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JP2010512365A - ４’−アジドシチジン誘導体の製造方法 - Google Patents

４’−アジドシチジン誘導体の製造方法 Download PDF

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JP2010512365A
JP2010512365A JP2009540706A JP2009540706A JP2010512365A JP 2010512365 A JP2010512365 A JP 2010512365A JP 2009540706 A JP2009540706 A JP 2009540706A JP 2009540706 A JP2009540706 A JP 2009540706A JP 2010512365 A JP2010512365 A JP 2010512365A
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JP2009540706A
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ハリントン，ピーター・ジョン
ヒルトブラント，シュテファン
サルマ，ケシャブ
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の４’−アジドシチジンの、その水和物の、又は薬剤学的に許容しうるその塩の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の４’−アジドシチジンは、ウイルス介在性疾患の処置に、特にＨＣＶ介在性疾患の処置に有用である。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010512365
で示される４’−アジドシチジンの、その水和物の、又は薬剤学的に許容しうるその塩の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の４’−アジドシチジンは、ウイルス介在性疾患の処置に、特にＨＣＶ介在性疾患の処置に有用である。
式（Ｉ）の４’−アジドシチジン、及びその製造のための２通りの合成経路は、ＰＣＴ公報WO 2004/046159 A1及びWO 2005/000864 A1に記載されている。
目的の４’−アジドシチジンへの４’−アジド−トリアシルウリジンの変換には、トリアゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンの存在下での反応を行うことが示唆された。しかしトリアゾールの使用は、その低い生分解性のため技術的規模の製造法には不都合であることが分かった。
よって本発明の目的は、技術的規模で実行することができ、そして上に略述されたような欠点のない製造法を提供することである。
本発明の製造法により、この欠点を克服できることが分かった。
本発明の製造法は、式（Ｉ）：
Figure 2010512365
で示される４’−アジドシチジンの、その水和物の、又は薬剤学的に許容しうるその塩の調製であって、
ａ） 式（II）：
Figure 2010512365
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２は、一緒にＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ−フェニル−、又は下記式：
Figure 2010512365
で示される架橋を形成し；
Ｒ３は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、そして
Ｒ４は、独立に、Ｃ１−１２−アルキル、１〜３個の置換基（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノよりなる群から選択される）で場合により置換されているフェニルである］で示される保護４’−アジド−トリアシルヌクレオシドを、イミダゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンと反応させることにより、式（IIIa）：
Figure 2010512365
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるイミダゾール化合物を形成すること；
ｂ） 式（IIIa）のイミダゾール化合物を、水性アンモニアによるアンモノリシスに付すことにより、式（IIIb）：
Figure 2010512365
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるアミンを形成すること、及び
ｃ） 式（IIIb）のアミンを最後に式（Ｉ）の４’−アジド−シチジンに変換することを特徴とする調製を含む。
「Ｃ１−１２−アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１２個の炭素原子を含有する非分岐又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。代表的なＣ１−１２−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルを包含する。
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜６個の炭素原子を含有する非分岐又は分岐鎖のＣ１−６−アルキルオキシ残基を意味する。代表的なＣ１−６−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシを包含する。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、好ましくはクロロのことをいう。
「水和物」という用語は、本明細書において使用されるとき、式（Ｉ）の４’−アジド−シチジンが、非共有分子間力により結合した、化学量論又は非化学量論量の水を包含することを意味する。
薬剤学的に許容しうる塩という用語は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などのような無機酸との、並びに有機酸との（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの）、式（Ｉ）の４’−アジド−シチジンの塩のことをいう。このような塩の形成及び単離は、当該分野において既知の方法により実施することができる。
工程ａ）
工程ａは、式（II）：
Figure 2010512365
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示される保護４’−アジド−ウリジン誘導体の、イミダゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンとの式（IIIa）：
Figure 2010512365
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるイミダゾール化合物への変換を含む。
通常、本製造法は、有機溶媒の存在下で、好ましくは塩化メチレン、ＴＨＦ又は２−メチルテトラヒドロフラン中で、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６５℃の反応温度で実行される。
イミダゾールは、概して過剰に、即ち、式（II）の４’−アジド−トリアシルヌクレオシド１当量に対して４．０当量〜１０．０当量、好ましくは５．０当量〜８．０当量で使用される。
オキシ塩化リンは、概して過剰に、即ち、式（II）の４’−アジド−トリアシルヌクレオシド１当量に対して１．０当量〜２．０当量、好ましくは１．４当量〜１．７当量で使用される。
式（II）の４’−アジド−トリアシルヌクレオシドは、例えば、ＰＣＴ公報WO 2005/000864 A1の実施例１〜５に開示される手順により、合成することができる。
式（IIIa）のイミダゾール化合物は、新規化合物であり、よって本発明の更なる実施態様である。
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、ベンゾイルであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒に下記式：
Figure 2010512365
で示される構造を形成し、そしてＲ３が、３−クロロベンゾイルである、式（IIIa）のイミダゾール化合物である。
式（IIIa）のイミダゾール化合物は、当業者には知られている手順により、例えば、有機相からそれを、例えば、蒸発によって回収することにより、反応混合物から単離することができる。
概して式（IIIa）のイミダゾール化合物は、有機相からそれを単離することなく、工程ｂ）のアンモノリシスに直接付される。
工程ｂ）
工程ｂ）は、水性アンモニアによる式（IIIa）のイミダゾール化合物のアンモノリシス（これによって式（IIIb）のアミンが生成する）を含む。
このアンモノリシスは、普通、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、２０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４５℃の温度で実行される。
適切なアンモニア水溶液は、２０％〜３０％の、概して約２５％のアンモニア含量を有する。
アンモノリシスの所要時間は、アンモニアの量及び反応温度に大きく依存する。
式（IIIb）のアミンは、当業者には知られている方法により単離することができるが、概して工程ｃ）に直接使用される。
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（Ｉ）の４’−アジドシチジンへの式（IIIb）のアミンの変換を含む。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択される場合に、工程ｃ）の変換は、水性アンモニア及びメタノール中で２０℃〜６０℃の温度で実行されるメタノリシスである。
メタノールへの移行は、工程ｂ）で使用された溶媒を反応混合物から留去し、そしてメタノールによって置換することにより起こしうる。
次にメタノリシスは、水性アンモニアの溶液の添加、及び２０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４５℃の温度での反応の実行によって達成することができる。
適切なアンモニア水溶液に関しては、上記工程ｂ）の説明を参照されたい。
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ−フェニル−、又は下記式：
Figure 2010512365
で示されるアセタール架橋を形成し、そしてＲ３が、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択される（ここで、Ｒ４は、上記と同義である）場合に、工程ｃ）の変換は、水性アンモニア及びメタノール中で２０℃〜６０℃の温度で実行されるアシル基Ｒ３を開裂するためのメタノリシス、並びにＲ１及びＲ２により形成されるアセタールを開裂するための酸処理を含む。
このメタノリシスは、上述のとおり実行することができる。
酸処理には、塩酸若しくは硫酸のような鉱酸、又はギ酸若しくは酢酸のような短鎖カルボン酸を使用することができる。Ｒ１及びＲ２により形成される環状アセタールは、好ましくはギ酸により室温で開裂される。
目的の式（Ｉ）の４’−アジドシチジンの単離は、当業者には知られている方法を適用することにより、例えば、メタノールから溶媒を、例えば、アセトン／酢酸エチルに交換し、そして沈殿生成物を濾別することにより行うことができる。
本発明の更なる実施態様において、上述のような本発明の製造法は、式（IV）：
Figure 2010512365
で示されるトリ−イソブチリルオキシ化合物の調製に使用することができる。
これは、式（Ｉ）の４’−アジド−シチジンを塩化イソブチリルで、水及び有機溶媒の混合物中で、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン及びトリエチルアミンの存在下で変換することにより達成することができる。適切な有機溶媒は、テトラヒドロフランである。この反応温度は、通常−５℃〜３０℃の範囲で選択される。式（IV）のトリ−イソブチリルオキシ化合物の単離は、水性処理、続いてイソプロパノール／ヘプチルへの溶媒交換、及び塩酸での酸性化によって起こすことができる。
以下の実施例は、本発明の製造法を限定することなく、これを説明するものである。
実施例
略語：Ｂｚ＝ベンゾイル；（Ｃｌ）Ｂｚ＝ｍ−クロロベンゾイル；ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
実施例１
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製。
Figure 2010512365
ＭｅＴＨＦ ５００ml中の３−クロロ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル１００ｇ（０．１５８mol）及びイミダゾール８６．６ｇ（１．２６６mol）の懸濁液を、室温でトリエチルアミン６４ｇ（０．６３２mol）で処理した。生じた混合物を２０〜４５℃で３０〜１２０分以内にオキシ塩化リン３６．８ｇ（０．２３８mol）で処理した。添加後、この混合物を５５〜６５℃に加熱して、この温度で５〜６時間撹拌した。次にこの混合物を１５〜２５℃に冷却して、この温度で水３００mlで処理した。層を分離して、水層をＭｅＴＨＦ（１×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を２０〜３０℃で１０〜２０分以内にアンモニア（２５％水溶液）５４ｇで処理した。この混合物を４０℃に加熱して、この温度で７〜９時間撹拌した。完全な変換後、下部の水層を分離して、有機層からＭｅＴＨＦを留去して、メタノールにより置換した。このメタノール溶液（約４００ml）を次に３０〜４０℃でアンモニア（２５％水溶液）１０８ｇで処理して、生じた混合物を３５〜４０℃で５時間撹拌した。次にメタノールを留去して、アセトン４００mlによって連続置換することにより、生成物を沈殿させた。沈殿を完了させるために、酢酸エチル５００mlを室温で加えた。生じた懸濁液を２〜４時間以内に０〜５℃に冷却して、この温度で更に２時間撹拌した。結晶を濾過し、酢酸エチル１２４ml及びアセトン６２mlの予冷した混合物で２回に分けて洗浄して、４５℃／＜３０mbarで５時間乾燥することにより、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン４３．３ｇ（９０．５％）を９９．４％（m/m）の含有率の一水和物として得た。
実施例２
３−クロロ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステルの調製
Figure 2010512365
ＭｅＴＨＦ １１０ml中の３−クロロ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル３０．０ｇ（４７．５mmol）及びイミダゾール２６．０ｇ（３８０mmol）の懸濁液を、室温でトリエチルアミン１９．２ｇ（１８９mmol）で処理した。生じた混合物を１０〜２０℃で３０分以内にオキシ塩化リン１１．０３ｇ（７１．２mmol）で処理した。この混合物を６０℃に加熱して、この温度で５時間撹拌した。次にこの混合物を１５℃に冷却して、この温度で水１２５mlで処理した。層を分離して、水層をＭｅＴＨＦ（１×３０ml）で抽出した。有機層からＭｅＴＨＦを蒸留により完全に除去して、アセトニトリル２５０mlにより置換した。水（５０ml）及び塩化メチレン（１００ml）を加えて層を分離した。水層を塩化メチレン（１×１００ml）で抽出した。有機層を濾過し、溶媒を留去して、残渣（３４．２ｇ）を４０℃／＜３０mbarで１６時間乾燥することにより、３−クロロ安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル２９．７ｇ（９０．８％）を９９．３％（面積）の含有率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ4.87 (s, 2H); 6.04-6.07 (m, 2H); 6.33 (dd, 1H); 6.51 (d, 1H); 7.20-7.41 (m, 6H); 7.49-7.60 (m, 3H); 7.69 (s, 1H); 7.89-8.06 (m, 7H); 8.37 (s, 1H)
ＩＲ： 2923, 2854, 2120 (−Ｎ３), 1730, 1678, 1633, 1545, 1469, 1247, 1127, 929, 709, 476 cm−１
ＭＳ： 682（Ｍ＋＋１）
実施例３
４−アミノ−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ，６Ｒ）−６−アジド−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製。
Figure 2010512365
塩化メチレン９ml中のイミダゾール０．６９ｇ（１０．１１mmol）及びトリエチルアミン１．０７ｇ（１０．５mmol）の懸濁液に、−５〜０℃で１５分以内にオキシ塩化リン０．４９ｇ（３．２２mmol）を滴下により加えた。−５℃で１５分後、生じた懸濁液を３−クロロ−安息香酸４−アジド−６−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル１．００ｇ（２．１５mmol）で処理し、続いて塩化メチレン１mlで処理した。この懸濁液が１５分以内に室温まで温まるのを待ち、次いで室温で６９時間撹拌した。この懸濁液を０℃に冷却して、この温度で水１０mlで処理した。懸濁液が室温まで温まるのを待ち、層を分離した。水層を塩化メチレン（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、２５℃／＜１０mbarで２２時間乾燥することにより、３−クロロ安息香酸４−アジド−６−（４−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル１．０７ｇ（９６％）をベージュ色の泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz, ＣＤＣｌ３）δ3.36 (s, 3H); 4.71 (d, J=12.5 Hz, 1H); 4.77 (d, J=11.5 Hz, 1H); 5.04 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.44 (dd, J=5.5 Hz, J=1.5 Hz, 1H); 6.03 (m, 2H); 6.55 (d, J=7.0 Hz, 1H); 7.21 (dd, J=1.5 Hz, J=0.5 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=7.5 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 7.58 (m, 1H), 7.70 (dd, J=2.0 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H); 8.04 (dd, J=2.0 Hz, J=2.0 Hz, 1H); 8.40 (dd, J=1.0 Hz, J=1.0 Hz, 1H)
この泡状物１．０５５ｇ（２．０５mmol）をＴＨＦ １０mlに溶解して、アンモニア（２８％水溶液）０．９０ｇで処理した。生じた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。次にこの溶液をロータリーエバポレーターで２５℃及び７０〜３０mmHgで濃縮した。メタノール（１０ml）を加え、続いてアンモニア（２８％水溶液）０．９０ｇを加えて、生じた溶液を２５℃で２２時間撹拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、残渣を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノール（５：１）を溶離液として使用するシリカゲルの放射状クロマトグラフィーにより精製することによって、４−アミノ−１−（（２Ｓ，４Ｒ，３ａＳ，６ａＳ，６Ｒ）−６−アジド−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン０．６８ｇ（１０２％）をベージュ色の固体として得た。
実施例４
ドデカン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステルの調製
Figure 2010512365
塩化メチレン５ml中のオキシ塩化リン１．３５ｇ（８．８３mmol）の溶液を、塩化メチレン２０ml中のイミダゾール１．８９ｇ（２７．７mmol）及びトリエチルアミン２．９２ｇ（２８．９mmol）の懸濁液に０〜−５℃で１５分以内に滴下により加え、生じた懸濁液を−５℃で１５分間撹拌した。塩化メチレン１２ml中のアジドエステル（３．００ｇ、５．８９mmol）の溶液を加え、生じた懸濁液が１０分以内に０〜２５℃に温まるのを待ち、次に２５℃で６９時間撹拌した。この懸濁液を０℃に冷却して、０〜５℃で水３０mlを滴下により加えた。懸濁液が２０℃まで温まるのを待ち、層を分離した。水層を塩化メチレン（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、２５℃／＜１０mbarで５時間乾燥することにより、イミダゾール誘導体３．１３ｇ（９５．０％）をベージュ色の泡状物として得た。この泡状物を無水ＴＨＦ ３０mlに溶解して、生じた溶液をアンモニア（２８％水溶液）２．４９ｇ（１９．９mmol）で処理した。２５℃で２３時間後、この溶液を真空で濃縮して、２５℃／＜１０mbarで１０時間乾燥することにより、淡黄色の固体３．３０ｇを得た。この固体を熱メタノール（５０℃）から再結晶することにより、メトキシメチレン保護シチジン誘導体１．２７ｇを無色の固体として得た。
この固体１．２０ｇ（２．３６mmol）をギ酸（９６％）４．８mlで処理して、生じた懸濁液を２５℃で４時間撹拌した。次に水（４．８ml）を加え、続いてアンモニア（２８％水溶液）１０．５mlを加えることにより、ｐＨをｐＨ９に調整した。２５℃で１時間後、沈殿物を濾過し、水１０mlで洗浄して、２５℃／＜１０mbarで１６時間乾燥することにより、ドデカン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル１．１０ｇ（４０％）を無色の固体として得た。
分析用試料は、熱メタノールから再結晶によって得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.30 (m, 16H); 1.53 (m, 2H); 2.33 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.78 (t, J=5.0 Hz, 1H); 4.29 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.41 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.53-4.57 (m, 1H); 5.60 (br, 1H); 5.83 (d, J=8.0 Hz, 1H); 5.98 (br, 1H); 6.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (br, 2H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H)
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ173.0, 166.2, 156.2, 142.0, 97.9, 96.3, 89.6, 74.7, 72.1, 65.1, 34.0, 32.0, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.0, 25.0, 22.8, 14.7.
ＩＲ（ＫＢｒ）： 3538, 3400, 3288, 2924, 2850, 2116, 1759, 1672, 1641, 1593, 1523 cm−１
実施例５
イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩の調製
Figure 2010512365
ＴＨＦ １０２ml及び水４０ml中の４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン２１．６ｇ（０．０７０mol）及びＤＭＡＰ ８８mg（０．７２mmol）の懸濁液を−５〜０℃でトリエチルアミン３５．８ｇ（０．３５４mol）で処理した。次にこの混合物を１〜２時間以内に−５〜２０℃で塩化イソブチリル２９．５ｇ（０．２７１mol）で処理して、生じた混合物が室温まで温まるのを待ち、室温で１時間撹拌した。完全な変換後、酢酸エチル１１０ml、続いて水３０mlを加え、塩酸（水中３７％）約６．８ｇの添加によりｐＨをｐＨ６．５〜７．０に調整した。層が分離するのを待ち、下部の水層を除去して、有機層を水（１×５０ml）で洗浄した。有機層から酢酸エチル及びＴＨＦを留去して、イソプロパノールにより完全に置換した。次にこのイソプロパノール溶液（約９０ml）を２０〜３０℃で５〜１０分以内にイソプロパノール中の塩酸の溶液（２１．７％）１３．２ｇ（０．０７９mol）で処理した。ヘプタン１２０mlをゆっくり加えることにより、生成物の結晶化が起こった。生じた懸濁液を４０℃で２時間撹拌し、次に２時間以内に０〜５℃に冷却した。０〜５℃で１時間後、結晶を濾過し、ヘプタン６２ml及びイソプロパノール３１mlの予冷した混合物で２回に分けて洗浄して、７０℃／＜３０mbarで１０時間乾燥することにより、イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩３５．５ｇ（９３．５％）を９９．５％（m/m）の含有率で得た。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010512365
    で示される４’−アジドシチジンの、その水和物の、又は薬剤学的に許容しうるその塩の製造方法であって、
    ａ） 式（II）：
    Figure 2010512365
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２は、一緒にＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ−フェニル−、又は下記式：
    Figure 2010512365
    で示される架橋を形成し；
    Ｒ３は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、そして
    Ｒ４は、独立に、Ｃ１−１２−アルキルであるか、１〜３個の置換基（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノよりなる群から選択される）で場合により置換されているフェニルである］で示される保護４’−アジド−トリアシルヌクレオシドを、イミダゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンと反応させることにより、式（IIIa）：
    Figure 2010512365
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるイミダゾール化合物を形成すること、及び
    ｂ） 式（IIIa）のイミダゾール化合物を、水性アンモニアによるアンモノリシスに付すことにより、式（IIIb）：
    Figure 2010512365
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同義である］で示されるアミンを形成すること、及び
    ｃ） 式（IIIb）のアミンを最後に式（Ｉ）の４’−アジド−シチジンに変換することを特徴とする、製造方法。
  2. 工程ａ）の式（IIIa）のイミダゾール化合物の形成が、有機溶媒の存在下で０℃〜８０℃で実行されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 有機溶媒として塩化メチレン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランが使用されることを特徴とする、請求項２記載の方法。
  4. 式（IIIa）のイミダゾール化合物が、単離なしに工程ｂ）のアンモノリシスに直接使用されることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
  5. 工程ｂ）のアンモノリシスが、有機溶媒中で２０℃〜６０℃の温度で実行されることを特徴とする、請求項１〜４記載の方法。
  6. 有機溶媒としてテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又は塩化メチレンが使用されることを特徴とする、請求項５記載の方法。
  7. 式（IIIb）のアミンが、単離なしに工程ｃ）の変換に直接使用されることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
  8. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択される場合に、工程ｃ）の変換が、水性アンモニア及びメタノール中で２０℃〜６０℃の温度で実行されるメタノリシスであることを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
  9. Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ−フェニル−、又は下記式：
    Figure 2010512365
    で示されるアセタール架橋を形成し、そしてＲ３が、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択される（ここで、Ｒ４は、上記と同義である）場合に、工程ｃ）の変換が、水性アンモニア及びメタノール中で２０℃〜６０℃の温度で実行されるアシル基Ｒ３を開裂するためのメタノリシス、並びにＲ１及びＲ２により形成されるアセタールを開裂するための酸処理を含むことを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
  10. 酸処理が、ギ酸により実行されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
  11. Ｒ１及びＲ２が、ベンゾイルであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒に下記式：
    Figure 2010512365
    であり、そしてＲ３が、３−クロロベンゾイルであることを特徴とする、請求項１〜１０記載の方法。
  12. 式（IIIa）：
    Figure 2010512365
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立に選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２は、一緒にＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ−フェニル−、又は下記式：
    Figure 2010512365
    で示される架橋を形成し；
    Ｒ３は、ＣＯＲ４及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、そして
    Ｒ４は、独立に、Ｃ１−１２−アルキルであるか、１〜３個の置換基（Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノよりなる群から選択される）で場合により置換されているフェニルである］で示されるイミダゾール化合物。
  13. Ｒ１及びＲ２が、ベンゾイルであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒に下記式：
    Figure 2010512365
    であり、そしてＲ３が、３−クロロベンゾイルである、請求項１２記載のイミダゾール化合物。
  14. 式（IV）：
    Figure 2010512365
    で示される化合物の製造のための、請求項１〜１１記載の方法の使用。
  15. 本明細書に前記の方法。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN102286047A (zh) * 2011-09-14 2011-12-21 郑州大学 2’-脱氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷类似物、其制备方法及其应用
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PT2794629T (pt) * 2011-12-20 2017-07-20 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos substituídos em 2¿-4¿-difluor-2¿-metilo, como inibidores da replicação do arn de vhc (vírus da hepatite c)
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2022218274A1 (zh) * 2021-04-15 2022-10-20 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物及其用途
CN114656512B (zh) * 2022-03-07 2022-12-06 安徽瑞拜药业有限公司 一种规模化寡核酸生产用氨解装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01143892A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Yamasa Shoyu Co Ltd シトシン誘導体の製造法
JP2004536817A (ja) * 2001-06-12 2004-12-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４′−置換ヌクレオシド
JP2006507235A (ja) * 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
JP2006519169A (ja) * 2002-11-19 2006-08-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01143892A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Yamasa Shoyu Co Ltd シトシン誘導体の製造法
JP2004536817A (ja) * 2001-06-12 2004-12-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４′−置換ヌクレオシド
JP2006507235A (ja) * 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
JP2006519169A (ja) * 2002-11-19 2006-08-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法

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