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TW201408688A - 尿嘧啶基螺氧環丁烷（ｓｐｉｒｏｏｘｅｔａｎｅ）核苷類 - Google Patents

尿嘧啶基螺氧環丁烷（ｓｐｉｒｏｏｘｅｔａｎｅ）核苷類 Download PDF

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TW201408688A
TW201408688A TW102118349A TW102118349A TW201408688A TW 201408688 A TW201408688 A TW 201408688A TW 102118349 A TW102118349 A TW 102118349A TW 102118349 A TW102118349 A TW 102118349A TW 201408688 A TW201408688 A TW 201408688A
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compound
hcv
formula
acid
compounds
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Application number
TW102118349A
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English (en)
Inventor
Ioannis Nicolaos Houpis
Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Raboisson
Abdellah Tahri
Original Assignee
Janssen R & D Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Janssen R & D Ireland filed Critical Janssen R & D Ireland
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Abstract

本發明涉及式I之化合物：□包括其任何可能的立體異構物，其中R9具有如在此定義的含義、或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發明還涉及用於製備所述化合物之方法、含有它們的藥物組成物以及它們單獨地或聯合其他HCV抑制劑在HCV治療中之用途。

Description

尿嘧啶基螺氧環丁烷(spirooxetane)核苷類
本發明涉及為丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑之螺氧雜環丁烷核苷和核苷酸。
HCV係一種屬於肝炎病毒屬中的病毒的黃病毒科的單股正義RNA病毒。RNA多基因的NS5B區編碼一RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)，它係病毒複製所必需。在最初的急性感染後，因為HCV在肝細胞中優先複製而不是直接致細胞病變，大部分感染的個體發展成慢性肝炎。具體地說，缺乏強有力的T淋巴細胞反應和病毒突變之高傾向，似乎促進高比率的慢性感染。慢性肝炎可能進展成肝纖維化，導致肝硬化、末期肝病及HCC(肝細胞癌)，使其成為肝移植之主要原因。存在六種主要的HCV基因型以及50種以上亞型，它們有不同的地理分佈。HCV基因型1係在歐洲和美國的主要基因型。HCV的廣泛遺傳異質性具有重要的診斷和臨床意義，也許解釋了在疫苗研發中的困難以及對當前治療的反應之缺乏。
HCV的傳播可以藉由與污染的血液或血液製品接觸而發生，例如輸血或靜脈藥物注射使用後。引入用於血液篩選的診 斷試驗已經導致輸血後HCV發病率的下降趨勢。然而，由於緩慢進展成末期肝病，現存感染將在幾十年內將繼續存在為嚴重的醫療和經濟負擔。
當前的HCV治療係基於(聚乙二醇)干擾素α-(IFN-α)與利巴韋林聯合。這種聯合治療在40%以上被HCV基因型1感染的患者和大約80%被基因型2及3感染的那些患者產生持續的病毒學應答。除了對於HCV基因型1的有限療效之外，這種聯合治療在許多患者中具有顯著的副作用並且耐受性差。主要副作用包括流感樣症狀、血液學異常、以及神經精神症狀。因此，對於更有效、方便並且更好耐受的治療存在著需要。
最近，治療可能性已經朝向HCV蛋白酶抑制劑(例如特拉匹韋或博賽潑維)和(聚乙二醇)干擾素α-(IFN-α)/利巴韋林的聯合延伸。
使用HIV藥物特別是使用HIV蛋白酶抑制劑的經驗，已經教導了次優的藥物代謝動力學和複雜的給藥方案，迅速導致無意的適應性失敗。這進而又意味著在HIV方案中，對應藥物的24小時穀濃度(最小血漿濃度)在一天的大部分時間中經常落到低於IC90或ED90閾值。認為至少IC50並且更實際地IC90或ED90的24小時谷濃度水平係減緩藥物逃逸突變株(drug escape mutant)的發展所必需的。實現必要的藥物代謝動力學 和藥物代謝以允許這樣的谷濃度水平，提供了對藥物設計的嚴峻挑戰。
NS5B RdRp對於單股正義HCV RNA基因組的複製是必需的。這種酶在藥物化學家中引起很大興趣。NS5B之核苷和非核苷抑制劑兩者都是已知的。核苷抑制劑可以充當鏈終止劑或充當競爭性抑制劑，或充當這兩者。為了具有活性，核苷抑制劑必須被細胞攝取並在體內轉化為三磷酸酯。轉化為三磷酸酯通常由細胞激酶介導，這對潛在的核苷聚合酶抑制劑賦予另外的結構要求。另外，這將作為HCV複製的抑制劑的核苷類之直接評估限制於能夠原位磷酸化之基於細胞的測定。
已經進行了若干嘗試以研發作為HCV RdRp抑制劑的核苷類，但是雖然有少數化合物進入臨床研發，但是沒有一化合物進行至註冊。迄今為止，靶向HCV的核苷類已經遇到的問題係毒性、致突變性、缺乏選擇性、療效差、生物利用度差、次優的給藥方案以及隨後的高藥丸負擔(pill burden)、以及商品成本。
從WO 2010/130726和WO 2012/062869已知螺氧雜環丁烷核苷，具體地係1-(8-羥基-7-(羥基-甲基)-1,6-二氧雜螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2,4-二酮衍生物，包括CAS-1375074-52-4，以及它們作為HCV抑制劑的用途。
對於可以克服當前HCV治療的至少一個缺點(例如副作用、有限的療效、抗性的出現、以及適應性失敗)、或改進持續的病毒應答的HCV抑制劑存在著需要。
本發明涉及具備有用特性的一組抑制HCV的尿嘧啶基螺氧雜環丁烷衍生物，該等有用特性涉及一或多個以下參數：針對以下基因型1a、1b、2a、2b、3、4和6的至少之一的抗病毒療效；有利的抗性發展譜；沒有毒性和遺傳毒性；有利的藥物代謝動力學和藥效學；以及易於配製和給藥。
發明說明
在一方面，本發明提供了可以由式I代表之化合物：
包括其任何可能的立體異構物，其中：R9係C1-C6烷基、苯基、C3-C7環烷基或用1、2或3個取代基取代的C1-C3烷基，該等取代基各自獨立地選自苯基、萘基、C3-C6環烷基、羥基、或C1-C6烷氧基； 或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
特別感興趣的是式I化合物或其子群，該等子群如在此定義，具有根據式Ia的結構：
在本發明的一實施方式中，R9係C1-C6烷、苯基、C3-C7環烷基或用1個取代基取代的C1-C3烷基，該取代基選自苯基、C3-C6環烷基、羥基或C1-C6烷氧基。在本發明的另一實施方式中，在式I或Ia中的R9係C1-C6烷基或用苯基、C1-C2烷氧基或C3-C6環烷基取代的C1-C2烷基。在一更佳的實施方式中，R9係C2-C4烷基並且在最較佳的實施方式中，R9係異丙基。
根據本發明的一較佳的實施方式係根據式Ib之化合物：
包括其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及化合物(V) 在合成根據式I、Ia或Ib之化合物中之用途。
本發明進一步涉及式V的化合物：
包括其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及化合物(V)在合成根據式I、Ia或Ib之化合物中之用途。
另外，本發明涉及式VI的化合物：
包括其任何立體化學形式和/或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另外地，本發明涉及一種藥物組成物，包括根據式I、Ia或Ib之化合物，以及藥學上可接受的載體。本發明還涉及一種產品，該產品含有：(a)式I、Ia或Ib之化合物，以及(b)另一HCV抑制劑，作為用於同時、分開或順序地用於治療HCV 感染之聯合制劑。
本發明的又另一方面涉及根據式I、Ia或Ib之化合物或根據本發明用於用作藥劑，較佳的是用於預防或治療哺乳動物中HCV感染之藥物組成物。
在一另外的方面，本發明提供了式I、Ia或Ib之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，用於治療或預防(或製造用於治療或預防之藥劑)HCV感染。在根據本發明之治療或預防的背景下，代表性HCV基因型包括基因型1b(流行於歐洲)或1a(流行於北美洲)。本發明還提供了一種用於治療或預防HCV(特別是基因型1a或1b)感染之方法。
特別感興趣的是在“實例”部分中提到的化合物8a、以及這種化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
式I之化合物具有若干個手性中心，特別是在碳原子1'、2’、3'、和4'處。雖然在該等碳原子處的立體化學是固定的，但是在每個手性中心處，該等化合物可以展示至少75%、較佳的是至少90%(例如超過95%、或超過98%)之對映體純度。
磷中心可以作為Rp或Sp，或這類立體異構物之混合物(包括消旋體)而存在。也可以存在從手性磷中心和手性碳原子產生之非對映異構物。
式1之化合物被表示為定義的立體異構物，除了在磷原子處的立體異構以外。可以使用本領域已知的方法(例如像X射線衍射或NMR(核磁共振))和/或來自已知立體化學的起始材料的提示確定這類化合物之絕對構型。根據本發明之藥物組成物將較佳的是包括式I的具體化合物所指示之立體異構物之立體異構純形式。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上沒有具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他對映異構或非對映異構形式之異構物。具體地說，術語“立體異構純的”涉及具有至少80%(即，最小90%之異構物和最大10%的其他可能的異構物)之立體異構過量直至100%(即，100%的之異構物並且沒有其他異構物)之立體異構過量的化合物或中間體，更具體地，具有90%直至100%之立體異構過量的化合物或中間體，甚至更具體地，具有94%直至100%之立體異構過量，並且最具體地，具有97%直至100%、或98%直至100%之立體異構過量。應當以類似的方式理解術語“對映異構物純的”和“非對映異構物純的”，但另一方面對應地考慮到在所討論的混合物中的對映異構物過量和非對映異構物過量。
可以藉由應用本領域已知的程序而獲得本發明之化合物和中間體之純立體異構形式。例如，藉由用光學活性的酸或鹼 進行對映異構物之非對映異構物鹽之選擇性結晶，可以將它們彼此分離。該等酸之實例係酒石酸、二苯甲醯酒石酸、對甲基二苯甲醯酒石酸和樟腦磺酸。可替代地，可以使用手性固相層藉由色譜技術分離對映異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料之相應純的立體化學異構形式，條件係反應以立體專一的方式發生。較佳的是，如果一特定的立體異構物係所希望的，則所述化合物係藉由立體專一的製備方法合成的。該等方法將有利地使用對映異構物純的起始材料。
可以分別藉由常規方法獲得式I化合物的非對映異構消旋體。可以有利地採用的適當物理分離方法係，例如選擇性結晶和層析法，例如柱層析法。
藥學上可接受的加成鹽包括式I化合物的治療活性的無毒的酸和鹼加成鹽形式。感興趣的是式I化合物的游離形式，即非鹽形式，或在此指定的式I化合物的任何子群的游離形式。
可以常規地藉由用這種適當的酸處理鹼形式而獲得藥學上可接受的酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、 撲酸(palmoic)等酸類。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
含有酸性質子的式I化合物還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理而轉化為它們的無毒的金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等等，與有機鹼的鹽，例如二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽，以及與胺基酸(例如像精胺酸、賴胺酸等等)的鹽。
術語“溶劑化物”包括式I化合物及其能夠形成的鹽的任何藥學上可接受的溶劑化物。這樣的溶劑化物係例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物、等等。
一些式I化合物還可以按它們的互變異構形式存在。例如，醯胺(-C(=O)-NH-)基團的互變異構形式係亞胺醇(-C(OH)=N-)，它在具有芳香族特性的環中可以變得穩定化。尿嘧啶鹼基係此類形式之實例。此類形式，雖然沒有在此處代表的結構式中明確指出，也旨在包括在本發明之範圍之內。
定義
如在此使用的，“C1-C4烷基”作為一個基團或基團的一部分時，定義了具有從1至n個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烴基。因此，“C1-C4烷基”作為一基團或基團的一部分時，定義了具有從1至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烴基，例如像甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。“C1-C6烷基涵蓋具有5或6個碳原子的C1-C4烷基及其高級同系物，例如像1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基、等等。C1-C6烷基中感興趣的是C1-C4烷基。
“C1-Cn烷氧基”表示-O-C1-Cn烷基，其中C1-Cn烷基如以上定義。因此，‘C1-C6烷氧基’表示-O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如以上定義。C1-C6烷氧基的實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或異丙氧基。感興趣的是‘C1-C2烷氧基’，涵蓋甲氧基和乙氧基。
”C3-C6環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
在一實施方式中，術語“苯基-C1-C6烷基”係苄基。
如在此使用的，當附接到一碳原子時，術語‘(=O)’或‘氧’形成羰基部分。應當注意的是，當原子的化合價如此允許時， 原子可以只被氧基取代。
術語“單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯”係指以下基團：
其中基團在分子部分上的位置沒有指定(例如在苯基上的取代基)或藉由浮動鍵(floating bond)代表，此基團可以位於這樣一部分的任何原子上，只要生成的結構係化學穩定的即可。當任何變數在分子中出現一次以上時，各定義係獨立的。
每當在此使用時，術語‘式I化合物’或‘本化合物’或類似術語，都表示包括式I、Ia和Ib的化合物，包括可能的立體化學異構物形式、以及它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發明還包括同位素標記的式I化合物或式I之任何子群，其中一或多個原子被不同於典型地在自然界中發現的一或多種同位素的同位素所取代。這樣的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素，例如36Cl；溴的同位素，例如75Br、76Br、77Br和82Br；以及碘的同位素，例如123I、124I、125I和131I。可以藉由使用適當同位素標記的試劑或起始材料，藉 由類似于在此項所述之那些的方法或藉由本領域已知的技術製備同位素標記的本發明化合物。包括在同位素標記的化合物中的同位素的選擇取決於該化合物的特定應用。例如，用於組織分佈測定時，結合放射性同位素例如3H或14C。用於放射性成像(radio-imaging)應用時，正電子發射同位素(例如11C、18F、13N或15O)將是有用的。結合氘可提供更大的代謝穩定性，導致例如增加化合物的體內半衰期或降低劑量要求。
一般合成程序
以下方案僅僅表示為說明性的而決不是限制範圍。
如在WO 2010/130726中所舉例說明，可以製備起始材料1-[(4R,5R,7R,8R)-8-羥基-7-(羥甲基)-1,6-二氧雜-螺[3.4]辛-5-基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)。如在以下方案1中所舉例說明，經由對甲氧苄基保護的衍生物(4)，將化合物(1)轉化為本發明化合物。
方案1
在方案1中，R9可以是C1-C6烷基、苯基、萘基、C3-C7環烷基或用1、2或3個取代基取代的C1-C3烷基，各取代基獨立地選自苯基、C3-C6環烷基、羥基、或C1-C6烷氧基，較佳的是，R9係C1-C6烷基或用苯基、C1-C2烷氧基或C3-C6環烷基取代的C1-C2烷基，甚至更較佳的是，R9係C2-C4烷基並且最較佳的是，R9係異丙基。
在一另外的方面，本發明涉及一種藥物組成物，包括治療有效量的如在此指定的式I化合物、以及藥學上可接受的載體。所述組成物可以含有從1%至50%、或從10%至40%的式 I化合物，並且該組成物的剩餘物係所述載體。在這個背景下，治療有效量係在感染的受試者或有變得被感染的風險的受試者中，足以按預防方式起作用而對抗HCV感染、抑制HCV、穩定或降低HCV感染的量。仍然在一另外的方面，本發明涉及製備如在此指定的藥物組成物之方法，它包括精細地混合藥學上可接受的載體與治療有效量的如在此指定的式I化合物。
式I化合物或其任何子群可以配製成用於給藥目的不同藥物形式。此處可以列舉的適當組成物係通常用於全身給予藥物的所有組成物。為了製備本發明的藥物組成物，將有效量的具體化合物，隨意地以加成鹽或金屬錯合物的形式，作為活性成分與具有藥學上可接受的載體合併成精細混合物，該載體可以採取多種多樣形式，取決於所希望的用於給藥的製劑之形式。 該等藥物組成物令入希望地為單一劑型，特別適合用於口服、直腸、經皮或藉由腸胃外注射給藥。例如，在製備口服劑型的組成物中，在口服液體製劑(例如混懸液、糖漿、酏劑、乳液和溶液)的情況下，可以採用的任何常用藥物介質，例如像水、二醇類、油類、醇類等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊、以及片劑的情況下，採用固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。由於它們的給藥方便，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然採用固體藥物載體。對於腸胃外組成物，載體通常至少大部分包括無菌水，雖然可以包括例如幫助溶解的其他成分。例如可以製備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液 的混合物。也可以製備注射混懸液，在此情況下可以採用適當的液體載體、懸浮劑等等。還包括預期在使用之前不久將其轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。在適合用於皮下給藥的組成物中，載體隨意地包括滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，隨意地與小比例的適合的任何性質的添加劑結合，該等添加劑不會引入對皮膚的顯著有害作用。本發明化合物還可以按溶液、混懸液或乾粉形式，使用本領域已知的遞送系統經由口腔吸入或吹入而給予。
為了便於給藥和劑量的一致性，尤其有利的將上述藥物組成物配製為單位劑型。如在此使用的，單位劑型係指適合作為單一劑量的物理上離散的單位，各單位含有經計算以產生所希望的與所需藥物載體關的療效的預定量的活性成分。這樣的單位劑型之實例係片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉狀產品袋、薄片、注射溶液或混懸液等等，及其分開的多種劑型。
式I化合物顯示出針對HCV的活性，並且可以用於治療和/或預防HCV感染或與HCV相關的疾病。後者包括進展性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、以及HCC。 而且，本發明化合物被認為是針對HCV突變株有活性的，並且顯示出有利的藥物代謝動力學曲線，並且在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲線下面積)以及峰值，並且沒有不利現象，例如不夠快的起效以及組織保 留。
可以在基於Lohmann(勒曼)等人(1999)《科學》(Science)285：110-113，由Krieger(克裡格)等人(2001)《病毒學雜誌》(Journal of Virology)75：4614-4624(藉由引用結合在此)進一步修改的細胞HCV複製子系統中測試式I化合物針對HCV的體外抗病毒活性，這在實例部分中進一步舉例說明。這種模型，雖然不是用於HCV的完全感染模型，作為當前可用的自主HCV RNA複製的最穩健且有效的模型而被廣泛接受。將理解的是，重要的是在HCV複製子模型中，從發揮細胞毒性或抑制細胞作用並且因此引起HCV RNA或連接的報導酶濃度的降低的那些化合物中區分特異性干擾HCV功能之化合物。基於例如使用螢光氧化還原染料(例如刃天青)的線粒體酶活性的細胞毒性的評估的測定在領域中是已知的。此外，存在用於評估連接的報導基因活性(例如螢火蟲螢光素酶)的非選擇性抑制的細胞計數篩選。適當的細胞類型可以藉由穩定轉染而提供螢光素酶報導基因，該報導基因的表達取決於組成性啟動的基因啟動子，並且這樣的細胞可以用作消除非選擇性抑制劑的計數篩選。
由於它們的抗HCV特性，式I化合物，包括它們的任何可能的立體異構物、藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物，在治療感染HCV的溫血動物(特別是人類)、以及在預防HCV感染方面是有用的。因此本發明的化合物可以用作藥物，特別是 用作抗HCV或抑制HCV的藥物。本發明還涉及本發明的化合物在製造用於治療或預防HCV感染的藥劑中的用途。在一另外方面，本發明涉及治療被HCV感染或有變得被HCV感染的風險的溫血動物(特別是人類)的方法，所述方法包括給予抗HCV有效量的如在此指定的式I化合物。作為藥物或治療方法的所述用途包括以有效對抗HCV感染相關病症的量全身性給予至HCV感染的受試者或容易HCV感染的受試者。
一般而言，預期抗病毒有效的每日量將會是從大約1mg/kg至大約30mg/kg、或大約2mg/kg至大約25mg/kg、或大約5mg/kg至大約15mg/kg、或大約8mg/kg至大約12mg/kg體重。藉由將該等每日量乘以大約70可以獲得平均每日劑量。 可以理解的是，以貫穿一天的適當間隔，分兩個、三個、四個、或更多個亞劑量給予所需劑量。所述亞劑量可以配製為單位劑型，例如每單位劑型含有大約1mg至大約2000mg、或大約50mg至大約1500mg、或大約100mg至大約1000mg、或大約150mg至大約600mg、或大約100mg至大約400mg的活性成分。
如在此使用的，術語“大約”具有熟習該項技術者已知的含義。在某些實施方式中，術語“大約”可以省去而表示精確量。在其他實施方式中，術語“大約”表示術語“大約”之後的數值係在所述數值的±15%、或±10%、或±5%、或±1%的範圍之內。
圖1：如在人源化肝細胞小鼠模型中所確定的化合物8a和CAS-1375074-52-4的體內療效。
方案2 化合物(8a)之合成
化合物(2)之合成
可以藉由將化合物(1)溶解在吡啶中並且添加1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷而製備化合物(2)。在室溫下攪拌反應直至完成。除去溶劑並且將產物再溶於CH2Cl2中，並且用飽和NaHCO3溶液洗滌。經MgSO4乾燥並且除去溶劑，給出化合物(2)。
化合物(3)之合成
藉由在作為CH3CN中的鹼的DBU存在下，使化合物(2)與對甲氧基苄氯反應而製備化合物(3)。
化合物(4)之合成
藉由使用TBAF作為氟化物源裂解化合物(3)中的雙甲矽烷基保護基團而製備化合物(4)。
化合物(6a)之合成
在-5℃經過25分鐘的時間將二氯甲烷(50mL)中的異丙醇(3.86mL，0.05mol)和三乙胺(6.983mL，0.05mol)溶液滴加到DCM(50mL)中的POCl3(5)(5.0mL，0.0551mol)的攪拌的溶液中。在攪拌混合物1小時之後，蒸發溶劑，並且將殘餘物懸浮在醚(100mL)中。過濾三乙胺鹽酸鹽並且用醚(20mL)洗滌。濃縮濾液，並且蒸餾殘餘物以給出(6)，為一無色液體(6.1g，69%產率)。
化合物(7a)之合成
在室溫下向二氯甲烷(50mL)中的(4)(2.0g，5.13mmol)的攪拌的混懸液添加三乙胺(2.07g，20.46mmol)。將反應混合物冷卻至-20℃，並且然後經10分鐘的時間滴加(6a)(1.2g，6.78mmol)。在這個溫度下將該混合物攪拌15分鐘，並且然後經15分鐘的時間滴加NMI(0.84g，10.23mmol)。在-15℃ 攪拌該混合物1小時，然後經20小時緩慢加溫至室溫。蒸發溶劑，並且藉由使用石油醚/EtOAc(10：1至5：1作為一梯度)的柱層析法濃縮並純化該混合物，給出(7a)，為白色固體(0.8g，32%產率)。
化合物(8a)之合成
在20℃以下，向CH3CN(30mL)和H2O(7mL)中的(7a)溶液分批添加CAN。在N2下，在15℃-20℃將該混合物攪拌5小時。在15℃以下，將Na2SO3(370mL)滴加至該反應混合物中，並且然後添加Na2CO3(370mL)。過濾該混合物並且用CH2Cl2(100mL*3)萃取濾液。乾燥有機層並且濃縮以給出殘餘物。藉由柱層析法純化殘餘物以給出目標化合物(8a)，為白色固體。(產率55%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(dd,J=7.53,6.27Hz,6 H),2.65-2.84(m,2 H),3.98(td,J=10.29,4.77Hz,1 H),4.27(t,J=9.66Hz,1 H),4.43(ddd,J=8.91,5.77,5.65Hz,1 H),4.49-4.61(m,1 H),4.65(td,J=7.78,5.77Hz,1 H),4.73(d,J=7.78Hz,1 H),4.87(dq,J=12.74,6.30Hz,1 H),5.55(br.s.,1 H),5.82(d,J=8.03Hz,1 H),7.20(d,J=8.03Hz,1 H),8.78(br.s.,1 H)；31P NMR(氯仿-d)δ ppm -7.13；LC-MS：375(M+1)+
方案3 化合物(VI)之合成
步驟1：化合物(9)之合成
將化合物(1)，CAS 1255860-33-3(1200mg，4.33mmol)和1,8-二(二甲基-胺基)萘(3707mg，17.3mmol)溶解在24.3mL的磷酸三甲酯中。將溶液冷卻至0℃。添加化合物(5)(1.21mL，12.98mmol)，並且充分攪拌該混合物，維持溫度在0℃持續5小時。藉由添加120mL的四乙基溴化銨(1M)淬滅反應，並且用CH2Cl2(2 x 80mL)萃取。藉由製備型HPLC(高效液相層析法)(靜止相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、30 x 150mm，流動相：水中的0.25% NH4HCO3溶液)進行純化，產生兩個部分。將最純的部分溶于水(15mL)中，並且通過手工填充的Dowex(H+)柱，用水洗提。藉由檢查洗提部分 的UV(紫外)吸收確定洗提結束。將合併的部分在-78℃冷凍，並且凍乾。獲得化合物(9)，為一白色蓬鬆固體(303mg，0.86mmol、20%產率))，立即用於以下反應。
步驟2：化合物(VI)的製備
將化合物(9)(303mg，0.86mmol)溶于8mL水中，並且向該溶液添加溶解在吡啶(8.4mL)中的N,N'-二環己基-4-嗎啉脒(253.8mg，0.86mmol)。保持該混合物5分鐘，並且然後蒸發至乾燥，在37℃真空下乾燥過夜。將剩餘物溶解在吡啶(80mL)中。在回流溫度下，將這種溶液滴加至用力攪拌的吡啶(80mL)中的DCC(892.6mg，4.326mmol)中。溶液保持回流1.5小時，在此期間在該溶液中觀察到某種混濁。冷卻反應混合物並且蒸發至乾燥。將二乙醚(50mL)和水(50mL)添加至固體殘餘物。濾出N'N-二環己基脲，並且藉由製備型HPLC(靜止相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、30 x 150mm，流動相：水中的0.25% NH4HCO3溶液、CH3CN)純化含水部分，產生白色固體，將其在38℃真空下乾燥過夜。(185mg，0.56mmol、65%產率)。LC-MS：(M+H)+：333。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 2.44-2.59(m,2 H)信號落在DMSO信號下，3.51(td,J=9.90,5.50Hz,1 H),3.95-4.11(m,2 H),4.16(d,J=10.34Hz,1 H),4.25-4.40(m,2 H),5.65(d,J=8.14Hz,1 H),5.93(br.s.,1 H),7.46(d,J=7.92Hz,1 H),2H的未觀察到
生物學實例 複製子測定
在細胞測定中，檢驗式I化合物的抑制HCV RNA複製活性。該測定用來證明式I化合物抑制HCV功能性細胞複製細胞系，也稱為HCV複製子。該細胞測定係基於一種雙順反子表達構建體，如由勒曼等人(1999)《科學》(Science)第285卷第110-113頁所述，經(克裡格)等人(2001)《病毒學雜誌》(Journal of Virology)75：4614-4624所述修改，為一種多靶標篩選策略。
複製子測定(A)
本質上，該方法如下。該測定利用穩定轉染的細胞系Huh-7 luc/neo(此後稱為Huh-Luc)。這個細胞系包含編碼雙順反子表達構建體的RNA，該構建體包含來自腦心肌炎病毒(EMCV)的從內部核糖體進入位點(IRES)翻譯的HCV 1b型的野生型NS3-NS5B區，前面係一報導子部分(FfL-螢光素酶)、以及一選擇標記部分(neoR、新黴素磷酸轉移酶)。該構建體係由來自HCV 1b基因型的5’和3’NTR(非翻譯區)界定的。取決於HCV-RNA的複製，在G418(neoR)存在下持續培養複製子細胞。表達自主複製的HCV RNA並且高水平編碼尤其是螢光素酶的穩定轉染的複製子細胞用於篩選抗病毒化合物。
將複製子細胞在添加的不同濃度測試及對照化合物存在下平板接種在384孔板內。在培養三天后，藉由測定螢光素酶 活性(使用標準螢光素酶測定底物和試劑以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像儀)測量HCV複製。在對照培養中的複製子細胞在沒有任何抑制劑存在下具有高螢光素酶表達。在Huh-Luc細胞上監測化合物對於螢光素酶活性的抑制活性，得到對於各測試化合物之劑量-反應曲線。然後計算EC50值，該值代表需要降低50%檢測到的螢光素酶活性水平所需要的化合物量，或更確切地說，複製遺傳相關的HCV複製子RNA的能力。
結果(A)
表1顯示了針對以上給出的實例的化合物獲得的複製子結果(EC50，複製子)和細胞毒性結果(CC50(μM)(Huh-7))。
複製子測定(B)
用化合物8a進行另外的複製子測定，其方案和結果揭露如下。
測定1
在具有使用來自巴坦屈拉格(Bartenschlager)實驗室的試劑(HCV 1b雙順反子次基因組螢光素酶報導子複製子克隆ET)產生的複製子細胞的細胞培養中測試了化合物8a的抗HCV活性。該方案包括在九個點的1：4稀釋系列的化合物中，將2500個複製子細胞在384孔格式中培養3天。基於螢火蟲螢光素酶讀出產生劑量反應曲線。在這個測定的變化中，以九個點稀釋系列，在96孔格式中將3000個細胞培養3天，隨後是HCV基因組的qRT-PCR Taqman檢測，然後歸一化至細胞轉錄物，RPL13(具有核糖體亞基RPL13基因)作為用於細胞轉錄的化合物抑制的對照。
測定2
在具有使用來自巴坦屈拉格(Bartenschlager)實驗室的試劑(HCV 1b雙順反子亞基因組螢光素酶報導子複製子克隆ET或Huh-Luc-Neo)產生的複製子細胞的細胞培養中測試了化合物8a的抗HCV活性。該方案包括在六個點1：5稀釋系列的化合物中，在96孔格式中將2 x 104個複製子細胞培養3天。基於螢光素酶讀出產生劑量反應曲線。
測定3
在具有使用來自巴坦屈拉格(Bartenschlager)實驗室的試劑(HCV 1b雙順反子亞基因組螢光素酶報導子複製子克隆ET或Huh-Luc-Neo)產生的複製子細胞的細胞培養中測試了化合 物8a的抗HCV活性。該方案包括在八個點1：5稀釋系列的化合物中，在96孔格式中將8 x 103個細胞或2 x 104個細胞培養3天。基於螢光素酶讀出產生劑量反應曲線。
結果
表2顯示了按照如以上給出的測定的針對化合物8a獲得的平均複製子結果(EC50，複製子)。
原代人肝細胞體外測定
在體外原代人肝細胞測定中確定化合物8a的抗HCV活性。方案和結果揭露如下。
方案 肝細胞分離和培養
從因為轉移或良性瘤而經歷部分肝切除術的患者製備原代人肝細胞(PHH)。使用兩步膠原酶消化法的改良，從封裝的肝碎片分離新鮮的人肝細胞。簡言之，將封裝的肝組織放在定制灌注裝置中並且將附接多通道歧管的管道插入肝血管。最 初用添加有乙二醇四乙酸(EGTA)的預加溫的(37℃)無鈣緩衝液灌注肝碎片持續20分鐘，隨後用預加溫的(37℃)含鈣(CaCl2，H2O2)緩衝液和0.05%膠原酶灌注持續10分鐘。輕輕搖動肝碎片，使肝細胞釋放到肝細胞洗滌介質中。使細胞懸浮液過濾通過內襯紗布的漏斗。以低速離心將細胞離心。除去含有損壞的或死的肝細胞、非實質細胞和碎片的上清液，並且將沈澱的肝細胞再懸浮於肝細胞洗滌介質中。藉由台盼藍不相容試驗確定生活力和細胞濃度。
將細胞再懸浮在完全肝細胞培養基中，該培養基由威廉姆斯培養基(William’s medium)(Invitrogen公司)組成，添加有100IU/L胰島素(諾和諾德公司(Novo Nordisk)，法國)，以及10%熱滅活胎牛血清(Biowest公司，法國)，並且以密度將1,8 x 106個活細胞接種到6孔板上，該等板已經預包被有來自小牛皮膚的I型膠原(Sigma-Aldrich公司，法國)。16-20小時後將該培養基用添加有氫化可的松半琥珠酸酯(SERB，巴黎，法國)的新鮮完全肝細胞培養基取代，並且將細胞保留在這種培養基中直至HCV接種。培養維持在37℃，在加濕的5%CO2氣氛中。
在接種3天之後接種PHH。以每個細胞0.1 ffu的感染複數(MOI)，使用JFH1-HCVcc貯存物來接種PHH 12小時。在37℃培養12小時之後，除去接種物，並且用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌單層3次，並且在含有作為載體對照的0.1%二甲亞碸、 作為陰性對照的100IU/ml的干擾素α或者增加濃度的化合物8a的完全肝細胞培養基中培養。然後在3天期間維持該培養。
HCV RNA之定量
根據製造商的推薦，分別使用RNeasy或Qiamp病毒小量提取試劑盒(Qiagen SA公司，科特布夫(Courtaboeuf)，法國)，從培養細胞或從過濾的培養上清液製備總RNA。使用先前項所述之鏈特異性逆轉錄即時PCR技術(Carrière M等人，2007)定量在細胞和培養上清液中的HCV RNA：使用位於HCV基因組的50 NCR區中的先前項所述之引物進行逆轉錄，對於負鏈和正鏈對應地是標籤-RC1(5’-GGCCGTCATGGTGGCGAATAAGTCTAGCCATGGCGTTAGTA-3’)和RC21(5’-CTCCCGGGGCACTCGCAAGC-3’)。在70℃進行變性步驟持續8分鐘之後，在200ng的標籤-RC1引物和1.25mM的各三磷酸去氧核苷(dNTP)(Promega公司，沙博尼耶爾(Charbonnieres)，法國)存在下，以12μl的總體積將RNA範本在4℃培養5分鐘。
在20 U RNaseOutTM(Invitrogen公司，塞吉蓬圖瓦茲(Cergy Pontoise)，法國)和7.5 U ThermoscriptTM逆轉錄酶(Invitrogen)存在下，在製造商推薦的緩衝液中，在60℃進行逆轉錄60分鐘。藉由添加1μl(2U)RNaseH(Invitrogen公司)，在37℃應用另外處理持續20分鐘。
用在50μl的總體積中獲得的2μl cDNA進行第一輪巢式PCR，其中含有3 U Taq聚合酶(Promega公司)、0.5mM dNTP、以及用於正鏈擴增的0.5μM RC1(5’-GTCTAGCCATGGCGTTAGTA-3’)和RC21引物，或用於負鏈擴增的標籤(5’-GGCCGTCATGGTGGCGAATAA-3’)和RC21引物。PCR方案由以下各項組成：18個循環的變性(94℃持續1分鐘)，退火(55℃持續45秒)，以及延伸(72℃持續2分鐘)。根據製造商的指示，使用來自Qiagen的試劑盒將獲得的cDNA純化。
然後使純化產物經歷即時PCR。使用LightCycler 480 SYBR Green I Master((2x con)試劑盒(羅氏公司，格勒諾布爾(Grenoble)，法國)用LC480儀器和技術(羅氏診斷公司)進行反應。以10μl的總體積進行PCR擴增，含有5μl的Sybrgreen I Master Mix(2x)，以及25ng的197R(5’-CTTTCGCGACCCAACACTAC-3’)和104(5’-AGAGCCATAGTGGTCTGCGG-3’)引物。PCR方案由以下各項組成：在94℃預變性10分鐘的一步驟，隨後是40個循環的變性(95℃持續15秒)，退火(57℃持續5秒)，以及延伸(72℃持續8秒)。
藉由特異性RT-PCR的28Sr RNA的定量被用作內標來表示每μg的總肝細胞RNA的HCV正鏈或負鏈結果。使用Oligo6 軟體設計用於28 S rRNA的特異性引物，5’-TTGAAAATCCGGGGGAGAG-3’(nt2717-2735)和50-ACATTGTTCCAACATGCCAG-30(nt 2816-2797)。使用AMV逆轉錄酶(Promega公司)進行逆轉錄，並且PCR方案由以下各項組成：在95℃預變性8分鐘的一步驟，隨後是40個循環的變性(95℃持續15秒)，退火(54℃持續5秒)，以及延伸(72℃持續5秒)。
結果
表3顯示了如在上述體外原代人肝細胞測定中確定的化合物8a的抗HCV活性。數目表示為106個HCV RNA拷貝/μg總RNA。給出了兩個獨立實驗的結果(Exp 1和Exp 2)。每個實驗的數據係兩個測量值的平均。
表3化合物8a對原代人肝細胞中的正鏈HCV-RNA水平的作用(表示為106個HCV RNA拷貝/μg總RNA。
體內療效測定
如先前在Inoue(井上)等人(《肝臟病學》(Hepatology)，2007，4月；45(4)：921-8)和Tenato等人(《美國病理學雜誌》(Am J Pathol)，2004；165-901-912)中所述，在人源化肝細胞小鼠模型(PBX-小鼠)中確定化合物8a和CAS-1375074-52-4的體內療效。測試動物：HCV G1a-感染的PXB-小鼠，雄性或雌性，>70%人肝細胞的更換指數。按以下所示劑量進行口服給藥持續7天，其中QD代表每天單個劑量，BID代表每天兩個劑量。
將化合物8a的療效與CAS-1375074-52-4比較。結果指示在圖1中。該圖顯示了在給藥持續7天時間之後的對數下降的HCV病毒RNA。
圖1清楚地顯示，對於CAS 1375074-52-4之100mg/kg QD之給藥(指示為＊，n=4)並不導致HCV病毒RNA之顯著對數下降。這與指示的化合物8a的每個給藥方案形成鮮明對比，對於100mg/kg QD(指示為◆，n=3)，200mg/kg QD(指示為●，n=4)，50mg/kg BID(指示為■，n=4)，觀察到清楚的對數下降。在以100mg/kg BID(指示為▲，n=4)之化合物8a的7天給藥之後，觀察到在病毒RNA方面最顯著的對數下降效果。
<110> Janssen R&D Ireland
<120> 尿嘧啶基螺氧環丁烷(spirooxetane)核苷類
<130> TIP 271
<150> EP12169425.1
<151> 2012-05-25
<160> 8
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 41
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..41
<223> /分子類型="未指定的DNA"/生物體="C型肝炎病毒"
<400> 1
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..20
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<400> 2
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<220>
<221> 來源
<222> 1..20
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<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<220>
<221> 來源
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<213> C型肝炎病毒
<220>
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<220>
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<213> C型肝炎病毒
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<400> 7
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
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<221> 來源
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<223> /分子類型="未指定的DNA"/生物體="C型肝炎病毒"
<400> 8

Claims (13)

  1. 一種式I之化合物： 包括其任何可能的立體異構物，其中：R9係C1-C6烷基、苯基、C3-C7環烷基或用1、2或3個取代基取代的C1-C3烷基，該等取代基各自獨立地選自苯基、萘基、C3-C6環烷基、羥基、或C1-C6烷氧基；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有式Ia：
  3. 一種如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R9係C1-C6烷基或用苯基C1-C2烷氧基或C3-C6環烷基取代的C1-C2烷基。
  4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中R9係C2-C4烷基。
  5. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中R9係異丙基。
  6. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其具有式Ib：
  7. 一種式V之化合物： 包括其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  8. 一種化合物(V)在如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物的合成中之用途。
  9. 一種式VI之化合物： 包括其任何立體化學形式和/或藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  10. 一種藥物組成物，包括如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物、以及一藥學上可接受的載體。
  11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項或申請專利範圍9項所述之化合物或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物，其用作一藥劑。
  12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項或申請專利範圍第9項所述之化合物，或如申請專利範圍第9項所述之藥物組成物，其用於在哺乳動物中HCV感染的預防或治療中使用。
  13. 一種產品，其含有(a)如在申請專利範圍第1至6項中任一項或申請專利範圍第9項中定義的式I之化合物、以及(b)另一HCV抑制劑，作為用於同時、分開或連續地用於在HCV感染治療中使用之聯合製劑。
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