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TW201629026A - 作為ｈｄａｃ抑制劑的３－烷基雙環［４，５，０］異羥肟酸 - Google Patents

作為ｈｄａｃ抑制劑的３－烷基雙環［４，５，０］異羥肟酸 Download PDF

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TW201629026A
TW201629026A TW105103339A TW105103339A TW201629026A TW 201629026 A TW201629026 A TW 201629026A TW 105103339 A TW105103339 A TW 105103339A TW 105103339 A TW105103339 A TW 105103339A TW 201629026 A TW201629026 A TW 201629026A
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tetrahydrobenzo
methyl
formamide
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Application number
TW105103339A
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鄭孝章
吳佩儀
韓炳松
珍妮佛 湯瑪森
瑪莉瑪格莉特 贊布洛奇
劉翠仙
亞歷山卓 路尼卡亞
大衛 小藍西
肯尼斯 拜爾
大衛 密朗
馬修 馬汀
Original Assignee
佛瑪治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本發明係關於適用於治療與鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)相關之疾病或病症的HDAC(例如，HDAC6)之抑制劑，其具有式I： □其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3及Y4如本文中所述。

Description

作為HDAC抑制劑的3-烷基雙環[4,5,0]異羥肟酸 [相關申請案之交叉引用]
本申請案主張2015年2月2日申請之美國臨時申請案第62/110,716號及2015年8月14日申請之美國臨時申請案第62/205,438號之優先權益，其兩者均以引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用於治療與組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)相關之疾病或病症的鋅依賴性HDAC之抑制劑，所述疾病或病症包含細胞增殖疾病(例如，癌症)、神經及發炎性疾病。確切而言，本發明係有關於抑制HDAC之化合物及組合物、治療與HDAC相關之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
HDAC家族之多種成員需要鋅(Zn)來適當地起作用。舉例而言，同功酶組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)為具有組蛋白脫乙醯基酶活性之鋅依賴性組蛋 白脫乙醯基酶。其他家族成員包含HDAC 1-5及7-11。(De Ruijter等人，Biochem.J.2003.370；737-749)。
HDAC6已知可使以下各者脫乙醯基化且與以下各者相關：α-微管蛋白、皮動蛋白、熱休克蛋白90、β-連環蛋白、葡萄糖調節蛋白78kDa、肌凝蛋白重鏈9、熱休克同源蛋白70及dnaJ同系物子族A成員1(綜述於Li等人，FEBS J.2013,280：775-93；Zhang等人，Protein Cell.2015,6(1)：42-54中)。HDAC6抑制可具有潛在益處之疾病包含癌症(綜述於Aldana-Masangkay等人，J.Biomed.Biotechnol.2011,875824中)，確切而言：多發性骨髓瘤(Hideshima等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005,102(24)：8567-8572)；肺癌(Kamemura等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,374(1)：84-89)；卵巢癌(Bazzaro等人，Clin.Cancer Res.2008,14(22)：7340-7347)；乳癌(Lee等人，Cancer Res.2008,68(18)：7561-7569；Park等人，Oncol.Rep.2011,25：1677-81；Rey等人，Eur.J.Cell Biol.2011,90：128-35)；前列腺癌(Seidel等人，Biochem.Pharmacol.2015(15)00714-5)；胰臟癌(Nawrocki等人，Cancer Res.2006,66(7)：3773-3781)；腎癌(Cha等人，Clin.Cancer Res.2009,15(3)：840-850)；肝細胞癌(Ding等人，FEBS Lett.2013,587：880-6；Kanno等人，Oncol.Rep.2012,28：867-73)；淋巴瘤(Ding等人，Cancer Cell Int.2014,14：139；Amengual等人，Clin Cancer Res.2015,21(20)：4663- 75)；及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)(Fiskus等人，Blood 2008,112(7)：2896-2905)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)(Rodriguez-Gonzalez等人，Blood 2008,1 12(1 1)：摘要1923)。
HDAC6之抑制亦可在心血管疾病中具有一定作用，所述心血管疾病包含壓力超負荷、慢性缺血及梗塞-再灌注損傷(Tannous等人，Circulation 2008,1 17(24)：3070-3078)；細菌感染，包含由致腎盂腎炎大腸桿菌(Escherichia coli)所導致之細菌感染(Dhakal及Mulve,J.Biol.Chem.2008,284(1)：446-454)；由細胞內蛋白質聚集體之積聚所導致之神經疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s)、帕金森氏病(Parkinson’s)及亨廷頓氏病(Huntington’s disease)(綜述於Simoes-Pires等人，Mol.Neurodegener.2013,8：7中)，或由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應激誘導之神經元或軸突退化症(Rivieccio等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106(46)：19599-195604)；及經由增加之T細胞介導免疫耐受性、至少部分經由對調節性T細胞之效應的發炎及自體免疫疾病，包含類風濕性關節炎、牛皮癬、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、狼瘡症、結腸炎及移植物抗宿主疾病(綜述於Wang等人，Nat.Rev.Drug Disc.2009 8(12)：969-981；Vishwakarma等人，Int Immunopharmacol.2013,16：72-8；Kalin等人，J.Med.Chem.2012,55：639-51)；及纖維化疾病，包含腎纖維化 (Choi等人，Vascul.Pharmacol.2015 72：130-140)。
四種HDAC抑制劑當前經批准用於治療一些癌症。其為辛二醯苯胺異羥肟酸(伏立諾他(Vorinostat)；Zolinza ®)，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤；羅米地辛(Romidepsin)(FK228；FR901228；Istodax ®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤；帕比司他(Panobinostat)(LBH-589；Farydak ®)，用於治療多發性骨髓瘤；及貝林諾他(belinostat)(PXD101；Beleodaq ®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤。然而，此等藥物具有有限有效性且可能會引起不希望的副作用。因此，需要具有改良之安全性-功效概況之藥物。
鑒於HDAC6於增殖性疾病、神經疾病及發炎性疾病之治療中之複雜功能及其潛在效用，需要具有良好治療性質之HDAC抑制劑(例如，HDAC6抑制劑)。
本發明之一個態樣係關於式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：X1獨立地為CR1R2、NR3、O或C=O； X2及X4各自獨立地為CR1R2、C=O、S(O)或SO2；X3為CR1’R2’；其中X4、X2及X1不全部同時為CR1R2；Y1及Y4不鍵結至-C(O)NHOH且各自獨立地為N或CR1；Y2及Y3當不鍵結至-C(O)NHOH時各自獨立地為N或CR1，且Y2及Y3當鍵結至-C(O)NHOH時為C；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)O-、-C(O)NR3-。-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-或-S(O)NR3-，其中L經由羰基或磺醯基結合至環氮；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1或-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基取代；各R1及R2獨立地且在每次出現時為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、 -NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或-(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基或環烯基；或R1及R2當在不相鄰原子上時可組合形成橋接環烷基或雜環烷基；R1’及R2’獨立地且在每次出現時為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基) S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R1’及R2’可與其兩者所連接之碳原子組合以形成螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1’及R2’可與相鄰原子上之R1或R2組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基或環烯基；或R1’及R2’可與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接環烷基或雜環烷基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH (C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R3及R可與其所連接之氮原子組合以形成雜環，其中各雜環或雜芳基視情況經-R1、-R2、-R4、-OR4或-NR4R5取代；R5獨立地且在每次出現時為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；且n獨立地且在每次出現時為0至6之整數；且限制條件為當X2及X4均為C=O時，X1不為NR3。
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體的與HDAC(例如，HDAC6)調節相關之疾病或病症之方法，其包括向所述個體投與有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC(例如，HDAC6)之方法。所述方法包括向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。
本發明之另一態樣係針對醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。所述醫藥組合物可有效治療有需要之個體的與HDAC(例如，HDAC6)調節相關之疾病或病症。所述醫藥組合物可包括本發明之化合物用於治療本文中所述之疾病。所述組合物可含有至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供本文中所述之化合物之用途，其用於製造供治療與HDAC相關之疾病用之藥物。
本發明亦提供治療人類疾病或病症之方法，所述疾病或病症包括(但不限於)腫瘤、神經、發炎性、自身免疫性、傳染性、代謝、血液學或心血管疾病或病症。
本發明亦提供適用於抑制鋅依賴性HDAC酶(例如HDAC6)之化合物。此等化合物亦可適用於治療疾病，包含癌症。
本發明進一步提供可抑制HDAC(例如，HDAC6)之化合物。在一些實施例中，相對於其他已知HDAC(例如HDAC6)抑制劑，本發明之化合物之功效-安全概況可得到改良。另外，本發明技術亦具有能夠用於多種不同類型之疾病的優勢，所述疾病包含癌症及非癌症適應症。熟習此項技術者將在閱讀以下實施方式後顯而易知本發明技術之額外特徵及優勢。
HDAC6為具有兩個催化域之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。HDAC6可與非組蛋白蛋白質相互作用且使其脫乙醯基化，所述蛋白質包含HSP90及α-微管蛋白。HSP90之乙醯化與HSP90之功能缺失相關。HDAC6亦牽涉於摺疊異常蛋白質降解為聚集體之一部分。因此，HDAC6之抑制可具有可在某些疾病(諸如癌症)之發展中起一定作用的下游效應。本發明提供HDAC(例如，HDAC6)之抑制劑及使用其治療疾病之方法。
在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、 X4、Y1、Y2、Y3及Y4如上文所述。
本發明之細節闡述於以下隨附描述中。儘管可使用與本文中所描述類似或等效之方法及材料來實踐或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將由說明書及申請專利範圍變得顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包括複數。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入本文中。
定義
本發明中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指一個或多於一個(例如，至少一個)文法冠詞對象。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」任一者。
術語「視情況經取代」理解為意謂，既定化學部分(例如，烷基)可(但不需)鍵結其他取代基(例如，雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(例如純烴)。或者，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何點處沿鏈鍵合至鹵素原子、羥基或本文中所述之任何其他取代 基。因此，術語「視情況經取代」意謂，既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但未必具有任何其他官能基。
術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單一點處接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如，1至5個取代基)取代。例示性取代基包含(但不限於)-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基可自身視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包含茚滿基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環芳基或含有一或多個選自N、S、P及O之環雜原子、剩餘環原子為C之多環芳基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、S、P及O。芳基視情況獨立地經一或多個本文中所述之取代基取代。實例包含(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑 基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫 吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氫苯并噁烷基。
「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。烯基可在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)與直鏈烯基鏈連接。例示性烯基包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2-C6烯基為含有2與6個之間的碳原子之烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。炔基可在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多種低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)與直鏈炔基鏈連接。例示性炔基包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基為含有2與6 個之間的碳原子之炔基。
術語「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降烷基、降烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3-C8環烷基為含有3與8個之間的碳原子之環烷基。環烷基可為稠合(例如，十氫萘)或橋連的(例如，降烷)。
術語「環烯基」意謂含有4-18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包含(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降烯基。C4-C8環烯基為含有4與8個之間的碳原子之環烯基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及取自氧、氮或硫之雜原子之單環或多環3至24員環，且其中在環碳或雜原子之中不共用非定域π電子(芳香性)。雜環基環包含(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、烷基及高烷基。雜環基或雜環烷基環亦可為稠合或橋連的，例如，可為雙環。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂 氟、氯、溴或碘。
術語「羰基」係指構成碳原子雙鍵結至氧原子之官能基。其可在本文中縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環」或「螺環的」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在大小及性質方面可不同，或在大小及性質方面相同。實例包含螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一環碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如，鄰、N、S或P)取代。C3-C12螺環為含有3與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺環雜環」或「螺雜環」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如，至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。
本發明亦包含醫藥組合物，其包括有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、 乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
術語「立體異構體」係指具有相同原子數量及類型且彼等原子之間共用相同鍵連通性，但三維結構不同之化合物組。術語「立體異構體」係指此組化合物之任何成員。
術語「非對映異構體」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉可重疊製得之立體異構體組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代及含有多個具有不同相對組態之立體對稱中心之化合物視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。在一些情況下，此等非對映異構體 分離，且在其他情況下，波浪鍵用以指示其中組態為可變的結構元件。
術語「對映異構體」係指為彼此之不可重疊鏡像之一對立體異構體。術語「對映異構體」係指此對立體異構體之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體對之1：1混合物。
術語「互變異構體」係指具有相同原子數量及類型，但鍵連通性不同且彼此平衡之化合物組。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。典型地，繪製單一互變異構體，但應理解，此單一結構意謂表示可能存在之所有可能的互變異構體。實例包含烯醇-酮互變異構。當繪製酮時，應理解，烯醇及酮形式均為本發明之一部分。
當與化合物結合使用時，「有效量」為對於在如本文所描述之個體中治療或預防疾病有效之量。
如本發明所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用以意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與所述術語互換 地使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指向個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與所述化合物或所述化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物之前藥衍生物或類似物，其可在個體身體內形成當量活性化合物。
如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如，藉由水解)活體內轉化成所揭示化合物之化合物。此外，如本文所使用，前藥為體內非活性，但典型地在自胃腸道吸收期間或在自胃腸道吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。在體內將前藥轉化成活性化合物可以化學或生物(例如，使用酶)方式進行。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。所述用於本發明之目的的溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映 異構體或非對映異構體形式出現。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在本發明之另一實施例中，描述式IA化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體；其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y3及Y4如以上式I中所定義。
在式IA化合物之另一實施例中，X4為CR1R2。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為NR3、O或C=O。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為O。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為O且X4為CR1R2。
在本發明之一些實施例中，式IA化合物可具有式IA-1：
舉例而言，在式IA-1之一些實施例中，所述化合物可具有式IA-1a、式IA-1b、式IA-1c、式IA-1d、式IA-1e或式IA-1f：
在式IA化合物之其他實施例中，所述化合物具有式IA-2：
在式IA化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式IA-3：
在式IA化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式IA-4：
在式IA化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式IA-5：
在式IA化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式IA-6：
在式IA化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式IA-7：
在式IA化合物之其他實施例中，所述化合物亦具有式IA-8：
在式IA化合物之其他實施例中，所述化合物具有式IA-9：
在式IA化合物之另一實施例中，所述化合物亦具有式IA-10：
在式IA化合物之另一實施例中，所述化合物具有式IA-11：
在本發明之一個實施例中，亦揭示式IB化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2及Y4如以上式I中所定義。
在式IB化合物之一個實施例中，X4為CR1R2。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為NR3、O或C=O。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為O。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為O且X4為CR1R2。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為N，X2為C=O，且X4為CR1R2。
在本發明之一些實施例中，式IB化合物可具有式IB-1：
在式IB化合物之其他實施例中，所述化合物具有式IB-2：
舉例而言，在一些實施例中，本發明之化合物可具有式IB-2a：
在式IB化合物之又其他實施例中，所述化合物具有式(IB-3)：
在式IB化合物之其他實施例中，所述化合物亦具有式IB-4：
在式IB化合物之其他實施例中，所述化合物具有式(IB-5)：
在式(I)之一些實施例中，X1為O。在另一實施例中，X1為O且X2為CR1R2。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，且X3為CR1’R2’。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，且X4為CR1R2。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為CR1。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2， Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在 又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為N。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為CR1。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為 -C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為 CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為 o，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在式(I)之一些實施例中，X1為NR3。在另一實施例中，X1為NR3且X2為CR1R2。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，且X3為CR1’R2’。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，且X4為CR1R2。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為CR1。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為 CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為N。在又另一實施例 中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為CR1。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C， 且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2， X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為CR1R2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1， 且L為-S(O)2NR3-。
在式(I)之一些實施例中，X1為NR3。在另一實施例中，X1為NR3且X2為C=O。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，且X3為CR1’R2’。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，且X4為CR1R2。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為CR1。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。 在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，且Y1為N。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2， Y1為N，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為CR1。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為C。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3 為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O2，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為N。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為 CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-S(O)2NR3-。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為一鍵。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)O-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)NR3-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-S(O)2-。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1’R2’，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-S(O)2NR3-。
在式(I)之一些實施例中，X2為CR1R2；R1為-H或-C1-C6烷基；且R2為-H、芳基或-C1-C6烷基，其 視情況經一或多個-OH、鹵素或-OR3取代。
在式(I)之一些實施例中，X3為CR1’R2’；R1’為-H或-C1-C6烷基；且R2’為-H或-C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素、-OR3或芳基取代。
在式(I)之一些實施例中，X3為CR1’R2’且R1’及R2’與其兩者所連接之碳原子組合以形成螺環。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2與其兩者所連接之原子組合以形成螺環。在另一實施例中，R1及R2與其兩者所連接之原子組合以形成螺雜環。在另一實施例中，R1及R2與其兩者所連接之原子組合以形成螺環烯基。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成雜環。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成環烷基。在又另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成環烯基。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成芳基。在又另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基。在又另一實施例中，R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，R1’及R2’與其兩者所連接之原子組合以形成螺環。在另一實施例中，R1’及R2’與其兩者所連接之原子組合以形成螺雜環。在另一 實施例中，R1’及R2’與其兩者所連接之原子組合以形成螺環烯基。
在式(I)之一些實施例中，R1’及R2’當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基。在又另一實施例中，R1’及R2’當在不相鄰原子上時組合形成雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，R3及R與其所連接之氮原子組合以形成視情況經-R4、-OR4或-NR4R5取代之雜環。在式(I)之一些實施例中，R3及R與其所連接之氮原子組合以形成視情況經-R4、-OR4或-NR4R5取代的含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，n為1至6。在另一實施例中，n為0至5。在又另一實施例中，n為0至4。在又另一實施例中，n為1至4。在另一實施例中，n為0至3。在又另一實施例中，n為0至2。在又另一實施例中，n為0或1。在另一實施例中，n為1或2。
在式(I)之一些實施例中，X4、X2及X1不全部同時為CR1R2。
在式(I)之一些實施例中，X1為O，X2為CR1R2，且X4為CR1R2。在另一實施例中，X2為C=O，X4為C=O，且X1為CR1R2。在又另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，且X4為CR1R2。
在一說明性實施例中，式I化合物為：4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(1-(環己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(環己基甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；8-(羥基胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)- 甲酸4-甲氧基苯酯；8-(羥基胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環己酯；N-羥基-4-(哌啶-1-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N8-羥基-N4-甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；4-環己基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(2-(二甲胺基)乙基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (R)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺； N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺； 4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲醯胺1,1-二氧化物；2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4，5]噁噻氮呯-7-甲醯胺1,1-二氧化物；N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺； N7-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； 4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(噻唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-異丙氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(3-苯氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-苯氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺； N-羥基-2-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-氰基苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(嘧啶-5-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(萘-1-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((2-(3-氟苯基)噁唑-4-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3-((二甲胺基)甲基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-苯甲基-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-異丙基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺； 4-(3,5-二氟苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(環丙基甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((4,5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-(第三丁氧基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-(1H-吡咯-1-基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((2-嗎啉基吡啶-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(噻唑-2-基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯 并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；(R)-N8-羥基-2-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；N-羥基-4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(異吲哚啉-2-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四 氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(4-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(3-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸甲酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸異丙酯；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(甲磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(乙磺醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4,N4,3-三甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3-二氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(2-甲氧基乙基)-N4,3-二甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-嗎啉基丙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-乙基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-異丙基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-異丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4] 噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環丙基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(4-氟苯甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環己基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-嗎啉基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環戊基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-環戊基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環戊酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁 氮呯-4(5H)-甲酸環己酯；(S)-N8-羥基-N4,3-二甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸乙酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環丁酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸4-氟苯酯；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(異吲哚啉-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(4-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(2-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(2-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N4-環己基-N8-羥基-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4,3-二甲基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)- 2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-4-((1R,5R)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-((1S,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；在另一實施例中，本發明之非限制性說明性化合物包含：N8-羥基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；或(S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，式I化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在又其他實施例中，式I化合物可為(+)或(-)對映異構體。
應理解，所有異構形式(包含其混合物)均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順組態或反組態。亦意欲包含所有互變異構形式。
合成所揭示化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包含標準化學方法製得。適合合成途徑描繪於以下所給流程中。
式I化合物可藉由有機合成技術中已知之方法如部分由以下合成流程及實例所闡述而製備。在下文描述之流程中，充分理解，根據通用原則或化學方法需要時利用敏感或反應性基團之保護基。根據標準有機合成方法操縱保護基(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇製程以及反應條件及其執行次序應與式I化合物之製備一致。
熟習此項技術者應辨識式I化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體 (除非在合成中規定)且不僅包含外消旋化合物而且包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由對最終產物或任何適宜中間物進行解析而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之解析可受此項技術中已知的任何適合方法影響。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。
本文中所述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促製程合成。
製備化合物
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。此等方法包含(但不限於)下文描述之彼等方法。本發明化合物可藉由根據通用流程1、2、3、4及5中概述之步驟來合成，其包括以不同次序組合中間物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2bb及2cc。起始物質為市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。
其中L、R、R1、R2、R1’、R2’、Y1及Y2如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d及2e製備標靶式(I)分子之通用方法概述於通用流程1中。在溶劑(例如，乙腈(MeCN))中，使用鹼(例如，碳酸鉀(K2CO3))使醇2b親核加成至中間物2a，提供中間物2c。在溶劑(例如，異丙醇(i-PrOH))中，在催化量之金屬催化劑(例如，碘化銅(CuI)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)等)及鹼(例如，碳酸鉀(K2CO3))存在下，視情況在高溫下使中間物2c環化，提供中間物2d。R-L部分之添加可例如經由烷基化、還原胺化、芳基化、脲形成或磺化實現。舉例而言，在鹼(例如，氫化鈉(NaH))存在下，及視情況在高溫下，用烷基鹵化物使中間物2d烷基化，提供中間物2e。在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中，用羥胺及鹼(例如，氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH))處理中間物2e，提供式(I)化合 物。
其中L、R、R1’及R2’如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2f、2g、2h、2i、2j及2k製備標靶式(I)分子之通用方法概述於通用流程2中。使用鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺(DIEA))且在溶劑(例如，MeCN、二氯甲烷(DCM)或DMF)中，使胺2g親核加成至中間物2f，提供中間物2h。在溶劑(例如，DCM或四氫呋喃(THF))中，使用保護基前體及4-二甲胺基吡啶(DMAP)，用典型酸不穩定保護基(例如，第三丁氧羰基(Boc))保護中間物2h中之胺基；隨後在溶劑(例如，DCM)中，在金屬催化劑(例如，鈀/碳)及氫氣(H2)氣體存在下氫化，提供中間物2i。在鹼(例如，碳酸鉀(K2CO3))存在下及在溶劑(例如，異丙醇(i-PrOH))中，視情況在高溫下使中間物2i環化，提供中間物2j。R-L部分之添加可經由烷基化、還原胺化、 芳基化、脲形成或磺化實現。舉例而言，在鹼(例如，氫化鈉(NaH))存在下，及視情況在高溫下，用烷基鹵化物使中間物2j烷基化，提供中間物2k。在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中，用羥胺及鹼(例如，氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH))處理中間物2k，提供式(I)化合物。
其中L、R、R1’及R2’如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2m、2n、2o、2p及2q製備標靶式(I)分子之通用方法概述於通用流程3中。在金屬氧化物(例如，MgO)存在下及在溶劑(例如，THF)中，用中間物2m使醇2n磺醯化，提供中間物2o。在鹼(例如，甲醇鈉(NaOMe))存在下及在溶劑(例如，甲醇(MeOH)、i-PrOH等)中，使中間物2o環化，提供中間物2p。R-L部分之添加可經由烷基化、還原胺化、芳基化、脲形成或磺化實現。舉例而言，在鹼(例如，氫化 鈉(NaH))存在下，及視情況在高溫下，用烷基鹵化物使中間物2p烷基化，提供中間物2q。在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中，用羥胺及鹼(例如，氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH))處理中間物2q，提供式(I)化合物。
其中L、R、R1’及R2’如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2r、2s、2t、2u及2v製備標靶式(I)分子之通用方法概述於通用流程4中。可藉由在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM))中，使用光延試劑(Mitsunobu reagent)(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))及三苯基膦，用苯酚2r使2s烷基化，獲得中間物2t。在溶劑(例如，二氯甲烷(DCM))中，使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA))使中間物2t脫除保護基；隨後在鹼(例如，三乙胺(Et3N))存在下及視情況在溶劑(例如， THF、MeOH等)中，在高溫下環化，提供中間物2u。R-L部分之添加可經由烷基化、還原胺化、芳基化、脲形成或磺化實現。舉例而言，在鹼(例如，氫化鈉(NaH))存在下，及視情況在高溫下，用烷基鹵化物使中間物2u烷基化，提供中間物2v。在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中，用羥胺及鹼(例如，氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH))處理中間物2v，提供式(I)化合物。
其中L、R、R1’及R2’如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2w、2x、2y、2z、2aa、2bb及2cc製備標靶式(I)分子之通用方法概述於通用流程5中。在溶劑(例如，MeCN、THF等)中，使用碘化鉀(KI)及鹼(例如，碳酸鉀(K2CO3))，用中間物2x使苯酚2w烷基化，提供中間物2y。在溶劑(例如，二氯甲烷(DCM))中，使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA)) 使中間物2y脫除保護基；隨後在溶劑(例如，THF、MeOH等)中，在硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，經由分子內還原胺化而環化，提供中間物2z。在溶劑(例如，DCM或四氫呋喃(THF))中，使用保護基前體及視情況4-DMAP，用典型酸不穩定保護基(例如，第三丁氧羰基(Boc))保護中間物2z中之胺基；隨後在溶劑(例如，DCM)中，在金屬催化劑(例如，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))及一氧化碳(CO)氣體存在下羰基化，提供中間物2aa。在溶劑(例如，二氯甲烷(DCM))中，使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA))使中間物2aa脫除保護基，提供中間物2bb。R-L部分之添加可經由烷基化、還原胺化、芳基化、脲形成或磺化實現。舉例而言，在鹼(例如，氫化鈉(NaH))存在下，及視情況在高溫下，用烷基鹵化物使中間物2bb烷基化，提供中間物2cc。在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中，用羥胺及鹼(例如，氫氧化鈉水溶液(aq.NaOH))處理中間物2cc，提供式(I)化合物。
使用所揭示化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體的與HDAC(例如，HDAC6)調節相關之疾病之方法。所述方法包括向需要對與HDAC(例如，HDAC6)調節相關之疾病或病症進行治療的患者投與有效量之式I化合物。在一實施例中，所述疾病可為(但不限於)癌症、 神經退化性疾病、神經發育性疾病、發炎性或自身免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC(例如，HDAC6)之方法。所述方法包括向有需要之患者投與有效量之式I。
本發明係關於能夠調節(例如，抑制)HDAC(例如HDAC6)之活性的組合物。本發明亦關於所述化合物之治療用途。
本發明化合物之一種治療用途為治療增殖性疾病或病症，諸如癌症。癌症可理解為患者內的異常或不受調節之細胞生長且可包含(但不限於)肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌及白血病(諸如急性骨髓性白血病及急性淋巴母細胞性白血病)。其他癌症類型包含T細胞淋巴瘤(例如，皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤)及多發性骨髓瘤。
本發明化合物之一種治療用途為治療神經疾病或病症或神經退化。神經病症理解為神經系統(例如，腦及脊髓)之病症。神經病症或神經退化性疾病可包含(但不限於)癲癇症、注意力不足症(ADD)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性震顫、由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應激誘導之神經元或軸突退化症及多發性硬化症。
本發明化合物之另一治療用途為治療神經發 育性病症。神經發育性病症可包含(但不限於)瑞特症候群(Rett syndrome)。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療發炎性疾病或病症。發炎可理解為宿主對初始損傷或感染之響應。發炎之症狀可包含(但不限於)發紅、腫脹、疼痛、發熱及功能缺失。發炎可能由促炎性細胞因子(諸如IL-1β)之上調及FOXP3轉錄因子之增加之表現導致。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療自身免疫性疾病或病症。自身免疫性病症理解為其中宿主之自身免疫系統響應宿主身體中天然存在之組織及物質的病症。自身免疫性疾病可包含(但不限於)類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥、纖維化疾病、克羅恩氏病(Crohn’s Disease)、1型糖尿病、濕疹及牛皮癬。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療傳染性疾病或病症。感染或傳染性疾病由外來病原體之侵襲導致。感染可能由例如細菌、真菌或病毒導致。舉例而言，細菌感染可能由大腸桿菌導致。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療代謝疾病或病症。代謝疾病可表徵為個體儲存能量方式之異常。代謝病症可包含(但不限於)代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓及心臟衰竭。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療血 液學病症。血液學疾病主要影響血液。血液學病症可包含(但不限於)貧血、淋巴瘤及白血病。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療心血管疾病或病症。心血管疾病影響患者之心臟及血管。例示性病狀包含(但不限於)心血管應激、壓力超負荷、慢性缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病及心臟衰竭。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自身免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，所述化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，所述化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自身免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，所述化合物抑制組 蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，所述化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在一些實施例中，所述癌症為皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌或腎癌。在其他實施例中，所述神經退化性疾病為阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。在其他實施例中，所述神經發育性病症為瑞特症候群。在又其他實施例中，所述發炎性或自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
所揭示化合物可以有效量投與以治療或預防個體中之病症及/或預防其罹患。
所揭示化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時在單位劑型中且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注及輸注兩 者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，所述醫藥學上可接受之載劑諸如a)稀釋劑，例如，純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦然；c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮，必要時；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收的試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、 PEG200。
液體、尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白質之蛋白質可用以溶解所揭示化合物。
所揭示化合物亦可調配為可自脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑之栓劑。
所揭示化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物水溶液水合成封裝藥物之形式脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述。
所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包含經棕櫚醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原 酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不共價結合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量如治療病狀所需在約0.5mg至約5000mg所揭示 化合物範圍內。活體內或活體外用途之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。
在不希望受任何特定理論束縛之情況下，本發明化合物可經由結合至化合物芳環之異羥肟酸基團藉由與蛋白質活性位點中之鋅(Zn2+)離子相互作用來抑制HDAC(諸如HDAC6)。結合可防止鋅離子與其天然受質相互作用，因此抑制酶。
實例
藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神方面將本發明限於本文所描述之特定程序。應理解，提供所述實例以說明某些實施例，且不意欲從而限制本發明之範疇。進一步應理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、變體及其等效形式。
與其他HDAC酶(例如HDAC6)抑制劑相比，本發明包含多種獨特特徵及優勢。舉例而言，本發明之特徵在於一類獨特的式I小分子治療劑。所述化合物藉由使用HDAC配位體-蛋白質複合物之晶體結構資訊以及先進計算化學工具設計。此等技術引起新穎化學架構之發 展，其經反覆改良以優化配位體與受體之間的已知為效力所需之關鍵識別特徵。
以下實例中及本文中別處所用之定義為：BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘
Boc：第三丁氧羰基
CCl4：四氯化碳
CDCl3：氘化氯仿
CH2Cl2：氯化甲烷，二氯甲烷
CO(g)：一氧化碳氣體
Cs2CO3：碳酸銫
Cu(OAc)2乙酸銅(II)
CuI：碘化銅(I)
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIEA：二異丙基乙胺
DMA：二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
Et3N：三乙胺
Et2O：乙醚
EtOAc：EtOAc
h：小時
H2O：水
HCl：氫氯酸
H4NHCO3：碳酸氫銨
Johnphos：(2-聯苯)二-第三丁基膦
K2CO3：碳酸鉀
KH2PO4磷酸二氫鉀
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
NaBH(OAc)3：三乙醯氧基硼氫化鈉
min：分鐘
Na(CN)BH3：氰基硼氫化鈉
Na2SO4：硫酸鈉
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
NH2OH：羥胺
NH4Cl：氯化銨
NH4HCO3：碳酸氫銨
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物
Pd(OAc)2：乙酸鈀(II)
Pd2(dba)3參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd2(dba)3‧CHCl3參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物
pet.ether：石油醚
prep-HPLC：製備型高壓液相層析
prep-TLC：製備型薄層層析
RuPhos 2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯
RuPhos-Pd-G2 氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
XPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
實例1-製備4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(25g，109.14mmol，1當量)、NBS(21.5g，120.80mmol，1.11當 量)、過氧化苯甲醯(146mg，0.57mmol，0.01當量)及CCl4(120mL)置於250mL圓底燒瓶中。在油浴中在85℃下攪拌所得溶液隔夜。將所得混合物冷卻且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：10)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20g)，且所述標題化合物不經進一步純化即使用。
步驟2：3-溴-4-((2-羥乙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯20g，64.94mmol，1當量)、K2CO3(26.9g，194.63mmol，3當量)、MeCN(100mL)及2-胺基乙-1-醇4.76g，77.93mmol，1.20當量)置於250mL圓底燒瓶中。在-5℃下攪拌所得溶液2h。將所得混合物在真空下濃縮，用水(50mL)及EtOAc(50mL)洗滌。將有機層在真空下濃縮，且置於250mL圓底燒瓶(MeOH/CH2Cl2，1：20)中，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(16g，56%產率，經2個步驟)。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟3：2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
將3-溴-4-((2-羥乙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯7 g，24.29mmol，1當量)、K2CO3(6.6g，47.75mmol，1.97當量)、CuI(912mg，4.79mmol，0.20當量)及異丙醇(100mL)置於250mL圓底燒瓶中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻溶液且過濾出固體。將濾液在真空下濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(3g，60%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.70-7.68(t,2H),7.26-7.22(t,1H),4.13-4.09(t,2H),4.05(s,2H),3.93(s,3H),3.50(s,1H),3.30-3.28(t,2H)。MS：(ES,m/z)：208[M+H]+。
步驟4：4-(苯并[d]噁唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.97mmol，1當量)、2-溴-1H-1,3-苯并噁唑(285mg，1.45mmol，1.5當量)、CuI(37mg，0.19mmol，0.2當量)、乙-1,2-二醇(0.1mL)及磷酸過氧化氫鉀(263mg，1.95mmol，2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。將所得混合物冷卻且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(197mg，63%產 率)。MS：(ES,m/z)：325[M+H]+。
步驟5：4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置入4-(苯并[d]噁唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，1mL)、1N NaOH水溶液(0.62mL，2當量)及THF(3mL)。在油浴中在40℃下攪拌所得溶液隔夜。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於9min中5% B至50% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物(80mg)，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(29mg，29%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),9.03(s,1H),7.50-6.98(t,7H),4.84(s,2H),4.26-4.24(t,2H),4.08-4.06(t,2H)。MS：(ES,m/z)：326[M+H]+。
實例2-製備N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.48mmol，1當量)、Pd2(dba)3(50mg，0.05mmol，0.11當量)、Xantphos(14mg，0.02mmol，0.05當量)、Cs2CO3(326mg，1mmol，2.08當量)、二噁烷(10mL)及溴苯(117mg，0.75mmol，1.54當量)。在油浴中在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻之後，過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由prep-TLC(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50mg，37%產率)。MS：(ES,m/z)：284[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置入4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.18mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，1mL，50當量)、1N NaOH水溶液(0.36mL，2當量)及THF(3mL)。在油 浴中在40℃下攪拌所得溶液隔夜。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 ODB，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於8min中5% B至55% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色油狀之標題化合物(2.5mg，5%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(s,1H),9.03(s,1H),7.56-6.56(m,8H),4.66(s,2H),4.17-4.10(t,2H),3.91-3.80(t,2H)。MS：(ES,m/z)：326[M+H]+。
實例3-製備N-羥基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL密封管中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.97mmol，1當量)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液、3-溴吡啶(171mg，1.08mmol，1.5當量)、Pd2(dba)3‧CHCl3(15mg，0.02當量)、BINAP(20mg，0.03mmol，0.03當量)及Cs2CO3(489mg，1.50mmol，2當量)。在微波反應器中在150℃下攪拌所得混合物1.5h。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物用H2O(30mL)稀釋，且隨後用EtOAc(3×100mL)萃取。濃縮有機層，且藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：10)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50mg，18%產率)。MS：(ES,m/z)：285[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置入4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，1mL，60當量)、1N NaOH水溶液(0.5mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254nm)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.3mg，6%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.33(b,1H),8.26(s,1H),7.83(b,1H),7.62(s,1H),7.39-7.09(m,4H),4.72(s,1H),4.13(b,2H),3.93(s,2H)。MS：(ES,m/z)：286[M+H]+。
實例4：製備N-羥基-4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.97mmol，1當量)、對甲苯酸(162mg，1.19mmol，1.24當量)、Cu(OAc)2(18mg，0.10mmol，0.1當量)、吡啶(16mg，0.20mmol，0.21當量)、CH2Cl2(10mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2h，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120mg，42%產率)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置入4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(120mg，0.40mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，1mL，38當量)、1N NaOH水溶液(1mL，2.5當量)及THF/MeOH(4：1，3mL)。在油浴中在40℃下攪拌所得溶液隔夜。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於10min中5% B至60% B；偵測器：UV 254、220nm)純化混合物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(31mg，26%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(s,1H),9(s,1H),7.55-7.52(t,1H),7.37-7.34(t,1H),7.27-7.27(t,1H),6.93-6.90(t,2H),6.78-6.79(t,2H),4.62(s,2H),4.11-4.09(t,2H),3.85-3.83(t,2H),2.11(s,3H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
實例5-製備N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(104mg，0.50mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液、Et3N(101.5mg，1mmol，2當量)及哌啶-1-碳醯氯(82mg，0.56mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物藉由添加水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(133mg，83%產率)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-(哌啶-1-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(133mg，0.42mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、1N NaOH水溶液(0.836mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，828mg，25mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用2N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(49mg，27%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.28-7.31(t,J=1.6Hz,2H),4.37(s,2H),4.17-4.20(t,J=4.4Hz,2H),3.55-3.57(t,J=4.8Hz,2H),3.06-3.07(d,J=5.2Hz,2H),1.49-1.51(d,J=6Hz,6H)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
實例6-製備N8-羥基-N4-甲基-N4-苯基-2,3,7,8-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：4-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中置入N-甲基苯胺(26mg，0.24mmol，1當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液。此後為在攪拌下逐滴添加碳酸二-三氯甲酯(25mg，0.08mmol，0.35當量)。添加Et3N(61mg，0.60mmol，2.5當量)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.24mmol，1當量)，且再在室溫下攪拌所得溶液30min。隨後藉由添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)淬滅反應物。藉由Prep-TLC純化粗殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(25mg，30%產率)。MS：(ES,m/z)：340[M+H]+。
步驟2：N8-羥基-N4-甲基-N4-苯基-2,3,7,8-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-(甲基(苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(65 mg，0.19mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液。此後為在甲苯下逐滴添加NH2OH(50%水溶液，0.35mL，30當量)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.57mL，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。用1N HCl將溶液之pH值調節至5-6。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中5% B至44% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(61mg，94%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),7.23-7.33(m,3H),7.14(s,1H),7.01-7.09(m,3H),6.99(d,1H),4.35(s,2H),4.04-4.07(s,2H),3.40-3.43(s,2H),3.03(s,3H)。MS：(ES,m/z)：341[M+H]+。
實例7-製備4-環己基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-環己基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(206mg，0.99mmol，1當量)、CH2Cl2(8mL)及環己酮(106mg，1.08mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌溶液1h。隨後向其中添加NaBH(OAc)3(2.15g，10.14mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。將反應混合物用水/冰浴冷卻至0℃。隨後將反應物藉由添加水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將有機相用NaHCO3飽和水溶液(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(80mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
步驟2：4-環己基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-環己基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(140mg，0.48mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、 1N NaOH水溶液(0.969mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，959mg，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用2N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(35mg，18%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.33(s,1H),9.98(s,1H),9.15(s,1H),7.54(s,2H),7.44(s,1H),4.49-4.64(m,2H),4.09-4.14(t,J=12.8Hz,1H),3.65-3.70(d,J=20.4Hz,2H),3.39(s,1H),2.02-2.12(m,2H),1.83-1.85(d,J=11.6Hz,2H),1.46-1.64(m,3H),1.21-1.31(m,3H)。MS：(ES,m/z)：290[M+H]+。
實例8-製備N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(104mg，0.50mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液、K2CO3(138.1mg，1mmol，2當量)及1-碘-2-甲氧基乙烷(102.8mg，0.55mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物藉由添加水(20mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/CH2Cl2，1：10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(46mg)。MS：(ES,m/z)：266[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(46mg，0.17mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液、1N NaOH水溶液(0.347mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，343.7mg，10.42mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用2N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(29mg，44%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.31(s,1H),10.29(s,1H),9.15(s,1H),7.50-7.55(m,2H),7.44(s,1H),4.24-4.51(m,4H),3.69(s,4H),3.34(s,3H)。MS：(ES,m/z)：267[M+H]+。
實例9-製備N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向8mL小瓶中置入含2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.29mmol，1當量) 之THF/MeOH(4：1，1.5mL)、1N NaOH水溶液(0.58mL，0.58mmol，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.58mL，8.69mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中4% B至58% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(21mg，23%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(s,1H),9.42(br s,2H),9.11(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.42-7.45(s,1H),4.37(s,2H),4.21-4.23(m,2H),3.49-3.51(m,2H)。MS：(ES,m/z)：209[M+H]+。
實例10-製備N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol，1當 量)、乙酸(3mL)及多聚甲醛(28mg，0.93mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物2h。隨後添加乙烷過氧化乙醯乙酸鈉硼烷酯(327mg，1.54mmol，5當量)，且再在室溫下攪拌反應物18h。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc(50mL)稀釋，用H2O(3×25mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向8mL小瓶中置入含4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，1mL)、1N NaOH水溶液(0.9mL，0.90mmol，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.9mL，13.56mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中4% B至58% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(45mg，29%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.31(s,1H),10.54(s,1H), 9.91(s,1H),7.42-7.54(m,3H),4.48(s,1H),4.26(s,2H),3.62(s,2H),3.88(s,3H)。MS：(ES,m/z)：223[M+H]+。
實例11-製備(R)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶中置入3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7g，22.73mmol，1當量)於MeCN(80mL)中之溶液、碳酸鉀(4.69g，33.93mmol，1.50當量)及(2R)-1-胺基丙-2-醇(1.7g，22.63mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3h，且隨後在真空下濃縮。用EtOAc(80mL)稀釋殘餘物，且用水(3×30mL)洗滌所得溶液。在真空下濃縮有機相，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲 酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中置入(R)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.75g，9.10mmol，1當量)於異丙醇(32mL)中的溶液、碳酸鉀(2.53g，18.31mmol，2當量)及CuI(520mg，2.73mmol，0.30當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液21h。在真空下濃縮所得混合物，且用EtOAc(100mL)稀釋殘餘物。用水(3×150mL)洗滌所得混合物，且濃縮有機相，隨後藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，99：1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.1g，55%產率)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(R)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，0.44mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉 由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於6min中4% B至18% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(15mg，21%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.28(s,1H),9.24(br s,2H),7.56-7.33(m,3H),4.45-4.38(d,J=7.2hz,1H),4.31-4.28(d,J=7.2hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.53-3.49(d,J=6.4Hz,1H),3.29-3.28(m,1H),1.39-1.37(m,3H)。MS：(ES,m/z)：223[M+H]+。
實例12-製備(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(R)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.68mmol，1 當量)於CH2Cl2(4mL)中之溶液、Et3N(81mg，0.80mmol，3當量)及1-異氰酸基-4-甲氧基苯(167mg，1.12mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16h，且隨後用水(2×10mL)洗滌。濃縮有機相，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(40mg，16%產率)。MS：(ES,m/z)：371[M+H]+。
步驟2：(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(R)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.22mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.22mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至80% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(21mg，52%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),9(br s,1H),8.35(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.79-7.77(m,2H),4.84-4.80(d,J=15.6Hz,1H),4.42-4.39(d,J=15.6Hz,1H),4.03-4(d,J=12.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.32-3.28(m,1H),1.32-1.30(d,J=6.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：372[M+H]+。
實例13-製備(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向40mL圓底燒瓶中置入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(20mL)中之溶液、4-甲氧基苯-1-磺醯氯(140mg，0.68mmol，1.5當量)、Et3N (140mg，1.38mmol，3當量)及4-二甲胺基吡啶(55mg，0.45mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物10小時。在真空下濃縮以上混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80mg，45%產率)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向10mL小瓶中置入(R)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.21mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液。此後為添加1N NaOH水溶液(10.42mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.42mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中8% B至45% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(78mg，97%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm)：11.17(br s,1H),7.69-7.68(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.05-7.02(m,2H),4.57-4.53(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.24-3.18(m,1H),1.26-1.24(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：393[M+H]+。
實例14-製備(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向50mL燒瓶中置入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於THF(10mL)中之溶液。此後為添加氫化鈉(60%，50mg，2.08mmol，3當量)。向其中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(90mg，0.45mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物4h。隨後藉由添加水(3mL)淬滅 反應物。在真空下濃縮有機層，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向10mL小瓶中置入(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(70mg，0.21mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液。向以上混合物中添加1N NaOH水溶液(0.42mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.42mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中7% B至55% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(34mg，49%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(br s,1H),9.12(br s,1H),7.53-7.44(m,5H),7.03(m,2H),4.49-3.97(m,5H),3.79(s,3H),3.60-3.35(m,2H),1.34-1.33(d,J=5.2Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例15-製備(R)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用氮氣吹掃且維持之8mL小瓶中置入(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(300mg，1.36mmol，1當量)於二噁烷(8mL)中之溶液、碘苯(827mg，4.05mmol，3當量)、Xantphos(312mg，0.54mmol，0.4當量)、Cs2CO3(1.33g，4.05mmol，3當量)及Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol，0.2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物20h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用EtOAc(20mL)稀釋，用水(3×15mL)洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈褐色油之標題化合物(270mg，67%產率)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(R)-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(270mg，0.91mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，3mL)。向以上混合物中添加1N NaOH水溶液(1.82mL，1.82mmol，2當量)及NH2OH(50%水溶液，1.83mL，27.18mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至62% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(134mg，49%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(br s,1H),7.55-7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.87-6.84(m,2H),6.59-6.54(m,1H),4.84-4.79(d,J=16.2Hz,1H),4.48-4.36(d,J=15.6Hz,1H),4.07-3.87(m,3H),1.37-1.35(d,J=6.3Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
實例16-製備(R)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(2R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(70mg，0.32mmol，1當量)於乙酸(1.5mL)中之溶液。此後為逐份添加甲醛(40%水溶液，28mg，0.93mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物2h。在0℃下向其中逐份添加NaBH(OAc)3(334mg，1.58mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得溶液18h。將反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋，隨後用水(2×20mL)洗滌。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(63mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(R)-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(134mg，0.57mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液。添加1N NaOH水溶液(1.71mL，3當量)及NH2OH(50%水溶液，1.13mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液15h。藉由Prep-HPLC(管柱：T3 C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於10min中3% B至30% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之TFA鹽形式之標題化合物(5mg，4%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.32-7.17(m,2H),7.06-7.01(s,1H),4.56-3.91(m,1H),3.79-3.71(t,J=17.2hz,1H),3.67-3.51(t,J=332hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.27-2.25(d,J=3.6Hz,3H),1.24-1.20(d,J=8.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
實例17-製備(S)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(2S)-1-胺基丙-2-醇(2.98g，39.68mmol，1當量)、MeCN(150mL)及K2CO3(8.24g，59.62mmol，1.5當量)。此後為在室溫下在攪拌下經1h逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(12.3g，39.94mmol，1當量)於MeCN(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用EtOAc(300mL)稀釋，且用水(3×300mL)洗滌。乾燥且濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.1g，42%產率)。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之150mL壓力槽反應器中置入(S)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.1g，16.88mmol，1當量)、異丙醇(120mL)、K2CO3(3.510g，25.40mmol，1.5當量)及CuI(966mg，5.07mmol，0.3當量)。在油浴中在110℃下 攪拌所得溶液17h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用CH2Cl2(200mL)稀釋，用水(2×200mL)洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.2g，59%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：7.57-7.53(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.30-7.27(m,1H),3.84-3.76(m,5H),3.09-3.05(d,J=13.6Hz,1H),2.75-2.66(s,1H),1.30-1.29(d,J=6.4Hz,2H).1.23-1.22(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(S)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，0.44mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)，添加。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於6min中4% B至18% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(23.5mg，31%產率)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.29(s,1H),9.11(s,3H),7.52-7.44(m,3H),4.43-4.39(d,J=7.2hz,1H),4.32-4.29(d,J=7.2hz,1H),4.19-4.12(m,1H),3.53-3.50(d,J=6.4Hz,1H),3.29-3.25(d,J=6.8Hz,1H),1.38-1.37(m,3H)。MS：(ES,m/z)：223[M+H]+。
實例18-製備(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(S)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向20mL小瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.68mmol，1當量)於CH2Cl2(10mL)中之溶液、1-異氰酸基-4-甲氧基苯(150mg，1.01mmol，1.2當量)及Et3N(0.18mg，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液10h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1： 1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(150mg，60%產率)。MS：(ES,m/z)：371[M+H]+。
步驟2：(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向10mL小瓶中置入(S)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(370mg，1mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，4mL)中之溶液。此後為添加1N NaOH水溶液(1mL，2當量)。向其中添加NH2OH(50%水溶液，1mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中10% B至60% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(106mg，73%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br s,1H),8.36(br s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.81-6.80(m,2H),4.85-4.81(d,J=15.6Hz,1H),4.43-4.39(d,J=15.6Hz,1H),4.04-4.01(d,J=12.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.43-3.37(m,2H),1.32- 1.31(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：372[M+H]+。
實例19-製備(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向50mL燒瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(20mL)中之溶液、Et3N(140mg，1.38mmol，3當量)及4-二甲胺基吡啶(55mg，0.45mmol，1當量)，隨後在0℃下添加4-甲氧基苯-1-磺醯氯(140mg，0.68mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌4h，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80mg，45%產率)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向10mL小瓶中置入(S)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.20mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液。此後為添加1N NaOH水溶液(0.41mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.41mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於9min中9% B至60% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(34mg，43%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br s,1H),9.01(br s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.24(s,1H),7.06-7.02(m,2H),4.57-4.53(d,J=16Hz,1H),4.25-4.21(d,J=16Hz,1H),4.04-3.91(m,1H),3.82(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.21-3.18(m,1H),1.26-1.25(m,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：393[M+H]+。
實例20-製備(S)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用氮氣吹掃且維持之10mL小瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液、碘苯(180mg，0.88mmol，2當量)、Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol，0.1當量)、Xantphos(50mg，0.09mmol，0.2當量)及Cs2CO3(450mg，1.38mmol，3當量)。將所得溶液在100℃下攪拌10h，且隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50mg，37%產率)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向10mL小瓶中置入(S)-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.17mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1,3mL)中之溶液。此後為添加1N NaOH水溶液(0.34mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.34mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於11min中12% B至48% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(12mg，25%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：δ1109(br s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.29-7.28(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.59-6.55(m,1H),4.83-4.79(d,J=16Hz,1H),4.62-4.58(d,J=16Hz,1H),408-4.02(m,2H),3.47-3.41(m,1H),1.36-1.24(m,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
實例21-製備(S)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(190mg，0.86mmol，1當量)、甲醛(78mg，2.60mmol，3當量)、乙酸(2.5mL)及NaBH(OAc)3(907mg，4.30mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。用水(20mL)淬滅反應物。將所得溶液用EtOAc(2×20mL)萃取，用H2O(2×15mL)洗滌，且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg，49%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.85mL，0.85mmol，2當量)及NH2OH (50%水溶液，0.86mL，12.73mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至40% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(37mg，37%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s,1H),10.16(br s,1H),9.19(s,1H),7.54-7.52(m,1H),4.46-7.44(m,2H),4.63-4.49(m,2H),3.75-3.48(m,2H),3.11-2.70(m,3H),1.37-1.35(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
實例22-製備(S)-N-經基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯 并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)。此後為在0℃下添加氫化鈉(60%於油中，55mg，2.29mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物1h，且隨後添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(91mg，0.45mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物19h。隨後用水(20mL)淬滅反應物。將所得溶液用EtOAc(20mL)萃取，且用H2O(2×15mL)洗滌。濃縮有機相，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，39%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.18mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.35mL，0.35mmol，2當量)。向混合物中添加NH2OH(50%水溶液，0.36mL，527mmol，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相 B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於6min中5% B至30% B；偵測器：UV 254nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(21mg，26%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s,1H),9.13-9.11(br s,1H),7.57-7.28(m,5H),4.67-4.11(m,5H),3.89-3.87(m,3H),3.78-3.56(m,2H),1.34(s,3H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例23-製備(R)-N8-羥基-2-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(R)-1-胺基-3-甲基丁-2-醇(6.41g，62.13mmol，2當量)、MeCN(100mL)及K2CO3(6.44g，46.60mmol，1.5當量)。此後為以若干批次添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.52g， 30.91mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，且用H2O(2×100mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，3：2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.48g，63%產率)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
步驟2：(R)-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL壓力槽反應器中置入(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.91g，14.87mmol，1當量)、異丙醇(50mL)、K2CO3(3.09g，22.36mmol，1.5當量)及CuI(1.42g，7.46mmol，0.5當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中，且用H2O(3×100mL)洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(H2O/MeCN，3：1)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物之TFA鹽(1.5g，40%產率)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟3：(R)-2-異丙基-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(R)-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)、CH2Cl2(1.5mL)及Et3N(121mg，1.20mmol，3當量)。此後為在0℃下添加1-異氰酸基-4-甲氧基苯(90mg，0.60mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌4h，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈紅色油狀之標題化合物(110mg，69%產率)。MS：(ES,m/z)：399[M+H]+。
步驟4：(R)-N8-羥基-2-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(R)-2-異丙基-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲 酸甲酯(110mg，0.28mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，1.5mL)。隨後同時添加NH2OH(50%水溶液，0.56mL，8.48mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.56mL，0.55mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中23% B至40% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物(20.2mg，18%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.87(br s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.80-6.78(d,J=9.2hz,2H),4.89-4.85(d,J=16.0Hz,1H),4.46-4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.11-4.08(d,J=13.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.59-3.55(m,1H),3.48-3.42(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.09-1.06(m,6H)。MS：(ES,m/z)：400[M+H]+。
實例24-製備(R)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(R)-1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇(5.7g，54.22mmol，1.1當量)於MeCN(150mL)中之溶液及K2CO3(10g，72.46mmol，1.5當量)。此後為在室溫下在攪拌下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15.2g，49.36mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物16h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，且用EtOAc(3×100mL)萃取。將有機層用H2O(2×100mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.4g，39%產率)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟2：(R)-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之150mL壓力槽反應器中置入(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.4g，19.27mmol，1當量)於異丙醇 (130mL)中之溶液、K2CO3(4.01g，29.06mmol，1.5當量)及CuI(1.47g，7.74mmol，0.4當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋，且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將有機層用H2O(2×100mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，88：12)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽(3.5g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：252[M+H]+。
步驟3：(R)-2-(甲氧基甲基)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(R)-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯‧TFA(100mg，0.27mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液、Et3N(111mg，1.10mmol，4當量)、1-異氰酸基-4-甲氧基苯(61mg，0.41mmol，1.5當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物6h。將所得溶液用CH2Cl2(10mL)稀釋，且用H2O(2×15mL)洗滌。將經合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在 真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(100mg，91%產率)。MS：(ES,m/z)：401[M+H]+。
步驟4：(R)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入(R)-2-(甲氧基甲基)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.50mL，2當量)及NH2OH(50%於H2O中，0.50mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中5% B至39% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物(62.7mg，63%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.03(br s,1H),8.40(s,1H),7.44-7.7.39(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.28-7.24(m,2H),6.81-6.77(m,2H),4.87-4.83(m,1H),4.48- 4.44(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.68(s,3H),3.61-3.48(m,3H),3.35-3.33(m,3H)。MS：(ES,m/z)：402[M+H]+。
實例25-製備(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(R)-2-胺基-1-苯基乙-1-醇(10g，72.90mmol，1.5當量)於MeCN(100mL)中之溶液，隨後添加K2CO3(8.7g，62.49mmol，1.3當量)。此後為緩慢添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)於MeCN(120mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(350mL)中，且用H2O(3×100mL)洗滌。將有機層在真空下濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.7g，57%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟2：(R)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向100mL密封管中置入(R)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.0g，10.98mmol，1當量)於異丙醇(80mL)中之溶液，隨後添加K2CO3(3.1g，22.43mmol，2當量)。此後為添加CuI(630mg，3.31mmol，0.3當量)。在油浴中在110℃下攪拌所 得混合物隔夜。過濾出固體，且在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中，且用H2O(3×150mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。將殘餘物溶解於DMF中，且藉由急驟Prep-HPLC(移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：MeCN；梯度：於15min中5% B至20% B；偵測器：220、254nm)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(1.9g，61%產率)。MS：(ES,m/z)：284[M+H]+。
步驟3：(R)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(R)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯‧TFA(100mg，0.35mmol，1當量)於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液。此後為在0℃下添加Et3N(76.13mg，0.75mmol，3當量)。向其中添加1-異氰酸基-4-甲氧基苯(56.2mg，0.38mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌6h，且用CH2Cl2(20mL)稀釋。用H2O(3×15mL)洗滌所得混合物，且在真空下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法 (EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(105mg，69%產率)。MS：(ES,m/z)：433[M+H]+。
步驟4：(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入(R)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(105mg，0.24mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.48mL，2當量)及NH2OH(50%於H2O中，0.48mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於10min中30% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(48.6mg，46%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br s,1H),9.02(s,1H),8.51(s,1H),7.55-7.28(m,10H),6.81-6.79(d,2H),5.02- 4.94(m,2H),4.58-4.54(d,1H),4.26-4.22(d,1H),3.71-3.65(m,4H)。MS：(ES,m/z)：434[M+H]+。
實例26-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：3-溴-4-[[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]甲基]苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入2-胺基-2-甲基丙-1-醇(11.52g，129.24mmol，2當量)於MeCN(150mL)中之溶液、K2CO3(13.40g，97.10mmol，1.5當量)。此後為在室溫下在攪拌下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(20g，64.94mmol，1當量)於MeCN(50mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌16h，隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得溶液，且將有機層合併，用H2O(3×200mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.7g，42%產率)。MS：(ES,m/z)：316[M+H]+。
步驟2：3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250mL壓力槽反應器中置入3-溴-4-[[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]甲基]苯甲酸甲酯(8.7g，27.52mmol，1當量)於異丙醇(150mL)中之溶液、K2CO3(5.7g，41.30mmol，1.5當量)及CuI(1.57g，8.26mmol，0.3當量)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得溶液，且將經合併之有機層用H2O(3×200mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2) 純化殘餘物，得到呈綠色油狀之標題化合物(3.9g，60%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.63-7.60(d,J=12.8Hz,1H),7.54-7.52(s,1H),7.25-7.23(d,J=7.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.94-3.89(m,5H),1.23(s,6H)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟3：4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液。此後為添加氫化鈉(60%，51mg，2.12mmol，3當量)。向其中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(86mg，0.43mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液22h。隨後用水(3mL)淬滅反應物。將所得溶液用EtOAc(3×10mL)萃取，用水(3×10mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(100mg，66%產率)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟4：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%水溶液，0.56mL，30當量)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.55mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：於10min中30% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡粉紅色固體狀之TFA鹽形式之標題化合物(27mg，20%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s,1H),9.80(s,1H),9.52-8.61(br,1H),7.47-7.39(m,4H),7.29-7.03(m,3H),5.02-4.51(m,2H),4.51-4.16(m,3H)4.32-4.28(m,3H)3.60-3.45(m,1H),1.75-1.41(m,6H)。MS：(ES,m/z)：357[M+H]+。
實例27-製備N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1 當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液，隨後添加1N NaOH水溶液(0.85mL，2當量)及NH2OH(50%於H2O中，0.84mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中2% B至8% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之TFA鹽形式之標題化合物(57mg，39%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(br,1H),9.32(m,2H),9.12(br,1H),7.51(s,2H),7.42(s,1H),4.42(s,2H),4.03(s,2H),1.39(s,6H)MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
實例28-製備N-羥基-3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1 當量)於乙酸(2mL)中之溶液。此後為添加甲醛(38mg，1.27mmol，3當量)及NaBH(OAc)3(449mg，2.13mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物16h。添加H2O(20mL)，隨後將所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，用H2O(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(28mg，27%產率)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟2：N-羥基-3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(28.4mg，0.11mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液，隨後置入1N NaOH水溶液(0.23mL，2當量)及NH2OH(50%於H2O中，0.23mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於4min中5% B至13% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色油狀之TFA鹽形式之標題化合物(18mg，44%產 率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(br s,1H),10.17-10.08(br s,1H),9.12(br,1H),7.53-7.41(m,3H),4.74-4.70(d,J=12.0Hz,1H),4.50-4.28(m,2H),407-4.03(d,J=12.0Hz,1H),2.77-2.73(s,3H),1.53(s,3H),1.40(s,3H)。MS：(ES,m/z)：251[M+H]+。
實例29-製備(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向1L圓底燒瓶中置入(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(23.33g，226.15mmol，2當量)於MeCN(300mL)中之溶液。此後為在攪拌下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35g，113.65mmol，1當量)於MeCN(200mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌17h，隨 後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(300mL)稀釋，用EtOAc(3×300mL)萃取，且濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(20g，53%產率)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
步驟2：(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之500mL壓力槽反應器中置入(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(20g，60.57mmol，1當量)於異丙醇(350mL)中之溶液、K2CO3(12.9g，93.48，1.5當量)及CuI(3.6g，18.95mmol，0.3當量)。將所得混合物在油浴中在110℃下攪拌23h，且隨後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(300mL)稀釋，用CH2Cl2(3×300mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×300mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.3g，35%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.66-7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.31-7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),4.09-3.95(m,2H),3.94-3.81(s3H),3.72-3.69(m,1H),2.89-2.86(m,1H),1.88-1.80(m, 1H),1.03-0.99(m,6H)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟3：(S)-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液，隨後在0℃下添加氫化鈉(60%於油中之分散液，49mg，2.04mmol，3當量)。向其中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(81mg，0.40mmol，1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16h，隨後用水(3mL)淬滅。將所得混合物在真空下濃縮，且用H2O(10mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(3×10mL)萃取，用H2O(3×10mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(70mg，47%產率)。MS：(ES,m/z)：370[M+H]+。
步驟4：(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(70mg，0.19mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液，隨後添加NH2OH(50%水溶液，0.38mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.38mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：於7min中5% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之TFA鹽形式之標題化合物(42mg，48%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.40-10.89(s,1H),9.44-8.65(br,1H),7.50-6.68(m,7H),4.98-3.89(m,7H),3.75-3.71(m,3H),2.21-1.91(s,1H).1.09-0.89(s,J=6.4Hz,6H)。MS：(ES,m/z)：371[M+H]+。
實例30-製備(S)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.80mmol，1當量)於甲苯(3mL)中之溶液、碘苯(490mg，2.40mmol，3當量)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol，0.2當量)、BINAP(200mg，0.32mmol，0.4當量)及Cs2CO3(800mg，2.44mmol，3當 量)。將所得混合物在油浴中在110℃下攪拌16h，且隨後在真空下濃縮。用H2O(10mL)稀釋殘餘物。將所得溶液用EtOAc(3×10mL)萃取，用H2O(3×10mL)洗滌，且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(40mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：326[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol，1當量)於THF：MeOH(2mL，4：1)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%水溶液，0.25mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.25mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中5% B至78% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7.5mg，14%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s, 1H),8.97(s,1H),7.49-7.47(d,J=8.0Hz,1H),735-7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.08-7.01(m,3H),6.71-6.69(d,J=80Hz,2H),6.53-6.50(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.50-4.23(m,3H),3.98-3.79(m,1H),211-1.95(m,1H),1.07-0-96(m,6H)。MS：(ES,m/z)：327[M+H]+。
實例31-製備(S)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(S)-3-異丙基-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.60mmol，1當量)於CH2Cl2(2.5mL)中之溶液、Et3N(183mg，1.81mmol，3當量)及1-異氰酸基-4-甲氧基苯(135mg，0.91mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(250mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：399[M+H]+。
步驟2：(S)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol，1當量)於THF：MeOH(2.0mL，4：1)中之溶液，隨後添加1N NaOH水溶液(0.75 mL，2當量)及NH2OH(50%於H2O中，0.75mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱.Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中4% B至32% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(75mg，75%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(s,1H),9(s,1H),8.14(s,1H),7.32-6.76(m,7H),4.91-4.87(d,1H),4.58-4.54(d,1H),4.35-4.26(m,3H),3.69-3.67(s,3H),2-1.97(s,1H),0.99-0.97(d,3H,J=8.0Hz),0.95-0.93(d,3H,J=8.0Hz).MS：(ES,m/z)：400[M+H]+。
實例32-製備(S)-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)於THF：MeOH(2mL，4：1)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%於H2O中，398mg，12.05mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(32mg，0.80mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中2% B至10% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(99mg，68%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s,1H),9.31(s,1H),7.53-7.40(m,3H),4.55-4.34(m,3H),4-3.95(m,1H),3.51(s,1H),2.10-2.06(m,1H),1.03-1.02(d,J=4.0Hz,3H),0.98-0.96(d,J=8.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
實例33-製備(S)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.60mmol，1當量)於乙酸(3.0mL)中之溶液及多聚甲醛(180mg，5.62mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後在0℃下添加NaBH(OAc)3(2.54g，20當量)。將反應物再在室溫下攪拌1天，且隨後在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(190mg)，其不經純化即使用。MS：(ES,m/z)：264[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.34mmol，1當量)於THF：MeOH(2mL，4：1)中之溶液，隨後添加NH2OH(50%水溶液，0.67mL，10.27mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.68mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中3% B至10% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈橙色半固體狀之標題化合物(35mg，27%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.31(s,1H),10.25-9.78(s,1H),9.14-9.05(s,1H),7.56-7.33(m,3H),4.91-4.73(s,0.5H),4.68-4.60(d,2.5H),4.60-4.33(m,0.4H),4.30-4.16(m,0.6H),3.99-3.22(m,2H),3.67-2.64(s,2H),2.51-2.33(m,0.7H),2.11-1.88(m,0.3H),1.10-0.89(m,6H)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
實例34-製備(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之40mL密封管中置入(S)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(250mg，1.00mmol，1當量)於甲苯(15mL)中之溶液、4-溴吡啶(156g，8.00mmol，8當量)、RuPhos(187mg，0.40mmol，0.4當量)、Pd2(dba)3(189mg，0.18mmol，0.2當量)及第三丁醇鈉(480mg，5.00mmol，5當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液20h。將所得溶液用H2O(10mL)稀釋，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×10mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(15mg，5%產率)。MS：(ES,m/z)：327[M+H]+
步驟2：(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(15mg，0.05mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%水溶液，0.1mL，30當量)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.1mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於8min中5% B至45% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(2mg，12%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(br s,1H),9.05(br s,1H),8.25-8.16(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.29-7.17(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.93-6.91(m,1H),5.23-5.18(m,1H),4.92-4.79(m,1H),4.58-4.44(m,3H),2.15-2.12(m,1H),1.06-1.04(d,J=3.2Hz,3H),0.94-0.92(d,J=3.2Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
實例35-製備(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10g，32.47mmol，1當量)於THF(150mL)中之溶液、(S)-2-胺基丙-1-醇(2.4g，31.95mmol，1當量)及K2CO3(6.7g，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3h，隨後在真空下濃縮。用EtOAc/pet.ether(1：10，20mL)洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5g，51%產率)。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中置入(S)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.2g，10.59mmol，1當量)於異丙醇(35mL)中之溶液、K2CO3(2.20g，15.92mmol，1.5當量)及CuI(610mg，3.20mmol，0.3當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液19h。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc(300mL)稀釋，且用H2O(3×100mL)洗滌。濃縮有機相，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1g，43%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.57-7.50 (m,1H),7.45(s,1H),7.35-7.29(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.99-3.81(m,5H),3.37-3.21(m,2H),3.17-3.10(s,1H),1.05-0.94(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(S)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL燒瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(10mL)中之溶液、1-異氰酸基-4-甲氧基苯(100mg，0.67mmol，1.5當量)、Et3N(150mg，1.48mmol，3當量)及4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液10h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(30mg，18%產率)。MS：(ES,m/z)：371[M+H]+。
步驟4：(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向10mL小瓶中置入(S)-4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol，1當量)於THF/MeOH(3mL，4：1)中之溶液，隨後添加1N NaOH水溶液(0.54mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.54mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於9min中13% B至46% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(81mg，81%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(br s,1H),8.19(br s,1H),7.31-7.25(m,4H),7.19(s,1H),6.80-6.77(m,2H),4.86-4.80(m,1H),4.67-4.61(m,2H),4.29-4.13(m,2H),3.68(s,3H),1.23-1.15(m,3H)。MS：(ES,m/z)：372[M+H]+。
實例36-製備(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(3mL)中之溶液、Et3N(137mg，1.35mmol，3當量)、4-二甲胺基吡啶(110mg，0.90 mmol，2當量)及4-甲氧基苯-1-磺醯氯(234mg，1.13mmol，2.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌17h，且隨後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，用EtOAc(20mL)萃取，且在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：2)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(90mg，51%產率)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(S)-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.23mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.46mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.46mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至55% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(64 mg，71%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(br s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.80(s,1H),6.75-672(m,2H),4.90-4.84(d,J=17.4Hz,1H),4.60-4.54(d,J=17.4Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),4.17-4.13(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.71(m,4H),1.13-1.11(m,J=6.6Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：393[M+H]+。
實例37-製備(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於THF(3mL)中之溶液。此後為添加氫化鈉(90mg，3.75mmol，5當量，60%於油中之分散液)及1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(91mg，0.45mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液17h。隨後藉由添加H2O(2mL)淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(68mg，44%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯 (67.6mg，0.20mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.40ml，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.40mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至25% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(58mg，85%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(br,1H),10.65(br,1H),7.52-7.25(m,5H),7.02-6.99(m,2H),489-4.28(m,6H),3.86-3.67(m,4H),1.48-1.46(d,J=6Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例38-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之25mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(300mg，1.36mmol，1當量)於1,4-二噁烷(8mL)中之溶液、碘苯(827mg，4.05mmol，3當量)、Xantphos(312mg，0.54mmol，0.4當量)、Cs2CO3(1.33g，4.05mmol，3當量)及Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol，0.2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液21h。在真空下濃縮所得混合物，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(41mg，10%產率)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入含(S)-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(41mg，0.14mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.28mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.28mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至80% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(13mg，33%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10-11(br s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.66-6.64(m,2H),6.56-6.51(m,1H),5.03-4.97(d,J=17.4Hz,1H),4.41-4.20(m,4H),1.20-1.18(d,J=5.7Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
實例39-製備(S)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，0.44mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中4% B至20% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之TFA鹽形式之標題化合物(9mg，11%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.31(s, 1H),9.12(s,3H),7.53(s,2H),7.44(s,1H),4.42-4.33(m,3H),3.79-3.74(t,J=9.8Hz,2H),1.24-1.23(d,J=3.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：223[M+H]+。
實例40-製備(S)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於乙酸(1.5mL)中之溶液。此後為添加甲醛(41 mg，1.37mmol，3當量)。在室溫下攪拌混合物2h，且在0℃下逐份添加NaBH(OAc)3(477mg，2.26mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得溶液18h。添加EtOAc，且用H2O(2×20mL)洗滌所得混合物。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(70mg，66%產率)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(85mg，0.36mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液，隨後同時添加1N NaOH水溶液(1.1mL，3當量)及NH2OH(50%水溶液，0.72mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液15h。藉由Prep-HPLC(管柱：Atlantis T3 C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於13min中2% B至2% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈橙色油狀之TFA鹽形式之標題化合物(9mg，7%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.31(s, 1H),10.08-10.06(s,1H),9.14(s,1H),7.55-7.43(m,3H),4.63-4.41(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.84-3.61(s,1H),2.85(s,1H),2.67-2.64(s,2H),1.54-1.29(m,3H)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
實例41-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之8mL密封管 中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.90mmol，1當量)於甲苯(3mL)中之溶液、1-溴-2-甲基苯(462mg，2.70mmol，3當量)、Cs2CO3(887mg，2.70mmol，3當量)、BINAP(225mg，0.36mmol，0.4當量)及Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol，0.2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液20h。在真空下濃縮所得混合物。將所得溶液用H2O(10mL)稀釋，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(2×10mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(30mg，11%產率)。MS：(ES,m/z)：312[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(30mg，0.10mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%水溶液，0.19mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.19mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中15% B至60% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.2mg，24%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.44-7.33(m,2H),7.30(m,1H),7.29-7.12(m,3H),6.98-6.96(m,1H),4.46-4.39(m,2H),4.31-4.16(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.70(s,1H),2.18(s,3H),1.04-1.02(d,J=8.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：313[M+H]+。
實例42-製備(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(220mg，0.99mmol，1當量)於CH2Cl2(30mL)中之溶液、(2-甲氧基苯基)酸(452mg，2.97mmol，3當量)、Et3N(300 mg，2.97mmol，3當量)及Cu(OAc)2(182mg，1.00mmol，1當量)。向上物中引入氧氣。將所得溶液在室溫下攪拌27h，且隨後用H2O(3×10mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(50mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%水溶液，0.30mL，30當量)。向其中添加1N NaOH水溶液(0.30mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，119×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：McCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於8min中5% B至60% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.9mg，7%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.24(br s,1H),7.40-7.38(m, 1H),7.33-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.15-6.78(m,4H),4.74-4.70(d,J=16.0Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.87(s,3H),1.14-1.13(d,J=4.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例43-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之8mL密封管中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.90mmol，1當量)於甲苯(3mL)中之溶液、2-溴吡啶(529mg，3.35mmol，3當量)、RuPhos(169mg，0.36mmol，0.4當量)、t-BuONa(213mg，2.22mmol，3當量)及Pd2(dba)3‧CHCl3(187mg，0.18mmol，0.2當量)。在油浴中在120℃下攪拌所得混合物18h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用H2O(2×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(110mg，41%產率)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯 并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol，1當量)於THF/MeOH(4：2，1.5mL)中之溶液。此後為同時添加1N NaOH水溶液(0.67mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.61mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於6min中5% B至50% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(13.3mg，13%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.71(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.23-7.10(m,1H),7.09-6.70(m,2H),5.29-5.10(m,1H),4.95-4.74(m,2H),4.59-4.23(m,2H),1.30-1.12(m,3H)。MS：(ES,m/z)：300[M+H]+。
實例44-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL密封管中置入含(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.45mmol，1當量)之甲苯(5mL)、4-溴吡啶鹽酸鹽(174mg，0.89mmol，2當量)、RuPhos-Pd-G2(35mg，0.05 mmol，0.1當量)、RuPhos(21mg，0.04mmol，0.1當量)及Cs2CO3(438mg，1.34mmol，3當量)。在油浴中在100℃下攪拌所得溶液18h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用H2O(3×30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：12)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(74.6mg，56%產率)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(78mg，0.26mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液。此後為在攪拌下同時逐滴置入NH2OH(50%水溶液，0.52mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.52mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，119×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：於8min中3% B至12% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(35.7mg，46%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13-11.09(br s,1H),8.04-8.02(d,J=2.8Hz,2H),7.51-7.49(d,J=4.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.10-7.09(d,J=0.8Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.06-5.01(m,1H),4.47-4.31(m,3H),4.25-4.21(m,1H),1.16-1.15(d,J=2.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：300[M+H]+。
實例45-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中添加(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.194mmol，1當量)及Et3N(0.027mL，0.194mmol，1當量)及1,2-二氯乙烷(5mL)。在室溫下攪拌此溶液15分鐘。隨後，添加氧雜環丁烷-3-酮(16.8mg，0.233mmol，1.2當量)、乙酸(0.011mL，0.194mmol，1當 量)及NaBH(OAc)3(103mg，0.485mmol，2.5當量)。使所得溶液在50℃下攪拌16小時。用H2O(2×5mL)洗滌反應物。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(65mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：278[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向4mL小瓶中添加(S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(29.6mg，0.081mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，107μL，1.62mmol，20當量)及1N NaOH水溶液(324μL，0.162mmol，4當量)於THF/MeOH(4：1，1.0mL)之溶液。使所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應物濃縮至乾燥，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中0% B至35% B；偵測器：UV 254、220nm)純化，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(34.4mg，53%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),9.45(br s,1H),9.02(s,1H),8.60(d,J=1.2Hz,1H),7.28-7.39(m,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.17(br d,J=7.6Hz,1H),4.77(quin,J=6.3Hz,1H),4.32-4.49(m,2H),4.22(br d,J=15.8Hz,1H),3.76-4.11(m,2H),3.34(s,6H),2.94(s,2H),2.78(s,2H),2.37-2.58(m,3H),1.86-1.96(m,2H),1.12-1.20(m,1H),1.01-1.25(m,3H),1.01-1.07(m,1H)。MS：(ES,m/z)：279[M+H]+。
實例46-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入(S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.68mmol，1當量)及乙酸(5mL)。向其中添加氧雜環丁烷-3-甲醛(117mg，1.36mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。此後為以若干批次添加乙烷過氧化乙醯乙酸鈉硼烷酯(2.28g，10.76mmol，10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16h，隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，且用H2O(4×30mL)洗滌。將經合併之有機層經無水 Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：20)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48mg，24%產率)。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.21mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，1.5mL)。隨後同時添加NH2OH之溶液(50%水溶液，0.42mL，30當量)及氫氧化鈉之溶液(1mol/L，0.42mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於7min中4% B至58% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9mg，11%產率)。1H-NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(br s,1H),10.30-10.01(br s,1H),9.14(br s,1H),7.52-7.24(m,3H),4.65-4.64(d,J=5.2hz,3H),4.51-3.76(m,8H),3.57-3.45(m,1H),1.49-1.15(m,3H)。MS：(ES,m/z)：293[M+H]+。
實例47-製備(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(10mL)中之溶液、三光氣(44mg，0.16mmol，0.33當量)，在25℃下攪拌所得溶液10min。隨後在0℃下添加Et3N(91mg，0.90mmol，2當量)至溶液中，且在25℃下攪拌20min。隨後添加4-甲氧基哌啶(208mg，1.81mmol，4當量)於CH2Cl2中之溶液，且在25℃下攪拌反應物30min。將所得溶液用H2O(20mL)稀釋，且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(150mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：363 [M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置入(S)-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.41mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，1.62g，49mmol，120當量)及1N NaOH水溶液(33mg，0.83mmol，2當量)。在25℃下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中20% B至30% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物(29.5mg，20%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(s,1H),9.01(s,1H),7.34-7.21(m,3H),4.60-4.55(d,J=17.1Hz,1H),4.32-4.26(d,J=16.8Hz,1H),4.16-4.03(m,3H),3.26-3.21(m,6H),2.81-2.68(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.43-1.29(m,2H),1.19(s,3H)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
實例48-製備(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中添加含三光氣(34.5mg，0.116mmol，0.4當量)之CH2Cl2(2mL)。添加(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(75mg，0.194mmol，1當量)、Et3N(0.162mL，1.164mmol，4當量)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(27.2mg，0.291mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液至攪拌溶液中。在室溫下攪拌此溶液16小時。將反應物用鹽水(2mL)淬滅，且濃縮至乾燥。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中15% B至65% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.3mg，18%產率)。MS：(ES,m/z)：305[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向4mL小瓶中添加(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(16.3mg，0.054mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，53.1μL，1.60mmol，20當量)及1N NaOH水溶液(107μL，0.107mmol，4當量)於THF/MeOH(4：1，1.0mL)之溶液。使所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應物濃縮至乾燥，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中0% B至35% B；偵測器：UV 254、220nm)純化，得到標題化合物。MS：(ES,m/z)：306[M+H]+。
實例49-製備(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環戊酯
步驟1：(S)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-環戊酯8-甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(80mg，0.24mmol，1當量)於CH2Cl2(2.5mL)中之溶液、Et3N(96.9mg，0.96mmol，4當量)、氯甲酸環戊酯 (53mg，0.36mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液5h。將殘餘物在真空下濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40mg，50%產率)。MS：(ES,m/z)：334[M+H]+。
步驟2：(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環戊酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-環戊酯8-甲酯(40mg，0.12mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.30mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.30mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：於8min中5% B至65% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.7mg，29%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(s,1H),9.02(s,1H),7.31-7.30(m,1H),7.22-7.18(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.50-4.39 (m,2H),4.24-4.11(m,2H),1.82-1.70(m,1H),1.68-1.55(m,5H),1.32-1.21(m,2H),1.20-1.09(m,3H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]+。
實例50-製備(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環丁酯
步驟1：(S)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-環丁酯8-甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入環丁醇(65mg，0.90mmol，1當量)、THF(8mL)、三光氣(90mg，0.33當量)及Et3N(48mg，0.47mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。隨後添加(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(48mg,0.22mmol，0.24當量)，且在室溫下攪拌反應物30min。隨後將反應物藉由添加水(10mL)淬滅，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(130mg，45%產率)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
步驟2：(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環丁酯
向25mL圓底燒瓶中置入(S)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-環丁酯8-甲酯(130mg，0.41mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，3mL)、 NH2OH(50%水溶液，3228mg，120當量)、1N NaOH水溶液(0.82mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/10mmol NH4HCO3；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中25% B至50% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(37.1mg，28%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.30-7.18(m,3H),4.80-4.57(m,3H),4.44(s,1H),4.25-4.15(m,2H),2.20-2.01(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.67-1.57(m,3H),1.12-1.10(d,J=6.0Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：321[M+H]+。
實例51-製備N-羥基-4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺
步驟1：3-溴-4-(((1-(羥甲基)環丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入含(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(6g，48.55mmol，2當量)、K2CO3(11g，79.59mmol，3.5當量)之MeCN(120mL)。在室溫下攪拌混合物10min。此後為在0℃下在攪拌下經2h逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)於MeCN(150mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(7g，46%產率)。MS：(ES,m/z)：314,316[M+H]+。
步驟2：4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之40mL密封管中置入3-溴-4-(((1-(羥甲基)環丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，4.77mmol，1當量)、CuI(273mg，1.43mmol，0.3當量)、K2CO3(992mg，7.18mmol，1.5當量)於異丙醇(28mL)中之溶液。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物，且用CH2Cl2(150mL)稀釋殘餘物。過濾出固體，且在真空下濃縮濾液。藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，1：4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.8g，72%產率)。MS：(ES,m/z)：234[M+H]+。
步驟3：4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯(130mg，0.56mmol，1當量)、乙酸(3mL)、乙縮醛(147g，3.35mmol，6當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後添加NaBH(OAc)3(1.18g，5.58mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.3mg，13%產率)。MS：(ES,m/z)：248[M+H]+。
步驟4：N-羥基-4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯(18.3mg，0.07mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.5mL)、NH2OH(50%水溶液，489mg，7.41mmol，105當量)、1N NaOH水溶液(0.15mL，2.14當量)。在室溫下攪拌所得溶液2.5h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(8.9mg，42%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.34(br s,1H),9.38-8.98(br s,1H),7.69-7.47(m,3H),4.73-4.59(m,2H),4.39-4.22(m,1H),3.73-3.69(m,1H),2.63(s,3H),1.69-1.62(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.29-1.17(m,1H),1.04-0.94(m,1H)。MS：(ES,m/z)：249[M+H]+。
實例52-製備N-羥基-4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺
步驟1：4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置入Cu(OAc)2(100mg，0.55mmol，2.14當量)、4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯(60mg，0.26mmol，1當量)、苯基酸(65mg，0.53mmol，2.05當量)、4Å分子篩(50mg)、CH2Cl2(15mL)、Et3N(100mg，0.99mmol，3.84當量)。在25℃下攪拌所得溶液48h。將所得混合物在真空下濃縮，且隨後藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(31mg，39%產率)。MS：(ES,m/z)：310[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲酸甲酯(25mg，0.08mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，0.32g，4.8mmol，60當量)、1N NaOH水溶液(0.16mL，2當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)。在25℃下攪拌所得溶液5h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：於10min中30% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(3.1mg，12%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br s,1H),7.61(d,J=2hz,2H),7.51-7.26(m,2H),7.14-7.03(m,4H),6.64-6.61(m,1H),5.07(s,2H),4.42(s,2H),1.23-1.16(m,2H),0.99-0.85(m,2H)。MS：(ES,m/z)：311[M+H]+。
實例53-製備(S)-3-乙基-N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(2S)-2-胺基丁-1-醇(7g，78.53mmol，1.8當量)於MeCN(150mL)中之溶液、K2CO3(9g，65.22mmol，1.5當量)及3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，43.84mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌14h，且隨後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(200mL)稀釋，且用EtOAc(2×200mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(2×200mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：9)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.9g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：316[M+H]+。
步驟2：(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之150mL壓力 槽反應器中置入(S)-3-溴-4-(((1-羥丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.9g，21.82mmol，1當量)於異丙醇(130mL)中之溶液、K2CO3(5.14g，37.25mmol，1.7當量)及CuI(2.08g，10.95mmol，0.5當量)。將所得混合物在油浴中在110℃下攪拌20h，隨後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(1mL)稀釋，且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×100mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈綠色油狀之標題化合物(2.1g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟3：(S)-3-乙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(130mg，0.55mmol，1當量)於乙酸(3mL中之溶液。此後為添加甲醛(100mg，3.33mmol，6當量)，且攪拌反應物2h。向其中添加NaBH(OAc)3(1.16g，5.50mmol，10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌26h，且在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，且用EtOAc(3×10mL)萃取。在真空下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物 (79mg，57%產率)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+
步驟4：(S)-3-乙基-N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-乙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(79mg，0.32mmol，1當量)於THF：MeOH(4：1，2mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%於H2O中，0.63mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.64mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×250mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：30mL/min；梯度：於7min中15% B至40% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物。添加1N HCl水溶液(0.32mL)至產物溶離份，且凍乾，得到呈淡褐色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(13.9mg，15%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.60(s,1H),11.59-11.21(m,1H),7.58-7.42(m,3H),4.78-4.77(d,J=4.0Hz,0.6H),4.71-4.67(d,J=16.0Hz,0.6H),4.39-4.32(m,2.7H),4.10-4.06(m,0.5H),3.77(m,0.5H),3.47-3.46(m,0.5H),2.76-2.75(m,1.5H),2.67-2.51(m,1.5H),2.08-2.00(m,1H),1.83-1.80(m,0.5H),1.58-1.56(m,0.5H),1.05-1.01(m,3H)。MS：(ES, m/z)：251[M+H]+。
實例54-製備(S)-3-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-乙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向8mL小瓶中置入(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(130mg，0.55mmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液。此後為在0℃下在30min中添加氫化鈉(60%於油中之分散液，68mg，3當量)。向其中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(111mg，0.55mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液20h。隨後將反應物藉由添加NH4Cl水溶液(3mL)淬滅，隨後在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，用EtOAc(3×10mL)萃取，且在真空下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：4)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(140mg)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟2：(S)-3-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-乙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(140mg，0.39mmol，1當量)於THF：MeOH(4：1，2mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%於H2O中，0.79mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.79mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×250mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：30mL/min；梯度：於10min中30% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物。添加1N HCl水溶液(0.4mL)至產物溶離份，且凍乾，得到呈粉紅色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(68.7mg，44%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.34(s,1H),11.02-10.74(m,1H),9.19-9.14(br,1H),7.56-7.20(m,5H),7.10-7.02(m,2H),4.80-4.72(d,J=32Hz,0.71H),4.60-4.52(m,J=32Hz,0.76H),4.51-4.19(m,5H),3.88(m,3H),3.50-3.31(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.01-0.92(m,3H)。MS：(ES,m/z)：357[M+H]+。
實例55-製備(S)-3-乙基-N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-乙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之8mL密封管中置入(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.85mmol，1當量)於甲苯(2.5mL)中之溶液、碘苯(519mg，2.54mmol，3當量)、Cs2CO3(834mg，2.56mmol，3當量)、BINAP(211mg，0.34mmol，0.4當量)及Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol，0.2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物20h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋，用EtOAc(3×10mL)萃取，且在真空下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：5)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(40mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：312[M+H]+。
步驟2：(S)-3-乙基-N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入(S)-3-乙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(40mg，0.13mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液。此後為添加NH2OH(50%於H2O中，0.26mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.26mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×250mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：30mL/min；梯度：於7min中15% B至60% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物。添加1N HCl水溶液(0.13mL)至產物溶離份，且凍乾，得到呈灰白色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(12.2mg，27%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.01(s,1H),7.49-7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),6.71-6.69(d,J=8.0Hz,2H),6.55-6.53(d,J=8.0Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.13(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.01-0.98(m,3H)。MS：(ES,m/z)：313[M+H]+。
實例56-製備(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(R)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置入(2R)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇鹽酸鹽(6g，42.37mmol，1.2當量)、K2CO3(14g，101.3mmol，2.8當量)於MeCN(100mL)中之溶液。此後為在0℃下在攪拌下逐滴添加3-溴- 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11g，35.72mmol，1當量)於MeCN(100mL中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.5g，38%產率)。MS：(ES,m/z)：332,334[M+H]+。
步驟2：(S)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向150mL密封管中置入(R)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.5g，13.55mmol，1當量)於異丙醇(120mL)中之溶液、K2CO3(2.813g，20.21mmol，1.5當量)及CuI(0.76g，3.99mmol，0.3當量)。將所得混合物在油浴中在110℃下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(550mg，16%產率)。MS：(ES,m/z)：252[M+H]+。
步驟3：(S)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入(S)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.80mmol，1當量)、乙酸(5mL)、乙縮醛(175.2mg，4mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。此後為添加NaBH(OAc)3(1182.5mg，5.58mmol，7當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後過濾出固體，且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(60.2mg，29%產率)。MS：(ES,m/z)：266[M+H]+。
步驟4：(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入(S)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60.2mg，0.23mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.2mL)、NH2OH(50%水溶液，1499mg，22.72mmol，100當量)、1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；偵測器：UV 254、220nm)純 化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22mg，32%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.55-10.78(m,2H),7.62-7.41(m,3H),4.74-4.70(d,J=16Hz,1H),4.58-4.27(m,3H),4.14-4.11(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.78-3.63(m,1H),3.37-3.33(d,J=16Hz,3H),2.84(s,2H),2.58(s,1H)。MS：(ES,m/z)：267[M+H]+。
實例57-製備(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置入(S)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.80mmol，1當量)、苯基酸(291mg，2.39mmol，3當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液、4Å分子篩(60mg)、Et3N(241mg，2.38mmol，3當量)及Cu(OAc)2(144mg，0.79mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物藉由添加H2O(10mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。在真空下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：10)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(33mg，12%產率)。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中置入(S)-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(33mg，0.10mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，0.42mL，60當量)、1N NaOH水溶液(0.2mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於10min中30% B至70% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物。添加1N HCl水溶液(0.1mL)至產物溶離份，且凍乾，得到呈黃色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(8.5mg，23%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(br s,1H),7.48-7.46(d,J=6Hz,1H),7.35-7.32(d,J=9Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),6.70-6.67(d,J=9Hz,2H),6.58-6.54(m,1H),5.09-5.03(d,J=18Hz,1H),4.51-4.27(m,4H),3.59-3.57(d,J=6Hz,2H),3.33(s,3H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例58-製備(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向40mL閃爍小瓶中置入(S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(271mg，1.79mmol，1.30當量)、K2CO3(572mg，4.14mmol，3.00當量)及MeCN(15ml)。將所得漿液在冰-水浴中冷卻至0℃。隨後，經10min逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(425mg，1.380mmol，1.00當量)於MeCN(3mL)中之溶液，同時維持內部溫度在0℃下。移除冰浴，且使所得漿料緩慢升溫至室溫。在室溫下繼續攪拌16h。在減壓下濃縮反應物以移除大部分MeCN。將經濃縮之混合物分配於EtOAc(10mL)與H2O(5ml)之間。將有機相用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(628mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
步驟2：(S)-3-苯甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向40mL閃爍小瓶中置入含(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(522mg，1.39mmol，1當量)之異丙醇(5mL)。相繼添加K2CO3(381mg，2.76mmol，2當量)及CuI(52.6mg，0.276mmol，0.2當量)。加熱所得溶液至回流持續18h。將所得混合物經由矽藻土墊過濾，且用異丙醇(10mL)洗滌。將濾液體積減少至約5mL，且在攪拌下逐滴添加10N HCl(1.1當量)至濾液中。將所得漿液在冰浴中冷卻30min，隨後過濾，得到呈黃色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(252mg，49.3%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.68-7.77(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.23-7.45(m,4H),4.36-4.58(m,2H),4.26(br d,J=11.4Hz,1H),3.74-4.05(m,4H),3.42(s,1H),3.07-3.27(m,2H),2.90(br dd,J=13.6,9.2Hz,1H),1.03(d,J=6.2Hz,1H)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟3：(S)-3-苯甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向配備有攪拌棒之4mL小瓶中置入三光氣(17.8mg，0.060mmol，0.4當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液。隨後，添加(S)-3-苯甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.150mmol，1當量)、Et3N(0.063mL，0.449mmol，3當量)及嗎啉(13.5mg，0.150mmol，1當量)及CH2Cl2(2mL)之溶液。在室溫下攪拌所得溶液16h。將反應物濃縮至乾燥，得到標題化合物(61.4mg)，係不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟3：(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向4mL小瓶中置入(S)-3-苯甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(61.6mg，0.150mmol，1當量)、NH2OH(50%水溶液，0.1mL，1.5mmol，10當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，0.3mmol，2當量)於THF/MeOH(4：1，2.0mL)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2h，隨後濃縮。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50 mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中15% B至65% B；偵測器：UV 254、220nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5mg，11%產率)。MS：(ES,m/z)：412[M+H]+。
實例59-製備(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(2-(2-乙醯基-5-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向500mL 3頸圓底燒瓶中置入含1-(4-溴-2-羥苯基)乙-1-酮(30g，139mmol，1當量)之DMF(150mL)、K2CO3(29g，209mmol，1.5當量)、碘化鉀 (23.2g，1當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(47g，209mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。將濾液用H2O(50mL)淬滅，且用EtOAc(5×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。用EtOAc/pet.ether之溶液(1：10，100mL)濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(42g，84%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
步驟2：8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯
向500mL圓底燒瓶中置入含2-(2-乙醯基-5-溴苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(23g，64.20mmol，1當量)之CH2Cl2(100mL)及TFA(25mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.4g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：240[M+H]+。
步驟3：8-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯
向500mL圓底燒瓶中置入8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯(15.4g，64.14mmol，1當量) 於MeOH(200mL)中之溶液。在0℃下用無水NaOAc將溶液之pH值調節至7。隨後在0℃下添加Na(CN)BH3(18.1g，288mmol，4.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4h，且在真空下濃縮。添加H2O(50mL)至殘餘物，且藉由過濾來收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(15g)。MS：(ES,m/z)：242[M+H]+。
步驟4：8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯
向500mL圓底燒瓶中置入含8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(9g，37.17mmol，1當量)之CH2Cl2(80mL)、Et3N(11.25g，111mmol，3當量)及二碳酸二-第三丁酯(12.1g，55.44mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟Prep-HPLC(管柱：矽膠；移動相A：pet.ether，移動相B：EtOAc；梯度：於50min中0% B至10% B；偵測器：254nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11g，86%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟5：(R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯及(S)-5-甲基-2,3-二氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯
向50mL密封管中置入含8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(2.5g，7.33mmol，1當量)之EtOH(25mL)、Et3N(2.22g，22mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(0.534g，0.73mmol，0.1當量)。向以上反應混合物中引入CO(g)(60atm)。將所得混合物在120℃下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟Prep-HPLC(管柱：矽膠；移動相A：pet.ether，移動相B：EtOAc；梯度：於30min中0% B至10% B；偵測器：254nm)純化粗產物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物。隨後藉由Prep-SFC(管柱：(R,R)WHELK-01 Kromasil，10μm，21.1×250mm；移動相A：75% CO2、25%異丙醇(0.2% N,N-二乙基苯胺)；流動速率：45mL/min；偵測器：UV 254nm)純化外消旋體，得到呈淡黃色油狀之單一異構體(第一溶離異構體：540mg，21.9%產率；第二溶離異構體：680mg，27.7%產率)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟6：(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
向25mL圓底燒瓶中置入來自步驟5之第一溶離異構體((R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯)(540mg，1.61mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)及TFA(2mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟Prep-HPLC(管柱：C18矽膠；移動相A：H2O/0.05% TFA，移動相B：MeCN；梯度：於30min中5% B至50% B；偵測器：254nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(450mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟7：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
向25mL圓底燒瓶中置入含(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol，1當量)及4-甲氧基苯甲醛(57mg，0.42mmol，1當量)之MeOH(2mL)。在攪拌30min之後，在0℃下添加Na(CN)BH3(80mg，1.27mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物藉由添加H2O(2mL)淬滅，且用CH2Cl2(5×10mL)萃取。將 經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50mg，34%產率)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟8：(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol，1當量)、THF/MeOH(4/1，2mL)、NH2OH(50%水溶液，579mg，60當量)、1N NaOH水溶液(0.28mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液8h。藉由Prep-HPLC(管柱：Sunfire C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：於7min中5% B至20% B；偵測器：UV 254nm)純化混合物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(36mg，75%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：11.41-10.87(m,2H),9.17(br s,1H,),7.59-7.33(m,5H),7.04-6.98(m,2H),4.73(s,1H),4.49-4.34(m,3H),4.13-4.11(m,1H),3.86-3.78(m,4H),3.36-3.09(m,1H),1.70-1.67(m,3H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例60-製備(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
步驟1：(2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向500mL 3頸圓底燒瓶中置入1-(5-溴-2-羥 苯基)乙-1-酮(30g，139.51mmol，1當量)、K2CO3(29g，209.83mmol，3當量)、碘化鉀(23.2g，1當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(37.5g，167.34mmol，1.2當量)於DMF(150mL)中之溶液。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物冷卻至0℃，且用H2O(50mL)淬滅。將所得溶液用CH2Cl2(2×100mL)萃取，用鹽水(5×100mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體，且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度0-50% EtOAc/pet.ether經50min)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(39g，78%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
步驟2：7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯
向500mL圓底燒瓶中置入N-[2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(20g，55.83mmol，1當量)、CH2Cl2(100mL)及TFA(20mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(20g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：240[M+H]+。
步驟3：7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯
向500mL圓底燒瓶中置入7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯(10g，38.74mmol，1當量)於MeOH(100mL)中之溶液，在0℃下用無水乙酸鈉將溶液之pH值調節至7。隨後在0℃下添加Na(CN)BH3(7.9g，113.52mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。在真空下濃縮所得混合物，且添加20mL水。藉由過濾來收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(7g，75%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：242[M+H]+。
步驟4：7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-甲酸第三丁酯
向50mL圓底燒瓶中置入7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯(2g，8.26mmol，1當量)、CH2Cl2(20mL)、Et3N(2.51g，24.80mmol，3當量)、二碳酸二-第三丁酯(2.71g，12.42mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(梯度0-30% EtOAc/pet.ether經20min)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.4g，85%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟5：(R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)7-乙酯
向50mL壓力槽反應器中置入7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-甲酸第三丁酯(2.4g，7.01mmol，1當量)、乙醇(40mL)、Et3N(2.1g，20.75mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(515.1mg，0.70mmol，0.1當量)。引入CO(g)(60atm)，且在120℃下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體，且將濾液在真空下濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度0-10% EtOAc/pet.ether經30min)純化，得到標題化合物之外消旋混合物，將其藉由Prep-SFC(管柱：Chiralpak IC OBD，5μm，5×250mm；移動相：75% CO2，25%異丙醇；流動速率：170mL/min；偵測器：UV 254、220nm)分離，得到呈淡黃色油狀之標題化合物之單一異構體(第一溶離異構體：440mg，19%產率；第二溶離異構體：500mg，21%產率)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟6：(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯
向50mL圓底燒瓶中置入來自步驟5之第一 溶離異構體((R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)7-乙酯)(440mg，1.31mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)及TFA(2mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度10-50% EtOAc/pet.ether經30min)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300mg，97%產率)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟7：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯
向50mL圓底燒瓶中置入4-甲氧基苯甲醛(57.8mg，0.42mmol，1當量)、MeOH(2mL)及(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物30min，且隨後在0℃下添加Na(CN)BH3(80.4mg，1.28mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物用H2O(2mL)淬滅，且用CH2Cl2(5×10mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80mg，53%產率)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟8：(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯(80mg，0.23mmol，1當量)、THF/MeOH(1.5mL，4：1)。此後為添加NH2OH(50%水溶液，913mg，60當量)及1N NaOH水溶液(0.46mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2天。藉由Prep-HPLC(管柱：Atlantis T3 C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：於10min中10% B至40% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12mg，11%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.24(s,1H),10.20-10.13(br s,1H),9.13-9.09(br s,1H),7.83-7.76(br s,2H),7.49-7.41(m,2H),7.24-7(m,3H),4.84-4.69(m,1H),4.60-3.79(m,5H),3.79(s,3H),3.40-3(m,1H),1.69-1.55(m,3H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例61-製備N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：5-溴-6-碘吡啶-3-甲酸甲酯
向1000mL圓底燒瓶中置入5-溴-6-氯吡啶-3- 甲酸甲酯(11g，43.92mmol，1當量)、MeCN(330mL)、三甲基碘矽烷(8.767g，1當量)及碘化鈉(19.7g，3當量)。將所得混合物在25℃下攪拌4h，且隨後濃縮。用H2O(300mL)稀釋殘餘物。用2N NaOH將溶液之pH值調節至7。藉由過濾來收集固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟2：5-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中置入5-溴-6-碘吡啶-3-甲酸甲酯(6g，17.55mmol，1當量)、1,4-二噁烷(60mL)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼(15mL，50%於THF中，3當量)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(1.44g，0.1當量)及碳酸鉀(7.34g，53.10mmol，3當量)。在油浴中在75℃下攪拌所得溶液72h。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。將濾液用EtOAc(100mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：10)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3g，74%產率)。MS：(ES,m/z)：230[M+H]+。
步驟3：5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中置入5-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3g，13.04mmol，1當量)、CCl4(60mL)、NBS(2.435g，13.68mmol，1.05當量)及過氧化苯甲醯(158mg，0.62mmol，0.05當量)。在油浴中在80℃下攪拌所得混合物16h。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。將濾液濃縮，且用EtOAc(150mL)稀釋，用鹽水(3×50mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(2.5g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：310[M+H]+。
步驟4：5-溴-6-[[(2-羥乙基)胺基]甲基]吡啶-3-甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶中置入MeCN(50mL)、2-胺基乙-1-醇(990mg，16.21mmol，2當量)及碳酸鉀(2.26g，16.32mmol，2當量)。此後為在0℃下在攪拌下逐滴添加5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.5 g，4.86mmol，1當量)於MeCN(20mL)中之溶液。再在0℃下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。濃縮濾液。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.7g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
步驟5：5-溴-6-(((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置入5-溴-6-[[(2-羥乙基)胺基]甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.73mmol，1當量)、THF(10mL)、二碳酸二-第三丁酯(416mg，1.91mmol，1.10當量)及Et3N(350mg，3.47mmol，2當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1h，且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈黃綠色油狀之標題化合物(0.55g，82%產率)。MS：(ES,m/z)：389[M+H]+。
步驟6：2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL 3頸 圓底燒瓶中置入Pd(OAc)2(87mg，0.39mmol，0.05當量)、Johnphos(0.184g，0.08當量)、Cs2CO3(3.784g，11.61mmol，1.5當量)及1,4-二噁烷(30mL)。此後為添加5-溴-6-(((第三丁氧羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(3g，7.71mmol，1當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液。在油浴中在95℃下攪拌所得混合物16h。將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(50mL)及H2O(50mL)稀釋。用鹽水(3×50mL)洗滌所得溶液。將有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1.2g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：309[M+H]+。
步驟7：2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯(1.2g，3.89mmol，1當量)、CH2Cl2(40mL)及TFA(5mL)。在25℃下攪拌所得溶液2h。用NaHCO3將溶液之pH值調節至7-8。將溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(0.6g，74%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.88 (s,1H),7.90(s,1H),4.23(s,2H),4.12-4.08(t,2H),3.94(s,3H),3.30-3.17(t,2H)。MS：(ES,m/z)：209[M+H]+。
步驟8：4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.24mmol，1當量)、1-異氰酸基-4-甲氧基苯(43mg，0.29mmol，1.2當量)、Et3N(73mg，0.72mmol，3當量)及CH2Cl2(3mL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，70%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
步驟9：8-N-羥基-4-N-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4,8-二甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-((4-甲氧基苯基) 胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1當量)、1N NaOH水溶液(0.34mL，2當量)、NH2OH(50%水溶液，0.33g，30當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)。在25℃下攪拌所得溶液1h。用1N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於6min中5% B至23% B，保持1min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(31mg，52%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(s,1H),8.45-8.51(t,2H),7.61-7.62(d,1H),7.25-7.28(m,2H),6.78-6.82(m,2H),4.88-4.94(d,2H),4.31-4.32(d,2H),3.88-3.92(d,2H),3.68-3.74(d,3H)。MS：(ES,m/z)：359[M+H]+。
實例62-製備N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置入2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.48mmol，1當量)、4-甲氧基苯-1-磺醯氯(249mg，1.20mmol，2.5當量)、4-二甲胺基吡啶(29mg，0.24mmol，0.5當量)、Et3N(146mg，1.44mmol，3當量)及CH2Cl2(3mL)。在25℃下攪拌所得混合物3h。隨後藉由添加NH4Cl淬滅反應物。用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得溶液。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，55%產率)。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(110mg，0.29mmol，1當量)、1N NaOH水溶液(0.58mL，2當量)及NH2OH(50%水溶液，0.57g，30當量)、THF/MeOH(4：2，2mL)。在25℃下攪拌所得 溶液1h。用1N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於6min中5% B至23% B，保持1min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(36mg，33%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.35(s,1H),8.50(d,1H),7.52-7.57(m,2H),7.39-7.40(d,1H),6.94-6.98(m,2H),4.69(s,2H),4.19-4.22(t,2H),3.78(s,3H),3.64-3.68(t,2H)。MS：(ES,m/z)：380[M+H]+。
實例63-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向10mL 2頸圓底燒瓶中置入4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.48mmol，1當量)及THF(4mL)，且隨 後在0℃下添加氫化鈉(23mg，0.96mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌所得混合物0.5h。且隨後添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(87mg，0.43mmol，0.9當量)。再在25℃下攪拌所得混合物3h。隨後藉由添加NH4Cl淬滅反應物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得溶液。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg，63%產率)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置入4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol，1當量)、1N NaOH水溶液(0.61mL，2當量)、NH2OH(0.6g，30當量，50%水溶液)及MeOH/THF(4：1，2mL)。在25℃下攪拌所得溶液1h。用3N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水 /0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於6min中5% B至23% B，保持1min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(11mg，8%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.49(s,1H),9.35-10.56(d,1H),8.63(s,1H),7.77(s,1H),7.43-7.45(d,2H),7.02-7.12(t,2H),3.87-4.52(m,8H),3.76-3.79(d,3H)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
實例64-製備N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：2-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物
向3L 3頸圓底燒瓶中添加5-甲基吡啶甲酸甲 酯(43.7g，289mmol，1當量)及CH2Cl2(1L)。此後為在0℃下以若干批次添加3-氯苯-1-過氧甲酸(106g，614mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後將反應物用Na2SO3飽和水溶液(500mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用NaHCO3飽和水溶液(400mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。使粗產物由pet.ether：CH2Cl2(20：1)再結晶，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40g，83%產率)。MS：(ES,m/z)：168[M+H]+。
步驟2：6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入2-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(10g，59.82mmol，1當量)及氯仿(50mL)，隨後在攪拌下逐滴添加磷醯三氯(42.2mL，9當量)。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，且隨後用水(20mL)淬滅。用K2CO3(10%水溶液)將溶液之pH值調節至7，且用EtOAc(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7g，57%產 率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.96-8.02(m,2H),3.88(s,1H),2.41-2.51(m,3H)。MS：(ES,m/z)：186[M+H]+。
步驟3：5-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之100mL圓底燒瓶中置入6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(4.2g，22.63mmol，1當量)、過氧化苯甲醯(549.9mg，2.27mmol，0.1當量)、NBS(4.04g，22.70mmol，1當量)及CCl4(35mL)。在油浴中在80℃下攪拌所得混合物隔夜。將反應物在真空下濃縮，且用水(20mL)淬滅，隨後用EtOAc(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×20mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5g，38%產率)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
步驟4：6-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置入2-胺基乙-1-醇(1.4 g，22.89mmol，2當量)於MeCN(20mL)中之溶液及K2CO3(4.74g，34.03mmol，3當量)。此後為在攪拌下逐滴添加5-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3g，11.34mmol，1當量)於MeCN(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5g，49%產率)。MS：(ES,m/z)：245[M+H]+。
步驟5：2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯
向20mL密封管中置入6-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(1g，4.09mmol，1當量)、K2CO3(1.103g，7.98mmol，2當量)、異丙醇(10mL)及CuI(156mg，0.82mmol，0.2當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。隨後將反應物用水(10mL)淬滅，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(148mg，14%產率)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
步驟6：4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯
向8mL小瓶中置入2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(30mg，0.13mmol，1當量)於CH2Cl2(1.5mL)中之溶液及Et3N(14mg，0.14mmol，1.1當量)。在0℃下攪拌所得混合物30min。此後為在0℃下在攪拌下逐滴添加1-異氰酸基-4-甲氧基苯(21mg，0.14mmol，1.1當量)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌4h，且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-40% EtOAc/pet.ether)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(42mg，86%產率)。MS：(ES,m/z)：386[M+H]+。
步驟7：N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
向8mL小瓶中置入4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯 基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(42mg，0.11mmol，1當量)、NH2OH(0.864g，120當量，50%水溶液)、1N NaOH水溶液(0.218mL，2當量)、THF/MeOH(2mL，4：1)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，隨後冷卻至0℃，且用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(17mg，32%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.23(s,1H),9.01(s,1H),8.42(s,1H),7.92-7.94(d,J=8Hz,1H),7.64-7.66(d,J=8Hz,1H),7.26-7.28(d,J=8Hz,1H),6.78-6.80(d,J=8Hz,1H),4.71(s,1H),4.33-4.35(t,J=4Hz,2H),3.89-3.90(t,J=4Hz,2H),3.34(s,3H)。MS：(ES,m/z)：359[M+H]+。
實例65-製備N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并 [3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯
向8mL小瓶中置入2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(30mg，0.13mmol，1當量)、CH2Cl2(2.5mL)及Et3N(14mg，0.14mmol，1.10當量)。在0℃下攪拌所得混合物30min。此後為在0℃下在攪拌下逐滴添加4-甲氧基苯-1-磺醯氯(26.18g，112mmol，1當量)。使混合物再在室溫下在攪拌下反應2h，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(57mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：407[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(57mg，0.14mmol，1當量)於THF/MeOH(2mL，4：1)中之溶液、NH2OH(1.11g，16.82mmol，120當量，50%水溶液)及1N NaOH水溶液(0.28mL，2當量)。在室溫下攪拌混合物1h。用6N HCl將溶液之pH 值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(13mg，19%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s,1H),9.01(s,1H),7.87-7.89(d,J=8Hz,1H),7.60-7.64(m,3H),6.99-7.01(d,J=8Hz,2H),4.54(s,2H),4.26-4.28(t,J=4Hz,2H),3.76(s,3H),3.62-3.63(t,J=8Hz,2H)。MS：(ES,m/z)：380[M+H]+。
實例66-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯
向8mL小瓶中置入2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(50mg，0.21mmol，1當 量)、4-甲氧基苯甲醛(30.25mg，0.22mmol，1.05當量)及CH2Cl2(1.5mL)。在室溫下攪拌所得混合物30min。隨後添加NaBH(OAc)3(449mg，2.12mmol，10當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-40% EtOAc/pet.ether)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(59mg，78%產率)。MS：(ES,m/z)：357[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向8mL小瓶中置入4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(63mg，0.18mmol，1當量)、NH2OH(1.4g，120當量，50%水溶液)、1N NaOH水溶液(0.35mL，2當量)及THF/MeOH(2mL，4：1)。在室溫下攪拌所得混合物1h。用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由Prep-HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min中5% B至95% B，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(33mg，42%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s,1H),10.60 (br s,1H),9.11(br s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.78(d,J=8Hz,1H),7.42(s,2H),7.01-7.03(d,J=8Hz,2H),4.28-4.69(m,7H),3.71-3.86(m,4H)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
實例67-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：2-羥基對苯二甲酸二甲酯
將2-羥基對苯二甲酸(5g，27.5mmol)於含有0.15mL濃H2SO4之MeOH(120mL)中回流。在22h之後，在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物再溶解於CH2Cl2中，且依序用水、NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由矽膠層析法(梯度：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到標題化合物(1.7g，31%產率)。
步驟2：2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)對苯二甲酸二甲酯
在室溫下向2-羥基對苯二甲酸二甲酯(0.7g，3.3mmol，1當量)於THF(8mL)中之懸浮液中添加(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.62mL，4.0mmol，1.2當量)及三苯基膦(1.4g，5.3mmol，1.6當量)。將混合物冷卻至0℃，且添加DEAD(0.84mL，5.3mmol，1.6當量)，且將所得混合物緩慢升溫達至室溫，且攪拌72h。將混合物濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(1.15g，定量產率)。
步驟3：2-(2-胺基乙氧基)對苯二甲酸二甲酯
將2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)對苯二甲酸二甲酯(1.18g，3.34mmol)與CH2Cl2(3mL)混合，且隨後在室溫下添加TFA(1.5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮，且與甲苯一起共蒸發數次。在於MeOH/Et2O中濕磨之後，獲得呈其TFA鹽形式之標題化合物(1.15g，定量產率)。
步驟4：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
將2-(2-胺基乙氧基)對苯二甲酸二甲酯(1.15g，3.3mmol)與甲苯(7mL)及Et3N(1.9mL，13.3mmol)混合，且在105℃下攪拌。在20h之後，將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(380mg，52%產率)。m.p.=149-150℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.0.2(d,J=8.25Hz,1H),7.87,(d,J=8.25Hz,1H),7.76(dd,J=8.25,1.65Hz,1H),7.25(d,J=8.25Hz,1H),6.73(br.s,1H),4.44-4(m,2H),3.93(s,3H),3.54-3.50(m,2H).MS：(APCI,m/z)：222[M+H]+。
步驟5：4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，8.14 mg，0.203mmol，1.5當量)至5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(30mg，0.136mmol，1當量)於DMF(1,4mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌溶液30分鐘。添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(57μL，0.407mmol，3當量)，且在50℃下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度20-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。
步驟6：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(46mg，0.136mmol，1當量)於MeOH(272μL)及THF(1mL)中之溶液中添加50重量%羥胺水溶液(167μL，2.72mmol，20當量)及2N NaOH水溶液(136μL，0.272mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物2h。將反應物用2N HCl酸化，且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸； 移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中10% B至70% B)純化殘餘物，得到標題化合物(22mg，47%經2個步驟)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.28(br s,1H),9.15(br s,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1 H),7.51(dd,J=8.1,1.6Hz,1 H),7.15-7.40(m,3 H),6.73-7.06(m,2 H),4.65(s,2 H),4.18(t,J=5.0Hz,2 H),3.68-3.76(m,3 H),3.46(t,J=5.1Hz,2 H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例68-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-羥基間苯二甲酸二甲酯
在250mL 3頸圓底燒瓶中，在氮氣吹掃下，將4-羥基間苯二甲酸(10.9g，0.06mol)溶解於MeOH(85mL)中。將硫酸(98%，8.5mL)置於加料漏斗中，且經25min逐滴添加，導致放熱至35℃。添加完成後，將反應物加熱至平緩回流，且維持28h。在移除熱源後，白色沈澱物開始形成。進一步在冰浴中冷卻燒瓶，且隨後藉由過濾來分離固體。將固體用冷異丙醇洗滌，且隨後用己烷洗滌，且隨後使其於過濾器上乾燥，提供呈白色固體狀之標題化合物(10.4g，82%產率)。
步驟2：4-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)間苯二甲酸二甲酯
在250mL 3頸圓底燒瓶中，在氮氣吹掃下，將4-羥基間苯二甲酸二甲酯(2.10g，0.01mol)溶解於MeCN(70mL)中。依序以單份方式添加18-冠-6醚(0.13g，5莫耳%)及碳酸鉀(1.5g，0.011mol)，用MeCN(10mL)洗入。以單份方式添加(2-溴乙基)胺基甲 酸第三丁酯(2.24g，0.01mol)，且用MeCN(5mL)洗入。使所得懸浮液在回流下加熱16h。移除熱，且將反應混合物於冰/丙酮浴中冷卻。藉由過濾移出固體，且用更多MeCN洗滌濾餅。將濾液直接預吸收至矽膠上，且藉由矽膠層析法(梯度15-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈琥珀色油狀之標題化合物，使其緩慢凝固(1.1g，31%產率)。
步驟3：5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯
在50mL圓底燒瓶中，將4-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)間苯二甲酸二甲酯(2.2g，6.2mmol)溶解於CH2Cl2(12mL)中。以單份方式添加TFA(4mL)，且攪拌所得溶液16h。在減壓下移除溶劑以提供油。添加且在減壓下移除甲苯五次。將所得固體懸浮於甲苯(40mL)中，且以單份方式添加Et3N(3.5mL，0.025mol)。在加熱至回流後，所有固體緩慢溶解以提供澄清溶液。再將反應物加熱16h，隨後分配於EtOAc與水之間。將有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由由2-丙醇再結晶而純化，得到呈淺米色固體狀之標題化合物(0.65g，47%產率)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.54-3.61(m,2H)3.90(s,3H)4.45-4.51(m,2H)7.04(d,J=8.53Hz,1H)7.42(br.s.,1H)8.07(dd,J=8.53,2.20Hz,1H)8.76(d,J=2.20Hz,1H)。
步驟4：4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯
添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，13mg，0.325mmol，1.5當量)至5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯(48mg，0.217mmol，1當量)於DMF(2.2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌溶液30分鐘。添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(33.5μL，0.239mmol，1.1當量)，且在50℃下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層，且將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度20-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg，45%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟5：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯(33mg，0.097mmol，1當量)於MeOH(152μL)及THF(608μL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，118μL，1.94mmol，20當量)及2N NaOH水溶液(97μL，0.194mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物3天。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中10% B至70% B)直接純化反應物，得到呈油狀之標題化合物(3.5mg，13%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.3(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.25(br d,J=7.3Hz,2 H),7.03(br d,J=8.5Hz,1 H),6.89(br d,J=8.5Hz,2 H),4.65(s,2 H),4.22(br s,2 H),3.71(s,3 H),3.48(br s,2 H)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]+。
實例69-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向在室溫下攪拌的4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5.2g，粗，18.3mmol)及2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(6.86g，54.9mmol)於DMF(15mL)中之溶液中逐滴添加DIEA(12.7mL，73.2mmol)。在5小時之後，將其用Et2O(120mL)稀釋，用水(3×80mL)及鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-100% EtOAc/己烷)純化褐色固體殘餘物，得到標題化合物(4.2g)。
步驟2：4-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向在室溫下攪拌的4-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4.2g，15mmol)於EtOAc/己烷(200mL，1：1)中之溶液中相繼添加二碳酸二-第三丁酯(3.4g，15.6mmol)及4-二甲胺基吡啶(50mg)。在室溫下攪拌反應物隔夜。TLC指示仍存在大量起始物質。添加更多二碳酸二-第三丁酯(2.0g，9.2mmol)，且再攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮其。藉由矽膠層析法(梯度0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.9g，70%產率經3個步驟)。
步驟3：3-胺基-4-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向4-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4.9g，12.8mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加10% Pd/C(2.5g)。將混合物用N2吹掃10min，且隨後在氫氣球下攪拌16h。經由矽藻土過濾混合物，且在減壓下蒸發濾液，得到呈淺綠色膠狀之標題化合物(4.0g，89%產率)。
步驟4：2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯- 4,8-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯
將3-胺基-4-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-苯甲酸甲酯(4.0g，13mmol)於無水甲苯(100mL)中之溶液在回流下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑之後，藉由矽膠層析法(梯度10-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.96g，27%產率)。
步驟5：2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯
向HCl於二噁烷(4M，30mL)中之溶液中添加2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4,8-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯(956mg，2.98mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。將固體沈澱物藉由過濾來收集，且在真空下在50℃下乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之其HCl鹽形式之標題化合物(745mg，97%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10 69(s,1H),10.17(s,1H),7.79(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),4.28(s,2H),3.88(s,3H),3.65(s,2H).MS：(APCI,m/z)：221[M-Cl]+。
步驟6：4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯
向2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(40mg，0.16mmol，1當量)及K2CO3(43mg，0.31mmol，2當量)於MeOH中之懸浮液中添加1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(76μL，0.49mmol，3當量)。在55℃下加熱所得混合物2天。將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層。將有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2，具有0.1%甲酸)純化此粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(14.4mg，26%產率)。MS：(ES,m/z)：355[M+H]+。
步驟7：N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯(14mg，0.041mmol，1當量)於MeOH/THF(1mL，1/4)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，212μL，3.5mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(40.6μL，0.081mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌2h，隨後用2N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物，且將經分離之有機層用鹽水洗滌，隨後經無水Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中2% B至50% B)純化此粗物質，得到標題化合物(7.1mg，49%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(br s,1H),10.06(s,1H),8.17(s,1H),7.42(s,1H).7.29-7.40(m,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),3.77-3.97(m,2H),3.68(s,3 H),3.27-3.33(m,2H),2.65(s,4H)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
實例70-製備4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：3-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向已用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中置入2-胺基乙酸甲酯(12g，135mmol，1.5當量)、3-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(12g，26mmol，1當量)、DIEA(32mL，3當量)及DMF(120mL)。在室溫下攪拌所得溶液12h。隨後藉由添加水淬滅反應物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得溶液，且用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層。將有機混合物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度1：10至1：1 EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.9g，66%產率)。MS：(ES,m/z)：283[M+H]+。
步驟2：3-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入3-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.7g，16.8mmol，1當量)、CH2Cl2(100mL)、二碳酸二-第三丁酯(4.4g，20.2mmol，1.2當量)及4-二甲胺基吡啶(82mg，0.67mmol，0.04當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(梯度1：10至1：1 EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.8g，44%產率)。MS：(ES,m/z)：283[M-Boc+H]+。
步驟3：4-胺基-3-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入3-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.8g，7.3mmol，1當量)、MeOH(30mL)及鈀/碳(280mg)。在H2氣球下在室溫下攪拌所得溶液18 h。過濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.9g，74%產率)。MS：(ES,m/z)：253[M-Boc+H]+。
步驟4：2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4,7-二甲酸4-(第三丁酯)7-甲酯
向已用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中置入4-胺基-3-(((第三丁氧羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.9g，7.5mmol，1當量)、THF(100mL)及氫化鈉(239mg，10mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。將反應混合物傾入水/冰中，且用EtOAc(3×150mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。使粗產物由乙醚再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5g，21%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.34-10.41(m,1H),7.76-7.79(m,2H),7.17-7.20(m,1H),4.27-4.53(m,4H),3.82(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,6H)。
步驟5：2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向已用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之500mL圓底燒瓶中置入2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4,7-二甲酸4-(第三丁酯)7-甲酯(12g，37mmol，1當量)及含4N HCl之二噁烷(360mL)。在室溫下攪拌所得溶液6h。將所得混合物在真空下濃縮，且用乙醚(300mL)洗滌，得到呈白色固體狀之HCl鹽形式之標題化合物(9.5g，99%產率)。MS：(ES,m/z)：221[M+H]+。
步驟6：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.195mmol，1當量)及K2CO3(56.5mg，0.41mmol，2.1當量)於MeCN(1mL)中之懸浮液中添加2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(68mg，0.41mmol，2.1當量)。在55℃下加熱所得混合物2天。將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層。將有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由矽膠層析法(梯度0-5% MeOH/CH2Cl2)純化此粗物質，得到呈黃色油狀 之標題化合物(54.5mg，80%產率)。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
步驟7：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(54mg，0.154mmol，1當量)於MeOH/THF(4：1，2mL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，996μL，16mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(15μL，0.31mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌2h，隨後用2N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物，且將經分離之有機層用鹽水洗滌，隨後經無水MgSO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由Prep-HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中2% B至50% B)純化此粗物質，得到標題化合物(10.7mg，19%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.40(br s,1H),11.12(br s,1H),10.24(s,1H),8.15(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.38-7.56(m,2H),7.07-7.16(m,3H),3.90(s,2H),3.87(s,2H),3.39(s,2H)。MS：(ES,m/z)：352[M+H]+。
實例71-製備N-羥基-2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮呯-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.39mmol，1當量)、(1-溴乙基)苯(79mg，0.43mmol，1.1當量)於MeCN(5mL)中之溶液及DIEA(252mg，1.95mmol，5當量)。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用H2O(30mL)稀釋，且用EtOAc(3×100mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110mg，87%產率)。
步驟2：N-羥基-2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置入2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(110mg，0.34mmol，1當量)於THF/MeOH(2.5mL，4：1)中之溶液、NH2OH(50%水溶液，1mL，60當量)、1N NaOH水溶液(0.5mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液6h。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：30mL/min；梯度：於8min中10% B至53% B；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(19mg，16%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.22(s,1H),10.60(s,1H),7.77-7.75(d,J=6.9Hz,2H),7.45-7.41(m,5H),7.16-7.13(d,J=8.4Hz,1H),4.16(s,3H)3.52-3.44(m,2H),1.55(s,3H)。MS：(ES,m/z)：326[M+H]+。
實例72-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯。
向2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(45mg，0.175mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(1.8mL)中之懸浮液中添加對茴香醛(32μL，0.263mmol，1.5當量)及Et3N(24μL，0.175mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物1h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg，0.438mmol，2.5當量)至反應混合物，且將其在室溫下攪拌隔夜。LCMS展示反應完成。將反應混合物分配於CH2Cl2與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶液。藉由矽膠層析法(梯10-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(47.8mg，80%產率)。MS：(ES,m/z)：341[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(47mg，0.138mmol，1當量)於MeOH/THF(1.4mL，1/4)中之溶液中添加50重量%羥胺水溶液(169μL，2.76mmol，20當量)及2N NaOH水溶液(138μL，0.276mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌2天，隨後用2N HCl酸化。濃縮混合物，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於7min中5% B至50% B)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(23mg，49%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(br s,1H),10.18(s,1H),8.11(s,1H),7.57-7.66(m,1H),7.53(s,1H),7.14-7.21(m,2H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.86(br d,J=8.5Hz,2H),3.65-3.75(m,5H),3.56(s,2H),3.22(s,2H)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
實例73-製備N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(35mg，0.136mmol，1當量)於THF(1.4mL)中之懸浮液中添加DIEA(83μL，0.477mmol，3.5當量)及4-甲氧基苯-1-磺醯氯(34mg，0.164mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。將溶液過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(52.7mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：391[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(49.4mg，0.127mmol，1當量)於MeOH/THF(1.3nL，1：4)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，155μL，2.53mmol，20當量)及2N NaOH水溶液(127μL，0.253mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物2天。用2N HCl將反應物酸化至pH 6，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：於7min中5% B至70% B)直接純化溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.3mg，13%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(br s,1H),10.17(s,1H),9.01(br s,1 H),7.48-764(m,4 H),6.79-7(m,3 H),4.45(s,2 H),4.06(s,2 H),3.77(s,3 H)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
實例74-製備N-羥基-2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
將2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(60mg，0.234mmol，1當量)、溴苯(0.025mL，0.234mmol，1當量)、第三丁醇鈉(29.2mg，0.304mmol，1.3當量)及XPhos-Pd-G3(10mg，0.012mmol，0.05當量)於1,4-二噁烷(2mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。將反應物分配於水與CH2Cl2之間。用CH2Cl2萃取經分離之水層，且濃縮經合併之有機層，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(11.9mg，17%產率)。MS：(ES,m/z)：297[M+H]+。
步驟2：N-羥基-2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(11.9mg，0.040mmol)於MeOH(125μL)及THF(500μL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，209μL，3.41mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(40μL，0.080mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌1h，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：於7min中5% B至85% B)直接純化，得到標題化合物(3.3mg，28%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.02(s,1 H),8.25(s,1 H),7.72-7.78(m,1 H),7.04-7.23(m,2 H),6.91-7.04(m,1 H),6.79(m,2 H),6.56-6.71(m,2 H),4.77(s,2 H),4.42(s,2 H)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
實例75-製備N-羥基-2-側氧基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向2mL反應小瓶中饋入2-側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸乙酯(11mg，0.05mmol)、碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯)(14mg，0.055mmol)、MeCN(500μL)及Et3N(41.8μL，0.3mmol)。將小瓶密封，且在室溫下震盪1h。在氮氣流下移除溶劑。添加DMA(500μL)及哌啶(純，29.6μL，0.3mmol)，且在室溫下震盪小瓶隔夜。將混合物用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×600μL)萃取。在氮氣流下乾燥經合併之有機層。添加THF/MeOH之溶劑混合物(3：1，180μL)至小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(1.3mg，7.8%產率)。MS：(ES,m/z)：333[M+H]+。
實例76-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(56.5mg，0.166mmol，1當量)於DMF(1.3mL)中之冷卻溶液中添加氫化鈉(10.6mg，0.266mmol，1.6當量)。在冷卻浴中攪拌15分鐘之後，移除所述浴，且在室溫下攪拌反應物15分鐘。添加碘甲烷(11.4μL，0.183mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。向反應混合物中添加NaHCO3飽和水溶液及水。用CH2Cl2萃取所得溶液，且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物(58mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：355[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(58mg，0.16mmol，1當量)於MeOH(300μL)及THF(1.2mL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，852 μL，13.9mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(164μL，0.327mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌2h，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：於7min中2% B至50% B)直接純化，得到標題化合物(10.3mg，17%產率經2個步驟)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(br s,1H),9.01(br s,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.62-7.65(m,1 H),7.38(d,J=8.5Hz,1 H),7.21(d,J=8.5Hz,2 H),6.85(d,J=8.5Hz,2 H),3.68(s,3 H),3.54(s,2 H),3.48(s,2 H),3.24(s,3 H)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
實例77-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(101mg，0.298mmol，1當量)於甲苯(3mL)中之懸浮液中添加硼烷-甲硫醚複合物(164μL，0.328mmol，1.1當量)。將混合物加熱至回流後持續5h，隨後冷卻至室溫。添加甲醇，且將反應物在室溫下攪拌10min，且隨後在回流下攪拌15min。將反應混合物濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度0-5% MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(83mg，85%產率)。MS：(ES,m/z)：327[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(83mg，0.254mmol，1當量)於MeOH(250μL)及THF(1mL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，1.33mL，21.6mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(254μL，0.509mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌3h，且藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：於7min中2% B至50% B)直接純化，得到標題化合物(11.3mg，14%產率)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(br s,1 H),7.52-7.61(m,2 H),7.41(br d,J=8.2Hz,2 H),7(d,J=8.2Hz,2 H),6.90(d,J=8.2Hz,1 H),4.20(br d,J=9.1Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.25-3.42(m,4 H)。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
實例78-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(60.7mg，0.186mmol，1當量)於MeCN(2mL)中之溶液中添加Cs2CO3(60.6mg，0.186mmol，1當量)及碘甲烷(0.014mL，0.223mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應物7h。添加水至反應物，且分離各層。用CH2Cl2萃取水層。將經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層 析法純化，得到標題化合物(34mg，54%產率)。MS：(ES,m/z)：341[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
向4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(34.1mg，0.100mmol，1當量)於MeOH(250μL)及THF(1mL)中之溶液中添加NH2OH(50%水溶液，522μL，8.51mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(100μL，0.2mmol，2當量)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：於8min中0% B至35% B；偵測器：UV 254、220nm)純化，得到標題化合物。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
實例79-製備2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲醯胺1,1-二氧化物
步驟1：4-溴-3-(N-(2-羥乙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入4-溴-3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(100mg，0.32mmol，1當量)、THF(2mL)、水(0.5mL)、氧化鎂(0.06g)及2-胺基乙-1-醇(22mg，0.36mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，在真空下濃縮。用H2O(50mL)稀釋殘餘物。將所得溶液用EtOAc(3×50mL)萃取，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(57mg，53%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：336[M-H]-。
步驟2：3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲酸甲酯1,1-二氧化物
向100mL圓底燒瓶中置入4-溴-3-(N-(2-羥乙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(350mg，1.03mmol，1當 量)、MeOH(2mL)、1-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)及甲醇鈉(70mg，1.30mmol，1.25當量)。在室溫下攪拌所得混合物1h。向以上混合物中添加CuI(16mg，0.08mmol，0.08當量)。在110℃下攪拌所得溶液隔夜。將所得混合物用H2O(30mL)洗滌，用CH2Cl2(2×30mL)萃取，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾固體。濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(EtOAc/pet.ether，1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(250mg，93%產率)。MS：(ES,m/z)：256[M-H]-。
步驟3：2-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲酸甲酯1,1-二氧化物
向100mL圓底燒瓶中置入3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲酸甲酯1,1-二氧化物(50mg，0.19mmol，1當量)、DMF(3mL)、氫化鈉(9mg，0.38mmol，1.9當量)、(溴甲基)苯(48mg，0.28mmol，1.4當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h，且隨後用H2O(20mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(2×40mL)萃取，用H2O(2×30mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(87mg)，其不經進一步純化即使用。
步驟4：2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲醯胺1,1-二氧化物
向100mL圓底燒瓶中置入2-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲酸甲酯1,1-二氧化物(87mg，0.25mmol，1當量)、THF(2mL)、MeOH(0.5mL)、1N NaOH水溶液(0.4mL)及NH2OH(50%水溶液，800mg，24.22mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1h。用1N HCl將溶液之pH值調節至3。藉由Prep-HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.3%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：於6min中18% B至59% B，於0.1min中達至100% B，保持0.9min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.6mg，11%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.18(d,1H),7.80-7.97(q,1H),7.39-7.30(m,6H),4.29-4.27(t,2H,J=4.0Hz),4.20(s,2H),3.56-3.54(t,2H,J=4.4Hz)。MS：(ES,m/z)：349[M+H]+。
實例80-製備N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於1,2-二氯乙烷中，150μL，30μmol)及三乙胺(純，10μL，71μmol)。添加1-異氰酸基-4-甲氧基苯(0.2M於二噁烷中，195μL，39μmol)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。將反應混合物用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(9.3mg，87%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
實例81-製備N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於1,2-二氯乙烷中，150μL，30μmol)及Et3N(純，10μL，71μmol)。添加4-甲氧基苯磺醯氯(0.2M於1,2-二氯乙烷中，195μL，39μmol)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。將反應混合物用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封， 且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(9.1mg，80%產率)。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
實例82-製備4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，200μL，40μmol)及2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，200μL，40μmol)。添加固體K2CO3(22mg，160μmol)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。將反應混合物用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶 液，125μL)及1N NaOH水溶液(75μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(9.8mg，72%產率)。MS：(ES,m/z)：339[M+H]+。
實例83-製備4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於1-丁醇中，200μL，40μmol)及2-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.2M於1-丁醇中，240μL，48μmol)。添加固體KH2PO4(21.8mg,160 μmol)，且將小瓶密封，且在110℃下震盪隔夜。在減壓下移除溶劑，且向殘餘物中添加鹽水(500μL)。用EtOAc(2×500μL)萃取混合物，且將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(7.0mg，54%產率)。MS：(ES,m/z)：325[M+H]+。
實例84-製備N-羥基-4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
步驟1：4-(4-異丙基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，30μmol)及5-異丙基吡啶甲醛(0.2M於1,2-二氯乙烷中，225μL，45μmol)。將小瓶密封，且在室溫下震盪1h。添加四乙醯氧基硼氫化鈉 (0.2M於1,2-二氯乙烷中，500μL，100μmol)，且在室溫下震盪小瓶隔夜。在減壓下移除一半體積之溶劑。將反應混合物用含1N NaOH之鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：N-羥基-4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-(4-異丙基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(1.6mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：355[M+H]+。
實例85-製備N-羥基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入三光氣(0.1M於MeCN中，200μL，20μmol)、2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於MeCN中，250μL，50μmol)及三乙胺(純，14μL，100μmol)。攪拌混合物20min。隨後向此混合物中添加2-甲基哌啶(純，24.8 mg，250μmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2h，之後將其用NaHCO3飽和水溶液(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：N-羥基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(7.1mg，42.6%產率)。MS：(ES,m/z)：334[M+H]+。
實例86-製備(S)-N8-羥基-N4,N4,3-三甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
步驟1：(S)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入二甲基胺甲醯氯(0.2M於二氯乙烷中，400μL，80μmol)、(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於二氯乙烷中，200μL，40μmol)及三乙胺(純，11μL，80μmol)。在室溫下攪拌反應物2h，之後將其用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：(S)-N8-羥基-N4,N4,3-三甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有(S)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘 物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物。MS：(ES,m/z)：294[M+H]+。
實例87-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
向2mL反應小瓶中饋入二甲基胺甲醯氯(0.2M於二氯乙烷中，400μL，80μmol)、(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於二氯乙烷中，150μL，30μmol)、三乙胺(純，12.5μL，90μmol)、Cu(OAc)2(150μL，0.4M於DMSO中，60μmol)及(3-(三氟甲基)苯基)酸(300μL，0.2M於二氯乙烷中，60μmol)。在室溫下攪拌反應物2天，之後在 真空下移除溶劑。將殘餘溶液用鹽水(500μL)及NH4OH(100μL)稀釋，隨後用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有(S)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(0.4mg，3.64%產率)。MS：(ES,m/z)：367[M+H]+。
實例88-製備(S)-4-(2-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(2-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
在N2下，向2mL反應小瓶中饋送入(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(0.2M於二噁烷中，150μL，30μmol)、1-溴-2-氯苯(0.2M於甲苯中，300μL，60μmol)、Xphos Pd G2(3μmol，24mg)及第三丁醇鈉(60μmol，5.7mg)，隨後將小瓶密封，且在微波中在150℃下加熱90min。在真空下移除溶劑。將殘餘溶液用鹽水(500μL)稀釋，且用EtOAc(2×500μL)萃取。將經合併之有機層在減壓下蒸發至乾燥。
步驟2：(S)-4-(2-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
添加THF/MeOH之混合溶劑(3：1，180μL)至含有(S)-4-(2-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯之小瓶，且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。相繼添加NH2OH(50%水溶液，125μL)及1N NaOH水溶液(85μL)，且將小瓶密封，且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DMSO (500μL)中，隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物(0.4mg，4.01%產率)。MS：(ES,m/z)：334[M+H]+。
實例89-活體外組蛋白脫乙醯基酶分析
使用電泳遷移率變動分析進行酶HDAC6分析。全長人類重組HDAC6蛋白質表現於桿狀病毒系統中且藉由親和性層析法純化。使酶促反應物以25μL之總體積組裝於384孔盤中包含以下之反應緩衝液中：100mM HEPES，pH 7.5，25mM KCl，0.1%牛血清白蛋白，0.01% Triton X-100，1% DMSO(來自化合物)，2μM螢光標記之肽受質及酶。以1nM之最終濃度添加酶。使用肽受質RHKK(Ac)-NH2。在間隔3×稀釋間隔之12個濃度下測試化合物。將陰性對照樣品(在不存在抑制劑下0%抑制)及陽性對照樣品(100%抑制)一式四份地組裝於各分析盤中。將反應物在25℃下培育，且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.05% SDS)淬滅。
在LabChip® 3000微流電泳儀器(Perkin Elmer/Caliper Life Sciences)上分析終止之分析盤。量測電泳分離之脫乙醯基化產物及受質肽的螢光強度。各樣品之活性測定為產物與總和之比率(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物肽之峰值高度，且S為受質肽之峰值高度。使用以下等式確定抑制%(Pinh)： Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)*100，其中PSRinh為在存在抑制劑下產物總和比率，PSR0%為在不存在抑制劑下平均產物總和比率，且PSR100%為在100%抑制對照樣品中平均產物總和比率。藉由使用XLfit 4軟體用4參數劑量響應模型擬合抑制%曲線來確定抑制劑之IC50值。
如下表45中所闡述，IC50值定義如下：IC500.1μM(+++)；IC50>0.1μM且0.5μM(++)；IC50>0.5μM(+)。
等效物
雖然已結合上述特定實施例描述本發明，但其許多替代方案、修改及其他變化將為一般熟習此項技術者顯而易見。所有此等替代方案、修改及變化意欲屬於本發明之精神及範疇內。

Claims (43)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1獨立地為CR1R2、NR3、O或C=O；X2及X4各自獨立地為CR1R2、C=O、S(O)或SO2；X3為CR1’R2’；其中X4、X2及X1不全部同時為CR1R2；Y1及Y4不鍵結至-C(O)NHOH且各自獨立地為N或CR1；Y2及Y3當不鍵結至-C(O)NHOH時各自獨立地為N或CR1，且Y2及Y3當鍵結至-C(O)NHOH時為C；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)O-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-或-S(O)NR3-，其中L經由羰基或磺醯基結合至環氮；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜 芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1或-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基取代；各R1及R2獨立地且在每次出現時為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或-(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之 雜原子的雜芳基或環烯基；或R1及R2當在不相鄰原子上時可組合形成橋接環烷基或雜環烷基；R1’及R2’獨立地且在每次出現時為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R1’及R2’可與其兩者所連接之碳原子組合以形成螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1’及R2’可與相鄰原子上之R1或R2組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基或環烯基；或R1’及R2’可與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接環烷基或雜環烷基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、 -C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基；或R3及R可與其所連接之氮原子組合以形成雜環，其中各雜環或雜芳基視情況經-R1、-R2、-R4、-OR4或-NR4R5取代；R5獨立地且在每次出現時為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自由N、S、P及O組成之群之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、 -S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；且n獨立地且在每次出現時為0至6之整數；且限制條件為當X2及X4均為C=O時，X1不為NR3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X4為CR1R2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA： 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或立體異構體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中X4為CR1R2。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中X1為NR3、O或C=O。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中X1為O。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中X1為O且X4為CR1R2。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化 合物具有式IA-1：
  9. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-2：
  10. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-3：
  11. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-4：
  12. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-5：
  13. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-6：
  14. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-7：
  15. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-8：
  16. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-9：
  17. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-10：
  18. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中所述化合物具有式IA-11：
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式IB 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體或立體異構體。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中X4為CR1R2。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中X1為NR3、O或C=O。
  22. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中X1為O。
  23. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中X1為O且X4為CR1R2。
  24. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中X1為N，X2為C=O，且X4為CR1R2。
  25. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中所述化合物具有式IB-1：
  26. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中所述化合物具有式IB-2：
  27. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中所述化合物具有式(IB-3)：
  28. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中所述化合物具有式IB-4：
  29. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中所述化合物具有式(IB-5)：
  30. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自由以下組成之群：4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(1-(環己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； 4-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(環己基甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；8-(羥基胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸4-甲氧基苯酯；8-(羥基胺甲醯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環己酯； N-羥基-4-(哌啶-1-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N8-羥基-N4-甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；4-環己基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(2-(二甲胺基)乙基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁 氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-2,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-3,3,4-三甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4] 噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶 并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-8-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫- 1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-8-甲醯胺1,1-二氧化物；2-苯甲基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4,5]噁噻氮呯-7-甲醯胺1,1-二氧化物；N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N7-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(噻唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-異丙氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(3-苯氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-苯氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-氰基苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(嘧啶-5-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(萘-1-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((2-(3-氟苯基)噁唑-4-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3-((二甲胺基)甲基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-苯甲基-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(4-異丙基苯甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3,5-二氟苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫- 1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(環丙基甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-((4,5-二甲基噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺； 4-(4-(第三丁氧基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；4-(4-(1H-吡咯-1-基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(萘-2-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((2-嗎啉基吡啶-4-基)甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(4-(噻唑-2-基)苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；N-羥基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；(R)-N8-羥基-2-異丙基-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺； (R)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-2-(甲氧基甲基)-N4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；N-羥基-4-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；N-羥基-4-苯基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1’-環丙烷]-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-3-乙基-N-羥基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(異吲哚啉-2-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(4-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(3-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸甲酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸異丙酯；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(甲磺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(乙磺醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4,N4,3-三甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺； (S)-N-羥基-3-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4-(2-甲氧基乙基)-N4,3-二甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-嗎啉基丙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-乙基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-異丙基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-異丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (S)-4-(環丙基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(4-氟苯甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環己基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-嗎啉基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(環戊基甲基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-環戊基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環戊酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環己酯；(S)-N8-羥基-N4,3-二甲基-N4-苯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺； (S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸乙酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸環丁酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸四氫-2H-哌喃-4-酯；(S)-8-(羥基胺甲醯基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸4-氟苯酯；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(鄰甲苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(異吲哚啉-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-4-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺； (S)-4-(4-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(2-氯苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(2-氟苯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N4-環己基-N8-羥基-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-N4,3-二甲基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(S)-N8-羥基-3-甲基-N4-(吡啶-4-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺； (S)-4-((1R,5R)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-((1S,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(S)-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；N-羥基-2-側氧基-4-(哌啶-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺。
  31. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自由以下組成之群：N8-羥基-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲醯胺；(R)-N-羥基-4-(嗎啉-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；(3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；及(S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺。
  32. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述之化合物及醫藥學上可接受之載 劑。
  33. 一種治療有需要之個體的與HDAC6調節相關之疾病之方法，其包括向所述個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述之化合物。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自身免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中所述癌症為皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌或腎癌。
  36. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中所述神經退化性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer’s)、亨廷頓氏病(Huntington’s)、帕金森氏病(Parkinson’s)、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。
  37. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中所述神經發育性病症為瑞特症候群(Rett syndrome)。
  38. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中所述發炎性或自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
  39. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中所述化 合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。
  40. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  41. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中所述化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  42. 一種如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述之化合物，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。
  43. 一種如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。
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