JP2007031342A - ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来技術の有する欠点を改良した、選択性良く、且つ高収率に製造することのできる、３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】β−ケトエステル化合物と、アルキルヒドラジンを、酸性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ２は電子吸引性基を示す。Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】β−ケトエステル化合物と、アルキルヒドラジンを、酸性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ２は電子吸引性基を示す。Ｒ３は炭素原子数１〜６のアルキル基を示す。）で表される５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を製造する方法に関するものである。
これまでに、３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法として、例えば４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンを反応させることにより、３位に電子吸引性基であるトリフルオロメチル基を有する５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールを製造する方法が報告されている（特許文献１、２、非特許文献１、２参照）。しかし、これらの方法では、得られる生成物が、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール（５−ヒドロキシ体）と、この化合物の位置異性体である３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール（３−ヒドロキシ体）との混合物となってしまい、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール（５−ヒドロキシ体）の選択性が低く、しかも、目的外の位置異性体である３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール（３−ヒドロキシ体）の分離が困難であって、結果として、目的とする５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール（５−ヒドロキシ体）の収率も著しく低下するという問題があった。
本発明は、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールに代表される３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を、選択性良く、且つ高収率で製造することのできる、上記の従来技術の有する欠点を改良した、３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法を提供することを課題としてなされた。
上記のような状況に鑑み、本発明者は、５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、電子吸引性基を有するβ−ケトエステル化合物とアルキルヒドラジンを反応させるにあたり、反応を酸性条件下で実施することにより、副生物である３−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾールの生成を抑制でき、目的物である５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を選択性良く、且つ高収率で製造することができることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、上記の課題の解決手段として、下記〔１〕〜〔１６〕項に記載の各製造方法を提供する。
〔１〕一般式（１）
で表されるβ−ケトエステル化合物と、一般式（２）
で表されるアルキルヒドラジンを、酸性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
で表される５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔２〕前記酸性条件が、ｐＨ２〜６．５の酸性条件である、前記〔１〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔３〕前記酸性条件が、カルボン酸化合物又はｐＨ緩衝剤の共存する酸性条件である、前記〔１〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔４〕前記カルボン酸化合物が脂肪族カルボン酸である、前記〔３〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔５〕前記カルボン酸化合物が飽和脂肪族カルボン酸である、前記〔３〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔６〕前記カルボン酸化合物が一価の飽和脂肪族カルボン酸である、前記〔３〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔７〕前記カルボン酸化合物が酢酸又は蟻酸である、前記〔３〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔８〕前記一般式（１）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか1項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔９〕前記一般式（１）及び（３）において、Ｒ２がトリハロゲノメチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１０〕前記一般式（２）及び（３）において、Ｒ３がメチル基又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１１〕前記一般式（１）及び（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリハロゲノメチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１２〕前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１３〕前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ３がメチル基又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１４〕前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１５〕前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリフルオロメチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔１６〕前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がトリフルオロメチル基であり、Ｒ３がメチルである、前記〔１〕〜〔７〕項のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
本発明方法により、３位に電子吸引性基を有する５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を選択性良く、且つ高収率で、簡便に製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造目的物である５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体は、下記一般式４で表されるように、互変異性体が存在しうるものである。本発明における５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体とは、これら互変異性体のいずれの構造の化合物も包含するものであるが、本明細書においては、本発明における５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の構造の表現は前記一般式（３）の構造式で代表させて記載するものとする。
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
本発明は、一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物と一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンを、酸性条件下、好ましくはｐＨ２〜６．５、更に好ましくはｐＨ３．０〜５．５で反応させ、一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を選択性良く、且つ高収率で、簡便に製造する方法に関するものである。
まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（１）で表される原料化合物について説明する。
一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物中の置換基Ｒ１は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基を表す。この炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は３，３−ジメチルブチル基等を挙げることが出来る。
一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物中の置換基Ｒ１は、好ましくは炭素原子数１〜６の直鎖アルキル基であり、中でもメチル基又はエチル基が特に好ましい。
一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物中の置換基Ｒ２は、電子吸引性基を示し、この電子吸引性基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐ハロゲノアルキル基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシカルボニル基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等の、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキルカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基等を挙げることができるが、好ましくはトリハロゲノアルキル基であり、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物としては、例えば４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルに代表されるトリハロゲノアセト酢酸エステル等の市販のβ−ケトエステル化合物が使用可能である。また、この一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物は、例えばトリフルオロ酢酸エチルに代表される、電子吸引性基を有する酢酸エステル化合物と酢酸エステル化合物とをクライゼン縮合等の公知の方法で反応させることにより、合成して使用することもでき、この場合、生成物は下記一般式（５）に表されるように一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物、３，３−ジヒドロキシブタン酸エステル類及び３−アルコキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類からなる平衡混合物として得られることがあるが、本発明においては、この平衡混合物も一般式（１）で表されるβ−ケトエステル類と同様にそのまま本発明の製造方法の反応に使用可能である。
一般式（１）で表されるβ−ケトエステル化合物としては、例えば、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル、４，４，４−トリクロロアセト酢酸エチル等の、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐ハロゲノアルキル−３−オキソプロピオン酸エステル；２−オキソコハク酸４−エチル（オキザロ酢酸４−エチル）等の、２−オキソコハク酸４−アルキルエステル（オキザロ酢酸４−アルキルエステル）；２−オキソコハク酸ジエチル等の、２−オキソコハク酸ジエステル；３，４−ジオキソヘキサン酸エチル等の、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐の４−アルキル−３，４−ジオキソ酪酸エステル；３−ニトロ−３−オキソプロピオン酸エチル等の、３−ニトロ−３−オキソプロピオン酸エステル；３−シアノ−３−オキソプロピオン酸エチル等の、３−シアノ−３−オキソプロピオン酸エステル；３−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチル等の、３−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エステル等を挙げることができる。
本発明の製造方法に用いうる一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンの置換基Ｒ３は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、又はｎ−ヘキシル基等であればよく、好ましくは炭素原子数１〜６の直鎖アルキル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
本発明の製造方法に用いうる一般式（２）で表されるアルキルヒドラジンとしては、例えばメチルヒドラジン、エチルヒドラジン等の単体のアルキルヒドラジンを挙げることができるばかりでなく、例えば硫酸メチルヒドラジニウム、硫酸エチルヒドラジニウム等に代表される、アルキルヒドラジンの酸による塩（ヒドラジニウム塩）；メチルヒドラジン水溶液に代表される、アルキルヒドラジン水溶液等も使用することができ、作業性の点からはアルキルヒドラジン水溶液を用いて行うのが好ましい。アルキルヒドラジン水溶液を用いて行う場合の該水溶液のアルキルヒドラジンの濃度としては、取り扱いの観点から１重量％〜５０重量％、好ましくは３０重量％〜５０重量％の範囲であれば良い。アルキルヒドラジンの使用量は、原料化合物である一般式（１）のβ−ケトエステル化合物（前述のごとき、β−ケトエステル化合物、３，３−ジヒドロキシブタン酸エステル類及び３−アルコキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類の平衡混合物を用いる場合には、それら成分化合物の量を合算した物質量）１モルに対し、通常１．０モル〜１０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モルの範囲を例示できる。
本発明の製造方法における反応は、酸性条件下、好ましくはｐＨ２〜６．５、更に好ましくはｐＨ３．０〜５．５で行う。反応をこのような酸性条件下で行うための手法としては、反応系にカルボン酸化合物、ｐＨ緩衝剤、強酸の希薄溶液等を共存させることにより行うことができる。好ましくは、カルボン酸化合物又はｐＨ緩衝剤を用いる手法であり、カルボン酸化合物を用いる手法が最も簡便であり特に好ましいものとして挙げることができる。
本発明の製造方法において、この目的のために用いうるカルボン酸化合物としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等の一価の飽和脂肪族カルボン酸；クロトン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の一価の不飽和脂肪族カルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸等の多価カルボン酸；クロロ酢酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のハロゲン化脂肪族カルボン酸；乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のヒドロキシ置換カルボン酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸、フタル酸、サリチル酸、２−ナフトエ酸、ニコチン酸等の芳香族カルボン酸等を例示することができる。入手の容易さ、価格及び分離精製の点から、脂肪族カルボン酸、好ましくは飽和脂肪族カルボン酸、更に好ましくは一価の飽和脂肪族カルボン酸、特に好ましくはギ酸、酢酸を用いるのが良い。
該カルボン酸化合物の使用量は、カルボン酸化合物分子中のカルボキシル基の価数に依存するので一概には言えないが、カルボン酸化合物の持つカルボキシル基が、アルキルヒドラジンに対して１当量以上であればよい。すなわちｎ価のカルボン酸化合物の使用量は、アルキルヒドラジンに対して１／ｎ当量以上であればよいが、好ましくは、１／ｎ当量〜１０／ｎ当量であればよい。
また、本発明において用いうるｐＨ緩衝剤としては、反応液のｐＨを、好ましくはｐＨ２〜６．５、更に好ましくはｐＨ３．０〜５．５の範囲に保つようなｐＨ緩衝作用を有するものであればよい。例えば、（リン酸／水酸化ナトリウム）、（塩酸／酢酸ナトリウム）、（塩酸／塩化カリウム）、（塩酸／グリシン）、（塩酸／第二クエン酸ナトリウム）、（酒石酸／酒石酸ナトリウム）、（クエン酸／第一クエン酸カリウム）、（塩酸／第一クエン酸カリウム）、（クエン酸／第二リン酸ナトリウム）、（乳酸／乳酸ナトリウム）、（塩酸／ベロナールナトリウム／酢酸ナトリウム）、（コハク酸／ホウ砂）、（酢酸／酢酸ナトリウム）、（第一クエン酸カリウム／水酸化ナトリウム）、（第一クエン酸カリウム／ホウ砂）、（フタル酸水素カリウム／水酸化ナトリウム）、（第二クエン酸ナトリウム／水酸化ナトリウム）、（第一リン酸カリウム／第二リン酸ナトリウム）、（第一リン酸カリウム／ホウ砂）等の、公知のｐＨ緩衝剤からなるｐＨ緩衝液（水溶液）を用いて、本発明の反応液を上記ｐＨ範囲に維持することができる。
これらのｐＨ緩衝液の各成分の濃度は必要なｐＨが得られる濃度なら、いかなる濃度であっても差し支えない。
これらのｐＨ緩衝剤の使用量は、組み合わせをなす化合物群のうち最も物質量の大きいものがアルキルヒドラジンに対して１当量以上であればよい。
強酸の希薄溶液としては、例えば塩酸、硫酸等の無機強酸やメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸に代表される有機スルホン酸等を例示することができ、これらの０．００００１〜０．１Ｎ水溶液を適量添加することによりｐＨを上記範囲に保つことができる。
本発明の製造方法における反応は、無溶媒でも充分行うことができるが、溶媒を用いて行うこともできる。当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、例えば、水；メタノール、エタノール等の脂肪族アルコール；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒類；ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。また、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等に代表される前述のカルボン酸化合物を大過剰量用いることにより、溶媒を兼ねさせることも可能である。該溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
本発明の製造方法における反応に溶媒を使用する場合、その溶媒の使用量は、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、原料化合物である一般式（１）のβ−ケトエステル化合物（前述の、β−ケトエステル化合物、３，３−ジヒドロキシブタン酸エステル類及び３−アルコキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類の平衡混合物を用いる場合には、それら成分化合物の量を合算した物質量）１モルに対して、通常０．０５〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．０５〜２Ｌの範囲であれば良い。
本発明の製造方法における反応は、反応温度６０℃〜１００℃で進行するが、アルキルヒドラジンを添加する際に激しい発熱を伴うため、好ましくは、段階的に反応温度を上げていくのが良く、例えば、まず低温、例えば０℃〜５０℃の範囲でアルキルヒドラジンの添加を行い、その後、反応の温度を例えば６０℃〜１００℃に上げる等の手法をとることにより、目的の環化反応を円滑かつ安全に進行させることができる。当反応に、ここに例示の反応温度の範囲よりも、自体の沸点（還流温度）の方が低い溶媒を使用している場合は、反応と同時に溶媒を留去して、ここに例示の反応温度範囲になるようにして反応を行う手法を採用することが好ましい。
本発明の製造方法における反応の反応時間は、特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜２０時間がよい。
本発明の製造方法における反応の終了後は、反応液を例えば室温まで冷却することにより、目的の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の結晶が析出することもあるので、その様な場合には、析出した結晶をそのまま濾過して５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を取り出すことができる。また、当反応終了後の反応液に適当な有機溶媒を加えて生成物を溶解して５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を抽出し、抽出溶液として得ることもできる。さらに、反応液に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物に代表される塩基を加えることにより、５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を塩基との塩の形で水溶液として得ることもでき、また、さらに該水溶液に塩酸、硫酸等の無機酸に代表される酸を加えることにより、５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体を酸析し結晶として得ることもできる。
本発明の製造方法における反応によれば、簡便な方法で、位置異性体であって目的外の副生物である３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール誘導体の生成を抑制し、高選択的に、高収率で一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール誘導体を製造できる。得られる一般式（３）で表される５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールは、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。
次に、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
（実施例１）
５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル１８．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）と酢酸６．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え冷却し、６℃にて３５％メチルヒドラジン水溶液１４．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０．３時間かけて滴下した。滴下終了時の反応系のｐＨは６．５０であった。１時間後１５℃から８０℃に昇温し８０℃で３時間撹拌を続け熟成した。〔（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール：３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾールの生成比＝９３．７：６．３(ＨＰＬＣ面積比）、熟成終了時の反応系のｐＨは３．９２であった。〕冷却して、析出した結晶を濾過で取り出し、温風乾燥機で乾燥することで表題化合物１４．６ｇ（純度９５．４％，純分収率８３．９％）を淡黄色結晶として得た。得られた結晶は、エタノール／水混合溶媒から再結晶でき、白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）５．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）ｐｐｍ
融点：１３２℃（昇華）
５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル１８．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）と酢酸６．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え冷却し、６℃にて３５％メチルヒドラジン水溶液１４．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０．３時間かけて滴下した。滴下終了時の反応系のｐＨは６．５０であった。１時間後１５℃から８０℃に昇温し８０℃で３時間撹拌を続け熟成した。〔（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール：３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾールの生成比＝９３．７：６．３(ＨＰＬＣ面積比）、熟成終了時の反応系のｐＨは３．９２であった。〕冷却して、析出した結晶を濾過で取り出し、温風乾燥機で乾燥することで表題化合物１４．６ｇ（純度９５．４％，純分収率８３．９％）を淡黄色結晶として得た。得られた結晶は、エタノール／水混合溶媒から再結晶でき、白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ＝１１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）５．７５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）ｐｐｍ
融点：１３２℃（昇華）
以下の実施例２〜５においては、実施例１で得られた化合物を標品として用いた絶対検量線分析法で収率を算出した。
（実施例２）
５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの収率確認
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル９．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）と８８％ギ酸２．９ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加え冷却し、３℃にて３５％メチルヒドラジン水溶液７．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を０．７時間かけて滴下した。滴下終了時の反応系のｐＨは５．３０であった。１時間後１４℃から８０℃に昇温し８０℃で６．４時間撹拌を続け熟成した。〔（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール：３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾールの生成比＝９８．８：１．２(ＨＰＬＣ面積比）、熟成終了時の反応系のｐＨは１．９７であった。〕冷却して４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）５５ｍＬ、水２０ｍＬを加え、分液することで５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−ＭＩＢＫ溶液を得た。溶液をサンプリングして、液体クロマトグラフィーを用いた絶対検量線分析法にて反応収率を算出した結果、収率は８１．６％であった（４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル基準）。
５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの収率確認
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル９．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）と８８％ギ酸２．９ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加え冷却し、３℃にて３５％メチルヒドラジン水溶液７．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を０．７時間かけて滴下した。滴下終了時の反応系のｐＨは５．３０であった。１時間後１４℃から８０℃に昇温し８０℃で６．４時間撹拌を続け熟成した。〔（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール：３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾールの生成比＝９８．８：１．２(ＨＰＬＣ面積比）、熟成終了時の反応系のｐＨは１．９７であった。〕冷却して４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）５５ｍＬ、水２０ｍＬを加え、分液することで５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−ＭＩＢＫ溶液を得た。溶液をサンプリングして、液体クロマトグラフィーを用いた絶対検量線分析法にて反応収率を算出した結果、収率は８１．６％であった（４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル基準）。
（実施例３〜７）及び（比較例１）
カルボン酸化合物の種類又はｐＨ緩衝剤の種類、及びメチルヒドラジンに対するカルボン酸化合物の量（当量）又はｐＨ緩衝剤の量（当量）を変化させた以外は、実施例２と同様の操作にて反応を行った。結果を（表１）に纏めた。なお、（表１）で「当量」はメチルヒドラジンに対する各カルボン酸化合物の物質量を、「ｐＨ（前）」は反応の開始時（熟成前）の反応系のｐＨ値を、「ｐＨ（後）」は熟成終了時の反応系のｐＨ値をそれぞれ表す。
カルボン酸化合物の種類又はｐＨ緩衝剤の種類、及びメチルヒドラジンに対するカルボン酸化合物の量（当量）又はｐＨ緩衝剤の量（当量）を変化させた以外は、実施例２と同様の操作にて反応を行った。結果を（表１）に纏めた。なお、（表１）で「当量」はメチルヒドラジンに対する各カルボン酸化合物の物質量を、「ｐＨ（前）」は反応の開始時（熟成前）の反応系のｐＨ値を、「ｐＨ（後）」は熟成終了時の反応系のｐＨ値をそれぞれ表す。
（実施例８）
トリフルオロ酢酸エチルから５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（含量６０％の鉱油分散体）６．６ｇ（０．１６５ｍｏｌ）とトルエン３７．５ｍＬ加え、撹拌しながら２６℃〜６０℃にてエタノール７．６ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。５３℃でトリフルオロ酢酸エチル２１．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を加え、６０℃で酢酸エチル１９．８ｇ（０．２２５ｍｏｌ）を４．３時間かけて滴下した。６０℃にて７．６時間撹拌を続け熟成した。２７℃に冷却して水３３ｍＬを加え、２０℃〜２３℃で３５％塩酸を使用してｐＨ１４．４からｐＨ６．２にｐＨ調整した。こうして得られた粗４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルは４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシブチル酸エチルおよび３−アルコキシ−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル酸エチルからなる平衡混合物であったが、単離しないまま次の反応に進めた。
トリフルオロ酢酸エチルから５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ナトリウム（含量６０％の鉱油分散体）６．６ｇ（０．１６５ｍｏｌ）とトルエン３７．５ｍＬ加え、撹拌しながら２６℃〜６０℃にてエタノール７．６ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。５３℃でトリフルオロ酢酸エチル２１．３ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を加え、６０℃で酢酸エチル１９．８ｇ（０．２２５ｍｏｌ）を４．３時間かけて滴下した。６０℃にて７．６時間撹拌を続け熟成した。２７℃に冷却して水３３ｍＬを加え、２０℃〜２３℃で３５％塩酸を使用してｐＨ１４．４からｐＨ６．２にｐＨ調整した。こうして得られた粗４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルは４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシブチル酸エチルおよび３−アルコキシ−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル酸エチルからなる平衡混合物であったが、単離しないまま次の反応に進めた。
前述の反応液に対し、２３℃で酢酸１８．０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を加え、１１℃から１３℃で３５％メチルヒドラジン水溶液１９．７ｇ（０．３００ｍｏｌ）を０．３時間かけて滴下した。滴下終了時の反応系のｐＨは６．２９であった。その後昇温し８０℃にて８時間撹拌を続け熟成した。〔（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール：３−ヒドロキシ−１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾールの生成比＝９７．４：２．６(ＨＰＬＣ面積比）、熟成終了時の反応系のｐＨは３．８０であった。〕冷却して水９０ｍＬを加え、２６℃〜３６℃で２５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨ３．９からｐＨ１１．５にｐＨ調整した。有機層を分離し、得られた水層に対して、２６℃〜３１℃で３５％塩酸を使用してｐＨ１０．７からｐＨ４．３にｐＨ調整した。析出した結晶を６℃で濾過、乾燥し、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールを１５．６ｇ得た〔純度９９．０％、収率６２．０％（トリフルオロ酢酸エチル基準）〕。
本発明方法により、５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールを選択的に高収率で得る工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、特殊な反応装置あるいは高価な触媒もしくは遷移金属を用いることなく、穏やかな条件下で目的とする５−ヒドロキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾールを高選択的に、しかも簡便な操作で製造できる上、目的物が高選択的に生成するがゆえに、副生する位置異性体との分離を必要とせず、通常の反応後処理をするのみで目的物を、高純度、高収率で得られる為、工業的な利用価値が高い。
Claims (16)
- 一般式（１）
で表されるβ−ケトエステル化合物と、一般式（２）
で表されるアルキルヒドラジンを、酸性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
で表される５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。 - 前記酸性条件が、ｐＨ２〜６．５の酸性条件である、請求項１に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記酸性条件が、カルボン酸化合物又はｐＨ緩衝剤の共存する酸性条件である、請求項１に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記カルボン酸化合物が脂肪族カルボン酸である、請求項３に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記カルボン酸化合物が飽和脂肪族カルボン酸である、請求項３に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記カルボン酸化合物が一価の飽和脂肪族カルボン酸である、請求項３に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記カルボン酸化合物が酢酸又は蟻酸である、請求項３に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）及び（３）において、Ｒ２がトリハロゲノメチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（２）及び（３）において、Ｒ３がメチル基又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）及び（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリハロゲノメチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ３がメチル基又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリハロゲノメチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ２がトリフルオロメチル基であり、Ｒ３がメチル又はエチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）〜（３）において、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がトリフルオロメチル基であり、Ｒ３がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
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