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TW201714883A - 雜環化合物 - Google Patents

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TW201714883A
TW201714883A TW104134002A TW104134002A TW201714883A TW 201714883 A TW201714883 A TW 201714883A TW 104134002 A TW104134002 A TW 104134002A TW 104134002 A TW104134002 A TW 104134002A TW 201714883 A TW201714883 A TW 201714883A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
optionally
aromatic heterocyclic
methyl
Prior art date
Application number
TW104134002A
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English (en)
Inventor
平山孝治
藤本潤
道格拉斯 羅伯特 蓋瑞
岡庭正格
平田泰啓
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
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Publication date
Application filed by 武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種具有CDK8/19抑制活性之雜環化合物。本發明提供一種如下式代表之化合物(其中各代號均如本文之定義)或其鹽。□

Description

雜環化合物
本發明係關於一種新穎化合物或其鹽，其具有對抗周期蛋白依賴型激酶(下文中簡稱為CDK)8及/或CDK19之抑制活性。本發明進一步關於一種含有該化合物或其鹽之醫藥，係用於預防或治療與CDK8及/或CDK19相關之疾病，例如癌症。
周期蛋白依賴型激酶(CDK)為經由與細胞周期蛋白形成複合物而活化之磷酸化酵素，並發現其為調節細胞週期之因子。已知人類之至少21種CDKs(CDK1至10、11A、11B、與12至20)。
已發現人類CDK8(GenBank登錄號：NM_001260)係與細胞周期蛋白C形成複合物之酵素，並且進一步磷酸化該RNA聚合酶羧基端區域等，且視為涉及轉錄調節作用之因子。人類CDK19(GenBank登錄號：NM_015076)為具有與人類CDK8之胺基酸序列約80%同一性之蛋白質。
專利文獻1暗示CDK8及/或CDK19抑制性化合物適用於治療或預防癌症之可能性。
專利文獻2至4揭示吡啶化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利公開案案號US2012/0071477
[專利文獻2]國際公開案案號WO2012/008549
[專利文獻3]國際公開案案號WO2013/040059
[專利文獻4]國際公開案案號WO2005/042488
本發明之目的係提供一種具有強力CDK8及/或CDK19抑制活性且適用為醫藥之化合物。
本發明人等已深入研究解決上述問題，並發現如下式代表之化合物具有CDK8及/或CDK19抑制活性，因而完成本發明。因此本發明如下所示：
[1]一種如下式代表之化合物或其鹽(本說明書中，該化合物或其鹽亦稱為“化合物(I)”)： 其中R1、R2及R3分別獨立代表氫原子或取代基；R4代表視需要經取代之芳香族雜環基； R5a及R6a分別獨立代表氫原子或取代基；R5b及R6b共同(i)形成雙鍵或(ii)與R5b及R6b所共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C3-4環烷基，或分別獨立代表氫原子或取代基；及R7與R8分別獨立代表氫原子或取代基，或與R7與R8所共同鍵結之氮原子共同形成視需要經取代之含氮雜環。
[2]如上述[1]所述之化合物或其鹽，其中，R1為氫原子。
[3]如上述[1]或[2]所述之化合物或其鹽，其中，R2為氫原子、鹵素原子、胺基或羥基。
[4]如上述[1]至[3]中任一者所述之化合物或其鹽，其中，R3為氫原子或鹵素原子。
[5]如上述[1]至[4]中任一者所述之化合物或其鹽，其中，R4為吡唑基，其視需要經選自下列(1)至(3)之1至3個取代基取代：(1)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6烷基，(2)經1至3個經鹵化之C3-10環烷基取代之C1-6烷基，及(3)C3-10環烷基。
[6]如上述[1]至[5]中任一者所述之化合物或其鹽，其中，R5a及R6a均為氫原子，及R5b及R6b共同形成雙鍵。
[7]如上述[1]至[6]中任一者所述之化合物或其鹽，其中，R7及R8其中一者為氫原子，另一者為(I)C6-14芳香基，其視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子，及(ii)C1-6烷基，其視需要具有選自下列(1)至(4)之1至3個取代基：(1)鹵素原子，(2)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自鹵素原子及C1-6烷氧基之1至3個取代基，(3)5-至14-員芳香族雜環基，及(4)7-至10-員橋聯雜環基；(II)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要經鹵化之C1-6烷基；或(III)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6烷基。
[8]如上述[1]所述之化合物或其鹽，其中，R1為氫原子；R2為氫原子、鹵素原子、胺基或羥基；R3為氫原子或鹵素原子；R4為5-至6-員單環芳香族雜環基或8-至14-員稠合多 環芳香族雜環基，其視需要經選自下列(1)至(11)之1至3個取代基取代：(1)具有1至7個鹵素原子之C1-6烷基，(2)經選自下列者之1至7個取代基取代之C1-6烷基，(i)羥基、(ii)胺基、(iii)C1-6烷氧基、(iv)視需要經鹵化之C3-10環烷基、(v)5-至14-員芳香族雜環基、(vi)3-至14-員非芳香族雜環基、(vii)C1-6烷氧基-羰基、及(viii)胺甲醯基，(3)C3-10環烷基，(4)C7-16芳烷基，其視需要經選自下列(i)至(iii)之1至7個取代基取代：(i)鹵素原子、(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基、及(iii)氰基，(5)3-至14-員非芳香族雜環基，(6)C1-6烷基-羰基，(7)C1-6烷氧基，(8)C1-6烷氧基-羰基，(9)胺甲醯基，(10)氰基， (11)鹵素原子；R5a及R6a分別獨立代表氫原子或C1-6烷基；R5b及R6b均為氫原子，或共同(i)形成雙鍵或(ii)與R5b及R6b所共同鍵結之碳原子共同形成C3-4環烷基；及R7及R8其中一者為氫原子，另一者為取代基，其中取代基為：(I)C6-14芳香基，其視需要具有選自下列(i)至(xvii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基，其視需要具有選自鹵素原子、C1-6烷氧基、單-或二-C1-6烷基-胺基及C3-10環烷基之1至3個取代基，(v)5-至14-員芳香族雜環氧基，(vi)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有1至5個鹵素原子，(vii)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有1至3個視需要經鹵化之C1-6烷基，(viii)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基，(ix)C1-6烷氧基-羰基，(x)胺甲醯基，(xi)C1-6烷基磺醯基，(xii)C1-6烷基-羰基胺基， (xiii)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，(xiv)C1-6烷基磺醯基胺基，(xv)胺磺醯基，(xvi)C3-10環烷基，(xvii)C1-6烷基，其視需要具有選自下列(1)至(10)之1至7個取代基：(1)鹵素原子，(2)氰基，(3)羥基，(4)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自視需要經羥基取代之C1-6烷基、鹵素原子、羥基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基及側氧基之1至5個取代基，(5)視需要經鹵化之C1-6烷氧基，(6)C1-6烷基磺醯基，(7)2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，(8)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有選自胺基及C1-6烷基之1至3個取代基，(9)7-至10-員橋聯雜環基，其視需要具有1至3個C1-6烷基，及(10)胺基，其視需要經選自下列(a)至(f)之取代基單-或二-取代：(a)C1-6烷基-羰基，(b)C1-6烷氧基-羰基， (c)C1-6烷基，其視需要具有選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基-羰基胺基、C1-6烷基-胺磺醯基及3-至14員非芳香族雜環基之1至5個取代基，(d)視需要經鹵化之C3-10環烷基，(e)5-至14-員芳香族雜環基，及(f)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自C1-6烷基及側氧基之1至3個取代基；(II)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有選自下列(i)至(iv)之1至3個取代基：(i)胺甲醯基，(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基，(iii)C3-10環烷基-C1-6烷基，及(iv)3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基；(III)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自下列(i)至(viii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子，(ii)側氧基，(iii)C1-6烷基，其視需要具有選自鹵素原子、羥基及C1-6烷氧基之1至5個取代基，(iv)視需要具有1至5個鹵素原子之C3-10環烷基-C1-6烷基，(v)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基， (vii)C3-10環烷基-羰基，及(viii)視需要具有1至3個C1-6烷基之3-至14-員非芳香族雜環基-羰基；(IV)C6-14芳香基-C3-10環烷基；(V)C7-16芳烷基，其視需要具有選自下列(i)至(iii)之1至3個取代基：(i)氰基，(ii)視需要經羥基取代之C1-6烷基，(iii)視需要經鹵化之C1-6烷氧基；(VI)5-至14-員芳香族雜環基-C1-6烷基；(VII)視需要具有1至3個C1-6烷基之3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基；或(VIII)二氫茚基或四氫萘基，其視需要具有選自C1-6烷基及側氧基之取代基。
[9]一種(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺或其鹽。
[10]一種(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺或其鹽。
[11]一種(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺或其鹽。
[12]一種(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶 -3-基)-N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺或其鹽。
[13]一種(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺或其鹽。
[14]一種包含如上述[1]至[13]中任一者所述之化合物或其鹽之醫藥。
[15]如上述[14]所述之醫藥，其中，該醫藥為CDK8及/或CDK19之抑制劑。
[16]如上述[14]或[15]所述之醫藥，其中，該醫藥為癌症之預防或治療劑。
[17]一種抑制哺乳動物之CDK8及/或CDK19之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之如上述[1]至[13]中任一項所述之化合物或其鹽。
[18]一種預防或治療哺乳動物之癌症之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之如上述[1]至[13]中任一項所述之化合物或其鹽。
[19]如上述[1]至[13]中任一項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療癌症。
[20]一種如上述[1]至[13]中任一項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造癌症之預防劑或治療劑。
本發明化合物或醫藥具有對抗CDK8及/或CDK19酵素活性之強力抑制活性。因此，本發明化合物或 醫藥可用為CDK8及/或CDK19抑制劑，適用於對抗可能受CDK8及/或CDK19影響之疾病，例如，作為癌症之預防或治療劑。
本發明化合物、其製法及其用途將詳細說明於下文中。
本說明書所使用各取代基之定義詳細說明如下。除非另有說明，否則各取代基之定義如下。
本說明書中，“鹵素原子”實例包括氟、氯、溴及碘。
本說明書中，“C1-6烷基”實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基。其具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
本說明書中，“C2-6烯基”實例包括乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
本說明書中，“C2-6炔基”實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
本說明書中，“C3-10環烷基”實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C3-10環烷基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。其具體例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
本說明書中，“C3-10環烯基”實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
本說明書中，“C6-14芳香基”實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
本說明書中，“C7-16芳烷基”實例包括苄基、苯乙基、萘基甲基及苯基丙基。
本說明書中，“C1-6烷氧基”實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷氧基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。其具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
本說明書中，“C3-10環烷基氧基”實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基及環辛基氧基。
本說明書中，“C1-6烷基硫基”實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基硫基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基硫基。其具體例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
本說明書中，“C1-6烷基-羰基”實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基-羰基。其具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、 三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
本說明書中，“C1-6烷氧基-羰基”實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基及己基氧基羰基。
本說明書中，“C6-14芳香基-羰基”實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
本說明書中，“C7-16芳烷基-羰基”實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。
本說明書中，“5-至14-員芳香族雜環基-羰基”實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
本說明書中，“3-至14-員非芳香族雜環基-羰基”實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
本說明書中，“單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基”實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
本說明書中，“單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基”實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
本說明書中，“C1-6烷基-磺醯基”實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
本說明書中，“視需要經鹵化之C1-6烷基-磺醯基”實例包括視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基-磺醯基。其具體例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺 醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
本說明書中，“C6-14芳香基-磺醯基”實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
本說明書中，“取代基”實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、醯基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之氫硫基(SH)及視需要經取代之矽基。
本說明書中，“烴基”(包括“視需要經取代之烴基”中之“烴基”)實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳香基及C7-16芳烷基。
本說明書中，“視需要經取代之烴基”實例包括視需要具有選自下列取代基群組A之取代基(群)之烴基。
[取代基群組A]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化之C1-6烷氧基， (7)C6-14芳香基氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)，(9)5-至14-員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳香族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基)，(12)C6-14芳香基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，(15)C6-14芳香基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，(16)5-至14-員芳香族雜環基-羰基氧基(例如，菸醯基氧基)，(17)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，(18)視需要經鹵化之C1-6烷基-磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳香基-磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)，(20)視需要經鹵化之C1-6烷基硫基，(21)5-至14-員芳香族雜環基， (22)3-至14-員非芳香族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳香基-羰基，(27)5-至14-員芳香族雜環基-羰基，(28)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳香基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)硫代胺甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳香基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化之C1-6烷基-磺醯基，(39)C6-14芳香基-磺醯基，(40)5-至14-員芳香族雜環基-磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)， (41)視需要經鹵化之C1-6烷基-亞磺醯基，(42)C6-14芳香基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳香族雜環基-亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單-或二-C6-14芳香基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5-至14-員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)，(49)甲醯基胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C6-14芳香基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(54)C7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如，苄基氧基羰基胺基)，(55)C1-6烷基-磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺 醯基胺基)，(56)C6-14芳香基-磺醯基胺基，其視需要經C1-6烷基取代(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化之C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳香基。
“視需要經取代之烴基”中上述取代基之數目為例如，1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數目為2個或更多個時，各取代基可相同或相異。
本說明書中，“雜環基”(包括“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”)實例包括(i)芳香族雜環基，(ii)非芳香族雜環基，及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，其中除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。
本說明書中，“芳香族雜環基”(包括“5-至14-員芳香族雜環基”)實例包括5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳香族雜環基，其中除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。
“芳香族雜環基”之較佳實例包括5-或6-員單環芳香族雜環基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、 嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；及8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳香族雜環基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三基、萘并[2,3-b]噻吩基、苯并氧雜硫雜環己烯基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基等。
本說明書中，“非芳香族雜環基”(包括“3-至14-員非芳香族雜環基”)實例包括3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環基，其中除了碳原子外，另分別包含選自氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。
“非芳香族雜環基”之較佳實例包括3-至8-員單環非芳香族雜環基，如氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑 啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基等；及9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環基，如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹唑啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫菲啶基、六氫啡噻基、六氫啡基、四氫酞基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡基、四氫硫呫噸基、八氫異喹啉基等。
本說明書中，“7-至10-員橋聯雜環基”之較佳實例包括喹寧環基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。
本說明書中，“含氮雜環基”實例包括包含至少一個氮原子作為環組成原子之“雜環基”。
本說明書中，“視需要經取代之雜環基”實例包括視需要具有選自上述取代基群組A之取代基(群)之雜環基。
該“視需要經取代之雜環基”中之取代基數目為例 如，1至3個。當取代基數目為2個或更多個時，各取代基可相同或相異。
本說明書中，“醯基”實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基及膦醯基，其分別視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳香族雜環基及3-至14-員非芳香族雜環基之1或2個取代基，其分別視需要具有選自鹵素原子、視需要經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基”。
“醯基”實例亦包括烴-磺醯基、雜環基-磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基-亞磺醯基。
此時，烴-磺醯基意指與烴基鍵結之磺醯基，雜環基-磺醯基意指與雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基鍵結之亞磺醯基，及雜環基-亞磺醯基意指與雜環基鍵結之亞磺醯基。
“醯基”之較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳香基氧-羰基(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲 醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、5-至14-員芳香族雜環基-硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺醯基、C1-6烷基-亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺醯基、C1-6烷基-磺醯基、C6-14芳香基-磺醯基、膦醯基及單-或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺基”實例包括胺基，其視需要具有“選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基-磺醯基及C6-14芳香基-磺醯基之1或2個取代基，其分別視需要具有選自取代基群組A之1至3個取代基”。
視需要經取代之胺基之較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如，甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙基胺基，環己基胺基)、單-或二-C6-14芳香基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視需要經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳香基-羰基胺基(例如，苄醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苄基羰基胺基)、單-或二-5-至14-員芳香族雜環基-羰基胺基(例如，菸醯基胺基、異菸醯基胺基)、單-或二-3-至14-員非芳香族雜環基-羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧基羰基胺基)、5-至14-員芳香族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基-磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳香基-磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳香基-羰基)胺基 (例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺甲醯基”實例包括胺甲醯基，其視需要具有“選自下列之1或2個取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。
視需要經取代之胺甲醯基之較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳香族雜環基-胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之硫代胺甲醯基”實例包括硫代胺甲醯基，其視需要具有“選自下列之1或2個取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14- 員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。
視需要經取代之硫代胺甲醯基之較佳實例包括硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，乙醯基硫代胺甲醯基、丙醯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳香基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，苄醯基硫代胺甲醯基)及5-至14-員芳香族雜環基-硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之胺磺醯基”實例包括胺磺醯基，其視需要具有“選自下列之1或2個取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族 雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。
視需要經取代之胺磺醯基之較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基，環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳香基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳香基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳香族雜環基-胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
本說明書中，“視需要經取代之羥基”實例包括羥基，其視需要具有“選自下列之取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基-羰基、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基-磺醯基及C6-14芳香基-磺醯基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。
視需要經取代之羥基之較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C6-14芳香基氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、特戊醯基氧基)、C6-14芳香基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5-至14-員芳香族雜環基-羰基氧基(例如，菸醯基氧基)、3-至14-員非芳香族雜環基-羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5-至14-員芳香族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苄基胺甲醯基氧基)、C1-6烷基-磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C6-14芳香基-磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
本說明書中，“視需要經取代之氫硫基”實例包括氫硫基，其視需要具有“選自下列之取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳香基-羰基及5-至14-員芳香族雜環基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”及鹵化氫硫基。
視需要經取代之氫硫基之較佳實例包括氫硫基 (-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷硫基(例如，環己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、特戊醯基硫基)、C6-14芳香基-羰硫基(例如，苄醯基硫基)、5-至14-員芳香族雜環硫基(例如，吡啶基硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
本說明書中，“視需要經取代之矽基”實例包括矽基，其視需要具有“選自下列之1至3個取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳香基及C7-16芳烷基，其分別視需要具有選自取代基群組A中之1至3個取代基”。
視需要經取代之矽基之較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
本說明書中，“C1-6伸烷基”實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-及-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
本說明書中，“C2-6伸烯基”實例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-及 -CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
本說明書中，“C2-6伸炔基”實例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
本說明書中，“烴環”實例包括C6-14芳香族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
本說明書中，“C6-14芳香族烴環”實例包括苯及萘。
本說明書中，“C3-10環烷”實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
本說明書中，“C3-10環烯”實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
本說明書中，“雜環”實例包括芳香族雜環及非芳香族雜環，其中除了碳原子外，另分別包含選自：氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。
本說明書中，“芳香族雜環”實例包括5-至14-員(較佳為5-至10-員)芳香族雜環，其中除了碳原子外，另分別包含選自：氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。“芳香族雜環”之較佳實例包括5-或6-員單環芳香族雜環，如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三等；及8-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳香族雜環，如苯 并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、啡噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡、啡噻、啡等。
本說明書中，“非芳香族雜環”實例包括3-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環，其中除了碳原子外，另分別包含選自：氮、硫及氧原子之1至4個雜原子作為環組成原子。“非芳香族雜環”之較佳實例包括3-至8-員單環非芳香族雜環，如氮雜環丙烷、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、唑啉、唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫哌喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫哌喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氧雜環辛烷、二氧雜環辛烷、氧雜環庚烷等；及9-至14-員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環，如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并 噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹唑啉、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環庚烯、四氫喹啉、四氫啡啶、六氫啡噻、六氫啡、四氫酞、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡、四氫硫呫噸、八氫異喹啉等。
本說明書中，“含氮雜環”實例包括包含至少一個氮原子作為環組成原子之“雜環”。
本說明書中，“9-至14員稠合多環非芳香族雜環基”亦包括二氫異吲哚基。
本說明書中，“7-至10員橋聯雜環基”亦包括8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
本說明書中，“含氮芳香族雜環基”實例進一步包括N-氧離子基-吡啶。
式(I)中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7及R8之較佳實例係如下所示。
R1較佳為氫原子。
R2較佳為氫原子、鹵素原子(特別係氯原子)、胺基或羥基；更佳為氫原子。
R3較佳為氫原子或鹵素原子(特別係氟原子)。
由R4代表之“視需要經取代之芳香族雜環基”之“芳香族雜環基”較佳為5-或6-員單環芳香族雜環基(特別係噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基)或8-至14-員稠合多環(特別係雙環)芳香族雜環基(苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吡咯并吡啶基或吲唑基)。其中，更佳為吡唑基(特別係4-吡唑基)。
R4較佳為5-或6-員單環芳香族雜環基(特別係噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基)或8-至14-員稠合多環(特別係雙環)芳香族雜環基(特別係苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吡咯并吡啶基或吲唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)至(11)之1至3個(特別係1或2個)取代基取代：(1)視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係視需要經鹵化之甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)，(2)C1-6烷基(特別係甲基或乙基)，其經選自下列之1至7個，較佳為1至5個，更佳為1個取代基取代：(i)羥基、(ii)胺基、(iii)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、(iv)視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基)、(v)5-至14-員芳香族雜環基(特別係5-至6-員單環芳香 族雜環基，較佳為吡啶基)、(vi)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係3-至8-員單環非芳香族雜環基，較佳為嗎啉基或氧雜環丁基)、(vii)C1-6烷氧基-羰基(特別係乙氧基羰基)、及(viii)胺甲醯基，(3)C3-10環烷基(特別係環丙基或環丁基)，(4)C7-16芳烷基(特別係苄基或苯乙基)，其視需要經選自下列(i)至(iii)之1至7個，較佳為1至5個取代基取代：(i)鹵素原子(特別係氟原子)、(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基)、及(iii)氰基，(5)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係3-至8-員單環非芳香族雜環基，較佳為氧雜環丁基、四氫吡喃基或哌啶基)，(6)C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(7)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)，(8)C1-6烷氧基-羰基(特別係乙氧基羰基)，(9)胺甲醯基，(10)氰基，及(11)鹵素原子(特別係氟原子)。
R4更佳為5-或6-員單環芳香族雜環基(特別係吡唑基或噻唑基)或8-至14-員稠合雙環芳香族雜環基(特別係苯并咪唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)至(3)之1至3個取代基取代：(1)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6 烷基(特別係甲基)，(2)經1至3個視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基或氟環丙基)取代之C1-6烷基，(3)C3-10環烷基(特別係環丙基)，及(4)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)。
R4進一步更佳為吡唑基(特別係4-吡唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)至(3)之1至3個取代基取代：(1)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係甲基)，(2)視需要經1至3個鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基)取代之C1-6烷基(特別係甲基)，及(3)C3-10環烷基(特別係環丙基)。
R4又進一步更佳為吡唑基(特別係4-吡唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)及(2)之1至3個取代基取代：(1)C1-6烷基(特別係甲基)，及(2)C3-10環烷基(特別係環丙基)。
R5a及R6a較佳為分別獨立代表氫原子或C1-6烷基(特別係甲基)。
R5a及R6a更佳為二者均為氫原子。
R5b及R6b較佳為二者均為氫原子或R5b及R6b共同(i)形成雙鍵或(ii)包括與其共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C3-4環烷基(特別係環丙基)。
R5b及R6b更佳為共同形成雙鍵。
R7與R8較佳為R7或R8其一為氫原子，且另一為取代基，其中取代基為(I)C6-14芳基(特別係苯基)，其視需要具有選自下列(i)至(xvii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟、氯或溴原子)，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基(特別係甲氧基或乙氧基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、單-或二-C1-6烷基-胺基(特別係二甲基胺基)及C3-10環烷基(特別係環丙基)之1至3個取代基，(v)5-至14-員芳香族雜環氧基(特別係吡啶基氧基)，(vi)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)，其視需要具有1至5個鹵素原子(特別係氟原子)，(vii)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吡唑基、吡啶基、二唑基或異唑基)，其視需要具有1至3個視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基)，(viii)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基(特別係嗎啉基羰基)，(ix)C1-6烷氧基-羰基(特別係甲氧基羰基)，(x)胺甲醯基， (xi)C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)，(xii)C1-6烷基-羰基胺基(特別係乙醯基胺基)，(xiii)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(特別係N-乙醯基-N-甲基胺基)，(xiv)C1-6烷基磺醯基胺基(特別係甲基磺醯基胺基)，(xv)胺磺醯基，(xvi)C3-10環烷基(特別係環丙基)，及(xvii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基)，其視需要具有選自下列(1)至(10)之1至7個(較佳為1至3個)取代基：(1)鹵素原子(特別係氟原子)，(2)氰基，(3)羥基，(4)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻唑基、唑啶基、嗎啉基、1,1-二氧基硫嗎啉基、哌基、哌啶基或六氫吡咯并[1,2-a]吡基)，其視需要具有選自視需要經羥基取代之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)、鹵素原子(特別係氟原子)、羥基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)及側氧基之1至5個取代基，(5)視需要經鹵化之C1-6烷氧基(特別係甲氧基或乙氧基)，(6)C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)，(7)2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基， (8)5-至14-員芳香族雜環基(特別係二唑基、吡唑基或咪唑基)，其視需要具有選自胺基及C1-6烷基(特別係甲基)之1至3個取代基，(9)視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之7-至10-員橋聯雜環基(特別係8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基或6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)，及(10)胺基，其視需要經選自下列(a)至(f)之取代基單-或二-取代：(a)C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(b)C1-6烷氧基-羰基(特別係第三丁氧基羰基)，(c)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或丙基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、氰基、羥基、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、羧基、C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)、C1-6烷基-羰基胺基(特別係乙醯基胺基)、C1-6烷基-胺磺醯基(特別係甲基胺磺醯基)及3-至14員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基)之1至5個取代基，(d)視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基或環丁基)，(e)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吡唑基)，及(f)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基、四氫呋喃基、哌啶基或1,1-二氧基四氫硫代吡喃基)，其視需 要具有選自C1-6烷基(特別係甲基)及側氧基之1至3個取代基；(II)5-至14-員芳香族雜環基(特別係噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、1,1-二氧基-1-苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基或異喹啉基)，其視需要具有選自下列(i)至(iv)之1至3個取代基：(i)胺甲醯基，(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)，(iii)C3-10環烷基-C1-6烷基(特別係環丙基甲基)，及(iv)3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係嗎啉基甲基)；(III)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫吲哚基或二氫異吲哚基)，其視需要具有選自下列(i)至(viii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，(ii)側氧基，(iii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或丙基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、羥基及C1-6烷氧基(特別係甲氧基)之1至5個取代基，(iv)視需要具有1至5個鹵素原子(特別係氟原子)之C3-10環烷基-C1-6烷基(特別係環丙基甲基)， (v)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(vi)C1-6烷氧基-羰基(特別係第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基-羰基(特別係環丙基羰基)，及視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之3-至14-員非芳香族雜環基-羰基(特別係氧雜環丁基羰基)；(IV)C6-14芳香基-C3-10環烷基(特別係苯基環丙基)；(V)C7-16芳烷基(特別係苄基)，其視需要具有選自下列(i)至(iii)之1至3個取代基：(i)氰基，(ii)視需要經羥基取代之C1-6烷基(特別係甲基)，及(iii)視需要經鹵化之C1-6烷氧基(別係甲氧基)；(VI)5-至14-員芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係苯并呋喃甲基)；(VII)視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係吡咯啶甲基或苯并二氧雜環戊烯基甲基)；或(VIII)二氫茚基或四氫萘基，其視需要具有選自C1-6烷基(特別係甲基)及側氧基之取代基。
更佳為，R7或R8其一為氫原子，且另一為(I)C6-14芳香基(特別係苯基)，視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，及(ii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或2-甲基丙基)，其視需要具有選自下列(1)至(4)之1至3個取代基： (1)鹵素原子(特別係氟原子)，(2)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基或嗎啉基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)及C1-6烷氧基(特別係甲氧基)之1至3個取代基，(3)5-至14-員芳香族雜環基(特別係咪唑基)，及(4)7-至10-員橋聯雜環基(特別係6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)；(II)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)；或(III)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係四氫異喹啉基或二氫異吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係乙基)。
又更佳，R7或R8其一為氫原子，且另一為(I)C6-14芳香基(特別係苯基)，視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，及(ii)C1-6烷基(特別係甲基)，其視需要具有下列(1)之1至3個取代基：(1)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基或嗎啉基)，其視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(A)鹵素原子(特別係氟原子)，及(B)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)；或 (II)9-至14-員稠合多環(特別係二或三環)非芳香族雜環基(特別係二氫異吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係乙基)。
化合物(I)之較佳具體例包括下列：
化合物(A)：
化合物(I)中R1為氫原子；R2為氫原子、鹵素原子(特別係氯原子)、胺基或羥基；R3為氫原子或鹵素原子(特別係氟原子)；R4為5-或6-員單環芳香族雜環基(特別係噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基)或8-至14-員稠合多環(特別係雙環)芳香族雜環基(特別係苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吡咯并吡啶基或吲唑基)，其視需要經選自下列(1)至(10)之1至3個(特別係1或2個)取代基取代：(1)視需要具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係視需要經鹵化之甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)，(2)C1-6烷基(特別係甲基或乙基)，其經選自下列之1至7個，較佳為1至5個，更佳為1個取代基取代：(i)羥基、(ii)胺基、 (iii)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、(iv)視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基)、(v)5-至14-員芳香族雜環基(特別係5-或6-員單環芳香族雜環基，較佳為吡啶基)、(vi)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係3-至8-員單環非芳香族雜環基，較佳為嗎啉基及氧雜環丁基)、(vii)C1-6烷氧基-羰基(特別係乙氧基羰基)、及(viii)胺甲醯基，(3)C3-10環烷基(特別係環丙基或環丁基)，(4)C7-16芳烷基(特別係苄基或苯乙基)，其視需要經選自下列(i)至(iii)之1至7個，較佳為1至5個取代基取代：(i)鹵素原子(特別係氟原子)、(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基)、及(iii)氰基，(5)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係3-至8-員單環非芳香族雜環基，較佳為氧雜環丁基、四氫吡喃基或哌啶基)，(6)C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(7)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)，(8)C1-6烷氧基-羰基(特別係乙氧基羰基)，(9)胺甲醯基，(10)氰基，及(11)鹵素原子(特別係氟原子)。
R5a及R6a為分別獨立代表氫原子或C1-6烷基(特別係甲基)； R5b及R6b為二者均為氫原子，或R5b及R6b共同(i)形成雙鍵或(ii)包括與其共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C3-4環烷基(特別係環丙烷)；R7或R8其一為氫原子，且另一為取代基，其中取代基為(I)C6-14芳基(特別係苯基)，其視需要具有選自下列(i)至(xvii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟、氯或溴原子)，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基(特別係甲氧基或乙氧基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、單-或二-C1-6烷基-胺基(特別係二甲基胺基)及C3-10環烷基(特別係環丙基)之1至3個取代基，(v)5-至14-員芳香族雜環氧基(特別係吡啶基氧基)，(vi)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基)，其視需要具有1至5個鹵素原子(特別係氟原子)，(vii)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吡唑基、吡啶基、二唑基或異唑基)，其視需要具有1至3個視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基)，(viii)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基(特別係嗎啉基羰基)，(ix)C1-6烷氧基-羰基(特別係甲氧基羰基)， (x)胺甲醯基，(xi)C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)，(xii)C1-6烷基-羰基胺基(特別係乙醯基胺基)，(xiii)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(特別係N-乙醯基-N-甲基胺基)，(xiv)C1-6烷基磺醯基胺基(特別係甲基磺醯基胺基)，(xv)胺磺醯基，(xvi)C3-10環烷基(特別係環丙基)，及(xvii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基)，其視需要具有選自下列(1)至(10)之1至7個(較佳為1至3個)取代基：(1)鹵素原子(特別係氟原子)，(2)氰基，(3)羥基，(4)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫噻唑基、唑啶基、嗎啉基、1,1-二氧基硫嗎啉基、哌基、哌啶基或六氫吡咯并[1,2-a]吡基)，其視需要具有選自視需要經羥基取代之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)、鹵素原子(特別係氟原子)、羥基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)及側氧基之1至5個取代基，(5)視需要經鹵化之C1-6烷氧基(特別係甲氧基或乙氧基)，(6)C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)，(7)2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3] 庚基，(8)5-至14-員芳香族雜環基(特別係二唑基、吡唑基或咪唑基)，其視需要具有選自胺基及C1-6烷基(特別係甲基)之1至3個取代基，(9)視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之7-至10-員橋聯雜環基(特別係8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基或6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)，及(10)胺基，其視需要經選自下列(a)至(f)之取代基單-或二-取代：(a)C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(b)C1-6烷氧基-羰基(特別係第三丁氧基羰基)，(c)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或丙基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、氰基、羥基、C1-6烷氧基(特別係甲氧基)、羧基、C1-6烷基磺醯基(特別係甲基磺醯基)、C1-6烷基-羰基胺基(特別係乙醯基胺基)、C1-6烷基-胺磺醯基(特別係甲基胺磺醯基)及3-至14員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基)之1至5個取代基，(d)視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基或環丁基)，(e)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吡唑基)，及(f)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氧雜環丁基、四 氫呋喃基、哌啶基或1,1-二氧基四氫硫代吡喃基)，其視需要具有選自C1-6烷基(特別係甲基)及側氧基之1至3個取代基；(II)5-至14-員芳香族雜環基(特別係噻吩基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、1,1-二氧基-1-苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基或異喹啉基)，其視需要具有選自下列(i)至(iv)之1至3個取代基：(i)胺甲醯基，(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)，(iii)C3-10環烷基-C1-6烷基(特別係環丙基甲基)，及(iv)3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係嗎啉基甲基)；(III)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫吲哚基或二氫異吲哚基)，其視需要具有選自下列(i)至(viii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，(ii)側氧基，(iii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或丙基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)、羥基及C1-6烷氧基(特別係甲氧基)之1至5個取代基，(iv)視需要具有1至5個鹵素原子(特別係氟原子)之 C3-10環烷基-C1-6烷基(特別係環丙基甲基)，(v)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基(特別係乙醯基)，(vi)C1-6烷氧基-羰基(特別係第三丁氧基羰基)，(vii)C3-10環烷基-羰基(特別係環丙基羰基)，及(viii)視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之3-至14-員非芳香族雜環基-羰基(特別係氧雜環丁基羰基)；(IV)C6-14芳香基-C3-10環烷基(特別係苯基環丙基)；(V)C7-16芳烷基(特別係苄基)，其視需要具有選自下列(i)至(iii)之1至3個取代基：(i)氰基，(ii)視需要經羥基取代之C1-6烷基(特別係甲基)，及(iii)視需要經鹵化之C1-6烷氧基(別係甲氧基)；(VI)5-至14-員芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係苯并呋喃甲基)；(VII)視需要具有1至3個C1-6烷基(特別係甲基)之3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基(特別係吡咯啶甲基或苯并二氧雜環戊烯基甲基)；或(VIII)二氫茚基或四氫萘基，其視需要具有選自C1-6烷基及側氧基(特別係甲基)之取代基。
化合物(B-p)：
化合物(A)中R2為氫原子；R4為5-或6-員單環芳香族雜環基(特別係吡唑基或噻唑基)或8-至14-員稠合雙環芳香族雜環基(特別係苯并咪 唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)至(4)之1至3個取代基取代：(1)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係甲基)，(2)經1至3個視需要經鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基或氟環丙基)取代之C1-6烷基(特別係甲基)，(3)C3-10環烷基(特別係環丙基)，及(4)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)；R5a及R6a各為氫原子；R5b及R6b共同形成雙鍵；以及R7或R8其一為氫原子，且另一為(I)C6-14芳香基(特別係苯基)，視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，及(ii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或2-甲基丙基)，其視需要具有選自下列(1)至(4)之1至3個取代基：(1)鹵素原子(特別係氟原子)，(2)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基或嗎啉基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)及C1-6烷氧基(特別係甲氧基)之1至3個取代基，(3)5-至14-員芳香族雜環基(特別係咪唑基)，及(4)7-至10-員橋聯雜環基(特別係6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)；(II)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吲哚基)，其視需要具 有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)；或(III)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係四氫異喹啉基或二氫異吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係乙基)。
化合物(B)：
化合物(A)中R2為氫原子；R4為吡唑基(特別係4-吡唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)至(3)之1至3個取代基取代：(1)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係甲基)，(2)視需要經1至3個鹵化之C3-10環烷基(特別係環丙基)取代之C1-6烷基(特別係甲基)，及(3)C3-10環烷基(特別係環丙基)；R5b及R6b共同形成雙鍵；R7或R8其一為氫原子，且另一為(I)C6-14芳香基(特別係苯基)，視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，及(ii)C1-6烷基(特別係甲基、乙基或2-甲基丙基)，其視需要具有選自下列(1)至(4)之1至3個取代基：(1)鹵素原子(特別係氟原子)， (2)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基或嗎啉基)，其視需要具有選自鹵素原子(特別係氟原子)及C1-6烷氧基(特別係甲氧基)之1至3個取代基，(3)5-至14-員芳香族雜環基(特別係咪唑基)，及(4)7-至10-員橋聯雜環基(特別係6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)；(II)5-至14-員芳香族雜環基(特別係吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要經鹵化之C1-6烷基(特別係甲基或乙基)；或(III)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係四氫異喹啉基或二氫異吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係乙基)。
化合物(C)：
化合物(B)中R4為吡唑基(特別係4-吡唑基)，其視需要經選自下列取代基(1)及(2)之1至3個取代基取代：(1)C1-6烷基(特別係甲基)，及(2)C3-10環烷基(特別係環丙基)；R7或R8其一為氫原子，且另一為(I)C6-14芳香基(特別係苯基)，視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子(特別係氟原子)，及(ii)C1-6烷基(特別係甲基)，其視需要具有下列(1)之1 至3個取代基：(1)3-至14-員非芳香族雜環基(特別係氮雜環丁基或嗎啉基)，其視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(A)鹵素原子(特別係氟原子)，及(B)C1-6烷氧基(特別係甲氧基)；或(II)9-至14-員稠合多環(特別係二或三環)非芳香族雜環基(特別係二氫異吲哚基)，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要具有1至3個鹵素原子(特別係氟原子)之C1-6烷基(特別係乙基)。
下述化合物如同本發明化合物，亦具有對抗CDK8及/或CDK19抑制活性，並且有用於作為醫藥用於預防或治療與CDK8及/或CDK19相關之疾病，包括癌症等。
其中各符號之定義如上述。
化合物(I)之鹽較佳為醫藥上可接受之鹽。此等鹽之實例包括與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽類、與無機酸之鹽類、與有機酸之鹽類及與鹼性或酸性胺基酸之鹽類。
與無機鹼之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽類，如鈉鹽及 鉀鹽等；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽及鎂鹽等；及鋁鹽及銨鹽。
與有機鹼之鹽類之較佳實例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基胺[參(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺、或N,N-二苄基乙二胺之鹽類。
與無機酸之鹽類之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之鹽類。
與有機酸之鹽類之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸之鹽類。
與鹼性胺基酸之鹽類之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸或鳥胺酸之鹽類。
與酸性胺基酸之鹽類之較佳實例包括與天冬胺酸或麩胺酸之鹽類。
製造本發明化合物之方法說明如下。
下列製法中各步驟所使用之起始物或試劑，及所得化合物均可分別形成鹽。此等鹽視為所指定化合物之等效物，如上文所說明本發明化合物之前述鹽類。
若各步驟所得化合物為游離化合物時，此化合物可採用本技術領域之已知方法轉化成所需鹽。另一方面，當各步驟所得之化合物為鹽時，此鹽可藉由本技術領域之已知方法轉化成游離態或另一種所需鹽。
各步驟所得之化合物可以其反應溶液形式或得到粗產物後用於下一個反應。或者，各步驟所得之化 合物可藉由分離途徑，如根據常法之濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾或層析等，從反應混合物中單離及/純化。
若各步驟之起始物或試劑化合物為市售者時，該市售產品可直接使用。
於各步驟之反應，除非另有說明，反應時間可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
於各步驟之反應，除非另有說明，反應溫度可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
於各步驟之反應，除非另有說明，壓力可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1atm至20atm，較佳為1atm至3atm。
於各步驟之反應，例如，可使用微波合成設備如微波合成儀(Biotage Initiator)。除非另有說明，反應溫度可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。除非另有說明，反應時間可隨所使用之試劑或溶劑變化，且通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
於各步驟之反應，除非另有說明，試劑之用量為受質之0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量。若使用試劑作為觸媒時，試劑之用量為受質之0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當試劑亦作 為反應溶劑使用時，試劑之用量即為溶劑量。
於反應之各步驟，除非另有說明，反應係不使用溶劑進行或藉由溶解或懸浮於適當溶劑中進行。可使用之溶劑之具體例包括實施例中說明之溶劑及下列該等溶劑：醇類，如甲醇、乙醇、第三丁醇及2-甲氧基乙醇；醚類，如乙醚、二苯基醚、四氫呋喃及1,2-二甲氧基乙烷；芳香族烴類，如氯苯、甲苯及二甲苯；飽和烴類，如環己烷及己烷；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺及N-甲基吡咯啶酮；鹵化烴類，如二氯甲烷及四氯化碳；腈類，如乙腈；亞碸類，如二甲亞碸；芳香族有機鹼類，如吡啶；酸酐類，如乙酸酐；有機酸類，如甲酸、乙酸及三氟乙酸；無機酸類，如鹽酸及硫酸；酯類，如乙酸乙酯；酮類，如丙酮及甲基乙基酮；及水。
可使用適當比例之其中兩種或更多種溶劑之混合物。
於使用鹼之各反應步驟，可使用之鹼類實例為實施例中說明者及下列該等鹼類：無機鹼類，氫氧化鈉及氫氧化鎂； 鹼性鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉；有機鹼類，如三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑及哌啶；金屬醇鹽類，如乙醇鈉及第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉；金屬胺化物，如胺化鈉、二異丙基胺化鋰及六甲基二矽烷胺化鋰；及有機鋰試劑，如正丁基鋰。
於使用酸或酸觸媒之各反應步驟，可使用之酸或酸觸媒實例為實施例中說明者及下列該等酸或酸觸媒：無機酸類，如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸及磷酸；有機酸類，如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸；及路易士酸類，如三氟化硼-乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅及無水氯化鐵。
除非另有說明，否則各反應步驟係依據實施例中指示之方法或本技術領域已知之標準方法進行，如該等記載於：第5版實驗化學講座，第13至19卷(日本化學會編)；新實驗化學講座，第14至15卷(日本化學會編)；Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory,2th Ed.Revised(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence Revised(東鄉秀雄著，講談社發行)；Organic Syntheses Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons股份有限公司發行)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory：A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著，Oxford University出版)；Comprehensive Heterocycle Chemistry III，第1至14卷(Elsevier Japan股份有限公司發行)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis，(富岡清堅譯，化學同人股份有限公司發行)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers股份有限公司，1989刊)等。
於各步驟中，官能基之保護或去保護反應均可依據實施例中說明之方法或本技術領域已知方法進行，例如，記載於Wiley-Interscience出版社，2007刊“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts等人著)；Thieme出版社，2004刊“Protecting Groups，第3版”(P.J.Kocienski著)等之方法。
醇類或類似物中之羥基或苯酚系羥基之保護基實例包括：如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚及四氫哌喃基醚之醚型保護基；如乙酸酯之羧酸酯型保護基；如甲磺酸酯之磺酸酯型保護基；及如碳酸第三丁基酯之碳酸酯型保護基。
醛類中羰基之保護基實例包括：如二甲基縮醛之縮醛型保護基；及如環狀1,3-二烷之環狀縮醛型保護基。
酮類中羰基之保護基實例包括：如二甲基縮酮之縮酮型保護基；如環狀1,3-二烷之環狀縮酮型保護基；如O-甲基肟之肟型保護基；及如N,N-二甲基腙之腙型保護基。
羧基之保護基實例包括：如甲基酯之酯型保護基；及如N,N-二甲基胺之胺型保護基。
硫醇之保護基實例包括：如苄基硫醚之醚型保護基；及如硫乙酸酯、硫碳酸酯及硫胺甲酸酯之酯型保護基。
胺基或芳香族雜環(如咪唑、吡咯或吲哚)之保護基實例包括：如胺甲酸苄基酯胺之甲酸酯型保護基；如乙醯胺醯胺型保護基；如N-三苯基甲基胺之烷基胺型保護基；及如甲磺醯胺之磺醯胺型保護基。
該等保護基可採用本技術領域已知方法去除，例如，使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、四丁基銨化氟、乙酸鈀、或三烷基矽基鹵化物(如三甲基矽基碘化物或三甲基矽基溴化物)之方法、或還原法。
於採用還原反應之各步驟中，可使用之還原劑實例包括：如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)、硼氫化鈉，及四甲基銨三乙醯氧基硼氫化物之金屬氫化物；如甲硼烷-四氫呋喃複合物之硼烷；雷尼(Raney)鎳；雷尼鈷；氫；及甲酸。若還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可使用採用如鈀-碳或林達氏(Lindlar's)觸媒等觸媒之方法。
於採用氧化反應之各步驟中，可使用之氧化劑實例包括：如間氯過苄酸(MCPBA)、過氧化氫及第三 丁基過氧化氫之過酸類；如過氯酸四丁基銨之過氯酸鹽；如氯酸鈉之氯酸鹽類；如亞氯酸鈉之亞氯酸鹽類；如過碘酸鈉之過碘酸鹽類；如碘氧苯(iodosylbenzene)之高價碘試劑；如二氧化錳及過錳酸鉀之錳試劑；如四乙酸鉛之鉛試劑；如氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)、二鉻酸吡啶鎓鹽(PDC)及強氏(Jones')試劑之鉻試劑；如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)鹵素試劑；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)。
於採用自由基環化反應之各步驟中，可使用之自由基引發劑實例包括：如偶氮雙異丁腈(AIBN)之偶氮化合物；如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)之水溶性自由基引發劑；存在於空氣或氧之三乙基硼；及苄醯基過氧化物。可使用之自由基引發劑實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷及二碘化釤。
於採用威特(Wittig)反應之各步驟中，可使用之威特試劑實例包括亞烷基正膦。該亞烷基正膦可採用本技術領域已知方法製造，例如，由鏻鹽及強鹼反應。
於採用豪尼-艾蒙斯(Horner-Emmons)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括如二甲基膦醯基乙酸甲酯及二乙基膦醯基乙酸乙酯之膦醯基乙酸酯類，及如鹼金屬氫化物及有機鋰化物之鹼類。
於採用弗立德-克拉弗特(Friedel-Crafts)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括路易士酸及醯基氯 或烷化劑(例如，烷基鹵化物、醇類及烯烴)。或者，可改用有機酸或無機酸替代路易士酸，並可改用如乙酸酐之酸酐替代醯基氯。
於採用芳香族親核性取代反應之各步驟中，可使用親核物(例如，胺或咪唑)及鹼(例如，鹼性鹽或有機鹼)作為試劑。
於使用碳陰離子之親核性加成反應、使用碳陰離子之親核性1,4-加成反應(米契爾(Michael)加成反應)、或使用碳陰離子之親核性取代反應之各步驟中，可用於產生碳陰離子之鹼類實例包括有機鋰試劑、金屬烷醇鹽、無機鹼類及有機鹼類。
於採用格林納(Grignard)反應之各步驟中，可使用之格林納試劑實例包括如苯基鎂溴化物之芳香基鎂鹵化物，及如甲基鎂溴化物之烷基鎂鹵化物。格林納試劑可採用本技術領域已知方法製備，例如，由烷基鹵化物或芳香基鹵化物及鎂金屬於作為溶劑之醚或四氫呋喃中反應。
於採用柯諾瓦諾格(Knoevenagel)縮合反應之各步驟中，可使用側接2個吸電子基團之活性亞甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙基酯或丙二腈)及鹼(例如，有機鹼類、金屬烷醇鹽或無機鹼類)作為試劑。
於採用菲斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應之各步驟中，可使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺)作為試劑。
於採用醇類、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應之各步驟中，可使用之疊氮化劑實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物及疊氮化鈉。例如，醇類進行疊氮化反應時，可採用使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸之方法，或類似方法。
於採用還原性胺化反應之各步驟中，可使用之還原劑實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫及甲酸。當受質為胺化合物時，可使用之羰基化合物實例包括對甲醛及如乙縮醛之醛類，及如環己酮之酮類。當受質為羰基化合物時，可使用之胺類實例包括如氨及甲基胺之一級胺類，及如二甲基胺之二級胺類。
於採用光延(Mitsunobu)反應之各步驟中，可使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)及偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD))及三苯基膦作為試劑。
於採用酯化、醯胺化或脲化反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括如醯基氯或醯基溴之醯基鹵化物，及如酸酐、活性酯類或硫酸酯之活化羧酸類。羧酸之活化劑實例包括：如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD)之碳化二亞胺縮合劑；如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)之三縮合劑；如1,1-羰基二咪唑(CDI)；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)之碳酸酯縮合劑；苯并三唑-1- 基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(Mukaiyama)試劑)；亞硫醯氯；如氯甲酸乙基酯之鹵甲酸低碳數烷基酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；及其組合。若使用碳化二亞胺縮合劑時，宜於反應添加如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)或二甲基胺基吡啶(DMAP)之添加劑。
於採用偶合反應之各步驟中，可使用之金屬觸媒實例包括如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物及乙酸鈀(II)之鈀化合物；如肆(三苯基膦)鎳(0)之鎳化合物；如參(三苯基膦)銠(III)氯化物之銠化合物；鈷化合物；如氧化銅及碘化亞銅(I)之銅化合物；及鉑化合物。亦宜在反應中添加鹼。此等鹼類實例包括無機鹼類及鹼性鹽類。
於採用硫羰基化反應之各步驟中，通常係使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。亦可改用如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜磷雜環丁烷-2,4-二硫醚(勞森(Lawesson)試劑)之具有1,3,2,4-二硫雜磷雜環丁烷-2,4-二硫醚結構之試劑替代五硫化二磷。
於採用沃爾-奇格(Wohl-Ziegler)反應之各步驟中，可使用之鹵化劑實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴及硫醯氯。可進一步添加自由基引發劑(如：熱、光、苄醯基過氧化物或 偶氮雙異丁腈)加速反應。
於採用羥基之鹵化反應之各步驟中，可使用之鹵化劑實例包括氫鹵酸或無機酸之酸鹵化物；其實例包括用於氯化反應之鹽酸、亞硫醯氯及磷醯氯，及用於溴化反應之48%氫溴酸。此外，亦可藉由三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等之反應，自醇得到烷基鹵化物之方法。或者，亦可採用一種透過涉及轉化醇形成磺酸酯，接著與鋰溴化物、鋰氯化物或碘化鈉反應之兩步驟反應合成烷基鹵化物之方法。
於採用阿布索夫(Arbuzov)反應之各步驟中，可使用之試劑實例包括如乙酸溴乙酯之烷基鹵化物，及如亞磷酸三乙基酯及亞磷酸三(異丙基)酯之亞磷酸酯類。
於採用碸-酯化反應之各步驟中，可使用之磺醯化劑實例包括甲磺醯基氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐及對甲苯磺酸酐。
於採用水解反應之各步驟中，可使用酸或鹼作為試劑。若進行第三丁基酯之酸水解反應時，可添加如甲酸、三乙基矽烷或類似之試劑，以還原性捕捉成為副產物之第三丁基陽離子。
於採用脫水反應之各步驟中，可使用之脫水劑實例包括硫酸、五氧化二磷、磷醯氯、N,N'-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁及聚磷酸。
於採用醇類、胺類或芳環中具有NH基之香 族雜環類(例如，咪唑及吡唑)之烷化反應之各步驟中，烷化劑之實例包括視需要經取代之烷基鹵化物(例如，碘甲烷)、具有視需要經取代之C1-6烷基磺醯基氧基作為脫離基之視需要經取代之烷基、具有視需要經C1-6烷基取代之C6-14芳香基磺醯基氧基之視需要經取代之烷基、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸。使用鹼之實例包括：有機鋰類、金屬醇鹽類、無機鹼類及有機鹼類。
於採用氟化反應之各步驟中，氟化劑之實例包括：DAST(三氟化二乙基胺基硫)及三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫。
於採用偶合反應之各步驟中，偶合反應之實例包括鈴木(Suzuki)偶合法、史迪爾(Stille)偶合法、布赫瓦德(Buchwald)偶合法、根岸(Negishi)偶合法、赫克(Heck)反應及使用氰化銅或氰化鋅之氰化反應。該等偶合反應所使用之試劑，如：金屬觸媒、膦配體及鹼，可為上述試劑或該等用於本技術領域已知方法[例如，J.F.Hartwig,S.Shekhar,Q.Shen,F.Barrios-Landeros,The Chemistry of Anilines,Z.Rappoport,Ed.,Wiley-Interscience,New York(2007)；L.Jiang,S.L.Buchwald,Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，第2版，A.de Meijere,F.Diederich,Ed.,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2004)；J.F.Hartwig,Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,A.de Meijere,F.Diederich,Ed.,Wiley,New York(2002)；及J.F.Hartwig,Modern Amination Methods,A.Ricci, Ed.,Wiley-VCH,Weinheim,(2000)中說明之方法]或與該等之等效法。
於各步驟中可使用之脫離基實例包括鹵素原子(例如，氟、氯、溴或碘原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C6-14芳香基氧基(例如，苯氧基)、視需要經取代之醯基-氧基(例如，乙醯基氧基及苄醯基氧基)、視需要經取代之C1-6烷氧基磺醯基氧基(例如，甲氧基磺醯基氧基)、視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯基-氧基(例如，甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氯甲磺醯基氧基及三氟甲磺醯基氧基(三氟甲磺酸根))及視需要經取代之C6-14芳香基-磺醯基氧基[其實例包括C6-14芳香基-磺醯基氧基，其分別視需要具有選自C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基及己基氧基)及硝基之1至3個取代基，特別係苯磺醯基氧基、間硝基苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基及萘基磺醯基氧基]。
製造化合物(I)之方法說明如下。
除非另有說明，下列反應圖中各符號代表如上述相同之定義。除非另外提出明確製法，各起始化合物(特別係下述之化合物(2a)、(4a)、(3)、(6)、(7a)、(8a)、(9)、(10)、(11)、(13)、(14)及(15))係容易於市售品得到或可採用本技術領域已知之方法或其等效方法而製得。
[製法1]
化合物(I)可由例如化合物(2a)或(4a)依據下列示於反應流程圖1之方法或其等效法製得。
於反應流程圖中，X1為上述脫離基。
於反應流程圖中，化合物(6)為硼酸衍生物、錫烷基衍生物或如咪唑之親核劑。
其他符號如上述定義。
若化合物(6)為硼酸衍生物或錫烷基衍生物時，X2之實例包括氧硼基(例如， )、視需要經取代之C1-6烷基錫烷基(如三甲基錫烷基或正丁基錫烷基)及視需要經取代之C2-6烯基錫烷基。
於此例，化合物(I)可藉由使化合物(6)與化合物(5)進行偶合反應而製得。
若化合物(6)為如咪唑之親核劑時，化合物(I)可藉由使化合物(6)與化合物(5)進行芳香族親核性取代反應製得。
於反應流程圖中，化合物(2a)或(4a)可由例如化合物(7a)或(8a)依據下列示於反應流程圖2之方法或其等效法製得。
於反應流程圖中，R9為視需要經取代之C1-6烷基。
其他符號如上述定義。
化合物(7b)或(8b)，為化合物(7a)或(8a)其中之R5b及R6b共同形成雙鍵；化合物(7c)或(8c)，為化合物(7a) 或(8a)其中之R5b及R6b各為氫原子；化合物(7d)或(8d)，為化合物(7a)或(8a)其中之R5b及R6b與其共同鍵結碳原子共同形成環丙基，亦可依據下列示於反應流程圖3之方法或其等效法製得。
使用於反應流程圖之還原反應之試劑實例包括上述試劑以及苯磺醯肼。
於偶極體存在下，化合物(7b)或(8b)可藉由進行科里-柴可夫斯基(Corey-Chaykovsky)反應而製得化合物(7d)或(8d)。
偶極體之實例包括二甲基亞甲基鋶及二甲基亞甲基氧化鋶。
偶極體可依據本技術領域已知方法[例如， 記載於期刊American Chemical Society,87,1353,(1985)之方法]或其等效法製得。
化合物(7b)可由例如化合物(8b)、(10)或(14)依據下列示於反應流程圖4之方法或其等效法製得。
於反應流程圖，X3為氧硼基(例如， )、視需要經取代之C1-6烷基錫烷基(如三甲基錫烷基或正丁基錫烷基)及視需要經取代之C2-6烯基錫烷基。
於反應流程圖中，X4及X5分別為上述脫離 基。
其他符號如上述定義。
化合物(12)可藉由使用化合物(10)進行偶合反應製得。
因此，化合物(12)可藉由使X1為脫離基(例如氯原子)之化合物(8b)與有機金屬試劑(例如六丁基二錫)或有機硼酸/有機硼酸酯試劑(例如雙硼酸頻哪醇酯)反應製得。
該反應可於鹼或如鋰鹽之無機鹽存在下進行。
此外，該反應可於金屬複合物(例如，二氯化[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)-二氯甲烷複合物、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II))存在下進行。
化合物(12)亦可依據本領域已知其他方法製得。
[製法2]
化合物(Ib)，為式(I)之R8為視需要經取代之C6-14芳香基或視需要經取代之5-至14-員芳香族雜環基之化合物，亦可依據下列示於反應流程圖5之方法或其等效法製得。
於反應流程圖中，環A為視需要經取代之C6-14芳香族烴環或視需要經取代之5-至14-員芳香族雜環。
於反應流程圖中，X6為上述脫離基。
其他符號如上述定義。
於反應流程圖5，化合物(Ia)亦可依據上述示於反應流程圖1之方法製得。
與化合物(I)相關之其他化合物，其中R7為視需要經取代之C6-14芳香基或視需要經取代之5-至14-員芳香族雜環基，亦可依據反應流程圖5製得。
包括在本發明範圍之化合物亦可進一步使式(I)之化合物(例如由上述方法得到之化合物(I)、(Ia)或(Ib))依據應用本技術領域已知方法，導入取代基或官能基轉化而得到。
此外，依起始化合物中之取代基型態，依據上述製法製得之化合物可使用於本技術領域已知途徑中作為起始物，而產生具有不同取代基之起始化合物。
該等反應所得產物之化合物(I)可製成單一化合物或混合物。
若化合物(I)由異構物如光學異構物、立體異構物、位置異構物或旋轉異構物組成時，各異構物及其混合物均包括於化合物(I)定義內。
例如，若化合物(I)由光學異構物組成時，由消旋物解析得到之光學異構物亦包括於化合物(I)之定義內。該等異構物各分別可依本技術領域已知之合成或分 離法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法及再結晶法)，而以單一產物獲得。
此外，若化合物(I)由立體異構物組成時，該等個別異構物或其混合物均包括於本發明範圍內。
當發生異構體形成時，針對化合物(I)之立體異構物(E，Z體)可藉由例如萃取、再結晶、蒸餾或層析法等通常分離方法進行單離及純化。依此法可產生純化合物。此外，可依據記載於新實驗化學講座14(日本化學會編)，第251至253頁；第4版實驗化學講座19(日本化學會編)，第273至274頁之方法或其等效方法，並藉由加熱、酸觸媒、過渡金屬錯合物、金屬觸媒、自由基起始劑、光照射或強鹼觸媒等而進行雙鍵之異構化，以得到對應之純異構體。
化合物(I)可為結晶，且單一結晶型及結晶型混合物均包括於化合物(I)之定義。該等結晶可依據應用本技術領域已知之結晶方法結晶製得。
此外，化合物(I)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。此時，該共結晶及共結晶鹽係指於室溫，由兩種或更多種分別具有不同物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性及安定性)之特定物質所組成之結晶物質。該共結晶及共結晶鹽可依本技術領域已知之共結晶法製得。
化合物(I)之共結晶或共結晶鹽中之抗衡分子實例可包括酸類(例如，羧酸、磷酸、糖酸及磺酸類)、 醯胺類、脲類、鹼類、麥芽酚類及胺基酸類。
上述羧酸之較佳實例包括富馬酸、檸檬酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、葡萄糖酸、乙酸、苄酸、龍膽酸、水楊酸及馬尿酸。
上述糖酸之較佳實例包括抗壞血酸。
上述磺酸之佳實例包括2-萘磺酸、10-樟腦磺酸及甲磺酸。
上述醯胺類之較佳實例包括菸醯胺、苄醯胺、乳醯胺、甘醇醯胺及糖精。
上述鹼類之較佳實例包括三羥甲基甲胺及甲基葡胺。
上述麥芽酚類之較佳實例包括乙基麥芽酚。
上述胺基酸之較佳實例包括酪胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、精胺酸、離胺酸、脯胺酸、色胺酸、纈胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、天冬醯胺、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯基丙胺酸、麩醯胺及組胺酸。
化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。
化合物(I)可標記同位素(例如，2H、3H、11C、14C、35S、125I)等。可採用經同位素標記或取代之化合物(I)例如，作為於發射正子之電腦斷層攝影術(PET)之追蹤劑(PET追蹤劑)，且適用於醫學診斷領域等。
化合物(I)可為前藥。
化合物(I)之前藥係指一種可於活體內生理條件下，受到酵素、胃酸等反應轉化成化合物(I)之化合物，例如藉由 酵素之氧化、還原、水解等反應轉化成化合物(I)之化合物；或經胃酸等水解轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥包括：由化合物(I)中之胺基經醯化、烷基化或磷酸化得到之化合物(例如，化合物(I)中之胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧甲基化或第三丁基化之化合物)；由化合物(I)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或二羥硼酸化得到之化合物(例如，化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯化基、富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化之化合物)；由化合物(I)中之羧基經過酯化或醯胺化製得之化合物(例如，化合物(I)中之羧基經乙酯化、苯基酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、特戊醯基氧甲酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化或甲基醯胺化之化合物)。該等化合物可由化合物(I)依據本技術領域已知之方法製得。
化合物(I)之前藥亦可以廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計第163至198頁中說明之生理條件轉化成化合物(I)。
化合物(I)或其前藥(本說明書中，有時候簡稱“本發明化合物”)具有CDK8及/或CDK19抑制活性，適用為癌症之預防或治療劑、癌症生長抑制劑、癌症轉移 抑制劑、細胞凋亡促進劑等。
本發明化合物可用於預防或治療於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子及人類)中之與CDK8及/或CDK19相關之疾病。
本發明化合物具有優異之膜通透性，並可在低劑量下提供效力，因此使其成為癌症等之優異預防或治療劑而具有降低的不良反應。本發明化合物於效力、藥物動力學(例如，吸收性、分佈性、代謝性及排泄性)、溶解性(例如，水溶解性)、與其他醫藥之交互作用(例如，藥物代謝酵素之抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性及中樞毒性)及安定性(例如，化學安定性及對抗酵素之安定性)上展現優異性質，因此適用為醫藥。
可採用本發明化合物之癌症實例包括結腸直腸癌(例如，結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉性結腸直腸癌及胃腸基質腫瘤)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌及惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰臟癌(例如，胰管癌及胰臟內分泌腫瘤)、喉癌、喉頭之癌症、食道癌、胃癌(例如，乳頭狀腺癌、黏液性腺癌及腺鱗狀癌)、十二指腸癌症、小腸癌症、乳癌(例如，侵入性乳管癌、非侵入性乳管癌及發炎性乳癌)、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤及卵巢低度潛在惡性腫瘤)、睪丸腫瘤、攝護腺癌(例如，激素依存性攝護腺癌症、非激素依存性攝護腺癌及去勢抵抗 性攝護腺癌)、肝癌(例如，肝細胞癌、原發性肝癌及肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如，髓質甲狀腺癌)、腎癌(例如，腎細胞癌及腎盂及尿管之移形細胞癌)、子宮癌(例如，子宮內膜癌、子宮頸癌、子宮體癌及子宮肉瘤)、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤(例如，髓母細胞瘤、膠質瘤、松果體星狀細胞瘤、毛髮狀星狀細胞瘤、彌漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞及垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如，基底細胞瘤及惡性黑色素瘤)、肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤及梭細胞肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血癌(例如，多發性骨髓瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、惡性淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin)症及慢性骨髓增生性疾病)及未知之原發性癌症。
該等癌症中，本發明化合物特別有效於對抗結腸直腸癌、胰臟癌、攝護腺癌、肉瘤及血癌(例如，多發性骨髓瘤及白血病(例如，急性骨髓性白血病))。
本發明化合物可作為醫藥經口或非經腸投予哺乳動物(較佳為人類)，其可單獨或與醫藥上可接受載劑之混合物。
包含本發明化合物之醫藥(亦稱為“本發明醫藥”)詳細說明如下。本發明醫藥之劑型實例包括口服製劑，如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口含錠及口中崩解錠)、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊(包括軟膠囊及微膠囊)、糖漿劑、乳液、懸浮液及膜劑(例如，口服崩解膜劑及應用至口腔黏膜之貼片膜劑)。本發明醫藥之其他劑型實例包括非經腸製 劑，如注射劑、輸液、穿皮式製劑(例如，離子電滲療法皮膚製劑)、栓劑、油膏、經鼻式製劑、經肺式製劑及滴眼劑。或者，本發明醫藥可為調控釋放製劑，如快速釋放製劑或持續釋放製劑(包括持續釋放微膠囊)。
本發明醫藥可採用製藥技術領域常用之該領域已知製法製造(例如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)說明之方法)。必要時，本發明醫藥可包含適量之製藥技術領域常用之添加劑，如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、防腐劑、香料、調味劑、安定劑及黏度改質劑。
上述醫藥上可接受之載劑實例包括此等添加劑。
例如，錠劑可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等製造。丸劑及粒劑可使用賦形劑、結合劑及崩解劑製造。粉劑及膠囊可使用賦形劑等製造。糖漿劑可使用甜味劑等製造。乳液或懸浮液可使用懸浮劑、表面活性劑、乳化劑等製造。
賦形劑實例包括乳糖、蔗糖(saccharose)、葡萄糖、澱粉、蔗糖(sucrose)、微晶纖維素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣及硫酸鈣。
結合劑實例包括含5至10wt%(重量%)澱粉糊、10至20wt%阿拉伯膠或明膠、1至5wt%黃蓍膠、羧甲基纖維素、藻酸鈉溶液或甘油之溶液。
崩解劑實例包括澱粉及碳酸鈣。
潤滑劑實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣及淨化 滑石。
甜味劑實例包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油及單純糖漿。
表面活性劑實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、山梨糖醇酐單脂肪酸酯及硬脂酸聚乙二醇40(polyoxyl 40 stearate)。
懸浮劑實例包括阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及皂土。
乳化劑實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠及聚山梨酸酯80。
若本發明醫藥為例如，錠劑型時，該等錠劑可依據於本技術領域已知之方法，其係於本發明化合物中添加，例如，賦形劑(例如，乳糖、蔗糖(saccharose)、澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、碳酸鈣)、結合劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基纖維素)、或潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)，並採用壓縮模塑混合物後，若需要可為了遮蔽味道、腸溶性質或持久性等目的，採用本技術領域已知之方法包覆包衣。例如，可使用羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(製造商德國Rohm GmbH，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)及染劑(例如，紅色氧化鐵、二氧化鈦)作為包衣劑進行包覆。
上述可注射製劑包括靜脈內注射及皮下注射、皮內注射、肌內注射、腹膜內注射、點滴注射等。
該等注射劑可採用本技術領域已知之方法製備，亦即將本發明化合物於無菌水溶液或油性液體中溶解、懸浮或乳化。水溶液實例包括含有葡萄糖或外加輔劑(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化鈉)之生理食鹽水及等張性溶液。水溶液可包含適當溶解劑，例如，醇類(例如，乙醇)、多元醇類(例如，丙二醇、聚乙二醇)，或非離子性表面活性劑(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)。油性液體實例包括芝麻油及大豆油。該油性液體可包含適當溶解劑。溶解劑實例包括苄酸苄基酯及苄基醇。該注射劑可進一步補充緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝溶液、乙酸鈉緩衝溶液)、舒緩劑(例如，氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride))、安定劑(例如，人類血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐劑(例如，苄基醇、苯酚)或類似物。製備好之注射液通常充填於安瓿。
本發明醫藥中之本發明化合物含量係隨製劑型式而異，且通常相對於總製劑係約0.01至約100wt%，較佳為約2至約85wt%，更佳為約5至約70wt%。
本發明醫藥中之添加劑含量係隨製劑型式而異，且通常相對於總製劑係約1至約99.9wt%，較佳為約10至約90wt%。
本發明化合物安定且具有低毒性，因此可以安全使用。本發明化合物之日劑量隨患者之病症及體 重、化合物型態、投藥途徑等而異。例如，對患者採經口投藥且目的為治療癌症時，成人(體重：約60kg)日劑量中之本發明化合物為約1至約1000mg，較佳為約3至約300mg，更佳為約10至約200mg，其可一次投藥或以2或3份投藥。
若非經腸式投藥時，本發明化合物通常以溶液型式投藥(例如，注射液)。本發明化合物之單一劑量依接受者、目標器官、適應症、投藥方法等而異。例如，本發明化合物較佳為經靜脈內注射投藥，通常每公斤體重為約0.01至約100mg，較佳為約0.01至約50mg，更佳為約0.01至約20mg。
本發明化合物可與其他藥物組合使用。特別是，本發明化合物可與如激素療法、化療法、免疫療法或抑制細胞生長因子及其受體之效用之製劑等藥物組合使用。下文中，可與本發明化合物組合使用之藥物稱為併用藥物。
可使用之“激素治療劑”實例包括磷雌酚(fosfestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、達那唑(danazol)、烯丙基雌烯醇(allylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、甲帕黴素(mepartricin)、洛希吩(raloxifene)、歐希吩(ormeloxifene)、左旋美希吩 (levornieloxifene)、抗雌激素劑(例如，塔莫希吩(tamoxifen)檸檬酸鹽、特美吩(toremifene)檸檬酸鹽)、避孕丸、美斯丹(mepitiostane)、睪內酯(testrolactone)、胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、LH-RH促效劑(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、丁瑞林(buserelin)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate))、朵希吩(droloxifene)、抑普斯丹(epitiostanol)、乙炔基雌二醇磺酸鹽(ethinyl estradiol sulfonate)、芳構酶抑制劑(例如，弗達唑(fadrozole)鹽酸鹽、安斯唑(anastrozole)、利特唑(letrozole)、抑美丹(exemestane)、弗洛唑(vorozole)、弗美丹(formestane))、抗雄激素劑(例如，氟硝丁醯胺(flutamide)、必卡醯胺(bicartamide)、尼魯米特醯胺(nilutamide))、5α-還原酶抑制劑(例如，柔沛(finasteride)、依那司提(epristeride))、腎上腺皮質激素劑(例如，地塞美松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、貝他美松(betamethasone)、氟羥脫皮固醇(triamcinolone))、雄激素合成抑制劑(例如，阿必特酮(abiraterone))、類視黃素及延緩類視黃素代謝之藥物(例如，利唑(liarozole))、甲狀腺激素及其DDS(藥物傳送系統)製劑。
可使用之“化療劑”實例包括烷化劑、抗代謝物、抗癌抗生素及植物衍生之抗癌劑。
可使用之“烷化劑”實例包括氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、抑普速芬(improsulfan)甲苯磺酸鹽、白消安 (busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、米特普(mitobronitol)、左旋苯丙胺酸氮芥(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉鹽、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、尼鉑(nedaplatin)、草鉑(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、迪普斯定(dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺(temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin)及其DDS製劑。
可使用之“抗代謝物”實例包括氫硫基嘌呤、6-氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、安希塔本(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU相關藥物(例如，氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(gallocitabine)、安米特弗(emmitefur)、截瘤達(capecitabine))、胺基喋呤、奈拉濱(nelarabine)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左旋亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、克奇本(cladribine)、乙嘧替氟(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基胺甲醯胺、噴司它汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑靈(tiazoplirine)、安莫司汀(ambamustine)、苯達莫司汀(bendamustine)及其DDS製劑。
可使用之“抗癌抗生素”實例包括放射黴素D(actinomycin D)、放射黴素C、絲裂黴素C(mitomycin C)、色黴素A3(chromomycin A3)、博萊黴素(bleomycin)鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、道紅黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表紅黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophilin)、米特丹(mitotane)、索紅黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托恩醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽及其DDS製劑。
可使用之“植物衍生之抗癌劑”實例包括依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽、長春花鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)、長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春地新硫酸鹽(vindesine sulfate)、鬼臼毒苷(teniposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)及其DDS製劑。
可使用之“免疫治療劑”實例包括溶鏈菌 製劑(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、間白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、單核細胞增多性李斯德菌(Corynebacterium parvum)、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)及抗-CTLA4抗體。
“抑制細胞生長因子及其受體之作用之藥劑”中之“細胞生長因子”可為任何促進細胞生長之物質。此等因子之典型實例包括分子量小於或等於20,000之肽，其等在低濃度下仍可透過與其受體結合而產生效用。此等細胞生長因子之具體例為(1)EGF(上皮生長因子)或與其具有實質上相同活性之物質[例如，TGF α]，(2)胰島素或與其具有實質上相同活性之物質[例如，胰島素、IGF(類胰島素生長因子)-1及IGF-2]，(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或與其具有實質上相同活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)及FGF-10]，及(4)其他細胞生長因子[例如，CSF(群落刺激因子)、EPO(促紅血球生成素)、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生之生長因子)、TGF β(轉形生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、調節蛋白(heregulin)及血管生成素(angiopoietin)]。
“細胞生長因子之受體”可為任何可與上述細胞生長因子結合之受體。可使用之受體之具體例為 EGF受體、調節蛋白受體(例如，HER3)、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、VEGF受體、血管生成素(angiopoietin)受體(例如，Tie2)及PDGF受體。
可使用之“抑制細胞生長因子及其受體之效用之藥劑”實例包括：EGF抑制劑、TGF α抑制劑、調節蛋白抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGF β抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管生成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體-3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、極光(Aurora)激酶抑制劑、PLK抑制劑、MEK(MEK1/2)抑制劑、MET抑制劑、CDK抑制劑、Akt抑制劑及ERK抑制劑。可使用藥劑之更具體例包括抗-VEGF抗體(例如，巴瓦希單抗(bevacizumab))、抗-HER2抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab))、抗-EGFR抗體(例如，西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、邁昔單抗(matuzumab)及尼妥珠單抗(nimotuzumab))、抗-VEGFR抗體、抗-HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、埃羅替尼(erlotinib)、金菲尼(gefitinib)、索非拉尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、來妥替尼(lestaurtinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡奈替尼(canertinib)、坦度替尼(tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-羧醯胺(CP-547632)、阿西替尼(axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基胺基)吡啶-3-羧醯胺(AMG-706)、尼洛替尼(nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、特西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、安史塔靈(enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基硫基]苯基]環丙烷羧醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜環庚烯-2-基胺基]苄酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫蝶啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苄醯胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羥胺甲酸2-羥基乙基酯 (AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苄醯胺(PD-0325901)及依維莫司(everolimus)(RAD001)。
除上述藥物外，亦可使用L-天冬醯胺酶、醋葡醛內酯(aceglatone)、甲基芐肼(procarbazine)鹽酸鹽、前血紫質-鈷錯化鹽、血紫質汞-鈉、拓樸異構酶I抑制劑(例如，依利替康(irinotecan)、特替康(topotecan))、拓樸異構酶II抑制劑(例如，索布佐生(sobzoxane))、分化誘導劑(例如，類視黃素及維生素D相關化合物)、其他血管生成作用抑制劑(例如，煙曲黴素(fumagillin)、鲨鱼提取物、COX-2抑制劑)、α-阻斷劑(例如，坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽)、雙膦酸類(例如，帕忍卓酸鹽(pamidronate)、索忍卓酸鹽(zoledronate))、沙利竇邁(thalidomide)、5-氮雜胞苷、地西他濱(decitabine)、蛋白酶體抑制劑(例如，伯特美(bortezomib)、抗腫瘤抗體如抗-CD20抗體、標記毒素之抗體或類似物作為併用藥物。
組合本發明化合物及併用藥物時，可產生顯著效益，如：(1)相對於單獨投予本發明化合物或併用藥物，可降低劑量，(2)可依據患者之症狀(溫和疾病、嚴重疾病等)，選擇本發明化合物及併用藥物，(3)可延長治療時間期；(4)可得到持續之醫療效果，及(5)藉由組合本發明化合物及併用藥物之用法，可達到增效性效果。
下文中，本發明化合物及併用藥物之組合用法稱為“本發明之組合藥物”。
使用本發明之組合藥物時，本發明化合物之投藥時間及併用藥物之投藥時間沒有限制，且本發明化合物及併用藥物可同時投予個體，或可依交錯方式投予個體。若依交錯方式投藥時，劑量間之延遲時間隨所投予之活性成份、劑型及投藥方法而異。例如，若先投予併用藥物時，可於投予併用藥物後1分鐘至3天內，較佳在10分鐘至1天內，更佳在15分鐘至1小時內投予本發明化合物。若先投予本發明化合物時，可於投及本發明化合物後1分鐘至1天內，較佳在10分鐘至6小時內，更佳在15分鐘至1小時內，投予併用藥物。併用藥物之劑量可依據臨床上之使用劑量決定，且可依據接受者、投藥途徑、適應症、組合等適當選擇。
組合使用本發明化合物及併用藥物之投藥模式實例包括：(1)將本發明化合物及併用藥物同時調配製成單一製劑後投藥，(2)本發明化合物及併用藥物分開調配製成兩種製劑並依相同投藥途徑同時投藥，(3)本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑並依相同投藥途徑於不同時間投藥，(4)本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑並依不同投藥途徑同時投藥，(5)本發明化合物及併用藥物分開調配製成之兩種製劑並依不同投藥途徑於不同時間投藥(例如，先投予本發明化合物後再予及併用藥物，或依相反順序投藥)。
併用藥物之劑量可依據臨床採用之劑量適當決定。此外，本發明化合物及併用藥物之比例可依據接受者、投藥 途徑、目標疾病、適應症、組合等適當決定。例如，接受者為人類時，相對於每1重量份本發明化合物，可使用0.01至100重量份之併用藥物。
本發明化合物或本發明併用藥物可進一步與非藥物療法組合使用。
特別是，本發明化合物或本發明併用藥物可與如(1)手術；(2)使用血管加壓素II或類似物之高血壓化療法；(3)基因療法；(4)溫熱療法；(5)冷凍療法；(6)雷射消融法或(7)放射療法等非藥物療法組合。
本發明化合物或本發明併用藥物可於例如，手術之前或之後等如上述使用，或可於涉及組合其中兩種或三種療法以產生如預防發展出抗性、延長無病存活、抑制癌症轉移或復發及延長存活等效果之治療法之前或之後使用。
此外，本發明化合物或本發明併用藥物之治療法可組合使用支持照護法[例如，(i)投予抗生素(例如，如頭孢替安(Pansporin)之β-內醯胺抗生素或如克拉黴素(clarithromycin)之大環內酯抗生素)以對抗各種不同併發感染，(ii)投予高熱量輸液、胺基酸製劑或多種維生素，以治療營養不良，(iii)投予嗎啡供解除疼痛，(iv)投予可治療不良反應(如：噁心、嘔吐、厭食、下痢、白血球減少症、血小板減少症、血紅素蛋白濃度下降、禿髮、肝損傷、腎損傷、DIC或發燒)之藥物，及(v)投予預防癌症多重抗藥性之藥物]。
本發明進一步於下列實施例、調配例及試驗例中詳細說明。然而，本發明並不受該等之限制，且可於不偏離本發明之範圍內進行各種不同變化或修飾。
(實施例)
於下列實例，術語“於室溫”通常指約10℃至約35℃。除非另有說明，否則用於混合溶劑之比率為體積比。除非另有說明，否則%代表wt%。
矽膠管柱層析法中之術語“NH”為使用與胺基丙基矽烷結合之矽膠。HPLC(高效液相層析法)中之術語“C18”為使用與十八烷基結合之矽膠。除非另有說明，否則用於溶析溶劑之比率為體積比。
於下列實施例、準備例及試驗例，採用下述縮寫：
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘化二甲亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析-質譜儀
ESI：電噴灑電游離
APCI：大氣壓化學游離法
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
THF：四氫呋喃
HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HOBt：1-羥苯并三唑
Pd2(dba)3：參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(OAc)2：乙酸鈀(II)
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
PdCl2(dppf)CH2Cl2加成物：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物
MTBE：甲基第三丁基醚
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽
NaBH4：硼氫化鈉
LAH：氫化鋰鋁
NaBH(OAc)3：三乙醯氧基硼氫化鈉
Sphos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
Ruphos：二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦
Xphos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
IPE：異丙基醚
CPME：環戊基甲基醚
DAST：N,N-二乙基胺基三氟化硫
Boc2O：二碳酸二第三丁酯
DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
PPh3：三苯基膦
TFA：三氟乙酸
DIEA：二異丙基乙胺
ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
1H NMR光譜係採用傅立葉變換NMR(Fourier transform NMR)測定。該分析法採用ACD/SpecManager(商品名稱)或類似物。沒有提及羥基、胺基等質子之極寬波峰。
MS係採用LC/MS測定。採用ESI或APCI作為電離化法。呈現之數據為實驗測得之數值(實測值)。通常係觀察分子態離子波峰([M+H]+、[M-H]-等)。例如，具有第三丁氧基羰基之化合物為例，可觀察到因消去第三丁氧基羰基或第三丁基所衍生之片段離子波峰。具有羥基之化合物為例，可觀察到因消去H2O所衍生之片段離子波峰。鹽為例，通常可觀察到游離型之分子態離子波峰或片段離子波峰。
旋光度([α]D)測定值之樣本濃度(c)單位為g/100mL。
元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)與實驗測定值(實測值)。
實施例1
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-(2-噻吩基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-氯吡 啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸(700mg)之DMF(15mL)溶液中，添加4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯胺(794mg)、HATU(1740mg)及DIEA(1.971mL)，該混合物於同溫攪拌24小時。反應混合物以乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷隨後甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(586mg)。
MS：[M+H]+ 354.9
(B)(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-(2-噻吩基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯醯胺(21.29mg)之DME(900μL)溶液中，添加噻吩-2-基硼酸(15.35mg)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(4.25mg)及1.2M碳酸銫水溶液(100μL)，該混合物於微波輻射以130℃加熱2小時。於該反應混合物中添加水(1mL)及乙酸乙酯(3mL)，並攪拌該混合物。接著，使有機層通過相分離過濾器，並藉由空氣流乾燥使溶劑自分離液中蒸發。殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，且藉由空氣流乾燥使溶劑蒸發而獲得標題化合物(11.4mg)。
實施例3
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-(1H-吡咯-2-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯醯胺(21.29mg)之DME(900μL)溶液中，添加(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(25.3mg)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(4.25mg)及1.2M碳酸銫水溶液(100μL)，該混合物於微波輻射以130℃加熱2小時。接著，再於其中添加(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(25.3mg)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(4.25mg)，該混合物於微波輻射以130℃加熱2小時。於該反應混合物中添加水(1mL)及乙酸乙酯(3mL)，並攪拌該混合物。接著，使有機層通過相分離過濾器，並藉由空氣流乾燥使溶劑自分離液中蒸發。殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，且藉由空氣流乾燥使溶劑蒸發而獲得標題化合物(16.5mg)。
實施例5
(2E)-3-(4-(5-氰基-2-噻吩基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)丙烯醯胺
於(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯基)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯醯胺(21.29mg)之2-甲基-2-丁醇(900μL)溶液中，添加(5-氰基噻吩-2-基)硼酸(18.36mg)、SPhos(2.4 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(4.5mg)及1.2M碳酸銫水溶液(100μL)，該混合物於微波輻射以130℃加熱30分鐘。於該反應混合物中添加水(1mL)及乙酸乙酯(3mL)，並攪拌該混合物。接著，使有機層通過相分離過濾器，並藉由空氣流乾燥使溶劑自分離液中蒸發。殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)純化，且藉由空氣流乾燥使溶劑蒸發而獲得標題化合物(21.9mg)。
實施例31
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)4-(4-硝基苄基)嗎啉
於室溫，於1-(溴甲基)-4-硝基苯(10g)之無水THF(200mL)溶液中，添加嗎啉(8mL)及三乙基胺(9.7mL)，該混合物於60℃攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，於室溫，於殘留物中添加乙酸乙酯(100mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(10.12g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.40-2.49(4H,m),3.59(2H,s),3.69-3.76(4H,m),7.53(2H,d,J=8.9Hz),8.15-8.22(2H,m).
(B)4-(N-嗎啉基甲基)苯胺
於室溫，於4-(4-硝基苄基)嗎啉(510.8mg)之THF(4mL)及甲醇(4mL)溶液中，添加活性碳(50mg)、三氯化鐵六水合物(31.1mg)及水合肼(0.669mL)，該混合物於70℃加熱回流13小時。以矽藻土過濾去除不溶物質，再減壓濃縮所得濾液。接著，於室溫，於殘留物中添加乙酸乙酯(30mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(428mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.37-2.45(4H,m),3.38(2H,s),3.62(2H,brs),3.66-3.73(4H,m),6.61-6.67(2H,m),7.06-7.12(2H,m).
(C)(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、冰冷卻，於60%氫化鈉(1.836g)及THF(40mL)之混合物添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(10mL)之THF(10mL)溶液，所得之混合物於同溫攪拌1小時。於冰冷卻下滴加4-氯煙鹼醛(5.056g)及DMF(35mL)之混合物至反應混合物，所得混合物於同溫攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，接著，於室溫，於殘留物添加水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘 留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(6.47g)。
MS：[M+H]+ 211.9
(C')(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於0℃，於4-氯煙鹼醛鹽酸鹽(25g)、2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(32.2mL)、氯化鋰(7.14g)及乙腈(500mL)之混合物，添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜環庚三烯(46.6mL)，反應混合物於室溫攪拌2小時。於0℃，於該反應混合物中添加乙酸乙酯及水，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(23.78g)。
MS：[M+H]+ 212.1
(D)(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(7.91g)之THF(50mL)及乙醇(50mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(56.1mL)，該混合物於同溫攪拌6小時。減壓乾燥去除溶劑，於冰冷卻下於殘留物中添加2N鹽酸調整至pH3。接著，過濾收集沉澱物並水洗而獲得標題化合物(6.62g)。
MS：[M+H]+ 184.1
(E)(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸(51mg)之無水THF(3mL)懸浮液，添加DMF(1滴)及草醯氯(0.072mL)，該混合物於同溫攪拌40分鐘。再於室溫，於該反應混合物添加草醯氯(0.072mL)，並進一步於同溫攪拌該混合物20分鐘。接著，減壓蒸餾去除溶劑而獲得固體。於室溫，於4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(58.7mg)之DMA(2mL)溶液中，添加所得固體(全量)之DMA(1mL)溶液，該混合物於同溫攪拌2小時而獲得包含標題化合物之反應混合物。相同地，於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸(601mg)之無水THF(40mL)懸浮液，添加DMF(5滴)及草醯氯(1.4mL)，該混合物於同溫攪拌1小時。接著，減壓蒸餾去除溶劑而獲得固體。於室溫，於4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(692mg)之DMA(10mL)溶液，添加所得固體(全量)之DMA(10mL)溶液，該混合物於同溫攪拌2.5小時而獲得包含標題化合物之反應混合物。將包含標題化合物之反應混合物合併並於其中添加碳酸氫鈉飽和水溶液/水(1/5，300mL)，接著，過濾收集沉澱物並水洗，再於80℃減壓乾燥後獲得標題化合物(1132mg)。
MS：[M+H]+ 358.0.
(F)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、80℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N- 嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(500mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(581mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(61.2mg)、Pd2(dba)3(64mg)、2M碳酸銫水溶液(1.75mL)及DME(8mL)之混合物攪拌隔夜。減壓濃縮該反應混合物，且殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(418mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.30-2.38(4H,m),3.42(2H,s),3.52-3.59(4H,m),3.93(3H,s),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=5.7Hz),7.61-7.77(4H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.28(1H,s).
實施例32
(2E)-N-(4-((2,4-二側氧基-1,3-四氫噻唑-5-基)甲基)苯基)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於130℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(995mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(2655mg)、Sphos(185mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基-第三丁基醚複合物(343mg)、碳酸銫(4411mg)、DME(15mL)及水(3mL)之混合物攪拌1.5小時。該反應混合物經矽藻土過濾並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物 藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(750mg)。
MS：[M+H]+ 243.9
(B)(2E)-4-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
於室溫，將Boc2O(0.79mL)添加至(2E)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(750mg)、DMAP(38mg)及THF(20mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時。再於室溫，於該反應混合物添加Boc2O(0.36mL)及DMAP(19mg)，並進一步於同溫攪拌該混合物16小時。水洗反應混合物，接著，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(1055mg)。
MS：[M+H]+ 344.0
(C)(2E)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-4-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.06g)之乙醇(10mL)及THF(10mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(6.2mL)，該混合物於同溫攪拌2小時。該反應混合物經減壓濃縮，於冰冷卻下於殘留物中添加1N鹽酸進行中和。接著，回收沉澱固體並水洗而獲得標題化合物(172mg)。
MS：[M+H]+ 215.9
(D)(2E)-N-(4-((2,4-二側氧基-1,3-四氫噻唑-5-基)甲基)苯基)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(107mg)添加至(2E)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(80mg)、5-(4-胺基苄基)四氫噻唑-2,4-二酮(99mg)、HOBt(75mg)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化並以乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物(48mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.09(1H,dd,J=14.2,9.1Hz),3.35-3.40(1H,m),4.90(1H,dd,J=9.1,4.4Hz),6.84(1H,d,J=15.6Hz),7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,d,J=5.1Hz),7.65(2H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,d,J=15.6Hz),7.82(1H,s),8.12(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.78(1H,s),10.31(1H,s),12.04(1H,brs),13.35(1H,brs)
實施例37
(2E)-N-(4-((2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-N-(4-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(836mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(500mg)、(4-胺基苯基)甲醇 (322mg)、HOBt(442mg)及DMF(10mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。該反應混合物經減壓濃縮，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷隨後甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(638mg)。
MS：[M+H]+ 335.2
(B)(2E)-N-(4-甲醯基苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將二氧化錳(6.2g)添加至(2E)-N-(4-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(2.4g)及乙酸乙酯(400mL)之混合物，所得混合物於65℃攪拌5小時。該反應混合物以矽藻土過濾。接著，添加THF(500mL)至回收固體，並於70℃攪拌該混合物1小時，再以矽藻土過濾。將所得濾液合併並減壓濃縮而獲得標題化合物(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.94(3H,s),6.89(1H,d,J=15.1Hz),7.51(1H,d,J=4.5Hz),7.72-7.97(6H,m),8.10(1H,s),8.55(1H,d,J=4.9Hz),8.80(1H,s),9.90(1H,s),10.73(1H,s).
(C)(2E)-N-(4-((2,2-二甲基嗎啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於2,2-二甲基嗎啉(42mg)、(2E)-N-(4-甲醯基苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(60 mg)、甲醇(2mL)及乙酸(0.2mL)之混合物，添加2-甲基吡啶-硼複合物(29mg)，此反應混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物中，並減壓濃縮該混合物，再以乙酸乙酯萃取殘留物。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(57mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.09-1.17(6H,m),2.11(2H,s),2.29(2H,d,J=4.7Hz),3.38(2H,s),3.61(2H,t,J=4.6Hz),3.93(3H,s),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=5.1Hz),7.62-7.77(4H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,s),10.28(1H,s).
實施例40
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
(A)5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-胺
於室溫，於6-胺基煙鹼醛(710mg)、甲醇(5mL)及THF(5mL)之混合物添加NaBH(OAc)3(3080mg)，此反應混合物於同溫攪拌16小時。於反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，並減壓濃縮該混合物。於殘留物中添加乙酸乙酯並以矽藻土過濾混合物。濾液經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)純化後以乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物(440mg)。
MS：[M+H]+ 194.0
(B)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
於室溫將EDCI(100mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(60mg)、5-(N-嗎啉基甲基)吡啶-2-胺(76mg)、HOBt(71mg)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時隨後於50℃攪拌2小時。添加鹽水至反應混合物，接著以乙酸乙酯/THF之混合液進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物(7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.31-2.39(4H,m),3.45-3.54(2H,m),3.54-3.62(4H,m),3.89-4.03(3H,m),6.93-7.15(1H,m),7.39-7.60(1H,m),7.75(3H,s),8.04-8.16(1H,m),8.17-8.34(2H,m),8.42-8.61(1H,m),8.69-8.80(1H,m),10.71-10.88(1H,m).
實施例41
(2E)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)4-(3-氟-4-硝基苄基)嗎啉
於冰冷卻下於NaBH4(3.11g)及THF(150mL)之混合物逐滴添加3-氟-4-硝基苄酸(7.61g)。此反應混合物攪拌30分鐘，接著於冰冷卻下逐滴添加三氟化硼-二乙醚複合物 (13.7mL)至其中，再於室溫攪拌該反應混合物16小時。於冰冷卻下添加1N鹽酸溶液至反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於冰冷卻下於殘留物(5.96g)及THF(100mL)之反應混合物添加甲磺醯氯(5.4mL)及三乙胺(9.8mL)，反應混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下於該反應混合物添加甲磺醯氯(10.9mL)及三乙胺(19.5mL)，反應混合物於室溫攪拌4小時。接著，於冰冷卻下添加甲磺醯氯(5.4mL)及三乙胺(9.8mL)至其中，此反應混合物於室溫攪拌2小時。添加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於殘留物中添加甲苯(30mL)再減壓蒸餾去除溶劑。於殘留物中添加乙腈(100mL)及嗎啉(6.0mL)，此反應混合物於室溫攪拌5小時。接著，添加嗎啉(6.0mL)至其中，此反應混合物於室溫攪拌16小時。添加水至該反應混合物，接著以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(7.17g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 241.1
(B)2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺
於90℃，於粗製4-(3-氟-4-硝基苄基)嗎啉(7.17g)、氯 化鈣(3.57g)、乙醇(100mL)及水(20mL)之混合物，添加還原鐵(6.56g)，所得混合物於同溫攪拌1.5小時。反應混合物經矽藻土過濾後，濾液經減壓濃縮。添加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2.80g)。
MS：[M+H]+ 211.3
(C)(2E)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(246mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(147mg)、2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(270mg)、HOBt(174mg)及DMF(3mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。添加水至該反應混合物，接著以乙酸乙酯/THF之混合液進行萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物(107mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.28-2.39(4H,m),3.45(2H,s),3.54-3.62(4H,m),3.93(3H,s),7.12(2H,s),7.17-7.29(1H,m),7.49(1H,d,J=5.3Hz),7.69-7.79(2H,m),8.09(2H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,s),10.03(1H,s).
實施例42
(2E)-N-(3-氯-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)4-(2-氯-4-硝基苄基)嗎啉
於室溫，於2-氯-4-硝基苄醛(1.0g)、嗎啉(0.94g)、甲醇(20mL)及乙酸(2mL)之混合物，添加2-甲基吡啶-硼複合物(0.87g)，所得混合物於室溫攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應混合物，接著以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以鹽水洗滌。接著，有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(0.56g)。
MS：[M+H]+ 257.2
(B)3-氯-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺
於室溫，於4-(2-氯-4-硝基苄基)嗎啉(560mg)、氯化鈣(117mg)、乙醇(10mL)及水(10mL)之反應混合物，添加還原鐵(487mg)，並將混合物於90℃攪拌2小時。反應混合物以矽藻土過濾，並加水至濾液中，隨後以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(270mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.36-2.59(4H,m),3.50(2H,s),3.60-3.79(6H,m),6.55(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),7.18(1H,d,J=8.1Hz).
(C)(2E)-N-(3-氯-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(139mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(83mg)、3-氯-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(107mg)、HOBt(98mg)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌6小時。於反應混合物添加水，接著以乙酸乙酯/THF之混合液進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(42mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.41(4H,brs),3.52(2H,s),3.57(4H,d,J=4.5Hz),3.94(3H,s),6.75-6.90(1H,m),7.51(3H,s),7.75(2H,d,J=0.66Hz),7.95-7.99(1H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.42-10.51(1H,m).
實施例44
(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(47mg)、三乙胺(0.082mL)及THF(5mL)之混合物，添加三氟甲烷磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯(102mg)，所得混合物於70℃攪拌3小時。將碳酸銫(587mg)添加至該反應混合物並於80℃攪拌該混合物1.5小 時。於該反應混合物添加水，隨後以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物利用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))分離，再添加飽和碳酸氫鈉水溶液至收集區分，隨後以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮而獲得標題化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.34(4H,brs),3.42(2H,s),3.50-3.64(4H,m),5.32(2H,t,J=15.3Hz),6.88(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.59-7.77(3H,m),7.96(1H,s),8.24(1H,s),8.56(1H,d,J=5.1Hz),8.81(1H,s),10.28(1H,s).
實施例45
(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(300mg)、1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(703mg)、Sphos(58mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(102mg)、碳酸銫(1155mg)、DME(4mL)及水(0.8mL)之混合物攪拌2小時。該反應混合物以矽藻土過濾並添加水至濾液，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽 水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(235mg)。
MS：[M+H]+ 298.0
(B)(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(235mg)、乙醇(3mL)及THF(3mL)之混合物，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)，所得混合物於同溫攪拌2小時隨後於50℃攪拌30分鐘。於冰冷卻下於該反應混合物中添加1N鹽酸並於0℃攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱物並水洗而獲得標題化合物(148mg)。
MS：[M+H]+ 270.2
(C)(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(211mg)添加至(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(148mg)、4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(137mg)、HOBt(111mg)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌5小時。於反應混合物添加水及飽和碳酸鉀水溶液，接著以乙酸乙酯/THF之混合液進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己 烷)純化後以乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物(216mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.41(2H,q,J=4.9Hz),0.49-0.59(2H,m),1.22-1.37(1H,m),2.34(4H,d,J=4.3Hz),3.42(2H,s),3.50-3.61(4H,m),4.00-4.08(2H,m),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=5.2Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.70-7.80(2H,m),8.16(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.27(1H,s).
實施例49
(2E)-N-(4-((環丙基胺基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
將環丙基胺(7mg)、(2E)-N-(4-甲醯基苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(20mg)、甲醇(0.5mL)、THF(0.2mL)及乙酸(0.1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘，隨後於室溫添加2-甲基吡啶-硼複合物(13mg)及甲醇(0.3mL)之混合物至其中，所得混合物於同溫攪拌隔夜。於該反應混合物添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液並攪拌混合物5分鐘。將有機層分離，並以乙酸乙酯萃取水層。再將有機層合併並於60℃藉由空氣流乾燥使溶劑餾除。殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)分離而獲得標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.31(2H,m),0.31-0.41(2H,m),2.03-2.11(1H,m),3.71(2H,s),3.94(3H,s),6.86(1H,d,J=15.7Hz),7.29(2H,m,J=8.6Hz),7.47-7.53(1H, m),7.65(2H,m,J=8.6Hz),7.69-7.78(2H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.28(1H,s).
實施例59
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(哌-1-基甲基)苯基)丙烯醯胺
將1-Boc-哌(22mg)、(2E)-N-(4-甲醯基苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(20mg)、甲醇(0.5mL)、THF(0.2mL)及乙酸(0.1mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘，隨後於室溫添加2-甲基吡啶-硼複合物(13mg)及甲醇(0.3mL)之混合物至其中，所得混合物於同溫攪拌隔夜。於該反應混合物添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液並攪拌該混合物5分鐘。將有機層分離，並以乙酸乙酯萃取水層。再將有機層合併並於60℃藉由空氣流乾燥使溶劑蒸餾去除。殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)分離。所得化合物溶解於TFA(0.5ml)並於室溫攪拌1小時。於60℃蒸餾去除溶劑，殘留物利用HPLC(C18，移動相：乙腈/10mM碳酸氫銨水溶液)分離而獲得標題化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.27(4H,brs),2.68(4H,t,J=4.6Hz),3.37(2H,s),3.94(3H,s),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.25(2H,m,J=8.6Hz),7.49(1H,d,J=5.1Hz),7.65(2H,m,J=8.6Hz),7.69-7.77(2H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.78(1H,s),10.28(1H,s).
實施例91
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)苯基)丙烯醯胺
(A)2-(4-硝基苯基)乙醛
於室溫，於2-(4-硝基苯基)乙醇(990mg)之乙腈(15mL)溶液，添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烷-3(1H)-酮(3000mg)，所得混合物於同溫攪拌1小時。再藉由過濾去除不溶物質。接著將濾液減壓濃縮後藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(752mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.87(2H,d,J=1.6Hz),7.37-7.43(2H,m),8.21-8.26(2H,m),9.82(1H,t,J=1.7Hz).
(B)4-(4-硝基苯乙基)嗎啉
於室溫，將嗎啉(0.490mL)添加至2-(4-硝基苯基)乙醛(464mg)、甲醇(6.36mL)及乙酸(0.64mL)之混合物，隨後添加2-甲基吡啶-硼複合物(451mg)至反應混合物，該混合物於同溫攪拌23小時。減壓濃縮該反應混合物，再於室溫添加水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)至殘留物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(495mg)。
MS：[M+H]+ 236.9
(C)4-(2-N-嗎啉基乙基)苯胺
於氫氣氛圍(1atm)、室溫，將4-(4-硝基苯乙基)嗎啉(495mg)、10%鈀-碳(50mg)及甲醇(4mL)之混合物攪拌2.5小時。過濾該反應混合物並減壓乾燥使溶劑自濾液中蒸餾去除而獲得標題化合物(387mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.45-2.57(6H,m),2.65-2.74(2H,m),3.57(2H,brs),3.70-3.77(4H,m),6.59-6.65(2H,m),6.99(2H,d,J=8.3Hz).
(D)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、75℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(5.79g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.278g)、2-(二環己基膦基)聯苯(0.294g)、Pd2(dba)3(0.377g)、碳酸鉀(9.405g)、DME(100mL)及水(33mL)之混合物攪拌16小時。該反應混合物以乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)稀釋。接著，藉由矽藻土過濾去除不溶物質，並以乙酸乙酯萃取濾液之水層。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，再藉由過濾去除不溶物質。濾液以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。所得固體以MTBE洗滌並藉由過濾收集而獲得標題化合物(4.479g)。再次減壓濃縮該濾液後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以MTBE洗滌並藉由過濾收集而 獲得標題化合物(0.921g)。
MS：[M+H]+ 257.9
(E)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(5.40g)之乙醇(50mL)及THF(50mL)溶液，添加2N氫氧化鈉水溶液(21mL)，且該混合物於同溫攪拌15小時。減壓蒸餾去除溶劑後，於室溫於殘留物添加乙酸(3mL)及水(40mL)。藉由過濾收集沉澱物並水洗，接著於50℃減壓乾燥。所得固體以MTBE洗滌並藉由過濾收集而獲得標題化合物(3.43g)。
MS：[M+H]+ 229.9
(F)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(61.7mg)之DMF(4mL)溶液，添加4-(2-N-嗎啉基乙基)苯胺(61.1mg)、HATU(123mg)及DIEA(0.139mL)，且該混合物於同溫攪拌6小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌並藉由過濾收集而獲得標題化合物(77mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.36-2.49(6H,m),2.66-2.75(2H,m),3.53-3.61(4H,m),3.93(3H,s),6.84(1H,d,J=15.7 Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=5.2Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.69-7.76(2H,m),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.22(1H,s).
實施例92
(2E)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(305.2mg)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(641mg)、SPhos(59.2mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(104mg)、2M碳酸銫水溶液(1.80mL)及DME(9mL)之混合物攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯(20mL)及鹽水(15mL)稀釋，水層以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得油(481mg)。於室溫，於所得油(481mg)之THF(2mL)及乙醇(2mL)溶液中，添加氫氧化鈉水溶液(2mL)，且該混合物於同溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑後，於殘留物中添加2N鹽酸(2.5mL)。藉由過濾收集沉澱物並水洗後，經減壓乾燥而獲得標題化合物(85mg)。
MS：[M+H]+ 243.9
(B)(2E)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(84mg)之DMF(3mL)溶液中，添加4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(76mg)、HATU(158mg)及DIEA(0.179mL)，且該混合物於同溫攪拌20小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌並藉由過濾收集而獲得標題化合物(118mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.25-2.40(4H,m),3.42(2H,s),3.53-3.61(4H,m),4.23(2H,q,J=7.3Hz),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=5.2Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.71-7.79(2H,m),8.14(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.28(1H,s).
實施例97
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、75℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.22g)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.89g)、2-(二環己基膦基)聯苯(0.19 g)、Pd2(dba)3(0.24g)、碳酸鉀(3.64g)、DME(50mL)及水(13mL)之混合物攪拌9小時。將水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯(50mL)萃取水層。將有機層合併並以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2.73g)。
MS：[M+H]+ 284.0
(A')(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽
於氮氣氛圍、75℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(16.63g)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(22.99g)、2-(二環己基膦基)聯苯(1.377g)、Pd2(dba)3(1.799g)、2M碳酸鉀水溶液(98mL)及DME(400mL)之混合物攪拌隔夜。將水(200mL)及乙酸乙酯(400mL)添加至反應混合物，並於室溫攪拌混合物5分鐘。過濾去除不溶物質。濾液之有機層以水(200mL)、3%氨水溶液(100mL)及鹽水(200mL)洗滌，接著減壓蒸餾去除溶劑。於室溫，將乙酸乙酯(800mL)及NH矽膠(350g)添加至殘留物中，並於同溫攪拌混合物隔夜。藉由過濾去除NH矽膠並以乙酸乙酯(1500mL)洗滌，再減壓蒸餾去除於合併之濾液及洗滌物中的溶劑。再於室溫添加乙酸乙酯(800mL)及NH矽膠(350g)至殘留物中，並於同溫攪拌混合物隔夜。藉由過濾去除NH矽膠並以乙酸乙酯(1500mL)洗滌， 再減壓蒸餾去除於合併之濾液及洗滌物中的溶劑。又再於室溫添加乙酸乙酯(800mL)及NH矽膠(350g)至殘留物中，並於同溫攪拌混合物隔夜。藉由過濾去除NH矽膠並以乙酸乙酯(1500mL)洗滌，再減壓蒸餾去除於合併之濾液及洗滌物中的溶劑。接著，於0℃添加乙酸乙酯(750mL)及4N鹽酸之乙酸乙酯(58.9mL)溶液至殘留物中，並減壓蒸餾去除溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯(150mL)，並於0℃攪拌混合物1小時。藉由過濾收集沉澱物並水洗而獲得標題化合物(19.76g)。
MS：[M+H]+ 284.2
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.67g)之乙醇(20mL)及THF(20mL)溶液，添加2N氫氧化鈉水溶液(10.0mL)，且該混合物於同溫攪拌16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，於室溫添加乙酸及水至殘留物。藉由過濾收集沉澱物並減壓乾燥而獲得標題化合物(2.00g)。
MS：[M+H]+ 256.0
(B')(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於0℃，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽(100g)之乙醇(470mL)及THF(470mL)溶液，添加2N氫氧化鈉水溶液(469mL)，且該混合物 於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除有機溶劑後，於室溫添加水(750mL)至殘留物中並以乙酸異丙酯(1000mL)洗滌。藉由過濾收集沉澱物並減壓乾燥而獲得標題化合物(2.00g)。水層使用水(350mL)經矽藻土過濾。於0℃，將水(100mL)及2N鹽酸(255mL)添加至濾液，並攪拌混合物隔夜。反應混合物以冰冷卻再藉由過濾收集沉澱物，並以水(50mL)洗滌，接著於50℃減壓乾燥而獲得標題化合物(74.1g)。
MS：[M+H]+ 256.2
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(1.65g)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(1.1g)、4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(0.99g)、HOBt(0.87g)及DMF(20mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌3小時。將該反應混合物倒入冰水中，並於混合物添加飽和碳酸鉀水溶液，接著以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗結晶固體(1.5g)。相同地，於室溫，將EDCI(3.11g)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(2.07g)、4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(1.56g)、HOBt(1.64g)及DMF(20mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。將該反應混合物 倒入水中，並於混合物添加飽和碳酸鉀水溶液，接著以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗結晶固體(1.7g)。將兩批次所得之標題化合物合併並以乙醇/己烷再結晶而獲得標題化合物(2.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.19(4H,m),2.30-2.40(4H,m),3.42(2H,s),3.51-3.61(4H,m),3.85(1H,dt,J=7.5,3.5Hz),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=5.2Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),7.69-7.80(2H,m),8.18(1H,s),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.28(1H,s).
實施例98
(2E)-3-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(471mg)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg)、18-冠-6(18-crown-6)(136mg)及乙腈(10mL)之混合物，此反應混合物加熱回流16小時。添加水至反應混合物中，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(466 mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.33(12H,s),7.01-7.43(1H,m),7.88(1H,s),8.12(1H,s).
(B)(2E)-3-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(154mg)、粗製1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(210mg)、Sphos(18mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(31mg)、碳酸銫(350mg)、DME(4mL)及水(1mL)之混合物攪拌2小時。反應混合物以矽藻土過濾後添加水至濾液中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯/己烷再結晶而獲得標題化合物(119mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29-2.39(4H,m),3.42(2H,s),3.51-3.61(4H,m),6.89(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,d,J=5.1Hz),7.61-7.72(3H,m),7.72-8.17(2H,m),8.58-8.66(2H,m),8.85(1H,s),10.30(1H,s).
實施例99
3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲 基)苯基)丙醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺(50.6mg)及甲苯(2mL)之混合物中，添加苯磺醯肼(104mg)，所得混合物加熱至100℃並於同溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)稀釋後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷隨後甲醇/乙酸乙酯)純化後所得固體以乙酸/己烷(1/10)洗滌，接著藉由過濾收集而獲得標題化合物(4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42(3H,t,J=7.3Hz),2.24-2.37(4H,m),2.61(2H,t,J=7.6Hz),3.09(2H,t,J=7.5Hz),3.38(2H,s),3.52-3.59(4H,m),4.20(2H,q,J=7.3Hz),7.21(2H,d,J=8.2Hz),7.41(1H,d,J=5.2Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,s),8.24(1H,s),8.35(1H,d,J=5.2Hz),8.45(1H,s),9.91(1H,s).
實施例102
(2E)-3-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-(4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
於室溫，於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(520mg)之乙腈(15mL)溶液，添加1-(溴甲 基)-4-氟苯(667mg)及碳酸鉀(741mg)，於氮氣氛圍，加熱混合物至75℃並於同溫攪拌14小時。過濾去除不溶物質。接著，減壓濃縮該濾液，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(660mg)。
MS：[M+H]+ 302.9
(B)(2E)-3-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉并甲基)苯基)丙烯醯胺(66mg)、1-(4-氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(111mg)、SPhos(7.57mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(13.29mg)、2M碳酸銫水溶液(0.231mL)及DME(2mL)之混合物攪拌2小時。該反應混合物以乙酸乙酯(20mL)及鹽水(15mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後，所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/2)洗滌並藉由過濾收集而獲得標題化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.34(4H,brs),3.42(2H,s),3.51-3.61(4H,m),5.42(2H,s),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.14-7.23(2H,m),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.35-7.42(2H,m),7.51(1H,d,J=5.2Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,d,J=15.8Hz),7.80(1H,s),8.26(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2 Hz),8.78(1H,s),10.27(1H,s).
實施例109
(2E)-N-(3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2-甲基-4-硝基苯基)甲醇
於室溫，將1.0M硼烷-THF複合物之THF溶液(110mL)逐滴添加至2-甲基-4-硝基苄酸(10g)及THF(200mL)之混合物，所得混合物於80℃攪拌5.5小時。該反應混合物冷卻至於室溫後，於其中添加甲醇(50mL)，於室溫攪拌該混合物10分鐘隨後於80℃攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，並於殘留物中添加乙酸乙酯。該反應混合物以0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(9.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.81(1H,t,J=5.6Hz),2.40(3H,s),4.80(2H,d,J=5.6Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),8.00-8.11(2H,m).
(B)4-(2-甲基-4-硝基苄基)嗎啉
於冰冷卻下於(2-甲基-4-硝基苯基)甲醇(9.0g)、三乙胺(14.8mL)及THF(100mL)之反應混合物，添加甲磺醯氯(6.3mL)，於同溫攪拌混合物1小時。於冰冷卻下添加水至該反應混合物隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於殘留物中 添加乙腈(100mL)及嗎啉(23.6mL)，此反應混合物於室溫攪拌21小時。減壓濃縮該反應混和物至半量後添加水至其中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(11.8g)。
MS：[M+H]+ 236.9
(C)3-甲基-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺
於70℃，於4-(2-甲基-4-硝基苄基)嗎啉(10.8g)之THF(150mL)及甲醇(150mL)溶液中，添加活性碳(1.1g)、三氯化鐵六水合物(0.6g)及水合肼(11.1mL)，於同溫攪拌反應混合物3小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物質後，濾液經減壓濃縮。接著，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至殘留物中，隨後以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(9.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.29(3H,s),2.33-2.47(4H,m),3.34(2H,s),3.49-3.72(6H,m),6.37-6.58(2H,m),6.99(1H,d,J=7.9Hz).
(D)(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸(4.2g)之THF(80mL)懸浮液，添加DMF(0.4mL)及草醯氯(9.7mL)，於同 溫攪拌反應混合物1小時。減壓蒸餾去除溶劑，並於殘留物中添加甲苯。再減壓蒸餾去除溶劑，並於殘留物添加DMA(20mL)。於室溫，將獲得之混合物添加至3-甲基-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺及DMA(20mL)之混合物中，所得混合物於同溫攪拌2小時。於冰冷卻下將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及水(300mL)之混合溶液，再以乙酸乙酯/THF進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(8.3g)。
MS：[M+H]+ 372.0
(E)(2E)-N-(3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、90℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(4.0g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.5g)、Ruphos(0.5g)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚複合物(0.9g)、碳酸銫(10.5g)、DME(120mL)及水(24mL)之混合物攪拌18小時。反應混合物經矽藻土過濾並添加水至濾液。分離有機層並以5%氨水溶液洗滌。再將水層合併隨後以乙酸乙酯/THF之混合溶液進行萃取。合併有機層並以鹽水洗滌，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化再以乙醇/庚烷再結晶而 獲得標題化合物(2.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25-2.39(7H,m),3.38(2H,s),3.50-3.61(4H,m),3.94(3H,s),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.41-7.57(3H,m),7.68-7.79(2H,m),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.20(1H,s).
實施例145
(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1,2-噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(三丁基錫烷基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於室溫，於(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1500mg)之甲苯(100mL)溶液，添加1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(9.85mL)、氯化鋰(1502mg)及Pd(Ph3P)4(819mg)，於氮氣氛圍、120℃，加熱回流反應混合物30小時。過濾去除不溶物質。隨後，濾液經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(631mg)。
MS：[M+H]+ 468.0
(B)(2E)-3-(4-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、100℃，將(2E)-3-(4-(三丁基錫烷基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(33mg)、4-溴異噻唑(17.41mg)、Pd(Ph3P)4(8.18mg)、碘化亞銅(I)(2.70mg)、氟化銫(21.50mg)及DMF(1.5mL)之混合物攪拌13小時。相同地，於氮氣氛圍、100℃，將(2E)-3-(4-(三丁基錫烷基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(497 mg)、4-溴異噻唑(262mg)、Pd(Ph3P)4(123mg)、碘化亞銅(I)(40.6mg)、氟化銫(324mg)及DMF(10mL)之混合物攪拌13小時。合併反應混合物並過濾不溶物質。將濾液以乙酸乙酯(20mL)、水(10mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(222mg)。
MS：[M+H]+ 260.9
(C)(2E)-3-(4-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(213mg)、THF(0.3mL)及乙醇(0.3mL)之混合物，添加2N氫氧化鈉水溶液(2mL)，於同溫攪拌該混合物3小時。於室溫，添加2N鹽酸溶液(2.2mL)至反應混合物，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物以乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)稀釋，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。沉澱物以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌隨後藉由過濾收集而獲得標題化合物(156mg)。
MS：[M+H]+ 233.1
(D)(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1,2-噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(異噻唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(69.6mg)之DMF(4mL)溶液，添加4-(N-嗎啉基甲基)苯胺 (63.4mg)、HATU(137mg)及DIEA(0.155mL)，並於同溫攪拌反應混合物22小時。該反應混合物以乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋，再以乙酸乙酯萃取該水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，並將獲得之固體以乙酸乙酯/己烷(1/5)洗滌隨後藉由過濾收集而獲得標題化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29-2.37(4H,m),3.41(2H,s),3.52-3.61(4H,m),6.90(1H,d,J=15.7Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.50-7.67(4H,m),8.65(1H,d,J=5.1Hz),8.79(1H,s),8.92(1H,s),9.28(1H,s),10.29(1H,s).
實施例148
(2E)-N-(3-羥基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)N-(3-羥基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)乙醯胺
於室溫，將37%甲醛水溶液(2.68g)添加至N-(3-羥基苯基)乙醯胺(5.00g)、嗎啉(2.88mL)及乙醇(25mL)之混合物，所得混合物於90℃攪拌24小時。該反應混合物經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(7.50g)。
MS：[M+H]+ 251.2
(B)5-胺基-2-(N-嗎啉基甲基)酚
於室溫，將6N鹽酸溶液(49.9mL)添加至N-(3-羥基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)乙醯胺(7.50g)及乙醇(50mL)之混合物中，所得混合物於90℃攪拌2.5小時。該反應混合物藉由添加6N氫氧化鈉水溶液進行中和並經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(600mg)。
MS：[M+H]+ 209.2
(C)(2E)-N-(3-羥基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將EDCI(1105mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(660mg)、HOBt(684mg)、5-胺基-2-(N-嗎啉基甲基)酚(600mg)及DMF(10mL)之混合物中，所得混合物於同溫攪拌2小時。於反應混合物中添加水及飽和碳酸鉀水溶液，隨後以乙酸乙酯/THF之混合溶液進行萃取。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(159mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.42(4H,brs),3.54(2H,s),3.55-3.63(4H,m),3.93(3H,s),6.86(1H,s),7.06(2H,d,J=0.94Hz),7.29(1H,s),7.50(1H,s),7.74(2H,d,J=0.66Hz),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.76(1H,s),10.15(2H,s).
實施例149
(2E)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將40%DIAD之甲苯(0.16mL)溶液添加至(2E)-N-(3-羥基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(67mg)、PPh3(84mg)、2-甲氧基乙醇(0.03mL)及THF(5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時。於反應混合物中添加40%DIAD之甲苯(194mg)溶液、PPh3(251mg)及2-甲氧基乙醇(24mg)並於60℃攪拌16小時。將水添加至反應混合物，再以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，隨後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(11mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.38(4H,d,J=4.5Hz),3.34(3H,s),3.44(2H,s),3.55(4H,brs),3.65-3.73(2H,m),3.94(3H,s),4.02-4.10(2H,m),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.22(2H,q,J=8.3Hz),7.44-7.56(2H,m),7.66-7.80(2H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.29(1H,s).
實施例150
(2E)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)三氟甲烷磺酸5-(((2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙-2-烯醯)胺基)-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基酯
於室溫，將1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基) 甲烷磺醯胺(240mg)添加至(2E)-N-(3-羥基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(94mg)、DIEA(0.13mL)及THF(5mL)之混合物中，所得混合物於70℃攪拌3小時。於反應混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(240mg)及DIEA(0.13mL)並於70℃攪拌16小時。將水添加至反應混合物，再以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，隨後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(56mg)。
MS：[M+H]+ 552.1
(B)(2E)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將三氟甲烷磺酸5-(((2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙-2-烯醯)胺基)-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基酯(54mg)、Pd(PPh3)4(23mg)、氰化鋅(17mg)及DMF(2mL)之混合物攪拌1小時。該反應混合物以矽藻土過濾並添加水至濾液，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.40(4H,brs),3.49-3.61(6H,m),3.94(3H,s),6.83(1H,d,J=15.6Hz),7.46-7.64(2H,m), 7.67-7.89(3H,m),8.09(1H,s),8.22(1H,d,J=1.9Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.79(1H,s),10.62(1H,s).
實施例175
(2E)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(474mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(200mg)、1-甲基-1H-吲哚-5-胺(121mg)、DIEA(0.435mL)及DMF(4mL)之混合物中，於氮氣氛圍將所得混合物於同溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙醇/己烷再結晶而獲得標題化合物(209mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.78(3H,s),3.94(3H,s),6.39(1H,d,J=3.0Hz),6.88(1H,d,J=15.6Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.39(2H,s),7.49(1H,d,J=5.3Hz),7.66-7.79(2H,m),8.07(2H,d,J=13.2Hz),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.78(1H,s),10.15(1H,s)
實施例194
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(1811mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(806mg)、2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(738mg)、DIEA(1.7mL)及DMF(15mL)之混合 物中，所得混合物於同溫攪拌2小時。將水及飽和碳酸鉀水溶液添加至反應混合物中，再以乙酸乙酯/THF之混合溶液進行萃取。有機層以鹽水洗滌，隨後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙醇/庚烷再結晶而獲得標題化合物(603mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.20(4H,m),2.37(4H,d,J=4.5Hz),3.45(2H,s),3.54-3.63(4H,m),3.76-3.90(1H,m),7.12(3H,s),7.48-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=0.8Hz),8.01-8.09(1H,m),8.18(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),9.99-10.06(1H,m).
實施例203
(2E)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
實施例204
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-苯基丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將28%氨水溶液(318mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(300mg)、HOBt(265mg)、EDCI(502mg)及DMF(5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。將水添加至反應混合物中，再將混合物減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸 乙酯)純化後，以庚烷固化而獲得標題化合物(266mg)。
MS：[M+H]+ 229.1
(B)(2E)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-苯基丙烯醯胺
於微波輻射、120℃，將(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(266mg)、2-(4-溴苯基)丙-2-醇(276mg)、Xantphos(67mg)、Pd2(dba)3(53mg)、第三丁醇鈉(157mg)及甲苯(5mL)之混合物攪拌45分鐘。反應混合物以矽藻土過濾並添加水至濾液，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得(2E)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(101mg)及(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-苯基丙烯醯胺(6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.41(6H,s),3.94(3H,s),4.94(1H,s),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=5.2Hz),7.62(2H,d,J=8.7Hz),7.64-7.80(2H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.23(1H,s).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.94(3H,s),6.86(1H,d,J=15.7Hz),7.02-7.15(1H,m),7.35(2H,t,J=7.9Hz),7.49(1H, d,J=4.8Hz),7.66-7.80(4H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.29(1H,s).
實施例205
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於冰冷卻下於(2E)-N-(4-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(205mg)、三乙胺(0.17mL)、THF(3mL)、乙腈(3mL)及DMF(2mL)之反應混合物中，添加甲磺醯氯(0.10mL)，該混合物於室溫攪拌16小時。添加水至反應混合物隨後以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於殘留物添加THF(3mL)，隨後將60%氫化鈉(23mg)、吡啶-2-醇(58mg)及THF(3mL)之混合物添加至該混合物中，並且於室溫攪拌反應混合物2小時。添加水至該反應混合物隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷隨後甲醇/乙酸乙酯)純化後以乙醇/庚烷再結晶而獲得標題化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.93(3H,s),5.05(2H,s),6.24(1H,td,J=6.7,1.3Hz),6.41(1H,d,J=9.3Hz),6.84(1H,d,J=15.7Hz),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,ddd,J=9.0,6.7,2.0Hz),7.49(1H,d,J=5.3Hz),7.60-7.85(5H,m),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.32 (1H,s).
實施例209
(2E)-N-(2-(環丙基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(141mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺 二鹽酸鹽(80mg)、環丙烷羧酸(21mg)、DIEA(0.13mL)及DMF(2mL)之混合物中，所得混合物於同溫攪拌1.5小時。該反應混合物經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化後以乙醇/庚烷再結晶而獲得標題化合物(8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.67-0.79(4H,m),2.09(1H,brs),2.73(1H,brs),2.86(1H,brs),3.68(1H,brs),3.87-3.98(4H,m),4.59(1H,brs),4.88(1H,brs),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.43-7.81(5H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.77(1H,s),10.26(1H,brs).
實施例214
7-(((2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙-2-烯醯基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
於室溫，將HATU(1483mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(656mg)、7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(646mg)、DIEA(1.363mL)及 DMF(13mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(1.13g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.43(9H,s),2.65-2.82(2H,m),3.55(2H,t,J=5.8Hz),3.94(3H,s),4.48(2H,s),6.84(1H,d,J=15.6Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.66(3H,m),7.67-7.82(2H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.25(1H,s).
實施例215
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺二鹽酸鹽
於室溫，於7-(((2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙-2-烯醯基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(50mg)、乙酸乙酯(0.5mL)及甲醇(0.5mL)之混合物中，添加4M鹽酸之CPME(1mL)溶液，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物懸浮於乙酸乙酯。藉由氮氣流過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(44mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.97(2H,t,J=5.9Hz),3.35(2H,d,J=6.0Hz),3.98(3H,s),4.26(2H,brs),4.39-5.80(1H,m),7.05(1H,d,J=15.6Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.66-7.78(2H,m),8.01(1H,s),8.08(1H,d,J=6.2Hz),8.39(1H,s),8.78(1H,d,J=6.0Hz),8.93 (1H,s),9.49(2H,brs),10.77(1H,s).
實施例216
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺二鹽酸鹽(61mg)及乙腈(1mL)之混合物，添加三乙胺(0.197mL)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.101mL)，於氮氣氛圍將所得混合物於同溫攪拌隔夜。添加水至該反應混合物中，並以以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(46.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.72-2.84(2H,m),2.86-2.97(2H,m),3.23-3.45(2H,m),3.80(2H,s),3.94(3H,s),6.84(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.36-7.53(3H,m),7.61-7.78(2H,m),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.21(1H,s).
實施例217
(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於冰冷卻下於氧雜環丁烷-3-醇(92mg)、DIEA(0.59mL)及THF(3mL)之混合物，添加甲磺醯氯(0.24mL)，所得混 合物於同溫攪拌2小時。添加水至該反應混合物中隨後以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將DMF(3mL)添加至殘留物，隨後於混合物中添加(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(227mg)及碳酸銫(607mg)，並且反應混合物於100℃攪拌1.5小時。添加水至該反應混合物中隨後以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.35(4H,brs),3.42(2H,s),3.52-3.61(4H,m),4.96(4H,d,J=7.0Hz),5.64-5.76(1H,m),6.86(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.61-7.76(3H,m),7.91(1H,s),8.29(1H,s),8.55(1H,d,J=5.2Hz),8.79(1H,s),10.28(1H,s).
實施例218
(2E)-3-(4-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(80mg)、三乙胺(0.09mL)、DMAP(1片)及THF(5mL)之反應混合物，添加乙酸酐(42mg)，並且該混合物於同溫攪拌1.5小時。反應混合物經減壓濃縮後，殘留物以乙酸乙酯結晶而獲得標題化合物(46 mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.29-2.36(4H,m),2.71(3H,s),3.42(2H,s),3.53-3.62(4H,m),6.88(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.61-7.76(4H,m),8.20(1H,d,J=0.66Hz),8.61(1H,d,J=5.1Hz),8.70(1H,d,J=0.7Hz),8.86(1H,s),10.30(1H,s).
實施例219
(2E)-3-(6-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於冰冷卻下於60%氫化鈉(0.46g)及THF(40mL)之混合物，逐滴添加二乙基膦醯基乙酸乙酯之THF(2.3mL)溶液，所得混合物於同溫攪拌2小時。於冰冷卻下將4,6-二氯煙鹼醛(1.54g)及DMF(10mL)之混合物添加至反應混合物中，所得混合物攪拌2小時同時加熱至室溫。於冰冷卻下將氯化銨飽和水溶液添加至反應混合物，並使該混合物經減壓濃縮至半量。殘留物以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2.12g)。
MS：[M+H]+ 245.8
(B)(2E)-3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸 乙酯
於氮氣氛圍，將(2E)-3-(4,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.45g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.26g)、2-(二環己基膦基)聯苯(258mg)、Pd2(dba)3(270mg)、碳酸銫(4.80g)、DME(35mL)及水(5mL)之混合物於80℃攪拌18小時。該反應混合物以矽藻土過濾並添加水至濾液，隨後以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(1.08g)。
MS：[M+H]+ 291.9
(C)(2E)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍，將(2E)-3-(6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(500mg)、胺甲酸第三丁酯(241mg)、Xphos(16mg)、Pd2(dba)3(16mg)、碳酸銫(2234mg)及THF(20mL)之混合物於70℃攪拌7小時。該反應混合物以矽藻土過濾並添加水至濾液，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(558mg)。
MS：[M+H]+ 373.0
(D)(2E)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於粗製(2E)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(588mg)之乙醇(5mL)及THF(5mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(3.2mL)，並且該混合物於同溫攪拌3小時。於冰冷卻下於反應混合物中添加2N鹽酸溶液而調整為pH3。回收沉澱固體並以水洗滌而獲得標題化合物之粗產物(289mg)。
MS：[M+H]+ 344.9
(E)(2E)-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((4-(N-嗎啉基甲基)苯基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於室溫，將HATU(439mg)添加至粗製(2E)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(265mg)、4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(152mg)、DIEA(0.55mL)及DMF(5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌6小時。添加水至該反應混合物隨後以乙酸乙酯進行萃取。有機層以鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(382mg)。
MS：[M+H]+ 519.3
(F)(2E)-3-(6-胺基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N- (4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將鹽酸之2N甲醇(6mL)溶液添加至粗製(2E)-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((4-(N-嗎啉基甲基)苯基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(278mg)，該混合物於45℃攪拌16小時。反應混合物經減壓濃縮後，添加甲苯至殘留物，再減壓濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷隨後甲醇/乙酸乙酯)純化後，以乙酸乙酯/庚烷再結晶，而獲得標題化合物(56mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.33(4H,brs),3.40(2H,s),3.51-3.61(4H,m),3.92(3H,s),6.34(2H,s),6.42(1H,s),6.61(1H,d,J=15.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.51-7.67(4H,m),7.91(1H,s),8.30(1H,s),10.03(1H,s).
實施例221
(2E)-3-(4-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯
於氮氣氛圍、130℃，將3-溴-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(4718mg)、丙烯酸第三丁酯(3.64mL)、三乙胺(6.95mL)、三鄰甲苯基膦(1011mg)、Pd(OAc)2(373mg)及DMF(50mL)之混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃。接著，藉由過濾收集不溶物質， 並將濾液減壓濃縮。於殘留物添加乙酸乙酯。再藉由過濾收集沉澱物，並將濾液減壓濃縮。於殘留物添加乙酸乙酯/己烷(1/5)。再藉由過濾收集沉澱物，並將濾液減壓濃縮。將殘留物冷卻至0℃，並以己烷洗滌沉澱物隨後藉由過濾收集而獲得標題化合物(1657mg)。
MS：[M+H]+ 332.3
(B)(2E)-3-(4-(2-甲氧基噻唑-5-基)吡啶-3-基)丙烯酸 三氟乙酸鹽
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(512mg)、5-溴-2-甲氧基噻唑(200mg)、SPhos(21.16mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(37.1mg)、2M碳酸銫水溶液(1.29mL)及DME(8mL)之混合物攪拌2小時。該反應混合物以乙酸乙酯(10mL)稀釋，再將無水硫酸鎂加入其中，並藉由過濾去除不溶物質。濾液經減壓濃縮後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而固體(196mg)。將所得固體(196mg)及TFA(10mL)之混合物於室溫攪拌45分鐘。反應混合物經減壓濃縮後，以乙酸乙酯(10mL)稀釋殘留物，並藉由過濾收集沉澱物而獲得標題化合物(132mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.11(3H,s),6.62(1H,d,J=16.0Hz),7.45(1H,s),7.51(1H,d,J=5.2Hz),7.75(1H,d,J=16.1Hz),8.59(1H,d,J=5.2Hz),8.93(1H,s),12.67(1H, brs)
(C)(2E)-3-(4-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(2-甲氧基噻唑-5-基)吡啶-3-基)丙烯酸三氟乙酸鹽(79.4mg)之DMF(4mL)溶液，添加4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(52.7mg)、HATU(104mg)及DIEA(0.127mL)，該混合物於同溫攪拌1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/5)洗滌，隨後藉由過濾收集而獲得標題化合物(92mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.30-2.38(4H,m),3.42(2H,s),3.53-3.60(4H,m),4.11(3H,s),6.86(1H,d,J=15.6Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,d,J=5.6Hz),7.65(2H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,d,J=15.7Hz),8.59(1H,d,J=5.2Hz),8.83(1H,s),10.31(1H,s).
實施例223
(2E)-N-(4-溴-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)5-胺基-2-溴苄酸甲酯
於室溫，於2-溴-5-硝基苄酸甲酯(5.0g)及乙酸(100mL)之混合物添加鋅粉(12.57g)，所得混合物於同溫攪拌10分鐘。過濾反應混合物後，減壓蒸餾去除溶劑。將飽和碳酸 氫鈉水溶液添加至殘留物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(4.92g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.80(3H,s),5.54(2H,s),6.63(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),6.94(1H,d,J=2.8Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz).
(B)(5-胺基-2-溴苯基)甲醇
於0℃，於氯化鈣(1.259g)及THF(10mL)之混合物，添加四氫硼酸鈉(0.858g)，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌5分鐘。於0℃，將5-胺基-2-溴苄酸甲酯(1.5g)添加至反應混合物，並將混合物於室溫攪拌隔夜。於室溫，將1N鹽酸溶液添加至反應混合物，並藉由添加碳酸鉀水溶液而中和混合物。接著，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(775mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.36(2H,d,J=5.7Hz),5.18-5.27(3H,m),6.37(1H,dd,J=8.5,2.8Hz),6.79(1H,d,J=2.8Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz).
(C)(2E)-N-(4-溴-3-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、室溫，將HATU(1283mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(516mg)、(5-胺基 -2-溴苯基)甲醇(500mg)、DIEA(1.179mL)及DMF(10mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(221mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.94(3H,s),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.51(1H,t,J=5.4Hz),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.45-7.56(2H,m),7.64-7.81(3H,m),7.87(1H,s),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.45(1H,s).
(D)(2E)-N-(4-溴-3-((甲基硫基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於0℃，於(2E)-N-(4-溴-3-(羥基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(137mg)、三乙胺(0.231mL)及THF(5mL)之混合物，添加甲烷磺醯氯(0.103mL)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌1小時。添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯及THF萃取水層。萃取物以水/鹽水(1/1)及鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於DMF(2mL)。於室溫，於該溶液添加甲硫醇鈉(116mg)後，該混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌5分鐘。於室溫，添加水至反應混合物，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(60.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.05(3H,s),3.77(2H,s), 3.94(3H,s),6.84(1H,d,J=15.4Hz),7.50(1H,d,J=4.9Hz),7.57(2H,s),7.70-7.86(3H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.78(1H,s),10.45(1H,s).
(E)(2E)-N-(4-溴-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-N-(4-溴-3-((甲基硫基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(60.1mg)及甲醇(10mL)之混合物，添加過硫酸氫鉀複合鹽(oxone)(500mg)之水溶液(2mL)，且該混合物於同溫攪拌10分鐘。添加水至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱物，再以水及IPE洗滌而獲得標題化合物(58.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.05(3H,s),3.95(3H,s),4.67(2H,s),6.87(1H,d,J=15.6Hz),7.63-7.95(6H,m),8.18(1H,s),8.61(1H,d,J=5.5Hz),8.83(1H,s),10.60(1H,s).
實施例224
(2E)-3-(4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、100℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(100mg)、咪唑(38mg)、DMF(2mL)及碳酸銫(182mg)之混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於乙酸乙酯，並使用NH矽膠過濾該溶液。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物 溶解於乙酸乙酯及THF。該反應混合物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(7.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMF)δ 2.69-2.78(4H,m),3.82(2H,s),3.94-4.00(4H,m),7.33(1H,d,J=15.6Hz),7.58-7.71(3H,m),7.78(1H,d,J=15.8Hz),7.94-8.08(4H,m),8.42(1H,s),9.13(1H,d,J=5.3Hz),9.41(1H,s),10.73(1H,s).
實施例228
(2E)-N-(4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)1-(4-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
於冰冷卻下將1.13M甲基鋰之二乙醚(2.2mL)溶液逐滴添加至2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(140mg)及二乙醚(5mL)之混合物，所得混合物於室溫攪拌19小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(133mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.29(6H,t,J=1.3Hz),1.87(1H,brs),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,d,J=8.7Hz).
(B)(2E)-N-(4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於微波輻射、120℃，將(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(96mg)、1-(4-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(133mg)、Xantphos(26mg)、Pd2(dba)3(21mg)、第三丁醇鈉(61mg)及甲苯(2mL)之混合物攪拌45分鐘。反應混合物經矽藻土過濾並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(29mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17(6H,s),3.94(3H,s),5.24(1H,s),6.87(1H,d,J=15.7Hz),7.41-7.53(3H,m),7.70-7.83(4H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.79(1H,s),10.46(1H,s).
實施例229
(2E)-N-(4-環丙基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(4-溴-3-(((第三丁氧基羰基)氧基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯及(4-溴-3-(羥基甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
於室溫，將(5-胺基-2-溴苯基)甲醇(2.65g)、二碳酸二第三丁酯(13.25mL)、1N氫氧化鈉水溶液(95mL)及THF(65mL)之混合物攪拌隔夜。於室溫，添加水至反應混合物後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得粗製之(4-溴-3-(((第三丁 氧基羰基)氧基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(1.39g)及(4-溴-3-(羥基甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(2.56g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.44(9H,s),1.47(9H,s),5.05(2H,s),7.34(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,d,J=2.6Hz),9.57(1H,s).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(9H,s),4.43(2H,d,J=5.7Hz),5.39(1H,t,J=5.7Hz),7.26(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=2.6Hz),9.47(1H,s).
(B)(3-(((第三丁氧基羰基)氧基)甲基)-4-環丙基苯基)胺甲酸第三丁酯
於氮氣氛圍、100℃，將粗製之(4-溴-3-(((第三丁氧基羰基)氧基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(1.39g)、環丙基硼酸(261mg)、乙酸鈀(34mg)、三環己基膦(128mg)、磷酸鉀(968mg)、甲苯(9mL)及水(3mL)之混合物攪拌隔夜。於室溫，添加水至反應混合物後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(767.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.48-0.66(2H,m),0.79-0.94(2H,m),1.44(9H,s),1.46(9H,s),1.77-1.94(1H,m),5.20(2H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.45(1H,d,J=2.3Hz),9.29(1H,s).
(C)(4-環丙基-3-(羥基甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
於室溫，於(3-(((第三丁氧基羰基)氧基)甲基)-4-環丙基苯基)胺甲酸第三丁酯(762mg)、THF(8mL)及乙醇(4mL)之混合物，添加1N氫氧化鈉水溶液(8mL)，所得混合物於80℃攪拌隔夜。於室溫，添加水至反應混合物後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(518mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.46-0.60(2H,m),0.74-0.89(2H,m),1.46(9H,s),1.73-1.90(1H,m),4.61(2H,d,J=5.3Hz),5.06(1H,t,J=5.4Hz),6.81(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,s),9.18(1H,s).
(D)(4-環丙基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
於室溫，於(4-環丙基-3-(羥基甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(145mg)、2,2,2-三氟乙醇(0.395mL)及甲苯(8mL)之混合物，添加ADDP(222mg)及三丁基膦(0.217mL)，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌20分鐘。將乙酸乙酯/己烷(1/1)添加至反應混合物，並藉由過濾去除不溶物質。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(165.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.48-0.60(2H,m),0.80-0.91(2H,m),1.46(9H,s),1.81-1.96(1H,m),4.13(2H,q,J=9.5Hz),4.76(2H,s),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,d,J=8.7 Hz),7.45(1H,s),9.26(1H,s).
(E)(2E)-N-(4-環丙基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將4M鹽酸之CPME(2mL)溶液添加至(4-環丙基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(85.8mg)，混合物於同溫攪拌20分鐘。減壓蒸餾去除溶劑。於氮氣氛圍、室溫，將所得殘留物、HATU(142mg)、(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(57mg)、DIEA(0.130mL)及DMF(2mL)之混合物攪拌30分鐘。添加水至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱物再以水洗滌。所得固體藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(66.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.53-0.68(2H,m),0.82-0.96(2H,m),1.92(1H,s),3.93(3H,s),4.18(2H,q,J=9.3Hz),4.83(2H,s),6.85(1H,d,J=15.4Hz),6.99(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=5.1Hz),7.57-7.79(4H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.5Hz),8.77(1H,s),10.28(1H,s).
實施例230
(2E)-N-(3-((乙醯基(甲基)胺基)甲基)-4-溴苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(4-溴-3-((N-甲基乙醯胺基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
於0℃，於(4-溴-3-(羥基甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯 (150mg)、三乙胺(0.208mL)及THF(3mL)之混合物，添加甲磺醯氯(0.077mL)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌20分鐘。於室溫，添加水至反應混合物後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於0℃，於所得殘留物、N-甲基乙醯胺(181mg)及DMF(2mL)之混合物，添加60%氫化鈉(59.6mg)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌10分鐘。於室溫，添加水至反應混合物後，以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(179mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 1.46(9H,s),1.92-2.16(3H,m),2.69-3.05(3H,m),4.36-4.54(2H,m),7.04-7.27(1H,m),7.37-7.59(2H,m),9.33-9.57(1H,m).
(B)(2E)-N-(3-((乙醯基(甲基)胺基)甲基)-4-溴苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將4M鹽酸之CPME(3mL)溶液添加至粗製(4-溴-3-((N-甲基乙醯胺基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(179mg)，該混合物於同溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑。於氮氣氛圍、室溫，將所得殘留物、HATU(285mg)、(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(115mg)、DIEA(0.262mL)及DMF(3mL)之混合物攪拌1小時。添加水至反應混合物後，藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌。所得固體 藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(115mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.96-2.18(3H,m),2.85-3.06(3H,m),3.93(3H,s),4.47-4.62(2H,m),6.70-6.87(1H,m),7.41(1H,s),7.49(1H,d,J=5.3Hz),7.53-7.84(4H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.25-10.64(1H,m).
實施例233
(2E)-N-(4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、100℃，將(2E)-N-(4-溴-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(55.1mg)、環丙基硼酸(19.91mg)、乙酸鈀(2.6mg)、三環己基膦(9.75mg)、磷酸鉀(73.8mg)、甲苯(1.5mL)、DME(0.5mL)及水(0.5mL)之混合物攪拌隔夜。減壓蒸餾去除反應混合物之溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化。再將殘留物懸浮於乙醇，並以IPE洗滌懸浮液而獲得標題化合物(10.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.63(2H,d,J=5.1Hz),0.93(2H,d,J=8.5Hz),2.05-2.21(1H,m),3.05(3H,s),3.93(3H,s),4.69(2H,s),6.86(1H,d,J=15.6Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,d,J=4.9Hz),7.59-7.79(4H,m),8.08(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.34(1H,s).
實施例244
(2E)-3-(6-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺(100mg)及乙酸乙酯(2mL)之混合物添加70%間氯過氧苄酸(122mg)，所得混合物於同溫攪拌10分鐘。藉由過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯及IPE洗滌。所得固體及乙酸酐(2mL)之混合物加熱回流隔夜，再減壓蒸餾去除溶劑。將乙酸乙酯及THF添加至殘留物並藉由過濾去除不溶物質。減壓蒸餾去除濾液之溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化。於室溫，於所得固體及甲醇(0.5mL)之混合物添加1N氫氧化鈉水溶液(0.248mL)，所得混合物於同溫攪拌5分鐘。將1N鹽酸溶液(2.248mL)添加至反應混合物。減壓蒸餾去除溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(3.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.15-2.30(3H,m),3.24-4.06(8H,m),4.53-4.67(2H,m),6.64(1H,d,J=15.4Hz),7.15-7.25(2H,m),7.37(1H,d,J=4.9Hz),7.51-7.72(2H,m),7.60(1H,s),7.75(1H,s),7.93-8.15(2H,m),8.55(1H,brs),8.80(1H,brs).
實施例247
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺
實施例248
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-7-(3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯
於室溫，將HATU(670mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(300mg)、7-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(292mg)、DIEA(0.616mL)及DMF(5mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(436.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.19(4H,m),1.43(9H,s),2.65-2.81(2H,m),3.55(2H,t,J=5.9Hz),3.76-3.91(1H,m),4.48(2H,s),6.84(1H,d,J=15.8Hz),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.79(5H,m),8.19(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.26(1H,s).
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺
於室溫，將三氟乙酸(3mL)添加至7-(3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸(2E)第三丁酯(86.3mg)，並且混合物於同溫攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物。於室溫，於殘留物及乙腈(2mL)之混合物添加三乙胺(0.248mL)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.128mL)，所得混合物於氮氣氛圍、50℃攪拌1小時。添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺(48.9mg)及(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺(1.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.07(2H,m),1.07-1.18(2H,m),2.73-2.83(2H,m),2.87-2.98(2H,m),3.28-3.44(2H,m),3.73-3.91(3H,m),6.83(1H,d,J=15.6Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.34-7.55(3H,m),7.72(2H,t,J=7.7Hz),8.18(1H,s),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.21(1H,s).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93-1.08(2H,m),1.11(2H,brs),2.82-2.94(2H,m),3.73-3.92(3H,m),4.74(2H,s),6.85(1H,d,J=15.3Hz),7.18(1H,d,J=7.5Hz),7.45-7.56(2H,m),7.59-7.78(3H,m),8.19(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,s),10.31(1H,s).
實施例250
(2E)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(4-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(133mg)添加至(2E)-3-(4-(2-甲氧基噻唑-5-基)吡啶-3-基)丙烯酸(52mg)、2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(53mg)、DIEA(0.106mL)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時。添加水及飽和碳酸鉀至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化再以乙酸乙酯/庚烷固化而獲得標題化合物(33mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.32-2.40(4H,m),3.45(2H,s),3.54-3.62(4H,m),4.11(3H,s),7.04-7.17(2H,m),7.22(1H,d,J=11.9Hz),7.48(1H,s),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.77(1H,d,J=15.4Hz),8.04(1H,t,J=8.4Hz),8.59(1H,d,J=5.3Hz),8.83(1H,s),10.06(1H,s).
實施例251
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(213mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(100mg)、1-甲基-1H-吲哚-5-胺(54.5mg)、DIEA(0.195mL)及DMF(4mL)之混合物， 所得反應物於氮氣氛圍、同溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，而殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯/己烷再結晶而獲得標題化合物(102mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.18(4H,m),3.78(3H,s),3.80-3.92(1H,m),6.39(1H,d,J=3.0Hz),6.88(1H,d,J=15.6Hz),7.31(1H,d,J=3.0Hz),7.39(2H,s),7.51(1H,d,J=5.1Hz),7.66-7.78(2H,m),8.05(1H,s),8.19(1H,s),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,s),10.15(1H,s).
實施例260
(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於冰冷卻下於60%氫化鈉(0.29g)及THF(4mL)之混合物添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.4mL)及THF(4mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌25分鐘。於冰冷卻下將4-氯-5-氟煙鹼醛(1.0g)及DMF(4mL)添加至反應混合物，將所得混合物加熱至室溫並攪拌16小時。於冰冷卻下將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(1.3g)。
MS：[M+H]+ 230.2
(B)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、85℃，將(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(500mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(498mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(95mg)、Pd2(dba)3(100mg)、碳酸銫(1774mg)、DME(14mL)及水(2mL)之混合物攪拌16小時。添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(450mg)。
MS：[M+H]+ 276.2
(C)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸
於冰冷卻下於(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(450mg)、乙醇(4mL)及THF(4mL)之混合物添加2N氫氧化鈉水溶液(3.3mL)，所得混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物後，於冰冷卻下添加1N鹽酸至殘留物而調整pH為3。藉由過濾收集沉澱固體並以水洗滌而獲得標題化合物(243mg)。
MS：[M+H]+ 248.2
(D)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(189mg)添加至(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(82mg)、2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(77mg)、DIEA(0.12mL)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌3小時。添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯/庚烷固化而獲得標題化合物(75mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.30-2.40(4H,m),3.45(2H,s),3.51-3.62(4H,m),3.96(3H,s),7.07-7.28(3H,m),7.52-7.71(2H,m),8.04(1H,s),8.11(1H,s),8.62(1H,d,J=1.7Hz),8.69(1H,s),10.06(1H,s).
實施例265
(2E)-3-(6-甲氧基-3,4'-聯吡啶-3'-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、80℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(200mg)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(263mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(24.49mg)、Pd2(dba)3(25.6mg)、2M碳酸銫水溶液(0.699mL)及DME(3.5mL)之混合物攪拌8小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(115mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.34(4H,d,J=4.3Hz),3.41(2H,s),3.51-3.62(4H,m),3.94(3H,s),6.90(1H,d,J=15.8Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,dd,J=10.4,5.3Hz),7.62(2H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz),8.64(1H,d,J=5.1Hz),8.92(1H,s),10.28(1H,s).
實施例266
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
(A)5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚
於0℃，於5-硝基-1H-吲哚(500mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.798mL)及DMF(5mL)之混合物添加60%氫化鈉(148mg)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌1小時。於室溫，添加水至反應混合物後，藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌。將所得固體溶解於乙酸乙酯，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(752mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.36(2H,q,J=9.2Hz),6.87(1H,d,J=3.4Hz),7.67(1H,d,J=3.2Hz),7.85(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.61(1H,d,J=2.3Hz).
(B)1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-胺
於冰冷卻下於5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚(752mg)及乙酸(15mL)之混合物添加鋅粉(2.014g)，所得混合物於室溫攪拌20分鐘。過濾反應混合物並減壓蒸餾去除溶劑。將碳酸鉀水溶液添加至殘留物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(184mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.33(2H,brs),5.02(2H,q,J=9.4Hz),6.24(1H,dd,J=3.2,0.8Hz),6.56(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.68(1H,d,J=1.9Hz),7.17(1H,d,J=3.2Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz).
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(112mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(50mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-5-胺(42mg)、DIEA(0.103mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙醇/己烷再結晶而獲得標題化合物(46.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.09(2H,m),1.09-1.17(2H,m),3.73-3.95(1H,m),5.01-5.31(2H,m),6.54(1H,d,J=2.8Hz),6.88(1H,d,J=15.6Hz),7.34-7.46(2H,m),7.51 (1H,d,J=5.3Hz),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.74(2H,t,J=7.8Hz),8.08(1H,s),8.19(1H,s),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.79(1H,s),10.21(1H,s).
實施例269
(2E)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-3-(6-側氧基-1,6-二氫-3,4'-聯吡啶-3'-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(6-甲氧基-3,4'-聯吡啶-3'-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺(100mg)及DMF(0.3mL)之混合物，添加氯化吡啶(268mg)，所得混合物於氮氣氛圍、130℃攪拌2小時。反應混合物以甲醇稀釋並過濾。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(32.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.95-3.30(4H,m),3.67-3.97(4H,m),4.29(2H,d,J=4.1Hz),6.49(1H,d,J=10.2Hz),6.95(1H,d,J=15.6Hz),7.46-7.64(6H,m),7.79(2H,d,J=8.7Hz),8.66(1H,d,J=5.3Hz),8.90(1H,s),10.63(2H,s).
實施例273
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(943mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸(450mg)、2-氟-4-(N-嗎啉基甲基)苯胺(380mg)、DIEA(0.90mL)及DMF(7mL) 之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。於冰冷卻下添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯/IPE再結晶而獲得標題化合物(362mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.05(2H,m),1.09-1.17(2H,m),2.30-2.39(4H,m),3.45(2H,s),3.52-3.62(4H,m),3.89(1H,tt,J=7.4,3.8Hz),7.08-7.28(3H,m),7.55-7.72(2H,m),8.03(1H,t,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=1.1Hz),8.63(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.06(1H,s).
實施例275
(2E)-N-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(118mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(50mg)、4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺(36mg)、DIEA(0.109mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(38.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.93(3H,s),5.29(2H,s),6.27(1H,t,J=2.0Hz),6.84(1H,d,J=15.6Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.43-7.52(2H,m),7.62-7.82(5H,m),8.08(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.32(1H,s).
實施例283
(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)2-(3-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
於氮氣氛圍、100℃，將4-溴-2-氟-1-硝基苯(5011mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(8676mg)、乙酸鉀(6706mg)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加成物(930mg)及DME(50mL)之混合物攪拌14小時。反應混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋，並藉由過濾去除不溶物質。減壓濃縮濾液後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(4224mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.36(12H,s),7.64-7.73(2H,m),7.97-8.04(1H,m).
(B)(2E)-3-(4-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、80℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(609mg)、2-(3-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(685mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(74.6mg)、Pd2(dba)3(104mg)、2M碳酸銫水溶液(2.55mL)及DME(15mL)之混合物攪拌14小時。反應混合物以乙酸乙酯(30mL)稀釋，再加無水硫酸鎂至其中並藉由過濾去除不溶物質。減壓濃縮濾液後，殘留物藉 由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(432mg)。
MS：[M+H]+ 463.1
(C)(2E)-3-(4-(1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(48.7mg)及乙醇(2mL)之混合物，添加環丙基甲胺(0.091mL)，所得混合物加熱至70℃並於同溫攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物後，於室溫添加甲酸(2mL)及還原鐵(77mg)至殘留物，再將混合物加熱至100℃並於同溫攪拌4小時。藉由過濾去除不溶物質，並減壓濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯(20mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化後，所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌後藉由過濾收集而獲得標題化合物(19mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.53(4H,m),1.28-1.41(1H,m),2.27-2.38(4H,m),3.39(2H,s),3.51-3.61(4H,m),4.14(2H,d,J=7.2Hz),6.92(1H,d,J=15.7Hz),7.19-7.30(3H,m),7.49-7.63(4H,m),7.73(1H,d,J=1.1Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,s),8.64(1H,d,J=5.0Hz),8.93(1H,s),10.27(1H,s).
實施例288
(2E)-3-(4-(1-((1-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-((1-氟環丙基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
於室溫，於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(400mg)、65%(1-氟環丙基)甲醇(170.5mg)、PPh3(811mg)及THF(4mL)之混合物添加2.2M DEAD之甲苯(1.406mL)溶液，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(222.9mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.78-0.91(2H,m),1.07-1.22(2H,m),1.32(12H,s),4.47(2H,d,J=20.8Hz),7.81(1H,s),7.86(1H,s).
(B)(2E)-3-(4-(1-((1-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於氮氣氛圍、80℃，將(2E)-3-(4-氯吡啶-3-基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)丙烯醯胺(100mg)、1-((1-氟環丙基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(89mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(12.24mg)、Pd2(dba)3(17.06mg)、2M碳酸銫水溶液(0.349mL)及DME(2mL)之混合物攪拌8小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽 膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(48.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.92-1.21(4H,m),2.29-2.38(4H,m),3.42(2H,s),3.56(4H,d,J=4.3Hz),4.63(2H,d,J=22.6Hz),6.86(1H,d,J=15.8Hz),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=5.1Hz),7.66(2H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=15.4Hz),7.83(1H,s),8.18(1H,s),8.54(1H,d,J=5.1Hz),8.79(1H,s),10.29(1H,s).
實施例289
(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(644.1mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(252.9mg)、2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-5-胺(236.1mg)、DIEA(0.867mL)及DMF(3mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3小時。添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(364.6mg)。於85℃，將所得粗產物(總量)溶解於乙酸乙酯(56mL)。於同溫，將己烷(28mL)逐滴添加至溶液。混合物於同溫攪拌30分鐘再於室溫攪拌1小時，接著沉澱物藉由過濾收集並以乙酸乙酯/己烷(2/1)洗滌而獲得標題化合物(268.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.54(2H,q,J=10.2Hz),3.94(3H,s),4.06(2H,s),4.09(2H,s),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=5.3Hz),7.68-7.82(3H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.31(1H,s).
實施例291
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙烯醯胺
(A)2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇
於室溫，將NaBH4(1.5g)添加至2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(5g)及乙醇(50mL)之混合物。反應混合物於同溫攪拌20分鐘。接著，添加1N鹽酸至反應混合物隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物以己烷洗滌而獲得標題化合物(3.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 3.91(2H,td,J=13.7,6.3Hz),5.74(1H,t,J=6.3Hz),7.82(2H,d,J=9.0Hz),8.34(2H,d,J=9.1Hz).
(B)1-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-硝基苯
於50℃，於2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇(1.00g)及THF(20mL)之混合物添加60%氫化鈉(0.45g)，所得混合物於同溫攪拌15分鐘。將碘甲烷(0.74mL)添加至反應混合 物，並於室溫攪拌混合物2天。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(943mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.42(3H,s),3.84(2H,t,J=12.3Hz),7.72(2H,d,J=8.9Hz),8.30(2H,d,J=8.9Hz).
(C)1-(4-胺基苯基)-2-甲氧基乙酮
於80℃，於1-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-硝基苯(943mg)、氯化銫(482mg)、乙醇(25mL)及水(8mL)之反應混合物添加還原鐵(970mg)，並於同溫攪拌混合物16小時。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(440mg)。
MS：[M+H]+ 166.1
(D)4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯胺
於室溫，將DAST(0.7mL)添加至1-(4-胺基苯基)-2-甲氧基乙酮(362mg)及甲苯(10mL)，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌16小時。於冰冷卻下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物 藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(78mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.51(3H,s),3.78-3.82(2H,m),4.67(2H,s),7.34(2H,d,J=7.5Hz),7.89(2H,d,J=7.9Hz).
(E)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(158mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(64mg)、粗製4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯胺(78mg)、DIEA(0.07mL)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化再以乙酸乙酯/己烷固化而獲得標題化合物(26mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09(2H,dt,J=7.4,1.8Hz),1.18-1.24(2H,m),3.45(3H,s),3.69(1H,dt,J=7.3,3.5Hz),3.82(2H,t,J=12.9Hz),6.64(1H,d,J=15.4Hz),7.37(1H,d,J=5.2Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.66-7.79(4H,m),7.86(1H,s),8.00(1H,d,J=15.6Hz),8.55(1H,d,J=5.2Hz),8.83(1H,s).
實施例292
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((二氟 甲氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-溴-4-((二氟甲氧基)甲基)苯
於45℃，將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(476mg)添加至(4-溴苯基)甲醇(1.00g)、硫酸鈉(76mg)及乙腈(20mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌3小時再於室溫攪拌2天。添加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(195mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.85(2H,s),6.01-6.57(1H,m),7.22-7.25(2H,m),7.50-7.53(2H,m).
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((二氟甲氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、140℃，將(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(211mg)、1-溴-4-((二氟甲氧基)甲基)苯(195mg)、Xantphos(116mg)、Pd2(dba)3(106mg)、第三丁醇鈉(106mg)及甲苯(2mL)之混合物攪拌1小時。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，再以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))分離，並添加飽和碳酸鉀水溶液至收集區分，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮而獲得標 題化合物(6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.11-1.19(2H,m),1.26-1.31(2H,m),3.69-3.80(1H,m),4.87(2H,s),5.97-6.60(1H,m),6.93-7.07(1H,m),7.31-7.39(2H,m),7.64-7.80(3H,m),7.87-8.06(3H,m),8.42-8.54(1H,m),8.54-8.63(1H,m),9.17-9.33(1H,m).
實施例302
(2E)-N-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺三鹽酸鹽
於氮氣氛圍、室溫，於(2E)-7-(3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(350mg)及甲醇(3.5mL)之混合物添加2N鹽酸之甲醇溶液(5mL)，所得混合物攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，添加乙酸乙酯至殘留物，並藉由過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(360.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.17(4H,m),2.90-3.02(2H,m),3.29-3.44(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.69-4.10(2H,m),4.22-4.34(2H,m),6.94(1H,d,J=15.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.67-7.92(4H,m),8.39(1H,s),8.69(1H,d,J=5.7Hz),8.88(1H,s),9.21(2H,brs),10.55(1H,s).
(B)(2E)-N-(2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙烯醯胺三鹽酸鹽(60mg)、環丙烷甲醛(0.036mL)及DMA(1mL)之混合物添加NaBH(OAc)3(128mg)，所得混合物於同溫攪拌20分鐘。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(26.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.09-0.21(2H,m),0.45-0.57(2H,m),0.87-0.98(1H,m),0.98-1.22(4H,m),2.35(2H,d,J=6.4Hz),2.65-2.83(4H,m),3.60(2H,s),3.77-3.92(1H,m),6.83(1H,d,J=15.6Hz),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,d,J=9.2Hz),7.51(2H,d,J=4.5Hz),7.66-7.77(2H,m),8.19(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.19(1H,s).
實施例306
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-碘苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(1.41g)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(600mg)、2-氟-4-碘苯胺(650mg)、DIEA(1.75mL)及DMF(10mL)之混合物，所得 混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱固體而獲得標體化合物之粗產物(1.11g)。
MS：[M+H]+ 475.1
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將粗製(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-碘苯基)丙烯醯胺(150mg)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(82mg)、PdCl2(dppf)CH2Cl2加成物(40mg)、碳酸鉀(100mg)、DME(4mL)及水(0.8mL)之混合物攪拌45分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化後以乙酸乙酯固化而獲得標題化合物(50mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.98-1.07(2H,m),1.08-1.17(2H,m),3.77-3.94(4H,m),6.47(1H,d,J=1.9Hz),7.13(1H,s),7.39(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.45-7.59(3H,m),7.69-7.86(2H,m),8.20(1H,s),8.30(1H,t,J=8.5Hz),8.54(1H,d,J=5.2Hz),8.80(1H,s),10.22(1H,s).
實施例309
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)3,3-二氟-1-(4-硝基苄基)氮雜環丁烷
於室溫，於1-(溴甲基)-4-硝基苯(16.7g)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(10.0g)及乙腈(100mL)之混合物添加DIEA(48mL)，所得混合物於同溫攪拌2天。減壓濃縮反應混合物，並添加水至殘留物，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(16.65g)。
MS：[M+H]+ 229.1
(A')3,3-二氟-1-(4-硝基苄基)氮雜環丁烷
於室溫，於1-(溴甲基)-4-硝基苯(41.7g)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(25g)及乙腈(250mL)之混合物添加DIEA(118mL)，所得混合物於同溫攪拌2天。減壓濃縮反應混合物，並添加水至殘留物，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(44g)。
MS：[M+H]+ 229.1
(B)4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺
於室溫，於3,3-二氟-1-(4-硝基苄基)氮雜環丁烷(15.1g)、活性碳(1.96g)、三氯化鐵六水合物(4.47g)、THF(100mL)及甲醇(100mL)之混合物添加水合肼(25.0mL)，所得混合物於75℃攪拌7小時。反應混合物經矽藻土過濾，並減 壓濃縮濾液。添加水及鹽水至殘留物，再以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(13.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.48-3.70(8H,m),6.64(2H,d,J=8.3Hz),7.04-7.11(2H,m).
(B'-1)4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺
於室溫，於3,3-二氟-1-(4-硝基苄基)氮雜環丁烷(44g)、活性碳(4.4g)、三氯化鐵六水合物(14g)、THF(250mL)及甲醇(250mL)之混合物逐漸添加水合肼(70mL)，反應混合物於75℃攪拌4小時。反應混合物經矽藻土過濾，並減壓濃縮濾液。添加水及鹽水至殘留物，接著以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(36.9g)。
(B'-2)4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺二鹽酸鹽
於0℃，於4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺(39g)之乙酸乙酯(200mL)溶液添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(197mL)，該混合物於同溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，於室溫添加甲苯至殘留物，並減壓蒸餾去除溶劑。添加甲醇(250mL)及IPE(200mL)至殘留物，並藉由過濾收集沉澱物再以IPE洗滌而獲得標題化合物(51.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.43(2H,s),4.63(4H,s),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.56(2H,d,J=8.4Hz).
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將DIEA(2.0mL)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(731mg)、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺(604mg)、HATU(1.75g)及DMF(5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌15小時。添加水至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，再以乙酸乙酯/乙醇/庚烷再結晶而獲得標題化合物(606mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.08(2H,m),1.08-1.18(2H,m),3.57(4H,t,J=12.5Hz),3.67(2H,s),3.77-3.92(1H,m),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=5.2Hz),7.58-7.80(4H,m),8.16(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.76(1H,s),10.29(1H,s).
(C')(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於0℃，將DIEA(317mL)逐漸添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(151.1g)、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺二鹽酸鹽(177g)、EDCI(136g)、1-羥基苯并三唑單水合物及DMF(1500mL)之混合物， 所得混合物於室溫攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(1500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1130mL)及水(1900mL)至反應混合物。分離有機層後以乙酸乙酯(1500mL接著800mL)萃取水層。合併之有機層以28%氨水溶液(380mL)及鹽水(1130mL)洗滌。接著，有機層藉由矽膠管柱層析法(NH，10%THF/乙酸乙酯)純化，並將含有目標化合物之區分減壓濃縮。添加甲苯(2000mL)至殘留物，並減壓蒸餾去除溶劑。添加MTBE(2270mL)至殘留物，並於室溫攪拌混合物隔夜。藉由過濾收集沉澱物，以MTBE(810mL)洗滌，再於室溫減壓乾燥而獲得標題化合物(227g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.98-1.07(2H,m),1.07-1.16(2H,m),3.57(4H,t,J=12.5Hz),3.67(2H,s),3.80-3.90(1H,m),6.85(1H,d,J=15.9Hz),7.27(2H,d,J=5.2Hz),7.51(1H,d,J=5.3Hz),7.63-7.76(4H,m),8.19(1H,s),8.53(1H,d,J=4.9Hz),8.78(1H,s),10.30(1H,s).
實施例316
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙烯醯胺
(A)(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲酸2,2,2-三氯乙基酯鹽酸鹽
於室溫，於6-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(500mg)、三乙胺(0.337mL)及THF(10mL)之混合物添加氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯(0.333mL)，所得混合物於氮氣 氛圍、同溫攪拌10分鐘。於室溫，添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於室溫，於殘留物及乙酸乙酯(5mL)之混合物添加4M鹽酸之乙酸乙酯(5mL)溶液，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3天。藉由過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(652mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.97(2H,t,J=5.8Hz),3.29-3.41(2H,m),4.20(2H,brs),4.94(2H,s),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,s),9.14(2H,brs),10.19(1H,brs).
(B)2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
於室溫，於(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲酸2,2,2-三氯乙基酯鹽酸鹽(308mg)及DMF(10mL)之混合物添加三乙胺(0.358mL)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.184mL)，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。於室溫，添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於室溫，於殘留物及乙酸(5mL)之混合物添加鋅粉(559mg)，並且混合物於同溫攪拌30分鐘。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除溶劑。添加碳酸鉀水溶液至殘留物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析 法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(135.6mg)。
MS：[M+H]+ 230.9
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(100mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(48.3mg)、2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺(40.2mg)、DIEA(0.091mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌24小時。減壓蒸餾去除溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體藉由過濾收集並以乙酸乙酯及IPE洗滌而獲得標題化合物(53.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.93-1.19(4H,m),2.77-2.85(2H,m),2.87-2.98(2H,m),3.24-3.42(2H,m),3.77(2H,s),3.80-3.90(1H,m),6.84(1H,d,J=15.4Hz),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.58(2H,m),7.72(2H,t,J=8.0Hz),8.19(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.21(1H,s).
實施例319
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(107.7mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(47.4mg)、2-(2,2,2-三氟 乙基)異吲哚啉-5-胺(40.6mg)、DIEA(0.098mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3天。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌，再藉由過濾收集而獲得標題化合物(34mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.99-1.20(4H,m),3.45-3.69(2H,m),3.77-3.93(1H,m),4.06(2H,s),4.09(2H,brs),6.85(1H,d,J=15.6Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.43-7.55(2H,m),7.66-7.82(3H,m),8.19(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.77(1H,s),10.30(1H,s).
實施例324
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
於氮氣氛圍、85℃，將(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(800mg)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(923mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(160mg)、Pd2(dba)3(163mg)、碳酸銫(2.76g)、DME(21mL)及水(3mL)之混合物攪拌24小時。反應混合物經矽藻土過濾。添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而 獲得標題化合物(495mg)。
MS：[M+H]+ 302.2
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(495mg)之乙醇(5mL)及THF(5mL)溶液添加2N飽和氫氧化鈉水溶液(3.29mL)，並於同溫攪拌混合物2.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，並於室溫添加乙酸至殘留物調整pH為4。減壓濃縮反應混合物，並添加水至殘留物。藉由過濾收集沉澱物並以水洗滌而獲得標題化合物(223mg)。
MS：[M+H]+ 273.9
(C)5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
於100℃，將5-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(10.16g)、2,2,2-三氟乙胺(10.42g)及乙酸(100mL)之混合物攪拌隔夜。於0℃，添加水至反應混合物。藉由過濾收集沉澱物並溶解於乙腈後，減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(13.62g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.49(2H,q,J=9.4Hz),8.22(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=2.1Hz),8.68(1H,dd,J=8.1,2.1Hz).
(D)2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-5-胺
於室溫，將THF-硼複合物之THF之1.0M溶液(190mL)添加至5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.21g)之THF(50mL)溶液，並於氮氣氛圍加熱回流混合物隔夜。於0℃，將1N鹽酸溶液添加至反應混合物，並於室溫攪拌混合物1小時再以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得油。於氫氣氛圍(1atm)、室溫，將所得油(總量)、10%鈀-碳(2.03g)及甲醇(100mL)之混合物攪拌30分鐘。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除濾液之溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2.74g)。
MS：[M+H]+ 216.9.
(E)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(529.3mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸(250.5mg)、2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-5-胺(198.3mg)、DIEA(0.480mL)及DMF(3mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，以IPE洗滌，接著藉由過濾收集標題化合物之粗產物(350.2mg)。於80℃，將所得粗產物(總量)溶解於乙酸異丙酯(22mL)。於同溫，於該溶液添加己烷(22mL)。於室溫，攪拌混合物2小時，並藉由過濾收 集沉澱物後以乙酸異丙酯/己烷(1/2)洗滌而獲得標題化合物(317.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.08(2H,m),1.09-1.20(2H,m),3.54(2H,q,J=10.2Hz),3.89(1H,tt,J=7.4,3.8Hz),4.06(2H,s),4.09(2H,s),6.90(1H,d,J=15.6Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.59(1H,d,J=15.6Hz),7.65-7.73(2H,m),8.18(1H,d,J=1.3Hz),8.63(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.33(1H,s).
實施例327
(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將DIEA(0.6mL)添加至(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(230mg)、2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-5-胺(186mg)、HATU(293mg)及DMF(3mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化並以乙酸乙酯/己烷接著以乙醇進行再結晶而獲得標題化合物(205mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.47-3.61(2 H,m),3.96(3 H,s),3.99-4.17(4 H,m),6.84-6.96(1 H,m),7.16-7.27(1 H,m),7.42-7.52(1 H,m),7.52-7.65(1 H,m),7.65-7.72(2 H, m),8.04-8.14(1 H,m),8.57-8.66(1 H,m),8.66-8.74(1 H,m),10.24-10.39(1 H,m).
實施例328
(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
(A)6-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
於室溫，於1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯(760.5mg)及甲醇(11mL)之混合物添加40%甲胺之甲醇(3.216mL)溶液，所得混合物於60℃攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，並使殘留物溶解於乙醇(30mL)。於室溫，於該溶液添加90%還原鐵(926mg)及88%甲酸(0.640mL)，並於100℃攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至其中，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於室溫，於殘留物及THF(20mL)之混合物添加原甲酸三乙酯(1.24mL)及對甲苯磺酸水合物(55mg)，所得混合物加熱回流1.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。所得固體懸浮於己烷，藉由過濾收集，並以己烷洗滌而獲得標題化合物(573.1mg)。
MS：[M+H]+ 228.8
(B)(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基) 丙烯酸第三丁酯
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(434mg)、6-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(200mg)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(62.9mg)、SPhos(35.8mg)、2M碳酸銫(0.873mL)及DME(5mL)之混合物攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(303.7mg)。
MS：[M+H]+ 354.0
(C)(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯酸二三氟乙酸鹽
於室溫，於(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(303.7mg)添加三氟乙酸(10mL)，並於同溫攪拌混合物1小時。減壓蒸餾去除溶劑，所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(410.2mg)。
MS：[M+H]+ 297.9
(D)(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(146.1mg)添加至(2E)-3-(4-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯酸二三氟乙酸鹽(119.4mg)、2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-5-胺(51.1mg)、 DIEA(0.165mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3天。於0℃，添加水至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱物，以水洗滌，溶解於甲醇。減壓蒸餾去除溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(67.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.52(2H,q,J=10.2Hz),3.94-4.11(7H,m),6.93(1H,d,J=15.8Hz),7.05-7.22(2H,m),7.30-7.45(2H,m),7.48(1H,d,J=4.9Hz),7.54-7.68(2H,m),8.32(1H,s),8.66(1H,d,J=4.7Hz),9.02(1H,s),10.27(1H,s).
實施例330
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-溴-2-氟-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯
於冰冷卻下於60%氫化鈉(0.16g)及DMF(5mL)之混合物添加2,2,2-三氟乙醇(0.42g)及DMF(5mL)之混合物，反應混合物於室溫攪拌20分鐘。將1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1.04g)及DMF(5mL)之混合物添加至其中，所得混合物於室溫攪拌16小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(1.00g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.86(2H,q,J=8.6Hz),4.63 (2H,s),6.94-7.07(1H,m),7.14(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.54(1H,dd,J=8.2,7.0Hz).
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(302mg)、1-溴-2-氟-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯(336mg)、Xantphos(172mg)、Pd2(dba)3(136mg)、第三丁醇鈉(160mg)及甲苯(5mL)之混合物攪拌30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾並添加水至濾液，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(184mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.95-1.08(2H,m),1.09-1.16(2H,m),3.77-3.91(1H,m),4.12(2H,d,J=9.4Hz),4.65(2H,s),7.03-7.14(1H,m),7.15-7.21(1H,m),7.24-7.32(1H,m),7.48-7.56(1H,m),7.72(2H,d,J=0.76Hz),8.19(2H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.03-10.14(1H,m).
實施例332
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
於冰冷卻下將3M甲基溴化鎂之二乙醚(23mL)溶液添 加至2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯(4.5g)及THF(100mL)之混合物，所得混合物於室溫攪拌3.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物。經矽藻土過濾去除不溶物質，並以乙酸乙酯萃取濾液。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(3.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.23(6H,s),2.73(2H,s),6.86-6.92(1H,m),6.99-7.05(1H,m),7.47(1H,d,J=0.66Hz).
(B)1-(4-((二苯基亞甲基)胺基)-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
於氮氣氛圍、110℃，將1-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(288mg)、二苯基甲亞胺(283mg)、BINAP(212mg)、Pd2(dba)3(120mg)、第三丁醇鈉(160mg)及甲苯(10mL)之混合物攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(515mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 348.2
(C)1-(4-胺基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
於室溫，於粗製1-(4-((二苯基亞甲基)胺基)-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(515mg)及THF(10mL)之混合物添加2N鹽酸(2.2mL)，所得混合物於同溫攪拌1小時。於冰冷卻下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙 酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(220mg)。
MS：[M+H]+ 184.2
(D)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(110mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸(53mg)、1-(4-胺基-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(37mg)、DIEA(0.1mL)及DMF(2mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2天。減壓濃縮反應混合物後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(29mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.08(8H,m),1.11-1.19(2H,m),2.64(2H,s),3.89(1H,dt,J=7.5,3.5Hz),4.37(1H,s),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.07-7.19(2H,m),7.54-7.69(2H,m),7.94(1H,t,J=8.4Hz),8.18(1H,s),8.63(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.01(1H,s).
實施例333
(2E)-N-(2-((1-氟環丙基)甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)1-((二苄基胺基)甲基)環丙醇
於0℃，於2-(二苄基胺基)乙酸乙酯(11.2g)、四異丙 氧化鈦(2.398mL)及THF(130mL)之混合物逐滴添加乙基溴化鎂之二乙醚的3M溶液(26.4mL)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌隔夜。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(6.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.19-0.39(2H,m),0.46-0.63(2H,m),2.53(2H,s),3.66(4H,s),5.04(1H,s),7.16-7.26(2H,m),7.27-7.35(4H,m),7.36-7.43(4H,m).
(B)N,N-二苄基-1-(1-氟環丙基)甲胺
於室溫，於1-((二苄基胺基)甲基)環丙醇(6.59g)及甲苯(130mL)之混合物添加DAST(7.16mL)，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。將飽和氫氧化鈉水溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)而獲得標題化合物(5.38g)。
MS：[M+H]+ 270.0
(C)(1-氟環丙基)甲胺鹽酸鹽
於氮氣氛圍(1atm)、室溫，將N,N-二苄基-1-(1-氟環丙基)甲胺(5.38g)、20%氫氧化鈀(2.39g)及甲醇(150mL)之混 合物攪拌2小時。過濾反應混合物，添加氯化氫之乙酸乙酯之4N溶液至濾液，並減壓蒸餾去除溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌並於80℃減壓乾燥而獲得標題化合物(1.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.83-0.98(2H,m),1.02-1.23(2H,m),4.52(2H,d,J=48.8Hz),8.78(3H,brs).
(D)2-((1-氟環丙基)甲基)-5-硝基異吲哚啉-1,3-二酮
將4-硝基酞酐(515.2mg)、(1-氟環丙基)甲胺鹽酸鹽(332.5mg)、三乙胺(0.930mL)及甲苯(10mL)之混合物加熱回流1小時。將1N鹽酸溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(263mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.11-1.23(4H,m),4.46(2H,d,J=48.2Hz),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.48(1H,d,J=2.1Hz),8.63(1H,dd,J=8.2,2.0Hz).
(E)5-胺基-2-((1-氟環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
於氫氣氛圍(1atm、室溫)，將2-((1-氟環丙基)甲基)-5-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(263mg)、10%鈀-碳(112.9mg)及甲醇(30mL)之混合物攪拌2小時。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除溶劑。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(229.6mg)。
MS：[M+H]+ 234.9
(F)2-((1-氟環丙基)甲基)異吲哚啉-5-胺
於室溫，將THF-硼複合物之THF 1.0M溶液(5.88mL)添加至5-胺基-2-((1-氟環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(229.6mg)之THF(5mL)溶液，並加熱回流該混合物隔夜。於室溫，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(10.9mg)。
MS：[M+H]+ 207.0
(G)(2E)-N-(2-((1-氟環丙基)甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(52.3mg)添加至(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(15.4mg)、2-((1-氟環丙基)甲基)異吲哚啉-5-胺(10.9mg)、DIEA(0.028mL)及DMF(0.5mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(8.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.65-0.75(2H,m),0.77-0.87(2H,m),3.94(3H,s),4.08(2H,s),4.11(2H,s),4.61(2H,d,J=49.5Hz),6.85(1H,d,J=15.4Hz),7.19(1H,d,J=8.1 Hz),7.42-7.53(2H,m),7.63-7.79(3H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,d,J=5.1Hz),8.77(1H,s),10.27(1H,s).
實施例336
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯
於氮氣氛圍、85℃，將(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(3.51g)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.88g)、2-(二環己基膦基)聯苯(611mg)、Pd2(dba)3(749mg)、碳酸銫(10.7g)、DME(70mL)及水(10mL)之混合物攪拌15小時。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(3.22g)。
MS：[M+H]+ 330.2
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽
於冰冷卻下於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(3.22g)添加三氟乙酸(20mL)，並於室溫攪拌該混合物1.5小時。減壓蒸餾去除溶劑，添 加15%氯化氫之CPME溶液至殘留物，並減壓濃縮混合物。將甲苯添加至殘留物，並減壓濃縮混合物。藉由過濾收集沉澱物並以CPME洗滌而獲得標題化合物(3.30g)。
MS：[M+H]+ 274.1
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(羥基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(696mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(600mg)、(4-胺基苯基)甲醇(275mg)、DIEA(1.1mL)及DMF(6mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時。添加水至反應混合物，並進一步攪拌該反應混合物30分鐘。藉由過濾收集沉澱固體並以水洗滌而獲得標題化合物(550mg)。
MS：[M+H]+ 379.3
(D)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-甲醯基苯基)丙烯醯胺
於室溫，將二氧化錳(1.99g)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(羥基甲基)苯基)丙烯醯胺(550mg)及乙酸乙酯(40mL)之混合物，所得混合物於75℃攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾，並減壓濃縮濾液而獲得標題化合物之粗產物(347mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 377.2
(E)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽(27mg)添加至粗製(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-甲醯基苯基)丙烯醯胺(60mg)、甲醇(5mL)及乙酸(0.5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌15分鐘。將2-甲基吡啶-硼複合物(29mg)添加至反應混合物，並於室溫攪拌混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，添加1N鹽酸至殘留物，隨後添加乙酸乙酯/己烷之混合溶液至混合物。分離水層，並添加飽和碳酸鉀水溶液至其中，再以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.99-1.07(2H,m),1.10-1.16(2H,m),2.25-2.31(1H,m),2.64(2H,d,J=11.3Hz),2.80-2.89(1H,m),2.96(2H,d,J=11.1Hz),3.68(2H,s),3.89(1H,tt,J=7.4,3.7Hz),4.41(2H,d,J=6.1Hz),6.91(1H,d,J=15.7Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=15.8Hz),7.63-7.70(3H,m),8.18(1H,d,J=1.4Hz),8.62(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.33(1H,s).
實施例343
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟 -4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將28%氨水溶液(288mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(410mg)、HATU(704mg)、DIEA(0.9mL)及DMF(6mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2天。減壓濃縮反應混合物，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化而獲得標題化合物(297mg)。
MS：[M+H]+ 272.9
(B)1-(4-溴-3-氟苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷
於室溫，將DIEA(3.5mL)添加至1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1.81g)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.85g)及乙腈(20mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，並添加飽和碳酸鉀水溶液至殘留物，接著以乙酸乙酯/THF混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(1.15g)。
MS：[M+H]+ 273.8
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4- 基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯醯胺(504mg)、1-(4-溴-3-氟苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷(503mg)、Xantphos(268mg)、Pd2(dba)3(212mg)、第三丁醇鈉(249mg)及甲苯(20mL)之混合物攪拌30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化後以乙醇/己烷再結晶而獲得標題化合物(316mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.08(2H,m),1.08-1.16(2H,m),2.80-2.89(2H,m),3.14(3H,s),3.43-3.52(2H,m),3.52-3.60(2H,m),3.83-3.92(1H,m),3.92-4.02(1H,m),7.04-7.22(3H,m),7.66(2H,d,J=0.76Hz),7.95-8.05(1H,m),8.18(1H,d,J=1.3Hz),8.63(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.04(1H,s).
實施例345
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-(4-溴苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷
於室溫，將DIEA(2.5mL)添加至1-溴-4-(溴甲基)苯(1.01g)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.52g)及乙腈(10mL)之混合物，所得混合物於65℃攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物，並添加水至殘留物，接著以乙酸乙酯/THF混合溶液萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減 壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(0.59g)。
MS：[M+H]+ 256.9
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯醯胺(377mg)、1-(4-溴苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷(394mg)、Xantphos(202mg)、Pd2(dba)3(157mg)、第三丁醇鈉(176mg)及甲苯(20mL)之混合物攪拌30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物之粗產物(244mg)。所得粗產物利用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))分離，並添加飽和碳酸鉀水溶液至收集區分，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，隨後殘留物以乙酸乙酯/己烷再結晶而獲得標題化合物(141mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.00-1.07(2H,m),1.09-1.17(2H,m),2.77-2.85(2H,m),3.14(3H,s),3.43-3.48(2H,m),3.49-3.54(2H,m),3.84-3.92(1H,m),3.92-4.00(1H,m),6.84-6.95(1H,m),7.14-7.27(2H,m),7.52-7.70(4H,m),8.09-8.25(1H,m),8.57-8.64(1H,m),8.67-8.72(1H,m),10.27-10.36 (1H,m).
實施例348
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(2-氟-2-甲基丙基)苯基)丙烯醯胺
(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇
於冰冷卻下將3.0M鉀基溴化鎂之二乙醚之3.0M溶液(49mL)逐滴添加至2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(7.1g)及THF(100mL)之混合物，所得混合物於室溫攪拌1.5小時。於冰冷卻下添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(7.7g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,s),1.55-1.64(1H,m),2.72(2H,s),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz).
(B)1-溴-4-(2-氟-2-甲基丙基)苯
於冰冷卻下將DAST(1.2mL)添加至粗製1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇(866mg)及甲苯(20mL)之混合物，所得混合物於室溫攪拌16小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(590mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.20-1.39(6H,m),2.74-2.98(2H,m),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz).
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-(2-氟-2-甲基丙基)苯基)丙烯醯胺
於微波輻射、130℃，將(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)丙烯醯胺(199mg)、1-溴-4-(2-氟-2-甲基丙基)苯(172mg)、Xantphos(111mg)、Pd2(dba)3(89mg)、第三丁醇鈉(92mg)及甲苯(5mL)之混合物攪拌30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並添加水至濾液，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含有0.1% TFA))分離，並添加飽和碳酸鉀水溶液至收集區分，接著以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮而獲得標題化合物(69mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.08(2H,m),1.09-1.20(2H,m),1.21-1.28(3H,m),1.28-1.33(3H,m),2.77-2.93(2H,m),3.81-3.97(1H,m),6.80-7.02(1H,m),7.12-7.27(2H,m),7.52-7.76(4H,m),8.12-8.24(1H,m),8.56-8.65(1H,m),8.65-8.75(1H,m),10.28-10.38(1H,m).
實施例352
(2E)-N-(2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5- 基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(A)N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-N-苄基-1-苯基甲胺
於室溫，於1H-苯并三唑-1-甲醇(10.06g)及乙醇(250mL)之混合物添加二苄基胺(12.97mL)，所得混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑，並以IPE洗滌沉澱物而獲得標題化合物(19.99g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.70(4H,s),5.58(2H,s),7.18-7.46(11H,m),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz).
(B)3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯
於室溫，於鋅粉(3.25g)及THF(50mL)之混合物添加氯三甲基矽烷(3.02mL)，所得混合物於同溫攪拌2小時。於室溫，逐滴添加溴二氟乙酸乙酯(3.68mL)至反應混合物，並於氮氣氛圍、同溫攪拌該混合物5小時。於室溫，逐滴添加N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-N-苄基-1-苯基甲胺(7.85g)之THF(60mL)溶液至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並攪拌該混合物5分鐘。接著，過濾反應混合物，並以乙酸乙酯萃取濾液。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(5.6g)。
MS：[M+H]+ 334.0
(C)3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙-1-醇
於0℃，於LAH(1.86g)及二乙醚(90mL)之混合物添加3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(5.6g)之二乙醚(30mL)溶液，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌10分鐘。於0℃，將水(1.86mL)、4N氫氧化鈉水溶液(1.86mL)及水(5.58mL)添加至反應混合物，並藉由過濾去除不溶物質。減壓蒸餾去除濾液之溶劑而獲得標題化合物(4.57g)。
MS：[M+H]+ 292.0
(D)N,N-二苄基-2,2-二氟-3-甲氧基丙-1-胺
於0℃，於3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(4.57g)及DMF(50mL)之混合物添加60%氫化鈉(0.78g)，所得混合物於氮氣氛圍、室溫攪拌5分鐘。於0℃，將碘甲烷(1.471mL)添加至反應混合物，並於室溫攪拌該混合物1小時。於室溫，添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(4.79g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 306.0
(E)2,2-二氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽
於氫氣氛圍(1atm)、室溫，將粗製N,N-二苄基-2,2-二 氟-3-甲氧基丙-1-胺(4.79g)、20%氫氧化鈀(1.94g)、氯化氫之乙酸乙酯之4M溶液(4.71mL)及甲醇(100mL)之混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除濾液之溶劑而獲得標題化合物之粗產物(3.04g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
MS：[M+H]+ 126.0
(F)2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-5-硝基異吲哚啉-1,3-二酮
於100℃，將5-硝基異苯并呋喃-1,3-二酮(1.916mg)、粗製2,2-二氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(2.92g)及乙酸(20mL)之混合物攪拌16小時。於0℃添加水至其中。藉由過濾收集沉澱物並溶解於乙腈，再減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.37(3H,s),3.76(2H,t,J=13.4Hz),4.13(2H,t,J=15.1Hz),8.19(1H,d,J=8.1Hz),8.56(1H,d,J=1.9Hz),8.66(1H,dd,J=8.1,2.1Hz).
(G)5-胺基-2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
於氫氣氛圍(1atm)、室溫，將2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-5-硝基異吲哚啉-1,3-二酮(1.01g)、10%鈀-碳(240.1mg)、THF(15mL)及甲醇(15mL)之混合物攪拌40分鐘。過濾反應混合物，並減壓蒸餾去除濾液之溶劑而獲得標題化合物之粗產物(908mg)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.36(3H,s),3.68(2H,t,J=13.3Hz),3.98(2H,t,J=15.3Hz),6.54(2H,s),6.82(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.1Hz),7.52(1H,d,J=8.1Hz).
(H)2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)異吲哚啉-5-胺
於室溫，於LAH(642.7mg)及THF(30mL)之混合物添加粗製5-胺基-2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(908mg)，所得混合物於50℃攪拌1小時。於室溫，將LAH(292.5mg)添加至反應混合物，並加熱回流該混合物1小時。於0℃，將水(0.936mL)、4N氫氧化鈉水溶液(0.936mL)及水(2.81mL)添加至反應混合物，並過濾該反應混合物。減壓蒸餾去除濾液之溶劑，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(420mg)。
MS：[M+H]+ 242.9.
(I)(2E)-N-(2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(118mg)添加至(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(53.8mg)、2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)異吲哚啉-5-胺(40.5mg)、DIEA(0.117mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌隔夜。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽 膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(28.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.17(2H,t,J=14.7Hz),3.38(3H,s),3.70(2H,t,J=13.6Hz),3.96(3H,s),3.98(2H,brs),4.01(2H,s),6.90(1H,d,J=15.8Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=8.1Hz),7.55-7.73(3H,m),8.11(1H,d,J=1.5Hz),8.62(1H,d,J=1.7Hz),8.69(1H,s),10.32(1H,s).
實施例358
(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽
於氮氣氛圍、80℃，將(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(519.9mg)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(779.5mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(88mg)、Pd2(dba)3(122mg)、2M碳酸銫水溶液(2.5mL)及DME(15mL)之混合物攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題固體(765mg)。於室溫，將所得固體(總量)及TFA(10mL)之混合物攪拌1小時。減壓濃 縮反應混合物，並添加氯化氫之乙酸乙酯之4M溶液(15mL)至殘留物。藉由過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(740mg)。
MS：[M+H]+ 298.2
(B)(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，於(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(111mg)之DMF(4mL)溶液添加4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺(72mg)、HATU(137mg)及DIEA(0.233mL)，並於同溫攪拌該混合物16小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，並以乙酸乙酯洗滌所得固體後藉由過濾收集而獲得標題化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.55(4H,t,J=12.5Hz),3.64(2H,s),3.87(3H,s),6.94(1H,d,J=15.8Hz),7.15-7.30(4H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),7.82(1H,d,J=8.3Hz),8.34(1H,s),8.71(1H,d,J=0.8Hz),8.87(1H,s),10.30(1H,s).
實施例359
(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
(A)4-氯-5-氟煙鹼醛
於氮氣氛氛圍、-30℃，於二異丙基胺(9.23g)之THF(125mL)溶液歷時達35分鐘逐滴添加正丁基鋰之己烷之1.6M溶液(57mL)，並於同溫攪拌該混合物15分鐘。將反應混合物降溫至-78℃，於氮氣氛圍歷時達40分鐘逐滴添加4-氯-3-氟吡啶(10.025g)之THF(25mL)溶液，並於同溫攪拌該混合物5.5小時。於-78℃，將DMF(7.2mL)逐滴添加至反應混合物，並將該混合物歷時達30分鐘加熱至室溫，於氮氣氛圍、同溫攪拌30分鐘。於室溫，添加水(100mL)及乙酸(10mL)至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物15分鐘。以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑而獲得標題化合物之粗產物(13.6g)。此化合物不需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.70(1H,s),8.88(1H,s),10.47(1H,s).
(B)(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯
於冰冷卻下於60%氫化鈉(3.55g)及THF(100mL)之混合物添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(20.7g)之THF溶液(20mL)，所得混合物於同溫攪拌50分鐘。於冰冷卻下添加粗製4-氯-5-氟煙鹼醛(總量)及THF(50mL)之混合物至反應混合物，所得混合物於室溫攪拌1.5小時。於0℃，添加飽和氯化銨水溶液至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/ 己烷)而獲得標題化合物(13.42g)。
MS：[M+H]+ 258.1
(C)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯
於氮氣氛圍、85℃，將(2E)-3-(4-氯-5-氟吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(1.995g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.094g)、2-(二環己基膦基)聯苯(327mg)、Pd2(dba)3(561mg)、2M碳酸銫溶液(9.7mL)及DME(40mL)之混合物攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土過濾，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(2.18g)。
MS：[M+H]+ 304.0
(D)(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽
於室溫，於(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯(2.18g)添加三氟乙酸(20mL)，並於同溫攪拌該混合物30分鐘。減壓蒸餾去除溶劑，於室溫添加乙酸乙酯(5mL)及氯化氫之乙酸乙酯之4N溶液(20mL)至殘留物，並於同溫攪拌該混合物5分鐘。藉由過濾收集沉澱物，並以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(2.12g)。
MS：[M+H]+ 247.9
(E)(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(1.489g)添加至(2E)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸二鹽酸鹽(1.06g)、4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯胺(648mg)、DIEA(2.57mL)及DMF(10mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3小時。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，IPE洗滌後，藉由過濾收集而獲得標題化合物之粗產物(1.108g)。於80℃，所得粗產物(總量)溶解於乙酸乙酯(25mL)。於室溫，於該溶液逐滴添加己烷(50mL)。於同溫，攪拌該混合物15分鐘後於室溫攪拌隔夜。藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯/己烷(1/2)洗滌，再於50℃減壓乾燥而獲得標題化合物(922.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.57(4H,t,J=12.4Hz),3.67(2H,s),3.96(3H,s),6.90(1H,d,J=15.6Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.55-7.74(4H,m),8.11(1H,d,J=1.3Hz),8.62(1H,d,J=1.7Hz),8.70(1H,s),10.34(1H,s).
實施例362
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)丙烯醯胺
(A)4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯胺
於微波輻射、130℃，將1-氟-4-硝基苯(310.3mg)、3,3- 二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(326mg)、DIEA(1.149mL)及乙腈(1.9mL)攪拌30分鐘。於室溫，添加水至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取水層。萃取物以水及鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。於氫氣氛圍(1atm)、室溫，將所得殘留物、10%鈀-碳(228.9mg)、THF(1mL)及甲醇(3mL)之混合物攪拌30分鐘。過濾反應混合物。減壓蒸餾去除濾液之溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(329mg)。
MS：[M+H]+ 184.9
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將HATU(89mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(40mg)、4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)苯胺(28.9mg)、DIEA(0.082mL)及DMF(1mL)之混合物，所得混合物於氮氣氛圍、同溫攪拌3天。減壓蒸餾去除溶劑後，殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化。所得固體以IPE洗滌而獲得標題化合物(46.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.07(2H,m),1.09-1.18(2H,m),3.76-3.94(1H,m),4.24(4H,t,J=12.3Hz),6.57(2H,d,J=8.9Hz),6.81(1H,d,J=15.6Hz),7.50(1H,d,J=5.3Hz),7.59(2H,d,J=8.9Hz),7.66-7.76(2H,m),8.18(1H,s),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.76(1H,s),10.13(1H,s).
實施例365
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
(A)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(羥基甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將DIEA(1.8mL)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯酸(615mg)、(4-胺基苯基)甲醇(315mg)、HATU(1.44g)及DMF(8mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌16小時。添加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯/THF之混合溶液萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(350mg)。含有雜質之區分藉由上述純化操作而回收，並藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(215mg)。
MS：[M+H]+ 361.3
(B)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲醯基苯基)丙烯醯胺
於室溫，將二氧化錳(2.01g)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(羥基甲基)苯基)丙烯醯胺(565mg)及乙酸乙酯(40mL)之混合物，所得混合物於85℃攪拌24小時。反應混合物經矽藻土過濾，並減壓濃縮濾 液。接著，所得固體以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物(283mg)。
MS：[M+H]+ 359.0
(C)(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺
於室溫，將3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(38mg)添加至(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-甲醯基苯基)丙烯醯胺(95mg)、甲醇(5mL)及乙酸(0.5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌30分鐘。於反應混合物添加2-甲基吡啶-硼烷複合物(45mg)，並於室溫攪拌該混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，並添加飽和碳酸鉀水溶液至殘留物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化而獲得標題化合物(47mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.15(4H,m),3.03-3.19(2H,m),3.45-3.60(4H,m),3.79-3.89(1H,m),5.01-5.32(1H,m),6.79-6.91(1H,m),7.18-7.32(2H,m),7.46-7.56(1H,m),7.60-7.79(4H,m),8.19(1H,s),8.47-8.60(1H,m),8.75(1H,s),10.25(1H,s).
實施例373
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺硫酸鹽
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(642mg)之二甲亞碸(10mL)溶液添加1M硫酸水溶液(1.62mL)，並於同溫攪拌該混合物15分鐘。添加乙酸乙酯(5mL)至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物15分鐘。接著，添加乙酸乙酯(5mL)至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物18小時。藉由過濾收集沉澱物並以乙酸乙酯洗滌而獲得粗產物。於室溫，將所得粗產物及乙酸乙酯(20mL)之混合物攪拌2小時，並藉由過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌後，於50℃減壓乾燥而獲得標題化合物(594mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.00-1.17(4H,m),3.83-3.91(1H,m),4.37(2H,brs),4.49-4.85(4H,m),6.90(1H,d,J=15.6Hz),7.48(2H,d,J=5.6Hz),7.67-7.81(5H,m),8.29(1H,s),8.61(1H,d,J=5.5Hz),8.85(1H,s),10.49(1H,s).
實施例374
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺二磷酸鹽
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(50mg)之2-丁酮(2mL)溶液添加1M磷酸水溶液(0.13mL)，並於同溫攪拌該混合物5小時。藉由過濾收集沉澱物而獲得標題化合物(28mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.99-1.15(4H,m),3.52-3.62 (4H,m),3.67-3.69(2H,m),3.84-3.88(1H,m),6.79-6.90(1H,m),7.22-7.31(2H,m),7.47-7.55(1H,m),7.63-7.78(4H,m),8.16-8.21(1H,m),8.48-8.56(1H,m),8.71-8.79(1H,m),10.30(1H,s).
實施例375
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺甲烷磺酸鹽
於室溫，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(101mg)之2-丁酮(4mL)溶液添加甲烷磺酸(0.017mL)。於室溫，將乙醇(2.5mL)添加至反應混合物，接著於同溫緩慢逐滴添加庚烷(2mL)至該混合物，並於同溫攪拌所得混合物18小時。藉由過濾收集沉澱物並於50℃減壓乾燥而獲得標題化合物(104mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.00-1.16(4H,m),2.33(3H,s),3.79-3.93(1H,m),4.35(2H,brs),4.57(4H,brs),6.91(1H,d,J=15.7Hz),7.47(2H,d,J=5.5Hz),7.66-7.80(5H,m),8.28(1H,s),8.61(1H,d,J=5.4Hz),8.85(1H,s),10.50(1H,s).
實施例376
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺半反丁烯二酸鹽
於50℃，於反丁烯二酸(19.99g)之THF/甲醇溶液(20/1，1350mL)添加(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(150g)及THF/甲醇(20/1，150mL)，並於同溫攪拌該混合物10分鐘。於同溫，將庚烷(600mL)緩慢逐滴添加至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物30分鐘。於同溫，將庚烷(2400mL)緩慢逐滴添加至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物30分鐘。接著，冷卻反應混合物至室溫並於室溫攪拌隔夜。反應混合物經冰冷卻，並藉由過濾收集沉澱物，以庚烷/THF(5/1，900mL)洗滌後，於室溫減壓乾燥而獲得標題化合物(164.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.98-1.07(2H,m),1.07-1.15(2H,m),3.57(4H,t,J=12.5Hz),3.67(2H,s),3.80-3.89(1H,m),6.62(1H,s),6.85(1H,d,J=15.5Hz),7.27(2H,d,J=5.1Hz),7.51(1H,d,J=4.9Hz),7.64-7.76(4H,m),8.18(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,s),10.29(1H,s),13.13(1H,brs).
實施例377
(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺半琥珀酸鹽
於75℃，於(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺(303mg)之乙醇(3.5mL)溶液添加琥珀酸(46mg)，並於同 溫攪拌該混合物15分鐘。於同溫，將庚烷(33mL)緩慢逐滴添加至反應混合物，並於同溫攪拌該混合物30分鐘。冷卻反應混合物至室溫並於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱物並於60℃減壓乾燥而獲得標題化合物(309mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.98-1.15(4H,m),2.41(2H,s),3.51-3.69(6H,m),3.85(1H,tt,J=7.4,3.8Hz),6.85(1H,d,J=15.7Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,d,J=5.1Hz),7.63-7.76(4H,m),8.18(1H,s),8.53(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),10.28(1H,s),12.25(1H,brs).
實施例380
2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)環丙烷羧醯胺
於室溫，將60%氫化鈉(238mg)添加至三甲基碘化亞碸(1.2g)及DMSO(5mL)之混合物，所得混合物於同溫攪拌1小時。於室溫，將(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺(800mg)及DMSO(5mL)之混合物添加至反應混合物，並於同溫攪拌反應混合物16小時。於冰冷卻下將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。殘留物藉由製備型HPLC及製備型薄層層析法而獲得標題化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24(1H,brs),1.38-1.59 (2H,m),1.97-2.11(1H,m),2.33(4H,brs),3.40(2H,s),3.52-3.62(4H,m),3.77(3H,s),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=5.1Hz),7.56(2H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),8.11(1H,s),8.31-8.49(2H,m),10.23(1H,s).
實施例2、4、6至30、33至36、38、39、43、46至48、50至58、60至90、93至96、100、101、103至108、110至144、146、151至174、176至193、195至202、206至208、210至213、220、222、225至227、231、232、234至243、245、246、249、252至259、261至264、267、268、270至272、274、276至282、284至287、290、293至301、303至305、307、308、310至315、317、318、320至323、325、326、329、331、334、335、337至342、344、346、347、349至351、353至357、360、361、363、364、366至372、378、379 and 381之化合物係依據上述實例所示之方法或其等效製法製得。
實施例中之化合物係示於下表中。此等表中，MS代表確實測得之數值(實測值)。
調配物實施例1
可藉由例如下列調配物，製造包含本發明化合物作為活性成份之醫藥：
[調配物1]
1.膠囊
混合成份(1)、(2)、與(3)、與1/2成份(4)並造粒。添加其餘量之成份(4)於其中，並全部囊封於明膠囊殼中。
[調配物2]
2.錠劑
混合成份(1)、(2)與(3)、與2/3成份(4)及1/2成份(5) 後並造粒。添加其餘量之成份(4)及(5)至顆粒中，並將混合物壓縮模製成錠劑。
調配物實施例2
於50mL日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)注射用蒸餾水溶解50mg實施例1所得化合物後，藉由添加日本藥典注射用蒸餾水而調整溶液量至100mL。該溶液於無菌條件過濾。接著於無菌條件，於每個注射瓶填充該溶液之1mL等分量後，冷凍乾燥並密封。
試驗實施例1
採用下列方法評估本發明化合物之CDK8抑制活性與CDK19抑制活性。
溶解於二甲亞碸之試驗化合物以分析緩衝液(25mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DL-二硫蘇糖醇及0.01% Tween-20)稀釋而獲得DMSO濃度為3%之初次稀釋液。將該初次稀釋液以2μL/孔之方式分配於384-孔板中，接著，以2μL/孔之方式添加經過分析緩衝液稀釋267倍之Eu3+穴合物共軛之小鼠單株抗體抗穀胱甘肽S-轉化酶(Cisbio)及60nM激酶追蹤物-236(Kinase Tracer-236)(Life technologies)之混合溶液。添加後，再以2μL/孔之方式添加各激酶溶液(提供CDK8抑制活性測定之經分析緩衝液稀釋之84ng/mL CDK8/CycC(Carna Biosciences)；及使用於CDK19抑制活性測定之經分析緩衝液稀釋之87ng/mL CDC2L6/CycC(Carna Biosciences Inc.))。添加後，該板於室溫靜置1小時後，使用EnVision板偵測儀(PerkinElmer)，測定螢光強度(激發光波長320nm，螢光波長615nm、665nm，延滯時間50μsec)。
依據下列式計算試驗化合物對CDK8或CDK19活性之抑制百分比，其中將沒有化合物存在之反應溶液螢光強度定義為對照值，存在10μM對照化合物之反應溶液螢光強度定義為空白值。
抑制百分比(%)=(1-(試驗化合物之螢光強度-空白值)÷(對照值-空白值))×100。
使用市售可得之4-(4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,3-二醇作為對照化合物。以對照化合物對CDK8或CDK19達50%抑制作用時之所需濃度(IC50值)作為參考並示於表2。
1μM試驗化合物對CDK8之抑制作用(%)及對CDK19之抑制作用(%)示於表3。
試驗實施例2
採用下列方法評估本發明化合物對抗人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞生長之抑制活性。
以40μL(300個細胞/孔)之方式將含人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞(購自Health Protection Agency)之懸浮液接種至384-孔板，並於37℃、5% CO2培養箱，培養一天。培養後，使用TECAN D300添加1μM試驗濃度之各試驗化合物溶液，並進一步培養細胞8天。培養後，以40μL/孔之方式添加CellTiter-GloTM發光細胞活性分析試劑(Luminescent Cell Viability Assay reagent)(Promega)至384-孔板，並採用光度計測定發光度。基於ATP之殘留量可反應細胞數之假設，依據下列式計算試驗化合物對抗人類多發性骨髓瘤RPMI8226細胞生長之抑制活性(抑制百分比(%))。該式中，對照組之100%代表來自僅添加0.1% DMSO之孔中之發光度。
抑制百分比(%)=(1-(試驗化合物之發光度)÷(對照組之100%))×100 1μM試驗化合物之抑制百分比(%)示於表3。
表3所示，本發明化合物強力抑制CDK8及CDK19，並抑制人類多發性骨髓瘤生長。
試驗實施例3
採用下列方法，本發明化合物以帶有來自SW480人類結腸直腸癌細胞之小鼠評估其抗腫瘤效力。
採用皮下注射法將SW480人類結腸直腸癌細胞以每隻小鼠2.0×106個細胞之方式，移植入6-至7-週齡BALB/c雌性裸小鼠(日本CLEA)。移植後7至14天，測量所植入腫瘤之大小，並依據下列式計算腫瘤體積。
腫瘤體積=長軸×短軸×短軸×(1/2)
選擇帶有腫瘤體積約100mm3之移植腫瘤作為受試者用於實驗(每組6隻)。依表4所示之劑量(mg/kg，表示每劑之用量)與投藥次數，將含各試驗化合物懸浮液之0.5%甲基纖維素溶液(Wako Pure Chemical Industries)經口投予小鼠14天。於開始投藥前一天及完成投藥前一天，測量腫瘤大小，並計算腫瘤體積。
依據下列式計算試驗化合物投藥組相對於對照化合物投藥組之腫瘤生長百分比(T/C(%))。
T/C(%)=(試驗化合物投藥組完成投藥後之腫瘤體積-試驗化合物投藥組開始投藥前之腫瘤體積腫瘤)/(對照化合物投藥組完成投藥後之腫瘤體積-對照化合物投藥組開始投藥前之腫瘤體積))×100
所投予各試驗化合物之T/C(%)示於表4。
如表4所示，本發明化合物強力抑制結腸直腸癌細胞生長。
(產業可利用性)
本發明化合物具有對抗CDK8/19之優異抑制活性。因此，本發明化合物可作為CDK8/19抑制劑，並適用為與CDK8/19有關之疾病之預防劑或治療劑，包括癌症等。
本申請案係依據在日本申請之日本專利申請案案號2014-086927，其揭示內容完整併入本文。

Claims (19)

  1. 一種下式代表之化合物或其鹽： 其中R1、R2及R3分別獨立代表氫原子或取代基；R4代表視需要經取代之芳香族雜環基；R5a及R6a分別獨立代表氫原子或取代基；R5b及R6b共同(i)形成雙鍵或(ii)與R5b及R6b所共同鍵結之碳原子共同形成視需要經取代之C3-4環烷基，或分別獨立代表氫原子或取代基；及R7與R8分別獨立代表氫原子或取代基，或與R7及R8所共同鍵結之氮原子共同形成視需要經取代之含氮雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R2為氫原子、鹵素原子、胺基或羥基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3為氫原子或鹵素原子。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R4為吡唑基，其視需要經選自下列取代基(1)至(3)之1至3個取代基取代： (1)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6烷基，(2)經1至3個鹵化之C3-10環烷基取代之C1-6烷基，及(3)C3-10環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R5a及R6a均為氫原子，及R5b及R6b共同形成雙鍵。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R7及R8其中一者為氫原子，另一者為(I)C6-14芳香基，其視需要具有選自下列(i)及(ii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子，及(ii)C1-6烷基，其視需要具有選自下列(1)至(4)之1至3個取代基：(1)鹵素原子，(2)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自鹵素原子及C1-6烷氧基之1至3個取代基，(3)5-至14-員芳香族雜環基，及(4)7-至10-員橋聯雜環基；(II)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基：(i)視需要經鹵化之C1-6烷基；或(III)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有下列(i)之1至3個取代基： (i)視需要具有1至3個鹵素原子之C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為氫原子；R2為氫原子、鹵素原子、胺基或羥基；R3為氫原子或鹵素原子；R4為5-至6-員單環芳香族雜環基或8-至14-員稠合多環芳香族雜環基，其視需要經選自下列取代基(1)至(11)之1至3個取代基取代：(1)具有1至7個鹵素原子之C1-6烷基，(2)經選自下列者之1至7個取代基取代之C1-6烷基，(i)羥基、(ii)胺基、(iii)C1-6烷氧基、(iv)視需要經鹵化之C3-10環烷基、(v)5-至14-員芳香族雜環基、(vi)3-至14-員非芳香族雜環基、(vii)C1-6烷氧基-羰基，及(viii)胺甲醯基，(3)C3-10環烷基，(4)C7-16芳烷基，其視需要經選自下列(i)至(iii)之1至7個取代基取代：(i)鹵素原子、(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基，及(iii)氰基， (5)3-至14-員非芳香族雜環基，(6)C1-6烷基-羰基，(7)C1-6烷氧基，(8)C1-6烷氧基-羰基，(9)胺甲醯基，(10)氰基，及(11)鹵素原子；R5a及R6a分別獨立代表氫原子或C1-6烷基；R5b及R6b均為氫原子，或R5b及R6b共同(i)形成雙鍵或(ii)與R5b及R6b所共同鍵結之碳原子共同形成C3-4環烷基；及R7及R8其中一者為氫原子，另一者為取代基，其中該取代基為：(I)C6-14芳香基，其視需要具有選自下列(i)至(xvii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基，其視需要具有選自鹵素原子、C1-6烷氧基、單-或二-C1-6烷基-胺基及C3-10環烷基之1至3個取代基，(v)5-至14-員芳香族雜環氧基，(vi)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有1至5個鹵素原子， (vii)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有1至3個視需要經鹵化之C1-6烷基，(viii)3-至14-員非芳香族雜環基-羰基，(ix)C1-6烷氧基-羰基，(x)胺甲醯基，(xi)C1-6烷基磺醯基，(xii)C1-6烷基-羰基胺基，(xiii)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基，(xiv)C1-6烷基磺醯基胺基，(xv)胺磺醯基，(xvi)C3-10環烷基，(xvii)C1-6烷基，其視需要具有選自下列(1)至(10)之1至7個取代基：(1)鹵素原子，(2)氰基，(3)羥基，(4)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自視需要經羥基取代之C1-6烷基、鹵素原子、羥基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基及側氧基之1至5個取代基，(5)視需要經鹵化之C1-6烷氧基，(6)C1-6烷基磺醯基，(7)2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，(8)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有選自胺 基及C1-6烷基之1至3個取代基，(9)7-至10-員橋聯雜環基，其視需要具有1至3個C1-6烷基，及(10)胺基，其視需要經選自下列(a)至(f)之取代基單-或二-取代：(a)C1-6烷基-羰基，(b)C1-6烷氧基-羰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有選自鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基-羰基胺基、C1-6烷基-胺磺醯基及3-至14員非芳香族雜環基之1至5個取代基，(d)視需要經鹵化之C3-10環烷基，(e)5-至14-員芳香族雜環基，及(f)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自C1-6烷基及側氧基之1至3個取代基；(II)5-至14-員芳香族雜環基，其視需要具有選自下列(i)至(iv)之1至3個取代基：(i)胺甲醯基，(ii)視需要經鹵化之C1-6烷基，(iii)C3-10環烷基-C1-6烷基，及(iv)3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基；(III)3-至14-員非芳香族雜環基，其視需要具有選自下列(i)至(viii)之1至3個取代基：(i)鹵素原子， (ii)側氧基，(iii)C1-6烷基，其視需要具有選自鹵素原子、羥基及C1-6烷氧基之1至5個取代基，(iv)視需要具有1至5個鹵素原子之C3-10環烷基-C1-6烷基，(v)視需要經鹵化之C1-6烷基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)C3-10環烷基-羰基，及(viii)視需要具有1至3個C1-6烷基之3-至14-員非芳香族雜環基-羰基；(IV)C6-14芳香基-C3-10環烷基；(V)C7-16芳烷基，其視需要具有選自下列(i)至(iii)之1至3個取代基：(i)氰基，(ii)視需要經羥基取代之C1-6烷基，及(iii)視需要經鹵化之C1-6烷氧基；(VI)5-至14-員芳香族雜環基-C1-6烷基；(VII)視需要具有1至3個C1-6烷基之3-至14-員非芳香族雜環基-C1-6烷基；或(VIII)二氫茚基或四氫萘基，其視需要具有選自C1-6烷基及側氧基之取代基。
  9. 一種化合物或其鹽，該化合物係(2E)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)丙烯醯胺。
  10. 一種化合物或其鹽，該化合物係(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺。
  11. 一種化合物或其鹽，該化合物係(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺。
  12. 一種化合物或其鹽，該化合物係(2E)-3-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物係(2E)-N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-3-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺。
  14. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥，其中，該醫藥為CDK8及/或CDK19之抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥，其中，該醫藥為癌症之預防或治療劑。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療癌症。
  18. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造癌症之預防劑或治療劑。
  19. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造CDK8及/或CDK19之抑制劑。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111278469A (zh) * 2017-09-18 2020-06-12 陈扎克伯格生物中心公司 用于治疗三阴性乳腺癌的方法

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