 (m, 2H), 2.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 – 2.20 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm。MS (ESI)
m/
z776.4 (M+H)
+。
概述 BTK篩選
使用電泳遷移率偏移試驗(mobility shift assay, MSA)在體外測量Btk激酶活性。測量Btk磷酸化螢光肽受質(FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH
2)之能力。激酶反應以每孔25 µL之總體積組裝在384孔盤中。向每孔中加入以下項：化合物緩衝液（或對照）；酶緩衝液；及受質緩衝液，如下文進一步描述。
特定言之，加入以下項：(1)化合物緩衝液或對照：5 µl 5X化合物緩衝液[（5X化合物緩衝液包含：1X主緩衝液，含於5%二甲亞碸中之X µM測試化合物；（2X主緩衝液，包含200 mM HEPES，pH 7.5，0.2% BSA，及0.02% Triton X-100）]；及(2)酶緩衝液：10 µL 2.5X酶緩衝液（1X主緩衝液、12.5 mM MgCl
2、2.5 mM DTT、25 µM正釩酸鈉、25 µM β-甘油磷酸鹽及1.25 nM BTK酶）。人BTK酶Nanosyn-293HEK，野生型，可購自Nanosyn, Santa Clara, CA）。酶及化合物預孵育15分鐘。另外，加入以下項：(3)受質緩衝液：10 µL 2.5X受質緩衝液（1X主緩衝液、50 µM ATP及2.5 µM肽受質FAM）。將各盤在25℃下孵育3小時。通過向各孔中加入45 µL 1.55X停止緩衝液（1X主緩衝液及31 mM EDTA）終止反應。最終反應混合物如下：100 mM HEPES，pH 7.5；0.1% BSA；0.01% Triton X-100；1 mM DTT；5 mM MgCl
2；10 µM正釩酸鈉；10 µM
β-甘油磷酸鹽；50 µM ATP；1%二甲亞碸（來自化合物）；1 µM螢光肽受質及0.5 nM BTK-酶。
使用12通道LABCHIP
®3000微流體偵測儀器（可購自Caliper Life Sciences, Waltham，MA）分析終止的反應。肽之酶促磷酸化導致凈電荷之變化，使得產物與受質肽能夠電泳分離。當受質及產物肽分離時，觀察到兩個螢光峰。受質峰及產物峰之相對螢光強度之變化係測量之參數，反映酶活性。在活性化合物之存在下，產物與受質之間之比率被改變。產物之信號減弱，而受質之信號增強。使用HTS孔分析儀軟體（可購自Caliper Life Sciences, Waltham, MA）分析毛細管電泳圖（RDA採集文件）。
將各樣本中之活性判定為積和比(product to sum ratio, PSR): P/(S+P)，其中P係產物肽之峰高，S係受質肽之峰高。對於各化合物，在不同濃度下測量酶活性（12種濃度化合物，隔開3x稀釋間隔）。將陰性對照樣本（不存在活性化合物時0%抑制）及陽性對照樣本（存在20 mM EDTA時100%抑制）組成四個重複樣本，並用於計算各濃度下各活性化合物之%抑制值。使用以下方程式判定抑制百分比(percent inhibition, Pinh)：Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100，其中PSRinh係存在抑製劑時之積和比，PSR0%係不存在活性化合物時之平均積和比，PSR100%係100%抑制對照樣本中之平均積和比。
藉由使用XLfit
®4軟體(IDBS, Boston, MA)對抑制曲線（Pinh對抑製劑濃度）進行4參數乙狀劑量反應模型擬合來判定活性化合物之IC
50值。IC
50值在表2之BTK IC
50(nM)欄中報告。
小腦結合分析
根據製造商之方案，使用AlphaLISA
®人小腦結合套件(PerkinElmer, Waltham, MA)在體外測量小腦結合（「Alpha」係指放大的發光鄰近均相分析）。在此分析中，供體珠與受體珠通過與CRBN蛋白結合之配體而接近。供體珠之激發引發單峰氧之釋放，此觸發至受體珠之能量轉移反應的級聯，導致在615 nm處之光發射的尖銳峰。
具體言之，鎳螯合受體珠(PerkinElmer AL108 M)用於捕獲6XHIS標籤之CRBN蛋白，並且鏈黴親和素塗覆之供體珠(PerkinElmer 6760002)用於捕獲50 nM生物素化配體。各孔包括以下項：樣本或對照；HIS標記之CRBN蛋白；生物素化配體；鎳螯合受體珠；及鏈黴親和素供體珠。
競爭分析：使用Labcyte Echo聲學分配器，以11點劑量曲線及3倍稀釋方案，將100%二甲亞碸中之測試化合物鍍至白色低體積384孔盤(PerkinElmer Proxiplate 384 plus # 6008289)上。在緩衝液（緩衝液：10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20及10 mM DTT）中加入含His標籤之10 µL小腦/DDB 1複合物及50 µM生物素標記之配體的分析混合物後，此導致10 µM最高劑量（起始濃度）及0.1% DMSO最終濃度。將盤在室溫下孵育30分鐘。
偵測：在弱光條件下加入含鎳螯合物受體珠及鏈黴親和素供體珠（Perkin Elmer 6760002)之10 µL偵測試劑，導致20 g/ml最終濃度。將盤孵育1小時，並在PerkinElmer
™Envision
™盤讀取器（680 nm激發及570 nM發射設定）上讀取。藉由計算無藥物及無蛋白質對照之抑制百分比來判定各化合物之IC
50，並且使用Cheng-Prusoff轉化來計算各化合物之K
i。根據K
i，判定IC
50值。IC
50值在表2之CRBN IC
50(nM)欄中報告。
人全血中
Bik蛋白
MSD ELISA型分析
使用Meso Scale Discovery-ELISA系統(Meso Scale Discovery-ELISA, MSD-ELISA)測試Btk蛋白降解：(1)將測試化合物添加到人全血中；(2)溶解經測試化合物處理之人全血細胞；(3)用Btk抗體捕獲抗體處理溶解細胞；(4)用抗小鼠Btk一級抗體處理溶解細胞；及(5)用抗小鼠抗體（標籤）處理溶解細胞。
具體言之，將來自健康供體之約80 µl新鮮人全血轉移至96孔V型底盤（Costar，目錄號3894）之各孔中。使用TECAN
™D300e數位分配器(Tecan))，[從3 µM最高濃度開始，在DMSO溶液（最終0.2%）中]重複加入1:4連續稀釋化合物[（8 pt分析）]。之後，將盤放置於37℃孵育器中且孵育6小時。
孵育結束時，每孔加入由10X儲備溶液製備之80 µl 2X CST溶解緩衝液（Cell Signaling Technology，目錄號9803)，以溶解血液。然後用盤密封器密封盤，並將樣本在-80℃冷凍過夜。
使用MSD-ELISA測量化合物處理後血液樣本中剩餘之BTK蛋白總量。解凍冷凍盤後，將血液溶解物徹底混合並轉移至小斑點高結合MSD盤（Meso Scale Discovery，目錄號L45XB-3）上，並塗覆捕獲抗體兔抗人BTK (D3H5)（Cell Signaling Technology，目錄號8547CF）。此後，加入初級偵測抗體小鼠抗人BTK單株抗體（BD Biosciences，目錄號611117）及次級偵測抗體抗小鼠磺基標籤（Meso Scale Discovery，目錄號R32AC-1）。藉由加入2X MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery, R92TC-1)，在MSD S600盤讀取器上讀取分析盤。包括溶血之所有試劑轉移使用Biomed i7液體處理器進行。根據劑量反應曲線，藉由對重複實驗之資料取平均來計算DC
50值，並藉由非線性回歸使用GraphPad Prism進行曲線擬合。表2之hWB BTK DC
50(nM)欄中報告DC
50值。D
max值表示與僅經DMSO處理之樣本相比，在化合物處理時觀察到之BTK降解的最大量。表2之hWB BTK dMax (%)欄中報告dMax (%)值。
小鼠骨髓分析
本研究使用雌性C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories)。用EtOH; PEG-400; Phosal 53 MCT (10:30:60, v/v)製備化合物或媒劑/對照。每化合物或媒劑/對照測試四隻小鼠。在第1天，給小鼠投予單劑量之劑量A。在第2天（24小時後），從各隻小鼠之一條後腿收集組織（骨髓）。
基於MSD (Meso Scale Discovery) ELISA（酶聯免疫吸附分析）之分析用於判定小鼠骨髓中之BTK降解。使用以下材料及設備：10% NP40溶液（非離子聚氧乙烯界面活性劑，ThermoFisher，目錄號28324）；蛋白酶抑製劑迷你片劑（Roche，目錄號05 892 970 001）；PhosphoSTOP
™片劑（Roche，目錄號04 906 837 001）；Pierce
™BCA蛋白分析套件（Thermofisher，目錄號23225）；帶2.8 mm珠Precellys
®2 mL溶解管（VWR，目錄號10032-756）；Bertin Precellys
®24/Cryolys
®冷卻系統；96孔MSD鏈黴親和素預塗盤（MSD，目錄號L15SA-1）；MSD阻斷劑A（MSD，目錄號R93BA-4）；捕獲抗體，生物素化BTK mAb（BD Biosciences，目錄號624008；定製訂單）；初級偵測抗體，BTK RpAb（兔多株抗體，CST，目錄號8547S, D3H5殖株）；次級偵測抗體，抗兔磺基標籤（MSD，目錄號R32AB-1）；讀取緩衝液，4X（MSD，目錄號R92TC-1）；重組BTK蛋白（Thermofisher，目錄號PR5442A）；MSD Tris洗滌緩衝液(10x)（MSD，目錄號R61TX-1）；PBS（磷酸鹽緩衝鹽水）；去離子水(diH
2O)；溶解緩衝液[PBS中0.2% NP40+蛋白酶抑製劑片劑（1片/10 mL）+PhosphoSTOP片劑（1片/10 mL）]；3% MSD阻斷劑A [MSD阻斷劑A+450 mL diH
2O+50 mL]；及10x MSD Tris洗滌緩衝液。
程序
PD分析之樣本處理
小鼠骨髓溶解物製備
製備裂解緩衝液[（PBS+0.2% NP40+PI（蛋白酶抑製劑）+PhosphoSTOP）]，將其安放於冰上直至完全冷卻。向含珠及骨髓樣本之各Precellys
®管中加入冰冷溶解緩衝液(300 µl)。將樣本管轉移至Precellys
®機器中，並使用5000 rpm-2 × 20秒進行均質化。在均質化後，將樣本溶解物在4℃下以14,000 rpm離心20分鐘。
蛋白質估計
(BCA)
按照製造商推薦之方案，使用Pierce
™BCA蛋白分析套件判定蛋白質濃度。製備蛋白質標準化工作溶液，每樣本溶解物使用30 µg蛋白質進行分析。
標準曲線樣本製備
製備重組BTK蛋白於溶解緩衝液中之300 ng/ml工作儲備溶液，並以3倍稀釋連續稀釋樣本（10點分析，最高濃度係300 ng/ml，且最低濃度係0.015 ng/ml）
進行
MSD分析
第
1天
MSD盤塗覆：在PBS緩衝液中以1 µg/mL製備塗覆抗體（生物素化BTK mAb）儲備溶液。加入50 µL/孔捕獲抗體（生物素化BTK mAb）溶液，並在環境溫度下輕輕搖動盤兩小時。在洗盤機（300 µL/孔）中用1X MSD Tris洗滌緩衝液將盤洗滌3次，用3% MSD阻斷劑A（150 µL/孔）阻斷盤。盤在環境溫度下輕輕搖動，並再孵育1-2小時。使用洗盤機用1X MSD洗滌緩衝液將盤洗滌3次。將最終體積為50 µL/孔之骨髓溶解物(30 µg)加入盤中。將連續稀釋之標準樣本以50 µL/孔之最終體積加入相同盤中。將盤在4℃輕輕搖動下孵育過夜。
第
2天
使用洗盤機用1X MSD洗滌緩衝液（由10X濃度緩衝液製備）洗滌盤三次。加入50 µL/孔之初級偵測抗體（BTK RpAb；1:1000稀釋於1% MSD阻斷劑A中）。盤在環境溫度下輕輕搖動，並孵育兩小時。使用洗盤機用1X MSD洗滌緩衝液將盤洗滌三次。加入抗兔磺基標籤二級抗體（50 µl/孔），在1% MSD阻斷劑A中以1:500稀釋，並將盤在環境溫度下孵育一小時至兩小時。使用洗盤機用1X MSD tris洗滌緩衝液將盤洗滌三次。加入MSD讀取緩衝液(150 µL) (1X)並用MSD機器讀取盤。生成標準曲線，並且使用絕對BTK數來計算媒劑中相對於經處理之樣本的剩餘BTK%。表2報告樣本中之剩餘Btk%。
實例1至實例19之分析結果顯示於表2的「小鼠骨髓(%)欄」中。
表
2
Nd =未判定
化合物1（實例1）控制C57BL/6小鼠中攜帶BTKC481S突變之TCL1驅動CLL的循環白血病負荷
腫瘤細胞生成
| 實例 | hWB BTK DC 50(nM) | hWB BTK dMax (%) | BTK IC 50(nM) | CRBN IC 50(nM) | 小鼠骨髓(%) |
| 1 | 4.08 | 99.99 | 0.0977 | 1260 | 11 |
| 2 | 5.93 | 98.84 | 0.128 | 749 | 12 |
| 3 | 2.88 | 99.24 | 0.0339 | 9570 | 22 |
| 4 | 7.62 | 99.78 | 0.141 | ≥10000 | 13 |
| 5 | 6.00 | 99.26 | 0.113 | 648 | 12 |
| 6 | 2.45 | 99.79 | 0.0403 | 378 | 19 |
| 7 | 18.7 | 99.34 | 0.0979 | 609 | 22 |
| 8 | 4.04 | 98.56 | 0.0804 | 3380 | 30 |
| 9 | 9.61 | 99.51 | 0.0988 | 658 | 31 |
| 10 | 3.04 | 98.5 | 0.106 | 6310 | 9 |
| 11 | 4.31 | 97.67 | 0.0973 | 2150 | 29 |
| 12 | 2.27 | 99.82 | 0.0363 | 2010 | 17 |
| 13 | 17.3 | 98.98 | 0.14 | ≥10000 | 26 |
| 14 | 7.91 | 99.73 | 0.053 | 2330 | 16 |
| 15 | 4.21 | 99.91 | 0.0986 | ≥10000 | Nd |
| 16 | 14.22 | 100.29 | 0.438 | ≥10000 | Nd |
| 17 | 4.13 | 99.56 | 0.103 | 3870 | Nd |
| 18 | 15.6 | 99.5 | 0.496 | 1250 | 25 |
| 19 | 3 | 100 | 0.1 | ≥10000 | 51 |
將Eµ-
TCL1CLL基因轉殖小鼠(Crogen Pharmaceuticals LLC)與BTK
C481S敲入小鼠(AbbVie)雜交，生成攜帶BTK
C481S突變之Eµ-
TCL1基因轉殖小鼠。將來自此等BTK
C481SEµ-
TCL1基因轉殖小鼠（第1代）之白血病脾細胞靜脈移植到C57BL/6小鼠中，導致外周血及脾臟中之CLL發育。當受體小鼠之循環CLL負荷（如下所述之CD5+CD19+細胞）達到超過90%時，冷凍保存其含有高CLL負荷之脾細胞（第2代）並用於CLL療效研究。
動物飼養管理
小鼠腫瘤療效研究係依據艾伯維機構動物照護與使用委員會(AbbVie's Institutional Animal Care and Use Committee)及美國國立衛生研究院在加利福尼亞州南舊金山動物飼養室的實驗動物照護與使用指南(National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals guidelines in the vivarium at South San Francisco, California)進行。從Jackson Laboratories獲得C57BL/6小鼠，並在14小時光照：10小時黑暗排程表下以各籠5隻的比例分組飼養。
腫瘤植入及動物治療
將含有高CLL負荷之第2代Eµ-
TCL1BTK
C481S脾細胞解凍，洗滌，並在冷Hanks平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt Solution, HBSS)中通過70-µM過濾器過濾。將0.2 mL HBSS中之10 ×10
6個脾細胞各小鼠靜脈注射到8-10周齡雌性C57BL/6小鼠的尾靜脈中，以發育CLL。
為了判定絕對/總白血球數，使用Genesis
™獸醫血液分析儀(Oxford Science Inc.)判定各隻小鼠之全血細胞計數。
流式細胞術
收集從鼠外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PMBC)中分離之細胞以判定抗原表達。用對鼠CD5、CD19及CD45特異之抗體對PMBC著色（表達CD5+CD19+之細胞經常存在於鼠B細胞白血病中，並且被認為是CLL細胞）。細胞在CD45+上門控，然後計算來自該亞群之CD5+CD19+細胞的百分比。流式細胞術在BD LSRFortessa
™X-20細胞分析儀(BD Biosciences)上進行。
腫瘤植入後各週經由頜下頰出血採集全血。通過將絕對/總白血球計數乘以具有免疫表型CD19
+CD5
+之白血球的百分比來計算循環白血病負荷。
從接種後9天開始，對小鼠稱重、放血，並隨機分為五組，各組N=10，平均循環CD19
+CD5
+CLL細胞計數為1,525/µL。在含有10%乙醇、30% PEG-400及60% Phosal-50 MCT之媒劑中以不同濃度配製化合物1（實例1）。媒劑含有10%乙醇、30% PEG-400及60% Phosal-50 MCT。
CLL計數隨機化之後兩天，用以下項每日一次(QD)治療小鼠19天：第1組：媒劑；第2組：化合物1劑量1；第3組：化合物1劑量2；第4組：化合物1劑量3；第5組：化合物1劑量4。
如圖1所示，化合物1（實例1）以劑量依賴方式控制C57BL/6小鼠中攜帶BTK
C481S突變之
TCL1驅動CLL的循環白血病負荷。y軸顯示每µL小鼠PMBC之CLL細胞(CD19+CD5+)數目。化合物1在劑量3及劑量4下實現完全CLL負荷控制（即，無來自初始腫瘤負荷之增加）。
本文所提及之所有公開案及專利案均以全文引用之方式併入本文中，宛如各個別公開案或專利案明確且個別地指示以引用之方式併入本文中般。
應理解，前述詳細描述及隨附實例僅係說明性的，且不應被視為對本揭露之範疇的限制，本揭露之範疇由隨附申請專利範圍及其等效物界定。
無
［圖1］顯示化合物1（實例1）於C57BL/6小鼠中攜帶Btk
C481S突變之TCL1驅動CLL中的體內活性。
Claims (11)
- 一種式(I)之化合物： (I) 其中 R 1係選自由氫、C 1-C 3烷基、CN、C 1-C 3鹵烷基、鹵基、CH 2OCH 3、CH 2OH、及CH 2CN所組成之群組； R 2及R 3係各自獨立地選自由氫及鹵基所組成之群組； R 4a及R 4b係各自獨立地選自由氫、C 1-C 3烷基、及CH 2OCH 3所組成之群組； R 5係選自由氫、鹵基、及C 1-C 3烷基所組成之群組； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中R 4a係H且R 4b係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R 1係甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 2係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5係氫，或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種化合物，其係 、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種化合物，其係以下之醫藥上可接受之鹽 。
- 一種化合物，其係 。
- 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷(diazinan)-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}嘧啶-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-乙基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2,2-二甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}嘧啶-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-氟-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基]乙基}-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基]乙基}-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(丙-2-基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{2-氯-4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-三氟甲基)苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；及 3-三級丁基- N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)苯基]乙基}-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]-2-氟苯基}乙基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑之組合。
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