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TW201906840A - 製備吡唑并[1,5-a]嘧啶及其鹽之方法 - Google Patents

製備吡唑并[1,5-a]嘧啶及其鹽之方法 Download PDF

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TW201906840A
TW201906840A TW107121958A TW107121958A TW201906840A TW 201906840 A TW201906840 A TW 201906840A TW 107121958 A TW107121958 A TW 107121958A TW 107121958 A TW107121958 A TW 107121958A TW 201906840 A TW201906840 A TW 201906840A
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千 趙
史戴 史賓森
于桐 降
茱莉亞 哈斯
查李斯 陶德 厄立
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美商亞雷生物製藥股份有限公司
美商絡速藥業公司
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Abstract

本發明在一些實施例中提供製備式C之化合物或其鹽之方法
Figure TW201906840A_A0001
式 C， 如本文所揭示。

Description

製備吡唑并[1,5-a]嘧啶及其鹽之方法
本文提供適用於製備式C之化合物之方法及中間物： 式 C ， 或其鹽。
適用於治療各種類型之癌症之吡唑并[1,5-a]嘧啶已揭示於WO 2011/146336及美國專利第8,933,084號中，其兩者均以全文引用之方式併入本文中。需要製備該等吡唑并[1,5-a]嘧啶之替代合成程序。本文提供該等替代合成程序。
在一些實施例中本文提供製備式C之化合物之方法： 式 C ， 或其鹽。在一些實施例中，該方法包含： a) 用氫化系統處理式C-I 之化合物 式 C-I 或其鹽，以形成式C-II 之化合物 式 C-II ， 或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式C-II 之化合物或其鹽以形成式C-III 之化合物 式 C-III ， 或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式C-III 之化合物或其鹽以形成該式 C 之化合物或其鹽； 其中： 環A選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中標有1之波浪線指示環A連至環B之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至式C 、式C-II 或式C-III 中之乙烯連接基團的碳原子、或連至式C-I 中之炔烴連接基團的碳原子之連接點； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； 環B選自具有以下結構之環B-1及環B-2：其中標有3之波浪線指示連至環A之連接點，且標有4之波浪線指示連至吡唑并[1,5-a]嘧啶環之連接點； R2 及R2a 獨立地為H、F、(1-3 C)烷基或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH； m為0、1或2； R3 及R3a 獨立地為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；且 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。
在一些實施例中本文提供製備式I 之化合物或其鹽之方法式I 該方法包含： a) 用氫化系統處理式13 之化合物或其鹽以形成式14 之化合物或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式14 之化合物或其鹽以形成式15 之化合物或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式15 之化合物或其鹽以形成該式I 之化合物或其鹽。
在一些實施例中本文提供製備式II 之化合物或其鹽之方法： 式 II 該方法包含： a) 用氫化系統處理式16 之化合物或其鹽以形成式17 之化合物或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式17 之化合物或其鹽以形成式18 之化合物或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式18 之化合物或其鹽以形成該式II 之化合物或其鹽。
在一些實施例中本文提供製備式III 之化合物或其鹽之方法： 式 III 該方法包含： a) 用氫化系統處理式20 之化合物或其鹽以形成式21 之化合物或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式21 之化合物或其鹽以形成式22 之化合物或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式22 之化合物或其鹽以形成該式III 之化合物或其鹽。
定義 除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術之熟練人員通常所理解相同之含義。貫穿本文中之整個揭示內容參考的所有專利、專利申請案、公開申請案及公開案、資料庫、網站及其他公開材料除非另有指出，否則以全文引用之方式併入。在對於本文中之術語存在複數個定義之情況下，以此章節中之定義為準。在提及URL或其他該等識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此等標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之參考證實該等資訊之可獲得性及公眾傳播。
如本文所用，復述諸如「(1-6C)烷基」或「(1-6C烷基)」在本文中可互換地使用以指示具有一至六個碳原子之直鏈或支鏈烷基。
如本文所用，「氫化系統」係指能夠催化氫化反應，亦即，氫氣與氫反應性基團，諸如苯甲基或碳-碳雙/三鍵之反應之化合物或錯合物。氫化系統包括在常壓或更高壓力及催化劑下之氫氣。適用於氫化之催化劑包括但不限於金屬，諸如鈀、鉑及銠及其氧化物或氫氧化物，較佳負載於諸如碳或氧化鋁之材料上。
如本文所用，「偶合劑」係指諸如分別藉由偶合酸及胺或醇形成醯胺或酯鍵之試劑。適合之偶合劑已為熟習此項技術者所熟知且商業上可獲得。偶合劑包括但不限於二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI)或羰基二咪唑(CDI)。在一些實施例中，一或多種超過一種偶合劑可同時使用。偶合劑可與催化劑一起使用。
如本文所用，「強鹼」係指能夠在酸-鹼反應中使弱酸去質子化之鹼性化合物。強鹼亦能夠在水解反應中水解酯化合物以產生對應羧酸化合物。強鹼之實例包括但不限於氫氧化物、醇鹽及氨。強鹼之常見實例為鹼金屬及鹼土金屬之氫氧化物，例如，NaOH。某些強鹼甚至能夠在不存在水下使極弱酸性C-H基團去質子化。強鹼包括但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鍶、氫氧化鋰及氫氧化銣。在某些實施例中，NaOH用作強鹼。
如本文所用，術語「弱鹼」係指在水性溶液中僅部分電離的無機鹼及有機鹼。弱鹼之pKa通常在約6與約11之間。大量該等弱鹼已知且由Handbook of Biochemistry and Molecular Biology , 第1卷, 第3版, G. D. Fassman, CRC Press, 1976, 第305-347頁中所列舉之彼等例示。弱鹼可為可溶或不溶於水。適合之弱鹼包括但不限於：鹼金屬碳酸鹽及碳酸氫鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉；氨；一級胺；二級胺；及三級胺，諸如三烷基胺，例如三乙胺、三丙胺及三丁胺、苯甲基二乙基胺、吡啶、喹啉、N-甲基嗎啉及其類似物。
如本文所用，「非親核鹼」係指將不充當親核試劑之鹼，亦即，將不給予電子對至親電試劑以形成與反應有關之化學鍵的鹼。通常，非親核鹼龐大且空間位阻，以使得質子可連接至鹼性中心，但防止烷基化及錯合。非親核鹼之實例包括但不限於胺及氮雜環，諸如三乙胺及吡啶、鋰化合物及磷氮烯。
術語「氫」與「H」在本文中可互換地使用。
術語「鹵素」或「鹵基」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，術語「烷基」係指可為直鏈或支鏈、含有指定碳原子數之烴鏈。舉例而言，C1-6 指示基團可具有1至6個(包括端點)碳原子於其中。實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基及正己基。
如本文所用，術語「烷基胺」係指含有一或多個烷基之胺。烷基胺可為一級胺、二級胺或三級胺。舉例而言，二級烷基胺為含有兩個烷基之胺。實例包括二異丙基乙胺。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如本文所使用，範圍及量可表示為「約」特定值或範圍。約亦包括準確量。因此，「約5公克」意謂「約5公克」以及「5公克」。亦理解，本文中所表達之範圍包括範圍內之整數及其分數。舉例而言，5公克與20公克之間之範圍包括整數值，諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克，及範圍內之分數，包括但不限於5.25、6.5、8.75及11.95公克。
如本文所使用，「視情況存在之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中事件或情形未發生之情況。舉例而言，「視情況」包括催化劑之反應混合物意謂反應混合物含有催化劑或其不含有催化劑。
本文所揭示之化合物包括具有亞碸基團之化合物，如借助於實例所示，在以下化合物2之結構中：。硫-氧鍵亦可形象地呈現為呈離子形式。因此，例如，化合物2亦可如以下結構中所示地呈現：。希望在整個本發明中，對於具有亞碸基團之化合物之給定結構的復述涵蓋化合物之所有表示，無論硫-氧鍵是否呈現為離子鍵、共價鍵、配位鍵或呈可由熟習此項技術者設想之任何形式。
如本文所用，術語「化合物」意謂包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。在本文中藉由名稱或結構鑑別而不指定立構中心之特定組態之化合物意欲涵蓋立構中心處之所有可能組態。舉例而言，若本發明化合物中之特定立構中心可為R或S，但化合物之名稱或結構並未指明立構中心為何者，則立構中心可為R或S。本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。含有經不對稱取代之碳原子之本申請案化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。在一些實施例中，根據Cahn-Ingold-Prelog命名法，經不對稱取代之碳原子具有(R)- 組態。在一些實施例中，根據Cahn-Ingold-Prelog命名法，經不對稱取代之碳原子具有(S)- 組態。
如本文所用，「保護基」係指在隨後化學反應中使獲得化學選擇性之任何方便的官能基。保護基描述於例如Greene & Wuts, 編, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第2版New York；John Wiley & Sons, Inc., 1991中。對於特定化合物及/或特定化學反應，熟習此項技術者已知如何選擇及實施適當保護基及合成方法。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類似物。
如本文所用，「脫離基」係指在化學反應中以與其鍵結電子連在一起之穩定物種排出之分子或分子片段(例如，陰離子)。脫離基之實例包括芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基。常見陰離子脫離基亦包括鹵化物，諸如Cl−、Br−及I−。
鹽可以熟習此項技術者熟悉的任何方式自化合物形成。因此，復述「以形成化合物或其鹽」包括形成化合物且隨後以熟習此項技術者熟悉的方式由化合物形成鹽的實施例。
應瞭解，本發明的為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。反之，本發明之為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的各種特徵亦可分別地或以任何子組合提供。
本發明尤其涵蓋屬於本文所述之態樣之實施例之所有組合，正如同在該等組合涵蓋可能的態樣之範圍內各個及每一組合單獨地明確敍述。另外，本發明亦尤其涵蓋本文所述之態樣中所含實施例之所有子組合以及本文所述之所有其他態樣中所含之實施例之所有子組合，正如同所有實施例之各個及每一子組合在本文中明確地敍述。
實施例之實例 如例如流程1中所闡述，本申請案尤其提供製備式C 之化合物或其鹽之方法：流程 1
在一些實施例中，本文提供製備式C 之化合物或其鹽之方法 式 C ， 該方法包含： a) 用氫化系統處理式C-I 之化合物 式 C-I 或其鹽，以形成式C-II 之化合物 式 C-II ， 或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式C-II 之化合物或其鹽以形成式C-III 之化合物 式 C-III ， 或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式C-III 之化合物或其鹽以形成該式 C 之化合物或其鹽； 其中： 環A選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中標有1之波浪線指示環A連至環B之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至式C 、式C-II 或式C-III 中之乙烯連接基團的碳原子、或連至式C-I 中之炔烴連接基團的碳原子之連接點； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； 環B選自具有以下結構之環B-1及環B-2：其中標有3之波浪線指示連至環A之連接點，且標有4之波浪線指示連至吡唑并[1,5-a]嘧啶環之連接點； R2 及R2a 獨立地為H、F、(1-3 C)烷基或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH； m為0、1或2； R3 及R3a 獨立地為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；且 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。
在一些實施例中，本文提供製備式C 之化合物或其鹽之方法，該方法包含用偶合劑環化式C-III 之化合物或其鹽以形成式C 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式C-III 之化合物或其鹽之方法，該方法包含用第一強鹼處理式C-II 之化合物或其鹽以形成式C-III 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式C-II 之化合物或其鹽之方法，該方法包含用氫化系統處理式C-I 之化合物或其鹽，以形成式C-II 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，製備式C 之化合物或其鹽之方法進一步包含藉由一種方法製備式C-I 之化合物或其鹽 式 C-I ， 該方法包含： a) 使式C-VI 之化合物 式 C-VI ， 或其鹽； 與式D 之化合物 式 D ， 或其鹽在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合以形成式C-VII 之化合物 式 C-VII ， 或其鹽；且 b) 脫除該式C-VII 之化合物之保護基以獲得該式C-I 之化合物或其鹽； 其中： P1 為胺基保護基；且 L1 為脫離基。
在一些實施例中，本文提供製備式C-I 之化合物或其鹽之方法，該方法包含脫除式C-VII 之化合物或其鹽之保護基以形成式C-I 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式C-VII 之化合物或其鹽之方法，該方法包含使式C-VI 之化合物或其鹽與式D 之化合物或其鹽在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合以形成式C-VII 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，式C-VI 之化合物或其鹽可如流程1a中所闡述而製備：流程 1a
在一些實施例中，本文提供製備式C-VI 之化合物或其鹽之方法 式 C-VI ， 該方法包含用包含基團L2 之試劑處理式C-V 之化合物 式 C-V ， 或其鹽，以形成式C-VI 之化合物，其中L2 為鍵結至氧原子時形成脫離基L1 的基團。
舉例而言，當脫離基L1 為三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)時，基團L2 為三氟甲烷磺醯基(三氟甲磺醯基)；當脫離基L1 為甲苯磺酸酯時，基團L2 為甲苯磺醯基；當脫離基L1 為甲磺酸酯時，基團L2 為甲磺醯基；或當脫離基L1 為硝基苯磺酸酯時，基團L2 為硝基苯磺醯基。在一些更特定實施例中，包含基團L2 之試劑具有式L2 -Hal，其中Hal為鹵素(例如，Cl、Br或I)。在一些更特定實施例中，包含基團L2 之試劑具有L2 -O-L2 。在一些實施例中，包含基團L2 之試劑為包含-S(O2 )LG部分之試劑，其中LG為脫離基，諸如鹵素或OS(O2 )-烷基或OS(O2 )-芳基。在一些實施例中，包含基團L2 之試劑為磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺醯基氯化物、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯或硝基苯磺醯基氯化物。在一些實施例中，包含基團L2 之試劑為磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
在一些實施例中，本文提供製備式C-V 之化合物或其鹽之方法 式 C-V ， 該方法包含用第一酸處理式C-IV 之化合物 式 C-IV ， 或其鹽以形成式C-V 之化合物。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Ca ： 式 Ca ， 或其鹽； 該式C-I 之化合物具有式C-Ia 式 C-Ia ， 或其鹽； 該式C-II 之化合物具有式C-IIa 式 C-IIa ， 或其鹽；且 該式C-III 之化合物具有式C-IIIa ： 式 C-IIIa ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VI 之化合物具有式C-VIa 式 C-Via ， 或其鹽； 該式D 之化合物具有式D-1 式 D-1 該式C-VII 之化合物具有式C-VIIa 式 C-VIIa ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-IV 之化合物具有式C-IVa 式 C-Iva ， 或其鹽；且 式C-V 之化合物具有式C-Va 式 C-Va ， 或其鹽；
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cb 式 Cb ，
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cc 式 Cc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cd 式 Cd ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Ce 式 Ce ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cf 式 Cf ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cg 式 Cg ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Ch 式 Ch ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Ci 式 Ci ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C 之化合物具有式Cj 式 Cj ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ib 式 C-Ib ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ic 式 C-Ic ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Id 式 C-Id ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ie 式 C-Ie ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-If 式 C-If ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ig 式 C-Ig ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ih 式 C-Ih ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ii 式 C-Ii ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-I 之化合物具有式C-Ij 式 C-Ij ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIb 式 C-IIb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIc 式 C-IIc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IId 式 C-IId ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIe 式 C-IIe ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIf 式 C-IIf ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIg 式 C-IIg ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIh 式 C-IIh ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIi 式 C-Iii ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-II 之化合物具有式C-IIj 式 C-IIj ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIb ： 式 C-IIIb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIc ： 式 C-IIIc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIId ： 式 C-IIId ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIe ： 式 C-IIIe ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIf ： 式 C-IIIf ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIg ： 式 C-IIIg ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIh ： 式 C-IIIh ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIi ： 式 C-IIIi ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-III 之化合物具有式C-IIIj ： 式 C-IIIj ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-IV 之化合物具有式C-IVa 式 C-IVa ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-IV 之化合物具有式C-IVb 式 C-IVb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-IV 之化合物具有式C-IVc 式 C-IVc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-V 之化合物具有式C-Va 式 C-Va ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-V 之化合物具有式C-Vb 式 C-Vb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-V 之化合物具有式C-Vc 式 C-Vc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VI 之化合物具有式C-VIb 式 C-VIb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VI 之化合物具有式C-VIc 式 C-VIc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIb 式 C-VIIb ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIc 式 C-VIIc ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIId 式 C-VIId ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIe 式 C-VIIe ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIf 式 C-VIIf ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIg 式 C-VIIg ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIh 式 C-VIIh ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIi 式 C-VIIi ， 或其鹽。
在一些實施例中，式C-VII 之化合物具有式C-VIIj 式 C-VIIj ， 或其鹽。
在一些實施例中，式D-1 之化合物具有式D-1a 式 D-1a 。
在一些實施例中，式D-1 之化合物具有式D-1b 式 D-1b 。
在一些實施例中，式D 之化合物具有式D-2 式 D-2 。
在一些實施例中，式D-2 之化合物具有式D-2a 式 D-2a 。
在一些實施例中，式D-2 之化合物具有式D-2b 式 D-2b 。
在一些實施例中，式D 之化合物具有式D-3 式 D-3 。
在一些實施例中，式D-3 之化合物具有式D-3a 式 D-3a 。
在一些實施例中，式D-3 之化合物具有式D-3b 式 D-3b 。
在一些實施例中，式D-3 之化合物具有式D-3c 式 D-3c 。
在本文所揭示之式中之任一者中，環A選自具有以下結構之環A-1及環A-3：， 其中在式A-1或式A-3之環中，標有1之波浪線指示環A連至環B (例如，吡咯啶環)之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至以下中之任一者的連接點：i)將環A連接至NR4 氮之脂族鏈，ii) OH，iii) O-(1-6C)烷基，iv) L1 或v) OL2 ；
在一些實施例中，環A為具有以下結構之環A-1。
在一些實施例中，X為CH。在其他實施例中，X為N。在特定實施例中，環A在由結構A-1表示時包括以下結構：。
在一些實施例中，環A為具有以下結構之環A-3。
在環A之實施例中之任一者中，Y為H。在一些實施例中，Y為鹵素。舉例而言，Y為Cl、F或Br。在一些實施例中，Y為F。在環A之實施例中之任一者中，R1 為H。在一些實施例中，R1 為(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基。在一個實施例中，R1 為(1-3C)烷氧基。一特定實例為甲氧基。在一個實施例中，R1 為(1-3C)烷基。一特定實例為甲基。在一些實施例中，R1 為鹵素。在一個實施例中，R1 為F。
在本文所揭示之任一式的一些實施例中，R4 為H。在一些實施例中，R4 為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)。在一個實施例中，R4 為(1-6C)烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。在一個實施例中，R4 為氟(1-6C)烷基。實例包括氟甲基及2-氟乙基。在一個實施例中，R4 為二氟(1-6C)烷基。實例包括二氟甲基及2,2-二氟乙基。在一個實施例中，R4 為三氟(1-6C)烷基。實例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。在一個實施例中，R4 為羥基(1-6C烷基)。實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基及3-羥丙基。在一個實施例中，R4 為二羥基(2-6C烷基)。實例包括2,3-二羥丙基。在一個實施例中，R4 為H或(1-6C)烷基。在一個實施例中，R4 為H或甲基。
在本文所揭示之任一式的一些實施例中，R2 及R2a 獨立地為H、F、甲基或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH。在一些實施例中，R2 及R2a 各為氫。在一些實施例中，R2 及R2a 各為氟。在一些實施例中，R2 為氫且R2a 為氟。在一些實施例中，R2 為氫且R2a 為OH。在一些實施例中，R2 為H且R2a 為(1-6C)烷基。在一些實施例中，R2 為H且R2a 為甲基。在一些實施例中，R2 及R2a 均為(1-6 C)烷基。在一些實施例中，R2 及R2a 均為甲基。
在本文所揭示之任一式的一些實施例中，R3 及R3a 獨立地為H、(1-3C)烷基或羥基(1-3 C)烷基。在一個實施例中，R3 a 為H。在一個實施例中，R3 為H。在一些實施例中，R3a 為H且R3 為H。在一個實施例中，R3a 為(1-3C)烷基。實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。在一個實施例中，R3 為(1-3C)烷基。實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。在一些實施例中，R3a 為H，且R3 為(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基。在一個實施例中，R3a 為(1-3C)烷基且R3 為H。在一個實施例中，R3a 為甲基且R3 為H。在一個實施例中，R3 為羥基(1-3C)烷基。實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基及3-羥丙基。在一個實施例中，R3 羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基或3-羥丙基，且R3a 為H。在一些實施例中，R3a 為H且R3 為(1-3 C)烷基。在一些實施例中，R3a 為H且R3 為甲基。在一個實施例中，R3a 為(1-3C)烷基且R3 為H。在一個實施例中，R3a 為甲基且R3 為H。在一些實施例中，R3a 及R3 均為(1-3 C)烷基。在一些實施例中，R3 及R3a 均為甲基。
在一些實施例中，R3 及R3a 不同，且R3 及R3a 所連接的碳原子之組態為(S )。在一些實施例中，R3 及R3a 不同，且R3 及R3a 所連接的碳原子之組態為(R )。在此等實施例之一些態樣中，當R3a 為氫時，R3 不為氫且R3 所連接的碳原子之組態為(S )。在此等實施例之其他態樣中，當R3a 為氫時，R3 不為氫且R3 所連接的碳原子之組態為(R )。
在本文所揭示之式中之任一者的一些實施例中，R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R5 及R6 獨立地為H、F、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R5 為H且R6 為H、F、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。在一些實施例中，R5 及R6 獨立地為H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2 -或HOCH2 CH2 -。在一個實施例中，R5 及R6 獨立地為H、F、OH、(1-3C)烷基或羥基(1-3C)烷基。在一個實施例中，R5 為氫且R6 為H、F、OH、(1-3C)烷基或羥基(1-3C)烷基。在一個實施例中，R5 及R6 獨立地為H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2 -或HOCH2 CH2 -。在一個實施例中，R5 為氫且R6 為H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2 -或HOCH2 CH2 -。在一個實施例中，R5 及R6 獨立地為H、F或甲基。在一個實施例中，R5 為H且R6 為H、F或甲基。在一個實施例中，R5 為H且R6 為F。在一個實施例中，R5 為H且R6 為甲基。在一個實施例中，R5 及R6 均為H。在一個實施例中，R5 及R6 均為F。在一個實施例中，R5 及R6 均為甲基。在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R6 為氫。
在一些實施例中，在式C 、C-I 、C-II 、C-III 、C-IV 、C-V 、C-VI 及C-VII 中，環B在由環B-1表示時包括以下結構：其中標有3之波浪線指示連至環A之連接點，且標有4之波浪線指示連至吡唑并[1,5-a]嘧啶環之連接點。
在一些實施例中，在式C 、C-I 、C-II 、C-III 、C-IV 、C-V 、C-VI 及C-VII 中，環B為具有下式之環B-2：。
在本文所揭示之式中之任一者的一些實施例中，m為0、1或2。在一個實施例中，m為0。在一個實施例中，m為1。在一個實施例中，m為2。
在一些實施例中，C-VII、C-I、C-II及C-III中之一或多個在形成後且在方法中之各別以下步驟前經分離。在一些實施例中，C-VII、C-I、C-II及C-III中之一或多個在形成後且在方法中之各別以下步驟前不分離。在一些實施例中，C-VII在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，C-I在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，C-II在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，C-III在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。
在本文所揭示之式中之任一者的一些實施例中，L1 為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯及鹵素之脫離基。在此等實施例之一些態樣中，鹵素為Cl、Br或I。在一些實施例中，L1 為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基。在一些實施例中，L1 為三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。在一個實施例中，L1 為三氟甲磺酸酯。在一些實施例中，L1 為Cl或Br。在一個實施例中，L1 為Cl。
在本文所揭示之式中之任一者的一些實施例中，P1 為選自以下之胺基保護基：甲氧基甲基、甲硫基甲基、對甲氧基苯甲氧基甲基、對硝基苯甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、烯丙基、對甲氧基苯甲氧基羰基(Moz)、對硝基苯甲氧基羰基(PNZ)、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲醯基、氯乙醯基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲基磺醯基、甲氧基甲基羰基、苯甲氧基羰基、羧基苯甲基(Cbz)、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基、N-苯胺甲醯基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些實施例中，P1 為選自以下之胺基保護基：對甲氧基苯甲氧基甲基、對甲氧基苯甲氧基羰基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些實施例中，P1 為選自以下之胺基保護基：對甲氧基苯甲氧基羰基、三甲基矽烷基、苯甲氧基羰基及第三丁氧基羰基(BOC)。
在一個實施例中，P1 為第三丁氧基羰基(BOC)。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中在式A-1或式A-3之環中，標有1之波浪線指示環A連至環B (例如，吡咯啶環)之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至以下中之任一者的連接點：i)將環A連接至NR4 氮之脂族鏈，ii) OH，iii) O-(1-6C)烷基，iv) L1 或v) OL2 ； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； m為0、1或2； R2 及R2a 獨立地為H、F或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH； R3 為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R3a (當存在時)為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；且 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。 L1 (當存在時)為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基；且 P1 (當存在時)為選自以下之胺基保護基：甲氧基苯甲氧基甲基、對甲氧基苯甲氧基甲基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A為由以下結構表示之環A-1其中在式A-1之環中，標有1之波浪線指示環A連至環B (例如，吡咯啶環)之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至以下中之任一者的連接點：i)將環A連接至NR4 氮之脂族鏈，ii) OH，iii) O-(1-6C)烷基，iv) L1 或v) OL2 ； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； m為0、1或2； R2 及R2a 獨立地為H、F或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH； R3 為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R3a (當存在時)為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；且 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。 L1 (當存在時)為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基；且 P1 (當存在時)為選自以下之胺基保護基：甲氧基苯甲氧基甲基、對甲氧基苯甲氧基甲基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A為由以下結構表示之環A-3其中在式A-3之環中，標有1之波浪線指示環A連至環B (例如，吡咯啶環)之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至以下中之任一者的連接點：i)將環A連接至NR4 氮之脂族鏈，ii) OH，iii) O-(1-6C)烷基，iv) L1 或v) OL2 ； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； R2 及R2a 獨立地為H、F或OH，其限制條件為R2 及R2a 不均為OH； R3 為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R3a (當存在時)為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；且 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。 L1 (當存在時)為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基；且 P1 (當存在時)為選自以下之胺基保護基：甲氧基苯甲氧基甲基、對甲氧基苯甲氧基甲基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a (當存在時)為H且R3 為H； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 (當存在時)為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 (當存在時)為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為CH或N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a (當存在時)為H且R3 為(1-3 C)烷基； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 (當存在時)為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 (當存在時)為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
在一些實施例中，在本文所揭示之式中之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為CH或N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a 存在，且R3a 及R3 各為(1-3 C)烷基； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 (當存在時)為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 (當存在時)為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
如例如流程2中所闡述，本申請案尤其亦提供製備式I 之化合物或其鹽之方法：流程 2
在一些實施例中，本文提供製備式I 之化合物或其鹽之方法式I 該方法包含： a)用氫化系統處理式13 之化合物或其鹽以形成式14 之化合物或其鹽； b)用第一強鹼處理該式14 之化合物或其鹽以形成式15 之化合物或其鹽；且 c)用偶合劑環化該式15 之化合物或其鹽以形成該式I 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式14 之化合物或其鹽之方法該方法包含用氫化系統處理式13 之化合物或其鹽，以形成式14 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用第一強鹼處理式14 之化合物或其鹽以形成式15 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式15 之化合物或其鹽以形成式I 之化合物式I 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式15 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一強鹼處理式14 之化合物或其鹽，以形成式15 之化合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式15 之化合物或其鹽以形成式I 之化合物式I 或其鹽。
在一些實施例中，製備式I 之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備式13 之化合物或其鹽，該方法包含： a)用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b)用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽；且 c)使式11 之化合物或其鹽與式12 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且 d) 脫除化合物11 及化合物12 之偶合產物的保護基以形成該式13 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟b)經包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽的步驟置換，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式10 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽。在一些實施例中，該方法進一步包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式12 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；脫除化合物11 及化合物12 之偶合產物的保護基以形成式13 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式11 之化合物或其鹽之方法該方法包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式11 之化合物或其鹽之方法該方法包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式12 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；脫除化合物11 及化合物12 之偶合產物的保護基以形成式13 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式13 之化合物或其鹽之方法該方法包含使式11 之化合物或其鹽與式12 之化合物，在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物12 之偶合產物的保護基以形成式13 之化合物或其鹽。
如例如流程3中所闡述，本申請案尤其亦提供製備式II 之化合物或其鹽之方法：流程 3
在一些實施例中，10、11、16、17及18中之一或多個在形成後且在方法中之各別以下步驟前經分離。在一些實施例中，10、11、16、17及18中之一或多個在形成後且在方法中之各別以下步驟前不分離。在一些實施例中，10在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，11在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，16在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，17在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。在一些實施例中，18在形成後且在方法中之以下步驟前不分離。
在一些實施例中，本文提供製備式II 之化合物或其鹽之方法 式 II 該方法包含： a) 用氫化系統處理式16 之化合物或其鹽以形成式17 之化合物或其鹽； b)用第一強鹼處理該式17 之化合物或其鹽以形成式18 之化合物或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式18 之化合物或其鹽以形成該式II 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式17 之化合物或其鹽之方法該方法包含用氫化系統處理式16 之化合物或其鹽，以形成式17 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用第一強鹼處理式17 之化合物或其鹽以形成式18 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式18 之化合物或其鹽以形成式II 之化合物式II 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式18 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一強鹼處理式17 之化合物或其鹽，以形成式18 之化合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式18 之化合物或其鹽以形成式II 之化合物式Ⅱ
在一些實施例中，製備式II 之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備式16 之化合物或其鹽，該方法包含： a) 用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b) 用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽； c) 使該式11 之化合物與式19 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且 d) 脫除化合物11 及化合物19 之偶合產物的保護基以形成該式16 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟b)經包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽的步驟置換，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式10 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式19 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物19 之偶合產物的保護基以形成式16 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式11 之化合物或其鹽之方法該方法包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式11 之化合物或其鹽之方法該方法包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式19 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物19 之偶合產物的保護基以形成式16 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式16 之化合物或其鹽之方法該方法包含使式11 之化合物或其鹽與式19 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物19 之偶合產物的保護基以形成式16 之化合物或其鹽。
如例如流程4中所闡述，本申請案尤其亦提供製備式III 之化合物或其鹽之方法：流程 4
在一些實施例中，本文提供製備式III 之化合物或其鹽之方法 式 III 該方法包含： a) 用氫化系統處理式20 之化合物或其鹽以形成式21 之化合物或其鹽； b) 用第一強鹼處理該式21 之化合物或其鹽以形成式22 之化合物或其鹽；且 c) 用偶合劑環化該式22 之化合物或其鹽以形成該式III 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式22 之化合物或其鹽之方法該方法包含用氫化系統處理20 之化合物或其鹽，以形成式21 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用第一強鹼處理式21 之化合物或其鹽以形成式22 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式22 之化合物或其鹽以形成式III 之化合物式III 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式22 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一強鹼處理式21 之化合物或其鹽，以形成式22 之化合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含用偶合劑環化式22 之化合物或其鹽以形成式III 之化合物式III
在一些實施例中，製備式III 之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備式20 之化合物或其鹽，該方法包含： a) 用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b) 用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽； c) 使該式11 之化合物與式23 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且 d) 脫除化合物11 及化合物23 之偶合產物的保護基以形成該式20 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟b)經包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽的步驟置換，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式10 之化合物或其鹽之方法該方法包含用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含用磺醯亞胺，諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式23 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物23 之偶合產物的保護基以形成式20 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式11 之化合物或其鹽之方法該方法包含用包含-S(O2 )LG部分，諸如磺酸酸酐，諸如三氟甲烷磺酸酐之試劑處理式10 之化合物或其鹽，以形成式11 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式11 之化合物或其鹽與式23 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物23 之偶合產物的保護基以形成式20 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式20 之化合物或其鹽之方法該方法包含使式11 之化合物或其鹽與式23 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑之存在下偶合；且脫除化合物11 及化合物23 之偶合產物的保護基以形成式20 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供製備式C 之化合物之方法，其中該方法在形成式C 之化合物之後不包含層析純化步驟。
在一些實施例中，本文提供製備式I 之化合物之方法，其中該方法在形成式I 之化合物之後不包含層析純化步驟。
在一些實施例中，本文提供製備式II 之化合物之方法，其中該方法在形成式II 之化合物之後不包含層析純化步驟。
在一些實施例中，本文提供製備式III 之化合物之方法，其中該方法在形成式III 之化合物之後不包含層析純化步驟。
在一些實施例中，本文提供式C-I 之化合物 式 C-I 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式C-II 之化合物 式 C-II ， 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式C-III 之化合物 式 C-III ， 或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式13 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式14 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式15 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式16 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式17 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式18 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式20 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式21 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供式22 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，以下化合物使用適合之起始物質以與以上針對式I-III 之化合物所揭示之方式類似的方式製備：
在一些實施例中，式XVa-XVp 之以下化合物使用適合之起始物質以與以上針對式I-III 之化合物所揭示之方式類似的方式製備：
在一些實施例中，式XVIa-XVIp 之以下化合物使用適合之起始物質以與以上針對式I-III 之化合物所揭示之方式類似的方式製備：
在一些實施例中，式XVIIa-XVIIp 之以下化合物使用適合之起始物質以與以上針對式I-III 之化合物所揭示之方式類似的方式製備：
製備本文所揭示之式中之任一者的方法參數 在本文所提供之方法中之任一者的一些實施例中，氫化系統包含氫氣(H2 )及包含金屬之催化劑。在一些實施例中，催化劑包含選自以下之金屬：金、釕、鈉、銦、鎳、鈀及鉑。在一些實施例中，催化劑選自金、釕、硫化鈉、銦、鎳、鈀及鉑。在一些實施例中，催化劑包含選自鎳、鈀及鉑之金屬。在一些實施例中，金屬為鈀。在一些實施例中，催化劑為鈀碳(Pd/C)。在一些實施例中，氫化系統包含氫氣(H2 )及鈀碳(Pd/C)。
在本文所提供之方法中之任一者的一些實施例中，第一強鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈣。在一些實施例中，第一強鹼為氫氧化鈉。
在本文所提供之任一方法的一些實施例中，環化係以包含碳化二亞胺、添加劑、鏻試劑、銨(aminium)/(uronium)-亞銨(imonium)試劑及混雜試劑中之一或多者的偶合劑進行。在一些實施例中，碳化二亞胺係選自二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI)。在一些實施例中，碳化二亞胺為二環己基碳化二亞胺(DCC)。在一些實施例中，碳化二亞胺為二異丙基碳化二亞胺(DIC)。在一些實施例中，碳化二亞胺為N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI)。在一些實施例中，添加劑係選自1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜-1H-苯并三唑(HOAt)、4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)及乙基-2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸酯。在一些實施例中，鏻試劑係選自苯并三唑-1-基氧基-參(二甲胺基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PYBrOP)、7-氮雜-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、氰基(羥亞胺基)乙酸乙酯-O2 -三-(1-吡咯啶基)-鏻六氟磷酸鹽(PyOxim)及3-(二乙氧基-磷醯基氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。在一些實施例中，銨/-亞銨試劑係選自2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基銨四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)、N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲胺基-N-嗎啉基]-六氟磷酸鹽N-氧化物(HDMC)、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HATU)、1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)-二甲胺基-N-嗎啉基]-六氟磷酸鹽(COMU)、2-(1-氧基-吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基異硫四氟硼酸鹽(TOTT)及四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸鹽(TFFH)。在一些實施例中，混雜試劑係選自N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、2-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)鹽、雙三氯甲基碳酸酯(BTC；光氣)及1,1'-羰基二咪唑(CTI)。在一些實施例中，偶合劑包含EDCI及DMAP。
在本文所提供之任一方法的一些實施例中，第一酸選自硫酸及鹽酸。在一些實施例中，第一酸為鹽酸(HCl)。
在本文所提供之方法中之任一者的一些實施例中，用第一酸處理化合物在溶劑存在下進行。在一些實施例中，溶劑為非質子溶劑。在一些實施例中，溶劑為二噁烷。在一些實施例中，溶劑為質子溶劑。在一些實施例中，溶劑為脂族醇。
在一些實施例中，脫除保護基、去除保護基P1 使用此項技術中已知之任何方便的合成方法進行。保護基之化學方法描述於例如Greene & Wuts,編, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第2版New York；John Wiley & Sons, Inc., 1991中。舉例而言，當保護基P1 為第三丁氧基羰基(BOC)時，脫除保護基使用諸如三氟乙酸或鹽酸之酸進行。在一些實施例中，脫除保護基在室溫下進行。
在一些實施例中，包含鈀之催化劑為選自以下之零價鈀錯合物：Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(dppe)Cl、Pd(dppp)Cl2 及Pd(dppf)Cl2 。在一些實施例中，包含鈀之催化劑為Pd(PPh3 )2 Cl2 。
在一些實施例中，包含銅之催化劑為選自以下之銅(I)之鹵化物鹽：碘化銅、溴化銅及氯化銅。在一些實施例中，包含銅之催化劑為碘化銅(CuI)。
在一些實施例中，包含鈀之催化劑為Pd(PPh3 )2 Cl2 且包含銅之催化劑為CuI。
在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，偶合在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為烷基胺。在一些實施例中，烷基胺為二異丙胺(DIA)。
在一些實施例中，在本文所提供之方法中之任一者中，偶合之後為用第二酸處理。在一些實施例中，第二酸選自鹽酸、三氟乙酸及硫酸。在一些實施例中，第二酸為硫酸(H2 SO4 )。
化合物12 (CAS 118080-82-3)、化合物19 (丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯或N-Boc-炔丙基胺，CAS註冊表第92136-39-5號)及化合物23 (2-甲基丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯、N-boc-2-胺基-2-甲基丁-3-炔，CAS註冊表第113486-06-9號)可購自多個商業供應商。類似於12 、 19 及23 ，可用於製備以上式IV-XVIII 中之任一者的經適合取代之炔烴商業上可獲得且/或易於使用常規程序製備。
如例如流程6中所闡述，本申請案亦提供製備化合物9 之方法流程 6
在一些實施例中，製備式I 、II 或III 中任一者之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備式9 之化合物或其鹽，該方法包含使式7 之化合物或其鹽，與式8 之化合物，或其鹽，在第二非親核鹼存在下反應以形成式9 之化合物。
在一些實施例中，製備式I 、II 或III 中任一者之化合物的方法進一步包含藉由一種方法製備式8 之化合物或其鹽，該方法包含使或其鹽與POCl3 在有機溶劑中反應以形成式8 之化合物。在一些實施例中，有機溶劑為乙腈。
在一些實施例中，製備式I 、II 或III 中任一者之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備或其鹽，該方法包含使與在磷酸鹽存在下反應以形成 。 在一些實施例中，磷酸鹽為磷酸鉀。
在一些實施例中，第二非親核鹼選自三乙胺及二異丙基乙胺。在一些實施例中，第二非親核鹼為三乙胺。
在一些實施例中，製備式I 、II 或III 中任一者之化合物之方法進一步包含藉由一種方法製備式7 之化合物或其鹽，該方法包含： a)用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理式1 之化合物或其鹽以形成式2 之化合物或其鹽； b)使該式2 之化合物或其鹽與式4 之化合物反應以形成式5 之化合物或其鹽； c)用包含諸如三氟乙酸之酸及水的第一混合物處理式5 之化合物以形成第二混合物；且 d)用還原劑處理該第二混合物，以形成該式7 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，式1 之化合物或其鹽在活化劑存在下用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理。在一些實施例中，活化劑選自碳酸銫、CuSO4 、Ti(OEt)4 、其他Ti(IV)化合物、碳酸鈉及碳酸鋰。在一些實施例中，活化劑選自碳酸銫、CuSO4 、Ti(OEt)4 及其他Ti(IV)化合物。在一些實施例中，活化劑為碳酸銫。
在一些實施例中，還原劑為矽烷。在一些實施例中，還原劑為三乙基矽烷。
在一些實施例中，式4 之化合物藉由一種方法製備，該方法包含用鎂處理式3 之化合物。
在一些實施例中，包含諸如三氟乙酸之酸及水之第一混合物包含4:1的三氟乙酸:水。
在一些實施例中，第二混合物包含式6 之化合物。
在一些實施例中，該方法包含自第二混合物分離式6 之化合物。
在一些實施例中，式7 之化合物或其鹽藉由一種方法製備，該方法包含： a)用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理式1 之化合物或其鹽以形成式2 之化合物或其鹽； b)使式2 之化合物或其鹽與式4 之化合物反應以形成式5 之化合物或其鹽； c)用包含諸如三氟乙酸之酸及水的第一混合物處理式5 之化合物以形成式6 之化合物； d)分離該式6 之化合物；且 e)用三乙基矽烷處理該式6 之化合物，以形成該式7 之化合物或其鹽。
在一些實施例中，式1 之化合物或其鹽在活化劑存在下用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理。在一些實施例中，活化劑選自碳酸銫、CuSO4 、Ti(OEt)4 、其他Ti(IV)化合物、碳酸鈉及碳酸鋰。在一些實施例中，活化劑選自碳酸銫、CuSO4 、Ti(OEt)4 及其他Ti(IV)化合物。在一些實施例中，活化劑為碳酸銫。
在一些實施例中，式4 之化合物藉由一種方法製備，該方法包含用鎂處理式3 之化合物。
在一些實施例中，包含諸如三氟乙酸之酸及水之第一混合物包含4:1的三氟乙酸:水。
醫藥組合物、調配物、投與途徑 在一些實施例中，本文提供製備醫藥組合物之方法，該方法包含混合(i)根據本文所述之方法中之任一者製備的本文所述之式中任一者之化合物或其鹽，及(ii)醫藥學上可接受之載劑。含有本文所述之式中任一者之化合物或其鹽作為活性成分的醫藥組合物可根據習知醫藥混配技術藉由均勻混合本文所述之式中任一者之化合物或其鹽與醫藥載劑來製備。載劑可視所需投與途徑(例如，口服、非經腸)而呈各種形式。因此，對於液體口服製劑，諸如懸浮液、酏劑及溶液，適合載劑及添加劑包括水、二元醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似物；對於固體口服製劑，諸如散劑、膠囊及錠劑，適合載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。固體口服製劑亦可用諸如糖之物質塗佈或可包覆腸溶包衣以調節吸收之主要部位。對於非經腸投與，載劑將通常由無菌水組成，且可添加其他成分以增大溶解度或防腐。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑以及適當的添加劑製備。
本文中之醫藥組合物每單位劑量單元，例如錠劑、膠囊、懸浮液、溶液、用於復原之小袋、散劑、注射液、I.V.、栓劑、舌下/經頰膜、一茶匙量及其類似物，含有約0.1-1000 mg或任何其中之範圍，且可以約0.01-300毫克/公斤/天、或任何其中之範圍、較佳約0.5-50毫克/公斤/天、或任何其中之範圍的劑量給出。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物每單位劑量單元含有約25 mg至約500 mg之本文所提供之化合物(例如，約25 mg至約400 mg、約25 mg至約300 mg、約25 mg至約250 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約150 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約75 mg、約25 mg至約50 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約150 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約250 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約50至約200 mg、約100至約250 mg、約50至約150 mg)。
為製備本文所提供之醫藥組合物，作為活性成分的本文所述之式中任一者之化合物或其鹽根據習知醫藥混配技術與醫藥載劑均勻摻合。載劑可視投與所需而製備之形式(例如，口服、非經腸)而呈各種形式。適合之醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。此等醫藥學上可接受之載劑中之一些的描述可見於the American Pharmaceutical Association及the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients 中。
調配醫藥組合物之方法已描述於多個公開案中，諸如Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded , 第1-3卷；Avis等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications , 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc. 出版。
不論何時治療癌症、疼痛、發炎、神經退化性疾病或克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)感染需要，本文所提供之化合物可以任何前述組合物且根據本領域中已確立之給藥方案投與。
本文所述之式中任一者之化合物或其鹽之日劑量可在1.0至10,000毫克/成人/天、或更高、或任何其中之範圍的廣泛範圍內變化。對於口服投與，組合物較佳以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克之活性成分之錠劑形式提供以對待治療之患者進行對症調整劑量。有效量之藥物通常以約0.1 mg/kg至約1000 mg/kg之體重/天、或任何其中之範圍的劑量水平供應。較佳地，範圍為約0.5至約500 mg/kg之體重/天，或任何其中之範圍。更佳地，約1.0至約250 mg/kg之體重/天，或任何其中之範圍。更佳地，約0.1至約100 mg/kg之體重/天，或任何其中之範圍。在一實例中，範圍可為約0.1至約50.0 mg/kg之體重/天，或任何其中之量或範圍。在另一實例中，範圍可為約0.1至約15.0 mg/kg之體重/天，或任何其中之範圍。在另一實例中，範圍可為約0.5至約7.5 mg/kg之體重/天，或任何其中之量至範圍。本文所述之式中任一者之化合物或其鹽可根據1至4次/天之方案或以單個每日劑量投與。
理想的待投與劑量可由熟習此項技術者來確定，且將隨投與模式、製劑之強度、投與模式及疾病狀況之進展變化。另外，與正在治療之特定患者有關之因素，包括患者年齡、體重、飲食及投與次數，可導致需要調整劑量。
實例 實驗程序：
(R,E )-N -((5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (2) ： 燒瓶(配備有氮氣入口、塔頂攪拌及熱電偶)裝入DCM (3 L，10 vol)。攪動混合物，且混合物用表面下的氮氣脫氧1 h。接下來裝入5-氟-2-甲氧基菸鹼醛(1 ) (300 g，1934 mmol)及(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(246 g，2031 mmol)。在攪動下經幾分鐘逐份裝入Cs2 CO3 (441 g，1354 mmol)。在環境溫度下於氮氣下攪動反應隔夜。對反應取樣且藉由HPLC分析反應完成。(按Cs2 CO3 輸入量計使用1.5 eq之檸檬酸)製備15重量%之檸檬酸(水)溶液。使用加料漏斗將此溶液裝入具有反應混合物之反應器。逐份完成裝入。將雙相混合物轉移至分液漏斗，且移除下部DCM層。移除且丟棄上部水層。將DCM層轉移回分液漏斗中，且用飽和鹽水(2 L)洗滌。再次移除下部DCM層，且丟棄上部水層。將DCM層在真空下濃縮(旋轉蒸發器)，得到所需產物。
(S )-N -((S)-3-(1,3- 二噁烷 -2- 基 )-1-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (5 )：在氮氣下燒瓶(配備有氮氣入口、塔頂攪拌、回流冷凝器、熱電偶及加料漏斗)裝入Mg屑(565 g，23.2 moles)之後為THF (24 L，8 vol)。攪動此混合物且升溫至約30℃。當內部溫度為29.9℃時，添加DIBAL (31.2 mL，0.004 eq.)。單獨的燒瓶裝入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(4531 g，23.2莫耳)及THF (15.9 L，5.3 vol)。在環境溫度下將混合物攪動至溶解。具有Mg/Dibal-H混合物之反應燒瓶經由加料漏斗緩慢裝入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(3 )/THF溶液。裝入經約5 h逐份進行。添加溴化物溶液以使得內部溫度不升至高於50℃。隨後保存反應混合物45分鐘。45分鐘的保存後，將活性格林納(Grignard)混合物冷卻至-30℃至-40℃ (乾冰/乙腈)。單獨的燒瓶裝入(R,E )-N -((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3000 g，11.6莫耳)，之後為THF (5.1 L，1.7 vol)。使用加料漏斗，在環境溫度下經約2 h將起始物質溶液逐份轉移至格林納混合物中，且將內部溫度保持在-37.3℃至-28.9℃。在低溫下攪動反應混合物且藉由HPLC分析反應完成。為淬滅反應，將15重量%檸檬酸溶液(約11 vol)裝入圓底燒瓶中且用冰浴冷卻至約10℃。將反應混合物逐份轉移至檸檬酸溶液中。當轉移完成時，使混合物攪拌約15分鐘。將MTBE (9 L，3 vol)裝入混合物中且隨後將全部混合物轉移至分液漏斗。用MTBE (3 L，1 vol)沖洗反應燒瓶且轉移至分液漏斗。攪動雙相混合物5分鐘且隨後使各相沈降。分離各層，且底部水層用額外的MTBE (16 L，約5 vol)反萃取。混合及沈降後，分離各層。合併MTBE層且用飽和鹽水(15 L，5 vol)洗滌。混合及沈降後，丟棄水層。在真空下濃縮MTBE層。裝入MTBE (6 L，2 vol)，且在環境溫度下於攪動下溶解產物。經約1 h向MTBE溶液中裝入庚烷(30 L，10 vol)。使漿液在環境溫度下攪動隔夜，且隨後經由聚丙烯濾紙織物過濾。用庚烷(9 L，3 vol)沖洗濾餅，且濕潤固體5 在真空下在約50℃下在盤中乾燥至恆重。
(R )-5- 氟 -2- 甲氧基 -3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 (7) ： 燒瓶(配備有機械攪拌、N2 入口、冷凝器及J-Kem)裝入5 (1993 g，5322 mmol) 2,2,2-三氟乙酸(7971 mL)及水(1918 mL)。對反應取樣以藉由HPLC監測完成脫除保護基。判定反應完成後，經約1 h經由加料漏斗向反應中裝入三乙基矽烷(2550 mL，16.0莫耳)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，且隨著加熱至45-50℃在真空下移除溶劑。將所得產物添加至100 L分液漏斗中且用MTBE (15 L)及水(15 L)稀釋。攪動各層，且將分離的層滴入稱皮重酸瓶(Aq 1及MTBE 1)中。將MTBE層添加回分液漏斗中且用6000 mL 1 M HCl反萃取。混合後，將分離的層滴入稱皮重酸瓶(Aq 2及MTBE 2)中。將水層併入分液漏斗中。向水層中添加DCM (16 L)。向混合物中添加50重量%之NaOH (約900 mL)以達至pH ≥12。混合後，將有機層滴入稱皮重燒瓶(DCM 1)中。水層用DCM (16 L)萃取，且將有機層滴入稱皮重燒瓶中。用DCM (8 L)萃取水層第三次。將有機層滴入稱皮重燒瓶(DCM 3)中。將經合併之有機層轉移至分液漏斗中且用飽和鹽水(9 L)洗滌。分離各層且將有機層滴入且隨後在真空下移除溶劑以分離產物。
5- 羥基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 ： 向反應器中裝入K3 PO4 (4104 g顆粒，19.3莫耳)、3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2000 g，12.9莫耳)及DMF (18.8 kg)且攪動混合物。20 min後，添加3-乙氧基丙烯酸(E )-乙酯(2230 g，15.5莫耳)，且將混合物加熱至110-115℃內部溫度(IT)。基於起始物質耗盡判定反應完成後，停止加熱。使混合物攪拌且冷卻隔夜。經約2 h添加鹽酸水溶液(3 M，13 L)。添加DI水(6 L)，且使混合物攪拌隔夜。混合物經由聚丙烯濾紙織物(PPFC)過濾，且用水(3 × 5 vol，3 × 10 L)洗滌殘餘物。將固體置放於盤中且在55℃下在真空下烘乾3天，且隨後在45℃下烘乾4天直至恆重為(2553 g 95.6%)。
5- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (8) ： 在氮氣下向配備有機械攪拌、J-Kem溫度探針及冷凝器之燒瓶中添加5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2319 g，11.2莫耳)、乙腈(9200 mL)及磷醯基三氯化物(1230 mL，13.4 mmol)。將反應混合物加熱至約74℃ (IT)直至其藉由HPLC判定為完成。將反應冷卻至約30℃。在冷卻時，單獨的燒瓶配備有機械攪拌及J-Kem溫度探針。向此添加水(37 L)，且將水冷卻至低於15℃。逐份添加反應混合物，產生混合物。氯化反應器用4:1的水/MeCN (2 L)沖洗，且將沖洗液添加至混合物中。向混合物中添加MeCN (1 L)。轉移管用4:1的水/MeCN (2 L)沖洗，且將沖洗液添加至混合物中。將混合物重新冷卻至低於20℃，且以一速率逐份添加三磷酸酯(2312 g，10.9 mol)於水(4.0 L)中之溶液以保持IT低於25℃。在環境溫度下攪拌漿液隔夜。將漿液過濾(PPFC)且用4:1的水/MeCN (6 L)沖洗。濾餅用水(7.0 L)沖洗第二次。固體置放於盤中且在50℃下在真空烘箱中乾燥36-72 h，得到8 。
(8) 之替代性合成： 5- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (8) 亦可根據以下流程製備
(R )-5-(2-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (9) ： 添加經合併之三乙胺(1187 mL，8518 mmol)、含(R )-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶(7 ) (889 g，4259 mmol)之EtOH (200 proof，5 mL/g，4.4 L)且隨後5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(8 ) (1001 g，4259 mmol)。在環境溫度下攪拌反應隔夜(19 h)。次日，添加水(10 mL/g，8.9 L)，且在室溫下攪拌2 h後，其在23℃下經由聚丙烯濾紙織物(PPFC)過濾，且用2:1的水:EtOH (2 × 1.8 L)隨後庚烷(1.8 L)洗滌。產物置放於盤中，且在55℃下在真空(伴隨N2 放氣)下乾燥，得到9 。
(R )-5-(2-(5- 氟 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (10) ： 將4 M HCl於二噁烷(1.0 L)中之溶液添加至含有5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(R)-乙酯(9 ) (2500 g，6486.9 mmol)之燒瓶中。將混合物加熱至60℃，出口在冷凝器頂部((不在氮氣下)。一旦藉由HPLC完成，則將其安放在氮氣下且在隔夜攪拌下使其冷卻至室溫。次日，添加20% K3 PO4 (aq) (19 L，7.5 mL/g -藉由用水將3800 g之K3 PO4 稀釋至總重19 kg來製備)。一旦溫度＜ 35℃，則添加EtOAc (12.5 L，5 mL/g)且繼續再攪拌30 min。將混合物泵吸至分離的容器中，且滴入水層。有機層在真空下濃縮(旋轉蒸發器)，且在環境溫度下在真空泵上乾燥產物，得到10 。
(R )-5-(2-(5- 氟 -2-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (11) ： 向10 之DCM溶液中添加三乙胺(1467 mL，105.2 mol)，且將混合物冷卻至＜ 5℃。逐份添加三氟甲烷磺酸酐(1930 g，684.0 mol)，保持溫度＜ 15℃。1 h反應時間後添加飽和NaHCO3 (5 mL/g，11 L)。將混合物攪拌1 h，且隨後轉移至具有DCM之分離的容器，且分離各層。有機層用NaHCO3 (11 L)洗滌。將有機層濃縮至最小體積，且溶劑調換為MeOH (目標MeOH體積約10 L)。將MeOH溶液添加至含有1:1的MeOH:水(20 L)之燒瓶中，將懸浮液在室溫下攪拌2 h，過濾，且用1:2的水:MeOH (2 × 2 mL/g)洗滌。固體在55℃下在真空下烘乾直至恆重，得到11 。
可使用N -苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)代替三氟甲烷磺酸酐以提供11 。
5-((R)-2-(2-((R)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (13) ： 甲苯(16 L)經N2 鼓泡脫氧約2 h。向配備有熱源及回流冷凝器之單獨的燒瓶中裝入5-(2-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(R)-乙酯11 (1440 g，2860 mmol)、碘化銅(I) (105 g，551.3 mmol)、Pd催化劑(398 g，567.0 mmol)及經脫氧之甲苯。添加二異丙胺(810 ml，5779 mmol)且將混合物加熱至60℃。約1 h後，反應溫度為60℃且分三份添加商業上可獲得的丁-3-炔-2-基胺基甲酸(R )-第三丁酯(12 ) (728 g，4302 mmol)。約1 h後，用冰/水浴冷卻混合物，且隨後添加水(14 L)。當反應溫度達至約35℃時，其經過濾(PPFC)且用水(2 × 3.5 L)洗滌。將濾液轉移至分離的容器中，且用甲苯(2 × 3.5 L)洗滌水層。將水層轉移至單獨的燒瓶，且添加額外的DCM (14 L)。將混合物冷卻至＜ 15℃，隨後添加飽和NH4 OH (2.4 L)。將溶液轉移至分離的容器中且隨後用DCM (7 L)洗滌。使DCM層在環境溫度下沈降隔夜，且隨後將其合併且用鹽水(7 L)洗滌。有機層隨後經濃縮，添加MeOH (5 L)且濃縮混合物，得到13 。
5-((R )-2-(2-((R )-3- 胺基丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡咯 啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸乙酯 (14) ： 將鈀碳(235 g，104 mmol，4.7重量%)、1285 g 5-((R )-2-(2-((R)-3-胺基丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(13 ) (472 g，1117 mmol)之甲醇溶液及MeOH (2.5 L~ 4 L總體積)裝入8 L帕爾(Parr)反應器中。在50 psi H2 下攪拌混合物直至判定其完成。氫氣氛圍用氮氣置換，且使反應混合物靜置隔夜。次日，其經由GF/F濾紙過濾。濃縮溶液，得到14 。
製備 (14) 之替代程序： 夾套溫度設定為10℃之含有13 (約169 g，0.40莫耳)之甲醇溶液的反應器裝入MeOH (479 g)。在攪動下，用氮氣吹掃反應器2 min。當內部溫度已達至15℃時，反應器中之混合物用氮氣流鼓泡10 min。反應器一次性裝入60%濕潤的10% Pd/C (21.27 g，含有0.8508 g Pd，7.995 mmol，2莫耳%)。在攪動下，混合物用氮氣流鼓泡10 min。反應器裝入甲酸(183.9 g，3.995 mol，10.0當量)以使得內部溫度不超過30℃。混合物用氮氣流鼓泡10 min。在氮氣正壓下在25℃ (夾套溫度)下攪動反應18 h。藉由HPLC分析反應，且判定為未完成。反應器一次性裝入60%濕潤的10% Pd/C (21.27 g，含有0.8508 g Pd，7.995 mmol，2莫耳%)，混合物用氮氣流鼓泡10 min。在正氮氣壓下在25℃ (夾套溫度)下攪動反應24 h。分析反應且藉由HPLC判定為完成。反應器中之黑色漿液經由5.5''直徑0.2 µm孔隙尺寸耐綸膜過濾。反應器及膜用MeOH (3 × 319 g)沖洗。將經合併之濾液裝回乾淨的反應器且在真空下蒸餾至目標體積為600-700 mL (3~3.5 vol.)。在攪動下，反應器裝入2-MeTHF (860 g)且繼續濃縮。重複濃縮及2-MeTHF添加步驟且隨後將混合物冷卻至5-10℃。當內部溫度已達至10℃時，反應器裝入0.5 M水性HCl (2018 g)以使得內部溫度不超過30℃。在20℃ (夾套溫度)下攪動反應器至少10 min。停止攪動，且分離各相。收集水層且隨後用2-MeTHF (860 g)洗滌。重複2-MeTHF洗滌步驟且隨後將含有14 之水層推進下一步驟。
5-((R )-2-(2-((R )-3- 胺基丁基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡咯 啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 羧酸 (15) ： 14 (861 g，2019 mmol)之甲醇溶液與IPA (4 L)合併且隨後在真空下濃縮至2.2 kg。將濃縮物轉移至反應器(具有回流冷凝器)中，在IPA (10 L)中進一步稀釋。將混合物加熱至75℃ (IT)。添加氫氧化鈉(184 mL，2631 mmol)且反應繼續直至其藉由HPLC判定為完成。移除熱量且使混合物冷卻至環境溫度隔夜。添加濃鹽酸(214 mL，2632 mmol)。混合物隨著外部加熱至45℃在真空下濃縮至約5 mL/g。添加庚烷(12 L)，且使懸浮液冷卻至環境溫度，且隨後攪拌約1 h。將懸浮液過濾(PPFC)且用3:1的庚烷:IPA (2 × 1600 mL)洗滌。濕濾餅置放於盤中，且在55℃下在真空下乾燥至恆重，得到15 。式Ⅰ
(13E ,14E ,22R ,6R )-35- 氟 -6- 甲基 -7- 氮雜 -1(5,3)- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 雜 -3(3,2)- 吡啶 雜 -2(1,2)- 吡咯啶 雜 環八蕃 -8- 酮 ((13E,14E,22R,6R)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)( 式 I) ： 向含有EDCI (157 g，819 mmol)及DMAP (133 g，1091 mmol)於DCM (50 mL/g，125 mL)中之燒瓶中添加5-((R )-2-(2-((R )-3-胺基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (15 ) (302 g，546 mmol)，分成8份(各份37.8 g)添加。相隔約60 min添加各部分。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將混合物轉移至具有最少DCM之分液漏斗且用飽和NaHCO3 (2 × 3 L)及0.25 M檸檬酸(2 × 3 L，pH 5.5)洗滌。經合併之水層用DCM (3 L，10 mL/g)洗滌，且隨後在真空下濃縮(旋轉蒸發器)。濃縮物溶解於含3% MeOH之DCM中且負載於急驟管柱(3 kg，SiO2 )上，且用含3% MeOH之DCM (總共40 L)溶離。濃縮含有產物之餾份，得到式 I 。經合併之大量固體式 I 在IPAc (2.5 L，大約5 mL/g)中在室溫下研磨2 h。混合物加熱至40-45℃達10分鐘，隨後在室溫下研磨。將懸浮液過濾且用IPAc (2 × 250 mL，大約2 × 0.5 mL/g)洗滌，在55℃下烘乾得到式 I 。式Ⅰ
(13E ,14E ,22R ,6R )-35- 氟 -6- 甲基 -7- 氮雜 -1(5,3)- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 雜 -3(3,2)- 吡啶 雜 -2(1,2)- 吡咯啶 雜 環八蕃 -8- 酮 ( 式 I) ( 替代製備 ) ： 向含有EDCI (1091 g，5.7 mol，1.7 eq)及DMAP (941 g，7.71 mol，2.3 eq)於DCM (38 L)中之燒瓶中添加胺基酸15 [5-((R)-2-(2-((R) -3-胺基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸] (1900 g，3.35 mol) ，分成6份添加(相隔至少一小時添加)，且在室溫攪拌反應隔夜。一旦反應完成，則將其轉移至分液漏斗，且用飽和NaHCO3 溶液(2 × 19 L)洗滌。DCM層隨後用0.25 M檸檬酸(38 L)洗滌。經合併之檸檬酸水層重新用DCM (19 L)萃取，且將有機相添加回100 L圓底燒瓶。添加活性炭(2.01 kg)及矽膠(2.01 kg)，且在室溫下攪拌懸浮液隔夜。次日，過濾懸浮液，且用DCM (3 × 19 L)洗滌活性炭濾餅。將DCM濾液過濾第二次。將淡黃色溶液濃縮至最小體積。添加乙酸異丙酯(28.5 L)且濃縮至10至20 L。懸浮液在75℃下加熱隔夜，且使混合物冷卻至室溫。固體藉由過濾來收集，且用乙酸異丙酯(2 × 1.9 L)洗滌。將粗產物轉移至盤且在55℃之真空烘箱中乾燥直至獲得不變質量。
向燒瓶中裝入[(13 E,14 E,22 R,6R)- 35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(1,2)-吡咯啶雜環八蕃-8-酮]之後為2-丁酮(6.3 L)。在75℃下攪動漿液2天，且隨後產物藉由過濾來收集，且產物濾餅用2-丁酮(2 × 950 mL g)洗滌。產物轉移至盤中且在55℃下在真空烘箱中乾燥直至獲得不變質量以提供式 1 。
3) 式 II 之化合物之製備 式II 之化合物係使用類似用於製備式I 之化合物之方法及程序，使用丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯(化合物19 )代替(R )- 丁 -3- 炔 -2- 基胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 12) 製備式Ⅱ
(6R )-9- 氟 -2,11,16,20,21,24- 六氮雜五環 [16.5.2.02,6 .07,12 . 021,25 ] 二十五碳 -1(24),7,9,11,18(25),19,22- 七烯 -17- 酮 ( 式 II) 。 MS (apci) m/z = 367.3 (M+H)。
4) 式 III 之 化合物之製備 式III 之化合物係使用類似用於製備式I 之化合物之方法及程序，使用2-甲基丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(化合物23 )代替(R )- 丁 -3- 炔 -2- 基胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 12) 製備。式III
(6R )-9- 氟 -15,15- 二甲基 -2,11,16,20,21,24- 六氮雜五環 [16.5.2.02,6 . 07,12 .021,25 ] 二十五碳 -1(24),7,9,11,18(25),19,22- 七烯 -17- 酮 ( 式 III) MS (apci) m/z = 395.1 (M+H)。

Claims (93)

  1. 一種製備式C 之化合物或其鹽之方法， 式 C ， 該方法包含： a)用氫化系統處理式C-I 之化合物 式 C-I 或其鹽，以形成式C-II 之化合物 式 C-II ， 或其鹽； b)用第一強鹼處理該式C-II 之化合物或其鹽以形成式C-III 之化合物 式 C-III ， 或其鹽；及 c)用偶合劑環化該式C-III 之化合物或其鹽以形成該式 C 之化合物或其鹽； 其中： 環A選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中標有1之波浪線指示環A連至環B之連接點，且標有2之波浪線指示環A連至式C 、式C-II 或式C-III 中之乙烯連接基團的碳原子、或連至式C-I 中之炔連接基團的碳原子之連接點； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； 環B係選自具有以下結構之環B-1及環B-2：其中標有3之波浪線指示連至環A之連接點，且標有4之波浪線指示連至吡唑并[1,5-a]嘧啶環之連接點； R2 及R2a 獨立地為H、F、(1-3 C)烷基或OH，限制條件為R2 及R2a 不均為OH； m為0、1或2； R3 及R3a 獨立地為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；及 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含製備該式C-I 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)使式C-VI 之化合物 式 C-VI ， 或其鹽； 與式D 之化合物 式 D ， 或其鹽在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑存在下偶合以形成式C-VII 之化合物 式 C-VII ， 或其鹽；及 b)脫除該式C-VII 化合物之保護基以獲得該式C-I 之化合物或其鹽； 其中： P1 為胺基保護基；及 L1 為脫離基。
  3. 如請求項1之方法，其中： 該式C 之化合物具有式Ca ： 式 Ca ； 或其鹽； 該式C-I 之化合物具有式C-Ia 式 C-Ia ， 或其鹽； 該式C-II 之化合物具有式C-IIa 式 C-IIa ， 或其鹽；及 該式C-III 之化合物具有式C-IIIa ： 式 C-IIIa ， 或其鹽， 其中： 環A係選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中在式A-1或式A-3之環中，標有1之波浪線指示環A連至式Ca 、 式C-Ia 、 式C-IIa 或式C-IIIa 之吡咯啶環的連接點，且標有2之波浪線指示環A連至式Ca 、 式C-IIa 或式C-IIIa 中之乙烯連接基團之碳原子、或連至式C-Ia 中之炔連接基團之碳原子的連接點； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； m為0、1或2； R2 及R2a 獨立地為H、F或OH，限制條件為R2 及R2a 不均為OH； R3 為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)；及 R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。
  4. 如請求項2之方法，其中： 該式C-VI 之化合物具有式C-VIa 式 C-VIa ， 或其鹽； 該式D 之化合物具有式D-1 式 D-1 該式C-VII 之化合物具有式C-VIIa 式 C-VIIa ， 或其鹽； 其中： 環A係選自具有以下結構之環A-1及環A-3：其中在式A-1或式A-3之環中，標有1之波浪線指示環A連至式C-VIa 或式C-VIIa 之吡咯啶環的連接點，且標有2之波浪線指示環A連至式C-VIa 中之L1 基團、或連至式C-VIIa 中之炔連接基團之碳原子的連接點； X為N或CH； Y為H或F； R1 為H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或鹵素； m為0、1或2； R2 及R2a 獨立地為H、F或OH，限制條件為R2 及R2a 不均為OH； R3 為H、(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基； R4 為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)； R5 及R6 獨立地為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基； L1 為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯及鹵素之脫離基；及 P1 為選自以下之胺基保護基：甲氧基甲基、甲硫基甲基、對甲氧基苯甲氧基甲基、對硝基苯甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、烯丙基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲醯基、氯乙醯基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲基磺醯基、甲氧基甲基羰基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基、N-苯胺甲醯基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
  5. 如請求項1之方法，其中： 該式C 之化合物具有式Cb ： 式 Cb ； 或其鹽； 該式C-I 之化合物具有式C-Ib 式 C-Ib ， 或其鹽； 該式C-II 之化合物具有式C-IIb 式 C-IIb ， 或其鹽；且 該式C-III 之化合物具有式C-IIIb ： 式 C-IIIb ， 或其鹽。
  6. 如請求項2之方法，其中： 該式C-VI 之化合物具有式C-VIb 式 C-VIb ， 或其鹽；且 該式C-VII 之化合物具有式C-VIIb 式 C-VIIb ， 或其鹽。
  7. 如請求項1之方法，其中： 該式C 之化合物具有式Cc ： 式 Cc ； 或其鹽； 該式C-I 之化合物具有式C-Ic 式 C-Ic ， 或其鹽； 該式C-II 之化合物具有式C-IIc 式 C-IIc ， 或其鹽；且 該式C-III 之化合物具有式C-IIIc ： 式 C-IIIc ， 或其鹽。
  8. 如請求項2之方法，其中： 該式C-VI 之化合物具有式C-VIc 式 C-VIc ， 或其鹽；且 該式C-VII 之化合物具有式C-VIIc 式 C-VIIc ， 或其鹽。
  9. 如請求項1或2之方法，其中在該等式之任一者中，R3 及R3a 不同，且R3 及R3a 所連接的碳原子之組態為(S )。
  10. 如請求項1或2之方法，其中在該等式之任一者中，R3 及R3a 不同，且R3 及R3a 所連接的碳原子之組態為(R )。
  11. 如請求項3至8中任一項之方法，其中在該等式之任一者中，R3 不為氫且R3 所連接的碳原子之組態為(S )。
  12. 如請求項3至8中任一項之方法，其中在該等式之任一者中，R3 不為氫且R3 所連接的碳原子之組態為(R )。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中在該等式之任一者中，環A為具有以下結構的環A-1。
  14. 如請求項13之方法，其中X為CH。
  15. 如請求項13之方法，其中X為N。
  16. 如請求項1至12中任一項之方法，其中在該等式之任一者中，環A為具有以下結構的環A-3。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中Y為F。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中Y為H。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R1 為H。
  20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R1 為(1-3 C)烷基或(1-3C)烷氧基。
  21. 如請求項20之方法，其中R1 為甲基。
  22. 如請求項21之方法，其中R1 為甲氧基。
  23. 如請求項1至18中任一項之方法，其中R1 為鹵素。
  24. 如請求項23之方法，其中R1 為氟。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中R4 為H。
  26. 如請求項1至24中任一項之方法，其中R4 為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)。
  27. 如請求項26之方法，其中R4 為(1-6C)烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 及R2a 各為氫。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 及R2a 各為氟。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 為氫且R2a 為氟。
  31. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 為氫且R2a 為OH。
  32. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 為H且R2a 為甲基。
  33. 如請求項1至27中任一項之方法，其中R2 及R2a 均為甲基。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3a 為H且R3 為H。
  35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3a 為H，且R3 為(1-3 C)烷基或羥基(1-3 C)烷基。
  36. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3a 為H且R3 為(1-3 C)烷基。
  37. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3a 為H且R3 為甲基。
  38. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3a 及R3 均為(1-3 C)烷基。
  39. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R3 及R3a 均為甲基。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中R5 及R6 獨立地為H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2 -或HOCH2 CH2 -。
  41. 如請求項1至39中任一項之方法，其中R5 為氫且R6 為H、鹵素、OH、(1-6C)烷基或羥基(1-6C)烷基。
  42. 如請求項1至39中任一項之方法，其中R5 為氫且R6 為H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2 -或HOCH2 CH2 -。
  43. 如請求項42之方法，其中R6 為氫。
  44. 2、9或10之方法，其中環B為環B-2：。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中m為0。
  46. 如請求項1至44中任一項之方法，其中m為1。
  47. 如請求項1至44中任一項之方法，其中m為2。
  48. 如請求項2至47中任一項之方法，其中L1 為選自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及鹵素之脫離基。
  49. 如請求項48之方法，其中L1 為三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
  50. 如請求項48之方法，其中L1 為三氟甲磺酸酯。
  51. 如請求項48之方法，其中L1 為Cl或Br。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中P1 為選自以下之胺基保護基：對甲氧基苯甲氧基甲基、對甲氧基苯甲氧基羰基、三甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、三苯基矽烷基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基羰基及4,4'-二甲氧基三苯甲基。
  53. 如請求項52之方法，其中P1 為第三丁氧基羰基(BOC)。
  54. 如請求項1至12中任一項之方法，其中： 在該等式之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a 為H且R3 為H； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
  55. 如請求項1至12中任一項之方法，其中： 在該等式之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為CH或N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a 為H且R3 為(1-3 C)烷基； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
  56. 如請求項1至12中任一項之方法，其中： 在該等式之任一者中，環A為具有以下結構之環A-1； X為CH或N； Y為H或F； R1 為H或(1-6C)烷基； R4 為H或(1-6C)烷基； m為0； R3a 及R3 各為(1-3 C)烷基； R5 及R6 各自獨立地為H或(1-6C)烷基； L1 為三氟甲磺酸酯脫離基； P1 為第三丁氧基羰基(BOC)胺基保護基。
  57. 一種製備式I 之化合物或其鹽之方法， 式 Ⅰ 該方法包含： a)用氫化系統處理式13 之化合物或其鹽以形成式14 之化合物或其鹽； b)用第一強鹼處理該式14 之化合物或其鹽以形成式15 之化合物或其鹽；及 c)用偶合劑環化該式15 之化合物或其鹽以形成該式I 之化合物或其鹽。
  58. 如請求項57之方法，其進一步包含製備該式13 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b)用三氟甲烷磺酸酐處理該式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽； c)使該式11 之化合物與式12 之化合物；在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑存在下偶合；及 d)脫除化合物11 及化合物12 之偶合產物的保護基以形成該式13 之化合物或其鹽。
  59. 一種製備式II 之化合物或其鹽之方法， 式 II 該方法包含： a)用氫化系統處理式16 之化合物 16 或其鹽以形成式17 之化合物或其鹽； b)用第一強鹼處理該式17 之化合物或其鹽以形成式18 之化合物或其鹽；及 c)用偶合劑環化該式18 之化合物或其鹽以形成該式II 之化合物或其鹽。
  60. 如請求項59之方法，其進一步包含製備該式16 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b)用三氟甲烷磺酸酐處理該式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽； c)使該式11 之化合物與式19 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑存在下偶合；及 d)脫除化合物11 及化合物19 之偶合產物的保護基以形成該式16 之化合物或其鹽。
  61. 一種製備式III 之化合物或其鹽之方法， 式 III 該方法包含： a)用氫化系統處理式20 之化合物或其鹽以形成式21 之化合物或其鹽； b)用第一強鹼處理該式21 之化合物或其鹽以形成式22 之化合物或其鹽；及 c)用偶合劑環化該式22 之化合物或其鹽以形成該式III 之化合物或其鹽。
  62. 如請求項61之方法，其進一步包含製備該式20 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)用第一酸處理式9 之化合物或其鹽以形成式10 之化合物或其鹽； b)用三氟甲烷磺酸酐處理該式10 之化合物或其鹽以形成式11 之化合物或其鹽； c)使該式11 之化合物與式23 之化合物在包含鈀之催化劑及包含銅之催化劑存在下偶合；及 d)脫除化合物11 及化合物23 之偶合產物的保護基以形成該式20 之化合物或其鹽。
  63. 如請求項58、60或62中任一項之方法，其進一步包含製備該式9 之化合物或其鹽，藉由一種以下之方法：包含使式7 之化合物或其鹽與式8 之化合物或其鹽在第二非親核鹼存在下反應以形成式9 之化合物。
  64. 如請求項63之方法，其中該第二非親核鹼為三乙胺。
  65. 如請求項63之方法，其進一步包含製備該式7 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理式1 之化合物或其鹽以形成式2 之化合物或其鹽； b)使該式2 之化合物或其鹽與式4 之化合物反應以形成式5 之化合物或其鹽； c)用包含三氟乙酸及水之第一混合物處理該式5 之化合物以形成第二混合物；及 d)用還原劑處理該第二混合物，以形成該式7 之化合物或其鹽。
  66. 如請求項65之方法，其中該第二混合物包含式6 之化合物。
  67. 如請求項66之方法，其中該方法包含自該第二混合物分離該式6 之化合物。
  68. 如請求項65至67中任一項之方法，其中該還原劑為矽烷。
  69. 如請求項68之方法，其中該還原劑為三乙基矽烷。
  70. 如請求項63之方法，其進一步包含製備該式7 之化合物或其鹽，藉由一種包含以下之方法： a)用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理式1 之化合物或其鹽以形成式2 之化合物或其鹽； b)使該式2 之化合物或其鹽與式4 之化合物反應以形成式5 之化合物或其鹽； c)用包含三氟乙酸及水之第一混合物處理該式5 之化合物以形成式6 之化合物； d)分離該式6 之化合物；及 e)用三乙基矽烷處理該式6 之化合物，以形成該式7 之化合物或其鹽。
  71. 如請求項65至70中任一項之方法，其中用(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺處理式1之化合物或其鹽係在活化劑存在下進行。
  72. 如請求項71之方法，其中該活化劑為碳酸銫。
  73. 如請求項65至72中任一項之方法，其包含製備該式4 之化合物，藉由一種包含用鎂處理式3 之化合物之方法。
  74. 如請求項65至73中任一項之方法，其中該第一混合物包含4:1的三氟乙酸:水。
  75. 如請求項1至74中任一項之方法，其中該氫化系統包含氫氣(H2 )及包含金屬之催化劑。
  76. 如請求項75之方法，其中該金屬選自鎳、鈀及鉑。
  77. 如請求項75之方法，其中該催化劑為鈀碳。
  78. 如請求項1至77中任一項之方法，其中該第一強鹼為氫氧化鈉。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中該環化係在包含碳化二亞胺、添加劑、鏻試劑、銨(aminium)/(uronium)-亞銨(imonium)試劑及混雜試劑中一或多者之偶合劑存在下進行。
  80. 如請求項79之方法，其中該碳化二亞胺係選自二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDCI)；該添加劑係選自1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基-3,4-二氫-4-側氧基(oxo)-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜-1H-苯并三唑(HOAt)、4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)及乙基-2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸酯；該鏻試劑係選自苯并三唑-1-基氧基-參(二甲胺基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PYBrOP)、7-氮雜-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、氰基(羥亞胺基)乙酸乙酯-O2 -三-(1-吡咯啶基)-鏻六氟磷酸鹽(PyOxim)及3-(二乙氧基-磷醯基氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)；銨/-亞銨試劑係選自2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基銨四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)、N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲胺基-N-嗎啉基]-六氟磷酸鹽N-氧化物(HDMC)、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基銨六氟磷酸鹽(HATU)、1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)-二甲胺基-N-嗎啉基]-六氟磷酸鹽(COMU)、2-(1-氧基-吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基異硫四氟硼酸鹽(TOTT)及四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸鹽(TFFH)；且該混雜試劑選自N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、2-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)鹽、雙三氯甲基碳酸酯(BTC；光氣)及1,1'-羰基二咪唑(CTI)。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中該環化在該包含EDCI及DMAP之偶合劑存在下進行。
  82. 如請求項2至81中任一項之方法，其中該第一酸為鹽酸。
  83. 如請求項2至82中任一項之方法，其中該包含鈀之催化劑為選自Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd(dppe)Cl、Pd(dppp)Cl2 及Pd(dppf)Cl2 的零價鈀錯合物。
  84. 如請求項2至83中任一項之方法，其中該包含銅之催化劑為選自碘化銅、溴化銅及氯化銅的銅(I)之鹵化物鹽。
  85. 如請求項2至84中任一項之方法，其中該偶合係在烷基胺之鹼存在下進行。
  86. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該方法在形成該式C 之化合物之後不包含層析純化步驟。
  87. 如請求項57至58中任一項之方法，其中該方法在形成該式I 之化合物之後不包含層析純化步驟。
  88. 如請求項59至60中任一項之方法，其中該方法在形成該式II 之化合物之後不包含層析純化步驟。
  89. 如請求項61至62中任一項之方法，其中該方法在形成該式III 之化合物之後不包含層析純化步驟。
  90. 如請求項1至56中任一項之方法，其進一步包含混合(i)式C之化合物或其鹽及(ii)醫藥學上可接受之載劑，以形成醫藥組合物。
  91. 如請求項57至58中任一項之方法，其進一步包含混合(i)式I之化合物或其鹽及(ii)醫藥學上可接受之載劑，以形成醫藥組合物。
  92. 如請求項59至60中任一項之方法，其進一步包含混合(i)式II之化合物或其鹽及(ii)醫藥學上可接受之載劑，以形成醫藥組合物。
  93. 如請求項61至62中任一項之方法，其進一步包含混合(i)式III之化合物或其鹽及(ii)醫藥學上可接受之載劑，以形成醫藥組合物。
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