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WO2022191139A1 - ３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2022191139A1
WO2022191139A1 PCT/JP2022/009771 JP2022009771W WO2022191139A1 WO 2022191139 A1 WO2022191139 A1 WO 2022191139A1 JP 2022009771 W JP2022009771 W JP 2022009771W WO 2022191139 A1 WO2022191139 A1 WO 2022191139A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
solvent
mixture
reaction
peroxodisulfate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/009771
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
堅一 浅川
祐樹 高橋
大介 森戸
敦基 釘屋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ishihara Sangyo Kaisha Ltd filed Critical Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority to CN202280019216.5A priority Critical patent/CN116940560A/zh
Priority to KR1020237030202A priority patent/KR20230155447A/ko
Priority to JP2023505549A priority patent/JPWO2022191139A1/ja
Publication of WO2022191139A1 publication Critical patent/WO2022191139A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention provides highly pure 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester and 3-bromo-1-(3-chloro
  • the present invention relates to a production method suitable for high-yield and efficient industrial production of pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester.
  • Patent Document 1 and Patent Documents 3 to 4 are known as methods for producing these production intermediates.
  • a method for producing a compound analogous to 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester is also known (for example, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 ).
  • Patent Document 1 discloses 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester and 3-bromo-1-(3-chloropyridine -2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid esters are disclosed in Scheme 2 and Scheme 3.
  • halogenation is carried out by reacting a compound containing 2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-oxopyrazolidine-3-carboxylic acid ester with a halogenating agent in a solvent. reactions are described.
  • Example 9A of Patent Document 1 ethyl 2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-oxopyrazolidine-3-carboxylate and POBr3 were reacted in an acetonitrile solvent, and then post-treatment was carried out.
  • the preparation of ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate with multiple filtration purifications is disclosed.
  • Example 12 of Patent Document 1 contains acetonitrile solvent, 98% sulfuric acid and ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • a method of producing ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate by adding potassium peroxodisulfate to a reaction vessel is disclosed.
  • Example 12 of Patent Document 1 The reaction yield of Example 12 of Patent Document 1 is 90%, and the reaction product, ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate, is about 1 % of one unknown structure and 0.5% acetonitrile was observed by 1 H-NMR.
  • Patent Documents 5 to 7 also disclose specific examples corresponding to Schemes 2 and 3 of Patent Document 1.
  • anthranilamide insecticides When industrially producing anthranilamide insecticides as active ingredients for agricultural chemicals, it is necessary to produce high-purity anthranilamide insecticides at a high yield and at a low cost so as to meet the prescribed standards. For this purpose, intermediates for the production of anthranilamide insecticides need to be produced with high purity and high yield, and a more efficient production method is desired.
  • the present inventors prepared 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5 represented by formula (V) according to scheme [A] below according to scheme 3 of Patent Document 1.
  • -3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H- represented by formula (IV) from ethyl dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate (hereinafter also referred to as compound (V))
  • compound (IV) ethyl pyrazole-5-carboxylate
  • the reaction yield is lower than the yield described in Example 12 of Patent Document 1, and the product contains the compound ( It was observed from the HPLC chromatogram (FIG.
  • Patent Document 1 and Patent Documents 5 to 7 in the production of compound (IV) from compound (V), compound (IV), which is a reaction product, contains about 1% of an impurity of unknown structure and 0.5% of acetonitrile, but there is no description of the formation of other impurities and means of suppressing the formation of impurities.
  • step b of Scheme 1 of Patent Document 2 3-(3-chloro-4,5-dihydropyrazol-1-yl)pyridine having no alkoxycarbonyl group on the dihydro-1H-pyrazole ring is converted to dimethyl
  • An oxidation reaction is described involving potassium peroxodisulfate in formamide solvent.
  • the reaction yield is as low as 54%, and significant improvement in yield is required for use in industrial production methods.
  • Non-Patent Document 1 describes the same raw materials and the same oxidation reaction as Step b of Scheme 1 of Patent Document 2. However, like Patent Document 2, Non-Patent Document 1 does not describe the production of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester and its impurities.
  • Patent Documents 3 and 4 there is no specific description regarding the production of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester and its impurities.
  • the present inventors have made various studies to produce 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester of higher purity in high yield and efficiency. did As a result of the investigation, in the production of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ester, sulfuric acid was used in the oxidation reaction using peroxodisulfate as an oxidizing agent. It was found that the production of impurities can be suppressed by not adding Ni.
  • the present inventors further investigated the reaction conditions, and carried out the oxidation reaction under substantially anhydrous conditions to obtain 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H with higher purity.
  • -pyrazole-5-carboxylic acid esters can be produced in high yields.
  • anthranilamide with a very low content of impurities which does not require complicated operations as in the conventional methods, can be obtained. It was found that intermediates for the production of pesticides can be produced efficiently with high yield. Furthermore, it was found that the production method of the present invention can be scaled up and is suitable for industrial production.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (I)):
  • compound (I) and compound (III), which are useful production intermediates for the production of anthranilamide insecticides, can be produced with high purity and high yield. Furthermore, compared with conventional methods for producing compound (I) and compound (III), the present invention can produce highly purified compound (I) and compound (III) in a higher yield and more efficiently. .
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR spectrum of the product obtained in Comparative Example 2.
  • the method for producing compound (I) of the present invention comprises step (1) of reacting compound (II) with POBr 3 in a solvent, and post-treating the reaction mixture obtained in step (1) to give compound (III). and reacting the compound (III) obtained in step (2) with peroxodisulfate in a solvent containing at least one or more amide solvents without adding sulfuric acid. It is characterized by including step (3).
  • Salts of the compounds represented by formula (I), (II) or (III) include all pesticide-acceptable salts, such as alkali metal salts (e.g., sodium salts, potassium salts, etc.). ), alkaline earth metal salts (e.g., magnesium salts, calcium salts, etc.), ammonium salts, alkylammonium salts (e.g., dimethylammonium salts, triethylammonium salts, etc.), acid addition salts (hydrochlorides, hydrobromides, phosphates (monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, etc.), perchlorates, sulfates, nitrates, acetates, methanesulfonates, etc.);
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented by R in formula (I), (II) or (III) is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but methyl, ethyl, n-propyl and is
  • Compound (II) in the present invention can be produced by methods known in the art, for example, methods described in Patent Documents 1, 5 to 7, or methods analogous thereto, or commercially available products can be used. can also
  • the amount of compound (II) and POBr 3 used in the reaction of step (1) is not particularly limited as long as the reaction proceeds. , 0.4 to 1.5 mol, more preferably 0.5 to 1 mol of POBr 3 can be used.
  • the solvent used in the reaction of step (1) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction of step (1).
  • examples include nitrile solvents (e.g., acetonitrile, propionitrile, butyronitrile), halogen solvent (e.g., dichloromethane, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene, etc.), ether solvent (e.g., tetrahydrofuran, diethyl ether, anisole, etc.), ester solvent (e.g., ethyl acetate, butyl acetate, etc.), ketone solvent (e.g., Acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, etc.), amide solvents (e.g., dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.), aromatic hydrocarbon solvents (e.g., toluene, xylene,
  • the reaction of step (1) can also be carried out under solvent-free conditions.
  • nitrile solvents, halogen solvents and aromatic carbonization At least one selected from the group consisting of hydrogen solvents is preferred, at least one selected from the group consisting of nitrile solvents and halogen solvents is more preferred, and from the group consisting of acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene. More preferably, at least one or more are selected.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited as long as the reaction in step (1) proceeds. Double volume (V/W), more preferably 2 to 5 times volume (V/W).
  • the order of addition of compound (II), POBr 3 and solvent is not particularly limited, and they may be added and mixed in any order. Addition of compound (II), POBr 3 and solvent to the reaction system may be carried out at once or in portions, or may be carried out continuously. For example, as the order of addition, all components may be mixed at once, or some components may be added later. Specific examples of such addition include compounds ( II) and solvent are mixed and POBr 3 is added thereto.
  • the reaction temperature in step (1) is usually room temperature (20-30°C) to about 100°C, preferably about 70-90°C.
  • the reaction time of the step (1) is usually about 0.5 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours, more preferably about 1 to 8 hours.
  • step (2) compound (III) is obtained by post-treatment by conventional methods such as neutralization, extraction, distillation, solvent distillation, washing, filtration and drying. can be obtained, eg isolated. Thereafter, if necessary, compound (III) may be purified by conventional methods such as recrystallization, washing, and column chromatography. Alternatively, without isolating compound (III) or purifying the isolated compound (III), the obtained compound (III) can be used as it is for the next reaction. From the viewpoint of improving the purity of the compound represented by formula (I), the post-treatment is preferably neutralization, extraction and distillation, and more preferably a combination thereof.
  • Step (2) is preferably characterized by including the following steps.
  • step (2) is more preferably characterized by including the following steps after step (2-2).
  • (2-3) A step of obtaining an extract containing the compound represented by formula (III) or a salt thereof and a solvent from the mixture obtained in step (2-2) using a solvent
  • (2-4) A step of replacing the solvent contained in the extract obtained in step (2-3) with an amide solvent.
  • Examples of the base used in step (2-1) include alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal Hydrogen carbonates (e.g., sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkaline earth metal hydroxides (e.g., calcium hydroxide, etc.), alkaline earth metal carbonates (e.g., calcium carbonate, etc.), alkaline earth metal Hydrogen carbonates (such as calcium hydrogen carbonate), or mixtures thereof.
  • alkali metal hydroxides e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonates e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal Hydrogen carbonates e.g., sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides e.g., calcium hydroxide, etc.
  • alkali metal hydroxides e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal hydrogen carbonates e.g., sodium bicarbonate, etc.
  • alkali metal hydroxides e.g, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide are even more preferred.
  • the form of the base is not particularly limited as long as it can quench the reaction in step (1), and examples thereof include solids and aqueous solutions.
  • the concentration of the base in the aqueous solution is, for example, 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight, more preferably 10 to 30% by weight.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited as long as it can quench the reaction in step (1). Yes, more preferably 1.7 to 2 mol.
  • the temperature at which the reaction mixture and the base are mixed is usually about 0 to 60°C, preferably about 10 to 30°C.
  • the time required for this step is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 0.5 to 8 hours, more preferably about 1 to 8 hours.
  • the reaction mixture obtained in the above step (1) is The pH of the mixture obtained by mixing with is, for example, 6-12, preferably 7-10, more preferably 8-9.
  • step (2-2) As the operation for removing the solvent of step (1) from the mixture of step (2-1) in step (2-2), a conventional method such as distilling off the solvent under reduced pressure or normal pressure can be used.
  • the solvent used in the extraction in step (2-3) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction yield and purity of step (1) or step (3).
  • halogen-based solvents examples thereof include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene, etc.), ester solvents (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, xylene, etc.), and mixed solvents thereof.
  • the solvent is preferably at least one selected from the group consisting of halogen solvents and ester solvents, more preferably at least one selected from the group consisting of dichloromethane, ethyl acetate and butyl acetate, dichloromethane and acetic acid At least one selected from the group consisting of ethyl is particularly preferred.
  • the amount of the solvent used in the extraction is, for example, 0.5 to 15 times (V/W), preferably 1 to 10 times (V/W) the amount of compound (III). , more preferably 1 to 8 times (V/W).
  • a mixture containing compound (III) and the solvent used in the extraction can be obtained by an extraction operation in step (2-3), for example, a conventional method such as liquid separation.
  • amide-based solvents used in replacing the solvent in step (2-4) include dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric acid triamide, and mixed solvents thereof.
  • the amide-based solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction in step (3), and preferred examples include dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the amide solvent is preferably at least one selected from the group consisting of dimethylformamide, diethylformamide, and dimethylacetamide.
  • the amount of the amide-based solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction yield and purity of step (3). , preferably 2 to 15 times (V/W), more preferably 3 to 10 times (V/W).
  • An operation of replacing with an amide solvent in step (2-4), for example, the solvent used in the extraction of step (2-3) is distilled off to obtain compound (III), and then the obtained compound (III ) and the above amide solvent, a mixture containing compound (III) and the amide solvent can be obtained.
  • the step (3) comprises reacting the compound (III) obtained in the step (2) with a peroxodisulfate in a solvent containing at least one amide-based solvent without adding sulfuric acid. Characterized by In the present invention, by not adding sulfuric acid, the purity of the resulting compound (I) is improved, as shown in the examples below.
  • the peroxodisulfate used in the reaction of step (3) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction of step (3).
  • Examples include sodium peroxodisulfate, potassium peroxodisulfate, ammonium peroxodisulfate, Or a mixture thereof. Among these, sodium peroxodisulfate and ammonium peroxodisulfate are preferred, and sodium peroxodisulfate is more preferred, from the viewpoint of the purity and reaction yield of compound (I) obtained in the reaction of step (3).
  • the amount of compound (III) and peroxodisulfate used in the reaction of step (3) is not particularly limited as long as the reaction of step (3) proceeds. It is 3 mol, preferably 1.2 to 2.5 mol, more preferably 1.4 to 2 mol.
  • the amide solvent used in the reaction of step (3) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction of step (3).
  • Examples include dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide and mixed solvents thereof. be done.
  • the amide-based solvent in step (3) is at least one selected from the group consisting of dimethylformamide and dimethylacetamide. The above are preferred, and dimethylformamide is more preferred.
  • the amount of the amide solvent used in the reaction of step (3) is not particularly limited as long as the reaction of step (3) proceeds. W), preferably 2 to 15 times (V/W), more preferably 3 to 10 times (V/W).
  • step (3) When performing steps (2-1) to (2-4), in the reaction of step (3), a mixture containing compound (III) obtained in step (2-4) and an amide solvent and the above-described Peroxodisulfate may be used.
  • the solvent for the reaction in step (3) may contain the solvent in step (2-3) as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the order of addition of compound (III), peroxodisulfate, and solvent is not particularly limited, and may be added and mixed in any order. Addition of compound (III), peroxodisulfate and solvent to the reaction system may be carried out at once or in portions, or may be carried out continuously.
  • a solvent may be added as necessary.
  • the order of addition includes adding peroxodisulfate to a mixture obtained by mixing compound (III) and a solvent.
  • the temperature at which the peroxodisulfate is added to the mixture of compound (III) and solvent is usually room temperature (20 to 30°C) to 100°C, preferably about 50 to 80°C.
  • the solvent used in step (3) is not particularly limited as long as the reaction in step (3) proceeds, but is preferably a solvent containing at least one or more amide solvents, and the proportion of the amide solvent is preferably 70 to 100%, more preferably 80 to 100%, still more preferably 100%.
  • the reaction in step (3) is preferably carried out under substantially anhydrous conditions.
  • substantially anhydrous conditions for the reaction in step (3) mean that the water content range of the mixture of the compound (III) and a solvent containing at least one amide solvent does not adversely affect the reaction in step (3). means no numeric range.
  • the specific water content is not particularly limited as long as the reaction in step (3) proceeds. It is 000 ppm or less, preferably 3,000 ppm or less, more preferably 1,000 ppm or less.
  • Operations for allowing the reaction in step (3) to proceed under substantially anhydrous conditions include, for example, operations such as not using sulfuric acid in the reaction in step (3), using a dehydrating solvent, or performing azeotropic dehydration. available. This operation allows the reaction of step (3) to be carried out under substantially anhydrous conditions.
  • the reaction temperature in step (3) is usually room temperature (20-30°C) to about 100°C, preferably about 60-80°C.
  • the reaction time of step (3) is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 0.5 to 8 hours, more preferably about 1 to 5 hours.
  • compound (I) can be isolated by performing post-treatments by conventional methods such as neutralization, extraction, washing, and drying, if necessary. Thereafter, if necessary, compound (I) may be purified by conventional methods such as recrystallization, washing, and column chromatography. Alternatively, the isolated compound (I) can be used as it is for the production of the next production intermediate for an anthranilamide insecticide without purification.
  • the purity of compound (I) obtained by this reaction is usually 90% or higher, preferably 95% or higher, more preferably 98% or higher.
  • the amount of each impurity contained in compound (I) obtained by this reaction is usually 2% or less, preferably 1% or less, and more preferably substantially free of impurities.
  • the total amount of impurities contained in compound (I) obtained by this reaction is usually 2% or less, preferably 1% or less, and more preferably substantially no impurities.
  • substantially free of impurities means an amount of impurities that are unavoidably mixed in, and an amount that does not adversely affect the anthranilamide insecticide used.
  • step (2) includes the following steps: (2-1): A step of mixing the reaction mixture obtained in step (1) with a base to obtain a mixture, and (2-2): Step (1) from the mixture obtained in step (2-1) to obtain a mixture containing the compound represented by formula (III) or a salt thereof.
  • [6] The production method according to [5], wherein the solvent in step (1) is one or more selected from the group consisting of acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene.
  • the base used in step (2-1) consists of an alkali metal hydroxide (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and an alkali metal hydrogen carbonate (such as sodium hydrogen carbonate).
  • the peroxodisulfate in step (3) is at least one selected from the group consisting of sodium peroxodisulfate, potassium peroxodisulfate, and ammonium peroxodisulfate.
  • the manufacturing method according to any one of the items.
  • the peroxodisulfate in step (3) is sodium peroxodisulfate.
  • the amide solvent in step (3) is at least one selected from the group consisting of dimethylformamide, diethylformamide and dimethylacetamide, according to any one of [1] to [16].
  • Production method. [18] The production method according to any one of [1] to [17], wherein the amide solvent in step (3) is at least one selected from the group consisting of dimethylformamide and dimethylacetamide. . [19] The production method according to any one of [1] to [18], wherein the amide solvent in step (3) is dimethylformamide. [20] The production method according to any one of [1] to [18], wherein the amide solvent in step (3) is dimethylformamide and the peroxodisulfate is sodium peroxodisulfate.
  • HPLC analysis conditions in this example are as follows.
  • [Reaction tracking] ⁇ Equipment used: Nexera XS series manufactured by Shimadzu Corporation ⁇ Column: SunShell C18 2.6 ⁇ m (2.1 ⁇ 100 mm) manufactured by Chromanic Technologies Inc.
  • Detection UV detector (254 nm) ⁇ Column temperature: 40°C ⁇ Flow rate: 0.5 ml/min -
  • Mobile phase A solution: 0.1% formic acid aqueous solution, and B solution: acetonitrile Gradient conditions are as follows.
  • the analysis conditions for measuring the water content in this example are as follows. ⁇ Equipment used: AQ-2250 manufactured by Hiranuma Sangyo Co., Ltd. ⁇ Reagent used: Hiranuma Sangyo Co., Ltd., Aqualite RS-A general moisture measurement generation solution ⁇ Method: Coulometric method ⁇ Electrolytic cell: One-chamber cell
  • Example 1 Synthesis of compound (V) Ethyl 1-(3-chloropyridin-2-yl)-3-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate with a purity of 96% (hereinafter referred to as A mixture of 14.0 g of phosphorus oxybromide and 15.1 g of acetonitrile was added dropwise to a mixture of 20 g of compound (VI) and 15.1 g of acetonitrile at room temperature to obtain a reaction mixture. The reaction mixture was heated to the reflux temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. A reaction check was performed by HPLC, and it was confirmed that compound (V) was produced at 99.0 area %.
  • the reaction mixture was cooled to 20-30° C., and 20 g of water was slowly added dropwise at the same temperature to obtain a mixture.
  • 24 ml of 20% sodium hydroxide aqueous solution was added to the mixture between 60 and 62° C. to adjust the pH to about 8.
  • the pH-adjusted mixture was stirred at 60° C. for 20 minutes, and acetonitrile was distilled off from the mixture under normal pressure, followed by extraction with 105.6 g of dichloromethane to obtain 124.2 g of a mixture containing compound (V) and dichloromethane. rice field.
  • Example 2 Synthesis of compound (IV) Dichloromethane in 62.1 g of the mixture containing compound (V) obtained in Example 1 and dichloromethane was replaced with 94.7 g (8 vol.) of dimethylformamide to obtain the compound (IV). A mixture containing V) and dimethylformamide was obtained. 17.6 g (2.0 eq.) of sodium peroxodisulfate was added to the mixture at 60° C. to obtain a reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A reaction check was performed by HPLC, and it was confirmed that compound (IV) was produced at 92.0 area %. The reaction mixture was ice-cooled, and 142.1 g of water was slowly added dropwise at the same temperature to obtain a mixture.
  • the pH was adjusted to about 9 by adding 1,219 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution to the mixture.
  • the pH adjusted mixture was stirred overnight at 20-30°C.
  • Acetonitrile was distilled off from the mixture under reduced pressure, and extraction was performed with 2,376 g of dichloromethane to obtain a mixture containing compound (V) and dichloromethane.
  • 5,947 g of dimethylformamide was added to the mixture, and the solvent was replaced with dimethylformamide under reduced pressure to obtain a mixture of compound (V) and dimethylformamide.
  • Example 4 To a mixture of 5 g of compound (V) and 28.3 g of dimethylformamide was added 7.16 g of sodium peroxodisulfate at 60-110° C. to obtain a reaction mixture. For Entries 2 to 4 in Table 3, water was added as appropriate to obtain the indicated moisture values. The resulting reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 45.0 g of water was slowly added dropwise at the same temperature to obtain a mixture. The mixture was stirred at 20-30° C. for 1 hour. The resulting slurry was filtered to obtain crystals containing compound (IV). The resulting crystals were washed with water and dried overnight in a warm air dryer to obtain compound (IV).
  • the reaction mixture was cooled to 55° C., filtered to remove solids, and washed twice with 12 mL of acetonitrile. After concentrating the filtrate to about 50 mL, the concentrated reactant was added to 100 mL of water to obtain a mixture. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting slurry was filtered to obtain crude crystals containing compound (IV). The resulting crude crystals were washed with 25 mL of 20% aqueous acetonitrile solution and 20 mL of water, and dried overnight in a warm air dryer to obtain compound (IV). The water content, reaction temperature and reaction results of the mixture of compound (V) and acetonitrile were as shown in Table 5 below.
  • Example 5 Synthesis of compound (V) To a mixture of 3 g of compound (VI) and 33.2 g of chlorobenzene was added dropwise a mixture of 3.19 g of phosphorus oxybromide and 13.2 g of chlorobenzene at room temperature to obtain a reaction mixture. The reaction mixture was heated to 100° C. and stirred overnight at the same temperature. A reaction check was performed by HPLC, and it was confirmed that compound (V) was produced at 97.8 area %.
  • Example 7 Synthesis of compound (IV) To a mixture of 5 g of compound (V) and 28.3 g of dimethylformamide (water content: about 953 ppm), 5.48 g of ammonium peroxodisulfate was added at 60°C to obtain a reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A reaction check was performed by HPLC to confirm that compound (IV) was produced. After the conventional post-treatment described above, compound (IV) was obtained.
  • Example 8 Synthesis of isopropyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate (hereinafter also simply referred to as compound (VII)) (1) 1 with a purity of 91.8 area% 5 g of isopropyl-(3-chloropyridin-2-yl)-3-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate (remaining 9.2% is compound (VI)) and 3.9 g of acetonitrile A mixture of 3.3 g of phosphorus oxybromide and 3.9 g of acetonitrile was added dropwise to the mixture at room temperature to obtain a reaction mixture.
  • reaction mixture was heated to the reflux temperature and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction was checked by HPLC, and isopropyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate (hereinafter also simply referred to as compound (VIII) ) was generated at 91.0 area %.
  • the reaction mixture was cooled to 26° C., and 5 g of water was slowly added dropwise at the same temperature to obtain a mixture. 7.6 g of a 20% sodium hydroxide aqueous solution was added to the mixture to adjust the pH to about 7.8, and the mixture was stirred at 20 to 30° C. for 20 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 20° C., 48.8 g of a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added at the same temperature to adjust the pH to about 8, and the mixture was stirred at 20-30° C. for 15 minutes. Then, acetonitrile was distilled off from the pH-adjusted mixture under normal pressure, and 4.3 g of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the mixture after distillation to adjust the pH to about 7. The resulting mixture was extracted with 63 g of ethyl acetate to obtain a mixture containing compound (V) and ethyl acetate.

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Abstract

高純度なアントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体の高収率かつ効率的な製造方法を提供する。　式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、（１）無溶媒又は溶媒中で、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩及びＰＯＢｒ３を反応させる工程、（２）前記工程（１）で得られた反応混合物を後処理し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を得る工程、並びに（３）少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、前記工程（２）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩、及びペルオキソ二硫酸塩を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法を提供する。この製造方法では、高純度なアントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体を高収率かつ効率的に製造することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は明細書に記載の通り。

Description

３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法
　本発明は、高純度な３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステル及び３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの高収率かつ効率的な工業的製造に適した製造方法に関する。
　３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステル及び３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルは、アントラニルアミド系殺虫剤の重要な製造中間体である。これらの製造中間体の製造方法としては、特許文献１及び特許文献３～４が知られている。また、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの類似化合物の製造方法も知られている（例えば、特許文献２及び非特許文献１）。
　特許文献１には、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステル及び３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法として、スキーム２及びスキーム３が開示されている。
　特許文献１のスキーム２では、溶媒中で、２－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸エステルを包含する化合物とハロゲン化剤を反応させるハロゲン化反応が記載されている。特許文献１の実施例９Ａでは、アセトニトリル溶媒中で、２－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸エチルとＰＯＢｒ３を反応させた後、後処理時に複数回のろ過精製を行う、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルの製造が開示されている。
　そして、特許文献１のスキーム３では、溶媒中で、酸の存在下で３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルを包含する化合物と酸化剤を反応させる酸化反応が記載されている。特許文献１の実施例１２では、アセトニトリル溶媒、９８％硫酸及び３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを含む反応容器にペルオキソ二硫酸カリウムを添加し、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを製造する方法が開示されている。特許文献１の実施例１２の反応収率は９０％、及び反応生成物である３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルに約１％の１種類の構造不明物と０．５％のアセトニトリルを含むことが１Ｈ－ＮＭＲより観察されたことが開示されている。
　また、特許文献５～７においても、特許文献１のスキーム２及びスキーム３に相当する具体例が開示されている。
国際公開第２００３／０１６２８３号 国際公開第２０１５／０５８０２１号 中国特許出願公開第１０４５５７８６０号 中国特許出願公開第１０４４９６９６７号 国際公開第２００３／０１５５１８号 国際公開第２００３／０１５５１９号 国際公開第２００３／０２４２２２号
Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． ２０１９， ２３， ２１３３－２１４１
　農薬原体としてアントラニルアミド系殺虫剤を工業的に製造する場合、所定の規格に適合するように、高純度のアントラニルアミド系殺虫剤を高収率かつ安価に製造しなければならない。そのためには、アントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体も高純度かつ高収率で製造する必要があり、さらに効率的に製造する方法が望まれている。
　本発明者らが、特許文献１のスキーム３に従って下記のスキーム〔Ａ〕の通り、式（Ｖ）で表される３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（以下、化合物（Ｖ）ともいう）から式（ＩＶ）で表される３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）を製造すると、その反応収率は特許文献１の実施例１２に記載されている収率よりも低く、生成物には化合物（ＩＶ）に加えて構造不明の複数の不純物が含まれることがＨＰＬＣによるクロマトグラム（図１）及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図２）より観察された。図１より、生成物には１％を超える不純物が２種類含まれることが明らかになった。さらに、その２種類の不純物以外に複数の不純物が生成物に含まれ、不純物の総量は６％を超えることが確認された。そして、特許文献１に記載された製造方法で得られた生成物からこれらの不純物を除去するには、特許文献１の実施例９Ａに記載されているように、例えば、反応生成物をろ過精製する操作が複数回必要であることが想定されるため、特許文献１に記載された化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）の製造方法は操作面で非効率的であると言える。したがって、特許文献１に記載された化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）の製造方法は、高純度のアントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体を高収率、かつ効率的に製造するには不適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　特許文献１及び特許文献５～７には、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＶ）の製造において反応生成物である化合物（ＩＶ）に約１％の１種類の構造不明の不純物及び０．５％のアセトニトリルを含むことは示唆されているが、その他の不純物の生成及び不純物の生成を抑制する手段に関する記載は無い。
　一方、特許文献２のスキーム１の工程ｂにおいて、ジヒドロ－１H－ピラゾール環上にアルコキシカルボニル基を有さない３－（３－クロロ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル）ピリジンを、ジメチルホルムアミド溶媒中でペルオキソ二硫酸カリウムと反応させる酸化反応が記載されている。しかしながら、特許文献２の実施例２は、反応収率は５４％と低く、工業的製造方法に利用するためには大幅な収率改善の必要がある。さらに、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造及びその不純物に関する記載は無い。
　非特許文献１のスキーム１には、特許文献２のスキーム１の工程ｂと同じ原料及び同じ酸化反応が記載されている。しかしながら、非特許文献１も特許文献２と同じように３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造及びその不純物に関する記載は無い。
　一方、特許文献３及び４にも、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造及びその不純物に関する具体的な記載が無い。
　本発明者らは、より高純度な３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルを高収率かつ効率的に製造するために種々検討を行った。その検討の結果、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造において、酸化剤にペルオキソ二硫酸塩を用いた酸化反応において硫酸を添加しないことにより不純物の生成が抑えられることを見出した。
　そして、本発明者らは反応条件をさらに検討し、実質的に無水条件で酸化反応を実施することで、より高純度な３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルを高収率で製造することが可能であることも見出した。
　さらに、より高純度な３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルを効率的に製造するために、原料である３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルも高純度で効率的に製造することが望まれる。そこで、本発明者らが、特許文献１及び特許文献５～７に記載されている方法で３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを製造すると、後処理工程で複数回のろ過精製が必要であり、操作が非常に煩雑であり、かつ反応生成物のロスが多かった。したがって、特許文献１及び特許文献５～７に記載の方法では、高純度な３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１H－ピラゾール－５－カルボン酸エステルを効率的に高収率で製造するには不適であることを見出した。
　そこで、特定の溶媒及び特定の反応試薬を選択し、反応条件及び後処理方法を改良することにより、従来の方法のような煩雑な操作を必要としない、不純物の含有量が非常に少ないアントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体を高収率かつ効率的に製造できることを見出した。さらに、本発明の製造方法はスケールアップすることができ、工業的製造に適した製造方法であることも見出した。
　すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、単に化合物（Ｉ）ともいう）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（式中、Ｒは、炭素原子数１～３のアルキル基である）
の製造方法であって、
（１）無溶媒又は溶媒中で、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、単に化合物（ＩＩ）ともいう）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒは、前述のとおりである）
とＰＯＢｒ３とを反応させる工程、
（２）上記工程（１）で得られた反応混合物を後処理し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、単に化合物（ＩＩＩ）ともいう）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒは、前述のとおりである）
を得る工程、並びに
（３）少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、上記工程（２）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とペルオキソ二硫酸塩とを反応させる工程、
を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法を提供する。
　本発明によれば、アントラニルアミド系殺虫剤の製造に有用な製造中間体である化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）を高純度かつ高収率で製造することができる。さらに、従来の化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）の製造方法と比較して、本発明は高純度な化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）をより高収率かつ効率的に製造することができる。
比較実施例２において得られた生成物のＨＰＬＣ分析によるクロマトグラムである。 比較実施例２において得られた生成物の１Ｈ－ＮＭＲ分析によるスペクトルである。
［式（Ｉ）の化合物の製造方法］
　本発明の化合物（Ｉ）の製造方法は、溶媒中で化合物（ＩＩ）とＰＯＢｒ３とを反応させる工程（１）、工程（１）で得られた反応混合物を後処理して化合物（ＩＩＩ）を得る工程（２）、並びに少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、工程（２）で得られた化合物（ＩＩＩ）とペルオキソ二硫酸塩とを反応させる工程（３）を含むことを特徴とする。
　式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）として表される化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものを含み、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩（例えば、ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩など）、酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩類（リン酸一水素塩、リン酸二水素塩など）、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩など）などが挙げられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）中のＲとして示される炭素原子数１～３のアルキル基は、反応が進行する限り特に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、及びイソプロピルが好ましく、エチルがより好ましい。
　本発明における化合物（ＩＩ）は、当技術分野において公知の方法、例えば、特許文献１、５～７などに記載された方法又はそれに準じる方法により製造することができ、或いは市販品を使用することもできる。
　工程（１）の反応における化合物（ＩＩ）とＰＯＢｒ３の使用量は、反応が進行する限り特に限定されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、例えば、０．３～２モル、好ましくは、０．４～１．５モル、より好ましくは、０．５～１モルのＰＯＢｒ３を使用することができる。
　工程（１）の反応において使用される溶媒としては、工程（１）の反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アニソールなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、酢酸など）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、工程（１）の反応は、無溶媒条件においても実施することができる。これらの中でも、工程（１）又は工程（３）のそれぞれの反応収率、並びに得られる化合物（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のそれぞれの純度の観点から、ニトリル系溶媒、ハロゲン系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上が好ましく、ニトリル系溶媒及びハロゲン系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上がより好ましく、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼンからなる群から選択される少なくとも１種以上がさらに好ましい。溶媒の使用量は、工程（１）の反応が進行する限り特に限定されないが、化合物（ＩＩ）に対して、例えば、０．１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、１～１０倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは２～５倍量（Ｖ／Ｗ）である。
　工程（１）の反応形態について、化合物（ＩＩ）、ＰＯＢｒ３、及び溶媒の添加の順序は、特に限定されず、任意の順序で添加及び混合すればよい。化合物（ＩＩ）、ＰＯＢｒ３、及び溶媒の反応系への添加は、一度に又は分割して行ってもよいし、連続的であってもよい。例えば、添加の順序としては、すべての成分を一度に混合してもよいし、或いは、一部の成分を後で添加してもよく、このような添加の具体例としては、例えば、化合物（ＩＩ）及び溶媒を混合し、そこにＰＯＢｒ３を添加する、などが挙げられる。
　工程（１）の反応温度は、通常、室温（２０～３０℃）～１００℃程度、好ましくは、７０～９０℃程度である。上記工程（１）の反応時間は、通常、０．５～４８時間程度、好ましくは、１～２４時間程度、より好ましくは、１～８時間程度である。
　工程（１）の反応の終了後、工程（２）において、例えば、中和、抽出、蒸留、溶媒留去、洗浄、ろ過及び乾燥などの常法による後処理を行うことにより、化合物（ＩＩＩ）を得る、例えば、単離することができる。その後、必要により、再結晶、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどの常法により、化合物（ＩＩＩ）を精製してもよい。或いは、化合物（ＩＩＩ）を単離することなく、又は単離された化合物（ＩＩＩ）を精製することなく、得られた化合物（ＩＩＩ）をそのまま次の反応に使用することもできる。上記後処理としては、式（I）で表される化合物の純度向上の観点から、中和、抽出及び蒸留が好ましく、これらの組み合わせがより好ましい。
　工程（２）は、好ましくは、以下の工程を含むことを特徴とする。
（２－１）：工程（１）で得られた反応混合物を塩基と混合し、混合物を得る工程、及び
（２－２）：工程（２－１）で得られた混合物から工程（１）の溶媒を除去し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を含む混合物を得る工程。
　さらに、工程（２）は、より好ましくは、工程（２－２）の後に、以下の工程を含むことも特徴とする。
（２－３）：溶媒を用いて工程（２－２）で得られた混合物から、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩及び溶媒を含む抽出物を得る工程、及び
（２－４）：工程（２－３）で得られた抽出物に含まれる溶媒をアミド系溶媒に置換する工程。
　工程（２－１）において使用される塩基としては、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カルシウムなど）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば炭酸カルシウムなど）、アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば炭酸水素カルシウムなど）、又はこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、収率並びに得られる化合物（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の純度の観点から、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、及びアルカリ金属の炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウムなど）が好ましく、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）がより好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムがさらに好ましい。塩基の形態は、工程（１）の反応をクエンチできる限り特に限定されないが、例えば、固形物、水溶液などが挙げられる。塩基の形態が水溶液の場合、水溶液中の塩基の濃度は例えば１～５０重量％であり、好ましくは５～４０重量％であり、より好ましくは１０～３０重量％である。塩基の使用量は、工程（１）の反応をクエンチできる限り特に限定されないが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、例えば１～３モルであり、好ましくは１．５～２．５モルであり、より好ましくは１．７～２モルである。反応混合物と塩基を混合する時の温度は、通常０～６０℃程度であり、好ましくは、１０～３０℃程度である。また、この工程に要する時間は、通常、０．５～２４時間程度であり、好ましくは０.５～８時間程度であり、より好ましくは１～８時間程度である。
　さらに、工程（１）又は工程（３）のそれぞれの反応収率、並びに得られる化合物（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のそれぞれの純度の観点から、上記工程（１）で得られた反応混合物を塩基と混合して得られた混合物のｐＨは、例えば、６～１２、好ましくは、７～１０、より好ましくは、８～９である。
　工程（２－２）において工程（２－１）の混合物から工程（１）の溶媒を除去する操作としては、例えば、減圧下又は常圧下で溶媒を留去するなどの常法が使用できる。
　工程（２－３）において抽出で使用される溶媒は、工程（１）又は工程（３）のそれぞれの反応収率、及び純度に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの中でも、工程（１）又は工程（３）のそれぞれの反応収率、並びに得られる化合物（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のそれぞれの純度の観点から、工程（２－３）において抽出で使用される溶媒は、ハロゲン系溶媒及びエステル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上が好ましく、ジクロロメタン、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される少なくとも１種以上がより好ましく、ジクロロメタン及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種以上が特に好ましい。抽出で使用される溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、例えば、０．５～１５倍量（Ｖ／Ｗ）であり、好ましくは１～１０倍量（Ｖ／Ｗ）であり、より好ましくは１～８倍量（Ｖ／Ｗ）である。工程（２－３）において抽出する操作、例えば、分液などの常法により、化合物（ＩＩＩ）及び抽出で使用される溶媒を含む混合物を得ることができる。
　工程（２－４）の溶媒の置換において使用されるアミド系溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも、アミド系溶媒は、工程（３）の反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、及びこれらの混合溶媒が好ましい。特に、工程（３）の反応収率、及び得られる化合物（Ｉ）の純度の観点から、アミド系溶媒はジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上が好ましく、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上がより好ましい。アミド系溶媒の使用量は、工程（３）の反応収率、及び純度に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ）に対して、例えば、１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）であり、好ましくは２～１５倍量（Ｖ／Ｗ）であり、より好ましくは３～１０倍量（Ｖ／Ｗ）である。工程（２－４）においてアミド系溶媒へ置換する操作、例えば、工程（２－３）の抽出で使用した溶媒を留去し、化合物（ＩＩＩ）を得た後、その得られた化合物（ＩＩＩ）と上記アミド系溶媒を混合するなどの常法により、化合物（ＩＩＩ）及びアミド系溶媒を含む混合物を得ることができる。
　工程（３）は、少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、工程（２）で得られた化合物（ＩＩＩ）とペルオキソ二硫酸塩とを反応させることを特徴とする。本発明において、硫酸を添加しないことにより、後述の実施例で示すように、得られる化合物（Ｉ）の純度が改善される。
　工程（３）の反応において使用されるペルオキソ二硫酸塩としては、工程（３）の反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、ペルオキソ二硫酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、又はこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、工程（３）の反応で得られる化合物（Ｉ）の純度及び反応収率の観点から、ペルオキソ二硫酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウムが好ましく、ペルオキソ二硫酸ナトリウムがより好ましい。工程（３）の反応における化合物（ＩＩＩ）及びペルオキソ二硫酸塩の使用量は、工程（３）の反応が進行する限り特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、例えば、１～３モルであり、好ましくは１．２～２．５モルであり、より好ましくは１．４～２モルである。
　工程（３）の反応において使用されるアミド系溶媒は、工程（３）の反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも、工程（３）の反応収率及び得られる化合物（Ｉ）の純度の観点から、工程（３）におけるアミド系溶媒は、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上が好ましく、ジメチルホルムアミドがより好ましい。工程（３）の反応において使用されるアミド系溶媒の使用量は、工程（３）の反応が進行する限り特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ）に対して、例えば１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）であり、好ましくは２～１５倍量（Ｖ／Ｗ）であり、より好ましくは３～１０倍量（Ｖ／Ｗ）である。
　工程（２－１）～工程（２－４）を行う場合、工程（３）の反応において、工程（２－４）で得られた化合物（ＩＩＩ）及びアミド系溶媒を含む混合物と上記記載のペルオキソ二硫酸塩を使用すればよい。この場合、反応に悪影響を及ぼさない限り、工程（３）の反応の溶媒は工程（２－３）の溶媒を含んでいてもよい。
　工程（３）の反応の形態について、化合物（ＩＩＩ）、ペルオキソ二硫酸塩、溶媒の添加の順序は、特に限定されず、任意の順序で添加及び混合すればよい。化合物（ＩＩＩ）、ペルオキソ二硫酸塩、溶媒の反応系への添加は、一度に又は分割して行ってもよいし、連続的であってもよい。ここで、工程（２－４）～工程（３）を行う場合、必要に応じて溶媒を添加してもよい。例えば、添加の順序としては、例えば、化合物（ＩＩＩ）及び溶媒を混合して得られた混合物にペルオキソ二硫酸塩を添加する、などが挙げられる。これらの中でも、工程（３）の反応収率及び得られる化合物（Ｉ）の純度の観点から、化合物（ＩＩＩ）及び溶媒の混合物にペルオキソ二硫酸塩を添加する時の温度は通常、室温（２０～３０℃）～１００℃程度であり、好ましくは５０～８０℃程度である。工程（３）で使用する溶媒は、工程（３）の反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは少なくとも１種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒であり、そのアミド系溶媒の割合は好ましくは７０～１００％、より好ましくは８０～１００％、さらに好ましくは１００％である。
　さらに、工程（３）の反応は、実質的に無水条件で行われることが好ましい。工程（３）の反応の実質的に無水条件とは、少なくとも１種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒及び化合物（ＩＩＩ）の混合物の水分値の範囲が、工程（３）の反応に悪影響を及ぼさない数値範囲を意味する。その具体的な水分値は、上記工程（３）の反応が進行する限り特に限定されないが、上記工程（３）の反応収率及び得られる化合物（Ｉ）の純度の観点から、例えば、５，０００ｐｐｍ以下であり、好ましくは３，０００ｐｐｍ以下であり、より好ましくは１，０００ｐｐｍ以下である。工程（３）の反応が実質的に無水条件で進行するための操作としては、例えば、工程（３）の反応において硫酸を使用しない、脱水溶媒を使用する、又は共沸脱水を行うなどの操作を利用できる。この操作により、実質的に無水条件で工程（３）の反応を行うことができる。
　工程（３）の反応温度は、通常、室温（２０～３０℃）～１００℃程度であり、好ましくは６０～８０℃程度である。工程（３）の反応時間は、通常、０．５～２４時間程度であり、好ましくは０.５～８時間程度であり、より好ましくは、１～５時間程度である。
　工程（３）の反応の終了後、必要に応じて、例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥などの常法による後処理を行うことにより、化合物（Ｉ）を単離することができる。その後、必要により、再結晶、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどの常法により、化合物（Ｉ）を精製してもよい。あるいは、単離された化合物（Ｉ）を精製することなく、そのまま次のアントラニルアミド系殺虫剤の製造中間体の製造に使用することもできる。
　本反応により得られる化合物（Ｉ）の純度は、通常、９０％以上であり、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上である。また、本反応により得られる化合物（Ｉ）に含有される個々の不純物の量は、通常、それぞれ２％以下であり、好ましくはそれぞれ１％以下であり、より好ましくは不純物を実質的に含有しない。また、本反応により得られる化合物（Ｉ）に含有される不純物の総量は、通常、それぞれ２％以下であり、好ましくはそれぞれ１％以下であり、より好ましくは不純物を実質的に含有しない。ここで、“不純物を実質的に含有しない”とは、不可避的に混入する不純物の量であって、使用されるアントラニルアミド系殺虫剤に悪影響を与えない程度の量を意味する。このような化合物（Ｉ）を使用してアントラニルアミド系殺虫剤の重要な製造中間体を製造することにより、農薬原体としての規格を満たす高純度のアントラニルアミド系殺虫剤を製造することができる。
　本発明の方法における種々の構成要素は、前述した複数の例示や条件の中から、例えば、前述した通常範囲の例示及び条件だけでなく好ましい範囲の例示及び条件の中から適宜選択し、かつ、相互に組み合わせることができる。
　以下に本発明の好ましい実施形態の一例を列記するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［１］式（Ｉ）で表される化合物又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒは、炭素原子数１～３のアルキル基である）
の製造方法であって、
（１）無溶媒又は溶媒中で、式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒは、前述のとおりである）
　とＰＯＢｒ３とを反応させる工程、
（２）工程（１）で得られた反応混合物を後処理し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩（以下、単に化合物（ＩＩＩ）ともいう）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒは、前述のとおりである）
を得る工程、並びに
（３）少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、工程（２）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とペルオキソ二硫酸塩とを反応させる工程、
を含む、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法。
［２］工程（２）が、以下の工程を含む、［１］に記載の製造方法：
（２－１）：工程（１）で得られた反応混合物を塩基と混合し、混合物を得る工程、及び
（２－２）：工程（２－１）で得られた混合物から工程（１）の溶媒を除去し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を含む混合物を得る工程。
［３］工程（２－２）の後に以下の工程を含む、［２］に記載の製造方法：
（２－３）：溶媒を用いて工程（２－２）で得られた混合物から、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩及び溶媒を含む抽出物を得る工程、及び
（２－４）：工程（２－３）で得られた抽出物に含まれる溶媒をアミド系溶媒に置換する工程。
［４］工程（３）におけるペルオキソ二硫酸塩との反応が、実質的に無水条件で行われることを特徴とする、［１］～［３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５］工程（１）の溶媒が、ニトリル系溶媒、ハロゲン系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒からなる群から選択される１種以上である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６］工程（１）の溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼンからなる群から選択される１種以上である、［５］に記載の製造方法。
［７］工程（２－１）において使用される塩基が、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、及びアルカリ金属の炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウムなど）からなる群から選択される少なくとも１種以上である、［２］～［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］工程（２－１）の塩基が、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）である、［２］～［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］工程（２－１）の塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、［２］～［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１０］工程（２－１）の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、［２］～［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１１］工程（２－３）及び（２－４）の溶媒が、ハロゲン系溶媒又はエステル系溶媒である、［３］～［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］工程（２－３）及び（２－４）の溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される少なくとも１種以上である、［３］～［１１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１３］工程（２－３）及び（２－４）の溶媒が、ジクロロメタン及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種以上である、［３］～［１１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］工程（３）のペルオキソ二硫酸塩が、ペルオキソ二硫酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウム、及びペルオキソ二硫酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１５］工程（３）のペルオキソ二硫酸塩が、ペルオキソ二硫酸ナトリウム、又はペルオキソ二硫酸アンモニウムである、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］工程（３）のペルオキソ二硫酸塩が、ペルオキソ二硫酸ナトリウムである、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］工程（３）におけるアミド系溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上である、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１８］工程（３）におけるアミド系溶媒が、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上である、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１９］工程（３）におけるアミド系溶媒が、ジメチルホルムアミドである、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２０］工程（３）のアミド系溶媒がジメチルホルムアミドであり、ペルオキソ二硫酸塩がペルオキソ二硫酸ナトリウムである、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の製造方法。
　次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
　本実施例における１Ｈ－ＮＭＲの分析条件は以下の通りである。
・使用機器：日本電子株式会社製ＪＮＭ－ＥＣＸ５００
・測定溶媒：重ジメチルスルホキシド
・共鳴周波数：５００ＭＨｚ
　本実施例におけるＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。
[反応追跡]
・使用機器：株式会社島津製作所製Ｎｅｘｅｒａ　ＸＳシリーズ
・カラム：株式会社クロマニックテクノロジーズ製　ＳｕｎＳｈｅｌｌ　Ｃ１８　２．６　μｍ　（２．１×１００ｍｍ）
・検出：ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）
・カラム温度：４０℃
・流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
・移動相：Ａ液：０．１％ギ酸水溶液、及びＢ液：アセトニトリル
　グラジエント条件は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
[純度分析]
・使用機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製　１２６０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ・カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８　３μｍ　４．６×１５０ｍｍ
・検出：ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）
・カラム温度：４５℃
・流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・移動相：Ａ液：０．１％　ギ酸水溶液、及びＢ液：アセトニトリル
　グラジエント条件は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　本実施例における水分値を測定する際の分析条件は以下の通りである。
・使用機器：平沼産業社製、ＡＱ－２２５０
・使用試薬：平沼産業社製、アクアライトＲＳ－Ａ　一般用水分測定発生液
・方式：電量法
・電解セル：一室セル
［実施例１］化合物（Ｖ）の合成
　純度９６％の１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（以下、単に化合物（ＶＩ）ともいう。）２０ｇとアセトニトリル１５．１ｇの混合物に、オキシ臭化リン１４．０ｇとアセトニトリル１５．１ｇの混合物を室温で滴下し反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９９．０面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２０～３０℃に冷却し、同温度で水２０ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物に６０～６２℃の間で２０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加え、ｐＨを約８に調整した。ｐＨを調整された混合物を６０℃で２０分間撹拌し、その混合物からアセトニトリルを常圧下留去した後、ジクロロメタン１０５．６ｇで抽出を行い、化合物（Ｖ）とジクロロメタンを含む混合物１２４．２ｇを得た。
［実施例２］化合物（ＩＶ）の合成
　実施例１で得られた化合物（Ｖ）とジクロロメタンを含む混合物６２．１ｇ中のジクロロメタンを、ジメチルホルムアミド９４．７ｇ（８ｖｏｌ．）に置換し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドを含む混合物を得た。その混合物に、ペルオキソ二硫酸ナトリウム１７．６ｇ（２．０ｅｑ．）を６０℃下で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が９２．０面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を氷冷し、同温度で水１４２．１ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、得られた結晶を水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥することで、化合物（ＩＶ）１０．１ｇを得た。（収率：８５％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：９９％）
［実施例３］化合物（ＩＶ）の合成
（1）　純度９９％の化合物（ＶＩ）９００ｇとアセトニトリル１，４１５ｇの混合物に、オキシ臭化リン６２８ｇとアセトニトリル７０７ｇの混合物を室温で滴下し、反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９９．４面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、同温度で水９００ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液１，２１９ｇを加えてｐＨを約９に調整した。ｐＨが調整された混合物を２０～３０℃で一晩撹拌した。そして、その混合物からアセトニトリルを減圧留去し、ジクロロメタン２，３７６ｇで抽出を行い、化合物（Ｖ）とジクロロメタンを含む混合物を得た。その混合物にジメチルホルムアミド５，９４７ｇを添加し、減圧下でジメチルホルムアミドに溶媒を置換し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物を得た。この際、ＨＰＬＣを用いた純度分析の結果から反応は定量的に進行することを確認し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約３，０００ｐｐｍであった。
（2）　続いて、前工程（1）で得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム１，２６８ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度下で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が８６．４面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、同温度下で水２，２１３ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む白色結晶を得た。得られた結晶を水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥させることで、化合物（ＩＶ）の粗結晶を得た（収率：６５％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：７４％）。その粗結晶を水に懸濁させ、ろ過し、得られた結晶を温風乾燥機で一晩乾燥させることで、化合物（ＩＶ）の結晶を得た（純度９６．９％）。
［実施例４］　
　化合物（Ｖ）５ｇとジメチルホルムアミド２８．３ｇの混合物に、ペルオキソ二硫酸ナトリウム７．１６ｇを６０～１１０℃で添加し反応混合物を得た。表３中のＥｎｔｒｙ２～４については、表記の水分値となるように適宜水を添加した。得られた反応混合物を同温度で１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、同温度で水４５．０ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む結晶を得た。得られた結晶を水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥させ化合物（ＩＶ）を得た。化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値並びに反応温度について条件検討し、その結果を以下の表３に記載した。その結果より、本発明の反応条件によれば、幅広い温度範囲において高純度の化合物（ＩＶ）が得られることが認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［比較実施例１］
　化合物（Ｖ）５．０ｇにジメチルホルムアミド２８．３ｇ及び９７％濃硫酸２．９５ｇを添加し混合物を得た。得られた混合物の水分値は約１，９００ｐｐｍであった。得られた混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム７．１６ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度で１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、同温度で水４５．０ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む結晶を得た。得られた結晶を水で洗浄、温風乾燥機で一晩乾燥させ化合物（ＩＶ）を得た。反応温度並びにその反応結果は、以下の表４の通りであった。実施例４の表３に記載のＥｎｔｒｙ１と比較実施例１の表４に記載のＥｎｔｒｙ１０とを比較し、９７％濃硫酸を添加した条件では、化合物（Ｖ）、ジメチルホルムアミド及び９７％濃硫酸の混合物の水分値は高く、反応収率の低下が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
［比較実施例２］
　特許文献１に記載の反応条件を基に、化合物（Ｖ）１０ｇとアセトニトリル７５ｍＬの混合物に、９７％濃硫酸６．０ｇを室温で添加し混合物を得た。得られた混合物の水分値は約１，９００ｐｐｍであった。その後、その混合物にペルオキソ二硫酸カリウム１２．２ｇを添加し反応混合物を得た。その得られた反応混合物を還流温度まで昇温し、同温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）の生成、及び未反応の化合物（Ｖ）を確認した。その反応混合物を５５℃まで冷却し、ろ過することで固形物を除去し、アセトニトリル１２ｍＬで２回洗浄を行った。ろ液を約５０ｍＬまで濃縮した後、濃縮された反応物を水１００ｍＬに添加し混合物を得た。得られた混合物を同温度で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む粗結晶を得た。得られた粗結晶を２５ｍＬの２０％アセトニトリル水溶液と２０ｍＬの水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥させ、化合物（ＩＶ）を得た。化合物（Ｖ）及びアセトニトリルの混合物の水分値、反応温度並びにその反応結果は以下の表５の記載の通りであった。特許文献１に記載の反応条件で反応を実施したが、特許文献１に記載された反応結果（反応収率９０％、及び反応生成物である化合物（ＩＶ）に約１％の１種類の不純物を含む）よりも低純度かつ低収率であった。さらに、実施例４の表３のＥｎｔｒｙ６及び比較実施例２の表５のＥｎｔｒｙ１１を比較した結果、実施例４の表３のＥｎｔｒｙ６の条件では比較実施例２の条件よりも純度及び収率の向上が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
［実施例５］化合物（Ｖ）の合成
　化合物（ＶＩ）３ｇとクロロベンゼン３３．２ｇの混合物に、オキシ臭化リン３．１９ｇとクロロベンゼン１３．２ｇの混合物を室温で滴下し反応混合物を得た。その反応混合物を１００℃に昇温し、同温度で終夜撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９７．８面積％で生成したことを確認した。
［実施例６］化合物（ＩＶ）の合成
　化合物（Ｖ）４ｇとジメチルホルムアミド２９．３ｇの混合物（水分値約３３０ｐｐｍ）に、ペルオキソ二硫酸カリウム６．２７ｇを６０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が生成したことを確認した。
［実施例７］化合物（ＩＶ）の合成
　化合物（Ｖ）５ｇとジメチルホルムアミド２８．３ｇの混合物（水分値約９５３ｐｐｍ）に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム５．４８ｇを６０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が生成したことを確認した。上記記載の定法の後処理を行い、化合物（ＩＶ）を得た。
［実施例８］
　３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸イソプロピル（以下、単に化合物（ＶＩＩ）ともいう）の合成
（1）　純度９１．８面積％の１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸イソプロピル５ｇ（残り９．２％は化合物（ＶＩ））とアセトニトリル３．９ｇの混合物に、オキシ臭化リン３．３ｇとアセトニトリル３．９ｇの混合物を室温で滴下し、反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸イソプロピル（以下、単に化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）が９１．０面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２６℃まで冷却し、同温度で水５ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物に２０％水酸化ナトリウム水溶液７．６ｇを加えてｐＨを約７.８に調整し２０～３０℃で２０分撹拌した。ｐＨが調整された混合物からアセトニトリルを常圧下留去した後、ジクロロメタン１９．８ｇで抽出を行い、化合物（ＶＩＩＩ）とジクロロメタンを含む混合物を得た。化合物（ＶＩＩＩ）とジクロロメタンを含む混合物にジメチルホルムアミド３３ｇを添加し、常圧下でジメチルホルムアミドに溶媒を置換し、化合物（ＶＩＩＩ）とジメチルホルムアミドの混合物を得た。
（2）　続いて、前工程(1)で得られた化合物（ＶＩＩＩ）とジメチルホルムアミドの混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム６．７ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度下で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＶＩＩ）が８１．０面積％で生成したことを確認した。上記記載の定法の後処理を行い、化合物（ＶＩＩ）の粗結晶を得た。得られた粗結晶は、カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、化合物（ＶＩＩ）を得た（純度：９７．５面積％）。
［実施例９］化合物（ＩＶ）の合成
（1）　純度９９％の化合物（ＶＩ）1０ｇとアセトニトリル７．９ｇの混合物に、オキシ臭化リン６．９ｇとアセトニトリル１５．７ｇの混合物を室温で滴下し、反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９３．０面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、同温度下で５％水酸化ナトリウム水溶液４８．８ｇを加えてｐＨを約８に調整し、２０～３０℃で１５分撹拌した。そして、ｐＨが調整された混合物からアセトニトリルを常圧下留去し、留去後の混合物に再度１０％水酸化ナトリウム水溶液４．３ｇを加えてｐＨを約７に調整した。得られた混合物は酢酸エチル６３ｇで抽出を行い、化合物（Ｖ）と酢酸エチルを含む混合物を得た。その混合物にジメチルホルムアミド６６ｇを添加し、常圧下でジメチルホルムアミドに溶媒を置換し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物を得た。この際、ＨＰＬＣを用いた純度分析の結果から反応は定量的に進行することを確認した。得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約７，８００ｐｐｍであった。
（2）　続いて、前工程（1）で得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物に酢酸エチルを２７ｇ加え、常圧下で共沸脱水を行い、その混合物の水分値を約２，０００ｐｐｍまで脱水した。更に、酢酸エチルを２７ｇ加え、常圧下で共沸脱水を行ったところ、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約１，０００ｐｐｍまで脱水された。脱水された混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム１３．６ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度下で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が９４．６面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を２０℃まで冷却し、同温度下で水１００ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む白色結晶を得た。得られた結晶を水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥することで、化合物（ＩＶ）の粗結晶を得た（収率：８１．７％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：９２％）。その粗結晶を水に懸濁し、ろ過し、得られた結晶を温風乾燥機で一晩乾燥することで、化合物（ＩＶ）の結晶を得た（収率：７９．６％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：９７．１％）。
　［実施例１０］化合物（ＩＶ）の合成
（1）　純度９９％の化合物（ＶＩ）5ｇとアセトニトリル１１．７ｇの混合物に、オキシ臭化リン３．８ｇとアセトニトリル７．８ｇの混合物を３０～４０℃で滴下し、反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で1時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９９．０面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を３０℃まで冷却し、同温度で水１５ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物に２０％水酸化カリウム水溶液１１．７ｇを加えてｐＨを約７．４に調整した。ｐＨが調整された混合物を２０～３０℃で１５分撹拌した後、その混合物からアセトニトリルを常圧下留去した。再度、２０％水酸化カリウム水溶液０．９ｇを加えてｐＨを７．５に調整した後、酢酸エチル２７ｇで抽出を行い、化合物（Ｖ）と酢酸エチルを含む混合物を得た。その混合物にジメチルホルムアミド１８．７ｇ添加し、常圧下でジメチルホルムアミドに溶媒を置換し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物を得た。化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約７，０００ｐｐｍであった。
（2）　続いて、前工程（1）で得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物に酢酸エチル１７．８ｇを加え、常圧下で共沸脱水を行った。得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約２，５００ｐｐｍまで脱水された。脱水された化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム６．９ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度下で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が８７．３面積％で生成したことを確認した。
　反応混合物を２０℃まで冷却し、同温度下で水４０ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。生じたスラリーをろ過し、化合物（ＩＶ）を含む白色結晶を得た。得られた結晶を水で洗浄し、温風乾燥機で一晩乾燥し化合物（ＩＶ）を得た（収率：８１．６％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：９７．１％）。
［実施例１１］化合物（ＩＶ）の合成
（1）　純度９９％の化合物（ＶＩ）5ｇとアセトニトリル１５．７ｇの混合物に、オキシ臭化リン３．５ｇとアセトニトリル３．９ｇの混合物を室温で滴下し、反応混合物を得た。その反応混合物を還流温度に昇温し、同温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（Ｖ）が９９面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を１５℃まで冷却し、同温度で水２５ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。その混合物に炭酸水素ナトリウム３．９ｇを加えてｐＨを約７．７に調整した。ｐＨが調整された混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した後、その混合物からアセトニトリルを常圧下留去した。得られた残渣に酢酸ブチル２２．１ｇを加えて抽出を行い、化合物（Ｖ）と酢酸ブチルを含む混合物を得た。その混合物にジメチルホルムアミド３４．９ｇを添加し、常圧下でジメチルホルムアミドに溶媒を置換し、化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物を得た。化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物の水分値は約２５０ｐｐｍであった。
（2）　続いて、前工程(1)で得られた化合物（Ｖ）とジメチルホルムアミドの混合物にペルオキソ二硫酸ナトリウム５．６８ｇを６０～７０℃で添加し反応混合物を得た。得られた反応混合物を同温度下で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応チェックを行い、化合物（ＩＶ）が９５．２面積％で生成したことを確認した。その反応混合物を３０℃まで冷却し、同温度下で水４４．５ｇをゆっくり滴下し混合物を得た。得られた混合物を加熱し水に溶解させた後、冷却し結晶を析出させた。生じた結晶をろ過し、化合物（ＩＶ）の結晶を得た（収率：６２％（２Ｓｔｅｐｓ）、純度：９９％）。
　なお、２０２１年３月９日に出願された日本特許出願２０２１－０３７７２９号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (11)

  1. 　式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒは、炭素原子数１～３のアルキル基である）
    の製造方法であって、
    （１）無溶媒又は溶媒中で、
    式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒは、前述のとおりである）
    とＰＯＢｒ３とを反応させる工程、
    （２）前記工程（１）で得られた反応混合物を後処理し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒは、前述のとおりである）
    を得る工程、並びに
    （３）少なくとも一種類以上のアミド系溶媒を含む溶媒中で、硫酸を添加せずに、
    前記工程（２）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とペルオキソ二硫酸塩とを反応させる工程、
    を含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法。
  2. 　前記工程（２）が、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の製造方法：
    （２－１）前記工程（１）で得られた反応混合物を塩基と混合し、混合物を得る工程、及び
    （２－２）前記工程（２－１）で得られた混合物から前記工程（１）の溶媒を除去し、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を含む混合物を得る工程。
  3. 　前記工程（３）における前記ペルオキソ二硫酸塩との反応が、実質的に無水条件で行われることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
  4. 　前記工程（２－２）の後に、以下の工程を含むことを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造方法：
    （２－３）溶媒を用いて前記工程（２－２）で得られた混合物から、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩及び溶媒を含む抽出物を得る工程、及び
    （２－４）前記工程（２－３）で得られた抽出物に含まれる溶媒をアミド系溶媒に置換する工程。
  5. 　前記工程（１）の溶媒が、ニトリル系溶媒及びハロゲン系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　前記工程（１）の溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼンからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　前記ペルオキソ二硫酸塩が、ペルオキソ二硫酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウム及びペルオキソ二硫酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　前記塩基が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２及び請求項４から６のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 　前記工程（２－３）及び（２－４）の溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル及び酢酸ブチルからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項４に記載の製造方法。
  10. 　前記工程（２－３）及び（２－４）の溶媒が、ジクロロメタン及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項４に記載の製造方法。
  11. 　前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項２及び請求項４から６のいずれか一項に記載の製造方法。
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