CN103848876B

CN103848876B - 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用

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Publication number: CN103848876B
Application number: CN201310098009.6A
Authority: CN
Inventors: 岳祥军; 钟晓锋; 王志邦
Original assignee: ANHUI BIOCHEM UNITED PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Anhui Baker Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-03-25
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2033-03-25
Also published as: CN103848876A

Abstract

本发明涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用，所述的核苷磷酰胺前药选自化合物Ⅰ或化合物Ⅱ的任一种，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。与GS7977、GS7851相比，本发明所述的化合物Ⅰ或化合物Ⅱ具有更优的抗丙型肝炎病毒作用。（式Ⅰ）

Description

一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用

技术领域

本发明涉及化合物领域，具体涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用。

背景技术

丙型肝炎病毒（HCV）感染可直接导致肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。世界卫生组织（WTO）调查结果显示，全球有超过2亿的人群感染丙型肝炎病毒，其中，约有20%的感染人群依靠自身免疫系统能够清除HCV病毒，而其余HCV病毒感染人群中的HCV病毒会潜伏其余生，并导致约有10~20%的感染人群发展成肝硬化或肝癌而被夺去生命。

目前，聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）与利巴韦林（Ribavirin）、Boceprevir或Telaprevir联合用药成为急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的标准治疗方案，其中，约有50%的HCV感染患者对该治疗方案有应答，但其治愈率不超过50%，且干扰素治疗也为患者带来极大的痛苦。此外，未见报道防治HCV感染的疫苗。因此，急需研制新一代特异性治疗HCV感染的药物。

HCV病毒体呈球形，为单股正链RNA病毒，约含9600个编码并由3010个氨基酸组成的多聚蛋白，其基因组排列顺序为：CE1E2/NS1NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B。HCV病毒多聚蛋白经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用，裂解成各自独立的病毒蛋白，包括三种结构蛋白（即C，E1和E2/NS1）和四种非结构蛋白（NS2，NS3，NS4和NS5）。其中，结构蛋白E1和E2/NS1是糖蛋白，能产生抗HCV的中和作用。非结构蛋白（NS）为病毒复制提供催化结构。目前，还不清楚NS2和NS4的功能。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，释放NS5B。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，而HCV复制周期中由用作模板的单链病毒RNA合成双链RNA时就需要HCVNS5B聚合酶。因此，有效地抑制HCVNS5B聚合酶就能阻断双链HCVRNA的合成，从而有效地控制HCV病毒感染。

目前，HCV基因分型包括HCV-I~HCV-Ⅶ型7种。其中，HCV-I型病毒感染患者分布于全球各地，约占HCV感染患者的60%，且欧美国家人群为HCV-I型病毒的易感人群。亚洲国家HCV感染患者多以HCV-II型病毒感染为主，其次为HCV-III型病毒感染。其中，HCV-I型病毒感染的治疗最为困难。

公开了GS7977为HCVNS5B聚合酶抑制剂。目前，GS7977正处于三期临床阶段。早期临床数据显示，单独使用200mgGS7977片剂而不需要联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV感染患者，约有85%的HCV患者有应答。

单独使用200mgGS7977片剂治疗HCV-II型~HCV-Ⅶ型病毒感染的效果满意。聚乙二醇干扰素联合Ribavirin、Boceprevir或Telaprevir的任一种或者单独使用GS7977治疗HCV-I型感染患者的效果不佳，但GS7977联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV-I型感染的应答率高达90%。GS7977联合利巴韦林治疗HCV-II~HCV-Ⅶ型病毒感染正在进行三期临床；GS7977联合GS5885治疗HCV-I型病毒感染正在进行二期临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅰ结构所示的化合物（简称化合物Ⅰ），

（式Ⅰ），

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式Ⅱ结构所示的化合物（简称化合物Ⅱ），

（式Ⅱ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式Ⅲ结构所示的化合物（简称化合物Ⅲ），

（式Ⅲ）,

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式IV结构所示的化合物（简称化合物Ⅳ），

（式Ⅳ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式V结构所示的化合物（简称化合物V），

（式V）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：

1）在不高于-5℃的条件下，将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.5；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:1~4，优选为1:3；

2）在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅲ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种，化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2。

本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述方案技术，上引入一个氟原子就变成了的还原剂选自四氢铝锂（LiAlH₄）、三叔丁氧基氢化铝锂（LiAlH（OBu^t）₃）、二异丁基氢化铝（Dibal-H）、还原铝（Red-Al）、用三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））、用C₁~C₅小分子醇（ROH）改良的还原铝（Red-Al（OR））的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述的氯化剂选自氯化亚砜(SOCl₂)、磺酰氯(SO₂Cl₂)、草酰氯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤1）中的反应温度为-40℃~-5℃,优选为-30℃~-10℃。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的路易斯酸选自SnCl₄，TiCl₄，三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf），三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的路易斯碱选自三乙胺（Et₃N）、二异丙基乙基胺（ⁱPr₂NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤2）中的反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。

本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在酸性水溶液中，化合物Ⅲ发生水解反应，制得化合物Ⅳ，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的优选技术方案中，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为50~80%的有机酸、浓度为2~20%的无机酸的任一种或其组合，优选为浓度为60~70%的有机酸、浓度为5~10%的无机酸的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、醋酸、C₁~C₅的小分子脂肪酸的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，化合物Ⅲ的水解温度为30℃~90℃，优选为60℃~80℃。

本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅸ与化合物Ⅹ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅳ，其中，化合物Ⅸ:化合物Ⅹ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅹ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4，化合物X:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种，Y选自Cl、Br、乙酰氧基（OAc）、苯甲酰氧基（OCOPh）、对甲苯甲酰氧基（OCOPhMe）的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的路易斯酸选自四氯化锡（SnCl₄）、四氯化钛（TiCl₄）、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的路易斯碱选自三乙胺（Et₃N）、二异丙基乙基胺（ⁱPr₂NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。

本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅴ的制备方法，包括下述步骤：在碱性溶液存在条件下，化合物Ⅳ发生去保护反应，制得化合物Ⅴ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的优选技术方案中，组成碱性溶液的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨的任一种或其组合，优选所述的碱性溶液选自碱性物质的水溶液、碱性物质的甲醇溶液或碱性物质的乙醇溶液的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，去保护反应温度为-10°C~80°C。

本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅰ的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅺ（纯的S_p）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅰ(纯的S_p），其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅺ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。

本发明的优选技术方案中，所述的碱选自氢化钠（NaH）、二异丙基氨基锂（LDA）、叔丁醇钠（NaOBu^t）、叔丁醇钾（KOBu^t）、叔丁醇镁（（^tBuO）₂Mg）、叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）、苯基氯化镁（PhMgCl）、苄基氯化镁（BnMgCl）的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为-10℃~10℃，优选为-5℃~5℃。

本发明的另一目的在于提供一种化合物II的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅻ（S_p/R_p为1:1）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅱ（S_p/R_p为1:1）；其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅻ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。

本发明的优选技术方案中，所述的碱选自氢化钠（NaH）、二异丙基氨基锂（LDA）、叔丁醇钠（NaOBu^t）、叔丁醇钾（KOBu^t）、叔丁醇镁（（^tBuO）₂Mg）、叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）、苯基氯化镁（PhMgCl）或苄基氯化镁（BnMgCl）的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供化合物Ⅰ或化合物Ⅱ用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述病毒为丙型肝炎病毒。

本发明所述的化合物Ⅰ-化合物Ⅻ、GS7977、GS7851、GS5885的化学名称为：

化合物Ⅰ：2-（（S）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-5-X取代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅱ：2-（（S/R）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-5-X取代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅲ：3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-R取代酰基-5-X取代胞苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种；

化合物Ⅳ：3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-X取代尿苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅴ：2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-X取代尿苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅵ：3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-(2R)-赤式-戊糖酸-γ-内脂；

化合物Ⅶ：3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷；

化合物Ⅷ：N-(2-三甲基硅氧基-5-X取代-4-嘧啶基)R取代酰胺，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种；

化合物Ⅸ：3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-X取代/酰氧代戊呋喃糖苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅹ：5-X取代-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅺ：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯；

化合物Ⅻ：N-[(S/R)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯；

GS7977：2-（（S）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯（纯的S_p）；

GS7851：2-（（S/R）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯（S_p/R_p约为1:1的混合物）；

GS5885：{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-{5-[9,9-二氟-7-(2-{(6S)-5-[N-(甲氧甲酰基)-1-缬氨酰]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基}-1H-咪唑-4-基)-9H-芴-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸甲酯。

本发明获得氢谱（¹HNMR）、磷谱（³¹PNMR）、氟谱（¹⁹FNMR）数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪（BrukerAdvanceII400MHz）。四甲基硅（TMS）作内标，室温收集。化学位移（δ）为百万分之一（ppm）。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作brs。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为氘代氯仿（CDCl₃）或氘代二甲亚砜（DMSO-d₆）。

本发明获得质谱（MS）数据所使用的仪器是岛津液质联用仪（ShimadzuLCMS2010EV），正向（positive），给出分子量加氢的离子峰（MH⁺）。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

附图说明

图1本发明化合物Ⅲ的制备工艺流程；

图2本发明化合物Ⅳ的制备工艺流程一；

图3本发明化合物Ⅳ的制备工艺流程二；

图4本发明化合物Ⅴ的制备工艺流程；

图5本发明化合物Ⅰ的制备工艺流程；

图6本发明化合物Ⅱ的制备工艺流程；

图7对照例1化合物的制备工艺流程；

图8对照例2化合物的制备工艺流程；

图9对照例3化合物的制备工艺流程；

图10对照例4化合物的制备工艺流程；

图11对照例5化合物的制备工艺流程。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

对照例13’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-苯甲酰基胞苷的制备

按照WO2008045419实施例1的记载制备3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-苯甲酰基胞苷，包括下述步骤：

1）在无水、无氧、-15℃、搅拌条件下，在240ml甲苯和150g70%的还原铝（Red-Al）/甲苯混合溶液中滴加49g三氟乙醇，滴加完毕后，于室温搅拌0.5h，制得三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））溶液；

2）在无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，向900ml二氯甲烷和120g化合物Ⅵ的混合物中滴加步骤1）制得的三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））溶液；滴加完毕后，于-10℃下继续搅拌0.5h，TLC检测至反应完全；

3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件，加入12g四丁基溴化铵后，滴加138g磺酰氯(SO₂Cl₂)；

4）滴加完毕后，室温搅拌16h，TLC检测至反应完全，将反应混合物冷却至0℃，滴加1.2L水后，室温下继续搅拌1h后，静止分层，取有机相；

5）将有机相依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸，除去水分和残留溶剂后，将蒸馏残留物溶解于600ml氯苯，制得化合物Ⅶ的氯苯溶液；

6）在无水、无氧、搅拌条件下，加热回流42gN-苯甲酰胞嘧啶、78g六甲基硅胺、200mg硫酸铵和600ml氯苯的混合物1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，制得粘稠油状物；

7）将步骤5）制得的化合物Ⅶ的氯苯溶液与步骤6）制得的粘稠油状物合并，在无水、无氧、搅拌条件下，滴加330g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全；

8）将反应混合物冷却至室温，加入1.2L二氯甲烷稀释，制得二氯甲烷稀释液；

9）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢加入到由540g碳酸氢钠、120g硅藻土和1.2L二氯甲烷组成的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加96g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼；

10）用1L二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，收集合并滤液；

11）将收集滤液进行硅藻土减压抽滤，减压旋蒸去除所有溶剂和挥发物；

12）将蒸馏残留物溶解于600ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，继续搅拌2h；

13）减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-苯甲酰基胞苷120g，呈白色片状固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.42（d,J=23.2Hz,3H）,4.71（m,3H）,5.78（m,1H）,6.30（m,1H）,7.20（d,J=7.2Hz,1H）,7.37（m,2H）,7.47（m,4H）,7.57（m,2H）,7.64（m,1H）,8.01（d,J=6.8Hz,2H）,8.03（m,4H）,8.28（d,J=7.6Hz,1H）,11.40（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-155.2（s）ppm；MS:572（MH⁺）。

对照例23’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷的制备

按照US20110251152实施例1记载制备3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷，包括如下步骤：

称取对照例1制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-苯甲酰基胞苷100g，将其置入1.5L70%醋酸水溶液，搅拌，加热回流20h，TLC检测至反应完全后，冷却至室温，加入400ml水，于室温搅拌2h；减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷75g，呈类白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.40（d,J=23.2Hz,3H）,4.45（dd,J=4.0,12.6Hz，1H）,4.58（m,1H）,4.78（dd,J=2.7,12.5Hz,1H）,5.42（d,J=8.1Hz,1H）,5.50（dd,J=9.2,22.1Hz,1H）,6.20（d,J=19.0Hz,1H）,7.20-7.50（m,4H）,7.51-7.60（m,3H）,7.80-8.20（m,4H）,11.40（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-158.2（s）ppm；MS:469（MH⁺）。

对照例32’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷的制备

按照US20110251152A实施例1的记载制备2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷,包括下述步骤：

称取对照例2制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷70g，将其置入1L25%氨甲醇溶液中，0℃条件下，搅拌3h后，再于15℃下继续搅拌24h，TLC检测至反应完全后，硅藻土减压抽滤，滤液减压旋蒸去除溶剂和挥发物后，在蒸馏残留物中加入60ml乙酸乙酯，于室温下搅拌3h，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷35g，呈类白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.25（d,J=22.4Hz,3H）,3.64（m,1H）,3.83（m,3H）,5.27（m,1H）,5.64（m,1H）,5.66（m,1H）,5.97（d,J=18.8Hz,1H）,9.96（d,J=8.0Hz,1H）,11.45（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-159.9（s）ppm；MS:261（MH⁺）。

对照例4GS7977的制备

按照US20110251152A实施例10-7的记载制备GS7977，包括如下步骤：

1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取对照例3制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得其悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）的四氢呋喃溶液161ml，在1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加42g化合物Ⅺ(纯的S_p）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下搅拌20h，TLC检测至反应完全后；

2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，搅拌，升温至室温，减压旋蒸除去绝大部分四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；

3）有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂，在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，于室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，得GS7977粗品；

4）将步骤3）制得的GS7977粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得GS7977纯品（纯的S_p）27g，呈白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.15（d,J=6.0Hz,6H）,1.22（d,J=6.4Hz,3H）,1.25（d,J=22.3Hz,3H）,3.80-4.00（m,3H）,4.11（m,1H）,4.42（m,1H）,4.52（m,1H）,5.00（m,1H）,5.30（d,J=8.0Hz,1H）,6.20（m,1H）,7.10-7.30（m,3H）,7.30-7.35（m,2H）,7.46（d,J=8.2Hz,1H）,11.45（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-161.68（s）ppm；δ（³¹PNMR,DMSO-d₆）:3.35（s）ppm；MS:530（MH⁺）。

对照例5GS7851的制备

按照US20110251152A实施例10-7的记载制备GS7851，包括如下步骤：

1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取对照例3制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得其悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）四氢呋喃溶液161ml，在1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加42克化合物Ⅻ(S_p/R_p为1:1）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下搅拌20h，TLC检测至反应完全后；

2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去绝大部分四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；

3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂，在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，于室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，得GS7851粗品；

4）将步骤3）制得GS7851粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得GS7851纯品（S_p/R_p为1:1）27g，呈白色固体。

δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-161.68（s）,-163.38（s）ppm；δ（³¹PNMR,DMSO-d₆）:3.35（s）,3.96（s）ppm；MS:530（MH⁺）。

实施例13’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-对苯甲酰基-5-氟胞苷的制备

3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，加入12g四丁基溴化铵后，滴加138g磺酰氯(SO₂Cl₂)，滴加完毕后，于室温搅拌16h，TLC检测至反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，滴加1.2L水，于室温下继续搅拌1h；静止分层，取有机层；

4）将有机层依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸彻除水分和残留溶剂后，在蒸馏残留物中加入600ml氯苯，制得化合物Ⅶ的氯苯溶液；

5）在无水、无氧、搅拌条件下，加热回流42gN-对甲基苯甲酰-5-氟胞嘧啶、78g六甲基硅胺、200mg硫酸铵和600ml氯苯的混合物1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，制得N-(2-三甲基硅氧基-5-氟-4-嘧啶基)对苯甲酰胺；

6）将步骤4）制得的化合物Ⅶ的氯苯溶液与步骤5）制得的N-(2-三甲基硅氧基-5-氟-4-嘧啶基)对苯甲酰胺合并，在无水、无氧、搅拌条件下，滴加330g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全，将反应混合物冷却至室温，加入1.2L二氯甲烷稀释，制得二氯甲烷稀释液；

7）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢倒入540g碳酸氢钠，120g硅藻土和1.2L二氯甲烷的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加96g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼，用1L二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，合并收集滤液，将收集滤液进行硅藻土减压抽滤，减压旋蒸去除所有溶剂和挥发物；

8）在蒸馏残留物中加入600ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，搅拌2h，减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-对苯甲酰基-5-氟胞苷110g，呈白色片状固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.66（s,3H）,2.36（s,3H）,4.46（m,2H）,4.76（m,1H）,5.65（d,J=5.2Hz,1H）,6.03（s,1H）,7.27（d,J=7.6Hz,2H）,7.40-7.50（m,2H）,7.55-7.70（m,3H）,7.70-7.80（m,3H）,7.87（m,2H）,8.03（m,2H）,8.21（d,J=5.2Hz,1H）,11.40（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-155.2（s），-159.5（s）ppm；MS:604（MH⁺）。

实施例23’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备

称取实施例1制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N⁴-对苯甲酰基-5-氟胞苷100克，将其置入1.5L70%的醋酸水溶液，搅拌，加热回流20h，TLC检测至反应完全后，冷却至室温，加入400ml水，于室温搅拌2h，减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷72g，呈类白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.50（d,J=22.4Hz,3H）,4.59（m,2H）,5.05（m,1H）,5.95（m,1H）,6.47（d,J=20.0Hz,1H）,7.45（m,2H）,7.57（m,2H）,7.60（m,1H）,7.71（m,1H）,7.92（m,2H）,8.01（m,2H）,8.01（d,J=7.8Hz,1H）,11.40（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-167.8（s）,-172.2（s）ppm；MS:487（MH⁺）。

实施例33’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备

1）在无水、无氧、-15℃、搅拌条件下，在40ml甲苯和25g70%的还原铝（Red-Al）/甲苯混合溶液中滴加8.16g三氟乙醇，滴加完毕后，于室温搅拌0.5h，即得三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））溶液；

2）在无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，向150ml二氯甲烷和20g化合物Ⅵ的混合物中滴加步骤1）制得的三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））溶液；滴加完毕后，于-10℃下继续搅拌0.5h，TLC检测至反应完全；

3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件，加入2g四丁基溴化铵后，滴加23gSO₂Cl₂；

4）滴加完毕后，于室温搅拌16h，TLC检测至反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，滴加200ml水，于室温下继续搅拌1h，静止分层，取有机层；

5）将有机层依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸彻除水分和残留溶剂后，将蒸馏残留物溶于100ml氯苯，制得3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷的氯苯溶液；

6）无水、无氧、搅拌下，将10g5-氟脲嘧啶、20g六甲基硅胺、100mg硫酸铵和100ml氯苯的混合物，加热回流1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，得粘稠油状物5-氟-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶；

7）将步骤5）制得3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷的氯苯溶液与步骤6）制得的5-氟-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶合并，无水、无氧、搅拌下，滴加56g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全；

8）将反应混合物冷却至室温，加入200ml二氯甲烷稀释；

9）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢倒入90g碳酸氢钠，20g硅藻土和200ml二氯甲烷的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加16g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼；

10）用200ml二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，合并收集滤液；

12）加入100ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，搅拌2h；

13）减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷15g，呈类白色固体。

实施例42’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备

称取实施例2制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷70g，将其置入1L25%氨甲醇溶液中，0℃条件下，搅拌3h后，15℃下搅拌24h，TLC检测至反应完全后，硅藻土减压抽滤，滤液减压旋蒸去除溶剂和挥发物后，加入60ml乙酸乙酯，于室温下搅拌3h，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷33g，呈类白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.35（d,J=22.4Hz,3H）,3.71（m,1H）,3.98（m,1H）,4.13（m,1H）,4.93（m,1H）,5.72（m,1H）,6.05（d,J=20.4Hz,1H）,7.76（d,J=6.8Hz,1H）,11.88（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-168.06（s），-176.03（s）ppm；MS:279（MH⁺）。

实施例52-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯的制备

1）无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取实施例4制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）四氢呋喃溶液160ml，在1h内滴完，滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加40g化合物Ⅺ（纯的S_p）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下，搅拌20h，TLC检测至反应完全后；

2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，继续搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；

3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂；

4）在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，制得2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯粗品；

5）将2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下，搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得其纯品25g，呈白色固体。

δ（¹HNMR,DMSO-d₆）:1.13（d,J=6.0Hz,6H）,1.22（d,J=6.4Hz,3H）,1.25（d,J=22.3Hz,3H）,3.80-4.00（m,3H）,4.11（m,1H）,4.42（m,1H）,4.52（m,1H）,5.00（m,1H）,6.20（m,1H）,7.10-7.30（m,3H）,7.30-7.35（m,2H）,7.46（d,J=8.1Hz,1H）,11.50（s,1H）ppm；δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-161.68（s）,-167.58（s）ppm；δ（³¹PNMR,DMSO-d₆）:3.35（s）ppm；MS:548（MH⁺）。

实施例62-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯的制备

1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取实施例4制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（^tBuMgCl）四氢呋喃溶液160ml，1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加40g化合物Ⅻ（S_p：R_p为1:1）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下，搅拌20h，TLC检测至反应完全后；

2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，继续搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去四氢呋喃后，用400ml甲苯将残留物转移至分液漏斗，取有机层；

3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂；

4）在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，制得2-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯（S_p/R_p为1:1）粗品；

5）将2-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯（S_p/R_p为1:1）粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得其纯品26g，呈白色固体。

δ（¹⁹FNMR,DMSO-d₆）:-161.60（s）,-167.52（s）ppm；δ（³¹PNMR,DMSO-d₆）:3.38（s）,4.01（s）ppm；MS:548（MH⁺）。

实施例7实施例5-6化合物的抗病毒作用研究

（一）材料

细胞：HCV亚基因复制子细胞（上海复旦悦达生物技术有限公司提供）。

构建基本过程为:

（l）从丙型肝炎病毒感染者的肝脏组织分离出HCV基因组（HCVlb），并对其进行克隆重建；删除HCV部分核心基因至NJISZ区，插入新霉素磷酸转移酶基因（noeR），使亚基因组获得抗磷酸新霉素（G418）的基因；插入鼠脑心肌炎病毒基因的IRES。

（2）用合成的HCV亚基因组复制子转染人肝癌细胞H-hu7，用含G418的培养基培养人肝癌细胞H-hu7，以获得抗磷酸新霉素的克隆，这些克隆可以表达复制子RNA[4I]。

（二）方法

以GS7851、GS7977为阳性对照，并设置病毒对照组（只加病毒，不加药物）、细胞对照组（不加病毒、药物），比较研究实施例5化合物（纯S_p）和实施例6化合物（S_p/R_p约为1:1的混合物）的抗病毒作用。

将GS7851、GS7977、实施例5化合物、实施例6化合物用二甲基亚砜溶解后，用磷酸缓冲液将其稀释至表1记载浓度。

离心收集病毒细胞液，在96孔板的每个孔中加入所需浓度的细胞悬浮液100μl。按照表1记载，各试验组中加入GS7851、GS7977、实施例5化合物、实施例6化合物的溶液，并设置病毒对照组（只加病毒，不加药物）、细胞对照组（不加病毒、药物），每组设置4个重复孔。加完后，将96孔板置于37℃、5%CO₂孵育培养5天。取上清液，上清液经高速离心后，再取上清液。以测定p24抗原的方法，检测上清液p24抗原的含量。

比较研究给药组、阳性对照组、病毒对照组和细胞对照组的病毒抑制率，结果见表1。

表1

由表1可见，与阳性对照药物GS7977、GS7851相比，实施例5化合物（纯S_p）和实施例6化合物（S_p/R_p约1:1的混合物）对丙型肝炎病毒(HCV)具有更好的抑制作用。

Claims

1.一种式Ⅰ结构所示的化合物，

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

2.一种式Ⅱ结构所示的化合物，

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种，Sp/Rp为1:1。

3.一种式Ⅴ结构所示的化合物，

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

4.一种如权利要求3所述的式Ⅴ化合物的制备方法，包括下述步骤：在碱性溶液存在条件下，如下式Ⅳ结构所示的化合物发生去保护反应，制得式Ⅴ化合物，

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，组成碱性溶液的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨的任一种或其组合，碱性溶液选自碱性物质的水溶液、碱性物质的甲醇溶液或碱性物质的乙醇溶液的任一种或其组合。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，去保护反应温度为-10℃～80℃。

7.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括制备式Ⅳ化合物的步骤，包括下述步骤：在酸性水溶液中，如下式Ⅲ结构所示的化合物发生水解反应，制得式Ⅳ化合物，

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C₁～C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为50～80％的有机酸、浓度为2～20％的无机酸的任一种或其组合。

9.根据权利要求8所述的制备方法，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为60～70％的有机酸、浓度为5～10％的无机酸的任一种或其组合。

10.根据权利要求9所述的制备方法，组成所述的酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、C₁～C₅的小分子脂肪酸的任一种或其组合。

11.根据权利要求10所述的制备方法，所述C₁～C₅的小分子脂肪酸为甲酸或醋酸。

12.根据权利要求7-11任一项所述的制备方法，式Ⅲ化合物的水解温度为30℃～90℃。

13.根据权利要求12所述的制备方法，式Ⅲ化合物的水解温度为60℃～80℃。

14.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括制备式Ⅳ化合物的步骤，包括下述步骤：在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅸ与化合物Ⅹ在溶剂中发生偶联反应，制得式Ⅳ化合物，其中，

化合物Ⅸ为3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-X取代/酰氧代戊呋喃糖苷，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅹ为5-X取代-2,4-双(三甲基硅氧基)嘧啶，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；

化合物Ⅸ:化合物Ⅹ的摩尔比为1:1～2，化合物Ⅹ:路易斯酸的摩尔比为1:1～5，化合物Ⅹ:路易斯碱的摩尔比为1:1～5。

15.根据权利要求14所述的制备方法，化合物Ⅸ:化合物Ⅹ的摩尔比为1:1.2，化合物Ⅹ:路易斯酸的摩尔比为1:4，化合物X:路易斯碱的摩尔比为1:1.2。

16.根据权利要求14所述的制备方法，所述的路易斯酸选自四氯化锡、四氯化钛、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯的任一种或其组合。

17.根据权利要求14所述的制备方法，所述的路易斯碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。

18.根据权利要求14-17任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

19.根据权利要求18所述的制备方法，所述偶联反应温度为50℃～90℃。

20.根据权利要求19所述的制备方法，所述偶联反应温度为60℃～80℃。

21.根据权利要求7所述的制备方法，进一步包括制备式Ⅲ化合物的步骤，包括下述步骤：

1)在不高于-5℃的条件下，将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1～2；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:1～4；

2)在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在溶剂中发生偶联反应，制得式Ⅲ化合物，其中，化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1～2；化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:1～5；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1～5；

化合物Ⅵ为3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-(2R)-赤式-戊糖酸-γ-内脂；

化合物Ⅶ为3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷；

化合物Ⅷ为N-(2-三甲基硅氧基-5-X取代-4-嘧啶基)R取代酰胺，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C₁～C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种。

22.根据权利要求21所述的制备方法，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1.5；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:3；化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1.2；化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:4；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1.2。

23.根据权利要求21所述的制备方法，步骤1)中所述的还原剂选自四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、还原铝、用三氟乙醇改良的还原铝、用C₁～C₅小分子醇改良的还原铝的任一种或其组合。

24.根据权利要求21所述的制备方法，步骤1)中所述的氯化剂选自氯化亚砜、磺酰氯、草酰氯的任一种或其组合。

25.根据权利要求21-24任一项所述的制备方法，步骤1)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

26.根据权利要求25所述的制备方法，步骤1)中的反应温度为-40℃～-10℃。

27.根据权利要求26所述的制备方法，步骤1)中的反应温度为-30℃～-20℃。

28.根据权利要求21所述的制备方法，步骤2)中所述的路易斯酸选自SnCl₄，TiCl₄，三氟甲磺酸三甲基硅酯，三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯的任一种或其组合。

29.根据权利要求21所述的制备方法，步骤2)中所述的路易斯碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。

30.根据权利要求21、28-29任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

31.根据权利要求30所述的制备方法，步骤2)中的反应温度为50℃～90℃。

32.根据权利要求31所述的制备方法，步骤2)中的反应温度为60℃～80℃。

33.一种如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，如下式Ⅴ结构所示的化合物与纯的Sp的化合物Ⅺ在溶剂中发生偶联反应，制得纯的Sp的式Ⅰ化合物，

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，

化合物Ⅺ为N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯，

式Ⅴ化合物：碱的摩尔比为1:1～2；式Ⅴ化合物：化合物Ⅺ的摩尔比为1:1～2。

34.根据权利要求33所述的制备方法，式Ⅴ化合物：碱的摩尔比为1:1.2；式Ⅴ化合物：化合物Ⅺ的摩尔比为1:1.2。

35.根据权利要求33所述的制备方法，所述的碱选自氢化钠、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁的任一种或其组合。

36.根据权利要求33-35任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

37.根据权利要求36所述的制备方法，偶联反应温度为-10℃～10℃。

38.根据权利要求37所述的制备方法，偶联反应温度为-5℃～5℃。

39.一种如权利要求2所述的式Ⅱ化合物的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，如下式Ⅴ结构所示的化合物与S_p/R_p为1:1的化合物Ⅻ在溶剂中发生偶联反应，制得S_p/R_p为1:1的式Ⅱ化合物，

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，

化合物Ⅻ为N-[(S/R)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯，

化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1～2；化合物Ⅴ：化合物Ⅻ的摩尔比为1:1～2。

40.根据权利要求39所述的制备方法，式Ⅴ化合物：碱的摩尔比为1:1.2；式Ⅴ化合物：化合物Ⅻ的摩尔比为1:1.2。

41.根据权利要求39所述的制备方法，所述的碱选自氢化钠、二异丙基氨基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁的任一种或其组合。

42.根据权利要求39-41任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

43.根据权利要求42所述的制备方法，偶联反应温度为-10℃～10℃。

44.根据权利要求43所述的制备方法，偶联反应温度为-5℃～5℃。

45.权利要求1或2所述的化合物在制备抗病毒药物中的应用。

46.如权利要求45所述的应用，所述病毒为丙型肝炎病毒。