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TW201718510A - 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法 - Google Patents

製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法 Download PDF

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TW201718510A
TW201718510A TW105136989A TW105136989A TW201718510A TW 201718510 A TW201718510 A TW 201718510A TW 105136989 A TW105136989 A TW 105136989A TW 105136989 A TW105136989 A TW 105136989A TW 201718510 A TW201718510 A TW 201718510A
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克里斯托弗 特施樂
克里斯托夫 吉拉德
尚德羅 托納齊
丹尼爾 波倫斯基
史蒂芬 卡姆斯
克里斯托弗 艾薛爾
安德列斯 洛倫茨
索價 賓爾
德 格倫 瑪倫里 鋒
赫伯特 庫哈伯格
約翰斯 楚爾布里根
迪特爾 伊‧阿爾本
彼特 魯茨
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隆薩有限公司
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本發明公開一種製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的方法，所述方法針對異構體1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇的含量具有高選擇性。

Description

製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的方法
本發明公開一種製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的方法，其針對異構體1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇的含量具有高選擇性。
除非另有指明，否則使用以下的縮寫：
5-MTP用作為製備醫藥或農藥化學品（例如除草劑，例如派羅克殺草碸（pyroxasulfone））的中間體。
李等, J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 243-245公開了一種製備5-MTP的方法：在室溫下將甲基肼添加至ETFAA和水的混合物。在反應結束後，將所述混合物保持回流2小時。5-MTP的產量是4.2 g (49%)，3-MTP的產量是4.2 g (8%)，選擇比為6 : 1。
EP 1 767 528 A1和EP1 990 336 A1公開了相同的參考實施例1，其中公開了一種製備5-MTP的方法：將ETFAA溶於2當量的乙酸，在10°C在1小時內添加含水甲基肼，然後所述溶液在室溫攪拌1小時，然後在80°C攪拌5小時。產量是86.5%。如在本發明的比較實施例1中所描述的，重複該參考實施例1，顯示了選擇比為96 : 4。
需要一種製備5-MTP的方法，其以高產量且以與現有技術已知的相比較高選擇性提供5-MTP，且不需要使用化學計量的或甚至較高量的乙酸。而且，期望較好的過濾和洗滌情況。而且，所述方法應不要求添加溶劑。
現有技術建議在將甲基肼與ETFAA混合時降低所述溫度，以獲得較高選擇性：李在1990年採用室溫，獲得6 : 1的選擇比，而在優先權日為2004年3月31日且公開日為2007年3月28日的EP 1 767 528 A1中的以及在優先權日為2006年2月14日且公開日為2008年11月12日的EP1990336A1中的參考實施例1分別採用10 °C用於所述混合，其是相比於李等甚至更低的溫度，並且獲得較高選擇比96 : 4。
意想不到的是，通過在升高的溫度（即在遠高於室溫的溫度）下在含水介質以及在催化量的酸的存在下將所述ETFAA與所述甲基肼混合，可提高選擇性，同時產量仍是高的。
當所述異構體的比率被定義為具有較低活化能的所述異構體的量除以具有較高活化能的所述異構體的量時，令人驚訝的是升高溫度導致所述異構體的較高比率，即導致較高選擇性，這是因為在導致兩種異構體的反應中，具有較低活化能的所述異構體在較低反應溫度是有利的。因此，為了提高所述異構體的比率，在這種情況下必須降低所述溫度。如果溫度升高，則較高程度地形成具有較高活化能的所述異構體，從而所述異構體的比率降低。在本發明中，意外的是反過來也是一樣的。
得到的5-MTP是大的晶體形式，這允許快速有效的過濾和洗滌，不需要使用化學當量或甚至較高含量的乙酸，從而所述方法的成本與分別在 EP 1 767 528 A1和EP1 990 336 A1的參考實施例1中公開的所述方法相比顯著較低。該方法提供了與現有技術相比較大晶體形式的產物，而且該晶體具有片狀形狀，其中現有技術提供針狀形式的晶體。這種改善導致較好的過濾和洗滌情況。
本發明的主題是製備式（1）化合物的方法，所述方法包括步驟ST1；ST1包括式（3）化合物與甲基肼的反應REAC1，在REAC1中，式（3）化合物與甲基肼在溫度TEMP1CONT下接觸並在溫度TEMP1REAC下發生反應；TEMP1CONT和TEMP1REAC是50至140°C；甲基肼被投料至式（3）化合物；REAC1是在含水介質中進行，且不添加除了水或乙醇以外的溶劑。
在另一實施方式中，本發明的主題是製備式（1）化合物的方法；所述方法包括步驟ST1； ST1包括式（3）化合物與甲基肼的反應REAC1；在REAC1 中式（3）化合物與甲基肼在溫度TEMP1CONT下且在酸ACID1的存在下接觸，並且在溫度TEMP1REAC下且在ACID1的存在下發生反應； TEMP1CONT和TEMP1REAC是50至140 °C； ACID1選自：硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、聚合物磺酸樹脂及其混合物； ACID1的摩爾量是式（3）化合物的摩爾量的0.001至0.25倍； REAC1是在含水介質中進行，且不添加除了水或乙醇以外的溶劑。
式（1）化合物、式（2）化合物和式（3）化合物可採取多種互變異構形式，視例如溶劑或pH而定，因此，它們的結構式包括任意各自的互變異構形式。
較佳地，甲基肼被投料至式（3）化合物。
較佳地，在時間TIME1ADD內將甲基肼投料至式（3）化合物，TIME1ADD是10分鐘至6小時；較佳15分鐘至4小時，更佳20分鐘至3小時，甚至更佳25分鐘至3小時。
較佳地，甲基肼作為含水溶液使用；更佳地，甲基肼作為30至50 % (w/w)的含水溶液使用；甚至更佳地作為35至45% (w/w)的含水溶液使用.
較佳地，甲基肼的摩爾量是式（3）化合物的摩爾量的0.9至1.5倍，更佳0.9至1.25倍，甚至更佳0.98至1.15倍。
使用亞化學計量的甲基肼的目的是避免在最終產物中和在任意廢棄物料流中有殘留的高毒性的甲基肼。
較佳地，在REAC1中，式（3）化合物和甲基肼在酸ACID1的存在下接觸並在ACID1的存在下反應；ACID1選自：硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、聚合物磺酸樹脂及其混合物；更佳地，ACID1選自：硫酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、聚合物磺酸樹脂及其混合物；甚至更佳地，ACID1選自：硫酸、三氟乙酸、聚合物磺酸樹脂及其混合物。
所述聚合物磺酸樹脂較佳是酸性陽離子交換樹脂，更佳是強酸性陽離子交換樹脂，例如在多相酸催化中使用的強酸性陽離子交換樹脂。
較佳地，所述聚合物磺酸樹脂具有的平均分子量為1000至1000000 D；及/或 較佳地，具有的酸位點的濃度是1-15當量/kg樹脂，更佳為1-11.6當量/kg樹脂，甚至更佳1至10當量/kg樹脂，尤其是1至8當量/kg樹脂，更尤其是1至7當量/kg樹脂；及/或 較佳地，具有的酸值為1至650，更佳為1至560，甚至更佳1至450，特別是1至350，更特別是50至650，甚至更特別是1至560，尤其是50至450，更尤其是50至350；及/或 較佳地，具有的細微性是4至800目，更佳4至400目。
所述酸位點的濃度由Master Test Method MTM 0232, Edition 1.4, ©Rohm and Haas Company, 1998測定，其中催化劑的揮發物（CATALYST VOLATILES）由Master Test Method MTM 0126, Edition 1.6, ©Rohm and Haas Company, 2000測定。
酸值根據DIN EN ISO 3682測定。對於所述酸值的進一步解釋和其與酸位點的濃度的關係，可參見「BASF Handbuch Lackiertechnik」, Artur Goldschmidt and Hans-Joachim Streitberger, Vincentz Verlag, 2002, ISBN 3-87870-324-4, 第 2.3.2.2章 (272 至273頁)。根據 其中的教導，1當量/kg的酸位點的濃度等於酸值56，因此，4.7當量/kg的酸位點的濃度等於酸值263。
特別是，所述聚合物磺酸樹脂選自：磺化聚苯乙烯樹脂、與二乙烯基苯交聯的磺化聚苯乙烯樹脂和聚(2-丙烯醯胺-2-甲基-1-丙磺酸)。
與二乙烯基苯交聯的磺化聚苯乙烯樹脂又稱為二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物。
聚合物磺酸樹脂的一個實例是Amberlyst® 15 DRY。
較佳地，ACID1的摩爾量是式（3）化合物的摩爾量的0.001至0.25倍，更佳0.005至0.2倍，甚至更佳0.005至0.15倍，特別是0.005至0.125倍，更特別是0.01至0.125倍，甚至更特別是0.05至0.125倍。
在另一較佳實施方式中，ACID1的摩爾量是式（3）化合物的摩爾量的0.001至0.25倍，更佳0.005至0.25倍，甚至更佳0.01至0.25倍，特別是0.01至0.2倍，更特別是0.05至0.2倍，甚至更特別是0.05至0.15倍，尤其是 0.05至0.125倍。
較佳地，乙酸在REAC1中存在的量以式（3）化合物的摩爾量計算，為不超過1當量，更佳不超過0.5當量，甚至更佳不超過0.25當量； 更佳地，ACID1在REAC1中存在的量以式（3）化合物的摩爾量計算，為不超過1當量，更佳不超過0.5當量，甚至更佳不超過0.25當量。
較佳地，TEMP1CONT 和TEMP1REAC是60至120°C，更佳70至120°C，甚至更佳75至100°C，尤其是80至100 °C。
在另一較佳實施方式中，TEMP1CONT和TEMP1REAC是60至140°C，更佳70至140°C，甚至更佳75至140°C，尤其是80至140 °C。
較佳地，在0.1至10巴的壓力下，更佳在0.1至5巴的壓力下，甚至更佳在0.5至5巴的壓力下，特別是在0.5至2.5巴的壓力下進行REAC1。
可根據選擇的TEMP1CONT、選擇的TEMP1REAC以及在式（3）化合物和甲基肼接觸時形成的反應混合物的沸點調整REAC1的壓力。
較佳地，REAC1的反應時間TIME1REAC是0.5小時至12小時，更佳1小時至6小時，甚至更佳1小時至4小時。
較佳地，ST1可包括在REAC1期間或之後進行的蒸餾DIST1，其中乙醇被蒸餾除去；更佳地，在DIST1中，乙醇和水被蒸餾除去。
較佳地，被蒸餾除去的乙醇是在REAC1期間形成的乙醇。
較佳地，在DIST1期間或之後向所述反應混合物添加水。
較佳地，REAC1在含水介質中實施。
較佳地，REAC1在不添加除了水以外的溶劑的情況下實施。
較佳地，REAC1在不添加除了水或乙醇以外的溶劑的情況下實施。
更佳地，REAC1在含水介質中實施，且不添加除了水以外的溶劑。
更佳地，REAC1在含水介質中實施，且不添加除了水或乙醇以外的溶劑。
當REAC1在不添加除了水以外的溶劑的情況下實施時，則在REAC1中存在的除了水以外的唯一溶劑是在REAC1期間形成的乙醇。
當REAC1在不添加除了水或乙醇以外的溶劑的情況下實施時，則在REAC1中存在的除了水以外的唯一溶劑是在REAC1期間形成的或者被添加的乙醇。
較佳地，當REAC1在含水介質中實施時，則所述甲基肼被用作為含水溶液； 更佳地，當REAC1在含水介質中實施且甲基肼被用作為含水溶液時，則在REAC1期間存在的水是來自甲基肼水溶液的水；即不添加額外的水。
當在REAC1中或期間添加乙醇，添加的乙醇的量較佳是式（3）化合物的重量或摩爾量的高達10倍，更佳高達5倍，甚至更佳高達2倍，特別是高達1倍。
較佳地，不添加乙醇。
ST1可包括添加溶劑SOLV1，SOLV1是在REAC1之後或在DIST1之後被添加的，較佳SOLV1是在DIST1之後被添加的；
SOLV1選自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷及其混合物； 較佳地，SOLV1選自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、1,2-二氯乙烷及其混合物； 更較佳地，SOLV1選自：乙酸乙酯、戊腈、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在ST1之後，可通過本領域技術人員熟知的方法分離和純化式（1）化合物。這些方法包括，例如，冷卻、過濾、在過濾之後洗滌、以及乾燥。
所述產物在REAC1之後、在DIST1期間或之後或在冷卻期間或之後結晶。
式（1）化合物、式（2）化合物和式（3）化合物是已知的化合物，它們可商購獲得及/或可根據已知方法製備得到。 實施例
除非另有指明，否則在所述實施例中適用以下：
選擇比是式（1）化合物：式（2）化合物的比例。選擇比通過NMR確定。
HPLC： 柱：YMC-Pack ODS-A (250 mm x 4.6 mm x 5 微米), YMC Europe GmbH, 46539丁斯拉肯, 德國 梯度洗脫：洗脫劑A 0.1 % H3 PO4 + 10 %v/v 乙腈，洗脫劑B 乙腈 在40 °C: 起始於94.4 : 5.6 A : B; 50 分鐘後達到 33.3 : 66.7 A : B 紫外線檢測器，230 nm HPLC的外標：5-MTP (Sigma-Aldrich，97.0% ，由NMR測定)。
NMR參考物：1 H-NMR: TMS δ 0 ppm13 C-NMR: DMSO-d6 δ 39.51 ppm19 F-NMR: 1,4-二氟苯  δ-120.89 ppm
細微性分佈： dxx,3 : xx = 樣本百分比，3 =體積 %
實施例1 （採用催化劑硫酸）
將4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(100 g, 0.54 mol, 1 eq)和硫酸96% (w/w, 5.3g, 0.05 mol, 0.09 eq)水溶液放入0.5L的雙壁攪拌玻璃反應器並加熱至85°C。在30分鐘內加入甲基肼40% (w/w, 68.8g, 0.60 mol, 1.11 eq)水溶液，同時反應溫度保持在85°C。然後得到的反應混合物在85°C攪拌2小時。然後在環境壓力和95°C下在1小時的時間內蒸餾除去餾出物(42 g)。在蒸餾過程中，逐漸地添加水(112g)。得到的反應混合物冷卻至10°C。通過過濾收集結晶物質，用水(97g)洗滌，然後在60°C在真空下乾燥，得到78.9g的式（1）化合物。所述產物的純度由19 F-NMR測定為98.5% w/w。
選擇比為99.2 : 0.8。
實施例2（採用催化劑三氟乙酸）
重複實施例1，唯一不同之處在於使用三氟乙酸(0.1 eq)替代所述硫酸(0.09eq)。
產量是83.9%。
純度：99.6% (w/w)。
選擇比是97.2 :2.8。
比較實施例1
重複EP 1 767 528 A1的參考實施例1.
產量85.8 %。
選擇比95.2 : 4.8。
實施例3（不採用催化劑）
將4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(150 g, 0.81 mol, 1 eq)加熱至85°C。在2小時的時間內加入甲基肼40% (w/w, 103.2 g, 0.9 mol, 1.10 eq)水溶液，同時反應溫度保持在90至94°C。然後得到的反應混合物在90至94°C攪拌2小時。添加水(260 g)。然後在環境壓力、在92至96°C和在40分鐘內蒸餾除去餾出物(47 g)。得到的反應混合物冷卻至10°C。通過過濾收集結晶物質，用水(230g)洗滌，然後在50°C在真空(20mbar)下乾燥，得到97.4g的式（1）化合物（產量：72.4%）。所述產物的純度由1 H-NMR測定為99.7%w/w。
選擇比為98.1 :1.9。
無
無
無

Claims (10)

  1. 一種製備式（1）化合物的方法，所述方法包括步驟ST1， ST1包括式（3）化合物與甲基肼的反應REAC1，在REAC1中，式（3）化合物與甲基肼在溫度TEMP1CONT下接觸並在溫度TEMP1REAC下發生反應； TEMP1CONT和TEMP1REAC是50至140 °C， 甲基肼被投料至式（3）化合物， REAC1是在含水介質中進行，且不添加除了水或乙醇以外的溶劑。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中，將甲基肼投料至式（3）化合物是在時間TIME1ADD內進行，TIME1ADD是10分鐘至6小時。
  3. 根據請求項1或2所述的方法，其中，REAC1是在含水介質中進行，且不添加除了水以外的溶劑。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的方法，其中，在REAC1中，式（3）化合物和甲基肼在酸ACID1的存在下接觸，且在ACID1的存在下發生反應；ACID1選自：硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、聚合物磺酸樹脂及其混合物。
  5. 根據請求項4所述的方法，其中，ACID1的摩爾量是式（3）化合物的摩爾量的0.001至0.25倍。
  6. 根據請求項4或5所述的方法，其中，ACID1的所述摩爾量是式（3）化合物的所述摩爾量的0.005至0.25倍。
  7. 根據請求項1-6中一或多項所述的方法，其中，甲基肼被用作為含水溶液。
  8. 根據請求項1-6中一或多項所述的方法，其中，TEMP1CONT和TEMP1REAC是60至140°C。
  9. 根據請求項1-8中一或多項所述的方法，其中，ST1包括在REAC1期間或之後實施的蒸餾DIST1，在蒸餾DIST1中乙醇被蒸餾除去。
  10. 根據請求項1-9中一或多項所述的方法，其中，ST1包括添加溶劑SOLV1，SOLV1在REAC1之後添加； SOLV1選自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷及其混合物。
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