JP5142241B2

JP5142241B2 - ニコチン酸エステル化合物の製造方法

Info

Publication number: JP5142241B2
Application number: JP2006021773A
Authority: JP
Inventors: 政男清水
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2006-01-31
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2026-01-31
Also published as: JP2007204372A

Description

本発明は、２−メルカプトニコチン酸エステル化合物の効率的製造方法に関するものである。

２−メルカプトニコチン酸の誘導体には種々の生理活性があることが報告されている。たとえばスルフェニル尿素誘導体には悪性細胞成長阻止作用（非特許文献１）、金属錯体には抗微生物作用（非特許文献２）、アミド誘導体には抗微生物作用（非特許文献３）、ヒドラジド誘導体には殺鼠剤（特許文献１）等が知られている。２−メルカプトニコチン酸エステル化合物は，これらの生理作用を有する化合物の出発原料となり、効率的に合成するとことは重要なことである。

２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を形成する方法では、エステル化反応であるカルボン酸とアルコールを塩酸あるいは硫酸等の酸存在下に加熱するという方法が既に知られている（非特許文献４）。この方法は、反応後に残存する廃酸の処理の問題がある。この中の後者である硫酸を用いる反応では、エステル化と共にアルキル化反応が起こり、目的のエステル化合物は得られないことが知られている（非特許文献５）。また、近年環境低負荷を考慮することが必要とされている。反応系中に酸を供給する場合には、反応原料の性質を考慮してできるだけ副生物が残存しないことを目指して、制御された状態で供給することが必要とされる。一般に、エステル化合物を製造する方法では、脱水縮合剤を用いる方法が知られているが、これらの反応では必ず副生成物が生成するので、その処理の問題が生じてくる。
このようなことを回避するために、反応原料を変更することも検討されている。例えば、塩化チオニルを用いて酸塩化物を合成して、アルコール類を反応させてエステル化合物を製造することが知られている。この方法では、激しい反応となり副生成物も数多く生成し、根本的な解決になっていない（非特許文献５）。

以上のことがらを技術背景にして、２−メルカプトニコチン酸化合物を出発原料とし、２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を形成する場合に、高選択率で目的生成物が得られ、残存する触媒及び触媒と反応した副生物から生ずる廃棄物の生成が少ない方法の確立が切望されている。

アメリカ国特許２８２４８７６号。 M. J. Gill等，Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 2321 (1999). K. Nomiya等， Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 1143 (2000). M. Pregnolato等, Pharmaco, 55, 669 (2000). M. Masaki and S. Matsunami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 49,3274 (1976). L. Katz等, J. Org. Chem., 19, 711 (1954).

本発明の課題は、２−メルカプトニコチン酸化合物を出発原料とし、２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を形成する場合に、高選択率で目的生成物が得られ、残存する触媒及び触媒と反応した副生物などの廃棄物の少ない方法を提供することである。

２−メルカプトニコチン酸に対して硫酸を用いてエステル化する反応においては異常なアルキル化反応が起こってしまう。その理由として用いるアルコールが硫酸と反応してある種のアルキル化剤を生じるものと考えた。この反応を抑えるために硫酸の酸の働きを残したままでアルコールが硫酸と反応するのを抑制する方法を考えた。そこで本発明者らは、２−メルカプトニコチン酸化合物を出発原料とする２−メルカプトニコチン酸エステル化合物の製造方法について、鋭意研究を重ねた結果、２−メルカプトニコチン酸化合物をエステル化させる際に、触媒として酸性イオン交換樹脂を用いると、高選択率で目的生成物が得られ、残存する触媒及び触媒と反応した副生物などの廃棄物の少なく、効果的にエステル化反応が進行することを見いだして、本発明を完成させたものである。

本発明によれば、以下の発明が提供される。
下記一般式（Ａ）で表される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−メルカプトニコチン酸化合物と、下記一般式（Ｃ）で表されるアルコール化合物を反応させる際に、酸性イオン交換樹脂を用いことを特徴とする２−メルカプトニコチン酸エステル化合物の製造方法。

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。）

（Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

本発明で得られる２−メルカプトニコチン酸エステル化合物は、除草剤や殺菌剤の原料物質となる。
本発明によれば、収率よく２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を合成することができる。従来の単に酸を供給する場合に見られる問題点である副反応が生起せず、目的物質の選択性がよく、用いた触媒が原料物質などと反応して分離が困難な物質を形成することもなく、反応終了時に触媒を分離する場合には濾過により簡単に分離することができ、再利用も可能となり、発生する廃棄物も少ない効果を有している。

本発明の目的化合物は、以下の一般式（Ａ）により示される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物である。

前記式中、Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を示す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。
Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。

前記Ｒ^１のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
前記Ｒ^１のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、シクロヘキシロキシル基等が挙げられる。
前記Ｒ^１のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシロキシルカルボニル基等が挙げられる。
前記Ｒ^１のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
前記Ｒ^２のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。

前記一般式（Ａ）で表される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を製造する方法は、以下の通りである。
下記一般式（Ｂ）で表される２−メルカプトニコチン酸化合物に対し、下記一般式（Ｃ）で表されるアルコール化合物を酸性イオン交換樹脂存在下反応させる。

式中、Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。
前記式中、Ｒ^１は、前記一般式（Ａ）により示される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物のＲ^１の場合と同じである。

式中、Ｒ^２は、炭素数１〜６の環状のアルキル基を示す。
前記式中、Ｒ^２は、前記一般式（Ａ）により示される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物のＲ^２の場合と同じである。

本反応で用いられる触媒は、酸性イオン交換樹脂である。酸性イオン交換樹脂としては、公知のものなら何ら制限が無くスルホン酸型、カルボン酸型等が使用でき、好ましくはスルホン酸型等の強酸性イオン交換樹脂が使用される。酸性イオン交換樹脂の種類には特に制限されないが、たとえばアンバーライト（Amberlite）（登録商標）、アンバーリスト（Amberlyst）、（登録商標）ダウエックス（Dowex）（登録商標）、ナフィオン（Nafion）（登録商標）等を使用することができる。また、ゲル型、ポーラス型のいずれも使用できる。粒度範囲については２５〜１２０μｍ程度の範囲のものが使用でき、架橋度についてはどのような範囲のものも使用できるが、２〜３０％の架橋度のものを使用するのが最も好ましい。酸性イオン交換樹脂の使用量は、通常メルカプトニコチン酸も重量に対して０．０１倍〜１０倍であり，好ましくは０．１〜１倍である。

この反応は、アルコール化合物を反応試薬兼反応溶媒として用いるが、クロロホルム、ベゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒の形で使用してもかまわない。

反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、７０℃〜１２０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度、アルコール化合物の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５〜２０時間である。

前記反応の原料物質である（Ｂ）、（Ｃ）は公知物質である。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、２−クロロニコチン酸化合物と水硫化ナトリウムによる製造方法を挙げることができる。
（Ｃ）は市販されている化合物を用いることができる。

本発明で得られる２−メルカプトニコチン酸エステル化合物の具体例について例示すると以下の化学式（１）〜（３）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物に限定されるものではない。

これら本発明の化合物は、除草剤、殺菌剤の原料として用いられる。

次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。また、製造された化合物（１）〜（３）は、前記で示した化合物（１）〜（３）に対応するものある。

内容積２００ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトニコチン酸（１０００ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、アンバーリスト（登録商標）（Amberlyst15，５００ｍｇ）を加えて、加熱環流下で１５時間攪拌した。酸性イオン交換樹脂を濾別した後エタノールを減圧下留去させ、目的生成物である化合物（１）の２−メルカプトニコチン酸エチルを得た（収率：５３％）。融点１０１．１−１０２．０℃。

実施例１においてアンバーリストの代わりにアンバーライト（登録商標）（AmberliteIR-120H）を用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（１）の２−メルカプトニコチン酸エチルを得た（収率：４１％）。

実施例１においてアンバーリストの代わりにナフィオン（登録商標）（NafionNR50）を用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（１）の２−メルカプトニコチン酸エチルを得た（収率：６１％）。

実施例１においてエタノールの代わりにメタノールを用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（２）の２−メルカプトニコチン酸メチルを得た（収率：６３％）。
融点１３２．１−１３６．０℃（文献値：１８５−１９０℃）。

実施例１において２−メルカプトニコチン酸の代わりに６−メチル−２−メルカプトニコチン酸を用いて同様な反応を行い、目的化合物である化合物（３）の６−メチル−２−メルカプトニコチン酸エチルを得た（収率：３９％）。
融点１２９．１−１３０．４℃（文献値：１２９−１３１℃）。

比較例１
内容積１００ｍｌのガラス製容器中に２−メルカプトニコチン酸（１０００ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（２ｍｌ）を加え加熱環流下で１０時間攪拌した。水を加え硫酸を炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を除去した。粗生成物を減圧下蒸留したが、目的とする化合物（１）の２−メルカプトニコチン酸エチルは得られず、生成物は２−エチルチオニコチン酸エチル（収率２７％）であった。

比較例２
比較例１において、エタノールの代わりにメタノールを用いて同様な反応を行った。粗生成物をメタノール−水から再結晶して得られた生成物は，目的とする化合物（２）の２−メルカプトニコチン酸メチルではなく、２−メチルチオニコチン酸メチル（収率５８％）であった。

Claims

一般式（Ａ）で表される２−メルカプトニコチン酸エステル化合物を製造する方法において、酸性イオン交換樹脂の存在下に一般式（Ｂ）で表される２−メルカプトニコチン酸化合物と一般式（Ｃ）で表されるアルコール化合物を５０〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを特徴とする２−メルカプトニコチン酸エステル化合物の製造方法。

（式中、Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。Ｒ２は、炭素数１のアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ１は、炭素数１〜８の鎖状あるいは炭素数３〜８の環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜３の整数である。）

（Ｒ２は、炭素数１のアルキル基を示す。）