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CN110896636A - N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型盐、其制备以及包含它的制剂 - Google Patents

N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型盐、其制备以及包含它的制剂 Download PDF

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CN110896636A CN201880043442.0A CN201880043442A CN110896636A CN 110896636 A CN110896636 A CN 110896636A CN 201880043442 A CN201880043442 A CN 201880043442A CN 110896636 A CN110896636 A CN 110896636A
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Abstract

式(II)的新型N‑(2,6‑二乙基苯基)‑8‑({4‑[4‑(二甲基氨基)哌啶‑1‑基]‑2‑甲氧基苯基}氨基)‑1‑甲基‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑并[4,3‑h]喹唑啉‑3‑甲酰胺磷酸盐。药物。

Description

N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]- 2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h] 喹唑啉-3-甲酰胺的新型盐、其制备以及包含它的制剂
本发明涉及式(I)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型盐：
Figure BDA0002340498730000011
其制备方法以及包含它的药物组合物。
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺在肿瘤学领域具有非常有价值的药理特性。实际上已经证实N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺具有抑制MPS1(单极纺锤体1)激酶(也称为TTK(酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶))的能力。这种能力赋予了该分子在多种不同的癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病的治疗中的治疗益处。在设想用于治疗的癌症中，可以提及但不限于，癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤(keratoxanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤。
在设想用于治疗的细胞增殖性疾病中，可以提及但不限于，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
在例如欧洲专利说明书EP2303891中记载了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的制备和治疗用途，其内容引入本文作为参考。
考虑到该化合物的药学价值，能够以优异的收率、高纯度和优异的可重复性获得活性化合物是很重要的。此外，考虑到静脉内给药方式，具有非常好的溶解性也是至关重要的。很快发现，现有技术中描述的碱存在纯化问题，导致纯度不佳，并且溶解性也较差。经过大量研究后，发现了一种新型盐，其兼具多种优点，尤其是在纯化、其制备方法的可重复性和收率方面，而且还出乎意料地具有极大地改善活性化合物溶解度的优点。此外，尽管这种新型盐的水溶性更高，但其吸湿性并不比游离碱高。因此，从物理化学和药代动力学角度来看，这种新型盐具有用作药物所必需的所有品质。
因此，本发明涉及N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的新型盐，尤其是式(II)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐：
Figure BDA0002340498730000031
这种新型盐具有以下优点：
-以高收率获得它的简单且可重复的过程；
-化学纯度高，吸湿性低；
-在水和生理血清中的溶解度增加，使其特别适于静脉内给药。
本发明还涉及一种获得N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐的方法。
例如，该方法可以从如EP 2303891中所获得的起始原料8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯开始，将其在强碱的存在下与2,6-二乙基苯胺反应得到8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，然后使其与N,N-二甲基哌啶-4-胺反应生成式(I)的化合物，然后将其与1至2当量的H3PO4溶液混合，得到式(II)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐。
本发明的式(II)的化合物在变性条件(40℃/75％相对湿度(RH))下随着时间的推移具有良好的稳定性：
Figure BDA0002340498730000041
已经确定本发明的新型盐还具有改善的溶解性：
-在初步测试中，由无定形碱在室温下的原位成盐表明磷酸盐具有提高溶解度的能力，比盐酸盐提高至少25倍以上，比游离碱提高至少24000倍以上：
Figure BDA0002340498730000042
-对式(II)的磷酸盐的晶型I的进一步研究表明，其在室温下，在水和0.9％的NaCl中的溶解度至少为130mg/ml(以游离碱表示)：
Figure BDA0002340498730000051
在盐筛选过程中发现磷酸盐可以显著提高原料药的溶解度，同时具有较低的吸湿性，如以下动态蒸汽吸附分析所示：
Figure BDA0002340498730000052
在一个有利的替代方案中，用于获得式(II)化合物的方法的最后一步可以在有机溶剂中进行，更具体地在极性溶剂中进行，例如THF(四氢呋喃)、EtOH、MeOH、(1-或2-)丙醇、(1-或2-)丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、MTBE(甲基叔丁基醚)、MIBK(甲基异丁基酮)、DMSO(二甲基亚砜)及其混合物。
在这种情况下，所获得的式(II)化合物的特征在于称为I型的多晶型形式。
这种新的I型的特征在于从X射线粉末衍射图中获得的以下布拉格角2-θ(以°±0.2表示)：2.76、8.10、10.79、13.49、16.13、17.37、17.62、19.77、21.94、24.18、24.66。
在另一个有利的替代方案中，用于获得式(II)化合物的方法的最后一步在水中进行，得到新的称为II型的水合多晶型形式。
这种新的II型的特征在于从X射线粉末衍射图中获得的以下布拉格角2-θ(以°±0.2表示)：9.43、9.86、12.23、13.70、14.81、18.01、19.78、20.73、24.55、24.82、26.81。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的式(II)化合物作为活性成分以及一种或多种惰性、无毒的适宜赋形剂。在本发明的药物组合物中，可以特别提及适合于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻给药的那些，片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射剂、可饮用的混悬剂和口香糖。
包含本发明的式(II)化合物的药物形式将用于治疗癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。在设想用于治疗的癌症中，可以提及但不限于，癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤(keratoxanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤。
在设想用于治疗的细胞增殖性疾病中，可以提及但不限于，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
有用剂量可以根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而变化。以游离碱当量计，剂量变化范围为每天1mg至1g，一次或分多次给药。
附图简要说明：
图1描述了游离碱N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的无定形形式的X射线衍射图。
图2描述了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐的I型的X射线衍射图。
图3描述了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐的I型的DSC图。
图4描述了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐的II型的X射线衍射图。
图5描述了N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐的II型的DSC图。
以下实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型
步骤A:8-([4-溴-2-甲氧基苯基}氨基)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向在34.8L THF中含有2.32kg 8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的溶液中加入0.877L 2,6-二乙基苯胺。然后在-10℃下滴加15.2L LiHMDS。将反应搅拌1.5小时，并添加LiHMDS直至反应完成。然后加入30.17L NaCl溶液，有机相用NaCl溶液洗涤两次并蒸发。然后将水/丙酮溶液加入到残余物中并将溶液回流，然后在5℃下冷却。然后将沉淀物过滤，得到浅黄色粉末状标题产物。
熔点：218-220℃。
MS计算值：561.1608；MS实测值：561.1591。
步骤B:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型
将0.55kg步骤A中获得的8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺加入含有6L THF的反应器中。在室温及氮气下向搅拌的混合物中加入在3.9L THF中的3.3g乙酸钯和13.7g RuPhos。
将0.15kg 4-二甲基氨基-哌啶和0.55L THF添加至反应混合物中，将内部温度升高至50℃并滴加3.9L 1M LiHMDS的THF溶液。
将反应混合物在50℃下搅拌4.5小时，然后冷却至室温。加入12L水；分离各相，将水相用7L MTBE萃取一次。
有机相用盐水洗涤，然后用10％柠檬酸水溶液萃取两次。合并柠檬酸相并加入MTBE/THF的2/1混合物。将两相混合物冷却至10℃并加入35％的NaOH水溶液直至pH为9。分离有机相，并在回流下用SPM32树脂处理。将树脂滤出，用MTBE/THF的2/1混合物洗涤并部分蒸发溶剂。加入无水乙醇并蒸发；重复该过程，然后添加12L无水乙醇。将获得的溶液在60℃加热，并滴加67mL 85％H3PO4与0.6L无水EtOH混合形成的溶液。一直保持溶液状态直至加入约一半，然后形成沉淀。将悬浮液加热至回流(78.0℃)18分钟，然后在1小时25分钟内冷却至23℃。将悬浮液在1小时内进一步冷却至5℃，并在5℃下保持22.5小时。通过过滤分离出标题化合物；湿饼用2.5L无水EtOH洗涤并在50℃真空干燥至恒重。获得黄色粉末形式的标题化合物。
熔点：220-223℃(分解)。
实施例2:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型
步骤A:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(游离碱)
将在177mL THF中含有213mg Pd(OAc)2和897mg RuPhos的溶液在室温及氮气下添加到21.53g实施例1的步骤A中获得的8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的250mL THF溶液中。将混合物在40℃加热，然后依次添加152mL 1M LiHMDS的THF溶液和10.7mL N,N-二甲基哌啶-4-胺。将反应在40℃下保持2.5小时，然后冷却至室温。然后加入300mL盐水，并将分离的有机相用200mL盐水洗涤。
将有机相用2.8g活性炭处理；将该混合物在硅藻土垫上过滤，蒸发至干并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/EtOH/NH395:5:0.5洗脱。将合并的级分蒸发得到残余物，溶于EtOAc，用碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤五次，然后蒸发至干。将产物在50℃的烘箱中干燥7小时，并在40℃的烘箱中干燥64小时。获得无定形黄色粉末状的游离碱并且用其X射线衍射图来表征(见图1)。
步骤B:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型
将3.50g步骤A中获得的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺无定形游离碱在105mL无水乙醇中在氮气下加热至60℃。在充分搅拌下，在20分钟内向该混合物中滴加新鲜制备的0.682g 85％磷酸的17.5mL乙醇溶液。将得到的悬浮液加热至回流(浴温82-84℃)5分钟，然后使其在2小时内自然冷却至室温，最后在+4℃下老化16小时。通过过滤分离固体，在过滤器上用17.5mL乙醇洗涤，在+50℃下真空干燥10小时，得到黄色粉末形式的标题化合物。
熔点：220-223℃(分解)。
实施例1和2的标题产物N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型，通过使用Thermo/ARL XTRA仪器获得的X射线粉末衍射图来表征，如图2所示。
该仪器基于Bragg-Brentano几何，并配备了以45KV/40mA(1.8kW功率)工作的CuKα发生器和珀耳帖冷却的固态检测器。光谱范围为2至40°2θ，并以1.20°2θ/min的速率进行连续扫描。将样品加载到硅低背景板上。用显微镜载玻片或其他合适的工具轻轻按压，将粉末在样品架内压平。
结果以晶面间距d，布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强线的百分比表示)表示：
Figure BDA0002340498730000101
Figure BDA0002340498730000111
X射线粉末衍射图的布拉格角2-θ(以°±0.2表示)特征如下：2.76、8.10、10.79、13.49、16.13、17.37、17.62、19.77、21.94、24.18、24.66。
实施例1和2的标题化合物还通过其DSC图来表征，所述DSC图用Perkin-ElmerDSC-7，使用装有约2-4mg样品的50μL敞口铝制DSC坩埚获得。在粉末上放置铝盘以获得薄层并改善热交换。参照是相同类型的空坩埚。使用铟、锡和铅(LGC认证的参照材料)评估仪器在温度标度和焓响应方面的校准。在氮气流下以10℃/min的加热速率分析样品。起始温度和峰值温度(℃)通常被视为感兴趣的参数。
所获得的图显示在图3中，在229℃时开始熔化。
实施例3:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，四水合物，II型
将304mg在实施例2的步骤A中获得的化合物装入25mL的三颈圆底烧瓶中，并在室温下添加12mL的水。将得到的悬浮液在61-62℃下加热并同时搅拌；pH约为5.3。搅拌1小时后，加入35.9μL H3PO4和5mL水，几乎所有物质立即进入溶液，pH值降至3.1。将溶液加热至70℃1小时，以确保完全溶解，pH＝3.2。移去加热浴，将容器冷却至室温，然后搅拌2小时。将容器放在冰箱中过夜将其冷却至5℃，导致黄色沉淀从溶液中沉淀出来。使固体在室温下在混合物中沉降并除去上清液。将剩余的固体在50℃的烘箱中在真空下干燥18小时。获得黄色固体状标题化合物。
宽的脱水吸热：35-125℃
结晶放热(T开始)：190℃
通过使用Thermo/ARL XTRA仪器获得的粉末衍射图表征标题产物。该仪器基于Bragg-Brentano几何，并配备了以45KV/40mA(1.8kW功率)工作的CuKα发生器和珀耳帖冷却的固态检测器。光谱范围为2至40°2θ，并以1.20°2θ/min的速率进行连续扫描，从而可以确定以下晶体参数：
-晶胞参数：
Figure BDA0002340498730000121
α＝92.014(8)°；β＝91.813(7)°；γ＝107.294(8)°
-空间群：P-1(2)(三斜晶系)
标题产物还通过图4所示的使用Thermo/ARL XTRA仪器获得的该产物的X射线粉末衍射图进行表征。该仪器基于Bragg-Brentano几何，并配备了以45KV/40mA(1.8kW功率)工作的CuKα发生器和珀耳帖冷却的固态检测器。光谱范围为2至40°2θ，并以1.20°2θ/min的速率进行连续扫描。将样品加载到硅低背景板上。用显微镜载玻片或其他合适的工具轻轻按压，将粉末在样品架内压平。
结果以晶面间距d，布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强线的百分比表示)表示：
Figure BDA0002340498730000131
X射线粉末衍射图的布拉格角2-θ(以°±0.2表示)的特征为：9.43、9.86、12.23、13.70、14.81、18.01、19.78、20.73、24.55、24.82、26.81。
实施例3的化合物还通过其DSC图来表征，所述DSC图用Perkin-Elmer DSC-7，使用装有约2-4mg样品的50μL敞口铝制DSC坩埚获得。在粉末上放置铝盘以获得薄层并改善热交换。参照是相同类型的空坩埚。使用铟、锡和铅(LGC认证的参照材料)评估仪器在温度标度和焓响应方面的校准。在氮气流下以10℃/min的加热速率分析样品。起始温度和峰值温度(℃)通常被视为感兴趣的参数。
所获得的图如图5所示。
实施例4:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型在长期条件下的纯度和稳定性
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型的纯度和稳定性已在长期条件下进行了如下测试：
Figure BDA0002340498730000141
结果表明，N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型至少在24个月内是稳定的。
实施例5:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型的溶解度
测试条件：将约730mg测试化合物悬浮在4ml WFI(注射用水)或盐水(0.9％NaCl)中，以测试以游离碱计150mg/ml的目标溶解度。将悬浮液在室温下在琥珀色玻璃瓶中避光磁力搅拌24小时。1和24小时后测定测试化合物的浓度。
将所有抽出的悬浮液/溶液离心，将上层溶液过滤并稀释后通过HPLC分析。
在下表中总结了获得的结果：
Figure BDA0002340498730000151
实施例6:N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐，I型的吸湿性测定
通过动态蒸汽吸附仪(DVS 1000–表面测量系统)对要测试的化合物进行吸湿性测试。
该仪器简称为“可控气氛微量天平”，其中经称重的样品在恒定且可控的温度下暴露于相对湿度(RH)的变化中。分析精确称量的产物的量(通常为5-10mg)。
在下表中报告了结果：
Figure BDA0002340498730000161
实施例7:药物组合物
A.片剂
1000片每片含35mg剂量的片剂
实施例1……………………………………………………………100g
小麦淀粉……………………………………………………………20g
玉米淀粉……………………………………………………………20g
乳糖…………………………………………………………………30g
硬脂酸镁……………………………………………………………2g
二氧化硅……………………………………………………………1g
羟丙基纤维素………………………………………………………2g
B.小瓶冻干物
制备包含实施例1的化合物、甘露醇和Tween 80的本体溶液，然后冻干以获得每瓶包含35mg实施例1的化合物、300mg甘露醇和5mg Tween 80的小瓶。
将冻干物重新悬浮在10ml注射用水中。

Claims (23)

1.式(II)的N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐:
Figure FDA0002368425010000011
2.根据权利要求1所述的化合物，其以晶型I的形式得到，所述晶型I的特征在于其X射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为：2.76、8.10、10.79、13.49、16.13、17.37、17.62、19.77、21.94、24.18、24.66。
3.获得权利要求1或2所述的式(II)化合物的方法，该方法包括使原料N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺与1至2当量的H3PO4溶液在有机溶剂中反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其中的有机溶剂是EtOH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其以晶型II的形式得到，所述晶型II的特征在于其X射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为：9.43、9.86、12.23、13.70、14.81、18.01、19.78、20.73、24.55、24.82、26.81。
6.获得权利要求1或5所述的式(II)化合物的方法，该方法包括使原料N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺与1至2当量的H3PO4溶液在水中反应。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1、2或5所述的式(II)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐II型。
10.根据权利要求7至9所述的药物组合物，用于治疗细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
11.根据权利要求7至9所述的药物组合物，用于治疗癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤；良性前列腺增生；家族性腺瘤性息肉病；神经纤维瘤病；牛皮癣；与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖；肺纤维化；关节炎；肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
12.根据权利要求7至9所述的药物组合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求7至9所述的药物组合物在制备用于治疗癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤；良性前列腺增生；家族性腺瘤性息肉病；神经纤维瘤病；牛皮癣；与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖；肺纤维化；关节炎；肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄的药物中的用途。
14.根据权利要求1所述的式(II)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒物、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂的抗癌剂的组合产品。
15.根据权利要求14所述的组合产品，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型。
16.根据权利要求14所述的组合产品，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐II型。
17.根据权利要求14至16所述的组合产品，用于治疗癌症。
18.根据权利要求14至16所述的组合产品，用于治疗癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤；良性前列腺增生；家族性腺瘤性息肉病；神经纤维瘤病；牛皮癣；与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖；肺纤维化；关节炎；肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
19.根据权利要求14至16所述的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
20.根据权利要求14至16所述的组合产品在制备用于治疗癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocitic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄色瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤以及过表达有丝分裂检查点成分例如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤；良性前列腺增生；家族性腺瘤性息肉病；神经纤维瘤病；牛皮癣；与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖；肺纤维化；关节炎；肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄的药物中的用途。
21.根据权利要求1所述的式(II)化合物与放射疗法组合在癌症治疗中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐I型。
23.根据权利要求21所述的用途，其中的式(II)化合物是N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺磷酸盐II型。
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